TW201038541A - 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds - Google Patents

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TW201038541A
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dihydro
keto
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TW099108535A
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Daniel Hunziker
Christian Lerner
Werner Mueller
Ulrike Obst Sander
Philippe Pflieger
Pius Waldmeier
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Hoffmann La Roche
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Description

201038541 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎經2,3-二芳 氟-2-羥基丙基化合物，其製造， 及其作為藥劑之用途。本發明之 糖受體之調制劑，較佳為拮抗劑， L 2,3_二芳基或雜芳基取代之"上三 其製造’含有彼等之醫藥組合物， 本發明之活性化合物係充作類皮質 其他病症，譬如脂血症障礙、 且可用於治療糖尿病及 障礙、肥胖 '高血壓 '心血管疾 病、腎上腺平衡缺失或抑鬱。 特定言之，本發明係關於以下通式之化合物 1*^3
係互相獨立選自下列組成之組群 氣、C卜7-烧基、C2-7_稀基、c3_7-環處基-Ci-7_烧基、鹵 素、_素-Ch-烧基、齒素-Cn烧氧基、_素-Ch-统 基-續醯氧基、羥基、羥基_C17_烷基、Ch-烷氧基、 CH-貌氧基-C"-烧氧基、羥基-Cu雇氧基、胺基-C1-7-燒氧基、氰基、羧基、羧基-C卜7-嫁基、羧基院 氧基、cv7-烷氡羰基' cw-烷氧羰基-Cn烧氧基、 Cl-7-烷氧羰基胺基-Ci-7-烷氧基、CV7-烷羰基氧基-Cl_7-烷氧基、胺基羰基-C】-·；-烷氧基、；-Ci_7_烷胺基、二-Cy烯基胺基、CV7-烷基磺醯基-胺基、叛基-Ci-r烧 146645 201038541 胺基幾基， 苯基，該苯基係被選自羧基 '羧基_Ci 7_烷基、羧基_ Q-7-烧氧基、Cl_7_烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰基七卜厂 烧基、（:卜7·烷氧羰基七卜厂烷氧基及胺基羰基之基 團取代’且此外’視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：C17_烷基、鹵素、 齒素-Ch-院基、Cl_7_烷氧基及_素七^烧氧基； 〇 笨基氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：q 7_ 烷基、_素、鹵素-Cy烷基、C1_7_烷氧基、_素_ Ci-7-烷氧基；羧基、羧基_Ci_7_烷基、羧基_Ci7-烷 氧基、Ch-烧氧羰基、Ci 7_烧氧羰烷基、 Cl-7·院氧数基-C卜7-烷氧基及胺基羰基， 雜芳基，選自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊基、嘧 11定基及峨啡基’該雜芳基係為未經取代或被一、二 〇 或二個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：
Cl·7'烧基、齒素、_素-Ch-烷基、Ch-烷氧基、 _素-q·7-烷氧基、羧基、羧基_C1_7_烷基、羧基_ Cl·7-院氧基、C1·7·烷氧羰基、q_7-烷氧羰基_Ci7_ 燒基、Cl·7-炫*氧羰基-(ν7-烷氧基及胺基羰基； 雜方基氧基’其中雜芳基係選自下列組成之組群：外匕 啶基、嗒啡基、嘧啶基及吡畊基，且係為未經取 代或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：C1-7-烷基、鹵素、鹵素-Ch-烷基、 146645 201038541 (^-▽-烧氧基〜函素-匚^-烧氧基丨叛基〜叛基^巧-烧基、叛基-CV 7-烧氧基、C卜7-;)：完氧徵基、q7-炫 氧羰基-Ci -7 -烧基、C〗-7 -烧氧幾基_ 7 -烧氧基及胺 基羰基， 苯基-Cl - 7 _烧氧基’其中本$衣係為未經取代或被一、二 或三個取代基取代’取代基選自下列組成之組 群：Ch-烷基、ii素、_素-Cn院基、Ch-烷基、 羥基、氰基、Cn烧基磺醯基、Ci 7_烷氧基、鹵 素-Ch-烧氧基；羧基、羧基-Ch-烧基、羧基_Ci 7_ 烧氧基、Cu-烧氧基-幾基、（217_烷氧羰基-(：：17_烧 基及C〗-7 -烧氧叛基-C】-7-烧氧基；及 雜環基或雜環基羰基，其中雜環基係選自下列組成之 組群：四氫吡咯、六氫吡啶及—氮七圜烯，且係 被羧基、羧基-C卜7·烷基、羧基心个烷氧基、Cl 7 烷氧羰基、q·7-烷氧羰基_C1_7_烷基及烷氧羰 基-7-烧氧基取代； R2 係選自下列組成之組群：C"-烷基、C3_7-環烷基-C". 燒基 '叛基_Cl —7_烧基、Ci-7-燒氡幾基-Cl-7-炫基、三 唾基-C"成基及苯基，該苯基係為未經取代或被—、 二或三個画素基團取代； R3 為氫或Cn烧基； 之碳原子一起形成C3_C5-環烷基 或R2與R3和彼等所連接 環； R4 為雜芳基環 選自下列組成之組群 146645 201038541 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊基、3,4_二氫_2H_苯并 [1，4]11号17井基、2-酮基-2,3-二氫-111-(1比17定并[2,3七][1,4]|1号11井 基、4-酮基4H-喳畊基、2-酮基-2,3-二氫-1H_苯并咪唑基、 2-酮基-2,3-二氫-苯并呤唑基 '苯并[U]二氧伍園烯基、 2-酮基-1，2-二氫奎啉基及ι，3-二甲基_2,2_二酮基_2,3_二氮_ 1H-2 λ6-苯并[1，2,5]嘍二唑基，該雜芳基環係為未經取代 或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下列組成 之組群.q _7 -烧基、& _7 -稀基及_素，或 R為被氰基取代之苯基，且此外，視情況被一或兩個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、鹵 素-Q-7-烧基、Cl_7_烷基、Cl_7_烷氧基及_素力巧烧 氧基；且 R5為氫或曱基； 或其藥學上可接受之鹽。 式I化合物為類皮質糖受體（GR)拮抗劑。 【先前技術】 類皮質糖係負責數種生理功能’包括對壓力、免疫及炎 性回應之應答’以及肝糖生成作用之刺激與在末梢處之葡 萄糖利用性。類皮質糖係經由歸屬於核類固醇受體族群之 I内類皮質糖受體（GR)而發生作用。未活化之gr係被定 位於細胞之細胞質中，且係與數種查伯酮（chaper〇ne)蛋白質 有關聯。當配位體活化此受體時，複合物係在細胞核中移 位’且係與位於數種基因啟動子中之類皮質糖回應元素交 互作用。此受體可在細胞核中充作同種二聚體或異種二聚 !46645 201038541 體。再者，數種有關聯之共活化劑或共阻遏物亦可與該複 合物交互作用。此大範圍之可能組合會導致數種GR構形 與數種可能之生理學應答。 病理學疾病，例如糖尿病、Cushing氏徵候簇或抑鬱係與 中等至嚴重皮質固醇官能亢進有關聯（Chiodini等人，五狀X Em/ocWnt?/. 2005，第 153 卷，第 837-844 頁；Young, 2004，第 7 ⑷卷，第205-208頁）。GR拮抗劑投藥已被証實係於臨床上 在抑鬱（Flores等人，#.經心逻#逻學2006,第31卷，第628-636 頁）中，或在 Cushing 氏徵候襄（Chu 等人，/. CZin. 2001,第86卷，第3568-3573頁）中具活性。此等臨床証 據係說明有效且選擇性GR拮抗劑在許多適應徵（例如糖尿 病、脂血症障礙、肥胖、高血壓、心血管疾病或抑攀)中 之潛在臨床價值（Von Geldern 等人，J. MM. C/iem. 2004,第 47 (17) 卷，第 4213-4230 頁；Hu 等人，Dmg DeveZop.价又 2006,第 67 卷， 第871-883頁；Andrews，屋力戽廢麥f滞2005,第15卷，第437-450頁）。此研究途徑亦可改善末梢胰島素敏感性（Zinker等 人，Mete. αΖ_η· Εψ. 2007,第 57 卷，第 380-387 頁），且保護胰 /5 細 胞（Delauney 等人，/· d /nve^st. 1997,第（100)卷，第 2094-2098 頁）。 糖尿病患者具有經增加含量之斷食灰糖，其在臨床上係 與糖生成作用之經減弱控制有關聯（DeFronzo, Med Ch>i· iV. Am. 2004,第88卷，第787-835頁）。肝糖生成作用過程係在類皮 質糖之控制下。非專一性GR拮抗劑（RU486/米非普利史東 (mifepristone))之臨床投藥係劇烈地導致在正常自願者中斷食 146645 201038541 血椠葡萄糖之降低（Garrel 等人，/· C7/«. Memh. 1995,第 80⑵卷，第379-385頁），且以慢性方式導致在Cushing氏病患 中血漿 HbAlc 之降低（Nieman 等人，/· C/zVz. £Wocn>w/· 1985, 第61 (3)卷，第536-540頁）。再者，給予勒帕茄鹼缺乏之動物 之此藥物係使斷食血漿葡萄糖（ob/ob老鼠，Gettys等人，J批/ O&j. 1997，第21卷，第865-873頁），以及糖原酵素之活性 (db/db 老鼠，Friedman 等人，/ 历从 C/iem. 1997，第 272 (50)卷第 31475-31481頁）正常化。肝臟專一性剔除之老鼠已被產生， 且此等動物當其係經斷食48小時以排除嚴重低血糖之危險 時，係顯示適度低血糖（Opherk等人，MW. 2004,第18 ⑹卷，第1346-1353頁）。 亦已知米非普利史東（Mifepristone)會經由回饋機制之活化 作用，刺激下丘腦-腦垂體-腎上腺(ΗΡΑ)轴，其係導致在血 液中循環之内源皮質類固醇之增加（Gaillard等人，Pw. ΜζίΖ. Acad· 5W. 1984，第81卷，第3879-3882頁）。在長期治療之後， 米非普利史東（Mifepristone)亦會誘發一些腎上腺機能不全病 徵（至高達1年，關於回顧，可參閱：Sitruk-Ware等人，2003, 避孕，第68卷，第409-420頁）。 對於欲被使用於適應徵譬如糖尿病、脂血症障礙、肥 胖、高血壓及心血管疾病中之GR調制劑，必須限制會活 化或抑制ΗΡΑ轴之風險。數種策略可用以達成此項目的， 例如具有一種具中等至高肝臟選擇性之藥物，或獲得不會 滲透腦部之藥物。肝臟選擇性可經由將以肝臟作為標的之 載體引進分子中，或藉由限制物質在身體中分佈之體積而 146645 201038541 獲知。相反地，對於欲被使 ^ , 、 於適應徵譬如腎上腺/ΗΡΑ平
、失、失眠或抑鬱中之GR 至古腦邱、H m α 凋制劑，必須獲得具有中等 主间腦部選擇性之藥物。 【發明内容】 因此’本發明之一項目的抵达上 _ 係為^供類皮質糖受體（GR)之 有效且尚度選擇性調制劑， 私t為具有各種組織選擇性之 才α抗劑。此種調制劑可# &+ ,g 、 用制劍Γ作為治療活性物質使用，特 別疋在治療及/或預防盘類古晰献r Α 類皮貝糖爻體之調制有關聯之疾 病上。 ;@基-單獨或與其他基團合併， 係指分枝狀或直鏈單價飽和脂族烴基團，具有―至二十個 碳原子’較佳為一至十六個碳原+，更佳為一至十個碳原 0 低碳烧基”或，|Cl-7_烧基.，術語，單獨或併用，係表示具 有1广7個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基，較佳為具有⑴ 個奴原子之直鏈或分枝鏈烷基，而特佳為具有丨至4個碳 原子之直鏈或分枝鏈院基。直鏈與分枝狀‘斤基之實例 為甲基、乙基 '丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三_丁 基、異構戊基類、異構己基類及異構庚基類，較佳為甲基 與乙基，而最佳為甲基。 "低碳烯基'，或"C2_7_烯基，，術語表示直鏈或分枝鏈烴殘 基，包含一個烯烴鍵，與1至7個，較佳為丨至6個，特佳 為1至4個碳原子。烯基之實例為乙烯基、丨_丙烯基、2·丙 烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3_丁烯基及異丁烯 146645 -10- 201038541 基。較佳實例為2_丙烯基。 ”環燒基”或，，(：3·7_環烷基”術語表示含有3至7個碳原子 之飽和碳環族基團，譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基或環庚基。尤佳為環丁基與環戊基。 ”低碳環烷基烷基，，或，，(：3_7_環烷基_Cl _7_烷基"術語係指 如上文定義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子 係被環烷基置換。較佳實例為環丙基甲基。
G Ο 低碳院氧基”或” C^-7-烷氧基，•係指基團R，_〇_，其中為 低碳烷基，且”低碳烷基"一詞具有先前所予之意義。低碳 烧氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、異丙= 基、正-丁氧基、異丁氧基、第二_ 丁氧基及第三_丁氧基， 較佳為甲氧基與乙氧基，而最佳為乙氧基。 ”低碳烷氧基烷氧基，，或，，Cl_7_烷氧基_Ci_7_烷氧基,，術語 係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一 個氫原子係被另一個烷氧基置換。亦被包含者為其中第二 個烧氧基係被另-餘氧基取代之基團。其中較佳低^ 氧基烷氧基為1-甲氧基曱氧基、2_甲氧基乙氧基、3_甲氧基 丙氧基及2-(2-曱氧基乙氧基）_乙氡基。 低碳經烧基，|或”經基-CM-烷基，，術語係指如上文定義 之低破烧基，其中低碳烧基之至少一個氫原子係被經基置 換。其中較佳低碳羥烷基為羥甲基或經乙基。 低碳羥烷氧基或"羥基必，·栌氧a β ^ 1 7規氧基術s吾係意謂如前 文定義之低碳烷氧基，其中低硝焓氫且+艺， 丨®*反況巩基之至少一個氫原子 係被羥基置換。較佳低碳羥烷氧基為2_羥乙氧基。 146645 -11 - 201038541 ”低碳胺基炫氧基或胺基_7 -烧氧基”術語係咅、謂如 前文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少―個氯原 子係被胺基置換。較佳低碳胺基烷氧基為2-胺基乙氧基。 "鹵素”一詞係指氟、氣、溴及碘，其中以氟、氯及溴較 佳。 ”低碳鹵烧基”或”鹵素-Ci _7 -烧基"術語係指如上文定義 之低碳烧基’其中低碳烧基之至少一個氫原子係被鹵原子 置換’較佳為氟基或氯基’最佳為氟基。其中較佳齒化低 碳烷基為三氟曱基、二氟甲基、三氟乙基、2,2_二氣乙基、 氟基曱基及氯基曱基’其中以三氟甲基或2,2-二I乙基為 尤佳。 ”低碳鹵烷氧基”或”鹵素-Cu-烷氧基”術語係指如上文 定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原子係 被ii原子置換，較佳為氟基或氣基，最佳為氟基。其中較 佳鹵化低碳烷氧基為三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氣甲氧 基及氣基甲氧基，其中以三氟曱氧基為尤佳。 低石厌烧氧幾基”或"C〗-7 -烧氧艘基"術語係指基團—CO-OR1， 其中R’為低碳烷基，且”低碳烷基''一詞具有先前所予之意 義。較佳低碳烷氧基羰基為曱氧羰基或乙氧羰基。 ”低碳烷氧基羰基烷基”或”0^7-烷氧羰基-C卜7_烷基”術 語係意謂如上文定義之低碳烷基，其中低碳烷基之一個氫 原子係被Q 烷氧羰基置換。較佳低碳烷氧基羰基烷基 為-CH〗 -COOCHg 〇 '1低碳烷氧基羰基烷氧基”或”CV7-烷氧羰基-c卜7_烷氧基，， U6645 -12· 201038541 術語係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之一 個氫原子係被(^_7-烷氧羰基置換。較佳低碳烷氧基羰基烷 氧基為第三-丁氧羰基曱氧基(-0-CH2 -COO-C(CH3 )3)。 "低碳烷氧基羰基胺基烷氧基π或"Ch-烷氧羰基胺基-Cp7-烷氧基”術語係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷 氧基之一個氫原子係被Ci_7-烷氧羰基胺基置換。較佳低碳 烷氧基羰基胺基烷氧基為-o-ch2-ch2-nh-coo-c(ch3)3。 ”羧基"一詞係意謂基團-COOH。 ”低碳羧基烷基"或"羧基-CVv-烷基”術語係指如上文定 義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子係被羧基 置換。其中較佳低碳羧基烷基為羧基曱基（-CH2-COOH)與羧 基乙基（-CH2-CH2-COOH)，其中以羧基曱基為尤佳。 '’低碳羧基烷氧基"或”羧基-Ci-7-烷氧基”術語係指如上 文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原子 係被羧基置換。較佳低碳羧基烷氧基為羧基曱氧基（-0-CH2-COOH)。 "胺基羰基"一詞，係意謂基團-CO-NH2。 ”胺基羰基烷氧基”或”胺基羰基_7-烷氧基"術語係指 如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之一個氫原子 係被胺基羰基置換。較佳胺基羰基烷氧基為基團-o-ch2- co-nh2。 ”低碳羧基烷胺基羰基''或"羧基-Cpr烷胺基羰基”術語 係指基團-C(0)-NH-Rx，其中Rx為如上文定義之羧基-Cu-烷 基。 146645 -13- 201038541 "二-C〗_7 -烷胺基"一詞表示基團-NR’R"，其中r，與R"為如 上文定義之低峻烧基。 二-Ci —7 -稀基胺基一 §司表不基團-NR'R"，其中R’斑r”為 如上文定義之低碳烯基。較佳二烯基胺基為二烯丙基胺 基。 "(V7 -烧基績醯基”一詞係意謂基團_s(o)2-r，其中r為如 上文定義之低碳烷基。 ”q -7_烷基磺醯基胺基” 一詞係指基團_NH_S(〇)2_R，其中 R為如上文定義之低碳烧基。 "鹵素-Cl - 7 -烧基-石黃醢氧基”一詞係意謂基團_〇_s(〇)2 _R，|， 其中R”為如上文定義之低碳鹵烷基。較佳鹵烷基磺醯氧基 為三氟曱烷磺醯氧基。 ”苯基氧基” 一詞係指基團-0-苯基。 "低碳苯基烷基”或”苯基-C卜7·烷基”術語係指如上文定 義之低碳烧基’其中低礙烧基之至少一個氫原子係被苯基 置換。苯基可進一步經取代。較佳低碳苯基烷基為苄基或 苯乙基。 ”低碳苯基烷氧基"或"苯基_7 -烧氧基術語係指如上 文定義之低碳烷氧基’其中低碳烷氧基之至少一個氫原子 係被苯基置換。苯基可進一步經取代。較佳低碳苯基烷氧 基為辛氧基。 M雜芳基”一詞一般係指芳族或部份不飽和5-或6-員環， 其包含一、二或三個原子’選自氮、氧及/或硫，譬如吡 啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、2-酮基-l，2-二氫吡啶基、 146645 •14- 201038541 噚唑基、4二唑基、異哼唑基、嘍二唑基、四唑基、吡唑 基、咪唑基、4唑基及嘧吩基。"雜芳基"一詞係進一举指 雙環狀芳族或部份不飽和基團，包含兩個5_或6_員環，其 中一或兩個環可含有一、二或三個選自氮、氧或硫之原 子’譬如3-酮基_3,4_二氫_2Η_苯并[14]哼畊基' 3,4_二氫_211_苯 并[1，4]今畊基、2-酮基-2,3-二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊基、 4-酮基井基、2_酮基_2,3_二氫_m_苯并咪唑基、2_酮基_ 2,3-二氫-苯并喝唑基、苯并二氧伍圜烯基、2酮基n 二氬“奎淋基及1，3-二甲基-2,2-二酮基_2,3_二氫-1H-2 λ6-苯并 [1，2,5]嘍二唑基。較佳雜芳基為吡啶基、嗒畊基、嘧啶基 及吨ρ井基。 藥學上可接受之鹽” 一詞係指保持自由態鹼或自由態酸 之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方 面疋不期望的。該鹽係以下列酸形成，無機酸類，譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸 '磷酸等，較佳為鹽酸，及有機 酸類，譬如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、氧酸、順丁烯 二酸、丙二酸、柳酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸 檬酸、苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺 酸、對-曱苯磺酸、柳酸、Ν-乙醯基半胱胺酸等。此外， 此等鹽可自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸中而製成。衍 生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂 鹽等。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，_ 級、二級及三級胺類’經取代之胺類，包括天然生成之經 取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如異丙胺、 146645 -15- 201038541 三曱胺、二乙胺、二Γ ^ 一 —〇妝、二丙胺、乙醇胺、離胺酸、 胺S夂N-乙基六虱吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂等。式I化 合物亦可以兩性離子形式存在。式I化合物之特佳藥學上 可接受鹽為其鹽酸鹽。 、。物亦可被溶劑化合，例如水合。溶劑化合作用 可在製程期間内達成’或可發生，例如由於最初無水之式 或II化口物之吸濕性質之結果（水合作用）。”藥學上可接 R鹽”一詞#包括生理學上可接受之溶劑合物。 ”異構物”為具有相同分子式，但在其原子鍵結之性質或 順序上’或在其原子於空間中之排列上不同之化合物。其 原子在空間中之排列不同之異構物，係被稱為，，立體異構 物’’。彼此不為鏡像之立體異構物，係被稱為"非對映異構 物而不可重疊鏡像之立體異構物，係被稱為，，對掌異構 物"’或有時稱為光學異構物。 化合物之”治療上有效量”一詞係意謂有效預防、減輕或 改善疾病之病徵或延長被治療病患存活期之化合物量。治 療上有效量之測定係在此項技藝之技術範圍内。根據本發 明化合物之治療上有效量或劑量可在寬廣範圍内改變，且 可以此項技藝中已知之方式測定。此種劑量係於各特定情 況中經調整至個別需要量，包括被投予之特定化合物、投 藥途徑、被治療之症狀以及被治療之病患。一般而言，在 口服或非經腸投予體重大約70公斤之成年人類之情況中， 曰服劑量為0_1毫克至5克，較佳為約0.1毫克至1克，更佳 為0.5毫克至500毫克，而最佳為約1毫克至300毫克應為適 146645 -16- 201038541 服劑量可以單—劑量或 而言，其可以連續灌注 备，惟畲需要時可超過該上限。曰 X刀離β里投藥，或對非經腸投藥 給予。 樂子上可接受之載劑,，一詞係意欲 醫樂用藥相容之物質，包括冰制ν 仃及所有可與 —> 士 括知、分散媒質、塗層、浐細 囷，、抗真菌劑、等滲盥 几、、 相容之物質心： 及其他可與醫藥用藥
與活性化人物不^。除非相任何習用媒質或作用劑係 使用係★程度，否則其在本發明組合物中之 人物中 ，函盍在内。補充之活性化合物亦可被摻入組 本發明係關於以下通式之化合物
其中
A 為 C-Rlb*N; …'…”及心係互相獨立選自下列組成之組群 氫、Ci.7-烧基、C2_7_烯基、c37_環烷基‘厂院基、南 素、_素-C卜7_烧基、_素·Ci 7_烷氧基、鹵素_CH燒 基-確醯氧基、羥基、羥基_c17_烷基、氧基、 Q·7-炫氧基-Ch-烧氧基、羥基_Ci7_烷氧基、胺基_Cn 烷氧基、氰基、羧基、羧基必丁烷基、羧基_c17_燒 氧基、Ch-烧氧羰基、Ci 7i氧羰基_Ci 7_烷氧基、 146645 *17- 201038541 Q-7-烧氧幾基胺基-C"-烷氧基、Ci 7_燒羰基氧基a 7_ 烷氧基、胺基羰基-Ch-烷氧基、二_Ci 7·烷胺基、二_
Cy稀基胺基、C! — 7-烷基磺醯基_胺基、羧基_c "-烷 胺基羰基， 苯基，該苯基係被選自羧基、羧基_C17烷基、羧基_ Q-7-烷氧基、Cl·7-烷氧羰基、〇17_烷氧羰基_Ci 7_ 燒基、Cy炫氧幾基-Cy烷氧基及胺基羰基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：c17_烷基、鹵素、 齒素-Ch-烧基、（：卜7、烷氧基及鹵素_Ci7烧氧基； 苯基氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群： 烷基、i素、鹵素-C]-7_烷基、。_7_烷氧基、_素_ q·7·烷氧基；羧基、羧基_C17_烷基、羧基_C17_烷 氧基、Cn烧氧羰基、Ci 7_烷氧羰基％ ^烷基、 ci-7_燒氧幾基-C卜7·烷氧基及胺基羰基， 雜^基選自下列組成之組群：P比咬基、塔P井基、„密 啶基及吡畊基’該雜芳基係為未經取代或被一、二 或二個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： Q-7-烧基' _素、^素义^烷基、Ci 7_烷氧基、 鹵素-c^-烷氧基、羧基 '羧基_Ci 7_烷基 '羧基_ C卜7_烧氧基、Cu-烷氧羰基、C卜7_烷氧羰基_Ci 7_ 燒基、C】—7-烷氧羰基_Ci7_烷氧基及胺基羰基； 雜芳基氧基’其中雜芳基係選自下列組成之組群：峨 146645 -18. 201038541 啶基、嗒畊基、嘧啶基及吡畊基，且係為未經取 代或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：c卜π烷基、鹵素、函素_Ci 7烷 基、Cn院氧基、_素_Ci 7_烷氧基；羧基、羧基_ Ch-烷基、羧基-Ch-烧氧基、Ci7_烷氧羰基、Ci7_ 烧氧幾基-q·7·院基、氧羰基氧基及 胺基幾基， 〇 笨基-Cl·7-烷氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二 或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：Ch-烧基、_素、_素必^烧基、Ci 7_烧基、 經基、氰基、Q·7·烷基磺醯基、€ι_7-烷氧基、鹵 素-Cw-烷氧基、羧基、羧基_Ci7_烷基、羧基_Ci7_ 院氧基、C】-7-烷氧基_幾基、Ci-7|氧羰基_Ci7| 基及ci-7_院氧羰基-Ch-烧氧基；及 雜環基或雜環基羰基，其中雜環基係選自下列組成之 〇 組群：四氫吡咯、六氫吡啶及一氮七圜烯，且係 被羧基、羧基-Ch-烧基 '羧基_Ci7_烧氧基、Ci 7_ 貌氧Ik基、C卜7_烷氧羰基-Cy烷基及Ci 7_烷氧羰 基-C卜7-烷氧基取代； 係選自下列組成之組群：Cl_7_烷基、c3 7環烷基_Ci 7_ 、元基、緩基-Cu-烷基、Cu-烷氧羰基_Ci 7_烷基、三 基ci -7-燒基及笨基，該笨基係為未經取代或被一、 〜或三個鹵素基團取代； R3 A ρ 馬氫或匚卜7-烷基； 146645 -19- 201038541 w與R3和彼等所連接之㈣、子—起形成c3m基 壤； R4為雜芳基環’選自下列組成之組群 3-酮基-3,4-二氫_2H.笨并⑽巧_基、3,4_二氫孤苯并 U，4]咢井基、2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3七][1,4]噚啩 基、4唰基-4H-4呼基、2_酮基_2,3_二氫_1H_苯并_唑基、 2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑基、苯并[u]二氧伍圜烯基、 2-酮基-1，2-二氫-喹啉基及1>3_二甲基_2,2_二酮基_二3二氫_ 1H 2 λ6苯并[i，2,5]P塞二D坐基，該雜芳基環係為未經取代 或被一 '二或三個取代基取代，取代基選自下列組成 之組群.C】—7 -院基、C2 - 7 -烯基及鹵素，或 R為被氰基取代之苯基’且此外，視情況被一或兩個 取代基取代’取代基選自下列組成之組群：齒素、鹵 素-Cu-烷基、Ch-烷基' cv7-烷氧基及_素-(：卜7-烧 氧基；且 R5為氫或甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳式I化合物係為其中A為C-R1 b者，意謂其 係為具有式Ι-A之化合物
R1d 146645 -20- 201038541 再者根據本發明之式I化合物為較佳，其中R1 C與R1 d 之一係選自下列紐·成之組群 苯基遠苯基係被選自羧基、羧基-(^—7-烷基、羧基_ Cl-7_烷氧基、Cm-烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰基心厂 烷基、Cl_7_烷氧羰基—(^广烷氧基及胺基羰基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：Ci7_烷基、齒素、 齒素-Ch-烧基、c"-烷氧基及_素^^烷氧基； 苯基氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：Cl 7 _ 烷基、南素、鹵素-C卜7_烧基、〇1_7_烷氧基、_素_ Ch-烷氧基；羧基、羧基_Ci 7_烧基、羧基_CH_& 氧基、Ch-烧氧羰基、Ci厂烷氧羰基_CH_炫基、 Cl-7_院氡羰基（卜7-烷氧基及胺基羰基， 雜芳基，選自下列組成之組群··吡啶基、嗒畊基、嘧 。定基及峨畊基，該雜芳基係為未經取代或被一、二 或二個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： Cu-烷基、鹵素、鹵素_Ci 7_烷基、Cl_7-烷氧基、 鹵素烷氧基、羧基、羧基_Ci 7_烷基、羧基_ Q·7-烧氧基、cv7-烷氧羰基、cl7_烷氡羰基_Ci7_ 烧基、（^-7-烷氧羰基_Ci 7_烷氧基及胺基羰基； 雜芳基氧基’其中雜芳基係選自下列組成之組群：吡 咬基、嗒畊基、嘧啶基及吡畊基，且係為未經取 代或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下 146645 -21 · 201038541 列組成之組群：Cl_7_烧基、-素、鹵素7_烷 基、Cw烧氧基、_素_Cl_7_烷氧基；羧基、羧基_ C!-7-烧基、叛基-Cy烷氧基、Ci 7_烷氧羰基、c"_ 烷氧羰基-q—7·烷基、Q-7-烷氧羰基_C17_烷氧基及 胺基幾基， 苯基-Cl—7·烷氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二 或二個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： C!-7~烷基、鹵素、鹵素_Ci_7_烷基、q 7_烷基、羥 基、氰基、（^7-烷基磺醯基' Ci 7_烷氧基 '南素_ C^-烷氧基、羧基、羧基烷基、羧基必_7_烷 氧基、C卜7_烷氧基-幾基、c^7_烷氧羰烷基 及c卜7-院氧羰基-Ci·7·烷氧基；及 雜％基或雜環基羰基，其中雜環基係選自下列組成之 組群.四氫吡咯、六氫吡啶及一氮七圜烯，且係 被羧基、羧基-Ch-烷基、羧基_Ci7_烷氧基、€卜7_ 烷氧羰基、（:卜7-烷氧羰基％ ^烷基及C17_烷氧羰 基-7-烷氧基取代。 在此組群内，式I化合物為更佳，其中Rl c與d之—係 選自下列組成之組群： 苯基，該笨基係被選自m基、羧基_C17_烷基、羧基_ ci-7_烷氧基、CiT烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰基_Ci7_ 炫*基、Cn烧氧幾基_Ci 7烷氧基及胺基羰基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取 代，取代基選自下列組成之組群：C17_烷基、_ 146645 -22. 201038541 素函素c卜7·烧基、C卜7-烧氧基及鹵素-q_7-烧氣 基；
苯基氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：Cl 7 _ 烷基、鹵素、鹵素-C卜7_烧基、q—7-烷氧基、鹵素-Q·7-烧氧基；羧基、羧基_Ci 7_烷基、羧基必_7_烷 氧基、Cl·7-烷氧羰基、q-7-烷氧羰基-Cl_7_烷基、 Cl _7_燒氧羰基-q·7·烷氧基及胺基羰基，及 苯基-C! _7_烧氧基，其中苯環係為未經取代或被一、二 或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群.Cy烷基、_素、_素-^厂烷基、Cu_烷基、 羥基、氰基、C^7-烷基磺醯基、Ci 7_烷氧基、鹵 素-C1-7-院氧基、羧基、鲮基-C卜7烷基、羧基Cl ^
烷氧基、Cw烷氧基_幾基、€17_烷氧羰基_CH
Mi 〇 基及Cu-烧氧羰基-Cn烧氧基 尤佳為例如式I化合物，其中RU與Rld之一為苯基該 苯基係被選自羧基、羧基_C1_7_烷基、叛基、_7_烷氧基、 q-7·烷氧羰基及C1_7_烷氧羰基_cl-7_烧氧基之基團取代， 且此外，視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 、、且成之組群.Cl 7_烷基、鹵素、鹵素烷基、C卜7_烷氧 基及i素-Ch-烧氧基，更佳係選自_素或Ci7烷氧基。 亦尤佳者為式〗化合物，其中Rlc與Rld之一為苯基氧 基’其中笨環係為未經取代或被―、二或三個取代基取 代取代基選自下列組成之組群：函素、函素Cl 7 ·烧基、 146645 -23- 201038541 缓基、叛基-c]_7_烷基及c] 7_烷氧羰基。 進一步尤佳者為式I化合物，其中Rlc與Rld之—為苯基· C卜7-烧氧基’其中苯環係為未經取代或被一、二或三個取 :基取代，取代基選自下列組成之組群：c"_烧氧基1 :、羧基-C"-烧基、羧基-Ci_w氧基及Ci 7_炫氧[幾 卷。 再者’根據本發明之幻化合物為較佳，其中Rlc與Rld 之一係選自下列組成之組群 、 雜芳基自下列組成之組群：心基、0基、嘴 啶基及吨啡基，該#芳基係為纟經取代或被一、二 或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： Cl·7-院基、_素、鹵素-Ci-7-烷基、CV7-烷氧基、 i素-Cl·7-烷氧基、羧基、羧基_Ci7烷基 '羧基· Cl-7_烷氧基、Cl-7-烷氧羰基' c"-烷氧羰基_Cl_7 — :烷基、Cl_7-烷氧羰基-Cn烧氧基及胺基羰基； 芳基氧基’纟中雜芳基係選自下列組成之組群：吡 疋基°合畊基、嘧啶基及吡畊基，且係為未經取 代或被一 或二個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：Cl-7_烧基、_素、鹵素_c] 7烧基、 c!-7·燒氧基、i素_Cl_7_烷氧基；羧基、羧基7_ 烧^、緩基-Cl-7_烧氧基、-烷氧羰基、cv7-烷 氧幾基-Cl·7-烧基、ci-7-烷氧羰基-Ch-烷氧基及胺 基幾基，及 ’、衣基或雜裱基羰基’其中雜環基係選自下列組成之 146645 -24· 201038541 組群：四氫吡咯、六氫吡啶及一氮七圜稀，且係 被缓基、缓基-C^7-烧基、緩基7_燒氧基、。 燒氧羰基、烷氧羰基-c〗·7-烷基及Ci 7_燒氧戴 基-Ci _ 7 _炫*氧基取代。 尤佳者為例如式I化合物，其中Rl c無R! d 一 基’選自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊基、嘴π定基及口比 畊基，該雜芳基係被選自羧基、羧基_Ci_7_烷基、羧基_ 〇 烷氧基、cw-烷氧羰基、q.7-烷氧羰基烷基、q 7_ 院氧幾基-C^7-烷氧基及胺基羰基之基團取代，且此外， 視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：cv7-院基、函素、鹵素_Ci 7_烧基、Ci 7烧氧基及画 素-C丨-·7-烷氧基。最佳情況是，R1C與Rld之一為雜芳基，選 自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊基、嘧啶基及吡畊基， 該雜芳基係被羧基或Cl_7_烷氧羰基取代，且此外，視^況 被一或兩個選自_素或^素/卜厂烷基之取代基取代。 Q 亦尤佳者為式I化合物，其中尺1£:與111£1之一為雜芳基氧 基，其中雜芳基係選自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊 基、嘧啶基及吡畊基，且係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：卣素、
Cu-烷基及羧基。 ” 進一步尤佳者為式I化合物，其中Ric與Rld之一為雜環 基或雜環基凝基’其中雜環基係選自下列組成之組群：四 氫吡咯、六氫吡啶及—氮七圜烯，且係被羧基、羧基Cl 7 烷基、m基-Ch-院氧基、Ci7_烧氧叛基、Ci7_^氧幾基 146645 •25· 201038541 、1 7烧基及c"-燒氧幾基_Ci7·燒氧基取代。較佳雜環基 為八氫吡〇疋，被鲮基_q_7_烧基、^ 烧氧叛基或 氧羰基-C丨-7-烷基取代。 7几 此外，根據本發明之式工化合物為較佳，其中RU與 之-係選自下列組成之組群：經基、氧基、叛基、 綾基-Cm-烷基 '羧基_Ci_7_烷氧基' Ci7_烷氧羰基、C" 烷氧羰基-Cw烷氧基及羧基_Ci_7_烷胺基羰基。 7
尤佳者為式I化合物，其中尺^為齒素或^素—^广烷基， Rla更佳為鹵素，最佳為氣基。 亦較佳者為根據本發明之式Z化合物，其係為其中RU Rlb，Rlc，Rld及Rle之三個為氫者。 此外，根據本發明之式I化合物為較佳，其中R2為Cl 燒基。R2最佳為甲基。 17 較佳者為根據本發明之式！化合物，其中R3為氯。最 者為其中R2為甲基，且R3為氫之式^匕合物。
再者，根據本發明之式！化合物為較佳，其中Μ為雜 基環’選自下列組成之組群：3_酮基_3紅氫-肌苯并^ 十井基、3,4-二氫-2H-苯并[M]十井基' 2_酮基_2,3_二氫. 啶并[2,3-b][1，4]崎畊基、4_酮基_4H•喹畊基、2_嗣基_2,3_二』 1H-苯并咪唑基、2_酮基_2,3_二氫_苯并噚唑基、苯并[I” 氧伍圜烯基、2-酮基-i，2-二氫啉基及u_二甲基_22_二^ 基-2,3-二氫-m-2又6-苯并[U，5M二唾基，該雜芳基環係為 經取代或被―、二或三個取代基取代，取代基選自下列: 成之組群：Ci — 7-烷基、C2_7-烯基及_素。 146645 -26- 201038541 在此組群内，根據本發明之式工化合物為較佳，其中r4 為雜芳基環，選自3獅装^ ^ 、 衫 '酮基_3,4_二虱_2H_苯并[1，4]噚畊基與3,4- :氯.苯并[1’4則基’該雜芳基環係為未經取代或被 -或一個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： C!-7-烧基、C2-7-烯基及幽素。 尤佳者為根據本發明具有下式之式I化合物
R6係選自下列組成之組群：氫、C17_烧基及C27·烯基 且 ❹ R7與R8係互相獨立選自氫或#素，或其藥學上之鹽。 〇 4根據本發明之進-步較佳式I化合物係為以下者，直中 為雜芳基環，選自2_酮基处二氫*苯并味。坐基與㈣ 二2,3:二氫-苯并噚唑基，該雜芳基環係為未經取代或被 ^、二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： 卜7燒> 基、- 7 -稀基及鹵素。 尤佳者為根據本發明具有下式之式丨化合物
Y CK R ^>=0
I-C 146645 •27- 201038541 文定義，且γ為n(ch3 )或 其中R4為U-二甲基_2,2-二 二唾基’意謂具有下式之 其中RlalRle，R2, R3及R5均如前 Ο ’或其藥學上可接受之鹽。 進一步較佳者為式I化合物， 酮基 _2,3-二氫-1Η-2 λ6-笨并[1，2,5]嚷 化合物 受之鹽
I-D 或其藥學上可接 再者’根據本發明之式！化合物為較佳，其中r4為被氮 基取代之苯基，且此外，視情況被—或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：“、烷基、c"_ 燒基、ci·7·烧氧基及ig素-Ch-烧氧基。 更佳者為根據本發明具有下式之式I化合物
R1d 其中Rla至Rle，R2，R3及R5均如前文定義， 1^或只9(1之一為氰基，而其他 下列組成之組群：氫、鹵素、鹵素_c卜7 _烧基、A 7烧恭、 146645 -28· 201038541 c!-?-烷氧基及鹵素_c卜7_烷氧基， 或其藥學上可接受之鹽。 尤佳者為式I化合物，其中R4係選自下列組成之組群： 4-氰基-3,5-二甲基苯基、4-氰基苯基及3-氰基苯基。 較佳者為根據本發明之進一步式I化合物，其中R5為 氫。 下列係為本發明之較佳式I化合物： 4-{4-氯基各[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸乙酯， 4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氣-2H-苯并[1，4]咩畊-6-基)-丙基]-苯氧基曱基卜苯甲酸， H-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜醋酸乙酯， H-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-醋酸， 3-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸乙酯， 3- {4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[l，4p号呼-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 4- {4-氮基-3-[3,3,3-三 1-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-嗣基-3,4-二 風-2H-未弁[1，4]σ亏p井-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯曱酸曱醋， 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三 I -2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]咩畊-6-基 >丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 2-氯基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2_(4_甲基-3-酮 146645 -29· 201038541 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸甲 酉旨， 2-氣基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三1-2-經基-1-曱基_2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-笨并[1,4]^1号畊-6-基）-丙基]-笨氧基卜苯甲酸， 5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 風-2H-本并[1，4]ρ号11井-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， (3-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基_3_酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基丨-苯基)_醋酸， 4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基_3-酮基-3,4-二 虱-2Η-本并[1，4]崎11井-6-基）-丙基]-苯氧基}-2-1 _苯曱酸曱醋， 4-Η-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基_3_酮基-3,4-二 虱-2Η-本并[l，4]ff号ρ井-6-基）-丙基]-笨氧基}-2-氣-笨曱酸， 2-乱基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基_2_(4_甲基-3-酮 基_3,4-一鼠-2Η-苯并[1，4]ρ号呼-6-基)-丙基]-笨氧基卜苯甲酸， 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基_3_酮基-3,4-二 氫-2Η-笨并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基[3-氟-苯曱酸， 4'-氯基-3'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基_3_酮基_3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]呤啩-6-基）-丙基]-聯苯基4-綾酸， 4-氯基-3’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基_3_酮基_3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-聯苯基-3-缓酸， (1-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基_3_酮基-3,4_ 一風-2Η-苯并[1，4]$ _ -6-基）-丙基]-苯甲酿基}六氫？比。定冰 基）-醋酸甲醋， (1-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基 _3_g同基—3,4- -30- 146645 201038541 二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊各基）-丙基]-苯曱醢基卜六氫吡啶_4_ 基）-醋酸， 4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2_(4_甲基_3_酮基_3,4-二 虱-2H-笨并[1’仆号_ -6-基）-丙基]-苯曱醯胺基}_丁酸， 3'-氣基-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4_甲基_3-酮基-3,4-二 虱-2H-本并[1，仆号11井-6-基）-丙基]-聯笨基_4_缓酸， 3'-氯基-4·-[3’3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]°号井-6-基）-丙基]-聯苯基_3_叛酸， 3’-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[l，4]p号畊-6-基)-丙基]-聯苯基_2-叛酸， 3'-氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4_曱基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-苯并[1,4]»»号畊-6-基)-丙基]-聯苯基_4_缓酸甲酯， 3'-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-聯苯基_4_羧酸， 3^氯基-3-氟基-4'-[(lS,2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]咩畊-6-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸 或（1R,2R)對掌異構物， 3'-氣基-3-氟基-4'-[(lR,2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸 或（1S，2S)對掌異構物， 3-{3'-氯基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氩-2H-苯并[1，仆号畊-6-基)-丙基]-聯苯-4-基}-丙酸， 3,3'-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-笨并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]—聯笨基-4-羧酸曱酯， 146645 •31 - 201038541 3,3'-二氯-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基)-丙基]-聯笨基_4·羧酸， 3'-氣基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-笨并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基_3_羧酸， 3'-氯基-2-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]噚啼-6-基）-丙基]-聯苯基_4-羧酸曱酯， 3L氣基-2-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]号畊-6-基)-丙基]-聯苯基_4_羧酸， 3’-氯基-3-甲氧基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2_(4_曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4p号畊-6-基）-丙基]-聯苯基_4·叛酸甲酯， 3'-氣基-3-曱氧基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基_4_羧酸， {3'-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基_3_酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-聯苯-4-基卜醋酸， 3'-氯基-6-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2_(4_甲基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-苯并[l，4p号畊-6-基）-丙基]-聯苯基_3_叛酸， 4,3'-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基—2-(4-曱基_3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]嘮畊-6-基）-丙基]-聯苯基_3_羧酸乙酯， 4,3'-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基 _3_酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[I，4]呤畊-6-基）-丙基]-聯苯基_3·竣酸， {31-氣基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-笨并[1，作号畊-6-基）-丙基]-聯苯-3-基}_醋酸， M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基_3_酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[l，4]p号畊-6-基)-丙基]-苯基卜六氫峨σ定_4_叛酸乙酯， 146645 -32- 201038541 3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]十井-6-基)_丙基]-苯曱酸， (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2_羥基_1_甲基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基)-丙基]_苯氧基卜苯基)_酷酸， 3·-氣基-3-氟基-4·-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）-2-羥基小曱基-丙基]_聯苯基_4_羧酸 甲醋， 3'-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基>2-羥基-1-曱基-丙基;聯苯基_4_羧 酸， {3'-氯基-4-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-2-羥基-l_甲基-丙基]_聯苯冬基氧 基}-醋酸乙S旨， {3·-氯基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氤基_4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]4畊-6-基）-2-羥基-i_曱基_丙基]_聯笨各基氧 基}-醋酸， 3'-氣基-3-氟基-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基+曱基_2_(4_酮基_4私喹 p井-1-基）-丙基]-聯苯基-4-緩酸甲g旨， 3’-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-μ曱基_2_(4__基_吼喳 ρ井-1-基）-丙基]-聯笨基-4-叛酸， 3 -氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基甲基_2酮基_ 2,3-二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]咩畊-7-基）_丙基]_聯苯基_4_羧酸 曱醋， 3’-氯基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2_(1_甲基_2酮基_ 146645 •33- 201038541 2.3- 一氫-lH-p比咬并[2,3-b][l，4]十井-7-基）_丙基]_聯苯基_4_羧酸， 3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2_(4-曱基-3-酮基- 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-8-基）-丙基]_聯苯基_4_羧酸甲酯， 3- 氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2_(4_甲基-3-酮基· 3.4- 一虱-2H-苯并[1，仆号井-8-基）-丙基]_聯苯基冰缓酸， 5- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2-(4_曱基_3_酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]11号畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜2-1 -苯曱酸， 4- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-曱基_3_酮基-3,4-二 氧-2H-苯并[1，4]吟p井-6-基)-丙基]-苯氧基氟-苯甲酸， 2-氯基-5-{3-氣基-4-[3,3,3-三I -2-經基-1-曱基_2_(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，作号_ -6-基)-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 2- 氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟^ -2-經基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮 基_3,4-二氫-2H-苯并[1,4]11号p井-6-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三敗-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]11号畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 3- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯曱酸， 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3+二 氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-4-三氟曱基-於驗酸， 2-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]崎哨· -6-基）-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 3,3'-二乱-4’-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-笨并[1,4]11 号 11 井 _6_ 基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-丙基]-聯苯基-4-叛酸， 3'-氯基-4'-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4Ή 呼-6-基）- 146645 -34- 201038541 3.3.3- 二氟_2_經基-1-曱基··丙基]-3-氣-聯苯基-4-叛酸， 4,3’-二氯_4’-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噚畊-6- 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 3'-氣基-442-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氳-2H-苯并[1，4]噚啩-6-基）-3,3,3_二氟_2_羥基_1-甲基-丙基]-4-乱-聯苯基-3-缓酸， 6-{3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-於鹼 酸， 〇 2-乳基-6-{3-氣基-4-[2-(4-乙基-3-嗣基-3,4-二氮-2H-苯并[1,4]17号 畊-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 4’-[2-(4-烯丙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]咩畊-6-基）-33,3- 二既-2-¾基-1-曱基-丙基]-3'-氣基-3-1 -聯苯基-4-叛酸曱醋， 3’-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(3-_基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]°亏p井-6-基)-丙基]-聯苯基-4-叛酸曱g旨， 3'-氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-酮基-3,4-二 _ 氫-2H-苯并[1，4]4 p井-6-基）-丙基]-聯苯基-4-叛酸， 〇 3'-氣基-4'-[2-(l，3-二曱基-2-酉同基-2,3-二氫-1H-苯并ρ米唾-5-基）- 3.3.3- 三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯苯基_4_叛酸， 3'-氣基-4'-[2-(1，3-二曱基-2-_ 基-2,3-二氫-1Η-苯并 σ米唾-5-基）· 3.3.3- 三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-4-氣-聯苯基_3-叛酸， {3'-氯基-4'-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪。坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯斗基氧基卜醋酸， 3,3'-二氣-4'-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并咪嗤 _5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯基冰緩酸， 146645 -35- 201038541 3'-氣基-4，-[2_(ι，3-二曱基-2·酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑·5_基）_ 3.3.3- 二氧-2-輕基小甲基-丙基]-聯苯基-4-缓酸， 3'-氣基-4’-[2-(ι，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_5_基 3.3.3- 二氟-2-經基_ι_甲基-丙基]_聯苯基-3-緩酸， 4,3'-二氯-4，-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味唑 _5_ 基）-3,3,3-二氟^ _2_經基-1-曱基-丙基]-聯苯基-3-叛酸， 3'-氣基-4’-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑；基 3.3.3- 三氣-2-經基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-聯苯基_4-緩酸， 2,3’-二氯-4，-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-m-苯并味唾 _5_ 基）-3,3,3-三氟_2_羥基小甲基-丙基]•聯苯基_4_羧酸， {3’-氯基_4，_[2_(1，3_二曱基_2_酮基-2,3-二氩-1H-苯并咪唑_5_ 基）-3,3,3-二氣_2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯-4-基}_醋酸， {3-氣基-4’-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-11{-苯并咪唾_5- 基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基-丙基]-聯苯_3_基卜醋酸， 5-{3-氣基_4·[2-(ΐ，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯基卜)1比咬_2_羧酸， 5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基_ι·三氟曱基—丙基]二甲 基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮， 4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基_2,3_二氫411_苯并咪唑_5_ 基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基；μ苯氧基丨各氟-苯曱酸， 3-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基么酮基_2,3_二氮-1Η_苯并咪 唑-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_丙基]_苯氧基卜苯曱酸， M3-氯基-4_[2-(1，3-二曱基-2-酮基_2,3_二氫_出_苯并咪唑_5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙基]_笨氧基}么氣_苯曱酸， 146645 -36- 201038541 (M3-氯基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并咪唑_5_ 基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯基)_醋酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(l，3-二甲基·2_酮基_2,3_二氫-1H-笨并味 唾-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜苯甲酸， 5-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜2_氟-苯甲酸， 2-氯基-6-{3-氯基-4-[2-(1，3-二甲基_2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并。米 〇 。坐_5_基）·3,3,3-三氟-2—羥基小曱基-丙基]-苯氧基卜於鹼酸， (4-{3-氣基-4-[2-(1’3-二甲基-2-酮基_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑！ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基丨_苯氧基)_醋酸， 〇{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_笨氧基卜苯氧基)_醋酸， 5-{3-氯基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3·二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜吡啶_2_羧酸， 2- {3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-Q 基）·3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2,酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3’3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]•苯氧基卜2_甲氧基_苯甲酸， 4- {3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三I -2-經基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜苯曱酸， 3- {3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜苯曱酸， 5- 氣基-2-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基·2·酮基_2,3_二氫-1Η_笨并咪 唑-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_丙基]_笨氧基卜苯甲酸， 146645 -37- 201038541 6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基_2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]•笨氧基卜菸鹼酸， 6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基_2_酮基_2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5- 基）-3,3,3-三敗-2-經基曱基_丙基]_苯氧基丨_4_三氟曱基_於鹼 酸， 4- [4-(2-苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_ 丙基）-3-氯-苯氧基]-2-氣-苯曱酸， 5- 氣基-2-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 吐-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸， 2-{3-氯基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪。坐-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 5-{3-氯基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪。坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜p比_ _2_叛酸， 5- 氯基-6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-_ 基-2,3-二氫-1H-苯并味 。坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 6- 氯基-4-{3-氯基-4-[2-(l，3-二甲基-2-_ 基 _2,3-二氫-1H-苯并 σ米 唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 4-氯基-6-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基_2,3·二氫-1Η-苯并味 唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基苯氧基}•菸鹼酸， 2-{3-氯基冰[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3_二氫_m-苯并咪唑_5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜5-三氟曱基-異菸 驗酸， 2-{3-氣基-4-[2-(1，3- — 曱基 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪。坐·5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}_6•三氟曱基·於鹼 146645 -38- 201038541 6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基_2_酮基_2 3二氫_m笨并咪唑-& 基）-3,3,3-二氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_3_三氟甲基4啶· 2-羧酸， 2- 氯基各{3-氯基-4-[2-(1，3-二甲基_2_酮基_2,3_二氫、m苯并咪 唑-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_丙基]_苯氧基卜異菸鹼酸， 3- 氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基甲基_2_(2__基_2,3_二 氫-1Η-苯并咪唑-5-基)-丙基]_聯苯基_4_羧酸， 6-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_5_ 基）-3’3,3-二氟-2-羥基-1-甲基_丙基]_苯氧基丨·2三氟曱基菸鹼 酸， 5-[2-(4-溴基-2-氯苯基）小羥基小三氟曱基_丙基]_3曱基_3Η_ 苯并噚唑-2-酮， 3·-氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2’3-二氫-笨并呵唑_5_基）_丙基]_聯苯基斗羧酸甲酯， 3’-氣基-3-氤基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-笨并喝唑_5_基)_丙基]_聯苯基_4_羧酸， 31-氣基-3-氟基_4'-[(15,28)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基）_丙基聯苯基-4-羧酸或 (1R，2R)對掌異構物， 3'-氣基-3-氤基 _4'_[(ir，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3_ 曱基-2-酮基-2,3-二氫_苯并呤唑_5_基)_丙基聯苯基冰羧酸或（1S，2S) 對掌異構物， 3'_氣基冰氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-146645 • 39· 201038541 2,3_二氫-笨并崎唑-5-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙酯， 3’_氯基-4-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基_2-酮基_ 2.3- 二氫-笨并噚唑_5-基)-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 3,3’-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-0-曱基-2-酮基 _2,3-二 氫-苯并喝唑-5-基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3,3'-二氣-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基―2,3-二 氫-苯并嘮唑-5-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3’-氯基_2_氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基_ 2.3- 二氫-苯并噚唑_5_基丙基聯苯基_4_羧酸曱酯， 3’-氯基-2-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-網基一 2.3- 二氫-笨并嘮唑_5_基）_丙基]_聯笨基·4_羧酸， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基_2,3-一 氫-苯并噚唑_5_基）-丙基]_苯基卜菸鹼酸曱酯， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基 氫-苯并11号唑-5-基）-丙基]-苯基}-菸鹼酸， {3'-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基 _2,3_一' 氫-笨并17号。坐-5-基）-丙基]-聯苯_4_基氧基卜醋酸乙酯， {3'-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(3-甲基-2-酮基_2’3-一 氫-笨并ρ号唑-5-基）-丙基]-聯苯_4_基氧基卜醋酸， 3’-氯基-3-甲氧基_443,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基_2_酮 基-2,3-二氫-苯并哼唑_5_基）_丙基]_聯苯基冬羧酸甲酯， 3’-氯基-3-甲氧基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并咩唑_5_基丙基聯苯基冰羧酸， 6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1_羥基小三氟甲基_丙基]·3·甲基_3Η_ 146645 -40- 201038541 苯并号味-2-酮， 3L氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基_ 2,3_二氫-笨并噚唑-6-基)-丙基]_聯苯基_4_羧酸， 二氯冬[3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_2_(3_甲基_2_酮基_2,3_二 氯-笨并P号唑-6-基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3'·氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4-二 氯-2H_苯并[M]噚畊-6-基）-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯苯基-4-羧酸 曱酯， 3'-氯基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-笨并噚畊各基）_2_經基小曱基-丙基]_聯苯基_4_緩 酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚啩-6-基）-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜笨甲 酸甲酯， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3 4-- 氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基）-2-羥基小甲基-丙基]-苯氧基卜笨甲 酸， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(2-_ 基 _4-二 氟曱基-1，2-二氫-4：啉-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 4-{3-鼠基-4-[2-(4-亂基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-經基 曱基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸甲酯， 4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基q 甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氣_2, 146645 -41 · 201038541 羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-苯曱酸曱酯， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-笨氧基卜苯曱酸， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-4-三氟曱基-菸鹼酸甲酯， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-菸鹼酸， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 5-乱基-6-{3-氣基-4-[2-(4-氣基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氣-2· 經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 5-乳基-6-{3-鼠基-4-[2-(4-亂基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟> -2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 3 -氣基-4 -[2-(4-氣基-苯基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙基]-4_ 氟-聯苯基-3-羧酸， 3·-氣基-442-(4-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]各 氟-聯苯基-4-羧酸， 3’-氯基-4’-[2-(3-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]冬 氟-聯苯基-4-致酸， 3'-氣基-442-(3-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]_4_ 氣-聯苯基-3-缓酸， 5-氣基-6-{3-虱基-4-[2-(4-亂基-苯基）-3,3,3-三氟_2-經基-1-曱 201038541 基-丙基]-苯氧基}-终驗酸， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-丙基 >苯氧基}-苯甲酸， 6-{3'氯基-4-卩-(4-氰基-苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 2-氯基-6-{3-氣基-4-[33,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-一風-2H-苯弁[1,4]1^呼-7-基)-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2 λ ^ 6-苯并[1，2,5]嘧二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧 基卜於驗酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-·一氯-2Η-本弁[1，4]。号ρ井-7-基)-丙基]-苯氧基苯甲酸， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 λ 6-苯并[1，2,5>塞二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氡 基卜苯甲酸， 〇 3'-氣基-4'-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酿J 基-2,3-二氫-1Η-2 λ6-苯并 [1，2,5]遠二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_4_氟-聯苯 基-3-叛酸， 3’-氣基-4’-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 又6-苯并 [1，2,5>塞二唑-5-基）-3,3,3-三敗-2-羥基-1-甲基-丙基]_3_氟-聯苯 基-4-羧酸， 3’-氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]哼畊-7-基）-丙基]-聯苯基斗羧酸， 5-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1·曱基_2-(4-曱基-3-酮 146645 •43- 201038541 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-7-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]哼畊-7-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氮-2H-本弁[1，4]ρ号p井-7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氣-苯甲酸’ 3'-氯基-3-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2,2,4-三甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 鼠-2H-本弁[l，4]p号井-7-基）-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 3- 氯基-3-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 5-[2-(2-氯基-4-甲氧基-苯基）-1-羥基小三氟甲基-丙基]_3-甲 基-3H-苯并号唾-2-酮， 5- [2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基_丙基]_3_曱基-3Η-苯弁》号α坐-2-酮， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟^ -2-經基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮 基_2,3-二氫-苯并嘮唑-5-基)-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 6- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-本并ρ号唾-5-基）-丙基]-苯氧基卜於驗酸甲醋， 5-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并哼唑_5_基)_丙基]_苯氧基卜菸鹼酸甲酯， M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸曱酯， 4- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二 146645 -44- 201038541 氫-笨并呤唑-5-基)-丙基]-苯氧基笨甲酸， 3·-氯基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-一虱-苯并ρ号唾-6-基）-丙基]-聯苯基-3-叛酸， 3'-氣基-443,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并噚唑-6-基）-丙基]-聯笨基各羧酸， 5- 氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基)-丙基]-笨氧基卜菸鹼酸， 6- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 ^ 氫-苯并嘮唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑_5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 4- 氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并啐唑_5_基)_丙基]_苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-笨并P号唑_5_基)_丙基]_苯氧基）_於驗酸， q 4_氣基~6_丨3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮 基-2’3-二氫-苯并17号唑基)-丙基]-苯氧基}-菸驗酸， 5- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并呤唑-5-基）-丙基]-苯基卜菸鹼酸曱酯， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 乱-笨并11号嗤-5-基）-丙基]-苯基}-?比。定_2_叛酸甲酯， 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二 氣-本并11号唾-5-基）-丙基]-苯基卜吡。定_2_缓酸乙酯， 5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二 146645 -45- 201038541 氫-苯并噚唑_5_基丙基]-苯基卜吡啶_2-羧酸， 6-{3-氣基冰[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基_2,3-二 氫-笨并哼唑_5-基）-丙基]-苯基丨-吡啶-2-羧酸， 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基_2,3-二 氫-苯并噚唑_5_基)_丙基]-苯基}_菸鹼酸， 5-[2-(2-氣基-5-曱氧基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]各甲 基-3H-苯弁号峻-2-嗣， 5-[2-(4-溴基-2-三氟甲基-苯基）小羥基+三氟曱基-丙基]-3_ 甲基-3H-苯并哼唑-2-酮， 5-[2-(2-氯基-4-嘧啶-5-基-苯基）-1-羥基小三氟甲基-丙基]-3_ 曱基-3H-苯并噚嗅-2-酮， 5-[2-(2-氯基-4-嗒畊-4-基-苯基）小羥基三氟曱基-丙基]_3_ 曱基-3H-苯并η号唾-2-酮， 5-{2-[2-氣基-4十密啶-2-基氧基）-苯基]-1-經基4-三氟甲基-丙 基}-3-甲基-3H-苯并号嗅-2-酮， 5- [2-(2-氣基-5-經基-苯基）_ι-經基小三敗曱基_丙基]-3-甲基 3H-苯并吟。坐-2-酮， 3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基_2,3_二 氫-苯并11号唑_5_基）-丙基]-3'-三氟甲基-聯苯基_4-羧酸甲酷’ 6- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3_一 氫-苯并哼唾-5-基)-丙基]_苯氧基卜嗒畊_3_羧酸甲酯， 3-氟基-4'-[3,3,3-三氟_2_羥基-1-曱基_2-(3-甲基-2-酮基_2,3_ 一* 氫-苯并喝唑-5-基）-丙基]_3，_三氟甲基_聯苯基_4_羧酸， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-一 146645 -46- 201038541 氫-苯并4 °坐-5-基）-丙基]-苯氧基}-D荅畊_3_竣酸， 2-{3-氣基-4-[3,3,3-二氟-2-沒基-1-曱基-2-(3-甲基_2-酮基-2,3-二 氫-苯并17号唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘧啶_5-羧酸甲醋， 2-{3-氯基-4-[3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-2-(3-甲基 _2_酮基-2,3-二 氫-苯并崎°坐-5-基)-丙基]-苯氧基}-嘴π定-5-羧酸， 6-{3-乳基-4-[3,3,3-二氟-2-輕基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1,4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基_3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]»号畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜2-甲基_丙酸乙酯， 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[l，4p号畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-2-曱基-丙酸， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]11号畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲 酯， 2-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-一氫-2H-本并[l，4]p号p井-6-基）-丙基]-苯氧基}-終驗酸， 4-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氣-2-經基小曱基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱 酉旨， 4- 氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-輕基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-·一氮-2H-本弁[1,4]**亏p井-6-基）-丙基]-苯氧基}-路驗酸， 5- 氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-_ 146645 -47· 201038541 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]11号畊-6-基）-丙基]-笨氧基）_終驗酸甲 S旨， 5- 氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]-笨氧基卜菸鹼酸， 6- {3-氯基-4-[3,3,3-三1-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]哼呼-6-基）-丙基]-苯氧基}_2_三氟曱基_於鹼酸 乙酯， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4_曱基_3_酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]吟_ -6-基）-丙基]-苯氧基卜2_三氟甲基菸驗 2-氣基-4-{3-氯基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(4_甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊基），丙基]_苯氧基}笨 曱酸曱酯或（1S，2S)對掌異構物， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[(18,28)-3,3,3-三氟_2-羥基小甲基_2_(4_甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噚畊_6_基）_丙基]_笨氧基卜苯 甲酸曱酯或（1R,2R)對掌異構物， 2-氣基-4-{3-氯基-4-[(lR，2R)-3,3,3-l 氟 _2_羥基 + 曱基 _2_(4 曱 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[μ]噚畊_6_基）丙基]苯氧基卜苯 曱酸或（1S，2S)對掌異構物，
甲酸或（1R,2R)對掌異構物，
基-3-酮基-3,4-二 三氟曱基-苯甲 146645 -48- 201038541 酸， 5-氯基-6-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-_H_ 氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噚畊基）-丙基]-笨氧基}-菸 鹼酸甲酯或（1S，2S)對掌異構物， 5-氯基-6-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱 基-3-酮基-3,4-二氛-2H-苯并[1，4]咩畊-6-基）-丙基]-笨氧基}-终 鹼酸甲酯或（1R，2R)對掌異構物， 5-氯基-6-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3i 氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸 鹼酸或（1S，2S)對掌異構物， 5-氯基-6-{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[I，#号畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜於 鹼酸或（1R，2R)對掌異構物， 2-{3-氣基-4-[，3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[l，4；h号畊-6-基）-丙基]-苯氧基}_4_三氟甲基-嘴咬_5、 _ 羧酸甲酯， ❹ 2-{3-亂基-4-[3,3,3-二氣-2-輕基-1-曱基-2-(4-甲基-3-嗣基-3.4- ~ 氫-2H-苯并[l，4]p号11 井-6-基）-丙基]-苯氧基卜喷咬-5-缓酸曱酯， 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 風本弁[1,4]1^啡-6-基）-丙基]-苯乳基}-p比p井-2-缓酸曱S旨， 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 風-2H-本弁[l,4]p亏ρ井-6-基）-丙基]-笨乳基比p井-2-緩酸， 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并呤唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-2-曱基-丙酸乙酯， 146645 -49- 201038541 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-笨并噚唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸， {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫苯并呤唑-5-基）-丙基]-苯曱醯胺基卜醋酸第三-丁酯， {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二 氫苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯甲醯胺基卜醋酸， 及其藥學上可接受之鹽。 本發明之尤佳式I化合物係為下列： 4'{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 31-氯基-3-氟基-4’-[(1尺，211)-；3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基- 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]呤畊-6-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸 或（1S，2S)對掌異構物， 3,3-二氣-4’-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-111-苯并咪。坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_聯苯基_4_羧酸， 3'-氯基-3-氟基-4’-[(18,28)-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2-(3-曱基- 2-酮基-2,3-二氫-苯并号唑_5•基）_丙基]_聯苯基冬羧酸或 (1R，2R)對掌異構物， 3 -氯基-4-氟基_4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基- 2,3-二氫-苯并哼唑_5_基)_丙基聯苯基_3_羧酸， 4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1- 甲基-丙基]-苯氡基卜2_氟-苯甲酸， 2-氣基-4-{3-氣基斗[2-(4-氰基-3,5-二曱基-笨基>3,3,3_三氟冬 經基-1-曱基-丙基]_苯氧基[苯甲酸， 146645 -50- 201038541 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基小 甲基-丙基]-苯氧基}_辂驗酸， 5-氯基-6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟_2_ 經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 2-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2, 基-2,3-二氫-苯并咩唑_5_基)_丙基]_苯氧基卜菸鹼酸，
Ο 4-氯基-6-{3-氯基-4_[3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_2_(3_甲基_2-酮 基-2,3-二氫·苯并噚唑_5_基）_丙基]_苯氧基卜菸鹼酸， 2-氣基-4-{3-氯基 _4_[(15,25)_3,3,3_三氟_2_羥基_1_曱基 _2 (4_甲 基-3-酮基-3,4-二氫_2Η-苯并[Μ]噚畊_6_基）_丙基]_苯氧基卜苯 甲酸或（1R,2R)對掌異構物， 及其藥學上可接受之鹽。 再者，式I化合物之藥學上可接受鹽係構成本發明之較 佳具體貫施例。 式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子，且可以光學 域對掌異構物，對掌異構物之混合物，例如外消旋物： 光學上純非對映異構物，非對映異構物之混合物，非對映 異構外消旋物或非對映異構外消旋物之混合物之、 在。光學活性形式可例如藉由外消旋物之解析，藉由= :合：：不對稱層析(使用對掌性吸附劑或溶離 ^發明係包括所有此等形式。作為光學上純非對= =?物:構成本發明之-項較佳具體實施例、， 應月瞭的疋，本發明中之通式J化合物 化，以提供衍生物，其係能夠於活㈣轉化㈣ 146645 •51 - 謝上不安定之衍生物，其係能 化合物，亦在本發明之範圍 201038541 合物。生理學上可接受且代 夠於活體内產生通式I母體 内。 本發明之進一步 方法，此方法包括 將式II化合物 方面為製造如上文定義之式I化合物之
R4 R1d
II
R1d /、中A R至R1 e、R2、r3及r4均如前文定義，以三氣 曱基三曱基㈣與適當氣化物處理，以獲得式匕化合物 /、中R為氫，及若需要，則使式la化合物，以峨化甲 烷，於鹼（譬如NaH)存在下烷基化，以獲得式Ib化合物
R1d 其中R為曱基’及若需要’則使所獲得之化合物轉化成 藥學上可接受之鹽。 式I化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所示之 146645 -52- 201038541 方法’或藉由類々 、 應條件係為、”法製造。關於個別反應步驟之適當反 合物之、' 此藝者所已知。關於合成具有通式1之化 合成途徑，係概述於下文段落中。必須使用數種不同 π ^ 生本專利申請案令所述之式I化合物之不 式1係描述第一種可能途徑，使用Negishi類型 入成’、'、合成關鍵步驟，以提供式A9關鍵中間物，針對 =具有通式！之化合物。應注意的*，RI為取自如前文
^ UUe之一或數個基團’其可存在或不存在，FG為 十处如前文定義之R-e之基團，其可經改質以進行進一步 肊基化作用’ j_R2, r3, r4&r5為如前文定義之基團。其 他R-基團，譬如R.，R,.，R*與許及r6、於下文圖式中經定 義，或可例如取自如前文定義之周圍取代基之基團。 Ο 146645 53· 201038541 步驟（a) X—R X = Cl, Br. A1 步驟（a4) 步驟⑹ 圖式1 ROOC—R4
厂一· R' = Μ R' = H R’ = Me, Et A2 A3
Br FG A6 CIOC— FG A5
步驟（f) 步驟（b) A4 步驟⑻
步驟⑼ R4
R—X X = CI, Br, I,其他脫離基r4= CO ^ 〇-r* R* = —或數個取代基，選自例如：CN, Me FG =適用於進一步改質之官能基 R1 = —或數個取代基，選自R1a_e A7 關於此合成途徑之適當起始物質係為例如式A1經铜合 雜環，譬如苯并咪唑酮類、苯并噚唑酮類及苯并呤畊_類， 或其在適當位置上具有適s ®此基譬如_素（氣、淳、城） 之類似物。式A1起始物質係為市購可得或可根據文獻中 所述之已知程序製成。此合成之其他關鍵中間物係個別為 其相應之式A2或A3羧酸衍生物（自由態羧酸或其相應之羧 酸酿類）。再一次，一些此等化合物係為市購可得’「但亦 可容易地取自^鹵化物A1’藉由標準幾基化反應（步驟 ⑻）。關於步驟⑻之適當條件係為例如：A1，以一氧化 146645 -54- 201038541
Ο 石厌，於適當鈀觸媒存在下之處理，該觸媒本身係藉由添加 適當鈀何生物，譬如醋酸鈀或氯化鈀或其類似物，與適當 配位體例如1，3-雙（二苯基膦基丙烷（Dppp)而產生。許多其 他配位體係為已知且可取得，並可有效地用於此反應步驟 中。溶劑與溶劑添加劑之選擇係決定形成式A2酯類抑或 式A3自由態酸。例如，使用DMS〇作為鹼溶劑，以甲醇或 乙％作為添加劑，係提供其相應之式A2羧酸酯類（步驟0)) 而使用DMSO，以水作為添加劑，係直接導致式A3自由 態羧I (步骅（a))。或者，式A3羧酸類係易於得自式A2酯 類藉由皂化作用，使用驗，譬如Na〇H或κ〇Η或其類似 物，或經由以強礦酸水溶液，譬如Ηα、或類 似物’在不同溫度下之處理。 、關於Negishi鼐型偶合步驟之第一個先決條件（步驟（由）係 為式A4適备氯化醯之形.成。氯化醯可以標準方式製成， 例如藉由自由態羧酸A3，以氯化草醯，於催化量之dmf 存在下之處理，或藉由以s〇cl2處理（步驟⑼）。氯化醯A4 可當場製成或可被單離。 關於Negishi偶合之另一個先決條件係為式从適當节基性 函化物之可取用性，例如辛基性漠化物。式AG基性漠 化物係為市購可得，或可容易地製自式As適當甲苯衍生 物，藉由以例如作為最受歡迎漠化試劑之㈣基號王白酿亞 胺處理（步驟⑹）。關於合成从之其他途徑，譬如適當芊美 性醇以册1之處理，亦為可行，但並未示於圖式丨中7 丁土 關於Negishi偶合本身 係將適當氯化醯A4，以锌粉與適 146645 -55- 201038541 當把觸媒’譬如肆（三苯膦）妃⑼，接著以漠化芊成份A6處 理’而得式A7酮’作為主要偶合產物。再一次，其他已 知觸媒系統可有效地使用於此反應中，且一些條件，譬如 溫度與溶劑，可廣泛地改變。 針對式I GRA拮抗劑合成之酮A7之進一步精巧地製成， 係包括A7 ’以適當烷基鹵化物R2 _χ (X = a、Br、^，於適 當驗存在下，譬如LDA、第三_Bu〇K、NaH、LiHMDS或其 類似物，在範圍為-78至l〇〇t之溫度下，於適當溶劑譬如 DMF、THF、DCM或其類似物中之烷基化作用，以提供式❹ A8烷基酮中間物（步驟⑹）。然後，酮類A8係經由以仙卯时 氏《式劑，與適當氟化物來源，譬如氟化四丁基銨或四甲基 氟化銨或其類似物，在適當溶劑中，譬如DCM、THF醚或 其類似物，於範圍為-5(TC至50t之適當溫度下處理，而被 轉化成關鍵三氟甲基醇類A9 (步驟①）。 式A9關鍵中間物在GR檢測中通常顯示高活性，但是， 通常需要進一步改質，以引進—些重要其他性質，譬如肝 臟組織選擇性。可使用數種處理方式，以提供例如通式①〇 羧酸衍生物。 圖式2
R* = C02Me, C02Et, CN 步驟(h) | R* = C02Me, C02Et (A11); CN (A12) ~^R* = C02H A13 146645 -56- 201038541 Ο Ο 例如’若在中間物Α9中之FG為鹵素，譬如氯或較佳為 溴或碘，則Α9可進一步經改質，其方式是與帶有經遮蔽 羧酸官能基之適當二羥基硼烷或二羥基硼烷酯Α10(通常為 其相應之酯或腈，參閱圖式2)，於適當觸媒存在下之鈀催 化偶合，而得經遮蔽之羧酸衍生物Ail或Α12 (步驟（g))。再 一次’許多不同觸媒系統可有效地用於此反應中，但是， 使用二氯（U’—雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵）把（II)二氣甲烷 加成物已f正實係為特別有利。然後’可使帶有酯基之偶合 產物（All)轉化成自由態鲮酸衍生物a13，藉由皂化作用， 在鹼性條件下，以稀鹼，譬如LiOH、NaOH、KOH或其類 似物，於適當溶劑中’在溶劑系統（水，醇類，在前述溶 劑與非質子性溶劑（譬如THF、二氧陸圜、DMF或其類似 物）間之混合物）中，於範圍為_2(rc至12〇。〇之溫度下（步驟 (h))。f有式A12腈類之偶合產物亦可被轉化成式鲮酸 類其方式疋轉化成其相應、之亞胺基鱗類，冑自添加酸類 •^酵性溶液’該酸類譬如Ηα、服或其類似物，在不同 恤度下’較佳涵蓋範圍為〇至1〇(rc，接著為亞胺基謎之水 解成其相應之醋，及如上述之s旨之水解作用。可使用此項 技藝中已知關於腈類之水解作用之其他方法，例如以水性 冰Na〇H或其類似&，添加或未添加適當有機溶劑或 劑尾口物’譬如二氧陸圜、MeOH、THF或其類似物一， 不同溫度’較佳涵蓋範圍為鐵至溶劑之回流溫度下之 2氧接地或經由各種不同連結基，譬如烧基 — - 連接至方族環。式人1〇起始物質係為市購可 146645 -57· 201038541 得，經描述於文獻中，或可藉此項技藝中所習知之方法製 備。 若在中間物A9中之FG為曱氧基時，如圖式3中所示，則 可使用關於關鍵中間物A9之改質之另一種途徑。於此情 /兄中，曱氧基可谷易地被轉化成自由態g分Aw，其方式是 以強礦酸，譬如HBr、HC1或其類似物，在範圍為2〇至15〇 C之高溫下，或者在遠較溫和條件下，使用例如BBr3，在 非質子性溶劑中，譬如DCM、THF或其類似物’於範圍為-50°C至50°C之溫度下處理（步驟①）。 圖式3
步驟⑼ C^::=，c〇2_5);cn_ 厂 R*=c〇2Me，c。卿19):CN A17 '~~-R* = C〇2H A21 自由態驗A14本身係適用於各種偶合反應。於一方面， 其可被使用於例如與經適當取代之二羥基硼烷(或其相 應之品吶可酯類），於吡啶、DMAP或三乙胺或其類似物存 在下，在非質子性溶劑譬如DCM、ACN或其類似物中之銅 (11)所媒介之偶合中，以提供帶有醋類（A15)或腈類（A16)之 146645 -58- 201038541 經保護二苯基醚類（Chan-Lam偶合，步驟（k))。再一次，酉旨 A15或腈A16可個別在已於前文個別關於化合物All與A12 所述之條件（參閱圖式2步驟⑻中之描述）下，被轉化成自 由態羧酸A17。 另一方面，各種雜芳基苯基醚類A21可以兩種其他方式 製成（圖式3，步驟（1))。首先，酚A14可藉由以DABCO，與 另一種胺鹼，譬如三乙胺、二異丙基胺或其類似物，於極 性溶劑譬如DMF中處理，而與經適當官能基化之氯吡啶 A18偶合，以個別提供雜芳基-苯基醚A19或A20。其次，若 A18為氯基p比p井或氣基鳴咬衍生物或其類似物，則可有利 地使用關於步驟（1)之其他條件。於此情況中，係單純地將 酚A14，以鹼，譬如NaH、第三-BuOK或其類似物，在適當 溶劑譬如DMF、THF或類似物中處理，接著添加A18，以 個別提供雜芳基-苯基醚類A19與A20。 類似如前文所述，若偶合產物含有羧酸酯官能基（A19) 或腈官能基（A20)，則其可如前文在圖式2步驟⑻中所述， 被轉化成自由態羧酸A21。 146645 59- 201038541 圖式4
選擇係概述於圖式4中。在此途徑中’ A9係被轉化成棚伍 圜A22 ’例如藉由以雙_(品吶可基）_二硼與適當鈀觸媒，譬 如雙-(二本膦）-二氯化把或其類似物’及醋酸斜，在二氧陸 圜或DMF或其類似物中’於範圍為5〇〇c至ι3〇^之高溫下處 理（步驟（m))。硼伍圜A22可被單離或可當場製成。然後， 删伍園A22可被使用於類似圖式2中所述之後續|巴催化交 又偶合反應中。但是，於此情況中，較寬廣種類之芳基與 雜芳基-lil化物A23 (其通常為市購可得）可用於步驟⑻。因 此’硼伍圜A22，以芳基-或雜芳基鹵化物A23，與適當16 觸媒，譬如二氣（1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戍二烯鐵）把⑼二 氯甲烷加成物，及鹼’譬如Na2C03或K2C03或其類似物， 146645 -60- 201038541 在-氧陸圜或其他適t溶劑中，於範圍為坑至卿。c之溫 度下之處理，係提供帶有酯類A24或腈類A25之偶合產 物。再一次，許多不同鈀觸媒可有效地經篩選且使用於反 應步驟⑻中。 類似如前文所述，含有幾酸醋官能基之A24或帶有赌之 25可士圖式2步驟⑻中所概述被轉化成自由態羧酸以。 關於合成中間物从諸之另一種可能途徑係包含况牌d 類型反應，接著為所形成醇之氧化作用，作為合成關鍵步 驟’如圖式5中所示。 圖式5 X—R4 步驟(0) M—R4 步驟⑼
R4 A28 〇 X = Cl, Br, A1 M = U, MgX A27
FG A29 步驟(s) R2
, ， r ' 一〜 个ΤΓ 1 ㈣及贫 、,_ 本开气p井酮類，戋 其類似物，其在適當位置中具有適當 ^ S忐基，譬如i素 146645 -61 · 201038541 (氯、溴、蛾）。式A1起始物質係為市購可得，或可根據 文獻中所述之已知程序製成。A1之鹵原子X被金屬原子 (譬如鋰或鎂）’使用試劑，譬如正-丁基鋰、異丙基氯化 鎂或元素金屬（譬如鎂或鋰），較佳在範圍為_78至i〇(rc之 溫度下’於適當溶劑譬如THF、MTBE、乙醚、二氧陸圜 或其類似物中之交換，係獲得經金屬取代之中間物A27(步 驟⑼）’於其中添加搭中間物A31 ’以獲得醇類A28 (步驟 (P))。式A31醛類係為市購可得，經描述於文獻中，或可藉 此項技藝中所習知之方法製備。製備醛類A31之一種可能 性係為使式A29適當酮在wittig反應中轉化，例如經由以氯 化（甲氧基曱基）-三苯基鱗，與適當鹼，譬如第三-丁醇鉀、 LDA、LHMDS或其類似物，在適當溶劑中，譬如thf、 MTBE、乙醚' 二氧陸圜或其類似物，於適當溫度，較佳 涵蓋範圍為-78。〇至100。(：下處理，而得烯醇醚A3〇 (步驟 (q))。然後，A30係經由以酸類之水溶液，譬如Ηα、HBr或 或其類似物，在不同溫度，較佳涵蓋範圍為〇。〇至1〇〇 c下處理而被水解，而得越A31 (步驟⑹。式A29起始物質 係為市購可得，經描述於文獻中，或可藉此項技藝中所習 知之方法製備。醇A28係藉由以適當氧化劑，譬如‘甲基_ 嗎福啉-4-氧化物與過釕酸四丙基銨或Dess_Martin過碘烷或 其類似物’在適當溶劑中，譬如簡或乙腈或其類似物， 於不同μ度，較佳涵盍範圍為〇〇c至溶劑之回流溫度下處 理、，而被氧化成式A8酮（步驟⑻）。許多其他氧化方法係被 描述於文獻中，且可被使用於醇A28之氧化作用。接著， 146645 •62- 201038541 酮類Α8係如圖式1步驟（f)中所述’被轉化成式幼關鍵中間 物。 關於合成式A7與A9中間物之另—種途徑係由如圖式 所概述之Friedel-Crafts類型反應所組成。 圖式6 6中
A32 A33 Ο Α£ 式A32苯基醋酸係被轉化成其相應之式娜氣化酿（步外 ⑹。氣化醯可以標準方式製成，例如藉由敫酸AM，以氯 化草醯，於催化量之DMF存在下處王里，或經由以咖2處 理。氣化醯A33可當場製成或可被單離。A33，以式a如適 ❹ 當稍合雜環’譬如苯并_唾酮、苯#吟唾酮及苯并十井鋼 類或其類似物’於路易士酸存在下，譬如聰3或其類似 物’在適當溶劑中，譬如DCM、脏、％或其類似物， 於不同溫度，較佳涵蓋範圍為姚至溶劑之回流溫度下之 處理，係獲得式A7綱類’然後，使其在如前文圖式i中所 述之步驟⑹與财轉化成式A9中間物。式A32、他及… :質係為市講可得，經描述於文獻中，或可根據此項 技藝中所習知之方法製備。 關於合成式A15及/或Al6二芳基醚類之另一種可能性（參 146645 -63- 201038541 閱圖式7)係為使式A14朌類，與式a & A35適當芳基鹵化物，較 佳為芳基氟化物，使用適當鹼，链 田_ *如碳酸鉋、氫化鈉、碳 酸卸或其類似物，在適當溶劑由 ^ T，譬如 DMF、DMSO、 DMA或其類似物’於不同溫度， 車乂佳涵蓋範圍為室溫至溶 劑之回流溫度下反應（圖式7，步 ^ >驟（V)) 0經遮蔽之羧酸類 係直接地或經由各種不同連結基，t如㈣或烧氧基鍵， 連接至芳族環。式A35起始物質係為市購可得，經描述於 文獻中，或可藉此項技藝中所習 曰π夂方法製備。然 Α15或Α16中間物可如上文所示 式3,步驟⑻步經處理(參閱例如圖 圖式7 R**
fg = oh
A35 X J3- R* 步驟(V) X=F, CI R* = CN, C02Me, C02Et
產生式A15/A16 式8中。 芳基驗類之又再另一種方式係示於 圖 146645 64- 201038541
步驟⑼-(s), V 然後步驟(f)
A15/A16 R1\ 圖式8 〇 II 1 > _ ^ 步驟(w) R* A36 FG A29 R* = CN, C02Me, CO,Et FG =F, Cl
若在中間物A29中之FG為鹵原子，譬如氯或較佳為氟， 在適當位置中，則可使A29，與式A36酚，使用適當鹼， 譬如碳酸铯、氮化鈉、碳酸鉀或其類似物，在適當溶劑 中，譬如DMF、DMSO、DMA或其類似物，於不同溫度， 較佳涵蓋範圍為室溫至溶劑之回流溫度下反應（步驟（w))。 式A36與A29起始物質係為市購可得，經描述於文獻中， 或可藉此項技藝中所習知之方法製備。然後，式A37中間 物係如圖式5步驟⑹-⑻及步驟（f)中所概述，被轉化成式 A15/A16中間物。接著，式A15/A16中間物可如上文所示進 一步經處理（參閱圖式3，步驟⑻）。 關於使式A14酚類改質之另一種可能性係概述於圖式9 中：可將酚A14，以鹼處理，譬如氳化鈉、第三-丁酸鉀、 碳酸鉀、碳酸铯、碳酸銀或其類似物，接著以烷基化劑 A38，在適當溶劑中，譬如THF、DMF或其類似物，於不 146645 -65- 201038541 — 下处理’以提供式A39纟完基化之化合物。然後，帶 有羧駄先質（例如腈或酯基）之醚類A39可使用標準條件， 被轉化成其相應之羧酸類。 圖式9
FG = 〇n
A38 步驟(X)
X = Cl, Br, I, OTf, OMS 、關於使式A14酚類改質之又再另一種可能性係概述於圖 式10中.式A14酚類可被轉變成三氟曱烷磺酸鹽或類似 物，接著為鈀催化之羰基化反應（步驟（y))，以提供羧酸類 A40或其相應之式A4〇a酯類。關於此轉變之適當觸媒與配 位體係為例如醋酸鈀⑼與雙齒合丨，3_雙（二苯基膦基）丙烷， 在適當溶劑中’譬如DMF或DMSO ;但是，其他適當成份 亦可經篩選且有效地使用於該反應中。羧酸酯類A4〇a (ri = Me、Et)可使用標準條件被水解，以提供自由態羧酸A4〇 (R， -Η)。竣酸類A40可被轉化成式A42醯胺類，其方式是與胺 類A41 ’於適當偶合劑存在下，譬如HBTU、hatu、 〇CC、EDC或其類似物，使用適當鹼，譬如三乙胺、N N_ 二異丙基乙胺或其類似物，在不同溫度下，較佳涵蓋範圍 為室溫至溶劑之回流溫度，於適當溶劑，譬如DCM、DCE、 二氧陸園' THF、DMF、DMA或其類似物中之反應。可使 用關於醯胺鍵結形成之各種已知方法之許多其他者。然 後’帶有羧酸先質（例如腈或酯基）之醯胺類A42可使用如 146645 •66- 201038541 前文所述之標準條件，被轉化成其相應之繞酸類。 圖式10
FG = OH 步驟(y) R"
FT
A40a: R' = Me, Et A40: R| = H
R' = H
H 步驟⑺ r3"n、r1。 A41
合成式A7酮類之替代方法係概述於圖式11中。此途徑 係以適當先質之Claisen類型縮合作為關鐽反應步驟為基礎。 圖式11 R"〇 >—R4 A3
步驟(aa) RO 〇 A3
N A45
步驟(ac)
步驟(ad) 步驟(ab)
R' = Me, Et, H RN = H, Me, Et -67- 146645 201038541 羧酸A3 (R” = Η)係經適當活化，例如經由與l,r-羰基二咪 唑反應，且與笨基-醋酸酯A43 (R'為例如Me、Et)反應，其 係當場藉由適當鹼譬如NaH或第三-丁酸鉀或其類似物被去 質子化，而得式A44化合物（步驟（aa))。反應係在-10°C至0 °C之溫度下，於適當溶劑中進行，譬如DMF或THF。然後， 使化合物A44皂化及脫緩基化，例如藉由A44在DMSO、水 及NaCl之混合物中加熱至溫度為140°C，而得酮A7 (步驟 (ab)。在一些情況中，亦可使式A43羧酸(R' = H)去質子化兩 次，使用過量（>2當量）之強鹼，譬如第三-丁基氣化鎂、 LHMDS、LDA、NaH或其類似物，在適當溶劑中，譬如 THF、乙醚、二氧陸圜、DMF或其類似物，較佳於範圍為-20°C至l〇〇°C之溫度下，且將所形成之混合物，以式A3酯 (R” = Me、Et或其類似物）處理，而在酸化作用及通常為自 發性脫羧作用之後，獲得式A7酮類。 或者，酮A7可如圖式11中所概述，經由步驟（ac)與（ad)獲 得：使笨基-乙腈A45，以適當鹼，譬如第三-戊酸鉀、氫 化鈉、第三-丁酸鉀或其類似物，在適當溶劑譬如THF或 DMF中去質子化，且與酯A3 (R" = Me、Et或其類似物）反 應，而得式A46化合物（步驟（ac))。然後，使式A46腈水 解，接著為脫羧作用，例如藉由將A46與濃氫溴酸之混合 物加熱至回流，接著添加驗，譬如NaHC03，而得式A7酮 (步驟（ad))。 所有起始物質係為市購可得，已被描述於文獻中，或可 藉此項技藝中所習知之方法製備。 146645 -68- 201038541 式i化合物含有立體中心，且可視情況藉此項技藝中所 習知之方法，例如藉由在對掌性HpLC管柱上之層析，被 分離成光學上純對掌異構物或非對映異構物。 如上文所述，本發明之式3^匕合物可作為藥劑使用，以 治療及/或預防與類皮質糖受體（GR)調制有關聯之疾病。 關於此點’措辭”與類皮質糖受體(GR)調制有關聯之疾 病”係意謂可藉由類丨質糖受體(GR)調制而被治療及/或預 〇防之疾病，意即較佳係藉由以類皮質糖受體拮抗劑之治 療。此種疾病涵蓋但不限於糖尿病，較佳為第2型糖尿 病，脂血症障礙、肥胖、代謝徵候鎮、高血壓、腎上腺平 衡缺失、心血管疾病、Cushing氏徵候鎮、壓力有關聯之免 疫壓抑’及神經病症，譬如抑醫。 /較佳方面’措辭”與類皮質糖受體調制有關聯之疾病” 係關於糖尿病，較佳為第2型糖尿病，脂血症障礙、肥 胖、高血塵、腎上腺平衡缺失、心血管疾病及抑#。措辭 〇 與類皮質糖受體調制有關聯之疾病”更佳係關於糖尿病， 較佳為第2型糖尿病。 例外地，本發明化合物亦可用於治療免疫、自身免疫及 炎性疾病，當其係選擇性地活化類皮質糖受體時。 因此’本發明亦關於醫藥組合物，其包含如上文定義之 化合物ϋ學上可接受之載劑及/或佐劑。 再者，本發明係、關^如上文^義之化合物，作為治療活 性物質使用，特別是作為治療活性物質，以治療及/或預 防與類皮質糖受體調制有關聯之疾病。 146645 -69* 201038541 於另一項具體實施例中， 預防與類皮質糖受體調制有 對人類或動物投予具治療活 預防糖尿病之方法係為較佳 本發明係關於一種治療及/或 關聯疾病之方法，&方法包括 性量之式I化合物。治療及/或 本發明係進一步關於如上文定義之式丨化合物治療及/或 預防與類皮質糖受體調制有關聯疾病之用途。 此外，本發明係關於如上文定義之式丨化合物於藥劑製 備上之用途，該藥劑係用於治療及/或預防與類皮質糖受 體調制有關聯之疾病。如上文定義之式〗化合物製備藥劑 以治療及/或預防糖尿病之用途係為較佳。 本發明化合物亦可與其他抗糖尿病藥物一起用於組合療 法中。與本發明化合物合併使用之適當抗糖尿病藥物，包 括但不限於胰島素與胰島素類似物（例如LysPr〇胰島素、包 含胰島素之吸入配方）；磺醯基脲類與類似物（例如氯磺丙 脲、優降糖（glibendamide)、甲苯磺丁脲、甲磺氮萆脲、醋 飧環己脲、葛來吡再得（glypizide)、葛來布賴得（glyburide)、 葛利美皮利得（glimepiride));雙縮胍類（例如二甲雙胍 (metformin)鹽酸鹽、苯乙雙胍（phenf〇rmin)、丁二胍（buforinin)); 葡萄糖4酶抑制劑（阿卡糖（acarb〇se)、約巴瑞史塔 (epalrestat)、米葛利妥（_ι_ '沃葛利糖（v〇glib〇se))、沿拮 抗劑與一虱咪唾類（例如米達利嗤（j^jdagiizoie)、衣沙葛利嗓 (isaglidole)、迭里葛利哚（derigiidoie)、衣達坐山（idazoxan)、約發 洛山（efaroxan)、弗巴洛散（flupajoxan));魂α坐咬二酮類與ppAR_ T催動劑（例如西葛塔宗（ciglitazone)、皮歐葛塔宗 146645 •70- 201038541 (pioglitazone)鹽酸鹽、車葛塔宗（tr〇glitaz〇ne)、若西葛塔宗 (rosiglitazone)順丁烯二酸鹽、巴拉葛塔宗（balaglitaz〇ne)); PPAR- α催動劑（例如非謹纖酸醋（fen〇他rate)、傑非布洛吉 (gemfibrozil)) ; PPAR 〇：/ r雙重催動劑（例如目拉葛塔札 (muraglitazar)、阿列葛塔札（degjjtazar)、佩利葛塔札 (peliglitazar));二肽基肽酶_IV (Dpp_4)抑制劑（例如沙克沙葛菌 素（saxagliptin)、西塔葛菌素（sitagUptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)、阿洛葛菌素⑻呢郎此)及登那葛菌素（denagijptin)); 似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)受體催動劑（例如約辛那太得 (Exenatide)(ByettaTM)、NN2211 (利拉葡肽（Liraglutide))、GLP-1 (7-36)醯胺及其類似物、GLP-1 (7-37)及其類&*、AVE-0010(ZP-10)、R1583 (Taspoglutide)、GSK-716155 (阿必葡肽（albiglutide)， GSK/ 人類基因組科學）、BRX-0585 (Pfizer/Biorexis)及 CJC-1134-PC (乙先素（Exendin)-4 : PC-DACTM);胰島素促分泌素（例如 利諾利來得（linogliride)、拿貼葛奈（nateglinide)、瑞巴葛奈 (repaglinide)、米提葛奈（mitiglinide) I弓水合物、美革里汀奈 (meglitinide)) ; SGLT-2 抑制劑（例如達巴葛弗畊（dapagliflozin) (BMS)、色葛弗 井（sergliflozin)(Kissei)、AVE 2268 (Sanofi-Aventis)); 血管收縮素ATI拮抗劑（例如愛貝沙坦（irbesartan)、法沙坦 (valsartan));糊精催動劑（例如普拉林太（pramlintide)、AC-137) 及葡萄糖激酶活化劑，譬如揭示於例如WO 00/58293 A1中之 化合物。 如上文所述，式I化合物及其藥學上可接受之鹽係具有 有價值之藥理學性質。明確言之，已發現本發明之化合物 146645 -71 - 201038541 為優越類皮質糖受體拮抗劑。 進行下述試驗，以測定式I化合物之活性。 類皮質糖受體結合檢測 物質結合至類皮質糖受體之能力係藉助於由panvera/
Invitrogen所提供之市售類皮質糖受體競爭物檢測尸肛Red套 件（PV4302)測定。此套件係以由供應商所提供之情況使 用。其含有一些經部份純化之全長人類重組類皮質糖受 體、共活化劑相關之GR安定化肽、緊密結合之榮光册配 位體FlU〇rm〇neTMGS Far Red作為經標識之示蹤劑及筛檢緩衝〇 劑。所有試劑係被製成’且此檢測係根據套件製造者之建 議進行。 簡言之，就在檢測之前，將GR*定化肽與人類重組類 皮質糖受體兩者以筛檢缓衝劑（ρΗ 7·4)稀釋，並溫和地混合 (未形成旋渦），且被保持在冰上，直到使用為止。就在檢 測之别’經營光標識之配位體亦以篩檢緩衝劑稀釋，並被 保持在冰上’直到使用為止。將欲測試之物質預先稀釋在 純DMS0中，然後，添加—些水，以獲得中間物4篇麵〇 Ο 儲備溶液。將十微升中間物儲備溶液與5微升經稀釋勞光 標識之配位體及5微升經稀釋之人類重組類皮質糖受體， 在384-井板（低體積、超透明玻璃板得自g㈣啦心娜① 中溫和地混合。將板離心、，密封，並在2沈下，於黑暗中 培養3小時。極化榮光係以⑽挪讀取器或任何相當設 備度量（610-660毫微米）。 在連續稀釋實驗中測試所有化合物，以測定^。獲得 146645 -72- 201038541 螢光GR配位體FluormoneTMGS Far Red之50%抑制作用下之濃 度（IC50)，係在以濃度對關於不同濃度所度量之抑制百分 比之對數圖之S形劑量-回應模式吻合後測得。1^係計算自 IC5〇，以 Cheng-Prusoff 方程式為基礎（Cheng, Y，Prnsoff，WH (1973) 5幻(如爪尸/泊舰〇^/22,3099-3108):&=1(：50/[1+0/1^]，其中0為 螢光配位體之濃度，而Kd為關於螢光配位體在使用於競 爭實驗中之條件下結合至受體之結合常數。
本發明化合物顯示K值在約1 nM至約5000 nM，較佳為約 1 nM至約1000 nM，而更佳為為約1 nM至約30 nM，最佳為 約1 nM至約10 nM之範圍内。下表顯示關於一些經選擇本 發明化合物之度量值。 實例 Kj(^M) 1 0.0097 2 0.002 3 0.0092 4 0.4262 5 0.0075 6 0.0048 7 0.0111 8 0.0108 9 0.0089 10 0.0037 11 0.0024 12 0.008 13 0.0054 14 0.0039 15 0.0037 146645 -73- 201038541 實例 16 0.0025 17 0.0556 18 0.6094 19 0.2143 22 0.0029 23 0.0013 24 0.0196 25 0.0028 26 0.0035 27 0.0406 28 0.0013 29 0.0075 30 0.002 31 0.0031 32 0.0013 33 0.0173 34 0.0078 35 0.0026 36 0.0065 37 0.0066 38 0.0018 39 0.0007 40 0.0015 41 0.0015 42 0.004 43 0.261 44 0.0032 45 0.0021 46 0.0109 47 0.002 146645 -74- 201038541
實例 Ki(/zM) 48 0.0013 49 0.016 50 0.0487 51 0.0208 52 0.1218 53 0.0661 54 0.2811 56 0.0003 57 0.0013 58 0.0003 59 0.001 60 0.0023 61 0.001 62 0.0021 63 0.0008 64 0.0979 65 0.1275 66 0.1914 67 0.0402 68 0.0598 69 0.0359 70 0.2782 71 0.0281 72 0.2223 73 0.0073 74 0.0017 75 0.0019 76 0.001 77 0.0024 78 0.0013 146645 -75- 201038541 實例 K, (/^1) 79 0.001 80 0.0136 81 0.0014 82 0.007 83 0.0022 84 0.0119 85 0.0008 86 0.0027 87 0.0037 88 0.0007 89 0.0011 90 0.0004 91 0.0003 92 0.0006 93 0.0003 94 0.0003 95 0.0053 96 0.0024 97 0.005 98 0.0016 99 0.0012 100 0.0019 101 0.0011 102 0.0005 103 0.0231 104 0.0016 105 0.0148 106 0.0052 107 0.0004 108 0.0104 146645 -76- 201038541
實例 109 0.0011 110 0.0021 111 0.036 112 0.0264 113 0.0062 114 0.354 115 0.0011 116 0.001 117 0.0022 118 0.001 119 0.0003 120 0.046 121 0.0016 122 0.0005 123 0.0011 124 0.0003 125 0.001 126 0.0005 127 0.0007 128 0.0017 129 0.0011 130 0.0005 131 0.0012 132 0.003 133 0.0016 134 0.109 135 0.154 136 0.0013 137 0.02 138 0.0006 146645 -77- 201038541 實例 K〆—） 139 0.0027 140 0.022 141 0.0018 142 0.0021 143 0.0017 144 0.0025 145 0.0031 146 0.0014 147 0.0028 148 0.0016 149 0.0017 150 0.0013 151 0.0185 152 0.0462 153 0.0232 154 0.0337 155 0.0089 156 0.1921 157 0.0198 158 0.0022 159 0.0021 160 0.0013 161 0.0036 162 0.0108 163 0.0351 164 0.0075 165 0.0009 166 0.0027 167 0.0031 168 0.6095 146645 -78- 201038541
實例 Ki(/zM) 169 0.0282 170 0.2104 171 0.0004 172 0.0006 173 0.0011 174 0.002 175 0.0018 176 0.0017 177 0.0013 178 0.1142 179 0.0133 180 0.001 181 0.0005 182 0.0033 183 0.003 184 0.0008 185 0.0007 186 0.0014 187 0.0021 188 0.0022 189 0.0066 190 0.003 191 0.0014 192 0.0008 193 0.0009 194 0.0007 195 0.0008 196 0.0016 197 0.0058 198 0.0017 146645 -79- 201038541 實例 K!(_ 199 0.0021 200 0.0045 201 0.0039 202 0.0018 203 0.0018 204 0.0035 205 0.0025 206 0.0062 207 0.37 209 0.0008 210 0.0015 211 0.0012 212 0.001 213 0.0017 214 0.0041 215 0.0014 216 0.0602 217 0.001 218 0.1185 219 0.0008 220 0.0011 222 0.0016 223 0.5521 224 0.0008 225 0.0078 226 0.0059 227 0.003 228 0.0106 229 0.0039 230 0.0353 146645 -80- 201038541 實例 Kj(/zM) 231 0.0069 232 0.0924 絡胺酸·胺基轉移酶檢測 為評估功能性催動劑或拮抗劑活性’係將物質在初生大 白鼠肝細胞中測試關於其調制酪胺酸胺基轉移酶（TAT)活 性之能力。TAT為在類皮質糖受體控制下之酵素。催動劑 結合至類皮質糖受體會導致初生大白鼠肝細胞中TAT活性 0 之增加。 為獲得初生細胞懸浮液，係使史泊格多利（Sprague Dawley) 大白鼠麻醉，將其肝臟以套管插入，並以EDTA洗滌，然 後以膠原酶灌注。使細胞藉由機械作用解離，接著洗滌， 及以Percoll梯度液純化。將細胞覆蓋在以膠原類型j塗覆之 96,井板（50000個細胞/井）上。為評估潛在催動劑活性，係 給予此物質至未經處理之細胞，歷經24小時。然後，TAT 活性係如Gmimer等人，驊學才法，第8〇卷第633_637頁中所 〇 述經度量。 為評估潛在拮抗劑活性，係將細胞首先以潛在拮抗劑預 處理。三十分鐘後，進行以地塞米松之激發（20nM)。24小 時後亦度量TAT之活性。 式1化合物及其藥學上可接受之鹽類與醋類可作為藥劑 使用，例如呈醫藥製劑形式，供經腸、非經腸或局部投藥 用。其可例如以經口方式，譬如呈片劑、塗層片劑、糖衣 錠、硬與軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液形式，直腸 146645 *81 · 201038541 力式，例如呈 、、 式，非經腸方式，例如呈注細、，六、 式投藥。…方式，例如呈軟膏、乳膏或油類形 醫藥製劑之製造可以任何熟諳此藝者所孰 其方式是致使上述式j化合物μ 達成， 隨著適當、無毒性、情性、治療上可相之鹽，伴 劑物質，及若需要則佬用赍田s谷固體或液體載 式。吏用常用醫藥佐劑，成為蓋倫投藥形 適當載劑物質不僅是無機載 質。因此，例如乳糖、玉亦疋有機載劑物 酸或其鹽，可作為片劑、 =劑:質使用。適當軟明膠膠囊之载劑二 之性質 在軟明膠膠囊之情況中不需車鄱 劑）。供製造溶液與糖聚之適當載劑物質=載 醇、薦糖'轉化糖等。供注射溶液用之適二夕疋 如水、醇類、多元醇、甘油及植物油。物質為例 =為例如天然或硬化油類、壞類、脂肪類及半液體或 人:^酵。供局部製劑用之適當载劑物質為甘油醋、半 二:，合成甘油醋、氫化油類、液體壞類、液體石壞、液 1肪醇類、固醇類、聚乙m維素衍生物。 常用安定劑、防腐劑、潤濕與乳化劑、钢度改良劑、味 :改良劑、用以改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著 邑劑與掩蔽劑及抗氧化劑’均納入考量，作為醫藥佐列。 146645 -82- 201038541 式1化合物之劑量可在寬廣範圍内改變，依欲被控制之 疾病病患之年齡與個別狀況及投藥模式而定，以及當然 係配合^定情況中之個別要求條件。對成年病患而言， 日服^里約1毫克至約麵毫克，尤其是約0.5毫克至約腦 毫克係Ά人考量。依劑量而定，以數個劑量單位投予日 服劑量係為合宜的。 Ο 此>等醫樂製劑係、合宜地含有約αι毫i，較佳為〇 5_ 100耄克之式I化合物。 【實施方式】 下述實例係用以更詳細地說明本發明。但是，其並非意 欲以任何方式限制其範圍。 實例 縮寫：DCM =二氣甲烷，DMAp = N，N_二甲基_4_胺基峨 啶，DMF = N，N-二曱基甲醯胺，DMS〇 =二甲亞颯，EDc = μ 乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽，κ =電子碰撞 Q (離子化作用），HpLC =高性能液相層析法，ISP =離子喷霧 正（模式），NMR =核磁共振，MS =質譜，LCMS ：=液相層析 法質量光譜法，THF =四氫呋喃，TLC =薄層層析法。 一般備註：反應係於氮或氬大氣下，在適當情況下進 行。 實例1 4·{4·氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氮-2H-苯并[1，4衿，井·6·基)-丙基]•苯氧基曱基苯甲酸乙醋 146645 -83· 201038541
步驟1 : 6-[2·(2.氣基·5_甲氧基苯基).乙醯基]_4•甲基_4h苯并 [1，4]噚畊-3-酮 於(2-氣基-5-甲氧基-苯基)_醋酸（1克）在四氣咬喃（2〇毫升） 中之溶液内，添加N，N-二甲基甲酿胺(2滴)與氯化草醯⑽ 幻。將混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑；添加甲苯， 及再-次蒸發。使殘留物在高真空下乾燥，而得粗製氯化 醯。於4-甲基-2H-1，4-苯并。号畊_3(4H)_酮（83〇毫克）在丨，2-二氯 乙烷（5毫升）中之經冷卻溶液（冰浴）内，添加99 克）。將混合物攪拌10分鐘，並逐滴添加氣化醯在u二氣 乙烷中之溶液（5毫升）。將混合物在〇。〇下攪拌45小時。將 混合物倒入冰水與鹽酸中，並以二氯曱烷萃取。使有機相 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使產物藉層析純化 (Si〇2，環己烷/EtOAc 1:〇 => 〇:1)，而得標題化合物（1 6克）， 為灰白色固體。MS (m/e) = 346.1 [M+H+]。 步驟2 : 6-[2·(2-氣基-5-曱氧基苯基）-丙醯基]-4-曱基.4H-苯并 [1，4>号畊-3-酮 於6-[2-(2-氯基-5-曱氧基-苯基）-乙醯基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4] "号11 井-3-酮（1.57克）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液内，添加氫 化鈉（在礦油中之55%分散液，208毫克）。將混合物於室溫 146645 -84- 201038541 下攪拌3.5小時，然後放置在冰浴中。逐滴添加碘化甲烷 (0.677克）在四氫呋喃（1毫升）中之溶液。移除冰浴，並將混 合物於至溫下攪拌1.5小時。蒸發溶劑，且使殘留物溶於 EtOAc中。將有機相以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及濃縮。使產物藉層析純化（Si〇2，環己烷Μ〇Α(; 1:〇=> 1:1)， 而得標題化合物（1.09克），為無色膠質。MS (m/e) = 36〇 〇 [M+H+]。 步驟3: 6-[2-(2·氣基-5.甲氧基-苯基)小羥基·1·三氟甲基·丙基]_ ® 4_甲基_4Η·苯并[1，4>号畊_3_酮 於6-[2-(2-氯基-5-甲氧基_苯基）_丙醯基]_4_甲基_4Η-苯并[μ] 噚畊-3-酮（1.17克）在四氫呋喃（6〇毫升）中之溶液内，在 下，添加（三1甲基）三曱基矽烷(7〇3毫克）在四氫呋喃⑼毫 升）中之溶液。添加氟化四甲基銨（3〇毫克），並將混合物 於〇°C下搜拌30分鐘，及在室溫下15分鐘。添加氣化四丁 基銨在四氫呋喃中之1M溶液（3.26毫升），且將混合物攪拌 〇 20分鐘。蒸發溶劑’並使殘留物溶於二氯甲烧中。將有機 相以水洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，過濾，及濃縮。使產物 藉層析純化(Si02，環己烧/Et〇Ac 1:〇=>7:3)，而得標題化合 物（1.1克），為無色固體。MS(m/e，ISP負離子）=4284[mh+]。 步称4 : 6仰-氣基姆基苯基)小窥基小三氣甲基-丙基]·4· 甲基-4H-苯并[1，4]噚畊_3-酮 使6仰-氣基-5-甲氧基·苯基）小經基巧三說甲基丙基]冰 甲基-4H-苯并[M]十井_3__3毫克β二氯甲燒⑴㈣）中 之溶液冷卻至挪。添加三㈣硼在：氣甲烧中之戰 146645 -85- 201038541 液（5.14毫升）’並將混合物於-7(TC下攪拌1.5小時，及在0°C 下1小犄。添加冰水與飽和NaHC〇3水溶液之混合物，且以 一氣曱烷萃取混合物。將有機相以水洗滌，並脫水乾燥 (MgS〇4)。使產物藉層析純化（Si02，環己烷/EtOAc 9:1 => 2:3) ，而得標題化合物（542毫克），為灰白色泡沫物。MS (m/e， ISP 負離子）=414.0 [M-H+ ]。 步驟5 : 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]吟畊-6-基)-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸乙酯 於6-[2-(2-氯基-5-羥基-苯基）—μ羥基+三氟曱基_丙基]_4_曱 基-4H-笨并[l，4p号畊-3-酮（83毫克）在ν,Ν-二甲基乙醯胺（1.6毫 升）中之溶液内’添加4-(溴基甲基）苯甲酸乙酯（56毫克）與 碳酸铯（72毫克）。將混合物在室溫下攪拌4小時。添加冰 水’並以EtOAc萃取混合物。將有機相以水洗滌，及脫水 乾燥（MgS〇4)。使產物藉層析純化（si〇2，環己烷1:〇 => 3:2) ’而得標題化合物（96毫克），為無色泡沫物。ms (m/e， ISP 負離子）=578.3 [M-H+]。 實例2 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基·1·曱基_2·(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4}1 号畊-6-基)-丙基]苯氧基甲基}_苯曱酸
146645 -86- 201038541 於4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]哼畊_6_基）_丙基]_苯氧基曱基}_苯甲酸乙酯 (實例1 ’ 83毫克）在四氫呋喃（0·3毫升）與曱醇（〇 3毫升）中 之溶液内，在〇。(：下，添加1M LiOH水溶液（0.29毫升）。將 混合物於下攪拌30分鐘，並在室溫下5.5小時。使混合 物於冰浴中冷卻，且使用1M HC1水溶液酸化。使混合物濃 縮至乾涸。將產物藉層析純化（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 1:0 =>
85:15) ’而得標題化合物（49毫克），為無色泡沫物。MS (m/e， ISP 負離子）= 548.2 [M-H+]。 實例3 {4-氣基-3-[3,3,3-二篆-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酬基_3,4-二氮- 2H·苯并[1，4]<^井-6-基）-丙基]•苯氧基[醋酸乙酯
類似實例1步驟5，使6-[2-(2-氣基-5-羥基-苯基）-1-羥基-1-三 氟曱基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]崎畊-3-酮（實例1步驟4)與 溴醋酸乙酯及碳酸絶反應，而得標題化合物，為無色固 體。MS(m/e，ISP 負離子）= 500.2[M-H+]。 實例4 {4-氣基-3_[3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]〃亏111 井·6-基)-丙基]-苯氧基}-醋酸 146645 -87- 201038541
類似實例2，使{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]，号畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-醋 酸乙酯（實例3)水解，而得標題化合物，為無色泡沫物。 MS (m/e, ISP 負離子）=472.1 [M-H+ ]。 實例5 3-{4-氣基-3-[3,3,3·三氟-2·羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]〃号畊-6-基)丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯
於6-[2-(2-氣基-5-羥基-苯基）_ι_羥基小三氟曱基丙基]_4甲 基-4H-笨并[1，4]崎畊-3-酮（實例1步驟4，150毫克）在CH2C12 (3 毫升）中之浴液内，添加3-乙氧羰基苯基二經基蝴烧（21〇毫 克）、醋酸銅（II) (197毫克）、分子篩及吡啶（143毫克）。將混 合物於室溫及空氣層下攪拌18小時，且排除水份。過濾混 合物，以CH2C12稀釋，並以1Μ Ηα水溶液洗滌。使有機相 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮至乾涸。使產物藉層析 純化（Si〇2，環己烷/Et〇Ac 1:0 => 1:1)，而得標題化合物（195毫 146645 -88- 201038541 克），為無色泡珠物。MS (m/e) = 564.2 [M+H+]。 實例6
3-{4-氯基-3·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2·(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H·苯并[1，外号啡-6-基)-丙基]•苯氧基}苯曱酸
類似實例2，使3-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜 苯曱酸乙酯（實例5)水解，而得標題化合物，為無色泡朱 物。MS (m/e，ISP 負離子）=534.1 [M-H+]。 實例7 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]_苯氧基丨_苯甲酸甲醋
類似實例5，使6-[2-(2-氯基-5-羥基-苯基）小羥基小三氟曱 基-丙基]-4-甲基_4Η_苯并[Μ]吟畊_3_酮（實例1步驟4)與4甲氧 羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（Π)及吡啶反應，而得桿題 化合物，為無色固體。MS (m/e) = 550·2 [Μ+Η+]。 實例8 146645 -89- 201038541 4-{4·氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1·甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]4 p井-6-基)-丙基]-苯氧基苯甲酸
類似實例2 ’使4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4；h号畊-6-基）-丙基]-苯氧基}_ 苯甲酸曱酯（實例7)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=534.1 [M-H+ ]。 實例9 2-氣基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4_二氫-2H·苯并[1，4>号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯曱酸甲酯
類似實例5，使6-[2-(2-氯基-5-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲 基-丙基]_4_甲基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮（實例1步驟4)與3-氣 基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（π)及吡啶反應， 而得標題化合物，為無色泡沫物。MS (m/e) = 585.9 [M+H+ ]。 實例10 2-氣基·4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2·(4-甲基-3-酮基-二氫-2Η-苯并[1，4]，号畊-6-基)_丙基]-苯氧基苯甲酸 146645 •90· 201038541
類似實例2 ’使2-氣基_4_{4_氣基邻，3,3_三氣_2經基小甲 基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4_二氫_2H笨并⑽十井&基）_丙基]-笨
氧基l·苯甲酸甲_ (實例9)水解，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=568 4 [M H+]。 實例11 5-{4-氣基-3·[3,3,3-三氟-2_羥基小甲基·2·(4·曱基_3_酮基-以-二 氮-2Η·苯并[1，4]十井.6_基).丙基]_苯氧基}·2氟_苯甲酸
步驟1 : 5-{4-氣基_3-[3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4·甲基-3-網基_ 3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]号畊·6·基)_丙基]_苯氧基卜2·氟·苯甲腈 類似實例5，使6-[2-(2-氯基-5-羥基-苯基Η-經基小三氟甲 基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例1步驟4)與3-氰 基-4-氟苯基二經基蝴院、醋酸銅（I〗）及ρ比咬反應，而得標 題化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 535.2 [Μ+Η+]。 步驟2 : 5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基·1-甲基-2·(4-甲基-3-酮基_ 二氫-2Η-苯并[1，仆号啡-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟·苯甲酸 於5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基_3,4_ 146645 •91 - 201038541 二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）-丙基]-笨氧基}_2_敗_苯曱腈（132 耄克）在2M KOH水溶液(7.4毫升）中之懸浮液内，添加二氧 陸園（0.9毫升）。將混合物於95。(：下攪拌9小時，並在室溫 下2天。過濾混合物，且以乙醚洗滌濾液。以2M HC1水溶 液（7.6毫升）使水相酸化’並以EtOAc萃取。使有機相脫水 乾燥（MgS〇4)’過濾，及濃縮至乾涸。使產物藉層析純化 (Si〇2，二氯曱烷/MeOH 1:0 => 4:1)，而得標題化合物（41毫 克），為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=552.2 [M-H+ ]。 實例12 (3-{4-氣基-3·[3,3,3_三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4朽畊·6·基)-丙基]-苯氧基}苯基)_醋酸
步驟1 : (3-{4-氣基·3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮❹ 基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]，号畊-6-基）-丙基]•苯氧基苯基)-乙腈 類似實例5，使6-[2-(2-氣基-5-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲 基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1,4]哼畊-3-酮（實例1步驟4)與3-氰基 曱基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應，而得標題 化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 531·1 [Μ+Η+]。 步驟2 : (3-{4-氣基·3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]-苯氧基}苯基）-醋酸 146645 -92- 201038541 類似實例11步驟2，使（3-Η-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-ΐ_甲 基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[I，#号啡-6-基）-丙基]-苯 氧基}-苯基）-乙腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物， 為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=548.2 [M-H+]。 實例13 4_{4_氯基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基·2·(4·甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4}1 号叫"-6-基)-丙基]苯氧基}-2·敗-苯甲酸曱醋
Ο 類似實例5，使6-[2-(2-氣基-5-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱 基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮（實例1步驟4)與3-氟 基_4-曱氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應， 而得標題化合物，為無色泡沫物。MS (m/e) = 568.3 [M+H+]。
G 實例14 4-{4-氣基-3·[3,3,3-二良 _2_經基-1-甲基-2·(4-甲基·3-嗣基-3,4·二 氫-2Η-苯并[1，4衿畊-6-基)-丙基]•苯氧基}-2-氟-苯甲酸
類似實例2，使4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜2- 146645 -93- 201038541 氟-苯甲酸甲酯（實例13)水解，而得標題化合物，為無色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=552.2 [M-H+ ]。 實例15 2-氣基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基·1-甲基-2-(4-甲基_3·酮基_ 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]十井·6-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸
步驟1 : 2·氣基·5·{4·氣基·3·[3,3,3·三氟·2·羥基小曱基·2·(4·甲基· 3-酮基-3,4-一氫-2Η-苯并[1，4}»号ρ井-6-基）-丙基]-苯氧基}苯甲腈 類似貫例5 ’使6-[2-(2-氯基-5-經基-苯基）-1-羥基小三氟曱 基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]呤畊-3-酮（實例1步驟4)與4-氯 基-3-氰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅⑼及吡啶反應，而得 才示喊化合物’為無色泡洙物。MS (m/e) = 551.1 [Μ+Η+]。 步驟2 : 2-氣基·5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1_曱基-2-(4-甲基· 3·酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4>号畊_6_基）-丙基].苯氧基卜苯甲酸 類似實例11步驟2，使2-氯基-5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟—2-經 基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙 基]-苯氧基}-苯曱腈以KOH水溶液水解，而得標題化合 物’為無色固體。MS (m/e，ISP負離子）=568.2 [M-H+]。 實例16 4 {4-氣基-3-[3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-嗣基-3,4--氫_2H-苯并[1，4]吟畊-6-基)·丙基]-苯氧基氟·苯甲酸 146645 •94· 201038541
步驟1與2 : 4-{4·氣基-3·[3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基-2-(4-甲基-3· 嗣基-3,4-二氫·2Η·苯并[1，4]，号畊各基)·丙基]•苯氧基}·3-氟-苯甲腈 於6-[2-(2-氯基-5-經基-苯基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]_4-甲 基-4Η-苯并[I，4]噚啩_3_酮（實例1步驟4，1〇〇毫克）在ν，Ν-二 曱基乙醯胺（1.8毫升）中之溶液内，添加3,4-二氟苯曱腈（41 毫克）與碳酸鉋（235毫克）。將混合物在微波條件下加熱至 120°C，歷經30分鐘。於冷卻至室溫後，添加水，並以 a〇Ac萃取混合物。使有機相脫水乾燥(MgS〇4)，過濾，及 濃縮至乾涸。使產物藉層析純化（Si〇2，環己炫/Et〇Ac => 1:1) ’而得4-{4-氯基-3-[l-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噚畊-6-基)-2-酮基-乙基]-苯氧基丨各說_苯甲腈(92毫克）。 類似實例1步驟3 ’使此化合物與三氟甲基三曱基矽烷及 鼠化四曱基銨反應’而得標題化合物（89毫克），為無色固 體。MS(m/e) = 535.1 [M+H+] 〇 步驟3 : 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2_羥基-1·曱基_2-(4-甲基-3-酮基· 3,4-二氫-2H-苯并[1,4]崎畊-6-基)_丙基]-苯氧基}_3.說_苯甲酸 類似實例11步驟2 ’使4-{4-氣基_3_[3,3,3_三氟_2_羥基小甲 基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊基）_丙基]-苯 氧基}-3-氟-笨曱腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物， 為無色固體。MS(m/e，ISP 負離子）= 552.2[M_H+]。 146645 -95- 201038541 實例17 4·-氣基-3’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫_ 2H·苯并[1，4H畊·6·基)_丙基]聯苯基-4-羧酸
步驟1:三氟甲烷磺酸4-氣基-3-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基·2·(4_ 甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]，号畊-6-基)-丙基]-苯酯 於6-[2-(2-亂基-5-¾基-本基）-1-經基-1-三氣甲基-丙基]_4_甲 基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例1步驟4，394毫克）在二氣甲 烧（15毫升）中之懸浮液内，添加三乙胺（221毫克）。使混合 物冷卻至-20°C，並添加三氟甲烷磺酸酐（327毫克）。將混 合物於-20°C下攪拌20分鐘，及在室溫下1小時。將混合物 以二氯甲烷稀釋，並以水與鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及濃縮。使產物藉層析純化（Si〇2，環己 烧/EtOAc 1:0 => 1:1) ’而得標題化合物（484毫克），為無色泡 沫物。MS (m/e) = 548.1 [M+H+]。 步驟2 : 4，-氣基-3’_[3,3,3-三氟_2-羥基-1.曱基_2-(4-甲基_3.明基_ 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎p井-6-基)-丙基]-聯苯基緩酸 於三氟曱烧續酸4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-經基_ι_甲基_2_(4甲 基-3-酮基-3,4-二氫-Μ-苯并[1，4]4畊-6-基）_丙基]•苯_ (1〇〇毫 克）、4-羧基苯基二羥基硼烷(48毫克）及二氣[u,_雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵]二氣曱烷加成物（7.5毫克）在二氧陸園 146645 •96- 201038541 (0.54毫升）中之懸浮液内’在氬氣下，添加水（〇 4毫升）與 2M碳酸鈉水溶液（0.27毫升）。將混合物於8〇。〇下擾摔7小 時’在50°C下2天’及再一次於80°C下5小時。過濾混合 物，並於濾液中添加KHSO4水溶液。以EtOAc萃取混合物。 使有機相脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及濃縮。使產物藉層 析純化（Si02，CH2Cl2/MeOH 1:0 => 85:15)，而得標題化合物 (38毫克）’為淡褐色固體。MS (m/e，ISP負離子）=518.2 [M-H+]。 實例18 4’·氣基·3'·[3,3,3·三氟-2-經基-1-曱基-2_(4·甲基-3-酮基-3,4-二氫_ 2Η-苯并[1，4博畊>6-基)-丙基]-聯苯基-3·羧酸
類似實例17步驟2，使三氟曱烷磺酸4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯酯（實例17步驟1)與3-羧基苯基二羥基硼烷反 應’而得標題化合物，為淡褐色固體。MS (m/e, ISP負離子） =518.2 [M-H+]。 實例19 (1-H-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基·3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]，等畊-6-基)_丙基]-苯甲醯基}_六氫吡啶·4-基)· 醋酸甲酯 146645 -97- 201038541
步驟1 . 4-氣基-3-[3,3,3_三-2-經基-1-曱基_2.(4·曱基-3-¾基· 3,4-二風-2Η-苯并[1，4}»号ρ井-6-基)-丙基]•苯甲酸 於二I曱烧石黃酸4-氣基-3-[3,3,3-三氟ι _2_經基小甲基_2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[I,4]哼畊-6-基丙基]_苯酯（實例17 ❹ 步驟1，100毫克）在水（0·55毫升）中之懸浮液内，添加醋酸 鈀(II) (4.1毫克）、1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵⑼毫克） 及吡啶（0.069毫升）。添加六羰基鉬，並將混合物在微波條 件下於150 C下加熱20分鐘。在冷卻至室溫後，添加25% HC1水溶液（〇.4毫升），及過濾混合物。以乙醚萃取濾液。 將有機相以2Μ NaOH水溶液萃取。以25% Ηα水溶液使水相 酸化，並以乙醚萃取。使有機相濃縮至乾涸。使產物藉層 析純化（Si〇2 ’二氯甲烧/Me〇H 1:〇=>85:15)，而得標題化合^ 物（25宅克），為無色固體。MS(m/e，Isp負離子ι [m h+]。 步驟2 : α·{4·氣基_3_[3,3,3_三氟-2·羥基-1-甲基_2.(4_甲基·3_酮 基-3,4·二氩-2Η-苯并[1，4]噚畊各基）·丙基]-苯甲醯基}_六氫吡 啶-4-基）-醋酸甲酯 於4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(4_甲基_3_酮基_3,4_二 氫-2Η-苯并Π，4]呤畊各基）_丙基]_苯f酸(74毫克）在四氫呋喃 (0.63耄升）中之丨谷液内，添加六氫峨。定醋酸甲酯（Μ毫克）、 146645 -98· 201038541 N-乙基二異丙基胺（65毫克）及六氟磷酸笨并三唑小基-氡基_ 參-(二曱胺基）-鱗（BOP，113毫克）。將混合物於室溫下攪拌 18小時’然後濃縮至乾涸。使產物藉層析純化职〇2， CH2Cl2/MeOH1.0=>9:l)，而得標題化合物（82毫克），為無色 泡沫物。MS (m/e) = 583.2 [M+H+]。 實例20 (1-{4_氯基-3·[3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基.3·酮基_3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]十井-6-基)_丙基].苯甲醯基}•六氫吡啶-4基)·
類似實例2，使（ΐ-μ-氣基各[3,3,3_三氟_2_羥基小曱基_2_(4_ 曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噚畊-6-基）-丙基]-苯甲醯 Q 基卜六氫吡啶斗基）-醋酸甲酯（實例19)水解，而得標題化合 物’為無色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=567.3 [Μ-Η+]。 實例21 4-{4·氣基·3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]，号畊-6-基)-丙基]苯曱醯胺基}-丁酸 146645 -99- 201038541
類似實例19步驟2 ’使4_氣基各[3,3,3_三氟_2_經基小甲基 2-(4_曱基-3-酮基-3,4-二氫·2Η-苯并十井_6_基）_丙基]-苯甲 酸（實例19步驟1)與4-胺基丁酸甲酯鹽酸鹽偶合。類似實例 2，使此反應之產物水解，而得標題化合物，為無色固體 。MS (m/e，ISP 負離子）=527.2 [Μ-Η+ ]。 實例22 3’-氣基-4’-[3,3,3·三氟_2·羥基-1.甲基_2_(4_甲基_3_酮基_3,4·二氫_ 2Η-笨并[1，4>号畊_6·基)_丙基]•聯苯基-4羧酸
步驟1 : 6-[2-(4·溴基-2.氣苯基）乙醯基]_4_甲基·4Η_苯并u，外号 p井-3-酮 類似實例1步驟1，使（4-溴基-2-氣苯基）_醋酸轉化成氯化 醯，接著於AICI3存在下，與4_甲基―识―；^苯并呤畊_3(4H)__ 反應，而得標題化合物，為淡褐色固體。Ms (m/e，isp負離 子）=392.1 [厘-11+]。 步驟2 . 6-[2-(4•溴基-2-氣苯基）-丙醯基]-4-甲基·4η·苯并[i，4p号 畊-3-酮 146645 201038541 類似實例1步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-乙醯基]-4-曱 基-4H-苯并[1’4]号呼與氫化鈉及碘化甲烷反應，而得標 題化合物，為灰白色固體。MS(m/e，ISp負離子）=4〇61 [MH+]。 步驟3 : 6-[2-(4-溴基.2-氣苯基）小羥基小三氟甲基·丙基]·φ曱 基-4H·苯并[1，4]号畊-3.酮 類似實例1步驟3，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-丙醯基]-4-曱 基-4H-苯并[1，4]号啡各酮與（三氟甲基）三甲基矽烷及氟化四 曱基銨反應，而得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e， ISP 負離子）=475.9 [M-H+ ]。 步驟4 : 3’·氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊.6-基)·丙基]_聯苯基_4_羧酸 類似實例17步驟2 ’使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-經基—μ三 氧甲基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]吟啩-3-酮與4-羧基苯基二 故基爛烧反應，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e， ISP 負離子）= 518.2 [M-H+]。 實例23 3 -氣基-4 -[3,3,3-二 I -2-幾基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫· 2H-苯并[1，4>号畊·6·基）-丙基]聯苯基·3·羧酸
類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥基_ι_三 氟甲基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[l，4；h号畊-3-酮（實例22步驟3)與 146645 201038541 3-羧基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為灰白色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=518.2 [M-H+ ]。 實例24 3’-氣基-4'-[3,3,3·三氟-2-羥基-1·甲基_2_(4_曱基_3_酮基·3,4·二氫· 2Η-苯并[1，4]崎畊_6_基）_丙基聯苯基_2_羧酸
類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三 氟甲基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1,4]噚畊-3-酮（實例22步驟3)與 2-緩基苯基二經基侧烧反應，而得標題化合物，為灰白色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=518.2 [Μ-Η+]。 實例25 3’-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4·二氫-2H-笨并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]聯苯基_4-羧酸曱酯
類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三 氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮（實例22步驟3)與 3-氟基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合 物’為灰白色固體。MS (m/e) = 552·2 [M+H+ ]。 實例26 3'-氣基-3-氟基·4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基· 146645 -102- 201038541 3’4·二氫·2Η·苯并[1，仆号畊·6·基)-丙基].聯苯基
〇貰例2，使3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基小曱夷 甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-笨并[1,4]11号井-6-基）-丙基]_聯苯 基冰缓酸曱酯（實例25)水解’而得標題化合物，為無色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=536.1 [Μ-Η+]。 •4-羧酸
實例27與28 3’-氣基-3-氟基-4’-[(18,28)-3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基_2-(4-甲基_3· 嗣基-3,4·二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基)-丙基]-聯苯基.4_缓酸 與
3 -氣基-3-氟基三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基各 酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，仆号畊-6-基)-丙基]-聯苯基_4_竣酸
3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸（實例26) 係藉對掌性HPLC，在Chiralpak AD管柱上，使用庚烷中之 146645 •103- 201038541 15% (乙醇+ 0.5% HC00H)作為流動相而被分離成對掌異構 物’獲得標題化合物’為無色非晶質固體。 實例29 3-{3 -氣基-4 -[3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基 _2·(4.甲基 _3_酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]吟畊_6·基)-丙基]聯苯心基}-丙酸
類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基小三 I曱基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例22步驟3)與 4 (2缓乙基）本一髮基蝴烧反應，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 548.2 [Μ+Η+ ]。 實例30 3,3'-二氣-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]崎畊_6_基)-丙基]_聯苯基_4-羧酸曱酯
類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三 氟曱基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮（實例22步驟3)與 3-氣基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合 物’為灰白色固體。MS (m/e) = 568.3 [M+H+]。 實例31 146645 -104- 201038541 3,3，-二 氣-4’·[3,3,3-三氟-2.經基小甲基卻甲基_3_嗣基·3,4_二 氮-2Η·苯并U，4]十井.心基).丙基]_聯苯基-續酸
類似實例2 ’使3,3'-二氯_4，-[3,3,3_三氣_2經基小甲基_2 (4_甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[Μ]噚畊各基）_丙基]_聯苯基斗羧
酸甲醋(實例30)水解’而得標題化合物，為無色固體。廳 (m/e，ISP 負離子）=552.2 [M-H+]。 實例32 3 -氣基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1_曱基_2.(4-甲基_3-酮基·
3,4-二氫-2H-苯并[1，4]号哜_6·基)_丙基]_聯苯基j羧酸
步驟1 : 3’-氣基-4-氟基·4·-[3,3,3-三氟-2-經基-1.甲基.2-(4-甲基 3-酮基-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]〃号畊-6-基）·丙基]聯苯基·3.曱腈 類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）_1_經基小三 氟甲基-丙基]-4-甲基-4Η-笨并[1，4]崎*»井-3-酮（實例22步驟3)與 3-氰基-4-氟苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為益 色固體。MS(m/e) = 519.2[M+H+]。 步攝2 : 3'-氣基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基_1-曱基_2_(4-甲基 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]聯苯基各羧酸 146645 -105- 201038541 類似實例11步驟2，使3'-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基_ 1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]哼畊-6-基）-丙基]_ 聯苯基-3-甲腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物，為無 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=536.1 [M-H+]。 實例33 3’-氣基-2-氟基·4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3·酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]号畊-6·基)·丙基]-聯苯基·4·羧酸甲酯
0 /° 類似實例17步驟2 ’使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基Η-羥基·丨_三 氟甲基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例22步驟3)與 2-氟基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合 物’為無色固體。MS (m/e) = 552.2 [Μ+Η+ ]。 實例34
3’-氣基-2-氟基-4·_[3,3,3-三氟-2·羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3·酮基_ 3,4·二氫-2Η·苯并[1，4]十井·6_基)丙基]聯苯基_4_羧酸
類似實例2 ’使3'_氣基-2-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_ 2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯 基斗羧酸曱酯（實例33)水解，而得標題化合物，為無色固 146645 •106- 201038541 體。MS (m/e，ISP 負離子）= 536.1 [M-H+]。 實例35 3·_氯基-3-甲氧基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2·(4-甲基-3-酮基-一氫-2Η·苯并[1,4]11 亏11 井-6-基)-丙基]聯苯基-4-叛酸甲醋
滿似貫例17步驟2 ’使6-[2-(4-漠基-2-氣苯基）_1-經基_ι_三 氟甲基-丙基]-4-甲基-4Η-笨并[1，4]噚畊-3-酮（實例22步驟3)與 3-甲氧基-4-曱氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合 物，為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=562,2 [Μ-Η+ ]。 實例36 3·-氯基-3·甲氧基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(4·甲基_3·_基
3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]•聯苯基冰羧酸
類似實例2，使3，-氯基_3_甲氧基_4，_[3,3,3_三氟冬羥基七甲 基-2-(4-甲基-3-酮基_3,4_二氫_2Η_苯并[Μ]^畊各基）丙基]、聯 苯基-4-羧酸甲酯（實例35)水解，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=548.2 [Μ-Η+]。 實例37 (3 -氣基·4,·[3,3,3.三氟·2.羥基小甲基_2·⑷甲基J酮基_3,4_二氫 146645 -107- 201038541 2H-苯并[1，4]'今畊>6-基)-丙基]聯苯_4_基卜醋酸
步驟1 : {3’-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]吟ρ井-6-基)_丙基]-聯苯_4_基}•乙腈 類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）_1_羥基小三 氟甲基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]4畊-3-酮（實例22步驟3)與 4-氰基曱基苯基二經基棚烧反應，而得標題化合物，為無 色固體。MS(m/e) = 515.4[M+H+]。 步驟2 : {3’-氣基-4’·[3,3,3-三說-2·經基-1-甲基_2-(4-甲基-3-酮基_ 3’4·一氫·2Η-苯并[1,4}7号》^井-6-基)-丙基]-聯苯_4_基}_醋酸 類似實例11步驟2，使{3，-氣基-4，·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯 笨-4-基卜乙腈以ΚΟΗ水溶液水解’而得標題化合物，為灰 白色固體。MS (m/e) = 534.2 [Μ+Η+]。 實例38 3’·氣基-6-氟基-4’·[3,3,3·三氟·2-羥基_ι.甲基_2_(4_曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[I，4]十井·6·基)_丙基]•聯苯基_3_羧酸
步驟1 : 3’·氯基-6-氟基-4’-[3,3,3-三氟·2.羥基_1甲基-2.(4-甲基- 146645 • 108 - 201038541 3-酮基-3,4-二氫-2H_苯并[1，仆号畊-6-基)-丙基]_聯苯基-3.甲腈 類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥基小三 氟曱基-丙基]-4-曱基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例22步驟3)與 5-氰基-2-氟苯基二經基硼炫反應，而得標題化合物，為無 色固體。MS (m/e) = 519.2 [M+H+]。 步称2 : 3*-氣基-6-氟基-4’-[3,3,3-三敗-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基. 3·_基-3,4-二氫-2H·苯并[1,4]吟畊-6-基)-丙基]聯苯基-3_羧酸 類似實例U步驟2，使3'-氣基-6-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基_ Ό , 1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-丙基]_ 聯笨基-3-甲腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物，為無 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=536.1 [M-H+]。 實例39 4,3*-二氣 _4'-[3,3,3·三氣 _2·經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-嗣基-3,4-二 氫-2H-苯并[l，4]w号畊·6-基)-丙基]-聯苯基_3·叛酸乙酯
類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三 氣曱基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1,4]咩畊-3-酮（實例22步驟3)與 4-氯基-3-乙氧獄基苯基二經基棚烧反應，而得標題化合 物’為無色固體。MS (m/e) = 582.3 [Μ+Η+]。 實例40 4,3’-二氣-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2·(4-甲基-3-酮基-3,4-二 146645 -109- 201038541 氮-2H-苯并[1，4]^井·6.基基聯苯基_3_叛酸
類似貫例2，使4,3’-二氣-4，-[3,3,3-三氟_2_羥基小曱基—2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤喷各基）丙基]_聯苯基各羧 酸乙酯（實例39)水解，而得標題化合物，為灰白色固體。
MS (m/e，ISP 負離子）=552.2 [M-H+ ]。 實例41 {3 -氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4_甲基_3酮基·3,4二氫_
2H-笨并[1，4]崎畊‘基)·丙基]•聯苯_3基卜醋酸 步驟1 . {3 氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基_2_(4_曱基_3_酮基_|^ 3.4- 二氫-2Η-苯并[1，4}»号畊-6-基)-丙基].聯苯_3_基卜乙腈 類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基_2_氯苯基）小羥基小三 氟甲基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮（實例22步驟3)與 3-氰基甲基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無 色固體。MS(m/e) = 515.4[M+H+]。 步驟2 : {3·-氣基-4’-[3,3，：3-三氟-2-羥基-1-甲基·2_(4_甲基_3__基_ 3.4- 二氫-2Η.苯并[1，4>号畊-6-基）-丙基]-聯笨_3_基}.醋酸 146645 -110- 201038541 類似實例11步驟2，使{3，_氣基_4，_[3,3,3_三氟_2_羥基小甲 基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫_2H_苯并仲号畊各基）丙基]聯 苯-3-基}-乙腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物，為無 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=532 1 [M_H+]。
實例42 1-{3-氯基·4-[3,3,3-三氟_2-羥基小甲基_2.(4_甲基_3_酮基_3,4_二 氫-2Η-苯并[1，4>号畊-6-基)-丙基]_苯基}_六氫吡啶_4_羧酸乙酯
於2,2’-雙（二苯基膦基聯萘（3.1毫克）、參（二苯亞甲基 丙酮）二鈀⑼（1.5毫克）及第三-丁基化鈉（19毫克）在甲苯（15 毫升）中之懸浮液内，添加6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三 氟甲基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1，4]呤畊_3_酮（實例22步驟3， 80毫克）與六氫吡啶-4-羧酸乙酯（29毫克）。將混合物在室 溫下攪拌過夜。添加2,2，-雙（二苯基膦基)_u，_聯萘（31毫克） 、六氫ρ比咬-4-羧酸乙酯（29毫克）及參（二苯亞甲基丙酮）二 把⑼（1.5毫克）’並將混合物於80°C下授拌4小時。在冷卻 至室溫後，以EtO Ac稀釋混合物。將有機相以水洗滌’脫 水乾燥（MgS04) ’過濾’及濃縮至乾涸。使產物藉層析純 化（Si〇2，環己烷/EtOAc 1:0 => 4:1)，而得標題化合物（3毫 克）’為淡黃色油。^^0^) = 555.3(^+11+]。 實例43 3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基·3-酮基-3,4-二氮- 146645 -111 - 201038541 2H-苯并[1，仆号畊-6-基）丙基]-苯甲酸
類似實例19步驟1，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥基小三 氟曱基-丙基]-4-曱基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例22步驟3)與 六羰基鉬於醋酸鈀（II)、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵 及吡啶存在下反應，而得標題化合物，為淡褐色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=442.1 [Μ-Η+ ]。 實例44 (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]，号畊-6-基)·丙基]•苯氧基卜苯基)_醋酸
步驟1 : (4-{3-氣基_4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·曱基·2-(4-甲基-3-酮 基·3,4·二氫·2Η·苯并[1，4衿畊-6-基）-丙基]苯氧基}-苯基）醋酸 曱酯 將6-[2-(4-溴基-2-氣苯基Η-經基-1-三氟曱基-丙基]_4_曱基_ 4Η-笨并[1，4]噚畊各酮（實例22步驟3，50毫克）、4-羥苯基醋 酸甲酯（26毫克）' 碳酸鉋（68毫克）、峨化銅（I) (2毫克）及 Ν，Ν-_曱基甘胺酸鹽酸鹽（4.5毫克）在二氧陸圜（ο』毫升）中 之懸浮液於微波條件下加熱至12CTC，歷經1〇分鐘。反應 並未元成。將反應混合物放置在加熱浴中，並於7〇°C下授 拌16小時，及在9〇。(：下4小時。於冷卻至室溫後，添加 146645 -112- 201038541 水，並以EtO Ac萃取混合物。將有機相以水洗滌，過濾， 及濃縮至乾涸。使產物藉層析純化（Si02，環己烷/EtOAc 1:0 => 0:1) ’而得標題化合物（23毫克），為灰白色固體。MS (m/e) = 564 [M+H+ ]。 步驟2 ·· (4-{3-氣基_4_[3,3,3-三氟_2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]，号畊-6·基)·丙基]•苯氧基}-苯基)醋酸 類似實例2，使（4_{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(4- 甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基）-丙基]-苯氧基ΙΟ β 苯基）-醋酸甲酯水解’而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=548.2 [M-H+ ]。 實例45 3’-氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-甲基·3·酮基·3,4· 二氳-2Η·苯并[ι，4持畊_6·基）·2_羥基小曱基丙基]聯苯基-4_ 羧酸甲酯
步驟1 ·· 6-[2·(4·漠基-2·氣笨基).乙醯基].8.氣基_4·曱基_4Η_苯并 [1，4]崎畊-3， 類似實m步驟i ’使㈣基_2_氯苯基)_醋酸轉化成氣化 酿’且與甲基·4H•苯并⑽㈣_3，，於码存在 下反應’而得標題化合物，為淡褐色固體。ms (喊脱負 離子）= 411.9 [M-H+]。 146645 -113- 201038541 步驟2 : 6-[2·(4-溴基-2-氣苯基)_丙醯基]各氟基_4_甲基_4H•苯并 [1，4]吟喷-3-酮 類似實例1步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-乙醯基氟 基-4-曱基-4H-苯并[1,4]咩畊各酮與氫化鈉及碘化曱烷反應， 而得標題化合物，為淡黃色泡沫物。MS (m/e, ISP負離子）= 423.9 [M-H+]。 步驟3 : 6-[2-(4-溴基-2-氣苯基)小羥基4.三氟甲基_丙基]各氟 基-4-甲基-4H-苯并[1，4]崎畊-3.酮 類似實例1步驟3，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-丙醯基]_8_氟 基-4-甲基-4H-本并[1，4]号 >>井-3-酮與（三敗曱基）三曱基石夕烧及 氟化四甲基錢反應’而得標題化合物’為淡黃色泡沫物。 MS (m/e) = 496.0 [M+H+]。 步驟4 : 3'·氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-甲基-3-酮基· 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井-6-基)-2-經基_1·曱基-丙基]聯苯基_4_ 羧酸甲酯 類似實例17步驟2 ’使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥基+三 氟甲基-丙基]-8-氟基-4-曱基-4H-苯并[l，4p号畊-3-酮與3-氟基_4_ 曱氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無色 泡沫物。MS (m/e) = 570.3 [M+H+ ]。 實例46 3 -氣基-3-氣基-4 -[3,3,3-二氣-2-(8-氣基-4-甲基-3-網基-3.4--氮_ 2H-苯并[1，4]吟畊·6-基)-2-經基-1-甲基丙基]-聯苯基.4_緩酸 146645 -114- 201038541
類似實例2，使3，-氯基_3_氟基_4·-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-甲 基-3-酌基-3,4-一虱_2Η-苯并[1,4]^1号畊-6-基）-2-經基-1-曱基-丙 基]-聯苯基-4-羧酸曱酯（實例45)水解，而得標題化合物， 為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=554.2 [Μ-Η+ ]。 〇 實例47 {3’·氣基-4·氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-甲基-3·酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊>6-基)-2-羥基-1-甲基·丙基]•聯苯_3_基氧基}_ 醋酸乙酯
Ο 步驟1 : 6_[2·(3·氣基·4，·氟基-3，-甲氧基聯苯-4-基）.1.經基_1·三 氟甲基丙基]-8-氟基-4-曱基·4Η·苯并[1，4>号畊-3·酮 類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基小三 I甲基-丙基]-8-氣基-4-甲基-4Η-苯并[1，4]ρ号ρ井-3-酮（實例45步 驟3)與4-氟基-3-甲氧苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合 物’為無色泡沐物。MS (m/e，ISP負離子）=54〇.3 [Μ-Η+ ]。 步称2 : 6-[2-(3-氣基_4’_氣基_3’-經基-聯苯·4·基）-1·經基-1-三氟 曱基_丙基]-8-氟基-4-曱基-4Η·苯并[1，4]崎畊-3-酮 146645 115- 201038541
類似實例1步驟4 ’使6-[2-(3-氣基-4，-氟基_3，_甲氧基聯苯_ 4-基）-1-經基-1-三氟甲基-丙基]-8-1基-4-曱基_4H_苯并⑴外号 畊-3-酮與BBr3反應，而得標題化合物，盏卞主A、L
两决頁色油。MS (m/e，ISP 負離子）=526·2 [M-H+ ]。 步驟3 : {3，·氣基·4·氟基·4’·[3,3,3.三氟·2.(8浪基_4_曱基各酮基· 3,4·二氫·2Η·苯并[1，4押畊-6-基>2-羥基小甲基_丙基]聯苯·3•基 氧基}•醋酸乙醋 類似實例i步驟5，使6-[2-(3-氯基七氟基_3，_羥基_聯苯-4_ 基）-1-經基-1-三氟甲基-丙基]-8-氟基冰甲基_4H苯并u，分号呼_ 3-酉同與演醋酸乙醋及碳酸鉋反應’而得標題化合物，為無 色泡沫物。MS (m/e) = 614.2 [M+H+]。 實例48 {3'-氣基_4•氟基-4'-[3,3,3·三氟-2-(8-氟基_4·甲基_3.酮基·3,4_ 氣-2Η-苯并4 -6-基)·2·經基小甲基·丙基]•聯苯_3•基氧 基}•醋酸
類似實例2，使{3，-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟_2_(8_氟基斗甲 基-3,基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）_2_經基小曱基_丙 基]-聯笨-3-基氧基卜醋酸乙酯（實例47)水解，而得標題化合 物，為無色固體。MS (m/e，ISP負離子）=584 2 [Μ_Η+]。 實例49 146645 •116· 201038541 氣基·3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2·(4_酮基-4H-p奎畊· 1-基)-丙基]-聯苯基-4-叛酸甲酉旨
步驟1與2 : 1_[2·(4-溴基-2-氣苯基)-丙醯基]·，奎畊.4·酮 於4-酮基-4Η-喹畊-1-羧酸（1克）在CH2Cl2(6.9毫升）中之懸 〇 浮液内，添加兩滴N，N-二曱基甲醯胺與氣化草醯（1.095克）。 將混合物於室溫下攪拌2小時，然後濃縮至乾涸。添加^ 二甲氧基乙烷，並再_次蒸發溶劑，而得粗製氯化醯。於 鋅粉（691毫克）在ι，2-二曱氧基乙烷(7毫升）中之懸浮液内， 添加肆（三苯膦）鈀(〇) (61毫克）。添加氣化醯在1，2_二甲氧基 乙烧中之懸浮液（7毫升）。使混合物在冰浴中冷卻，並慢 慢添加4-溴基-1-溴基曱基-2-氯-苯（1.50克）在1，2-二曱氧基乙 燒（7毫升）中之溶液，歷經45分鐘。將混合物於〇°C下攪拌 Ο 30分鐘’及在室溫下過夜。過濾混合物，並濃縮濾液。使 產物藉層析純化（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 1:0 => 9:1)，而得無色 固體（263毫克）。類似實例1步驟2，使此反應之產物以碘 曱烷進行烷基化，以獲得標題化合物，為黃色非晶質固 體 〇 MS(m/e) = 391.9[M+H+]。 步驟3 . 1-[2-(4-漠基-2-氣苯基)-1-幾基-1-三氣甲基-丙基]-P套井_ 4-_ 類似實例1步驟3，使1-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-丙酿基]-喹畊-4-酮與（三氟甲基）三甲基矽烷及氟化四甲基銨反應，而得 146645 •117· 201038541 標題化合物’為淡黃色固體。MS (m/e) = 460.2 [M+H+ ]。 步驟4 : 3’-氣基-3-氟基_4，_[3,3,3-三氟-2-羥基-1·曱基-2-(4-酮基-4H-4 〃井-1-基)·丙基].聯苯基_4_羧酸甲酯 類似實例17步驟2，使ι_[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三 氣甲基-丙基]-喹畊_4-酮與3-氟基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼 烷反應’而得標題化合物’為淡黃色固體。MS (m/e) = 534.2 [M+H+]。 實例50 3·-氣基-3·氟基·4，-[3,3,3-三氟-2-羥基_1-甲基-2-(4-酮基-411-4；喷· 1-基)-丙基]-聯苯基-4·羧酸
類似實例2 ’使3'-氣基-3-氟基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基- 2-(4-嗣基-4H-喳畊-1-基）_丙基]_聯苯基_4_羧酸甲酯（實例49)水 解’而得標題化合物，為灰白色固體D MS (m/e，ISP負離子） = 518.1 [M-H+]。 實例51 3'-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H_峨啶并[2,3七][1，4持畊-7-基)-丙基]-聯苯基-4-
146645 -118- 201038541 步驟1: 6-甲氧羰基甲氧基-5-硝基菸鹼酸乙酯 於6-氯基-5-硝基-终驗酸乙酯（10.5克，製自6-經基_於驗 酸’使用 a)發煙硝酸，b) PC1S、P0C13，c) EtOH，參閱 W02005 012288)在二氧陸圜（loo毫升）中之溶液内，添加乙醇酸曱醋 (4.92克）。於〇°c下分次添加氫化鈉（在礦油中之55%分散液 ，2.19克）。將混合物於室溫下攪拌24小時。添加水，並以 a〇Ac萃取混合物。使有機相脫水乾燥陶§〇4)，過濾，及 濃縮至乾涸。使產物藉層析純化（Si〇2，環己烷/£t〇Ac ι.〇 => Ο 7:3) ’而得標題化合物（3.026克），為黃色油。MS (m/e) = 285.2 [M+H+]。 步驟2 : 2-酮基-2,3-二氫·1Η_ρ比啶并[2,3-b][l，4]号畊-7-羧酸乙酯 於6-曱氧羰基曱氧基-5-硝基-菸鹼酸乙酯（3.271克）在醋酸 (25毫升）中之溶液内，添加鐵粉（9 64克）。將混合物在6(rc 下攪拌2小時。過濾混合物，並將濾餅以醋酸、Et0Ac、 EtOH、二氣曱烷，且以Me0H洗滌。使濾液濃縮。使殘留 ◎ 物懸浮於CH2Cl2/MeOH 9:1中，並以更多相同溶劑混合物通 過矽膠上方，而得標題化合物（1.52克），為淡褐色固體。 MS (m/e) = 223.1 [M+H+ ]。 步驟3 : 1-甲基·2-酮基·2,3-二氫-1H-P比啶并[2,3-b][l，4l·号畊-7-羧 酸乙酯 於2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3七][1，4]崎畊-7-羧酸乙酯 (1.518克）在N，N-二甲基乙醯胺（15毫升）中之溶液内，添加 KOtBu (0.843克）與碘化曱烷（1.067克）。將混合物在室溫下攪 拌2小時。添加水，並以段0 Ac萃取混合物。使有機相脫水 146645 -119- 201038541 乾燥（MgS04)，過滹，月、，曲 • 似及/辰鈿至乾涸。使產物藉層析純化 (Si〇2 ’ CH〗C^/MeOH ] 、〇.1、 .-9.1)，而侍標題化合物（0.936克）， 為褐色固體。 步驟？基2 _基二氫-1H-P比咬并[2,3-b][l，4]十井-7-叛酸 類似實例2，使ι_甲基侧基_2 3_二氮峨咬并哪,4] 十井-7-羧酸乙S旨水解’而得標題化合物，為褐色固體。 步驟5 . 7-[2-(4v臭基.2·氣苯基)_乙酿基]小甲基_lH_峨咬并[2,3_ b][l，4]pf·p井-2_ 酮 類似實例49步驟i，使μ甲基冬酮基_2,3_二氫_m_吡啶并 [2,3-b][l，4]十井-7-缓酸轉化成氯化醯，接著與4_演基小漠基 甲基-2-氣-苯，於鋅及肆（三苯膦）妃⑼存在下反應，而得標 題化合物，為淡黃色固體。MS (m/e，Isp負離子）=392 9 H+]。 步驟6 : 7-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-丙醯基]小曱基·1Η峨啶并[2,3· b][l，4]口咢畊-2-酮 類似實例1步驟2，使7-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-乙醯基]小甲 基-111-说咬并[2,3七][1，4]'1号_-2-酮與氫化納及填化甲炫1反 應’而得標題化合物，為淡黃色油。]VIS (m/e, ISP負離子）= 407.2 [M-H+]。 步驟7 . 7-[2-(4-漠基-2-氣苯基）-1-經基-1-三氟甲基·丙基]小甲 基-1H-P比啶并[2,3七][1，4>号畊-2-酮
類似實例1步驟3，使7-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-丙醯基]_；[_甲 基-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]噚畊-2-酮與（三氟甲基）三甲基矽烷及 氟化四曱基銨反應，而得標題化合物，為無色固體。MS 146645 -120- 201038541 (m/e，ISP 負離子）=477.0 [Μ-Η+ ]。 步驟8 : 3’-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2·(1_甲基· 2·酮基·2,3-二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4>f _ -7-基）丙基]-聯苯基 4·羧酸甲酯
類似實例17步驟2，使7-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1_羥基小三 氟曱基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]吟呼-2-酮與3-氟基-4_甲氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無 色固體。]VIS (m/e) = 553.4 [M+H+]。 實例52 3’·氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-2-酮基· W二氫-1H·峨啶并[2,3-b][l，4H畊-7-基)-丙基]•聯苯基-4_羧酸
〇 類似實例2，使3，-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2~(1-曱基-2-酮基_2,3_二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l,4]哼畊-7-基）-丙 基]-聯苯基-4-羧酸甲酯（實例51)水解，而得標題化合物， 為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）= 537.2 [M-H+]。 實例53 3 -氣基-3·氟基-4’_[3,3,3-三氟-2-羥基_1·甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊·8·基)-丙基]聯苯基·φ羧酸甲酯 146645 -121 - 201038541
步驟1 : 8·[2-(4-溴基_2·氣苯基)·乙醯基]·4-甲基-4H-苯并[1，4>号 類似實例49步驟1，使4-甲基各酮基_3,4_二氫_2Η-苯并以，^ 哼畊-8-羧酸(CAS登入號1〇ΐ7273·27_6)轉化成氣化醯，接著與 4-溴基-1->臭基甲基_2-氣-苯，於鋅及肆（三苯膦）把⑼存在下 反應’而得標題化合物’為無色固體。MS (m/e，ISP負離子） =392.1 [M-H+]。 步驟2 : 8-[2_(4.溴基·2_氣苯基)丙醯基]·4·甲基·4Η笨并卩沖号 畊-3-酮 類似實例1步驟2，使8-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-乙醯基]_4_甲 基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮與氫化鈉及碘化曱烷反應，而得標 題化合物’為橘色油。MS (m/e) = 408.3 [Μ+Η+ ]。 步驟3 : 8-[2-(4·溴基-2-氣苯基Η-經基小三氟甲基·丙基]·4_曱 基-4Η-苯并[1，4]，号畊_3_酮 類似實例1步驟3，使8-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-丙醯基]_4_曱 基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮與（三氟甲基）三曱基矽烷及氟化四 曱基銨反應，而得標題化合物，為無色泡沫物。Ms (We， ISP 負離子）=476 [M-H+ ]。 步驟4:3'-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-甲基-3_ 146645 -122- 201038541 酮基-3,4-二氫·2Η·苯并[1，4]号畊-8-基).丙基]聯苯基_4·羧酸甲酯 類似實例17步驟2，使8-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基小三 氟甲基-丙基]-4-曱基-4Η-笨并[1，外号畊-3-酮與3-氟基-4-甲氧羰 基苯基二羥基硼烷反應’而得標題化合物，為淡黃色油。 MS (m/e) = 552.3 [Μ+Η+]。 實例54 〇
3’_氣基-3-氟基-4’-[3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H_苯并[1，4]崎畊_8-基)-丙基].聯苯基·4_羧酸
類似實例2，使3，-氯基_3·氟基-4·_[3,3,3_三氟_2羥基小甲基 2-(4-甲基各酮基_3,4_二氫_2Η_笨并[丨，外号畊各基）丙基]聯苯 基-4-羧酸曱酯（實例53)水解，而得標題化合物，為無色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=536.1 [M-H+]。 實例56 5·{3-氣基-4-[3,3,3-三氟.2·羥基小甲基_2_(4·甲基·3_酮基_3,4. 氫-2Η-苯并[1，^]吟畊各基)_丙基]•苯氧基}_2_氟苯甲酸
步戰1 . 6-[2-(2-氣基_4_ ▼氧基-苯基）_乙醯基]_4_甲基_4Η_ [1，4>号口井_3_酮 ^ 二λ 苯并 146645 -123. 201038541 於（2-氣基-4-曱氧基-苯基）-醋酸（CAS登入號91367-09-8) (20 克’ 100毫莫耳）在四氫呋喃（400毫升）中之溶液内，逐滴添 加N，N-二曱基曱醯胺（1毫升）與氣化草醯（2〇2克，ι6〇毫莫 耳）（15分鐘）。將混合物於室溫下擾拌過夜。蒸發溶劑·， 添加曱苯，及再一次蒸發。使殘留物在高真空下乾燥’而 得粗製氣化醯。於4-曱基-2H-1，4-苯并$味_3(4η)-_ (16.6克， 100毫莫耳）在1，2-二氯乙烷（110毫升）中之經冷卻溶液（冰 浴）内，添加AICI3 (39.9克，300毫莫耳）。將混合物攪拌3〇 分鐘，並於2°C下，在1.2小時期間，逐滴添加氯化醯在u_ 二氣乙烷中之溶液（110毫升）。將混合物於〇。〇下擾拌4 5小 時。將混合物倒入冰水與鹽酸中，並以二氣曱烧萃取三 -人。使有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，過渡’及濃縮。使殘留 物在咼真空下乾燥17小時。將固體產物於室溫下與乙醇 (180宅升）一起攪拌1.5小時’過渡，及在高真空下乾燥， 而得標題化合物（26.1克），為灰白色固體。MS (m/e) = 346.1 [M+H+] 〇 步驟2 : (RS)-6-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-丙醯基]_4·甲基_411· 苯并[1，外号ρ井-3-酮 於6-[2-(2-氯基-4-曱氧基-苯基）-乙酿基]—4—甲基-4Η-苯并[1，4] 吟ρ井-3-酮（5.9克’ 17毫莫耳）在四氫呋喃（380毫升）中之溶液 内’添加氫化鈉（在礦油中之60%分散液，0.72克，17.9毫 莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1.5小時，然後放置在冰浴 中。逐滴添加碘化甲烷（2.54克，17.9毫莫耳）在四氫呋喃 (15毫升）中之溶液（5分鐘）。移除冰浴，並將混合物於35(>c 146645 -124- 201038541 下攪拌3.5小時。將反應混合物傾倒在冰_水上，且以Ac〇Et 萃取兩次。將有機相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及濃縮。使產物藉管柱層析純化（Si〇2，庚烷他⑽ 2:1) ’而得標題化合物（3.3克），$淡黃色泡珠物。ms _ =360.2 [M+H+ ]。 步釋3 ·· 6仰氣基·4_甲氧基苯基)小經基小三氣甲基丙基]_ 4-甲基-4Η-苯并[1，4]崎啡-3-酮
於（RS)-6-[2-(2-氯基-4·甲氧基-苯基）_丙醯基]_4_甲基苯并 [1，什号喷-3-酮（5.56克，15.45毫莫耳）在四氫呋。南（28〇毫升）中 之溶液内，在（rc下，逐滴添加（三氟甲基）三甲基矽烷（336 克，23.2毫莫耳）在四氫呋喃（55毫升）中之溶液（15分鐘）。 添加氟化四甲基銨（0.148克，U5毫莫耳），並將混合物於〇 C下攪拌30分鐘。逐滴添加氟化四丁基銨在四氫呋喃中之 1M溶液（13.9毫升），且將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將 反應混合物傾倒在冰-水上，且以Ac〇Et萃取兩次。將有機 相以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。 使產物藉管柱層析純化（Si〇2，庚烷/gtOAc 4:1)，而得標題化 合物（4.9克）’為白色半固體。MS (m/e) = 43〇2 [M+H+]。 步驟4 : 6-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基小三氟甲基_丙基]斗 曱基_4H-笨并[1，4]呀畊_3_酮 使6-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）_1_羥基小三氟甲基_丙基]斗 甲基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮（4.9克，11.4毫莫耳）在二氣甲院 (130毫升）中之溶液冷卻至_7〇〇c。逐滴添加三溴化硼在二 氯甲烧中之1M溶液（45.6毫升）（25分鐘），並將混合物於_7〇 146645 -125- 201038541 °C下攪拌1.5小時。移除冰浴，且將混合物在室溫下攪拌3 小時。將反應混合物傾倒在冰水與飽和NaHC03水溶液之混 合物上’以二氯曱烷萃取三次。將有機相以水洗滌，並脫 水乾燥（MgS04)，及濃縮。使產物於高真空下乾燥，而得 標題化合物（4.9克）’為灰白色固體。MS (m/e) = 416.1 [M+H+]。 步驟5 : 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4·甲基-3·酮基-3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]号畊-6-基)-丙基]苯氧基}_2_氟-苯曱酸乙酯 類似實例5，使6-[(2-氯基-4-經基-苯基）小經基小三氟甲基_ 丙基]-4-甲基-4Η-苯并[l，4；h号畔-3-酮（63亳克）與3-乙氧幾基-4- 氟苯基二經基硼炫、醋酸銅（II)及吡啶反應，而得標題化 合物（25耄克），為白色固體。MS (m/e) = 582.0 [M+H+J。 步驟6 : 5-{3·氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基_1_甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4·二氫-2H-苯并[1，4]〃号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}.2_氟·苯曱酸 於5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基）_丙基]_苯氧基丨冬氟-苯曱酸乙酯 (23毫克，〇_〇4毫莫耳）在四氫呋喃（〇 〇85毫升）與曱醇（〇 毛升）中之/谷液内，在〇C下，添加iM LiOH水溶液（〇.〇8毫 升，0.08毫莫耳）。將混合物於下攪拌3〇分鐘並在室 溫下2.5小時。使混合物於冰浴中冷卻，且使用ΐΜΗα水溶 液酸化。濃縮混合物。於殘留物中添加水，以Ac〇Et萃取 兩次，將有機相以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮， 而得標題化合物（18毫克），為白色固體。(m/eisp負離 子）= 552.2 [M-H+]。 實例57 146645 -126- 201038541 4-{3-氣基-4-[(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4>号畊-6-基)·丙基]苯氧基}-2-氟-苯甲酸
步驟1 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4·二氫-2H_苯并[1，4>号畊-6-基)丙基]苯氧基}_2·氣-苯甲酸甲酯 類似實例5，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基小三氟曱 〇 基-丙基]-4-曱基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實例56步驟4)與3-氟 基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（π)及吡啶反應， 而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=566.2 [M-H+] 步驟2 . 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基·3-酮基· 3,4_二氫-2H·苯并[1，4持啩-6·基)-丙基]-苯氧基}_2·氟-苯甲酸 類似實例56步驟6 ’使4-{3-氣基-4-[(3,3,3-三氟-2-經基-1-甲 基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊_6_基）_丙基]-苯 Q 氧基卜2-氟-苯曱酸甲酯水解，而得標題化合物，為白色固 體。MS (m/e) = 554.3 [M+H+]。 實例58 2-氣基·5_{3-氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基小甲基_2_(4.甲基_3.酮基_ 3,4-二氫·2Η·苯。并[1丄4]，号畊·6·基)_丙基]_苯氧基}_苯甲酸
步驟1 : 2-氣基-5·{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基.1·曱基.2_(4_曱基 146645 -127- 201038541 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4>号畊_6_基）-丙基]-苯氧基卜苯甲酸 乙酯 類似實例5 ’使6-[2-(2-氣基斗羥基-苯基）-1-羥基小三敗甲 基-丙基]-4-曱基-4H-笨并[1,4]噚畊-3-酮（實例56步驟4)與4-氣 基-3-(乙氧羰基）苯二羥基硼烷、醋酸銅（11)及吡啶反應，而 得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=596.3 [M-H+] 步驟2 . 2-氣基-5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基_ 3-嗣基·3,4-二氫-2H·苯并[1，4衿畊-6-基)-丙基]-苯氧基}_笨甲酸 類似實例56步驟6，使2-氣基-5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟_2—經 基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）_丙 基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯水解，而得標題化合物，為灰白 色固體。MS (m/e) = 570.2 [Μ+Η+ ]。 實例59 2-氣基-4-{3-氣基·4·[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3·酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]-苯氧基}•苯曱酸 ΟΗ Π
步驟1 : 2·氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4_曱基-基-3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]-苯氧基}•苯甲酸 甲酯 類似實例5，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基小三ι甲 基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮（實例56步驟4)與3-氣 基-4-(甲氧幾基）苯基二經基棚烧、醋酸銅（I〗）及ρ比咬反應， 146645 -128- 201038541 而得標題化合物，為白色固體。Ms (m/e，ISP負離子）=582 2 [M-H+] 步驟2 : 2·氯基-4-{3-氣基·φ[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基.2-(4.甲基_ 3-酮基_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]，号畊·6·基)-丙基].苯氧基}•苯甲酸 類似實例56步驟6，使2-氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2-羥 基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊_6-基）-丙 基]-苯氧基}-苯甲酸曱酯水解，而得標題化合物，為灰白 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=568.3 [Μ-Η+]。 實例60 4_{3-氣基-4-[3,3,3-二氣-2-經基-1·甲基-2-(4-甲基-3-嗣基·3 4- _ 氫-2Η-苯并。[1，4>号啡-6-基)-丙基]-苯氧基}_苯甲酸
步驟1 ·· 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基.3,基_ 3.4- 二氫-2Η-苯并[1，4>号畊-6-基)丙基]-苯氧基}_苯甲酸甲輯 〇 類似貫例5 ’使6-[2-(2-氯基-4-經基-苯基）-1_經基_1_三氟甲 基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1，4>号畊-3-酮（實例56步驟4)與4-甲 氧羰基-苯基二羥基硼烷、醋酸銅（Π)及吡啶反應，而得標 題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=548.2 [Μ-Η+ ] 步驟2 · 4-{3-氣基-4_[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-鲷基- 3.4- 二氫-2Η·苯并[1，4]，号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}_苯甲酸 類似實例56步驟6 ’使4-{3_氯基-4-[-3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氳-2Η-苯并[1，4]号ρ井-6-基）-丙基]•苯 氧基}-苯曱酸甲酯水解（21小時，室溫），而得標題化合 146645 -129- 201038541 物，為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=534.1 [M-H+]。 實例61 3-{3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2·(4_甲基-3-酮基-3,4-二 氩-2H-苯并[1，4}号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步驟1 . 3-{3_氣基-4-[3,3,3·三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-嗣基· 3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]，号畊-6-基)-丙基]•苯氧基}苯甲酸甲酯 類似實例5，使6-[2-(2-氣基-4-羥基-笨基）-1-羥基-1-三氟甲 基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮（實例56步驟4)與3-曱 氧幾基-苯基二經基爛烧、醋酸銅（II)及峨咬反應，而得標 題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=548.2 [Μ-Η+] 步驟2 : 3-{3-氯基-4-[3,3,3·三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-嗣基_ 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]4 _ -6-基)-丙基]-苯氧基}苯甲酸 類似實例56步驟6，使3-{3-氯基-4-[-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[l，4p号啡-6-基）-丙基]_苯 氧基}-苯曱酸曱酯水解（5小時，室溫），而得標題化合物， 為白色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=534.1 [Μ-Η+]。 實例62 6-{3·氣基-4-[(3,3,3-三 I -2-經基-1-曱基-2-(4-甲基 _3·嗣基 _3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]«»号畊基)-丙基]-苯氧基}_4-三氟甲基-於驗酸
146645 -130- 201038541 步驟1 : 6-{3-氣基-4_[(3,3,3-三氟_2_羥基小曱基_2_(4_甲基_3_酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基)_丙基]_苯氧基}_4_三氟甲基· 终驗酸甲醋 於6-氯基-4-(二氟甲基）於驗酸甲酯（24毫克，ο ι毫莫耳）在 N，N-二曱基曱醯胺（〇·5毫升）中之溶液内，添加6_[2 (2氯基-4_ 羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]斗曱基_4H苯并[14]ff号 0井-3-酮（實例56步驟4，42毫克，αΐ毫莫耳）與三乙胺（13毫 克，0.13毫莫耳）。將溶液在室溫下攪拌10分鐘。於溶液中 Ο 添加丨，4—二氮雙環并[2.2.2]辛烷（2毫克，〇.02毫莫耳），並將 混合物在室溫下再攪拌4小時。將反應混合物傾倒於水 上，且以AcOEt萃取兩次。將合併之有機相以鹽水洗滌’ 以MgS〇4脫水乾燥’及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化 (矽膠，庚烷/AcOEt 4:1)，而得標題化合物（58毫克），為淡 黃色固體。MS(m/e) = 619.2[M+H+]。 步驟2 : 6-{3-氟基-4-[3,3,3·三氟-2-經基-1·甲基-2-(4-甲基-3-酮基-Q 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4>号畊-6-基)·丙基]-苯氧基}-4.三氟曱基於 驗酸 類似實例56步驟6，使6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]呤畊-6-基）-丙基]-苯 氧基}-4-三氟甲基-於驗酸甲酯水解（6小時，室溫），並藉管 枉層析純化（矽膠，Ac〇Et)，而得標題化合物，為白色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=605.2 [M-H+]。 實例63 2-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2·羥基-1-曱基_2-(4·甲基-3-酮基· 146645 -131 - 201038541 3,4-二氫_2H-苯并[1，4衿畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸 Ο
步驟1 : 2氣基-6-{3-氣基_4-[3,3,3-三氟-2-羥基_1_甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸 曱酯 類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-4-曱基-4H-苯并[l，4]p号井-3-酮（實例56步驟4) 與2,6-二氣-吡啶-3-羧酸曱酯及DABCO反應，而得標題化合 物，為白色固體。MS(m/e) = 585.2 [M+H+] 步驟2 : 2-氣基-6·{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3·_基·3,4·二風-2H-苯并[1，4]>»亏11 井-6-基）-丙基]-苯氧基於驗酸 類似實例56步驟6，使2-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥 基-1-曱基-2-(4-曱基-3-嗣基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]ρ号'^ -6-基）-丙 基]-苯氧基}-於驗酸甲酯水解（2.5小時，室溫），而得標題 化合物，為白色固體。MS (m/e) = 571.2 [Μ+Η+]。 實例64 3,3’·二氣-4’-[2_(4-乙基-3·酮基 _3,4-二氫-2H-苯并[1，4>号畊·6·基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]聯苯基_4-叛酸
步驟1 : 4-乙基-4Η-苯并[1，4>号畊-3-酮 於2Η-1，4-苯并呤畊-3(4Η)-酮（11.93克，80毫莫耳）在Ν，Ν-二 146645 -132- 201038541 曱基曱醯胺（120毫升）中之經冷卻溶液内，在〇t：與5它之 間，分次添加氫化鈉（在礦油中之60%分散液，3 2克，go 毫莫耳）（1小時）。將混合物於〇t:下攪拌〗小時。在已冷卻 之混合物中，逐滴添加碘化乙烷（13 7克，88毫莫耳）。移 除冰浴，並將混合物於室溫下攪拌17小時。將混合物傾倒 在水上，且以AcOEt萃取兩次。將有機層以鹽水與水洗 滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純 化（矽膠，庚烷/Ac0Et9:1)，而得標題化合物（13.3克），為無 色油。 步驟2 : 6-[2·(2-氣基-4-曱氧基-苯基）_乙醯基]_4•乙基_4H-苯并 [1，4]哼畊-3·酮 類似實例56步驟1，使4-乙基-4H-苯并[1，4]噚畊各酮（10.2 克）與（2-氣基-4-曱氧基-苯基）-氯化乙醯及ajC13，在i，2-二氣 乙烷中，於0°C下反應3小時。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，庚烷/AcOEt 2:1)，而得標題化合物（123克），為白色 固體。MS (m/e) = 360.1 [M+H+]
Q 步驟3 : 6-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基)·丙醯基]_4•乙基_4H_苯并 [1，4>号喑-3-酮 類似實例56步驟2 ’使6-[2-(2-氣基-4-甲氧基_苯基）_乙醯 基]-4-乙基-4H-笨并[1，4]哼啩-3-酮（7.7克）與碘化曱烷於室溫 下反應5.5小時。使產物藉管柱層析純化（矽膠，庚烷/Ac〇Et 2:1) ’而得標題化合物（5.1克），為白色固體。ms (m/e)= 374.1 [M+H+] 步驟4 : 6·[2·(2·氣基-4-甲氧基-苯基)小經基小三氟甲基丙基]· 146645 -133· 201038541 4-乙基-4H-苯并[1，4>号畊-3-酮 類似實例56步驟3，使6-[2-(2-氱基-4-曱氧基-苯基）-丙醯 基]-4-乙基-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮（1.58克）與（三氟甲基）-三曱 基矽烷反應。使產物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烷/AcOEt 2:1)，而得標題化合物（1.58克），為白色固體。MS (m/e)= 444.3 [M+H+] 步驟5 . 6·[2-(2·氣基-4-經基-苯基)-1-經基-1-三氣甲基-丙基]-4-乙基-4Η-苯并[1，4>号ρ井-3-酮 類似實例56步驟4，使6-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-4-乙基-4Η-苯并[1,4]吟畊各酮（1.58克）與三 溴化硼在二氣曱烷中之1Μ溶液反應，而得標題化合物 (1.57 克）’為淡黃色固體。MS (m/e) = 430.2 [Μ+Η+]。 步驟6:三氟曱烷磺酸3-氣基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基·丙基]苯酯 將二氯曱烷(75毫升）中之6-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基— 1-二氟曱基-丙基]-4-乙基-4H-苯并[l，4]p号p井-3-酿](1.97克，4.59 毫莫耳）以三乙胺（1.07克，10.5毫莫耳）處理，冷卻至_2〇。〇， 並在10分鐘内，以三氟曱烷磺酸酐（1·55克，5 5毫莫耳）處 理。將反應混合物於-20°C下攪拌15分鐘，及在室溫下3小 時’接著以二氯甲烷(75毫升）稀釋。將有機相以1M HC1水 浴液、水及鹽水洗條，以MgS〇4脫水乾燥，並於真空下濃 縮。使固體殘留物在高真空下乾燥，獲致標題化合物（2 45 克）’為淡黃色固體。MS (m/e) = 562.1 (M+H+) 步驟 7 . 3,3’-二氣-4，·[2_(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]巧 146645 -134- 201038541 喷-6-基)-3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基·丙基]_聯苯基斗羧酸甲醋 將二氧陸圜（0.8毫升）中之三氟甲烷磺酸3_氯基斗[2(4_乙 基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-笨并[1，4]噚畊各基）_3,3,3·三氟·2羥基小 甲基-丙基]-苯醋（150毫克，0,27毫莫耳）、3_氯基斗(曱氧叛 基）苯基二羥基硼烷（86毫克，0.4毫莫耳）及u，雙（二苯基膦 基）-一環戊二烯鐵纪（II)二氣甲烧（11毫克，〇 05%莫耳）以水 (0.6毫升）與lM-Na2C〇3(0.4毫升’ 〇·4毫莫耳）處理，並於7〇 C及氬氣下搜拌6.5小時。使反應混合物冷卻降至室溫’ 〇 以醋酸乙酯稀釋’以水與鹽水洗膝，以MgS04脫水乾澡， 及在真空下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（1〇克石夕膠， 庚烧/AcOEt 4:1)，而得標題化合物（112毫克），為白色固 體。MS(m/e) = 582.3 [M+H+] 步驟 8 : 3,3’-二氣-4*·[2-(4-乙基-3-網基·3,4-二氫-2H-苯并[l，4]t»号 p井-6-基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]聯苯基_4•叛酸 類似實例56步驟6 ’使3,3’-二氣-442-(4-乙基-3-酮基-3,4-二 ◎ 氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯 基-4-羧酸曱酯（110毫克，0.19毫莫耳）水解（3小時，65。(：）。 將產物以庚烷處理Π小時’過濾，及乾燥，而得標題化合 物’為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=566.2 [M-H+ ]。 實例65 3’-氣基-4’-[2_(4-乙基-3·酮基·3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]_3_氣·聯苯基-4-羧酸 146645 -135- 201038541
步驟1 : 3’氣基-4·-[2·(4-乙基-3·酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]，号畊-6-基)-3,3,3-三氟·2·羥基-1-曱基·丙基]氟·聯笨基·4·羧酸甲酯 類似實例64步驟7，使三氟曱烷磺酸3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2私苯并[1，4]噚畊-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_ 丙基]-苯酯（實例64步驟6)與3-氟基-4-(甲氧羰基）苯基二羥基 硼烷反應（70°C ’ 5.5小時），而得標題化合物，為白色固 〇 體。MS (m/e) = 566.3 [M+H+]。 步驟2 : 3’-氣基-4’-[2-(4·乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4>号井. 6·基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-丙基]_3·氟-聯苯基-4·叛酸 類似實例56步驟6，使3'-氣基-4'-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-1 _ 聯苯基-4-羧酸曱酯水解（3小時，65°C )。將產物以庚烷處理 17小時，過濾’及乾燥，而得標題化合物，為白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=550.2 [M-H+ ]。 ◎ 實例66 4,3’_二氣-4’-[2·(4.乙基-3-酮基-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]，号畊-6-基）. 3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-聯苯基-3-叛酸
146645 •136- 201038541 步驟 1 : 4,3’-二氣-4’-[2-(4·乙基-3-酮基·3,4-二氫-2Η-苯并[ι，4]α号 畊-6-基)-3,3,3-三氟·2-羥基-1-曱基-丙基]聯苯基_3_羧酸甲醋 類似實例64步驟7，使三氟曱烷磺酸3-氣基_4-[2-(4-乙基_3_ 酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]哼畊-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_ 丙基]-苯酯（實例64步驟6)與4-氣基-3-(乙氧羰基）笨基二經基 硼烷反應（70°C，5.5小時）’而得標題化合物，為白色固 體。MS (m/e) = 596.3 [M+H+ ]。 Ο
步驟2 : 4,3'-二氯-4’-[2_(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]这号 **井-6-基)-3,3,3-三氟-2-經基-1·曱基-丙基]-聯苯基.3_叛酸 類似實例56步驟6 ’使4,3'-二氯-4’-[2-(4-乙基-3-酮基_3,4-二 虱-2Η-苯并[1，4]*»号_ -6-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]_聯苯 基-3-羧酸曱酯水解（3小時，65°C )。將產物以庚烷處理17小 時，過濾，及乾燥，而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=566.2 [M-H+]。 實例67 氣基-4’-[2-(4-2> 基-3-嗣基·3,4-二氫-2H·苯并[l，4]fl号 p井·6-基)- 3,3,3-三氟-2·經基-1-曱基-丙基]-4-氟·聯苯基-3-敌酸
步驟1 : 3’-氣基-4·-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]吟啡· 6-基）-3,3,3-三I -2-幾基-1-曱基-丙基]-4-1 -聯苯基-3-叛酸乙醋 類似實例64步驟7，使三氟曱烷磺酸3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基- 146645 _ 137- 201038541 丙基]-苯酯（實例64步驟6)與4-氟基-3-(乙氧羰基）苯基二羥基 硼烷反應（70°C ’ 5小時）’而得標題化合物，為白色固 體。MS(m/e) = 580.3 [M+H+]。 步驟2 : 3’-氯基-4’-[2_(4-乙基-3-酮基-3,4·二氫-2H·苯并[1，4]，号_ . 6-基）-3,3,3-三襄-2-經基-1·曱基_丙基]-4-1 -聯苯基-3-叛酸 類似實例56步驟6，使3’-氣基-442-(4-乙基-3-酮基-3，4-二 SL -2Η-苯并[1，4]崎ρ井-6-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]_4-氟_ 聯苯基-3-羧酸乙酯水解（3小時’ 65°C )，而得標題化合物， 為灰白色固體。MS (m/e, ISP負離子）=550.2 [M-H+ ]。 實例68 6·{3-氣基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，仆号喷-6-基）-3,3,3-三氟-2-輕基-1-曱基-丙基]•苯氧基}-4-三氟甲基_終驗酸
步驟1 : 6-{3-氣基-4·[2-(4-乙基-3.酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]^号 **井-6-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基三氟甲基. 菸鹼酸甲酯 類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_丨·羥基小 二氟曱基-丙基]-4-乙基-4H-苯并[1，4]4 _ -3-酮（實例64步驟5) 與6-氯基_4-(三氟曱基）菸鹼酸曱酯及DABCO反應，而得標 題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 633.4 [M+H+]。 步驟2 : 6-{3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-嗣基-3,4_二氫-2H-苯并[ι，4]崎 井-6-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}·4-三氟甲基_ 146645 -138- 201038541 於驗酸 類似實例56步驟6 ’使6-{3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧 基}-4-三氟甲基-於鹼酸甲酯水解(2 5小時，，及1小時， 室溫）。使粗產物藉層析純化（矽膠，庚烷/Ac〇Et 1:1)，而得 標題化合物’為白色固體。MS (m/e) = 619.3 [M+H+]。 實例69 2-氣基-6-{3-氣基·4·[2-(4-乙基-3,基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4}号畊· © 6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸
步驟1 : 2-氣基-6-{3-氯基-4-[2·(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并 [1，4]吟畊各基）-3,3,3_三氟_2_羥基-1-甲基丙基]-苯氧基}菸鹼酸 曱酯 類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-4-乙基-4Η-苯并[1，4]»号畊-3-酮（實例64步驟5) 與2,6-二氯-吡啶-3-羧酸曱酯及DABCO反應（21小時，室溫）， 而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 599.3 [Μ+Η+ ]。 步驟2 . 2-氣基-6-{3-氣基-4-[-2-(4·乙基-3-嗣基·3,4-二氮-2H-苯并 [1,4]*^»»井·6-基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基·丙基]苯氧基}-於驗酸 類似實例56步驟6，使2-氯基-6-{3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-酮 基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯水解（2.5小時，室溫），而得標題 化合物，為白色固體。MS(m/e) = 585.2 [M+H+]。 146645 -139- 201038541 實例70 4·-[2-(4-烯丙基.3·酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）·3,3,3-三 氟-2-經基-1·甲基-丙基]-3’-氣基-3-氟-聯苯基-4-叛酸甲醋
步驟1 : 4-烯丙基-4Η-苯并[1，4]吟畊·3.酮 類似實例64步驟1，使2Η-1，4-苯并哼畊-3(4Η)-酮（15克）與3-溴-丙稀反應，而得標題化合物（17.4克），為無色油。]V[S 〇 (m/e) = 190.3 [M+H+]。 步驟2 : 4-烯丙基·6-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）乙醯基].4H-苯 并[1，扑号畊-3-酮 類似實例56步驟1 ’使4-稀丙基-4Η-苯并[1,4]^号畊-3-酮 (18.8克）與（2-氣基-4-甲氧基-笨基）-氯化乙醯及Alcl3，在12_ 二氣乙烷中，於0°C下反應3小時。使粗產物藉管柱層析純 化（石夕膠’庚烧/AcOEt 6:1)，而得標題化合物（10.6克），為白 色固體。MS (m/e) = 372.2 [M+H+]。 Ο 步驟3 : 4-烯丙基-6-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）_丙醯基]_4H-笨 并[1，4衿畊-3-酮 類似實例56步驟2 ’使4-烯丙基-6-[2-(2-氯基-4-曱氧基-苯 基）-乙醯基]-4H-苯并[l，4]p号p井-3-_ (8.9克）與蛾化曱烧於室溫 下反應2小時。將粗產物以乙醇（25毫升）處理，過遽，及 在高真空下乾燥，而得標題化合物（7.2克），為淡黃色固 體。MS (m/e) = 386.2 [M+H+]。 146645 •140- 201038541 步驟4 : 4-稀丙基-6-[2-(2-氯基-4-甲氧基-苯基）小經基小三氣 甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]吟畊-3-酮 類似實例56步驟3，使4-烯丙基-6-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯 基）-丙醯基]-4H-苯并[l，4]p号11 井-3-酮（7.2克）與（三l曱基）_；；：甲 基矽院反應。使產物以庚烷/AcOEt (4:1)藉由結晶化作用純 化，而得標題化合物（4.45克），為灰白色固體eMS (m/e)= 456.3 [M+H+]。 步驟5 : 4-稀丙基-6·[2-(2-氯基-4-經基-苯基）小經基小三i甲 基丙基]·4Η·苯并[1，4>号畊-3-酮 類似實例56步驟4，使4-烯丙基-6-[2-(2-氣基-4-曱氧基-笨 基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]-4Η-苯并[1，4]崎畊-3-酮（2.5克）與 三溴化硼在二氣曱烧中之1Μ溶液反應，而得標題化合物 (2.3 克），為淡黃色泡沫物。]VIS (m/e) = 442.3 [Μ+Η+ ]。 步驟6.二氟甲炫項酸4-[2·(4-烯丙基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并 [1，4]吟畊-6-基)-3,3,3-三氟·2_羥基-1-甲基-丙基]各氣苯基酯 類似實例64步驟6，使4-烯丙基-6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_ 1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-4Η-苯并[1,4]噚畊-3-酮（2.53克）與三 氟甲烧磺酸酐在二氯甲烷中反應。將產物以庚烷處理，過 濾，及在高真空下乾燥，而得標題化合物（2 65克），為灰 白色固體。MS (m/e) = 574.2 [Μ+Η+ ]。 步驟7 : 4·-[2-(4-烯丙基·3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基丙基]_3，·氣基.3_氟_聯苯基-4-羧酸曱酯 類似實例64步驟7 ’使三氟甲烷磺酸4-[2-(4-烯丙基-3-酮 基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]哼畊-6-基)_3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-丙 146645 -141 - 201038541 基]-3-氯苯基酯（58毫克）與（3-氟基-4-甲氧基羰基）二羥基硼烷 反應（80°C ’ 17小時），而得標題化合物（19毫克），為無色 非晶質固體。MS (m/e) = 578.1 [M+H+]。 實例71 3’-氣基-3-氟基_4’·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-酮基-3,4·二氳_ 2Η-苯并[1，仆号啩·6-基）_丙基]•聯苯基-4-羧酸甲酯
於3’-氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[ι，4]呤畊_6_基）_丙基]_聯苯基斗羧酸甲酯（255毫 克’ 0.44毫莫耳，實例7〇步驟7)在正_丙醇（5毫升）中之懸浮 液内’添加氯化铑（III) (10毫克，〇 〇4毫莫耳）。將混合物在 回流下攪拌18小時。使反應混合物濃縮。使粗產物藉急驟 式層析純化（矽膠，庚烷/Ac〇Et 8:2 => 7:3)，而得標題化合物 (68 毫克），為白色固體。ms (m/e) = 538.3 [M+H+]。 實例72 3·-氣基-3-氟基_4’_[3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基·2-(3_酮基.3,4.二氫 2Η-苯并[1，4]十井各基）丙基]•聯苯基_4_羧酸
類似實例56步驟6，使3'-氣基-3-氟基-4，-[3,33-:ϋΛ 5 —私輕美 1-曱基-2-(3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]嘮畊各基）·丙 土' J耳葬 基-4-羧酸甲酯水解（2小時，55t：)’而得標題化合物，、 146645 、142- 201038541 色固體。MS (m/e) = 522.4 [M+H+ ]。 實例73 3'-氣基-4*-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-111-苯并咪唑-5-基）· 3,3,3-三氟-2·羥基-1-曱基-丙基]-3-氟·聯苯基-4-羧酸
步驟1 : 2-(4-溪基！氣苯基）丙醛 Ο 於室溫下’將第三-丁醇鉀（7.53克）添加至2-氯基-4-溴苯 乙酮（CAS登入號252561_81_2，1〇45克）與氯化（甲氧基甲基）_ 三苯基鱗（21.48克）在THF (1〇〇毫升）中之溶液内。將混合物 在室溫下攪拌1小時。添加25% Ηα水溶液（9〇毫升）。將所 形成之混合物於室溫下攪拌1小時，然後小心傾倒至飽和 NaHC〇3水溶液中。在中和後，以Et〇Ac萃取混合物。使合 併之有機層以Na2S04脫水乾燥，然後濃縮成油狀物。使殘 留物藉急驟式層析純化(Si〇2，Et〇Ac/庚烷1:4)，而得標題化 Ο 合物（8.1 克）’為黃色油。MS (m/e，ISP 負離子）=247.2 [M-H+]。 步驟2 : 5-溴基-ΐ，3·二氫-苯并咪唑_2·酮 將ΝΜΡ (5毫升）中之U1-羰基二咪唑（2.1克）添加至4-溴-鄰-苯二胺（CAS登入號1575-37-7，2克）在ΝΜΡ (5毫升）中之溶液 内。將混合物加熱至10(rc，歷經2小時，然後，使其冷卻 至60 C。添加]VleOH (3毫升）’並使混合物冷卻至室溫。添 加水（50宅升）。過濾混合物。將殘留物以異丙醇洗務，接 著在真空中乾燥，而得標題化合物（165克），為深褐色固 146645 -143- 201038541 體。MS (m/e，ISP 負離子）=213.1 [M-H+]。 步驟3 : 5-溴基-1，3-二甲基二氫_苯并咪唑_2·_ 將碘甲烷（2.41克）添加至5_溴基4,3_二氫_笨并咪唑_2-酮 (1.65克）與第三-丁醇鉀（1.91克）在DMA (2〇毫升）中之懸浮液 内。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒至UN HC1水溶液（80毫升）中，並以Et〇Ac萃取。使合併之有機層 以NaaSO4脫水乾燥，然後在真空中濃縮。將庚烷毫升） 添加至殘留物中，及過濾混合物。將殘留物以乙鲢洗滌， 並於真空中乾燥，而得標題化合物（hl克），為淡褐色固 體。MS(m/e) = 241.1[M+H+]。 步驟4 . 5_[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-經基·丙基]-❾二甲基•二 氫-苯并咪唑·2-酮 將n-BuLi在己烷中之1.6Μ溶液（0.62毫升）於-78°C下添加至 5-'/臭基-1,3-一甲基-1,3-二氫-苯并味u坐-2-酮（241毫克）在THF (10 宅升）中之溶液内。將灰色懸浮液攪拌丨〇分鐘，然後添加 2-(4-溴基-2-氣苯基）-丙醛（248毫克）在THF (2毫升）中之溶液。 將混合物在-78°C下攪拌10分鐘，接著溫熱至室溫。添加水 (25毫升）’並以DCM萃取。使合併之有機層以Na2 S04脫水 乾燥，及濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化 (Si02 ’ 0至100% EtOAc/庚烷），而得標題化合物（194毫克）， 為無色油。MS (m/e) = 409.1 [M+H+]。 步驟5 : 5-[2·(4-溴基-2-氣笨基）丙醯基].;[，3_二甲基-1，3_二氫-苯 并咪唑-2-酮 將4-甲基-嗎福啉-4-氧化物（280毫克）與過釕酸四丙基銨 146645 -144- 201038541 (36毫克）添加至5-[2-(4->臭基-2-氯苯基）_ι_經基_丙基]3_二曱 基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(424毫克）在具有3A分子篩iDCM (5毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌3小時，於 si〇2(io克）上過滤，及濃縮，而得標題化合物（41〇毫克）， 為白色泡沐物。MS (m/e) = 409.1 [M+H+]。 步驟6 : 5-[2-(4-溴基-2-氣苯基)小羥基小三氟甲基_丙基]·^二 曱基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 於室溫下，將氟化四丁基銨三水合物（31毫克）添加至（三 氟甲基）三甲基矽烷（1毫升，在THF中之2M溶液）與5 [2 (4_ 溴基-2-氣苯基）-丙醯基]-；ι，3_二甲基二氫_苯并咪唑么酮 (410毫克）在THF (20毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下 授拌30分鐘。添加MeOH (1毫升）與THF中之1M氟化四丁基 銨（1毫升），並將混合物於室溫下攪拌i小時。添加水（5〇 毫升），且以EtOAc卒取。使合併之有機層以脫水乾 燥，及濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2， Q 〇至100%EtOAc/庚烷），而得標題化合物（400毫克），為無色 油。MS(_ = 479.0[M+H+]。 步驟7 : 3’-氣基-4’-[2-(l，3-二曱基.2·酮基_2,3_二氫_m苯并咪 唑-5·基)-3,3,3-二氟-2-羥基小甲基.丙基]_3_氟_聯苯基_4_羧酸 將5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基+三氟曱基丙基H，3二曱 基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮（4〇毫克）、二氣山广雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵]把（II) (7毫克）、Cs2C〇3(82毫克）及3_氟基_ 4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷（CAS登入號505083-04-5，33毫 克）在二氧陸圜（2毫升）中之混合物，於8〇〇c下，在密封管 146645 -145- 201038541 中加熱20分鐘。添加1N Li〇H水溶液（1毫升），並於室溫下 授拌20分知。以HCOOH使混合物酸化，然後藉製備型 HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液3〇·98% ch3 CN在0.1% HCOOH [水溶液]中）’而得標題化合物（32毫克），為黃色固體。 MS (m/e) = 537·2 [M+H+ ]。 實例74 3 -氣基-4 -[2-(1，3-二甲基-2-酮基.2,3_二氫-1Η-苯并咪唑·5_基） 3,3,3-二氟-2-羥基.1.甲基_丙基]_4_氟_聯苯基_3_叛酸 ΟΗ
/ 〇 Ν >=。 Ν \ 標題化合物係類似實例73步驟7，製自3乙氧羰基斗氟 苯基二羥基硼烷（CAS 登入號 874219-36-0)。MS (m/e) = 537.2 [M+H+] ° 實例75
(3’·氣基·4’-[2·(1，3_二甲基_2_酮基_2,3_二氫_1Η苯并咪唑_5_基） 3,3,3-三I -2-經基_ι.甲基_丙基聯苯·4_基氧基}_醋酸
標題化合物係類似實例73步驟7，製自苯氧基醋酸乙酯_ 4-石朋酸品 π内可醋（CAS 登入號 26941〇_28_8)。ms (m/e) = 549 2 [M+H+]。 實例76 146645 -146- 201038541 3,3 ·一氣·4’-[2，(1，3-二甲基_2_酮基_2,3_二氫也.苯并咪唑_5_基)_ 3,3,3·三氟_2_羥基-1-甲基-丙基]聯苯基-4-羧酸
標題化合物係類似實例73步驟7，製自（3-氯基-4-甲氧羰 基）苯—赵基硼烷（CAS 登入號 603122-82-3)。MS (m/e) = 553.1 [M+H+]。 實例77 3·-氣基·4’-[2·(1，3.二甲基.2_酮基_2,3-二氫_m苯并咪唑_5基）· 3,3’3-二氟經基-1-曱基丙基]-聯苯基_4_叛酸
標題化合物係類似實例73步驟7，製自（4-曱氧羰基苯基） 二羥基硼烷（CAS 登入號99768-12-4)。MS (m/e) = 519.2 [M+H+]。 〇 實例78 3’·氣基·4··[2-α，3_二曱基-2-酮基-2,3-二氩-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2·羥基-1-甲基-丙基]-聯苯基-3-羧酸
標題化合物係類似實例73步驟7，製自3-甲氧羰基苯基 二羥基硼烷（CAS 登入號 99769-19-4)。MS (m/e) = 519.2 [Μ+Η+]。 實例79 146645 -147- 201038541
4,3 -一氣·4’-[2-(ΐ，3_二甲基·2.酮基 _2,3_二氩 _m苯并咪唑 _s·基)_ 3,3,3-三說-2.羥基4_甲基_丙基]聯 ·3 OH
標題化合物係類似實例73步驟7，製自4-氯基-3-(乙氧羰 基）苯一每基蝴烷（CAS登入號874219 46 2)。MS (瓜^) = 553.2 [M+H+]。 實例80 3 -氣基-4 -[2-(1，3-二甲基_2_酮基_2,3_二氫_m_苯并咪唑_5基） 3’3’3_二氣·2_經基小甲基-丙基]-3-曱氧基-聯苯基-4-羧酸
標題化合物係類似實例73步驟7，製自3曱氧基斗曱氧 罗厌基苯基二經基硼烷（CAS登入號603122-41-4)。MS (m/e)= 549.2 [M+H+] 〇 實例81 2,3 _一氣 '4’·[2_(1，3-二甲基·2·明基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5·基）-3,3,3-三氟_2_羥基小甲基丙基]聯苯基_4羧酸
標題化合物係類似實例73步驟7，製自2-氣基-4-(甲氧羰 基）苯二备基硼烷（CAS 登入號 6〇3122 8〇1)。MS (m/e) = 553.1 146645 148- 201038541 [M+H+]。 實例82 {3，-氣基-4，-[2-(l，3-二甲基-2-酮基·2,3·二氩-1H-苯并咪唑-5-基)· 3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯_4_基>醋酸
步驟1 : {3’-氣基-4，-[2·(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η·苯并咪 〇 嗤-5-基）-3,3,3.三I _2_經基-1·甲基-丙基]•聯苯-4-基}-乙猜 將5'[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-1，3-二曱 基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮（實例73步驟6，40毫克）、二氯 [u'-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵]把⑼（10毫克）、Cs2C〇3 (84毫克）及（4_氰基甲基苯基）二羥基硼烷（CAS登入號91983_ 26-5 ’ 27毫克）在二氧陸圜（1毫升）與水（〇1毫升）中之混合 物’於80 C下，在密封管中加熱2〇分鐘。以HCOOH使混合 物酸化’然後藉製備型HPLC純化（C18_管柱，溶劑梯度液 〇 30_98%)，而得標題化合物（27 毫克）。MS (m/e) = 514.2 [M+H+ ]。 步驟2 . {3 -氣基_4’_[2-(ι，3-二甲基_2-酮基_2,3_二氫4H-苯并咪
-氯基-4’-[2-(l，3-二甲基 _2_酮基 _2,3_二氫 _m_ "一虱-1H-笨并咪峻-5-
添加IN LiOH
生HC1 (1〇毫升)中之溶液於室溫下攪拌過夜。 ®至乾涸。添加乙醇（1毫升）、(2毫升）及 將混合物在室溫下攪拌1小時。添加iNLiOH 146645 -149- 201038541 水溶液（1毫升），並將混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發有 機溶劑。將殘留水相以水（ίο毫升）稀釋，以乙_ (1〇毫升） 洗務’然後以濃HC1水溶液酸化。以EtOAc萃取混八物使 合併之有機層以NadCU脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合 物（26 毫克）。MS(m/e) = 533.2 [M+H+]。 實例83 {义氣基-4’-[2-(1，3·二甲基·2_酮基-2,3_二氫·1Η-苯并味唾_5_基) 3,3,3-二氟-2-幾基-1-甲基-丙基]-聯苯·3_基卜醋酸
標題化合物係類似實例82，製自3-氰基曱基苯基_二羥基 硼烷（CAS 登入號 220616-39-7)。MS (m/e) = 533.3 [M+H+]。 實例84 5-{3-氣基_4-[2-(1，3-二甲基-2·酮基-2,3_二氫-1H-苯并咪唾-5-基）-3,3,3·二氟1 -2-經基-1-曱基·丙基]-苯基比咬·2-叛酸
標題化合物係類似實例82，製自2-氰基吡啶-5-二羥基硼 烷品吶可酯（CAS 登入號 741709-63-7)。MS (m/e) = 520.2 [Μ+Η+]。 實例85 5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基)·1·羥基-1-三氟曱基-丙基]_1，3-二曱 基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮 146645 -150- 201038541
步驟1 · 5-[2-(2-氣基·4-曱氧基-苯基)·乙醯基“，^二曱基·y•二 氫-苯并咪唾-2-明 將1滴DMF添加至（2_氯基斗甲氧基_苯基）醋酸（CAS 91367_ 〇9-8) (800毫克）與氯化草醯(0.55毫升）在THF(l5毫升）中之溶 〇 液内。將混合物於室溫下攪拌邓分鐘，然後濃縮至乾涸， 而得其相應之氯化醯。將氯化鋁（1.6克）在ot:下添加至^孓 一曱基-1,3-二氫-苯并味唑-2-酮（CAS登入號3097-21-0，647毫 克）在DCE (9毫升）中之溶液内。於攪拌5分鐘後，添加上 文所獲得之氯化醯在DCE中之溶液(4毫升），並將混合物 在室溫下授拌1小時。將混合物倒於冰水上，且以DCM與 EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮 成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至1〇〇% 〇 EtOAc/DCM) ’而传;t示通化合物（1克），為白色固體。ms (m/e) = 345.0 [M+H+]。 步驟2 : 5-[2·(2-氣基_4_甲氧基-苯基)丙醯基]·二曱基^乂二 氫·苯并味嗤-2-晒 於0°C下，將氫化鈉（55%，在礦油中，139毫克）添加至5· [2-(2-氯基-4-曱氧基-苯基）-乙醯基]-i，3-二甲基-i，3-二氫_苯并 咪唑-2-酮（1克）在DMF (16毫升）中之溶液内。將混合物攪拌 30分鐘，然後於〇°C下添加碘化甲烷（0.2毫升）。將水添加 146645 •151- 201038541 至混合物中，並以DCM萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫 水乾燥，及濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化 (Si02，0至60% EtOAc/DCM)，而得標題化合物（83〇毫克），為 淡黃色油。MS (m/e) = 359.0 [M+H+]。 步驟3 : 5·[2-(2_氣基·Φ曱氧基-苯基).1_經基·i三氟甲基_丙基]· 1，3-*—曱基-1，3·二氮苯并°米嗤-2-嗣 標題化合物係類似實例73步驟6得自5-[2-(2-氣基斗甲氧 基-苯基）-丙醯基]-1,3-二甲基-1,3-二氫-苯并咪唑_2_酿|。白色 泡沫物。MS (m/e) = 429.2 [M+H+]。 步驟4 : 5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1_羥基小三氟甲基丙基]· 1，3-二甲基-1，3-二氫-苯并味峻-2-酮 將三溴化硼在DCM中之1M溶液（3·7毫升），於_65°c下， 添加至5-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-ΐ_經基小三氟曱基丙基]_ 1，3-二甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮（3〇〇毫克）在Dcm (1〇毫升） 中之溶液内。使混合物溫熱至室溫，然後攪拌4小時。添 加MeOH (1.4毫升）與飽和NaHC〇3水溶液，並攪拌3〇分鐘。 以DCM萃取混合物。使合併之有機層以Na〗s〇4脫水乾燥， 及濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，3〇至 腦％ EtOAc/庚烧），而得標題化合物（259毫克），為淡黃色 油。MS(m/e) = 415.3[M+H+]。 實例86 4-{3-氣基·4-[2·(1，3_二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑.5-基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基·丙基]苯氧基}.3_氟·苯甲酸 146645 •152- 201038541
步驟1 : 4-{3-氣基·4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯并味 ❹ 唾-5-基)-3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_3•敗-苯甲腈 將5-[2-(2-氯基-4-經基-苯基）-1-經基-1-三氟甲基-丙基]义3_二 甲基-1,3-二氫-苯并σ米唾-2-嗣（實例85，25毫克）、3,4-二氟苯 曱腈（CAS登入號64248-62-0，10毫克）及Cs2C03 (59毫克）在 DMF (1毫升）中之混合物’於微波爐中，在12〇。〇下加熱3〇 分鐘。以HCOOH使混合物酸化’然後藉製備型HpLC純化 (C18-管柱，溶劑梯度液30-98%)，而得標題化合物（19毫克）， 為無色油。MS (m/e) = 534.1 [M+H+]。 Q 步驟2 : 4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯并咪 唾.5_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基·丙基]•苯氧基}_3_氟-苯甲酸 將2Ν ΚΟΗ水溶液(4毫升）添加至4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基_ 2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯曱腈（19毫克）在二氧陸圜（2毫升）中 之溶液内。將混合物加熱至l〇(TC，歷經2〇小時。將混合 物以IN KOH水 '溶液（15毫升）稀釋，以乙趟洗條，以25% HC1 水溶液酸化，及以EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S〇4 脫水乾無’及漠縮成油狀物。使殘留物藉製備型hplc純 146645 -153- 201038541 化（C18-管柱，溶劑梯度液3〇_98%)，而得標題化合物⑴毫 克），為無色油。MS (m/e) = 553.0 [M+H+]。 實例87 3-氣基·4·{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基_2_酮基_2,3·二氫_m苯并咪 唑-5-基）-3,3,3-三氟-2·羥^小甲基·丙基]·苯氧基}_苯甲酸
標題化合物係類似實例86得自3_氯基_4_氟基苯曱腈（CAS 登入號 117482-84-5)，為無色油。MS(m/e) = 569 1 [M+H+]。 實例88 4-{3-氣基_4-[2-(1，3-二甲基-2·酮基_2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5·基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲^_丙基]_苯氧基}_2_氟_苯曱酸
步驟1 : 4-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基_2_酮基_2,3_二氫-m_苯并咪 146645 ，154- 201038541 嗤基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_2_氣_苯甲酸 甲酯 將醋酸銅（II) (657毫克）、3-氟基-4-曱氧羰基笨基二經基爛 烧（CAS登入號505083-04-5，716毫克）及p比咬（〇·3毫升）添加 至5-[2-〇氣基-4-羥基-苯基)小經基-1-三氟甲基_丙基]二甲 基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酿I (實例85，500毫克）在DCM (20毫 升）中之溶液内。將混合物於空氣層下與分子篩一起授掉4 天，然後濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化 u (Si02，2:1 EtOAc/庚炫>)，而得標題化合物（400毫克），為、、，火 黃色油。MS (m/e) = 567.1 [M+H+]。 步称2 : 4-{3-氯基_4·[2-(1，3-二曱基-2-酮基_2,3·二氫-1H-苯并嗦 嗤-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}-2_氟_苯甲酸 於4-{3-氯基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜2_氟_苯甲酸曱醋 (400毫克）中’添加1NUOH水溶液（1.5毫升）、Me〇H(5毫升） Q 及THF (10毫升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。於 真空中移除揮發性溶劑。將殘留水溶液以水（1〇毫升）稀釋 ，然後以IN HC1水溶液酸化至pH 6，及以EtOAc萃取。使合 併之EtOAc層以Na2 SO*脫水乾燥，並濃縮，而得標題化合 物（300毫克），為白色泡沫物。MS (m/e) = 551.2 [M+H+ ]。 實例89 (4-{3·氣基-4·[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唾-5-基）_ 3,3,3·三氟-2-經基小曱基·丙基].苯氧基丨苯基)_醋酸 146645 •155- 201038541
步驟1 : (4-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基·2·酮基-2,3-二氫_1H-苯并咪 唑-5-基)-3,3,3-三氟-2·羥基-1-甲基-丙基]•苯氧基}-苯基)_乙腈 標題化合物係類似實例88步驟1，製自（4-氰基甲基苯基） 二羥基硼烷（CAS登入號91983-26-5，70毫克）。淡黃色油。 MS (m/e) = 530.1 [M+H+ ]。 步驟2 : (4-{3-氣基·4-[2-(1，3·二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 吐-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-醋酸 標題化合物係類似實例86步驟2，製自（4-{3-氣基-4-[2-(l，3- 二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基- 1-曱基-丙基]-苯氧基}-苯基）_乙腈。無色油。MS (m/e) = 549.2 [M+H+]。 實例90 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-5·基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基·丙基]-苯氧基卜苯甲酸 146645 -156- 201038541
標題化合物係類似實例88，製自（3-氯基_4-甲氧羰基）苯 二羥基硼烷（CAS登入號603122-82-3)。白色固體。MS (m/e)= 569.1 [M+H+]。 實例91 5-{3-氣基-4-[2-(l，3-一甲基-2-嗣基-2,3-二氫-1H-苯并咪哇_5_基）.
標題化合物係類似實例88，製自3-3-乙氧羰基·4_氟苯基 一經基石朋烧（CAS登入號874219-36-0)。白色泡珠物。MS (m/e) = 553.1 [M+H+]。 實例92 2-氣基·6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氩-1H·苯并味 唾-5-基)·3,3,3·三氟-2-羥基小甲基·丙基].苯氧基}_菸鹼酸 146645 -157- 201038541
N
>=0 N \ 步驟 1 : 2-氯基-6-{3-氣基-4·[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H_ 苯并咪吐-5·基）-3,3,3-三氟-2_經基-1·曱基-丙基]_苯氧基丨-終驗 酸甲酯 於2,6-二氯菸鹼酸甲酯（CAS登入號65515-28-8，20毫克）在 DMF (0.5毫升）中之溶液内，添加5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）小 經基-1-三氟曱基-丙基]-1，3-二甲基-1,3-二氫-苯并咪嗤_2__ (實例85 ’ 40毫克）’接著為三乙胺（0·〇2毫升）。將混合物 攪拌10分鐘，然後添加DABCO (2毫克）。將混合物在室溫 下攪拌過夜。將水添加至混合物中，並以EtO Ac萃取。使 合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮成油狀物。使殘 留物藉急驟式層析純化（Si02，1:2 EtOAc/庚烷），而得標題 化合物（55毫克），為白色泡沫物。MS (m/e) = 585.9 [M+H+]。 步驟 2 : 2-氣基-6_{3-氣基-4·[2·(1，3·二甲基·2·酮基·2,3-二氩-1H-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基4-甲基·丙基]•苯氧基}•菸鹼酸 標題化合物係類似實例88步驟2，製自2-氣基-6-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲酯。白色泡沫物。 MS (m/e) = 570.1 [Μ+Η+] ° 實例93 (4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫·1Η·苯并咪唑-5-基）· 3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基丙基]-苯氧基}苯氧基)_醋酸 146645 -158- 201038541 〇 HO ο
步驟1 : (4·{3-氣基-4-[2_(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫·m_苯并味 也-5-基)-3,3,3-三氟-2·經基-1-甲基-丙基]_苯氧基y苯氧基).乙腈
將醋酸銅（II) (26毫克）、4-氰基甲氧基-苯基二羥基硼烷品 吶可醋（CAS登入號475272-13-0，38毫克）及DMAP (3〇毫克）添 加至5-[2-(2-亂基-4-經基-苯基）-1-經基4-三氟甲基-丙基]_ι，3_二 甲基-1,3-一虱-苯并味唾-2-酮（實例85，20毫克）在乙腈（3毫 升）中之溶液内。將混合物在空氣層及8〇。〇下與分子篩一 起攪拌4小時’然後於矽藻土上過濾’濃縮成油狀物。使 殘留物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液2〇_98% CHgCN在0.1% HCOOH [水溶液]中），而得標題化合物（24毫 克），為白色固體。MS (m/e) = 546.1 [M+H+]。 步驟2 : (4-{3-氯基-4·[2_(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-5-基)_3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_丙基].苯氧基}-苯氧基)_醋酸 標題化合物係類似實例82步驟2，製自（4_{3氣基_4 [>(1，3_ 一曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_5_基）_3,3,3_三氟_2·羥基_ 1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯氧基）_乙腈。白色固體。MS (_ = 565.2 [M+H+] 〇 實例94 (3·{3-氣基_4·[2·(1，3-二甲基.2_酮基_2,3_二氫·1Η_苯并咪唑基)_ 3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_丙基]_苯氧基苯氧基)_醋酸 146645 -159- 201038541
將醋酸銅（II) (39毫克）、3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_ 2-基）-苯氧基]-醋酸乙酯（CAS登入號850411-07-3，66毫克）及 DMAP (44毫克）添加至5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-經基小三氟 甲基-丙基]-1,3-二甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（實例85，30 毫克）在乙腈（3毫升）中之溶液内。將混合物在空氣層及8〇 °C下與分子篩一起攪拌5小時。添加IN LiOH水溶液，並將 混合物授拌1小時。以HCOOH使混合物酸化，並藉製備型 HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液20-98% CH3CN在0.1% HCOOH [水溶液]中），而得標題化合物（32毫克），為白色 固體。MS (m/e) = 565.2 [M+H+]。 實例95 5·{3·氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5·基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基}hi比唆.2-叛酸
標題化合物係類似實例93 ’製自2-氰基p比咬-5-二經基爛 烷品吶可酿（CAS登入號741709-63-7)。無色油。MS (m/e)= 536.3 [M+H+]。 實例96 146645 •160· 201038541 2-{3-氣基-4-[2-(lj3_二甲基基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唾 _5-基)- 3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-笨氧基卜苯曱酸
標題化合物係類似實例94 ’製自（2-甲氧羰基-苯基）二經 基硼烷（CAS 登入號 374538-03-1)。MS (m/e) = 535.2 [M+H+ ]。 實例97 Ο 4·{3-氣基-4-[2·(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基小甲基丙基]·苯氧基}-2_甲氧基-苯曱
標題化合物係類似實例94，製自3-曱氧基-4-曱氧羰基笨 基二羥基硼烷品吶可酯（CAS登入號603122-40-3)。MS (m/e)= 565.2 [M+H+]。 酸
實例98 4-{3·氣基-4-[2_(l，3-二甲基-2·酮基-2,3-二氫·1Η·苯并咪唑-5-基）· 3,3,3·三氟-2-經基-1·甲基丙基]-苯氧基}-苯曱酸
146645 -161 - 201038541 標題化合物係類似實例94，製自（4_曱氧羰基苯基）二羥 基石朋烧（CAS 登入號 99768-12-4)。MS (m/e) = 535.2 [M+H+ ]。 實例99 M3_氣基-4-[2_(l，3-二甲基_2·酮基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基·ι·甲基·丙基]苯氧基卜苯曱酸
標題化合物係類似實例94，製自3-曱氧羰基-苯基二羥基 硼烷（CAS 登入號 99769-19-4)。MS (m/e) = 535.2 [Μ+Η+]。 實例100 5-氣基·2·{3_氯基-4-[2·(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步驟 1 : 5-氣基-2·{3-氣基-4·[2_(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫 苯并咪唑_5_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲 酸乙酯 標題化合物係類似實例93步驟1，製自（4-氣基-2-乙氧幾 基苯基）二羥基硼烷（CAS登入號850568-61-5)。淡黃色油。]VIS (m/e) = 597.3 [M+H+]。 146645 -162- 201038541 步驟 2 : 5-氣基 _2·{3·氯基·4_[2·(1，3_二甲基·2_ 酮基-2,3_二氮 _m_ 苯并畔唾-5-基)-3,3,3-三氟-2-輕基_1-甲基-丙基]-苯氧基[苯曱酸 標題化合物係類似實例88步驟2，製自5_氣基冬{3_氯基_ 4-[2-(1,3-—甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪。坐 _5-基）-3,3,3-三氟-2-|^基-l-甲基-丙基]_苯氧基}_苯甲酸乙酯。白色固體βMs (m/e) = 569.3 [M+H+ ]。 實例101
6-{3-氣基·4-[2-(1，3.二甲基-2-酮基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑·5-基)_ 3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基终驗酸
標題化合物係類似實例92，製自6-氯基菸鹼酸乙酯（CAS 登入號49608-01-7)。無色油。MS (m/e) = 536.3 [M+H+]。 實例102 6·{3-氣基-4-[2-(1，3·二甲基_2·酮基-2,3-工氫·ιη·苯并咪唑.5_基 3,3,3-三I-2-經基小甲基_丙基]_苯氧基}·4_三氟曱基_終鹼酸 146645 -163- 201038541
標題化合物係類似實例92，製自6-氯基-4-(三氟曱基）菸 鹼酸甲酯（CAS 登入號 261635-79-4)。無色油。MS (m/e) = 604.4 [M+H+]。 實例103 4-[4-(2-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5_基-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基丙 基)-3-氣-苯氧基]-2-氣·苯曱酸
步驟1: 4-(4-乙醯基-3-氣-苯氧基)·2-氣-苯甲腈 於氯基_4_羥基苯曱腈（CAS登入號3336-16-1，1克）、2-氣 基4-氟基苯乙酮（CAS登入號700-35-6，1.12克）在DMA (10毫 升）中之溶液内，添加K：2C〇3 (1.08克）。將混合物加熱至11〇 °C，歷經2小時，並於130t下加熱1小時。添加水，且以 EtOAc萃取混合物。使合併之有機層以脫水乾燥， 然後濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化⑶，〇 至30% EtOAc/庚烷），而得標題化合物（78〇毫克），為淡黃色 146645 -164· 201038541 油 〇 MS(m/e) = 306.0 [M+H+] 〇 步驟2 : 2-氣基·4-[3-氯基-4-(1-甲基-2-酮基乙基)-苯氧基]-苯甲腈 標題化合物係類似實例73步驟1，製自4-(4-乙醯基_3_氣-苯氧基)-2-氣-苯曱腈。淡黃色油。MS (m/e，ISP負離子）=318.1 [M-H+]。 步驟3 : 4-[4-(2·苯并[1，3]二氧伍園烯！基_3,3,3·三氟·2·羥基-1· 曱基-丙基)-3_氣苯氧基]-2·氣-苯甲腈 標題化合物係類似實例73步驟4-6，製自2-氯基-4-[3-氣基-4-(1-曱基-2-酮基-乙基)-苯氧基]-苯甲腈與4-溴基-1,2-亞曱二氧 基-苯（CAS 登入號 2635-13-4)。無色油。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.6 (2H, dd), 6.7-7.0 (6H, m), 5.9 (1H, s), 4.3 (1H, q), 3.0 (1H, 寬廣 s), 1.5(3H，d)。 步驟4 : 4-[4·(2-苯并[1，3]二氧伍園烯-5-基·3,3,3·三氟·2_羥基-1-甲基-丙基)-3-氣-苯氧基]-2·氯·苯甲酸 標題化合物係類似實例86步驟2，製自4-[4-(2-苯并[1，3]二 ◎ 氧伍圜烯-5-基-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基）-3-氣-苯氧基]-2-氯-苯曱腈。淡黃色油。MS (m/e, ISP負離子）=527,0 [Μ-Η+]。 實例104 5_氣基-2_{3·氣基·4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H_苯并咪 唾-5-基)-3,3,3-三氟-2·羥基-1·甲基·丙基]•苯氧基}菸鹼酸
CI
146645 -165· 201038541 步驟 1 . 5-氣基-2-{3-氣基·4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H. 本并13米嗤-5-基）-3,3,3·三氟-2-經基-1-甲基丙基]-苯氧基丨_於驗 酸曱酯 將第三-丁醇鉀（6毫克）添加至5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）小 羥基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1,3-二氫-苯并咪唑_2-酮 (實例85，20毫克）在DMF (3.6毫升）中之溶液内。將溶液添 加至2,5-二氣菸鹼酸曱酯（CAS登入號67754-03-4，20毫克） 中。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。以HCOOH使混 合物酸化，並藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液 20-98% CH3CN在0.1% HCOOH [水溶液]中），而得標題化合物 (10 毫克）。MS (m/e) = 584.3 [M+H+]。 步驟 2 : 5-氣基-2·{3-氣基-4·[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氩-1H· 苯并咪唑-5-基)·3,3,3·三氟_2-羥基·1-甲基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸 標題化合物係類似實例88步驟2，製自5-氣基-2-{3-氯基-4-[2-(1,3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯。MS (m/e) = 570.3 [M+H+] 〇 實例105 2-{3-氯基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3_二氫_1Η-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-二襄-2-經基-1-甲基-丙基]•苯氧基}-终驗酸
標題化合物係類似實例104，製自2-氯基菸鹼酸乙酯 146645 -166 - 201038541 (CAS 登入號 1452-94-4)。MS (m/e) = 536.3 [M+H+]。 實例106 5·{3_氣基-4_[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氩-1H-苯并咪唑-5-基)· 3,3,3-三氟·2_經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-?比p井-2-叛酸
標題化合物係類似實例104，製自5-氣基吡畊-2-羧酸曱酯 (CAS 登入號 33332-25-1)。MS (m/e) = 537.3 [M+H+]。 〇 實例107 5_氣基-6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基_2,3·二氫-1H-苯并咪 唑-5-基)_3,3,3·三氟-2-羥基-1·甲基-丙基]苯氧基}-菸鹼酸
標題化合物係類似實例92，製自5,6-二氣菸鹼酸曱酯 (CAS 登入號 56055-54-0)。白色固體。MS (m/e) = 570.1 [M+H+]。 實例108與實例109 6·氣基-4·{3-氣基-4-[2-(1，3·二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑. 5-基)-3,3,3-三氟_2_羥基小甲基-丙基]-苯氧基[菸鹼酸（實例1〇8) 4-氯基-6-{3-氯基·4_[2_(1，3·二甲基·2_酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑· 5·基)-3,3,3-三氟-2·羥基-1-甲基·丙基]苯氧基}_菸鹼酸（實例1〇9) 146645 -167- 201038541
>=° 標題化合物係類似實例l〇4，自2,6-二氣菸鹼酸甲酯（CAS 登入號65515-28-8)形成，為混合物，並藉製備型HPLC分離 (C18-管柱’溶劑梯度液20-98% CH3CN在0.1% HCOOH [水溶 液]中）。實例 108 : MS (m/e) = 570.4 [M+H+]。實例 1〇9 : MS (m/e) = 570.4 [M+H+]。 實例110 2-{3-氣基-4-[2-(1，3·二曱基_2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_5_基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基-1·曱基-丙基]•苯氧基}_5_三氟曱基-異菸鹼酸 〇
步驟1 : 2-氣基-5-(三氟甲基）異於驗酸甲酯 將氯化草醯（0.5毫升）添加至2-氯基_5-(三氟甲基）異菸鹼酸 (CAS登入號505084_58_2，68毫克）在DCM(5毫升）中之溶液 内。添加DMF(1滴），並將所形成之混合物於室溫下攪拌 過夜。添加甲醇（5毫升），且使混合物濃縮至乾涸。將此 粗產物使用於下一步驟中，無需進一步純化。 步驟2 : 2-{3-氣基·4-[2-(1，3-二甲基_2_鲷基.2,3_二氫-1H_苯并咪 唑：基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]•苯氧基}_5三氟甲基_ 異於驗酸 146645 -168- 201038541 才示題化合物係類似實例104，製自2氯基各(三氟曱基）異 终驗酸甲酯。MS (m/e) = 604.5 [M+H+]。 實例111 2·{3·氣基·4.|>(1，3-二甲基_2_酮基_2,3.二氫·m苯并咪唑：基)_ 3,3,3-三氟_2_羥基小甲基丙基p苯氧基}·6•三氟曱基菸鹼酸
標題化合物係類似實例110，製自厶氣基各(三氟甲基）菸 驗酸（CAS 登入號 280566-45-2)。MS (m/e) = 604.5 [Μ+Η+ ]。 實例112 6-{3·氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3_二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-3,3,3-三氟·2·羥基-1·甲基·丙基]-苯氧基}_3_三氟曱基比啶_2_
標題化合物係類似實例110，製自6-氯基-3-(三氟曱基）吡 啶-2-羧酸（CAS 登入號 796090-24-9)。MS (m/e) = 604.5 [M+H+]。 實例113 2-氣基-3-{3·氯基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氣-1H-笨并味 嗅-5-基）-3,3,3-三氟-2-幾基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-異於驗酸 146645 •169, 201038541
標題化合物係類似實例n〇，製自2_氣基！氟基異菸鹼酸 (CAS 登入號 628691-93-0)。MS (m/e) = 570.4 [M+H+]。 實例114 3’-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-酮基-2,3-二氫- 苯并_唾-5-基)-丙基]-聯苯基-4·羧酸
步驟1 : 1-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)-乙醇 將正-丁基鋰在己烷中之L6M溶液（4毫升），於_78°c下， 添加至4-溴基-3-氯苯曱醚（CAS登入號50638-46-5，1.3克）在 THF (20毫升）中之溶液内。將混合物在_78。匸下授拌分 4里。將乙酸 (0.7耄升）添加至混合物中。使混合物溫熱至室 溫。添加水（50毫升），並以DCM萃取。使合併之有機層以 Naz SO4脫水乾燥，及濃縮成油狀物，而得標題化合物（983 毫克），為無色油。MS (m/e) = 186 [M+]。 步驟2: 2-氯基-1-(1-氣-乙基)_4·甲氧基.笨 將二氣化亞硫醯（0.9毫升）於〇。〇下添加至μ(2_氣基冬曱氧 基-笨基）-乙醇（2克）在DCM (5毫升）中之溶液内。使混合物 溫熱至室溫，然後攪拌1小時。使混合物濃縮成油狀物， 並於Si〇2(l克）上過濾’而得標題化合物（2克），為淡褐色 146645 -170- 201038541 油。1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.5 (1H，d)，6.8-6.9 (2H，m)，5.5 (1H, q)，3.8(3H，s)，1.8(3H,d)。 步驟3 ·· 2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并喷嗤_5_缓酸甲酷 將1，Γ-羰基二咪唑（5克）在THF (20毫升）中之溶液，添加
至3,4-二胺基苯甲酸甲醋（CAS登入號36692-49-6，5克）在THF (50毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下授拌2小時。添 加水（150毫升）。過濾混合物，並使殘留物乾燥，而得標 喊化合物（5.6克）’為淡黃色粉末。MS (m/e，ISP負離子）= 191.2 [M-H+]。 步驟4 . 1，3-一稀丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并啼唾-5-叛酸甲醋 將第三-丁醇鉀（2.57克）添加至2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并《米 唾-5-羧酸甲酯（2克）在DMA (30毫升）中之溶液内。添加3_溴 丙烯（2毫升），並將混合物於室溫下攪拌2小時。以2Ν Ηα 水溶液使混合物酸化，然後以Et〇 Ac萃取。使合併之有機 層以Naz SO4脫水乾燥，接者濃縮成油狀物。使殘留物藉急 騾式層析純化（Si〇2，EtOAc/庚烷1:2)，而得標題化合物（2 2 克），為黃色油。MS(m/e) = 273.2[M+H+]。 步驟5 · 1，3-二稀丙基-2-酮基·2,3-二氫-1H-苯并味唾_5_叛酸 標題化合物係類似實例88步驟2，製自1，3_二烯丙基_2_酮 基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯。淡黃色固體。MS (m/e) = 259.1 [M+H+]。 步驟6 . 1，3· 一烯丙基-2-嗣基·2,3-二氳-1Η-苯并咪唾_5·叛酸甲 氧基·甲基·醯胺 將氯化草醯（〇·9毫升）與DMF (2滴）添加至烯丙基_2_ 146645 -171 - 201038541 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑·5_羧酸（1.5克）在DCM (100毫升）中 之溶液内。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮成油 狀物。使殘留物溶於DCM (100毫升）中。添加N，0-二曱基羥 基胺HC1 (0.8克）與N，N-二異丙基乙胺（2.9毫升）。將混合物在 室溫下攪拌30分鐘’接著以3N HC1水溶液洗滌。使合併之 有機層以NasSO4脫水乾燥，然後濃縮成油狀物。使殘留物 藉急驟式層析純化（Si〇2，EtOAc/庚烧2:1)，而得標題化合物 (1.6克）’為淡黃色油。MS(m/e) = 302.2[M+H+]。 步驟7 . 1，3-二烯丙基·5·[2·(2-氣基-4-甲氧基-苯基)丙醯基]4,3-二氫苯并咪唑-2-酮 將Rieke鎂在THF中之1Μ懸浮液（1.3毫升）添加至THF (2毫 升）中。使混合物冷卻至-HTC，並添加2_氯基小(1_氣乙基）— 4- 曱氧基-苯（136毫克）在THF (2毫升）中之溶液。將混合物 攪拌15分鐘。於-lot下添加a—二烯丙基_2_酮基_2,3_二氫_ 1H-苯并咪唑-5-羧酸曱氧基-甲基-醯胺（1〇〇毫克）在(2毫 升）中之溶液。將混合物在室溫下攪掉過夜。添加水，並 以EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，然後 濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至 100% EtOAc/庚烷），而得標題化合物（72毫克），為淡黃色泡 珠物。MS (m/e) = 411.2 [M+H+]。 步驟8 : 1，3-二烯丙基·5-[2-(2-氣基-4-羥基·笨基)丄經基小三氣 甲基-丙基]-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮 標題化合物係類似實例85步驟3與4，製自丨3_二稀丙茂 5- [2-(2-氯基-4-甲氧基-苯基）_丙醯基η，3_二氫苯并咪唑 146645 -172- 201038541 酮。淡褐色固體。MS (m/e) = 467.2 [M+H+]。 步驟9 : 3·-氣基-4’-[2-(1，3-二烯丙基_2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唾-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_3-氟-聯苯基·φ羧酸甲酯 將三氟甲烷磺酸酐（0.052毫升）與三乙胺（〇11毫升）添加至 1，3-二烯丙基_5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）_1_羥基4_三氟甲基_丙 基]-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（74毫克）在DCM (10毫升）中之溶 液内。將混合物於室溫下攪拌3小時，然後以1〇%檸檬酸 ❹ 水溶液與飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水 乾燥’接著濃縮成油狀物。使殘留物類似實例82步驟1以 3- II基-4-曱氧羰基-苯基二羥基硼烷（CAS登入號5〇5〇83_〇4_ 5，46毫克）轉化成標題化合物（57毫克）。淡黃色油。Ms (m/e) = 603.4 [M+H+ ] 步驟10 : 3’-氣基-3-氟基·4’-[3,3,3_三氟-2-羥基_1-甲基_2-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)·丙基】·聯苯基.4_羧酸 將RI1CI3三水合物（2.5毫克）與3，-氣基卓[2_(1，3_二烯丙基_2_ Q 酮基_2,3_二氫_1H-苯并咪唑·5_基）-3,3,3-三氟-2-羥基曱基-丙 基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸甲酯（57毫克）在n_Pr〇H (2毫升）中之 混合物於密封管中加熱至1〇(rc，歷經2小時。添加25%Ηα 水溶液（1毫升），並在100。〇下持續加熱2小時。藉由添加 LiOH使混合物成鹼性，並於室溫下攪拌3〇分鐘。蒸發揮發 性溶劑，且使殘留物溶於1N Na〇H水溶液（1〇毫升）中。將 水机以醚洗滌，以25% HC1水溶液酸化’然後以段〇人(：萃 取。使合併之有機相以NkSO4脫水乾燥，接著濃縮成油狀 物。使殘留物藉製備型HPLC純化（C18_管柱，溶劑梯度液 146645 -173· 201038541 20-98% CH3 CN在0.1% HCOOH [水溶液]中），而得標題化合物 (12 毫克），為白色固體。MS (m/e) = 509.3 [M+H+]。 實例115 M3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氮-1H-苯并咪唑.5·基）_ 3,3,3_三氟-2-羥基_1_甲基·丙基].苯氧基丨.2·三氟曱基·终鹼酸
標題化合物係類似實例110，製自2-氯基-3-氟基異菸鹼酸 6-氯基-2-三氟甲基菸鹼酸乙酯（CAS登入號261635-82-9，根據 W02000015615 製成）。白色泡沫物。MS (m/e) = 604.4 [M+H+]。 實例116 5-[2-(4_溴基-2-氣苯基)-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯 并吟唾-2-酮
步驟1 : 5-硝基-3H·苯并嘮唑-2-酮 使2-胺基-4-硝基酚（30.0克）與1,1，-羰基二咪唑（47.34克）溶於 THF (300毫升）中。使混合物回流過夜。使反應混合物冷 卻，倒入冰/水中，及以1M HC1水溶液酸化至pH 2。將水層 以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌’以 146645 -174- 201038541
Naz S〇4脫水乾無’過遽，及蒸發溶劑。將甲醇（mo毫升）添 加至所形成之沉澱物中’並將混合物於室溫下授拌3〇分 鐘。濾出所形成之固體，及在真空中乾燥。獲得標題化合 物’為黃色固體（32.32克，88%)。MS (負離子，m/e) = 179.〇 [(M-Η) ]。 步驟2 : 3-甲基-5-硝基-3H-苯并号嗤-2-嗣 將5-硝基-3Η-苯并噚唑-2-酮（26克）在DMF (100毫升）中之溶 液，添加至NaH (60%，於礦油中，10J1克）在DMF (1⑻毫 升）中之懸浮液内，歷經1小時期間。於室溫下持續授拌45 分鐘。使混合物冷卻至0°C，並逐滴添加已溶於DMF中之 碘化甲烷（20毫升），歷經30分鐘期間。將混合物在室溫下 攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/水中，並以醋酸乙醋萃 取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥，過濾’及蒸發溶劑。將(:¾¾ :甲醇=4:1 (150毫升）添 加至所形成之沉澱物中’且將此懸浮液於室溫下擾拌1小 Q 時。濾出固體，並在真空中乾燥。獲得標題化合物，為橘 色固體（18.33 克，62%)。MS (El) = 194.0 [M+]。 步驟3 : 5·胺基-3-甲基-3H-苯并噚唑·2_酮 使3-曱基-5-确基-3Η-笨并号嗤-2-酮（22.87克）溶於醋酸（350 宅升）中。添加鈀/活性炭10% (6.27克），並在室溫下引進氫 大氣。將混合物攪拌過夜。使反應混合物於代卡利特石夕蕩 土加速+(Acros)上過濾，及蒸發溶劑。使殘留物溶於2M HC1 水溶液（500毫升）中，並攪拌1〇分鐘。以濃Na0H水溶液(2〇〇 毫升）使所形成之溶液鹼化至pH 11，及在室溫下授拌20分 146645 -175- 201038541 在里。慮出所形成之沉澱物，1以冷水洗務。藉由與甲苯共 蒸發移除殘留水。使所形成之固體於真空中乾燥。獲得標 題化合物，為褐色固體（1872克，92%)。ms (m/e) = 165 2 [M+H+]。 步驟4: 5-填基-3-甲基·3Η_苯并噚唑·2·酮 將亞硝齩鈉（4.62克）在水（4〇毫升）中之溶液，於〇。〇下， L滴添加至5-胺基-3-甲基-3Η-苯并ρ号唑_2_酮⑼克）在醋酸 (400宅升）中之溶液内，歷經15分鐘期間。在〇。〇下持續攪 拌ίο分鐘。逐滴添加碘化鉀（1112克）在水（4〇毫升）中之溶 液，歷經15分鐘期間。於〇。口持續授拌】小時。將焦亞硫 馱鈉（1.0克）添加至反應混合物中。持續攪拌1〇分鐘。然 後’使反應混合物蒸發至乾酒。使殘留物溶於⑶说中， 並將溶液倒入飽和Na2C〇3(pH 9)與〇.2M焦亞硫酸鈉溶液 中’且以CH2a2萃取兩*。將合併之有機層以鹽水洗梅， 以Na2S〇4脫水乾燥’過渡，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟 式層析純化（石夕膠，庚烷在醋酸乙_中之梯度液），而得標 題化合物’為無色固體（9.35克，55%)。Ms = [M+H+]= 步驟5 ·· 3.甲基_2·酮基·2,3_二氫苯并嘮唑各羧酸 將DMSO (100毫升）與水（2〇毫升）中之5碘基各甲基犯苯 并气唑-2-鲷（3.03克）以醋酸鈀（π) (124毫克）與丨，3_雙（二笨基_ 膦基）-丙烷（DPPP) (227毫克）及三乙胺（4.58毫升^處又理";在攪 拌下，將一氧化碳引進反應混合物，歷經3〇分鐘，並於 c〇大氣下’在就（浴溫）下持續㈣過夜。使暗色反應混 146645 -176- 201038541 合物冷卻，倒入冰/水與1MHC1水溶液中至pH1，及以醋酸 乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以犯25〇4脫 水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。將醋酸乙酯：庚烷=I:〗（2〇 毫升）添加至所形成之沉澱物中。於室溫下持續攪拌3〇分 知。渡出所形成之固體，並在真空中乾燥。獲得標題化合 物，為褐色固體（2.2克，93%)。Ms (負離子，_ = 1922 [(μ_ Η)·]。 步驟6 : S.[2.(4.· _2_氣苯基)_乙醯基].3_甲基·3Η·苯并十坐姻 於3-甲基-2-酮基_2,3_二氫-苯并噚唑_5_羧酸（2.2〇克）在 chaqo毫升）中之懸浮㈣，添加五滴卿與氣化草醯 (1.57毫升）。將混合物在室溫下㈣15小日夺，然後濃縮至 乾涸。添加1,2-二曱氧基乙烷（15〇毫升），並再一次蒸發溶 劑，而得粗製氣化醯（3-甲基-2-酮基_2,3_二氫_苯并噚唑_5_氯 化碳醯）。於鋅粉（1·49克）在u_二曱氧基乙烷（15毫升）中之 懸浮液内，添加肆（三苯膦）紐（〇)(132毫克）。添加氣化醯在 U-二曱氧基乙财之懸浮液(2〇亳升）。使混合物於冰浴中 冷卻，並慢慢添加4-溴基小漠基甲基么氣_苯（325克，[cas 登入號89720-77-4])在u—工甲氧基乙烷（15毫升）中之溶液， 歷經30分鐘期間。將混合物在〇r下攪拌1〇分鐘，接著於 室溫下2小時。將反應混合物倒入冰中，並以飽和Ν&Η(：〇3 鹼化。然後，以醋酸乙酿萃取水相兩次，且將有機層以鹽 水洗務，以Na2S〇4脫水乾燥’㈣，及蒸發溶劑。將醋酸 乙酯（50毫升）添加至所形成之沉澱物中，並將此懸浮液於 至、下擾摔30分鐘。濾、出固體’及在真空中乾燥。獲得標 146645 -177- 201038541 題化合物，為淡黃色固體（1.95克，40%)。MS (負離子，m/e) =378.0 [(M-Η)·]。 步驟7 : 5-[2-(4-溴基-2-氣苯基)-丙醯基]-3-甲基-3H-苯并噚唑·2·酮 使5-[2-(4-溴基-2-氯笨基）_乙醯基]_3_甲基_3Η-笨并ρ号吐_2_酮 (304 ^:克）浴於DMF (8毫升）中。使混合物冷卻至此。於此 溶液中’添加氫化鈉（6〇%，在礦油中，37毫克）。將混合 物於0°C下攪拌1〇分鐘，然後在室溫下丨小時。使混合物冷 卻至〇°C ’並逐滴添加碘化曱烷（119毫克），歷經1〇分鐘期 間。於室溫下持續攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/水 中，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗 蘇’以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉 急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而 得標題化合物，為無色泡沫物（238毫克，76%)。Ms (負離 子 ’ m/e) = 394.2[(M-H)-]。 步驟8 : 5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）小羥基小三氟甲基_丙基]_3_甲 基-3H-苯并喝 β坐·2_酮 將三氟曱基三曱基矽烷（2Μ，在THF中，113毫升）於〇。〇 下添加至5-[2-(4-溴基-2-氯苯基）_丙醯基]_3_甲基_3H_苯并嘮唑_ 2-酮（404毫克）在THF (8毫升）中之溶液内，接著添加氟化四 丁基錄三水合物（65毫克）。在〇°C下持續攪拌2小時。將更 多氟化四丁基銨（1M，在TiIF中，〇82毫升）添加至反應混 合物中，並於0°C下持續攪拌1小時。將反應混合物倒入冰 /水中，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水 洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物 146645 -178- 201038541 藉急驟式層析純化（石夕膠，CH2C12 : MeOH = 100:0至96:4)， /导心崎化σ物’為無色泡沫物（320毫克，67%)。MS (m/e) = 466.1 [M+H+] 〇 實例117 3 _氣基：氟基_4’-[3,3,3.三氟-2-羥基小甲基-2-(3-甲基·2-酮基_ 2,3·二氫-苯并噚唑_s•基)_丙基]聯苯基·木羧酸甲酯
使5-[2-(4-溴基-2-氯笨基）小羥基小三氟曱基丙基]各甲基_ 3H-苯并噚唑-2-酮（500毫克，在實例116步驟8中獲得）、3_氟 基-4-甲氧羰基-苯基二羥基硼烷（32〇毫克，[CAS登入號 505083-04-5])及二氯（1，1’_雙（二苯基_膦基）二環戊二烯鐵）纪⑼ 二氯甲烷加成物（39毫克）溶於二氧陸圜（9毫升）與水（5毫 升）中。於反應混合物中，添加2 〇M Na2C〇3水溶液（〇 81毫 Ο 升）。將混合物加熱至80°c，歷經2小時。使反應混合物冷 卻，倒入冰/水中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有 機層以鹽水洗蘇’以Naa SO#脫水乾燥，過濾，及蒸發溶 劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯 中之梯度液）’而得標題化合物，為無色泡沫物（44〇毫 克，76%)。1^(111^) = 555.2 _+1^4 + )+]，]^(11^) = 506.1_- ch3o )+]。 實例118 146645 -179- 201038541 3’-氣基-3-1基·4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基·2-酮基-2,3-二氫·苯并嘮唑_5_基)_丙基]_聯苯基_4_羧酸
使31-氯基-3-氟基冬[3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_2 (3_甲基_2_酮 基-2,3-二氫-苯并嘮唑_5_基）_丙基]_聯苯基_4_羧酸曱酯（435毫 克，在實例117中獲得）溶於THF(15毫升）中，接著添加Li〇H 水溶液（1.0M，1.21毫升）。將混合物在室溫下攪拌6小時。 將反應混合物倒入冰/水中，並以1M HC1水溶液酸化至pH 1。以醋酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水洗 滌’以NazSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉 急驟式層析純化（石夕膠’ CHaCl: : MeOH : CH3CO〇H = 100ΌΌ 至97:3:0.5)，而得標題化合物，為白色固體。殘留醋酸係 藉由與甲本共蒸發而被移除（250毫克，59%)。MS (負離 子，m/e) = 522.4 [(M-Η)—]。 實例119 3 -氣基-3-乱基-4 -[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-經基-1·甲基 _2_(3·甲基-2_ 嗣基-2,3.—風-苯并崎《圭-5-基）-丙基]-聯苯基_4_叛酸或（1R，2R) 對掌異構物 146645
-180- 201038541 使外消旋混合物3、氯基各氟基邻，3,3_三氣_2_經基+甲 基雄甲基拥基处二氫-苯㈣唾_5基）丙基]聯苯基冬 叛酸（205毫克’在實例118中獲得）藉唞骨 于，稭對旱性製備型HPLC分 離，以獲得標題化合物，為無色目^
0 u 篮（/y 毫克，39%)。MS (負離子，m/e) = 522.2 [(M_H)-]。 實例120
3，-氣基各氟基·4，-[(1Κ，2；Κ)·3,3,3-三氟_2羥基小甲基_2_(3甲基_2 嗣基-2,3-二氫-苯并十坐冬基)·丙基]_聯苯基销酸或邶，现 對掌異構物
使外消旋混合物3，-氯基-3-氟基-4，-[3,3,3_三氟_2_羥基小曱 基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并嘮唑_5-基）_丙基]_聯苯基_4_ 缓酸（205毫克’在實例118中獲得）藉對掌性製備型HpLC分 離’以獲得標題化合物，為無色固體（75毫克，37%)。Ms (負離子，m/e) = 522.3 [(M-H)-]。 實例121 3’_氣基-4-氟基-4，-[3,3,3·三氟_2-羥基-1-甲基_2_(3·甲基-2-酮基_ 2,3-二氫苯并号吨_5·基)-丙基]-聯苯基_3_叛酸乙醋 146645 -181 - 201038541
標題化合物係類似實例117，自5_[2_(4_溴基_2氯笨基）小羥 基-1-二氟曱基_丙基;]_3·甲基-3H-苯并噚唑_2_酮（在實例116步 驟8中獲得），藉由與3_乙氧羰基斗氟苯基二羥基硼烷[CAS 登入號 874219-36-0]之 Suzuki 偶合而製成。MS (m/e) = 552.3 [M+H+ ]，MS (m/e) = 506.1 [(M-CH3 CH2 Ο—)+ ]。 實例122 3·-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-一氫-苯并p号嗤-5-基)-丙基]-聯苯基-3-叛酸
標題化合物係類似實例118，製自3，-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-l-曱基_2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氳-苯并哼唑-5-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙酯（在實例121中獲得）。MS(mye)= 524.2 [M+H+]。 實例123 3,3'-二氣·4’·[3,3,3-三氟·2·經基-1-甲基·2_(3-甲基·2-酮基-2,3-二 氫"苯并p号嗤-5-基)-丙基]-聯苯基_4-叛酸甲醋 146645 • 182· 201038541
標題化合物係類似實例117，自5-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥 基-1-二氟甲基-丙基]-3-曱基-3H-苯并〇号峻_2_酮（在實例116步 驟8中獲得），藉由與（3_氯基_4_甲氧羰基）_苯二羥基硼烷 [CAS 登入號 603122-82-3]之 Suzuki 偶合而製成。MS (m/e) = 571.1 [(M+NH4 +)+ ]，MS (m/e) = 522.2 [(M-CH3 Ο-)+ ]。 實例124 3,3'-二氣-4f-[3,3,3-三氟·2_羥基-1-甲基 _2_(3_ 甲基-2-酮基-2,3-二 氫苯并啰唑-5-基)-丙基]-聯苯基_4·羧酸
標題化合物係類似實例118，製自3,3'-二氯-4，-[3,3,3-三氟-2-❹ 羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸曱酯（在實例123中獲得）。MS (負離子，m/e) =538.5 [(Μ-ΗΠ。 實例125 3’-氣基-2-氟基-4··[3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫苯并”号也-5-基)-丙基]-聯笨基.4-叛酸曱酯 146645 183· 201038541
標題化合物係類似實例117，自5_[2_(4溴基_2_氣苯基H_羥 基小二氟曱基-丙基]-3-曱基-3H-笨并呤唑-2-酮（在實例116步 驟8中獲得），藉由與2_氟基斗甲氧羰基苯基二羥基硼烷 [CAS 登入號 603122-84-5]之 Suzuki 偶合而製成。MS (m/e) = 538.3 [M+H+] 〇 實例126 3’-氣基_2_氟基·4’-[3,3,3-三氟-2-羥基·1·曱基·2-(3·曱基-2·酮基-2,3-二氫苯并嘮唑_5_基丙基聯苯基·4·羧酸
標題化合物係類似實例118，製自3，-氯基-2-氟基-4，-[3,3,3-三氟~2-羥基-1-甲基_2_(3_曱基_2_酮基_2,3_二氮_苯并哼唑_5_基）-丙基]-聯苯基-4-鲮酸甲酯（在實例中獲得）。MS (負離 子 ’ m/e) = 522.4[(M-H)-]。 實例127 H3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫·苯并嘮唑-5-基)-丙基]-苯基}-菸鹼酸甲酯 146645 -184- 201038541
使5-[2-(4-溴基-2-氯苯基斤經基小三氟曱基_丙基]_3-甲基- 3H-苯并哼唑-2-酮（130毫克，在實例116步驟8中獲得）、雙- (品吶可基）-二硼（78毫克）、醋酸鉀（82毫克）及雙-(三苯膦）二 氯化纪（II) (6毫克）溶於二氧陸圜（6毫升）中。將反應混合物 〇 加熱至100°c，歷經2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並添加水（1毫升）、6-氣基菸鹼酸曱酯（96毫克，[CAS登入 5虎73781-91-6])、二氯（1，；!’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵)把⑼ 二氣曱烷加成物（20毫克）及2.0M Na2 c〇3水溶液(〇 21毫升）， 且將混合物加熱至65t過夜。使反應混合物冷卻，倒入冰 /水中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水 、先條乂 N&2 S〇4脫水乾燥，過濾、，及蒸發溶劑。使殘留物 糟急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度液）， ◎ *得‘題化合物’為無色泡沫物(35毫克，24%)。MS (m/e)= 521.3 [M+H+] 〇 實例128 M3-氣基·4_[3,3,3_三氟丨羥基小甲基邱·甲基_2_酮基_2,3_二 氣·苯并号唑·5_基)丙基]-苯基}•終鹼酸
146645 -185- 201038541 標題化合物係類似實例118，製自6_{3_氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基_2,3-二氫-笨并啐唑-5-基）-丙 基]-苯基}-菸鹼酸曱酯（在實例127中獲得）。MS (負離子， m/e) = 505.1 [(M-H)-]。 實例129 {3’-氣基-4’·[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2·(3_甲基_2·酮基·2,3-二氫· 苯并4 β圭-5-基)-丙基]-聯苯_4_基氧基}_醋酸乙酯
標題化合物係類似實例117，自5_[2_(4_溴基_2_氣苯基羥 基-1-三氟曱基-丙基;]_3_曱基_3Η_苯并ρ号唑_2_酮（在實例116步 驟8中獲得）’藉由與苯氧基醋酸乙酯_4_二羥基硼烷品吶可 酯[CAS 登入號 269410-28-8]之 Suzuki 偶合而製成。MS (m/e): 564·2[Μ+Η+]。 實例130 {3’-氣基-4·-[3,3,3·三氟-2-羥基小曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5·基)丙基]-聯苯-4-基氧基}-醋酸
標題化合物係類似實例118，製自{3，-氯基3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-笨并噚唑-5-基）-丙基]-聯苯-4-基氧基卜醋酸乙酯（在實例I”中獲得）。MS (負離 146645 -186- 201038541 子，m/e) = 534.4 [(M-Η)-]。 實例131 3’-氯基-3·甲氧基-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基· 2,3-二氫苯并噚唑_5_基)_丙基]-聯苯基-4-羧酸曱酯
〇 標題化合物係類似實例117，自5-[2-(4-溴基-2-氯苯基)-1-經 基-1-二氟甲基-丙基]-3-曱基-3Η-苯并11号唾-2-酮（在實例116步 驟8中獲得）’藉由與3_甲氧基_4_甲氧羰基苯基二羥基硼烷 [CAS 登入號 603122-41-4]之 Suzuki 偶合而製成。MS (m/e) = 550.3 [M+H+]。 實例132 3’-氣基-3-甲氧基·4，·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-網基-2,3-二氫·苯并呤唑_5.基)丙基]_聯苯基_4.羧酸
標題化合物係類似實例118，製自3，_氯基_3_甲氧基_4ι_ [3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(3_甲基_2_酮基_2,3_二氫_苯并噚唑_ 5-基）-丙基]-聯苯基_4_羧酸甲酯（在實例131中獲得）。MS (負 離子，m/e) = 534.3 [(M-H)-]。 實例133 146645 -187· 201038541 6_[2-(4-演基-2-氣苯基)-1-經基小三氟曱基_丙基]各甲基_3H苯 并p号啥·2-酮
步驟1 : 6.[2-(4-溴基-2-氣苯基)_乙醯基]_3_甲基·3Η_苯并噚唑_2_酮 於3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并嘮唑各羧酸（1 〇克’ [CAs登 入號M0934-94-7])在毫升）中之懸浮液内，添加兩 滴DMF與氣化草醯（0.71毫升）。將混合物於室溫下攪拌】小 時，然後濃縮至乾酒。添加二曱氧基乙烷（2〇毫升），並 再一次蒸發溶劑，而得粗製氣化醯（3_曱基_2_酮基_2,3_二氫 苯并呤唑-6-氯化碳醯）。於鋅粉（677毫克）在1,2_二甲氧基乙 烷（8毫升）中之懸浮液内，添加肆（三苯膦）把⑼（6〇毫克） 添加氣化醯在1，2-二甲氧基乙烷中之懸浮液（8毫升）。使混 合物於冰浴中冷卻，並慢慢添加4_溴基溴基甲基么氣-苯 (1.47克，[CAS登入號89720-77-4])在l，2-二曱氧基乙烷⑽毫 升）中之溶液，歷經15分鐘期間。將混合物在〇。〇下攪拌比 分鐘’接著於室溫下2小時。將反應混合物倒入冰中，並 以飽和NaHC〇3鹼化。然後，以醋酸乙酯萃取水相兩次，並 將有機層以鹽水洗務，以Na2S〇4脫水乾燥，過渡，及蒸發 溶劑。將醋酸乙醋(20毫升)添加至所形成之沉澱物中:、且 將此懸浮液於室溫下攪拌i小時。滤出固冑，及在真空中 乾燥。獲得標題化合物’為灰白色固體(747毫克，地)。 MS (負離子 ’ m/e) = 380.2 [(M-Η)·]。 146645 •188· 201038541 步驟2 . 6-[2-(4-漠基_2-氣苯基)-丙醢基]-3-甲基_3H-苯并，号唾_2-酮 使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-乙醯基]-3-甲基-3H-苯并嘮唑_2_酮 (747毫克）溶於DMF ’(20宅升）中。使混合物冷卻至。於 此溶液中，添加氳化鈉（55%，在礦油中，90毫克）。將混 合物在0°C下攪拌10分鐘’然後於室溫下1小時。使混合物 冷卻至0°C，並逐滴添加碘化甲烷（292毫克），歷經1〇分鐘 期間。在至溫下持續授拌過夜。將反應混合物倒入冰/水 中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗 Ο 知以Na2 s〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉 急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而 得標題化合物，為褐色泡沫物（531毫克，69%)。MS (負離 子，m/e) = 394.2 [(M-Η)-]。
步驟3 : 6-[2·(4·溴基-2-氯苯基）小羥基小三氟f基_丙基]_3_甲 基·3Η_苯并吟唾·2-酿I 將三氟曱基三甲基矽烷（2Μ，在THF中，148毫升）於〇。〇 下添加至6-[2-(4-溴基-2-氣笨基）_丙醯基]·3_甲基_3H苯并噚唑_ 2-酮阳毫克）在THF(15毫升）中之溶液内，接著添加敦化 四丁基銨三水合物（424毫克）。於室溫下持續攪拌牝小時。 將反應混合物倒入冰/水中，並以醋酸乙醋萃取兩次。將 合併之有機層以鹽水洗滌，以恤與脫水乾燥，過據，及 蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（石夕膠，庚烧：醋 酸乙醋=7:3)，而得標題化合物，為橘色非晶質泡沫物_ 毫克’ 70%)。MS(負離子，_)==464〇齡町]。 實例134 146645 -189 > 201038541 3’-氣基-3-氟基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基· 2,3-二氫.苯并哼唑·6·基)丙基]-聯苯基-4-羧酸
步驟1 : 31-氣基-3-氟基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(3-甲基-2_酮基_2,3_二氫-苯并嘮唑-6-基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯 標題化合物係類似實例117，自6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥 基_1_三氟曱基-丙基]-3-甲基-3Η-苯并噚唑-2-酮（在實例133步 驟3中獲得），藉由與3_氟基_4_曱氧羰基苯基二羥基硼烷 [CAS登入號505083-04-5]之Suzuki偶合而製成。MS (負離子， m/e) = 536.3 [(Μ-ΗΠ。 步驟2 : 3’-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2_(3-甲基- 2-酮基-2,3-二氩-苯并崎唾-6-基)-丙基].聯苯基_4_叛酸 使3’-氯基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基_1_甲基_2_(3_曱基冬酮 基-2’3-二氫•苯并哼唑各基）_丙基]_聯苯基_4羧酸曱酯（⑹毫 克，在實例134步驟1中獲得）溶於THF(4毫升）中，接著添
加LiOH水溶液（1.0M，0.145毫升）。 過夜D
至1:1) ’而得標題化合物， 將混合物於室溫下授拌 且以醋酸乙酯萃取。 j屯化（矽膠，CH2Cl2 : 為褐色固體（13毫克， 2M HC1水溶液使水相酸化至pH 1， 次。將合併之有機層以鹽水洗務， 蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層相 Me〇H = 7:3至1:1)，而得標題化合紙 146645 -190- 201038541 22%)。MS(負離子，m/e) = 522.2[(M-H)_]。 實例135 3,3 -一 氣 _4'-[3,3,3·三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并吟唑-6-基)-丙基]-聯苯基-4-叛酸
〇 步驟1 : 3,3’-二氣-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基_2,3·一氮本并〃号°坐-6-基)-丙基]-聯苯基-4-缓酸甲醋 標題化合物係類似實例117，自6-[2-(4-溴基-2-氣苯基)-1-羥 基-1-三I曱基-丙基]-3-曱基-3H-苯并号嗤-2-酮（在實例133步 驟3中獲得）’藉由與（3-氯基-4-甲氧羰基）-苯二羥基硼烷 [CAS 登入號 603122-82-3]之 Suzuki 偶合而製成。MS (m/e) = 571.2 [(M+NH4 + )+]〇 步驟 2 . 3,3 - >一 氣·4 -[3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-2-(3-甲基-2·嗣 〇 基_2,3·二氫苯并”号唑_6·基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸 標題化合物係類似實例134步驟2，製自3,3'-二氯-4，-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并p号唾-6-基）_ 丙基]-聯苯基-4-羧酸曱酯（在實例135步驟1中獲得）。MS (負離子，m/e) = 538.2 [(M-Η)-]。 實例136 3*-氣基-3-氟基-4’·[3,3,3·三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基_3,4_二氮_ 2Η·苯并[1，4]号畊》6-基)·2-經基-1-曱基-丙基]-聯苯基_4. 146645 • 191 - 201038541 羧酸甲酯
步驟1 : 7-氟基-4-甲基-3-鲷基·3,4·二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-甲腈 於7-氟基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4；^号畊-6-曱腈（CAS登 入號[151982-49-9] ’ 4.71克）在n，N-二曱基乙醯胺（1〇8毫升）中 之經攪拌溶液内，添加KOtBu (3.08克）與埃化甲烧（3.83克）。 將混合物在室溫下擾拌3.5小時。添加冰水。過濾此懸浮 液，並將固體以水洗務，及乾燥，而得標題化合物（4.07 克），為灰白色固體。 步驟2 : 7氟基·4_甲基·3_酮基·3,4_二氫·2Η_苯并[1，4]崎畊-6-羧酸 類似實例11步驟2 ’使7-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]噚畊-6-甲腈以Κ0Η水溶液水解，而得標題化合 物’為淡褐色固體。Ms (m/e，ISp負離子）=223·9 [Μ_Η+]。 步驟3 : 6-[2·(4-漠基.2·氣苯基)_乙醯基]_7氟基·4_甲基_4Η苯并 [1，4]吟畊-3-酮 類似實例49步驟1 ’使7_氟基斗曱基各酮基_3+二氫-2私 苯开[1，4]嘮畊-6-鲮酸轉化成氣化醯，接著與‘溴基小溴基甲 基-2-氯-苯，於鋅及肆（三苯膦）把⑼存在下反應，而得標題 化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 412.2 [Μ+Η+]。 步称4 . 6·[2·(4_漠基氣苯基)-丙醯基]-7-氟基-4-甲基-4H-苯并 [1，4]哼畊-3-酮 146645 -192- 201038541 類似實例1步驟2，使6-[2-(4-溴基_2_氯苯基）_乙醯基]_7_氟 基-4-甲基-4H-苯并[H啡_3_酮與氣化納及破化甲炫反應， 而得標題化合物，為淡褐色泡沫物。MS (m/e，isp負離子）= 426.0 [M+H+]。 步驟5 : 6·[2-(4·溴基_2-氣苯基）小羥基q三氟甲基_丙基]_7_氟 基-4-甲基-4H-苯并[1，4?号啡_3·酮 ❹
類似實例1步驟3，使6-[2-(4-溴基_2_氯苯基）·丙醯基]_7_氟 基-4-甲基-4H-苯并[1，4]呤畊冬酮與（三氟曱基）三曱基矽烷及 氟化四甲基銨反應，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=496.0 [M-H+ ]。 步驟6 : 3’-氣基·3-氟基·4’·[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4·二氫-2Η-苯并[1，4]号畊-6-基)-2·羥基-1·甲基·丙基]聯苯基_4· 羧酸甲酯 類似實例17步驟2，使6-[2-(4-溴基-2-氯苯基）小羥基小三 氟甲基-丙基]-7-敗基-4-曱基-4Η-苯并[1,4]11号ρ井-3-_與3-氟基-4_ 曱氡羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 570.3 [Μ+Η+]。 實例137 3 -氣基-3-氟基-4 -[3,3,3-三氟_2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4-二氫· 2H-苯并[1，4]十井-6·基）_2-經基小曱基·丙基]-聯苯基·4_叛酸
類似實例2，使3，_氯基_3_氟基本[3,3,3_三氟_2_(7_氟基斗甲 146645 •193· 201038541 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-笨并[1,4]噚畊-6-基）-2-經基小曱基-丙 基]-聯笨基-4-羧酸曱S旨（貫例136)水解，而得標題化合物， 為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=554.2 。 實例138 2-氣基-4-{3_氣基-4-[3,3,3_三氟-2-(7-氟基·4·甲基-3-嗣基·3,4· 二氫_2Η·苯并[1，4]〃号畊-6-基)·2·經基-1-曱基-丙基].苯氧基卜苯 甲酸甲酯
步驟1與2 : 6-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）_乙醯基]_7-氟基_4_甲 基-4Η-苯并[1，4]崎畊-3_酮 於7-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]哼畊-6-羧酸 (實例136步驟2 ’ 1.98克）在Ν，Ν-二甲基曱醯胺（66毫升）中之 溶液内，添加1，1，-羰基二咪唑（1.43克）。將混合物在5(rC下 授拌90分鐘。使混合物冷卻至_1〇»c，並添加（2_氣基_5_甲氧 基-苯基）-醋酸甲酯（1.8克）。分次添加氫化鈉（在礦油中之 60%分散液’ 1.12克）’歷經30分鐘。使混合物慢慢溫熱至 室溫，且攪拌4小時。將混合物倒入冰水（135毫升）與飽和 氯化銨水溶液（42毫升）中，及以醋酸乙酯萃取（5X)。將有 機相以鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮至乾 酒。使殘留物溶於二甲亞颯（18毫升）中。添加NaCl (0.54克） 146645 -194- 201038541 與水（0.23宅升）’並將混合物加熱至i40°C，歷經4〇小時。 於冷卻至室溫後，添加水，且以醋酸乙酯萃取混合物。將 有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮至 乾涸’而得淡褐色固體。使產物藉層析純化（Si〇2，CH2a2/ MeOH 1:0 => 95:5)，而得標題化合物，為淡黃色固體（318毫 克）。MS (m/e) = 364.1 [M+H+]。 步驟3 : 6-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）_丙醯基]·7_氟基·4_甲基_ 4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮 類似實例1步驟2，使6-[2-(2-氯基斗曱氧基-苯基y乙醯基]_ 7-氟基-4-甲基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮與氫化鈉及碘化甲烷反 應’而得標題化合物，為灰白色油。MS (m/e，ISP負離子）= 376.2 [M-H+] 〇 步驟4 : 6-[2-(2-氯基-4-甲氧基-苯基)4羥基q三氟甲基_丙基]_ 7-氟基-4-甲基·4Η·苯并[1，4]崎》»井-3-嗣 類似實例1步驟3，使6-[2-(2_氯基-4-曱氧基-苯基）_丙醯基]_ 7-氟基-4-甲基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮與（三氟曱基）三曱基矽 烧及氟化四曱基敍反應’而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e) = 448.1 [Μ+Η+] ° 步驟5 : 6_[2-(2-氣基.4·羥基苯基）·ι_羥基^三氟甲基·丙基]·7_ 氟基-4-甲基-4Η-苯并[1，4]吟畊_3_輞 類似實例1步驟4，使6-[2-(2-氣基_4·曱氧基-苯基羥基·μ 二氣曱基-丙基]-7-氟基-4-曱基-4Η-笨并[1，4；^号ρ丼-3-酮與BBr3 反應’而得標題化合物’為無色泡沫物。MS (m/e, lsp負離 子）= 432.1 [M-H+]。 146645 -195- 201038541 步驟6 : 2-氣基-4-{3-氣基-4·[3,3,3·三氟_2·(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]十井-6-基)-2-羥基小甲基-丙基苯氧基μ 笨甲酸甲酯 類似實例5，使6-[2-(2-氯基斗羥基·苯基）小經基小三氟曱 基-丙基]-7-氟基-4-甲基-4Η-笨并[1，4]噚畊-3-酮與3-氣基-4-(曱 氧羰基）苯基二羥基硼烷、醋酸銅（π)及吡啶反應，而得標 靖化合物’為無色泡泳物。MS (m/e) = 602.1 [Μ+Η+]。 實例139 2-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3.三氟.2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基)·2-羥基小甲基-丙基]_苯氧基}_
類似實例2，使2-氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基斗 曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]呤畊冬基）-2-羥基-1-曱基-丙 基]~笨氧基}-苯甲酸曱酯（實例138)水解，而得標題化合 物’為無色固體。MS (m/e，ISP負離子）=586.0 [Μ-Η+ ]。 實例140 2'氣基_4·{3-氣基_4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基·2.(2-酮基-4·三敗 甲基·1，2-二氫·ρ奎淋-6-基)-丙基]-苯氧基}苯甲酸 U6645 •196- 201038541
步驟1 : 2-氣基-4-(3-氯基-4-甲基-苯氧基)_苯甲腈 於3-氯基-4-甲基酚（7.5克）與2-氣基-4-氟基苯甲腈（8.14克） 在N，N-二曱基乙醯胺（23毫升）中之溶液内，添加碳酸鉀 (8.55克）。將混合物在i20°C下攪拌5小時。將混合物倒入 冰水中，且以醋酸乙酯萃取。將有機相以水洗滌，脫水乾 Ο 燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮至乾涸，而得標題化合物（14.42 克），為無色固體。 步驟2 : 4-(4-溴基曱基-3-氣-苯氧基)_2-氣-苯甲腈 於2-氣基-4-(3-氯基-4-甲基-苯氧基）_苯曱腈（14,41克）在CC14 (100毫升）中之經攪拌溶液内’在氬氣下，添加斗溴基琥珀 酿亞胺（9.5克）與過氧化二苯甲醯（1.38克）。將混合物加熱 至回流，歷經2.5小時。於冷卻至室溫後，過濾混合物。 以環己烷洗滌濾餅。使合併之濾液濃縮至乾涸，而得粗產 Ο 物（19.75克）’為淡橘色固體。使部份產物藉重複層析純化 (Si〇2 ’環己烷/醋酸乙酯1:〇 => 4:1)，而得標題化合物，為 灰白色固體（3.27克）。 步驟3 : 2-異丙氧基-4-三氟甲基奎琳-6·叛酸 標題化合物係以下述方式合成’ 6-溴基-2-異丙氧基斗三 氟甲基-喹淋（CAS [328955-63-1])在醋酸乙酯/水中，使用5〇巴 CO，PdCLdppfO^Cl2，80°C之羰基化作用，歷經2〇小時。 淡灰色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=298.3 [M-H+ ]。 146645 • 197· 201038541 步驟4 · 2-氣基·4·{3·氣基-4-[2-(2-異丙氧基.4_三說甲基+林·6_ 基)：酮基-乙基]•苯氧基}·苯甲腈 類似實例49步驟i，使2_異丙氧基斗三氟甲基_4啉各羧 酸轉化成氣化醯，接著與4_(4_溴基甲基各氯_苯氧基）_2_氯_ 笨甲腈，於鋅及肆（三苯基-膦）鈀⑼存在不反應，而得標題 化合物，為黃色油。MS (m/e，ISP負離子）=557.0 [M_H+]。 步驟5 . 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(2·異丙氧基·4·三氟甲基_峻啉_6_ 基)小甲基-2-鲖基·乙基]苯氧基}.苯甲腈 類似實例1步驟2，使2-氯基-4-{3-氣基_4-[2-(2-異丙氧基冬〇 三氟甲基-喹啉各基）_2_酮基-乙基]_苯氧基卜苯曱腈與氫化鈉 及碘化甲烷反應，而得標題化合物，為黃色油。Ms (m/e， ISP 負離子）= 571.1 [M-H+]。 步驟6 : 2-氣基-4_{3_氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(2-異丙氧基_4_ 二氟甲基-4；啉·6-基)-1-甲基-丙基]-笨氧基卜苯曱腈 類似實例1步驟3，使2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(2-異丙氧基·4· 二氟曱基-喹啉_6—基）-1-甲基_2-酮基-乙基]-苯氧基卜笨曱腈與 (―氟曱基）三甲基碎烧及氟化四曱基銨反應，而得標題化 〇 合物’為灰白色膠質。MS(m/e，ISP負離子）= 641.1 。 步驟7 : 2-氣基-4-{3-氣基·4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基.2_(2__基. 4·三氟甲基-1,2-二氫喊啉-6-基)-丙基]-苯氧基}•苯甲猜 於2-乳基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-二氣-2-¾基-2-(2-異丙氧基二 氟曱基-喹啉-6-基）-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲腈（53毫克） 中’添加醋酸（270毫克）與HC1水溶液（37%，92毫克）。將混 合物在6〇t下攪拌24小時。以NaOH水溶液使混合物中和， 146645 -198 - 201038541 且以醋酸乙酯萃取。將有機相以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’及濃縮至乾涸’而得標題化合物（46毫克），為橘 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=599.1 [M-H+]。 步驟8 : 2-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-酮基-4_三氟甲基-1，2-二氫―套啉-6-基)丙基]_苯氧基}_苯甲酸 〇 類似實例11步驟2，使2-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-2-(2-酮基-4-三氟曱基+2-二氫奎啉_6_基）_丙基]_苯 氧基}-苯甲腈以ΚΟΗ水溶液水解，而得標題化合物，為無 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=618,1 [Μ-Η+]。 實例141 4·{3-氣基·4·[2·(4-氰基-3,5·二甲基苯基)_3,3,3_三氟_2•羥基小甲 基-丙基]-苯氧基}·2-氟-苯甲酸甲酯
步驟1與2 : 4-[2-(2_氣基.4_甲氧基·苯基)_乙醯基]_2,6_二甲基_ 苯甲腈 標題化合物係類似實例138步驟1與2，製自（2_氣基_4_曱 氧基笨基）-醋酸甲酯與4_氰基_3,5_二曱基苯甲酸(cas 〇1-〇])。橘色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=312 i [M H+]。 步驟3 : 4_[2-(2-氣基-4-甲氧基·苯基)-丙醯基]_2,6_二甲基_苯甲腈 類似實例1步驟2，使4-[2-(2-氯基斗甲氧基_苯基）_乙醯基 146645 -199- 201038541 2.6- 二甲基-苯甲腈與氫化鈉及碘化曱烷反應，而得標題化 合物，為橘色油。MS (m/e) = 328.3 [M+H+]。 步驟4 : 4_[2-(2-氣基_4·甲氧基-苯基)_ι_羥基小三氟甲基_丙基 2.6- 二甲基-苯甲腈 類似實例1步驟3，使4-[2-(2-氯基-4-曱氧基-苯基)-丙醯基]_ 2.6- 二曱基-苯曱腈與（三氟曱基）三曱基矽烷及氟化四曱基銨 反應，而得標題化合物，為無色固體。MS (We，ISP負離子） =395.9 [M-H+]。 步驟5 : 4-[2-(2-氣基-4-經基-苯基）-ΐ·經基小三氟甲基丙基]_ 2.6- 二甲基-苯曱腈 類似實例1步驟4，使4-[2-(2-氣基斗曱氧基-苯基）小羥基+ 二氟曱基-丙基]-2,6-二甲基-苯曱腈與ββΓ3反應，而得標題化 合物’為無色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=382.1 [M-H+]。 步驟6 : 4-{3-氣基-4_[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基)_3,3,3_三氟-2·經 基-1-甲基-丙基]-苯氧基}·2·氟-苯甲酸曱酯 類似實例5 ’使4-[2-(2-氟基-4-經基-笨基）-1_經基_ι_三敦曱 基-丙基]-2,6-二曱基-苯曱腈與3-氟基-4-曱氧羰基苯基二羥基 硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應’而得標題化合物，為無色 泡沫物。MS (m/e) = 534_1 [Μ+Η+]。 實例142 4-{3-氣基·4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲 基丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 146645 -200- 201038541
頦似實例2，使4-{3-氯基_4-[2-(4-氰基_3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟·2_羥基+甲基_丙基]_苯氧基}_2_氟-苯甲酸甲酯（實 例141)水解，而得標題化合物，為無色固體。ms 負離子）= 520.1 [M-H+]。 實例143 2-氣基·4-{3-氣基-4-[2·(4·氣基.3,5_二甲基·苯基)-3,3,3·三氟.2_羥 基-1·甲基-丙基]-苯氧基}_苯曱酸甲酯
類似貫例5，使4-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_丨_羥基_丨_三氟曱 基-丙基]-2,6-二曱基-苯甲腈（實例141步驟5)與3_氣基冰曱氧 碳基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（π)及吡啶反應，而得標題 化合物，為無色固體。MS (m/e，ISP負離子）=550 1 。 實例144 2·氣基-4·{3-氣基·4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基)·3,3,3·三氟_2_羥 基-1-甲基-丙基]-苯氧基μ苯甲酸 146645 -201 - 201038541
類似實例2 ’使2_氣基-4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯 基）-3,3,3-三氟-2-經基+甲基_丙基]_苯氧基}_苯曱酸曱酯（實 例143)水解’而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=536.0 [M-H+]。 實例145 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基_3,5-二甲基-苯基）·3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基·丙基]_苯氧基}-4-三氟甲基-菸鹼酸甲酯
於4-[2-(2-乳基-4-經基-苯基）-1_經基小三ι甲基_丙基]_2,6_二 曱基-苯曱腈（實例141步驟5，100毫克）在Ν，Ν_二甲基乙醯 月女（1宅升）中之〉谷液内’添加6-氣基-4-(三敗曱基）_於驗酸甲 酯（75毫克）、三乙胺（34毫克）及1,4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷（4 毫克）。將混合物於室溫下攪拌6小時，然後以Et〇Ac稀 釋。添加水。以EtO Ac萃取混合物。將有機相以水洗務， 脫水乾燥（MgS〇4)，過滤，及濃縮。使產物藉層析純化（&〇2 ’環己烷/EtOAc 1:0 => 2:3)，而得標題化合物（132毫克），為 無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=585.1 [M-H+]。 146645 202- 201038541 實例146 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基)-3,3,3-三氣-2-經基-1-甲 基-丙基]-苯氧基}-4-三I曱基-終驗酸
類似實例2，使6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜4-三氟曱基-於驗酸 曱酯（實例145)水解’而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 573.1 [M+H+]。 實例147 6-{3-氣基-4-[2-(4-氣基-3,5-二曱基苯基)_3,3,3_三氟-2-經基-1-甲 基-丙基]-苯氧基}-於驗酸曱醋
於4-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基+三氟甲基_丙基]_2,6_二 曱基-苯甲腈（實例141步驟5 ’ 100毫克）在N，N-二甲基乙醯 胺（2毫升）中之溶液内’添加6-氣-菸鹼酸曱醋（明毫克）與碳 酸铯（256毫克）。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加6氯_ 於驗酸曱醋（23毫克）’並將混合物搜拌過夜，然後以 EtOAc稀释。添加水。以EtOAc萃取混合物。將有機相以水 146645 -203- 201038541 洗務，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及浪縮。使產物藉層析 純化（Si〇2，環己烷/EtOAc 1:0 => 2:3)，而得標題化合物（1〇3毫 克），為無色固體。MS(m/e) = 519.2[M+H+]。 實例148 6.{3·氣基-4-[2-(4.氰基-3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲 基-丙基]-苯氧基}-於驗酸
類似實例2，使6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸甲酯（實例 14Ό水解’而得標題化合物’為無色固體。MS (m/e，ISP負 離子）= 503.0 [M-H+]。 實例149 5-氣基·6-{3·氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基苯基）·3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-丙基]苯氧基卜菸鹼酸甲酯
類似實例147 ’使4-0(2-氣基斗羥基-苯基）-1-經基小三氟 146645 -204- 201038541 甲基-丙基]-2,6-二甲基-苯曱腈（實例141步驟5)與5,6_二氯-菸 驗酸曱酯於破酸铯存在下反應，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 553.3 [M+H+]。 實例150 5-氣基-6-{3·氣基-4·[2-(4·氮基·3,5_ —甲基-苯基)-3,3,3·三氟_2·經 基-1-曱基-丙基]_苯氧基}菸鹼酸
類似實例2，使5-氣基-6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯 基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]_苯氧基}_菸鹼酸甲酯（實 例149)水解，而得標題化合物，為無色固體。Ms (m/e，ι§ρ 負離子）= 537.1 [M-H+]。 實例151
•丙基]_4- 敗·聯本基-3-叛酸
在步驟4中，使用異 ^金屬化劑，並於步驟7中，使 羥基硼烷（CAS登入號874219_36_ 標題化合物係類似實例73步驟4-7 丙基氯化鎂代替丁基鋰作為金屬化 用3-乙氧幾基_4_氟苯基 146645 -205- 201038541 〇) ’製自4-碘基苯甲腈（CAS登入號3〇58_39_7)。淡褐色油。 MS (m/e，ISP 負離子）=476.1 [M-H+]。 實例152 3’-氣基-4’·[2-(4-氰基·笨基)-3,3,3-三敗_2_羥基小甲基.丙基]·3· 氟-聯苯基·4_羧酸
標題化合物係類似實例151，製自氟基-4-甲氧羰基苯基 二羥基硼烷（CAS登入號505083-04-5)。淡褐色油^ MS (m/e, ISP 負離子）=476.1 [M-H+ ]。 實例153 0 3'-氣基·4’·[2-(3-氰基苯基)_3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基-丙基]-3· 氟-聯苯基-4-羧酸
ΟΗ 標題化合物係類似實例152，製自3-碘基苯甲腈（CAS登 入號69113-59-3)。白色泡沐物。MS (m/e，ISP負離子）=476.1 [M-H+]。 實例154 3 -乳基·4’-[2-(3-氰基-苯基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]_4_ 氟-聯苯基-3-羧酸 146645 -206- 201038541
標題化合物係類似實例151 入號69U3-59-3)。白色泡沫物。 [M-H+]。 製自3_碘基笨甲腈（CAS登 MS (m/e, ISP 負離子）=4761 實例155 S氯基邻·氣基·4_[2·(Φ氰基·苯基)-3,3,3-三氟_2_經基小甲基 丙基]苯氧基}-菸鹼酸
步驟1 : 442-(2-氣基.4-經基-苯基)小經基小三氣甲基丙基].笨 曱腈 標題化合物係類似實例73步驟1-6，於步驟丨中，自2,氯 基-4’-甲氧基苯乙酮（CAS登入號41〇68·36_4)與4碘基苯甲腈 〇 (CAS登入號3058_39_7)，於步驟4中，使用異丙基氯化鎂代 替丁基链作為金屬化劑而製成。類似實例85步驟4，將粗 製甲基喊使用三溴化硼去除保護。褐色油。Ms (m/e，lsp負 離子）=354.2 [M-H+ ]。 步驟2 : 5-氣基_6_{3_氣基-4-[2-(4•氰基-苯基）.3,3,3_三氟經基· 1-甲基·丙基]-苯氧基}•菸鹼酸 標題化合物係類似實例107 ’製自4-[2-(2-氯基-4-羥基-苯 基H-經基-1-三氟曱基-丙基]-苯甲腈。白色泡沫物。Ms 146645 -207- 201038541 =513.2 [M+H+]。 實例156 2-氣基-4-{3·氣基-4-[2-(4-氱基-苯基)·3,3,3-三氟-2·羥基.1.曱基. 丙基]-苯氧基卜苯甲酸
標題化合物係類似實例90，製自4-[2-(2-氣基4-羥基-笨 基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]-苯曱腈（實例155步驟。白色 泡沫物。MS (m/e，ISP 負離子）=508.1 [Μ-Η+ ]。 實例157 6-{3·氯基-4-[2-(4·氰基·苯基)_3,3,3_三氟_2·羥基·i甲基丙基]苯 氧基}•菸鹼酸
標題化合物係類似實例101，製自4_[2_(2_氣基斗羥基_苯 基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]-苯曱腈（實例155步驟U。白色 泡沫物。MS (m/e，ISP 負離子）=475.2 [Μ-Η+ ]。 實例158 2-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟羥基-1_甲基·2·(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]十井_7_基)丙基]苯氧基丨於鹼酸
146645 -208. 201038541 步驟1 : 7·[2-(2-氣基-4_甲氧基-苯基)_乙醯基]_4_甲基_4Η_苯并 [1，4]崎畊-3-酮 將第二-丁基氯化鎮（CAS登入號677-22-5)在乙鍵（2.1毫升） 中之1Μ溶液，添加至THF (5毫升）中之2_氣基斗曱氧笨基醋 酸（CAS 91367-09-8) (200宅克）内。將混合物於室溫下擾拌％ 分鐘。添加4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-7-羧酸 曱酯（200毫克，CAS登入號201294-27-1)在THF (3毫升）中之溶 液，並將所形成之混合物攪拌過夜。添加Ηα水溶液 Ο (25%，0.5毫升）與水（10毫升），並以EtOAc萃取。使合併之 有機層以Naz SO4脫水乾燥’然後濃縮成油狀物。使殘留物 藉急驟式層析純化（Si〇2，10至50% EtOAc/庚烷），而得標題 化合物（100毫克），為淡黃色固體。MS (m/e) = 346.1 [M+H+]。 步驟2 : 7_[2-(2氣基-4_經基苯基)-1·經基-1-三氟曱基.丙基]_4· 甲基-4Η-苯并[1，4]，号畊-3-酮 標題化合物係類似實例85步驟2至4，製自7-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-乙醯基]-4-甲基-4Η-苯并[1,4]哼畊-3-酮。淡黃色
U 泡沫物。MS (m/e) = 416.3 [Μ+Η+ ]。 步驟3 : 2-氣基-6-{3·氯基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-7-基）-丙基]-苯氧基}菸鹼酸 標題化合物係類似實例92，製自7-[2-(2-氯基-4-羥基-苯 基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1,4]噚畊-3-酮。 淡黃色油。MS (m/e) = 571.3 [Μ+Η+]。 實例159 2-氯基-6-{3-氯基 _4-[2·(1，3-二甲基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2 又6· 146645 -209- 201038541 苯并[1，2,5>塞二唑·5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧 基}-终驗酸 Ο
步驟 1 : 3-氣基-4·[2·(1，3-二甲基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 λ6-笨 并[1，2,5]魂二唑_5-基)-3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]酚 標題化合物係類似實例85，製自1,3-二甲基-1,3-二氫-苯并 [1，2,5]噻二唑2,2-二氧化物（CAS登入號31378-12-8)。白色泡沫 物。MS (m/e, ISP 負離子）=449.1 [Μ-Η+]。 步驟 2 : 2-氣基·6-{3-氣基-4-[2.(l，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1H-2 λ6·苯并[1，2,5>塞二唑-5-基）_3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]. 苯氧基}-菸鹼酸 標題化合物係類似實例92，製自3-氯基-4-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 λ6-苯并[1，2,5]ρ塞二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-酚。無色泡沫物。MS (m/e, Isp負離子）= 604.5 [M-H+]。 實例160 2-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基各嗣基· 3,4·二氫-2Η-笨并[1，4]十井-7-基)丙基]-苯氧基苯甲酸 146645 -210- 201038541
標題化合物係類似實例90，製自7-[2-(2-氣基-4-羥基-苯 基H-羥基-1-三氟甲基-丙基]冬甲基-4H-苯并[1，4]呤畊(實 例 158 步驟 2)。白色固體。MS (m/e) = 57〇 2 [M+H+]。 實例161 2-氣基 _4·{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2,2-二酮基 _2,3_二氫-1H-2 λ6- 〇 本并[1，2,5]ρ塞一唾-5-基)-3,3,3-三氣-2·經基-1-甲基-丙基]-苯氧 基}-苯甲酸
標題化合物係類似實例90，製自3-氯基-4-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 λ6-苯并[1，2,5]喳二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-酚（實例159步驟1)。淡黃色泡沫物。 MS (m/e，ISP 負離子）=603.3 [Μ-Η+]。 實例162 3’·氣基-4·-[2-(1，3-二甲基-2,2-二酮基-2,3·二氫-1H-2 λ6-苯并[1，2,5] 嘧二唑_5·基)·3,3,3·三氟·2·羥基-1·甲基-丙基]-4-氟·聯笨基-3-羧酸 146645 -211 - 201038541
步驟1 : 3-(4·溴基-2-氣苯基)-2-(l，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫· 1H-2 λ6-苯并[1，2,5>塞二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丁 -2-醇 標題化合物係類似實例85，製自1，3-二甲基-1，3-二氫-苯并 [1，2,5]噻二唑2,2-二氧化物（CAS登入號31378-12-8)與4-溴基-2-氣苯基醋酸（CAS登入號916516-89-7)。白色固體。MS Cm/e， 脱負離子）=429.2 [M-H+]。 步驟 2 : 3，-氣基 _4，-[2·(1，3·二曱基-2,2-二酮基-23·二氫-1H-2 λ6-苯并[1，2,5>塞二唑.5·基）·3,3,3_三氟_2·羥基-1-甲基·丙基]_4-1.聯 苯基_3-羧酸 標題化合物係類似實例74，製自3-(4-溴基-2-氯苯基）_2_ d’3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 又6-苯并[1，2,5]嘧二唑-5- 基）_U，1-三氟-丁 _2_醇。無色油。MS (m/e, ISP負離子）=571.4 [M-H+]= 實例163 % 氣基-4’-[2-(l，3-二甲基·2,2-二酮基-2,3·二氫-1H-2 又6-苯并[1，2,5] 違二唾-5-基)_3,3,3.三氟-2-羥基·1·曱基·丙基]-3-氣·聯苯基-4·羧酸 146645 -212- 201038541
標題化合物係類似實例73步驟7，製自3-(4-溴基-2-氣苯 基）-2-(1,3-二甲基 _2,2_二酮基-2,3-二氫-1H-2 λ6-笨并[1，2,5]嘧二 唑-5-基）-1，1，1-三氟_丁 _2_醇（實例162步驟丨）。白色泡沫物。 MS (m/e，ISP 負離子）=571.2 [M-H+]。 實例164 3'-氣基-3-氟基-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基各酮基· 3,4·二氫-2Η_苯并[1，4Η呼-7·基)-丙基]聯苯基_4_羧酸
步驟1:三氟甲烷磺酸3·氣基-4-Ρ，3,3-三氟·2·羥基-1·甲基-2·(4· 甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]4 _ -7-基)_丙基]•苯醋 將三氟甲烧績酸針（0.12毫升）添加至DCM (5毫升）中之7-[2-(2-氣基-4-輕基-苯基）-1-經基-1-三氟甲基_丙基]_冬曱基_4Η_ 苯并[Μ]·1号畊-3-酮（150毫克，實例158步驟2)與三乙胺（0.2毫 升）内。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加1〇%檸檬酸水 溶液，並以DCM萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾 燥，然後濃縮’而得標題化合物（140毫克），為淡黃.色泡 146645 -213· 201038541 沫物。MS (m/e，ISP 負離子）==546.2 [M-H+ ]。 步驟2 : 3·-氣基各氟基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基· 3-酮基-3,4·二氫-2Η·苯并[1，4]崎畊-7-基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸 標題化合物係類似實例73步驟7，製自三氟甲烷磺酸3-氯 基 -4-[3,3,3-三氟 -2_羥 基 -1-甲基 -2-(4-甲基 -3-酮基 -3,4-二氫 -2Η-本并[1，4]<"号ρ井-7-基）-丙基]-苯醋。白色泡沐物。MS (m/e，ISP 負離子）=536.2 [M-H+]。 實例165 5-氣基·6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基-2·(4_甲基-3-酮基-3,4-二氳-2Η-苯并[1，4]喝畊-7-基)-丙基]-苯氧基}-終鹼酸
標題化合物係類似實例107，製自7-[2-(2-氣基-4-羥基-苯 基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]哼畊-3-酮（實 例158步驟2)。白色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=569.0 [Μ- ◎ H+]。 實例166 4-{3-氣基·4-[3,3,3·二氣-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-嗣基 _3,4_一 氫-2Η-苯并[1，4]，号畊-7-基)-丙基]-苯氧基}-2.氟-苯甲酸
標題化合物係類似實例88，製自7-[2-(2-氯基-4-羥基-苯 146645 •214- 201038541 基）-1-輕基小三氟甲基-丙基]-4-曱基-4H-苯并Π，4]# _ -3-酮（實 例158步驟2)。淡黃色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=552.1 [M-H+] 〇 實例167 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基·2_(4·曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]，号畊·7-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟·苯甲酸
標題化合物係類似實例91，製自7-[2-(2-氣基-4-羥基苯 基>1-經基小三氟曱基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1，4]哼畊-3-酮（實 例158步驟2)。淡黃色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=552.1 [M-H+] 〇 實例168 3'_氣基-3·氟基·4，_[3,3,3-三氟-2_羥基-1-甲基-2_(2,2,4·三甲基_3_酮 基·3,4·二氫·2Η-苯并[1，4]吟啼-6-基)-丙基]聯苯基-4-叛酸
, 6 [2-(4-漠基-2-氣苯基）-丙酿基]-2,2,4-三甲基_4Η·苯并 [1，4]号畊 _3·_ 將5-[2-(4-壤基_2_氣苯基）_丙醯基]各曱基-3Η_苯并咩n /nn 落 j- ^ 兄，實例116步驟7)在IN NaOH水溶液（1毫升）與二氧 146645 -215- 201038541 陸圜（1毫升）中之混合物，於1〇(rc下，在微波爐中加熱2〇 分鐘。添加IN HC1水溶液（1 2毫升），接著為NaHC〇3(1〇〇毫 克）與EtOAc (10毫升）。添加漠化漠基異丁醯（2〇毫克），並 將混合物攪拌1小時。添加水（1〇毫升），且以Et〇Ac萃取。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，然後濃縮成油狀物。 使殘留物溶於DMF (3毫升）中，並添加K2C〇3(1〇〇毫克）。將 混合物加熱至100 C，歷經2小時。使混合物藉製備型HPLC 純化（C18-管柱’溶劑梯度液2〇 98% CH3 CN在〇 1% HC〇〇H [水 溶液]中），而得標題化合物（11毫克），為淡黃色油。MS (m/e) = 438.0 [M+H+ ]。 步驟2 : 6-[2-(4-溴基·2-氣苯基H.羥基4三氟甲基_丙基]_2,2,4· 三曱基-4Η-苯并[1，4}»号《•井-3-綱 標題化合物係類似實例73步驟6，製自6_[2_(4_溴基_2_氯苯 基）-丙醯基]-2,2,4-三曱基-4H-苯并[1,4]噚畊-3-酮。淡黃色油。 MS (m/e，ISP 負離子）=504.1 [M-H+ ]。 步驟3 : 3’·氣基-3_氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2,2,4-三 甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]聯苯基-4- 羧酸 標題化合物係類似實例73步驟7，製自6-[2-(4-溴基-2-氣苯 基H-經基-1-三氟甲基-丙基]_2,2,4-三曱基-4H-苯并[1，4>号畊-3-酮。淡黃色固體。MS (m/e，ISP負離子）=564.3 [M-H+ ]。 實例169 6-{3-氣基·4-[3,3,3-三氟·2·羥基-1-甲基·2·(4·甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]〃号畊-7-基)-丙基]-苯氧基}_於驗酸 146645 • 216- 201038541
標題化合物係類似實例1〇1，製自7 [2 (2氯基_4羥基苯 基）小挫基小三氟甲基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮（實 例158步驟2)。白色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=535.2 [M-H+]。 實例170 3’·氣基-3-1基-443,3,3-三氟-2-經基小甲基-2-(4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井_6_基丙基]_聯苯基_4_羧酸
標題化合物係類似實例168製成，於步驟丨中，使用ι，2_ 二溴乙烷代替溴化溴基異丁醯以供閉環作用。淡黃色泡沐 物。MS (m/e，ISP 負離子）= 522.2 [M-H+]。 U 實例171 5-[2-(2·氣基-4-甲氧基-苯基)-1·經基_ι·三氣甲基_丙基]甲基_ 3H-苯并今唑-2-酮
步驟1 : 3-曱基-2-嗣基-2,3-二氫-笨并喝嗤-5-氣化碳醯 於3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并吟嗤_5_缓酸(2.5〇克，在實 例116步驟5中獲得）在CH2 (¾ (40毫升）中之懸浮液内，添加 146645 -217- 201038541
九滴DMF與氯化草醯（178毫升）。將混合物在室溫下授摔2 小時，然後濃縮至乾酒。使所形成之固體於高真空下乾燥 過夜獲彳于標題化合物，為無色固體（2.85克，99%)。MS (El) = 211.0 [M+] ° 步驟2 . 5·[2-(2-氣基-4-曱氧基·苯基）_乙酿基]_3_甲基_3Η-苯并 11 号唑·2-酮 於鋅粉（1，67克）在1,2-二甲氧基乙烷（60毫升）中之懸浮液 内添加肆（二笨膦）纪（〇) (295毫克）。慢慢添加3-曱基_2_酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_氯化碳醯（2 71克）在二曱氧基乙 烷（60毫升）中之懸浮液，歷經2〇分鐘期間。使混合物於冰 浴中冷卻，並慢慢添加1_溴基甲基_2_氯基冬曱氧基苯（3〇1 克，[CAS登入號54788-17-9])在1，2-二甲氧基乙烷（2〇毫升）中 之溶液，歷經30分鐘期間。將混合物在〇°c下攪拌3〇分 鐘，然後於室溫下2小時。將反應混合物倒入冰中，並以 飽和NaHC〇3鹼化。然後，以醋酸乙酯萃取水相兩次，並將 有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶 劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，0^(¾)，而得標 題化合物，為淡黃色固體（2.45克，55%)。MS (負離子， = 330·3[(Μ-Η)—]。 步驟3 : 5-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-丙醯基]-3-曱基-班^笨并 号峻·2·嗣 使5-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）-乙醯基]-3-曱基-3Η-笨并„号 唑-2-酮（2.45克）溶於DMF (60毫升）中。使混合物冷部至〇 °C。於此溶液中添加氫化鈉（55%，在礦油中，403毫克）， 146645 -218- 201038541 歷經Η)分鐘期間。將混合物在〇t下攪拌1〇分鐘，然後於 冷卻至叱’並逐滴添加们匕甲烧 (0.49毫升），歷經10分鐘期間。在室溫下持續攪拌1 $小 時。將反應混合物倒入冰/水中，並以醋酸乙酯萃取三 次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，: 濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，庚 烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得標題化合物，為淡褐色 泡沫物（1.99 克 ’ 76%)。MS (m/e) = 346.1 [M+H+]。 ° 步驟4: 542-(2·氯基_4·曱氧基-苯基)小羥基小三氟甲基-丙基]· 3-曱基-3H-苯并呤唑-2-酮 將三氟曱基三甲基矽烷（2M，在THF中，6.33毫升）於〇°c 下添加至5-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）_丙醯基]_3甲基_3H苯并 哼唑-2-酮（1.99克）在THF (30毫升）中之溶液内，接著添加氟 化四丁基銨二水合物（363毫克）。在〇。(3下持續攪拌2 5小 N·。將更多氟化四丁基錄（iM ’在THF中，4.60毫升）添加 Q 至反應混合物中，並於室溫下持續攪拌30分鐘。將反應混 合物倒入冰/水中，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有 機層以鹽水洗滌’以ΝΑ s〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶 劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽勝，CH2 Cl2 : Me〇H = 100:0至99:1) ’而得標題化合物，為無色泡沫物（2 〇克， 80%)。MS(m/e) = 416.3[M+H+]。 實例172 5·[2·(2·氯基-4-羥基苯基)小羥基小三氟甲基·丙基]_3_甲基·3Η· 苯并v号嗤-2_嗣 146645 -219- 201038541
甲基-3H-苯并嘮唑_2-酮（766毫克）溶於CH2Cl2(25毫升）中，並 冷卻至-78°C。添加三溴化硼（1M，在CH2Cl2中，737毫 升），歷經20分鐘期間。在_78°c下持續攪拌15小時。移除 冷卻浴，並使混合物溫熱至。於〇充下持續攪拌2小 %。將反應混合物倒入冰中，並以飽和NaHC〇3鹼化，且以 CH2C12萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。獲得標題化合物，為無色 泡沫物（740毫克，99%)，且使用無需進一步純化。MS (m/e) =402.2 [M+H+]。 實例173 2-氣基-4-{3·氣基-4-[3,3,3_三氟-2-羥基·ι_甲基_2_(3_甲基·2.酮基 2,3-二氫苯并呤唑_5_基).丙基]苯氧基}•苯 Π ΓΊ
步驟1 : 2-氣基·4_{3_氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基·1_甲基-2-(3-甲基- 2-酮基-2,3-二氩·苯并噚唑-5-基)_丙基]_苯氧基}•苯甲酸甲酯 使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）_ι_羥基小三氟甲基_丙基]_3甲 基-3Η-苯并哼唑-2-酮（90毫克，在實例172中獲得）、3_氯基_ 4-甲氧獄基本基-一备基侧烧（144毫克，[CAS登入號603122-82-3])、醋酸銅（II) (122毫克）及ρ比咬（〇 〇9〇毫升）溶於(3 毫升）中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒 146645 -220- 201038541 入冰/水中’並以1Μ HC1水溶液酸化。以醋酸乙酿萃取水 層三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾 燥’過濾’及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（石夕 膠’庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得標題化合物，為 無色泡沫物（35 毫克，27%)。MS (m/e) = 570.1 [M+H+]。 步驟2 : 2-氯基·4-{3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基.2_(3·曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑·5·基)-丙基]-苯氧基}•苯甲酸 Ο Ο 使2-氣基-4-{3-^基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2_(3_甲基_2_ _基-2,3-二氫-苯并ρ号唾_5_基）-丙基]•苯氧基卜苯甲酸甲酯（33 毫克’在實例173步驟1中獲得）溶於THF (2毫升）中，接著 添加LiOH水溶液（ι.ομ，0.14毫升）。將混合物在室溫下授 拌5小時。將反應混合物倒入冰/水中，並以HC1水溶液 酸化至pH 1。以醋酸乙酯萃取水層三次。將合併之有機層 以鹽水洗滌’以Naz S04脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使 殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，CH2 Cl2 : Me〇H : CH3 COOH =100众0至98:2:0.5)，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物。 殘留醋酸係藉由與甲苯共蒸發而被移除（1〇毫克，31%) ^ MS (負離子 ’ m/e) = 554 3 。 實例174 6-{3_氣基-4·[3,3,3·三氟-2-羥基·1·曱基_2·(3-甲基-2-酮基_2,3-二 氫-苯并噚唑·5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲酯
將5_[2_(2-氣基斗羥基-苯基Η-經基-1-三氟曱基-丙基]-3-曱 146645 •221 201038541 I犯笨并十坐_2·酮（15〇毫克，在實例m中獲得）添加至6_ 氣菸驗酉文甲酉曰（64冑克’ [CAS登入號73781_916])在⑽ 毫升）中之溶液内，接著添加三乙胺（0.067毫升）。於室溫 :持續授拌10刀鐘。然後添加U-二氣雙環并[2 2 2]辛院的 笔克）。將混合物在室溫下授拌過夜，接著於6〇。〇下4小 時。將反應混合物倒入水中，以醋酸乙醋萃取，並將有機 層以鹽水洗滌’以Na2S04脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉 急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而 得所要之化合物，為無色泡沫物（33毫克，16%)。MS (m/e) 537.2 [M+H+]。 實例175 5-氣基-6-{3-氣基-4_[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基· 2,3-二氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯
標題化合物係類似實例174，製自5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯 基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并呤唑-2-酮（在實 例172中獲得）與5,6-二氯菸鹼酸甲酯[CAS登入號56055-54-0]。MS (m/e) = 571.2 [M+H+]。 實例176 4-{3·氯基-4-[3,3,3-三氟·2-羥基·1_甲基·2-(3·甲基-2-酮基_2,3_二 氫-苯并哼唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸甲酯 146645 -222- 201038541
標題化合物係類似實例173步驟1，製自5-[2-(2-氯基-4-羥 基-苯基）-1-經基-1_三氟甲基_丙基]_3_甲基_3Η苯并哼唑_2_酮 (在實例172中獲得）與3_氟基_4_曱氧羰基苯基二羥基硼烷 [CAS 登入號 505083-04-5]。MS (負離子，m/e) = 552.5 [(M-Η)']。 實例177 Ο
4-{3·氯基·4·[3,3,3-三氟-2_羥基-1·甲基_2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2_氟-苯曱酸
標題化合物係類似實例Π3步驟2，製自4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基·2_(3_曱基_2_酮基_2,3_二氫_苯并哼唑_5_基 丙基]-苯氧基卜2-氟-苯曱酸曱酯（在實例176中獲得）。MS (負離子，m/e) = 538.2 [(M-H)·]。 實例178 3·-氣基-4·氟基·4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基. 2,3-二氫-苯并号唑-6-基)-丙基]-聯苯基-3-羧酸
步称1 : 3’-氣基·φ氟基_4，·[3,3,3-三氟-2·羥基-1-甲基-2-(3-曱基· 2-酮基-2,3-二氫苯并呤唑_6_基）_丙基]_聯苯基_3_羧酸乙酯 146645 •223· 201038541 標題化合物係類似實例117，自6-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥 基小二氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并哼唑-2-酮（在實例133步 驟3中獲得）’藉由與4-氟基-3-乙氧羰基苯基二羥基硼烷 [CAS登入號874219-36-0]之Suzuki偶合而製成。使用標題化合 物’無需進一步分析。 步驟2 : 3'-氣基·4·氟基·4，·[3,3,3_三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_6基)_丙基]聯苯基_3_羧酸 標題化合物係類似實例134步驟2，製自3，_氣基斗氟基_4·_ [3,3,3-三氣-2-羥基-ΐ_甲基_2_(3_甲基_2_酮基_2,3_二氫_苯并ρ号唑_ 6-基）-丙基]-聯苯基_3_羧酸乙酯（在實例178步驟1中獲得）。 MS (負離子，m/e) = 522.0 [(Μ-Η)-]。 實例179 3’-氣基-4’·[3,3,3-三氟羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫- 苯并噚唑-6-基）-丙基]•聯苯基-3-羧酸
步驟1 : 3’-氣基·4’-[3,3,3_三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并哼唑各基)_丙基]聯苯基·3_羧酸甲酯 標題化合物係類似實例117，自6_[2_(4_溴基_2氣苯基）小羥 基-1-三氟曱基-丙基]-3-甲基-3Η-苯并哼唑-2-酮（在實例133步 驟3中獲得）’藉由與3_甲氧羰基苯基_二羥基硼烷[CAS登入 號 99769-19-4]之 Suzuki 偶合而製成。ih-NMR ( δ , CDC13) : 8.13 146645 -224- 201038541 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s(br), 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.42 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)，3.08 (s, 1H)，1.52 (d, 3H)。 步驟2 : 3’氣基·443,3,3·三氟-2-羥基-1_甲基-2_(3-甲基-2-酮基-2»3-一'風-本并p号唾_6·基）-丙基]-聯苯基-3-叛酸 Ο 標題化合物係類似實例134步驟2，製自3，-氣基-4，-[3,3,3-三 氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并喝唑各基）_丙 基]-聯苯基-3-羧酸曱酯（在實例179步驟1中獲得）。MS (負 離子，m/e) = 504.0[(M-H)-]。 實例180 5.氣基-6-{3·氣基_4·[3,3,3-三氟-2-羥基_1_甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3_—氫·苯并11 亏唾-5-基)-丙基]-苯氧基}-於驗酸
標題化合物係類似實例173步驟2，製自5-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-二乱-2_經基-1-曱基_2-(3-曱基-2-嗣基-2,3-二氮-苯并'1号 。坐-5-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯（在實例175中獲得）。 MS (負離子，m/e) = 555.0 [(M-Η)·]。 ❹ 實例181 6-{3·氯基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2_(3·曱基-2-酮基_2,3_二 氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸
146645 -225- 201038541 標題化合物係類似實例173步驟2，製自6-{3-氯基-4-[3,3,3-三-2-羥基小曱基_2_(3_甲基冬酮基_2,3_二氫-苯并哼唑_5_基）_ 丙基]-笨氧基卜菸鹼酸甲酯（在實例174中獲得）。MS (負離 子，m/e) = 521.1 [(M-Η) ]。 實例182 2-氣基·6-{3·氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3•甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基)_丙基]苯氧基}_菸鹼酸甲酯
將5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）小羥基-μ三氟曱基_丙基]_3_甲 基-3H-苯并噚唑_2_酮（157毫克，在實例172中獲得）添加至 2,6-二氣峨啶各羧酸曱酯（81毫克，[CAS登入號65515_28_叩在 DMF (3毫升）中之溶液内，接著添加三乙胺（〇 〇71毫升）。於 至溫下持續授拌1〇分鐘。然後添加1，冬二氮雙環并[2.2.2]辛 院（7毫克）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物 倒入水中，以醋酸乙酯萃取’並將有機層以鹽水洗滌，以
Na2S〇4脫水乾燥’及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 (石夕膠’庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得所要之化合 物’為無色泡沫物（195毫克，87%)。MS (負離子，rn/e)二 569.2[(M-H)-]。 實例183 4-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(3甲基-2·酮基-2,3-二氫·苯并崎唾-5-基)-丙基]•苯氧基於驗酸甲酯 146645 - 226- 201038541
標題化合物係類似實例182，製自5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯 基）小羥基小三氟甲基-丙基]-3-曱基-3H-苯并噚唑-2-酮（在實 例172中獲得）與4,6-二氯菸鹼酸曱酯[CAS登入號65973-52-6]。MS(m/e)=：571.〇[M+H+]。 貫例184 2-氣基-6-{3·氣基_4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基 2,3·二氫·苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸
標題化合物係類似實例173步驟2，製自2-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2_(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并号 。坐-5-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯（在實例182中獲得）。 MS (負離子，m/e)：=555.1 [(M-Η)—]。 〇 Γ°>=〇 〇 實例185 4-氣基·6·{3·氣基-4-[3,3,3-二襄-2-幾基-1-甲基-2-(3-曱基-2-綱基· 2,3-二氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-终鹼酸
標題化合物係類似實例173步驟2，製自4-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-笨并呤 唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯（在實例183中獲得）。 MS (負離子，m/e) = 555.3 [(M-Η)·]。 146645 • 227- 201038541 實例186 5-{3-氣基·4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-2-(3-甲基-2-明基-2,3-二 氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]_苯基}-菸鹼酸甲酯
步驟1 : 5-{2-[2-氯基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）_ 苯基]-1-羥基小三氟曱基丙基}-3-甲基-3H·苯并崎唑-2-酮 使5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]_3_曱基_ 0 3H-苯并噚唑-2-酮（2.0克，在實例116步驟8中獲得）、雙-(品 吶可基）-二硼（2.73克）、醋酸鉀（1.27克）及雙-(三苯膦）_二氣 化鈀（II) (211毫克）溶於DMF (40毫升）中。將混合物加熱至9〇 C過仪。使反應混合物冷卻’倒入冰/水中，並以醋酸乙 醋萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水 乾燥’過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化 (矽膠’ CHfl2 : MeOH =励:〇至95:5)，而得標題化合物， 為無色泡沫物（2.45克，89%)。MS (負離子，牆）=510.2 [(M-❹ ΗΠ。 步驟2 : 5-{3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-輕基-1-甲基_2_(3-曱基-2-酮基- 2,3-一風-笨并ρ亏唾-5-基)-丙基]-苯基}-於驗酸曱醋 使5-{2-[2-氯基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-苯 基Η-經基-1-三氟甲基-丙基卜3-曱基-3Η-苯并呤唑_2_酮（200毫 克’在實例186步驟1中獲得）、5-溴基峨咬_3_羧酸曱酯（169 毫克’ [CAS登入號29681-44_5])及二氣（ι，ι，_雙（二苯基膦基）二 146645 •228· 201038541 環戊二稀鐵）把（Π)二氯曱炫加成物（29毫克）溶於二氧陸圜（5 毫升）與水（1.7毫升）中。於反應混合物中，添加2.〇M Na2 C03 水溶液（0.29毫升）。將混合物加熱至65它過夜。使反應混 合物冷卻’倒入冰/水中，並以醋酸乙酯萃取三次。將合 併之有機層以鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過遽，及蒸 發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烧在醋酸 乙酯中之梯度液）’而得標題化合物，為無色泡沫物（110 毫克，52%)。MS(m/e) = 521.1[M+H+]。 實例187 5-{3_氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并号吐-5-基）-丙基]-苯基}-p比咬_2_羧酸曱酯
標題化合物係類似實例186步驟2，製自5-{2-[2-氯基-4-〇 (4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯基]-1-羥基-1-三氟甲 基-丙基}-3-甲基-3H-苯并噚唑-2-酮（在實例186步驟1中獲得） 與5-溴基吡啶-2-羧酸甲酯[CAS登入號29682-15-3]。MS (m/e)= 5 21.2 [M+H+]。 實例188 6-{3-氣基-4·[3,3,3·二襄-2-經基-1-甲基-2-(3-曱基-2-嗣基-2,3-二 氫-笨并p号唑-5-基）丙基]•苯基}-吡啶-2-羧酸乙酯 146645 •229- 201038541
標題化合物係類似實例186步驟2，製自5-{2-[2-氯基-4-(4,4,5,5-四曱基-[ι，3,2]二氧硼伍園_2_基）_苯基]小羥基小三氟曱 基-丙基卜3-曱基-3H-苯并吟唑冬酮（在實例186步驟1中獲得） 與6-溴基说啶-2-羧酸乙酯[CAS登入號2119〇_88_5]。MS (m/e)= 535.2 [M+H+]。 實例189 5-{3-氣基·4·[3,3,3-三氟-2-羥基·1·曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3·二 氫·苯并噚唑-5-基)-丙基]•苯基}-吡啶-2-羧酸
標題化合物係類似實例173步驟2，製自5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(3_甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基）- 丙基]-苯基卜吡啶-2-羧酸甲酯（在實例187中獲得）。MS (m/e) =507.2 [M+H+]。 實例190 6·{3-氣基-4_[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3- 二氫-苯并嘮唑-5-基)-丙基]-苯基}吡啶-2-羧酸 146645 -230- 201038541
才示題化合物係類似實例173步驟2 ’製自6-{3-氣基-4-[3,3,3- 氣監基1曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-笨并ρ号嗤-5-基)· 丙基]_苯基卜吨。定-2-羧酸乙酯（在實例188中獲得）。MS (m/e) = 507,1 [M+H+] 〇 〇 實例191 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2·羥基小甲基_2_(3甲基·2.酮基.2,3_二 氫-笨并呤唑_5·基)_丙基]苯基菸鹼酸
標題化合物係類似實例173步驟2，製自5_丨3_氯基_4_[3,3,3_ 三II -2-經基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并哼唑-5-基）-Ο 丙基]_苯基卜菸鹼酸甲酯（在實例186步驟2中獲得）。MS (負 離子，m/e) = 505.3 [(M-H)-]。 實例192 5-[2-(2氣基-5-甲氧基-苯基)_ι·羥基·l三氟曱基_丙基]_3_甲基_ 3H·苯并〃号嗤-2-嗣
步驟1 : 5·[2-(2-氯基-5-曱氧基-苯基 >乙醯基]各曱基-3H_苯并 146645 -231 · 201038541 p号唾_2-剩 於3甲基-2-酮基_2,3-二氫-苯并噚唑_5_羧酸（82〇毫克，在實 例116步驟5中獲得）在CH2C12(1〇毫升）中之懸浮液内，添加 兩滴DMF與氣化草醯（0.58毫升）。將混合物於室溫下攪拌1 小時，然後濃縮至乾涸。添加i，}二甲氧基乙烷（2〇毫升）， 並再一次蒸發溶劑，而得粗製氣化醯（3_甲基_2_酮基_2,3_二 氫-苯并嘩唑-5-氯化碳醯）❶於鋅粉(555毫克）在丨，2-二甲氧基 乙烷（ίο毫升）中之懸浮液内，添加肆（三苯膦）飽⑼（49毫 克）。添加氯化醯在1，2-二甲氧基乙烷中之懸浮液（5毫升）。 使混合物於冰浴中冷卻，並慢慢添加2_溴基甲基小氣基冬 曱氧基-苯（1.0克，[CAS登入號377143_9])在u_二甲氧基乙烷 (5毫升）中之溶液，歷經15分鐘期間。將混合物在〇。〇下攪 拌10分鐘，接著於室溫下2小時。將反應混合物倒入冰 中，並以飽和NaHC〇3鹼化。然後，以醋酸乙酯萃取水相兩 次，並將有機層以鹽水洗滌，以]^七5〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烷： 醋酸乙酯=6:4)，而得標題化合物，為無色固體（51〇毫克， 36%)。MS (負離子 ’ m/e) = 330.3 [(M-Hy ]。 步驟2 : 5-[2-〇氣基-5-曱氧基·苯基）_丙醯基]_3_甲基_3H-苯并 p号β坐·2·嗣 使5-[2-(2-氯基-5-曱氧基-苯基）_乙醯基]_3_甲基_3Η-苯并口号 唑-2-酮（500毫克’在實例192步驟i中獲得）溶於DMp (15毫 升）中。使混合物冷卻至0°C。於此溶液中，添加氫化納 (55%，在礦油中’ 72毫克）。將混合物在〇。〇下攪拌5〇分 146645 • 232- 201038541 鐘。逐滴添加碘化曱烷（0.104毫升），歷經1〇分鐘期間。於 〇°c下持續攪拌L5小時。將反應混合物例入冰/水中，益以 醋酸乙酯萃取兩:欠。將合併之有機層以鹽水洗蘇，以 Na2S04脫水乾燥’過濾、，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式 層析純化（矽膠，庚烷：醋酸乙酯=7:3)，而得標題化合 物’為無色膠質（312 毫克，60%)。MS (m/e) = 346.1 [M+H+]。 步驟3 : S-[2-(2_氣基甲氧基-苯基)小羥基+三氟甲基_丙基]· 3-曱基·3Η-苯并t»号唾.2-酮 於〇C下’將三氟曱基三曱基石夕烧（2]v[，在THF中，0.80 毫升）添加至5-[2-(2-氣基-5-甲氧基-苯基）-丙醯基]_3_曱基_3H_ 笨并'7号唑-2-酮（312毫克’在實例192步驟2中獲得）在THF (20 毫升）中之溶液内，接著添加氟化四丁基銨三水合物（253 毫克）。於室溫下持續攪拌72小時。將反應混合物倒入冰/ 水中’並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗 務’以NasSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉 急驟式層析純化（矽膠，庚烷：醋酸乙酯=7:3至6:4)，而得 標題化合物，為橘色非晶質泡沫物（43毫克，14%)。MS (負 離子，m/e) = 414.3 [(M-Η)-]。 實例193 5·[2-(4·溴基-2-三氟甲基苯基)-1·羥基小三氟甲基·丙基]-3-甲 基-3Η-苯并崎唑_2_酮
步驟1 : 5-[2·(4-溴基-2-三氟甲基-苯基）-乙醯基]-3·甲基·3Η-笨 146645 -233· 201038541 并崎唾-2·酮 於3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并哼唑-5-羧酸（935毫克，在實 例116步驟5中獲得）在CH2C12(15毫升）中之懸浮液内，添加 兩滴DMF與氣化草醯（0.66毫升）。將混合物於室溫下搜拌j 小時，然後濃縮至乾涸。添加1，2-二甲氧基乙烷（2〇毫升）， 並再一次蒸發溶劑。使所形成之固體在高真空下乾燥過 夜，而得粗製氣化醯（3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并呤唑_5_氣 化碳醯）。於辞粉（633毫克）在u_二甲氧基乙烷（1〇毫升）中 之懸浮液内’添加肆（三苯基-膦）把⑼（56毫克）。添加氯化 醯在1，2-二甲氧基乙烷中之懸浮液（1〇毫升）。使混合物於冰 浴中冷卻，並慢慢添加4-溴基-1-溴基甲基-2-三氟甲基-苯 (1·54克，[CAS登入號335013-18-8])在1，2-二曱氧基乙烷（1〇毫 升）中之溶液，歷經15分鐘期間。將混合物在〇t：下攪拌1〇 分鐘，接著於室溫下18小時。將反應混合物倒入冰令，並 以飽和NaHC03鹼化。然後， 將有機層以鹽水洗滌，以h 後’以醋酸乙酯萃取水相兩次，並 以Nas S04脫水乾燥，過濾，及蒸發
’合W使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烷：醋酸乙 Sa丨·1) ’而得標題化合物，為黃色油（944毫克，47%)。MS (負離子，m/e) = 414.1[(M-H)-]。
步驟1中獲得）。MS (負離子， 1步驟3，製自5-[2-(4-溴基-2-三 -3H-苯并噚唑_2_酮（在實例193 ，她）=426.2 [(M-Η)—]。 146645 •234- 201038541 步驟3 : 5-[2-(4-溴基-2-三氟曱基苯基）小經基小三氟甲基-丙 基]-3-甲基-3H-苯并崎唾·2-酮 標題化合物係類似實例192步驟3，製自5_[2_(4_溴基-2-三 敗曱基-苯基）-丙醯基]_3_甲基-3Η-苯并噚唑-2-酮（在實例193 步驟 2 中獲得）。MS (負離子，m/e) = 496.1 [(M-Η)·]。 實例194 5-[2-(2·氣基·4_嘧啶_5·基苯基)小羥基小三氟甲基·丙基]各甲 基-3Η-苯并〃号唾-2-嗣
標題化合物係類似實例186步驟2，製自5_{2_[2-氯基_4-(4,4,5,5-四甲基-⑴功二氧硼伍圜_2_基）_苯基]小經基小三氟甲 基-丙基}-3-曱基-3Η-苯并咩唑-2-酮（在實例186步驟1中獲得） 與 5-演基嘧啶[CAS 登入號 4595-59-9]。MS (m/e) = 464.1 [Μ+Η+]。 實例195 5-[2-(2-氣基-4·嗒啡基苯基)小羥基小三氟曱基·丙基]_3-甲 基-3H-苯并吟唾-2-酮
標題化合物係類似實例186步驟2，製自5_{2_[2_氯基冬 (4’4’5,5-四曱基也切二氧硼伍圜_2_基）_苯基]小經基小三氟甲 基-丙基}-3-甲基-3H-苯并噚唑_2-酮（在實例186步驟1中獲得） 146645 -235 - 201038541 與 4-溴基嗒畊[CAS 登入號 115514-66-4]。MS (m/e) = 464.1 [M+H+]。 實例196 5-{2-[2-氯基-4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-1-羥基-1-三氟甲基_丙 基}·3-甲基-3H-苯并ρ号》坐-2-酮
將5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-經基小三氟甲基-丙基]_3_甲 基-3Η-苯并噚唑-2-酮（1〇〇毫克，在實例172中獲得）添加至 NaH (60%，在礦油中，20毫克）在DMF (4毫升）中之懸浮液 内。於至溫下持續擾拌30分鐘。使混合物冷卻至〇。〇，並 添加2-溴基嘧啶（59毫克，[CAS登入號4595-60-2])。在室溫下 持續攪拌4小時。將反應混合物倒入冰/水中，且以醋酸乙 s旨萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化 (矽膠’庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得標題化合物， 為淡百色固體（35 毫克，30%)。MS (m/e) = 480.1 [M+H+]。 實例197 5-[2-(2-氣基-5·經基-苯基)-1-經基-1·三氟甲基_丙基]_3甲基_3Η· 苯并崎唑·2-酮
使5-[2-(2-氣基-5-曱氧基-苯基）-1-羥基+三氟甲基丙基]3 146645 - 236- 201038541 甲基-3H-苯并噚唑_2-酮（34毫克，在實例192步驟3中獲得） 溶於CH2Cl2(5毫升）中，並冷卻至〇°c。添加三溴化硼（1M， 在CH2%中’ 0.33毫升），歷經10分鐘期間。在〇β(：下持續 授拌1小時。將反應混合物倒入冰中，並以飽和以姐匸〜驗 化，且以CH2C12萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟 式層析純化（矽膠，庚烷··醋酸乙酯=6:4)，而得標題化合 物’為無色非晶質泡沐物（22毫克，67%)。MS (負離子， m/e) = 400.1 [(M-H)'] 〇 實例198 3·氧基_4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基·2,3-二氫- 笨并号嗅-5-基)·丙基]-3’-三氟曱基-聯苯基_本叛酸曱酯
F
Ο F 〇 標題化合物係類似實例117，自5-[2-(4·溴基-2-三氟曱基- 笨基Η-羥基-1-三氟曱基-丙基]_3-曱基_3Η-苯并崎唑-2-酮（在 實例193步驟3中獲得）’藉由與3_氟基斗甲氧羰基_苯二羥 基硼院[CAS登入號505083-04-5]之Suzuki偶合而製成。MS (m/e) = 572.1 [M+H+]。 實例199 6-{3-氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1·曱基·2·(3·甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并哼唑-5-基)-丙基]-苯氧基丨_嗒畊_3.羧酸甲酯 146645 237- 201038541
，標題化合物係類似實例196，自5_叫氣基冰經基苯基 1_拽基小二虱曱基-丙基]各甲基-3H-苯并噚唑_2_酮（在實例 獲得）藉由以6-氯基嗒畊-3-羧酸曱酯[CAS登入號 8]之烷基化作用製成。MS (m/e) = 538.2 [M+H+]。 實例200 3-氟基+·443,3,3-三氟-2.經基·i甲基·2·(3_甲基·2·嗣基-二3二氮 笨并咢唑-5-基)_丙基]·3’·三氟甲基·聯笨基_4•羧酸
標題化合物係類似實例134步驟2，製自3_氟基_4，_[3,3,3_三 氟-2-羥基小甲基冬(3_曱基_2_酮基_2,3_二氫―苯并噚唑·5_基丙 基]-3 -二氟甲基-聯苯基_4-羧酸甲酯（在實例198中獲得）。MS (負離子，m/e) = 556.2 [(M-Η).]。 實例201 6 {3·氣基-4_[3,3,3·三 I -2-經基-1-甲基-2_(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并喝唾-5-基)-丙基]•苯氧基}-塔唯·3_叛酸
標題化合物係類似實例173步驟2，製自6_{3_氯基_4_[3 3 3_ 三氣-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并崎唑_5_基）· 146645 •238- 201038541 丙基]-苯氧基}-嗒畊_3-羧酸甲酯（在實例199中獲得）。MS (負離子，m/e) = 522.2 [(M-Η)·]。 實例202 2·{3·氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氫-苯并p号峻-5-基)-丙基]-苯氧基}•嘧咬_5_叛酸甲酯
標題化合物係類似實例196 ’自5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-經基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-3H-苯并号唾-2-酮（在實例 172中獲得）’藉由以2-氯基嘧啶-5-羧酸曱酯[CAS登入號 287714-35-6]之烧基化作用製成。MS (m/e) = 538.2 [M+H+]。 實例203 2_{3-氣基-4-[3,3,3-三氟·2·羥基-1·甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二 氮·本并β亏唾-5-基)-丙基]-苯氧基}-痛变-5-緩酸
Ο 標題化合物係類似實例173步驟2，製自2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基 丙基]-苯氧基卜嘧啶_5_羧酸甲酯（在實例202中獲得）。MS (負離子，m/e) = 522.4 [(Μ-Η)Ί。 實例204 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基·1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基_3,4-二 氫·2Η-苯并[1，4]吟啼-6-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酉旨 146645 -239· 201038541
於6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）4-羥基-1-三氟甲基-丙基]_4_曱 基-4H-苯并[1，4]嘮畊_3—酮（200毫克，〇 48毫莫耳，實例％步 驟4)在N’N-二曱基甲醯胺（2·〇毫升）中之溶液内，添加6氯吡 咬-3-叛酸曱酯（93毫克，0.53毫莫耳）與碳酸鉀（199毫克， 144毫莫耳）。將混合物於ll〇t下攪拌4小時。在冷卻至室 溫後’添加水，並以AcOEt萃取混合物兩次。將有機相以 水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使產物藉管 柱層析純化（矽膠’庚烷/AcOEt 4:1)，而得標題化合物（24毫 克）’為淡黃色固體。MS (m/e) = 551.2 [M+H+] 實例205 6-{3·氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4衿畊-6-基)丙基]苯氧基}菸鹼酸
類似實例228，使6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜 終驗酸曱酯（實例229)以1M LiOH水溶液水解（4小時，室 溫），而得標題化合物，為白色固體。MS (ra/e，ISP負離子）= 535.1 [M-H+]。 實例206 2·{3·氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·曱基_2_(4_甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H·苯并[1，4]〃号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}·2·曱基-丙酸乙酯 146645 -240- 201038541 ο. ο
將6-[2-(2-氯基，4-羥基-苯基）小經基小三氟曱基-丙基]冰甲 基-4Η-苯并[1，4]咩畊各酮（2〇8毫克，〇 5毫莫耳，實例56步驟 4)、2-漠基-2-甲基丙酸（117毫克，〇.6毫莫耳）及碳酸銀（138 毫克，0.5毫莫耳）之懸浮液於14rc下攪拌18小時。在冷卻 至至溫後’將此懸浮液過遽（Dicaiit)，及在真空中濃縮。使 殘留物藉管柱層析純化（矽膠’庚烷/丙酮4:1)，而得標題 化合物（115毫克），為白色固體。MS = 53〇·2 [M+H+] 實例207 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]崎畊_6_基)·丙基]•苯氧基}-2-甲基丙酸
0
類似實例56步驟6，使2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯 氧基}-2-曱基-丙酸乙酯（實例231)水解（6小時，5〇。(：），而得 標題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=500.1 [M· H+]。 實例208 2-氣基·6-{3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基.2.(4-甲基·3·剩基_ 3,4-二氩-2Η-苯^ [1，4]十井-6-基)-丙基]-苯氧基[終驗酸甲酯
146645 -241 - 201038541 類似實例62步驟1，使6_[2_(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-4-曱基-4Η-笨并[1,4]崎畊-3-酮（實例56步驟4) 與2,6-二氣比啶-3-羧酸曱酯及DABCO反應（21小時，室溫）， 而得標題化合物’為白色固體。MS (m/e) = 585.2 [Μ+Η+] 實例209 2-氣基-6·{3·氣基-4-[3,3,3·三氟_2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4·二氫-2H-苯并[1，4衿啡-6-基)·丙基]-苯氧基}-菸鹼酸
類似實例56步驟6 ’使2-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經 基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噚畊-6-基）-丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯（實例208)水解（2.5小時，室溫）， 而得標題化合物’為白色固體。MS (m/e) = 571.2 [M+H+]。 實例210 4_氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H·苯并[l，4p号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-於鹼酸甲酯
類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-4-曱基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮（實例56步驟4) 與4,6-二氣菸鹼酸甲酯及DABCO反應（5小時，室溫），而得 標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 585.1 [M+H+] 實例211 4-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基- 146645 -242- 201038541 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]〃号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}•菸鹼酸
類似實例56步驟6，使4-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯（實例210)水解（2小時，50°C )，而 得標題化合物，為白色固體。MS (m/e, ISP負離子）=569.1 [M-H+]。 〇 實例212 5·氣基-6-{3-氯基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3·酮基· 3,4-二氳-2Η-苯并[1，4持畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯
類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基Η-羥基小 三氟甲基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1，4]号ρ井-3-酮（實例56步驟4) 與5,6-二氯菸鹼酸甲酯及DABCO反應（17小時，室溫），而得 標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 585.0 [Μ+Η+] 實例213 5-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-2·(4-甲基·3_網基_ 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]号畊·6-基)_丙基]苯氧基}-菸鹼酸
類似實例56步驟6 ’使5-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥 146645 -243- 201038541 基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯（實例212)水解（2小時，5CTC )，而 得標題化合物，為白色固體。MS (m/e, ISP負離子）=569.1 [M-H+]。 實例214 6_{3_氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4_ 二氫-2Η-苯并[1，扑号畊各基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-於鹼 酸乙酯
類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氣基-4-羥基-笨基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-4-曱基-4Η-苯并[1，4]哼畊-3-酮（實例56步驟4) 與6-氣基-2-三氟曱基-菸鹼酸乙酯及DABCO反應（17小時， 室溫），而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 633.2 [M+H+] 實例215 6-{3_氣基-4-[3,3,3-三氣-2-輕基·1-曱基.2-(4-甲基-3·_ 基-3,4-一 氫-2H-苯并[1，4]4 p井-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三襄甲基-於驗酸
類似實例56步驟6 ’使6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-起基-1-曱 基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]ρ号畊-6-基）-丙基]-苯 氧基}-2-三氟甲基-於鹼酸乙酯（實例214)水解（2小時’ 50°C ) 146645 -244- 201038541 ’而得標題化合.物’為白色固體。MS (m/e) = 605.0 [M+H+]。 實例216與217 2- 氯基·4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟 _2-經基-1-甲基 _2_(4·甲基· 3- 鲷基_3,4-二氫·2Η·苯并[1，4]吟畊-6-基)-丙基]-笨氧基}_苯甲酸 甲酯或（1S，2S)對掌異構物 與 2-氯基-4·{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基.2·(φ 甲基.3_ 酮基·3,4_二氫-2Η·苯并[1，扑号畊-6.基)-丙基]苯氧基}_苯甲酸f 酯或（1R，2R)對掌異構物
2-氯基-4-{3-氯基_4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4-甲基酮 基_3,4_二氫-2H_苯并⑴4]哼畊_6_基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲 酯（實例59步驟1)係藉對掌性HpLC Chiralpak AD管柱，使用 庚烷中之10% 2-丙醇作為流動相而被分離成對掌異構物， 以獲得標題化合物，為白色固體。MS (m/e, lsp負離子）= 582.1 [M-H+] 實例218 2.氣基邻-氣基_4.[(1r，2r)_3,3,3.三氟_2羥基小曱基_2斗甲基_ 3-嗣基-3,4-二氫_2H_苯并似]十井_6_基)丙基]苯氧基}苯甲酸 或（1S，2S)對掌異構物 146645 -245- 201038541
類似實例56步驟6，使2-氣基-4-{3-氯基-4-[(lR,2R)-3,3,3-三 氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噚啡_ 6-基）-丙基]-笨氧基卜苯甲酸甲酯或（1S,2S)對掌異構物（實例 216)水解（3小時’ 4(TC )’而得標題化合物，為白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=568.3 [M-H+ ]。 實例219 2-氣基 _4·{3-氣基 _4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]，号畊-6-基)-丙基]-苯氧基}_苯甲酸或 (1R，2R)對掌異構物
類似實例56步驟6 ’使2-氯基-4-{3-氯基-4-[(lS,2S)-3,3,3-三 氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯或（ir,rs)對掌異構物（實例 217)水解（2.5小時，40°C )，而得標題化合物，為白色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=568.3 [M-H+]。 實例220 4-{3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，仆号畊-6-基)-丙基]苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸
146645 -246- 201038541 步驟1 : 4-{3·氣基·4·[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基.2-(4-甲基各酮基· 3,4-二氫-2Η-苯并[1，分号畊-6-基)_丙基]苯氧基}_2_三氟甲基·苯 曱醛 於6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1_羥基小三氟甲基丙基]_4曱 基-4Η-苯并[1，4]呤啡-3-酮（1〇〇毫克，〇·24毫莫耳，實例56步 驟4)在Ν，Ν-二甲基乙醯胺（1.5毫升）中之溶液内，添加4_氟 基-2-(三氟曱基）苯甲醛（69毫克，0.36毫莫耳）與碳酸铯（234 宅克，0.72毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌17小時。添加 冰水，並以AcOEt萃取混合物。將有機相以水洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使庳物藉管柱層析純化（矽膠，庚 烷/AcOEt3:l)，而得標題化合物（91毫克），為白色泡沫物。 MS (m/e，ISP 負離子）=586.2 [M-H+]。 步驟2 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基_2-(本甲基_3_酮基_ 3,4_二氫-2Η·苯并[1，4>号畊-6-基)丙基]-苯氧基}_2_三氟曱基苯 甲酸 〇 於4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基_3_酮基_3,4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]呤畊_6_基）_丙基]_苯氧基卜2•三氟曱基-苯甲 醛（87毫克，0.15毫莫耳）在第三_丁醇（〇8毫升）中之懸浮液 内，在2°C下，添加2-甲基-2-丁烯（52毫克，0.74毫莫耳）及 亞氯酸鈉（17毫克，0.19亳莫耳）與磷酸二氫鈉脫水物（27毫 克，0.19毫莫耳）在水（〇 6毫升）中之溶液。將混合物於2。匸 下攪拌5分鐘，於室溫下17小時，並於4〇〇c下15小時。添 加冰水且使用1M HC1水溶液使混合物酸化。以Ac〇Et萃 取混合物兩次。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 146645 -247- 201038541 及濃縮。使產物藉管柱層析純化（矽膠，二氣甲烧/甲醇 9:1) ’而得標題化合物（67毫克），為白色固體。MS (m/e, ISP 負離子）=602.3 [M-H+ ]。 實例221與222 5-氣基 _6-{3-氣基-4_[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3’基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井-6-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸 甲酯或（1S，2S)對掌異構物 與 S-氣基 _6-{3·氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3·三氟-2-羥基-1·甲基·2_(4-甲基-3- ^ 嗣基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井-6_基）丙基]-苯氧基}菸鹼酸甲 酯或（1R，2R)對掌異構物
5-氯基-6-{3-氣基冰[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 〇 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基丨_菸鹼酸甲 酉旨（實例212)係藉對掌性HPLCChimlpakAD管柱，使用庚烷中 之8%乙醇作為流動相而被分離成對掌異構物，以獲得標 題化合物’為白色固體。MS (m/e) = 585.1 [M+H+] 實例223 S-氣基-6-{3·氣基3,3-三氟-2·羥基·1·曱基-2-(4-甲基· 3-酮基-3,4-二氫_2Η·苯并[1，4]十井·6·基)丙基]-苯氧基卜於鹼酸 Η6645 -248- 201038541 或（1S，2S)對掌異構物
類似實例56步驟6，使5-氣基-6-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三 氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]号味_ 6-基）-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯或（is，2S)對掌異構物（實例 221)水解（2小時’ 40°C )，而得標題化合物，為白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=569.2 [M-H+]。 實例224 5-氣基-6-{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]-苯氧基}_终驗酸或 (1R，2R)對掌異構物
類似實例56步驟6，使5-氣基-6-{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三 O H -2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-_ 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]β号_-6-基）-丙基]-笨氧基}-菸鹼酸甲酯或（ir，2R)對掌異構物（實例 222)水解（2小時’ 4(TC )，而得標題化合物，為白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=569.2 [M-H+]。 實例225 2-{3-氯基-4-[3,3,3_三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基·3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]苯氧基}-4-三氟甲基·喷咬.5_ 羧酸曱酯 146645 249· 201038541
類似實例62步驟i，使6_[2_(2_氣基斗羥基苯基）小羥基小 一氟甲基-丙基]-4-曱基-4H-苯并[1，4]噚畊_3_酮（實例％步驟4) 與2-氣基-4-(三氟曱基）嘧啶_5_羧酸甲酯及DABC〇反應（17小 時，室溫），而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e)二62〇·2 [M+H+]。 實例226 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H·苯并[1，外号畊·6_基)_丙基].苯氧基}癌啶·5·羧酸曱酯
類似實例62步驟1，使6-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-經基小 三氟曱基-丙基]-4-甲基-4Η-苯并[1,4]崎畊-3-酮（實例56步驟4) 與2-氯基嘧啶-5-羧酸曱酯及DABCO反應（1.5小時，室溫）， 而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 552.2 [Μ+Η+]。 實例227 5-{3-氣基_4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基)-丙基]苯氧基Ht畊-2-羧酸甲酯
類似實例62步驟1，使6-[(2-(2-氯基-4-羥基-笨基）-1-羥基小 三氟曱基-丙基]-4-甲基-4H-苯并[1，4]崎畊-3-酮（實例56步驟4) 與5-氣基-2-吡畊羧酸曱酯及DABCO反應（1.5小時’室溫）’ 146645 -250- 201038541 而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 552.2 [M+H+]。 實例228 5_{3_氣基-4-[3,3,3·三氟-2-經基-1-甲基.2-(4-甲基-3-_ 基-3,4-二 氫·2Η_苯并[1,4}1 号畊_6_基)-丙基]•苯氧基}_峨畊_2_叛酸
於5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4-一鼠-2Η-苯并[l，4]pf·喷-6-基）-丙基]-苯氧基卜ρ比呼_2-叛酸甲酯 Ο (實例227，70毫克，〇.13毫莫耳）在四氫呋喃（0.5毫升）中之 溶液内’添加1M NaOH水溶液（0.25毫升）。將混合物在室溫 下攪拌2小時。添加水，並使用ιΜ Ηα水溶液使混合物酸 化。將水相以AcOEt萃取兩次，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮 .。使固體殘留物於高真空下乾燥，獲致標題化合物（76毫 克），為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=536.1 [M-H+]。 實例229 q 氣基·4·[3,3,3·三氟·2_羥基小甲基-2·(3-甲基-2-酮基·2,3·二 氫-苯并呤唑-5-基)-丙基]•苯氧基卜2_曱基_丙酸乙酯
使5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）q_羥基小三氟曱基丙基]3甲 基-3H-苯并呤唑_2_酮（80毫克，在實例172中獲得）與2溴基 異丁酸乙酯（0.2毫升）溶於二曱基乙醯胺（2毫升）中。將粉 末狀氫氧化鈉（54毫克）添加至此溶液中，並將混合物於室 146645 -251 · 201038541 溫下攪拌12小時。將混合物倒入水與冰中，且以2Ν Ηα酸 化至pH 3。以醋酸乙酯萃取兩次水相，並將有機萃液以鹽 水洗滌，以Naz S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物 藉急驟式層析純化（矽膠’醋酸乙酯：己烷=4:1)，以提供 才示題化合物2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(3-甲基_2_ 酮基-2,3-二氫-苯并咩唑冬基）_丙基]_苯氧基卜2_甲基丙酸乙 酯，為無色泡沫物（113毫克）。MS (m/e，ISP負離子）=514.1 [M-H+]。 實例230 2-{3·氣基-4-[3,3,3-三氟-2_羥基_ι·甲基·2·(3-甲基_2_酮基.2,3_二 氫-苯并噚唑-5-基)丙基].苯氧基}.2·甲基_丙酸
於氬氣下，使2-丨3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(3_曱 基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基）_丙基]_苯氧基丨_2_甲基-丙 酸乙酯（"毫克，在實例229中獲得）溶於THF (2.3毫升）中。 添加LiOH溶液（1Μ，0.31毫升），並將混合物攪拌3小時。 添加另外0.19毫升LiOH溶液，及在室溫下持續攪拌48小 打。將反應混合物倒入含有冰之水中，且以1Μ Ηα使水溶 、之酉欠化至pH 1。以醋酸乙酯萃取含水混合物，並將有機萃 液以鹽水洗滌，以Ν%5〇4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉 急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙酯’然後為含有0.25%醋酸 之醋酸乙酯），以提供標題化合物2 {3_氣基_4_[3,3,3-三氟 146645 •252· 201038541 輕基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并口号。坐-5-基）_丙基]_ 苯氧基}-2-曱基-丙酸’為淡褐色泡沫物（15毫克）^ ms (m/e, ISP 負離子）=486.5 [M-H+]。 實例231 {3-氯基·4-[3,3,3·三氟-2·羥基-1-甲基.2-(3-甲基·2·酮基-2,3-二氫 苯并哼唑-5-基)-丙基]-苯曱醯胺基μ醋酸第三-丁酯
步驟1:三氟-甲烷磺酸3-氣基-4-[3,3,3·三氟-2-羥基-1-曱基ΐ-β- 甲基 -2-酮基 -2,3-二 氫-笨 并呤唑 -S-基)_ 丙基]-笨酯 於5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_1_經基小三氟曱基_丙基]_3曱 基-3Η-苯并哼唑-2-酮（U0克’在實例172中獲得）在無水二 氯甲烷（35毫升）中之溶液内’添加三乙胺（0 88毫升）。使混 合物冷卻至-15。(3 ’並逐滴添加三氟甲烧續酸酐（〇·55毫升）， 歷經10分鐘。將溶液攪拌15分鐘，然後，使其溫熱至室 Ο 溫’其中，持續攪拌1小時。將反應混合物倒入含有冰之 水中’且以一氣曱烧萃取水相。將有機萃液以鹽水洗務， 以Na2 S〇4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 (石夕膠，醋酸乙酯在庚烷中之梯度液），以提供標題化合物 —· I -甲院續酸3-乳基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2·(3·甲基-2- 鋼基-2,3-一氫-本并p号唾-5-基）-丙基]_苯酯’為無色泡珠物 (1.42 克）。MS (m/e，ISP 負離子）=431.9 [M-H+]。 步驟2 : 3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基- 146645 -253 - 201038541 2.3- 二氫·苯并噚唑$基）_丙基]•苯甲酸甲酯 使三氟-甲烷磺酸3_氣基斗[3,3,3_三氣冬羥基小甲基_2_(3_甲 基-2-酮基-2,3-二氫-苯并吟唾_5_基)丙基]苯醋（1 41克）溶於無 水DMSO (15毫升）中，並接著添加無水甲醇⑽毫升）、三 乙胺（U〇毫升）、醋酸_) (3〇毫克）及1，3-雙（二笨基膦基） 丙烧（54毫克）。將燒瓶抽&，並引進氯大氣。利肖氣瓶引 進氧化碳，首先在室溫下歷經10分鐘，然後於70。〇下再 2小時。使反應混合物冷卻，並倒入水、冰及1M HC1之混 σ物（19毫升）中。以醋酸乙酯萃取水相，且將有機萃液以 褒水洗滌，以Na〗SO#脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急驟 式層析純化（矽膠，醋酸乙酯在庚烷中之梯度液），以提供 標題化合物3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(3_甲基_2_酮 基-2,3-二氫-苯并》号唑_5_基）—丙基]-苯曱酸曱酯，為無色泡洙 物（1.06 克）。MS (m/e) = 444.2 [MH+]。 步驟3 : 3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基·1·甲基_2_(3·甲基·2·酮基· 2.3- 二氫-苯并噚唑_5.基）_丙基]•苯曱酸 類似實例230，使3-氣基斗[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2—(3_甲 基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基）_丙基]_苯甲酸甲酯（1〇5克） 以LiOH溶液（1Μ，6.12毫升）在THF (15毫升）中皂化，而得 標題化合物3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基）-丙基]_苯曱酸，為灰白色泡沫物 (0.47 克）。MS (m/e，ISP 負離子）=428.3 [M-H+]。 步驟4 : {3·氣基-4_[3,3,3-三氟_2_羥基·ι·甲基-2.(3-甲基_2_酮基- 2.3- 二氫苯并哼唑-5-基）-丙基]-苯甲酿胺基卜醋酸第三-丁酯 146645 -254- 201038541 使3-氣基邻，3,3_三氟趣基+ f基·2‘(3甲基姻基处二 氫-苯并W-5-基）-丙基]_笨曱酸⑽毫克以以幾基二味峻 (45毫克）溶於無水DMF⑽毫升）中，並在贼下搜掉工小時 :使混合物冷卻至室溫，並逐滴添加甘胺酸第三丁醋（別 宅克）在DMF (0.7毫升）中之溶液。然後持續擾拌2小時。將 反應混合物倒人水與冰之混合物中，且以醋酸乙醋萃取水 相。將有機萃液以mm以Ν_4脫水乾燥，及蒸發
。使殘留物藉急，驟式層析純化（石夕膠，醋酸乙醋在庚烧中 之梯度液），以提供標題化合物{3_氯基_4_[3,3,3三氣_2經基_ 1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基_2,3_二氫苯并十圭_5·基)丙基]笨甲醯 胺基卜醋酸第三-丁s旨，為無色固體（101毫克）aMs(m/e) = 560.3 [M+NH4 + ]。 實例232 {3-氣基·4·[3,3,3-三氟-2_羥基-h曱基_2_(3_甲基_2，基_2,3_二氫 苯并，号唑-5-基)-丙基]•笨曱醯胺基}_醋酸
使{3-氯基-4-[3’3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(3_曱基_2，基 二氫笨并噚唑-5-基）-丙基]-苯曱醯胺基卜醋酸第三丁酯（2〇 毫克，在實例231中獲得）溶於無水二氣甲烷（1 〇毫升）中， 並添加三氟醋酸（0.41毫升）。然後，將混合物在室溫下授 拌12小時。使反應混合物於真空中濃縮，且使殘留物自醚 (2次）、曱醇（2次）及再一次二氣甲烷（2次），藉由重複蒸發 146645 •255- 201038541 進一步純化，而得標題化合物{3-氯基 -4-[3,3,3-三氟-2-經基 _ι_ 甲基-2-(3-曱基-2-_ 基 _2,3-二 氫苯并崎唾-5-基）-丙基]-苯曱酿 月女基丨-醋酸，為無色固體（18毫克）。MS (m/e，Isp負離子 485.1 [M-H+]。 實例A 含有下列成份之薄膜塗層片劑可以習用方式製造： 成份 每片劑 核： 式（I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微晶性纖維素 23.5毫克 43.5毫克 含水乳糖 60.0毫克 7〇.〇毫克 波威酮（povidone) K30 12.5毫克 15.0毫克 澱粉羥基乙酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4·5毫克 (核重量） 120.0毫克 350.0毫克 塗膜： 羥丙曱基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 〇.8毫克 L6毫克 滑石 i-3毫克 毫克 氧化鐵（黃色） 〇.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 毫克 1.6毫克 將活性成份筛濾並與微 晶性纖維素混合’且將混合物以 聚乙烯基四氫吡咯酮在水 中之溶液造粒。將顆粒與澱粉羥 基乙酸鈉及硬脂酸鎂混合 ’且壓縮， 而個別產生120或350 146645 -256- 201038541 毫克之核。將核以上述塗膜水溶液/懸浮液上漆實例B 含有下列成份之膠囊可以習用方式製造： 成份 式（I)化合物 乳糖 玉米殺粉 滑石
每膠囊 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克 將諸成份篩濾並混合，且填入2號膠囊中。實例C
注射溶液可具有下列組成： 式（I)化合物 明膠 酚 碳酸鈉 注射用水溶液 實例D 3.0毫克 150.0毫克 4.7毫克 以獲得最後PH值為7 至1.0毫升 含有下歹1丨成份之軟明賑 n · 膠囊可以習用方式製这.膠囊内含物 式（I)化合物 黃蠟 氫化大豆油 部份氫化植物油 大且油 5.0毫克 8.0毫克 8.0毫克 34.0毫克 110.0毫克 146645 -257, 201038541 勝囊内含物之重晋 里 165.0毫克 明膠膠囊 75.0毫克 32·〇毫克 8·〇毫克（乾燥物質） 〇.4毫克 U毫克 皿熱熔解物中，並將混合物 。將已充填之軟明膠膠囊根 明膠 甘油85%
Karion 83 二氧化鈦 黃色氧化鐵 使活性成份溶於其他成份之 填入適當大小之軟明膠膠囊中 據常用程序處理。
實例E 含有下列成份之小藥囊可α習用方式製造 式（I)化合物 5〇.〇毫克 乳糖，微細粉末 1015.0毫克 微晶性纖維素（AVICELPH搬） 1400.0毫克 缓曱基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙稀基四氫P比卩各酮K 30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 矮味添加劑 i-〇毫克 將活性成份與乳糖、微晶性纖維素及羧甲基纖維素鈉 σ，、’ L V乙烯基四氫吡咯酮在水中之混合物造粒。將顆 粒與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合，且填入小藥囊中。 146645 -258 -

Claims (1)

  1. 201038541 七、申請專利範圍： 1. 一種以下通式之化合物
    其中 A 為（:-^^或1^; Ο 以^:^^尺^’尺“及尺^係互相獨立選自下列組成之組群 氫、Ci-7_烧基、C2-7·稀基、C3-7-環炫基-Cn炫基、 鹵素、li素Ά_7-院基、齒素-Cn烧氧基、齒素4 7_ 烷基-績醯氧基、羥基、羥基-Cu-烷基、C卜7_烷氧 基、Cn烧氧基-Ch-；^氧基、經基-Cn烧氧基、胺 基-Cn燒氧基、氰基、羧·基、幾基-Ch-烧基、叛基_ C卜7_烧氧基、Cn炫氧幾基、C卜7_炫氧幾基—Cu-烧 氧基、Ci-7·烷氧羰基胺基-C卜7-烷氧基、Cl_7_烷羰基 乳基-Ci - 7 _烧氧基、月女基綠基-Ci _ 7 -院氧基、二-Ci - 7 _烧 胺基、二_〔2_ 7-烯基胺基、Ci-7-烧基確醯基-胺基、緩 基-Q _ 7 -烧胺基毅基， 苯基，該苯基係被選自羧基、羧基_c17_烷基、羧基_ c卜7_烧氧基' Ch-烷氧羰基、〇卜7-烷氧羰基-C卜7-烷基、Cn-烷氧羰基-(:卜厂烷氧基及胺基羰基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：Cl 7_烷基、鹵素、 齒素-Cu-^基、Ch-烷氧基及_素_Ci 7·烷氧 146645 201038541 苯基氧基’其中苯環係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：Ci -7 - 烧基、鹵素、鹵素-Ci基、C〗-7 -烧氧基、鹵素- Cl-7_烧乳基’敗基、緩基-Ci-7-炫•基、竣基-Ci_7- 烷氧基、Cp7-烷氧羰基、Cl巧-烷氧羰基-C"-烷 基、C卜7_烧氧羰基-Ch烷氧基及胺基羰基， 雜芳基，選自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊基、嘧 α定基及P比畊基’該雜芳基係為未經取代或被一、 二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：C]-7-烧基、i素、_素_Ci 7_烧基、CH_烷氧 基、i素-C"-烷氧基、羧基、羧基_Ci7—烷基、 缓基-Cn烧氧基、C17_烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰 基-Cl_7_烧基、Cy烷氧羰基-Cu-烷氧基及胺基 羰基； 雜芳基氧基’其中雜芳基係選自下列組成之組群 咬基、基、嘴0¾基及< p井基，且係為未經取 代或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下
    7-烷氧基 及胺基羰基， ^、鹵素、鹵素-Cu-烷基 -•7-烷氧基；羧基、羧基_ 、Q-7-烧氧羰基、c 本基-Ci_7_烧氧基， 其中苯環係為未經取代或被一、 146645 201038541 ，或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：Ch-烷基、鹵素、鹵素_〇ι·7_烷基、& 烷 基、經基、氰基、（:Η•烧基績醯基、Ci7_燒氧基 及齒素-CW烧氧基；叛基、羧基必7_烷基、羧 基-c^烧氧基、Cl-7_烧氧基_数基、Ci 7_烷氧羰 基七卜7-炫基及C卜7_烷氧羰基_Ci_7院氧基；及 雜％基或雜環基羰基，其中雜環基係選自下列組成之 Ο 、且群.四氫p比略、六氫说σ定及一氮七圜烯，且係 破羧基、羧基-Ch-烧基、羧基_Ci7_烷氧基、CH_ 烷氧羰基、Cl_7_烷氧羰基_Cl_7_烷基及Ci7_烷氧羰 基-C1 _7-烷氧基取代； 系選自下列組成之組群：q_7_烷基、q厂環烷基 烷基 ' 綾基-(:卜7·烷基、C卜7_烷氧羰基_q·厂烷基、三 唑基-q·7—烷基及苯基，該苯基係為未經取代或被 、二或三個齒素基團取代； 〇 R為氫或Ci-7-烷基； 或R2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成C3 -c5 -環烷 基環； R為雜芳基環’選自下列組成之組群 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]«号畊基、3,4-二氫-2H-苯并 [1’4]十井基、2-酮基_2,3-二氫-1H-P比。定并[2,3-b][l，4]十井基 、4-酿!基-4H-喳畊基、2_酮基·2,3_二氫_1H_苯并咪唑基、 2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑基、苯并[^3]二氧伍圜烯基、 2-嗣基-1，2-二氫奎啉基及^二甲基_2,2_二酮基_2,3_二氫- 146645 201038541 1H-2 λ6-苯并[1，2,5>塞二唑基，該雜芳基環係為未經取代 或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下列組成 之組群：C〗-7 -烧基、〇2 _7 -烯基及_素，或 R4為被氰基取代之笨基’且此外，視情況被一或兩個 取代基取代’取代基選自下列組成之組群：鹵素、鹵 素-Q — 7-炫基、Ch-烷基、c卜7·烷氧基及鹵素_Ci 7_烷 氧基；且 R5為氫或甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之式I化合物，其中A為C-R1 b。 3.如請求項1或2之式I化合物’其中ri c與d之一係選自下 列組成之組群 苯基’該苯基係被選自羧基、羧基_Ci 7_烷基、羧基_ C1-7·烷氧基、Cu-烷氧羰基、C卜7-烷氧羰基-Cn 烧基、Cn烧氧羰基-Cb7-烧氧基及胺基羰基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：C! _7-烷基、鹵素、 _素-c]·7-烷基、c!，7-烷氧基及-素_Ci 7_烷氧 基； 笨基氧基’其中苯環係為未經取代或被一、二或三個 取代基取代’取代基選自下列組成之組群：C17_ 院基鹵素、鹵素-C! _ 7 -炫基、C! _ 7 -烧氧基、鹵素_ C卜7燒氧基’叛基、叛基_q_7-院基、叛基_q_7_ 貌氧基、Ci_7_烷氧羰基、CV7-烷氧羰基_cl 7-烷 146645 201038541 基、C^7-烧氧羰基-(:卜广烷氧基及胺基羰基， 雜芳基，選自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊基、嘧 咬基及峨畊基’該雜芳基係為未經取代或被一、 二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：C卜7-烷基、_素、_素心^烷基、Q 7•烷氧 基、鹵素-C〗_7-烷氧基、羧基、羧基_Ci 7_烷基、 竣基-Cn烧氧基、Cl_7_烷氧羰基、Ci 7烷氧羰 〇 基_Cl—厂烧基、Cy烧氧羰基-Cu-烷氧基及胺基 羰基； 雜芳基氧基，其中雜芳基係選自下列組成之組群··吡 啶基、嗒畊基、嘧啶基及吡畊基，且係為未經取 代或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：C卜7_烷基、齒素、_素（"院基 、q·7-烷氧基、鹵素^厂烷氧基；羧基、羧基_ Ch-烧基、缓基-C!·7·烷氧基、Ci7_烷氧羰基、Ci_ 7-烷氧羰基-Cl_7-烷基、Cu-烷氧羰基_Cl_7_烷氧基 及胺基幾基， 苯基-Cy-烷氧基，其中笨環係為未經取代或被一、 二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：Q-7-烧基、画素、齒素Α_7_燒基、Ci-7_烧基 、羥基、氰基、C卜7-烷基磺醯基、c卜厂烷氧基及 函素-q·7·燒氧基；羧基、鲮基烷基、羧基_ Ch-烷氧基、Cl_7_烷氧基_幾基、Ci7i氧羰基_ Cw-烧基及Cw-烷氧羰基_Ci 7_烷氧基；及 146645 201038541 雜環基或雜環基羰基，其中雜環基係選自下列組成之 組群：四氫吡咯、六氫吡啶及一氮七圜烯，且係 被m基、竣基-Ch-烧基、羧基_Ci 7戈氧基、Ci 烷氧羰基、c^7-烷氧羰基_c]_7-烷基及Cl 7_烷氧羰 基-Ci-7-院氧基取代。 4·如請求項1或2之式I化合物，其中Ri C與Ri d之一係選自下 列組成之組群 苯基’該苯基係被選自羧基 '羧基_C1 7 _烧基、缓基_ q-7-烧氧基、<:卜7-烧氧羰基、c卜厂烷氧羰基_c】_7_ 烧基、（：丨_7_烧氧羰基-c^-烷氧基及胺基羰基之基 團取代’且此外’視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：C17_烷基、鹵素、 鹵素-C卜7·烷基、c卜7_烷氧基及鹵素_c17•烷氧 基， 苯基氧基’其中苯環係為未經取代或被 -—x 二或二個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：C1 7_ 烷基、鹵素、鹵素（卜7-烧基、c丨_7_炫氧基、鹵素_ Cn院氧基；羧基、羧基-Cu-烷基、羧基-Cy-烷 氧基、Cw燒氧羰基、（217_烷氧羰基_Ci 7·烧基、 Cn烧氧羰基-Ci-7•烷氧基及胺基羰基，及 苯基烧氧基’其中苯環係為未經取代或被一、 二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：Ci_7-烷基、鹵素、鹵素_Cp7_烷基、Cl — 7-烷 基、羥基、氰基、Cij-烷基磺醯基、C!.7-烷氧基 146645 201038541 及鹵素-c卜7_烷氧基；羧基、羧基_Ci 7_烷基、叛 基-C〗·7-烧乳基' Cn烧氧基-毅基、（^_7-烧氧羰 基-ci-7_烧基及ci-7·烷氧羰基-Ch-烧氡基。 5.如請求項χ或2之式I化合物，其中Ru與Rld之一係選自下 列組成之組群 雜芳基，選自下列組成之組群：吡啶基、嗒畊基、嘧 咬基及峨畊基，該雜芳基係為未經取代或被一、 二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群：Q-7-烷基、_素、_素々7_烷基、Ci 7_烷氧 基、ii素-Ci·7·烷氧基、羧基、羧基_Ci 7烷基、 緩基-c^-烧氧基、Cl_7_烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰 基-Cw烧基、Cu-烷氧羰基·Ci 7_烷氧基及胺基 羰基； 雜芳基氧基，其中雜芳基係選自下列組成之組群：吡 啶基、嗒畊基、嘧啶基及吡啩基，且係為未經取 代或被一、二或三個取代基取代，取代基選自下 列組成之組群：C1_7_烷基、幽素、鹵素义-7_烷 基、Q—7-烷氧基、鹵素_c17_烷氧基；羧基、羧 基-Cn燒基、缓基-Cl_7_烷氧基、CH_烧氧羰基' q·7-烧氧幾基-Cy烧基、Ci 7|氧羰基 氧基及胺基幾基，及 雜壞基或雜環基羰基，其中雜環基係選自下列組成之 組群：四氫吡咯、六氫吡啶及一氮七圜烯，且係 被叛基、缓基-C〗-7-烷基、羧基_€17_烷氧基、Ci7_ 146645 .7. 201038541 烷氧羰基、Cy烷氧羰基-c卜7-烷基及Cl|垸氧截 基-c^-烷氧基取代。 6.如請求項1或2之式ί化合物，其中r1c與Rld之一係選自下 列組成之組群：羥基、Ci_7_烷氧基、羧基、羧基烷 基幾·基_7_恢氧基、-厂烧氧幾基' C! _7 -烧氧幾基_ Cl-7_燒氧基及羧基-Cu-烷胺基羰基。 7·如請求項1或2之式I化合物，其中素或_素_Ci 7_ 烧基。 8·如請求項1或2之式X化合物，其中Rla，Rlb，Rlc, R]d及rU 之二個為氫。 9.如請求項丄或〗之式ί化合物，其中r2*Ci_7_烷基。 i〇.如請求項1或2之式I化合物，其中R3為氫。 U·如請求項丄或]之式I化合物，其中R4為雜芳基環，選自下 列組成之組群 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井基、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]号 畊基、2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]十井基、4-酮基- 4H-喳畊基、2_酮基_2,3_二氫_1H_苯并咪唑基' 厶酮基二 虱—苯并P号唑基、苯并[丨，3]二氧伍園烯基、2-酮基-1,2-二氫-奎林基及1，3_二甲基_2,2_二酮基_2,3_二氫—1H-2又6-苯并[1，2,5]嘧 —唾基’該雜芳基環係為未經取代或被一、二或三個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：Ci_7_烷基、C27 烯基及_素。 12·如請求項1或2之式1化合物，其中R4為雜芳基環，選自3. 酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊基與3,4_二氫_2H_苯并[丨⑷哼 146645 201038541 P井基’該雜芳基環係為未經取代或被一、二或三個取代 基取代’取代基選自下列組成之組群：Ci 7_烧基、_ _基及_素。 13. 如請求項1或2之式Ϊ化合物，其中R4為雜芳基環，選自2_ 酮基-2,3-二氫—1B_苯并咪唑基與2_酮基_2,3_二氫_笨并噚唑 基’該雜芳基環係為未經取代或被一、二或三個取代基 取代，取代基選自不列組成之組群：Ci?_烷基、C2_7-烯 基及_素。 14. 如請求項1或2之式1化合物，其中R4為被氰基取代之苯 基，且此外，視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：齒素、齒素-Cl-7_烷基、Ci 7_烷基、 c卜7_烷氧基及鹵素-(^_7-烷氧基。 15. 如請求項1或2之式I化合物，其中r5為氫。 16. 如請求項1之式丨化合物，其係選自下列組成之組群 4 {4-鼠基-3-[3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-嗣基-3,4- 0 二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸乙 酉盲， 4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-丙基]-苯氧基曱基卜苯甲酸， {4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜醋酸乙酯， {4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]噚畊-6-基)-丙基]-笨氧基卜醋酸， 3-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4- 146645 201038541 二氳-2H-苯并[1,4]崎畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸乙酯， 3- {4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4^号畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜笨甲酸， 4- {4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]$ 井-6-基）-丙基]-苯氧基卜笨曱酸甲酯， 4- {4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p号畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 2-氯基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸甲 酯， 2-氣基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 5- {4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]^1号畊-6-基）-丙基]-苯氧基}_2_氟-苯曱酸， (3-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜苯基）_醋酸， 4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基—3-酮基-3,4- 二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基）-丙基]-笨氧基卜2-氟-苯曱酸甲 酯， M4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基)-丙基]-苯氧基}_2-氟-笨曱酸， 2-氣基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜笨甲酸， 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4- 146645 -10- 201038541 二氫-2H-笨并[1，4]嘮畊-6-基）-丙基]-苯氧基}_3_氟_苯曱酸， 4'-氯基-3’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(4-甲基_3_酮基_3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]啐畊-6-基)-丙基]-聯苯基冰竣酸， 4'-氯基-3’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4_甲基_3_酮基—3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-聯苯基_3_羧酸， (1-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4—甲基_3_酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呵畊-6-基）-丙基]_苯甲醯基}_六氫吡啶_4_ 基）-醋酸甲酯， ❹ (1-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]_苯甲醯基卜六氫吡啶_4_ 基）-醋酸， 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]_苯曱醯胺基卜丁酸， 3'-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]•聯苯基_4_羧酸， Q 3'_氯基_4'_[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4>号畊各基)_丙基聯苯基_3_羧酸， 31-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并[1沖号畊-6-基)-丙基]_聯苯基_2_羧酸， 3'-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噚畊各基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲 酯， 31-氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-銅 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]十井基）_丙基]_聯苯基_4-羧酸， 146645 201038541 3’-氣基-3-氟基-4'-[(lS，2S)-3,3,3-三氟_2_經基小甲基_2_(4·曱 基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[l，4；h号畊_6_基）_丙基聯苯基冰紱 酸或（1R,2R)對掌異構物， 3·-氣基-3-氟基-4'-[(lR，2R)-3,3,3-三氟_2_經基小曱基_2普甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊各基)_丙基聯苯基冰缓 酸或（1S，2S)對掌異構物， 3-{3’-氯基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基 _2_(4_ 曱基 _3_g同基 _3,4_ 二風-2H-苯并[Mp号p井-6-基)-丙基]-聯苯_4-基卜丙酸， 3,3- — 氣-4-[3,3,3-二乳-2-經基-1-曱基_2_(4-曱基_3_酮基_3,4- 二氫-2H-苯并[Mp号p井-6-基）-丙基]-聯苯基_4身酸甲醋， 3,3’-二氣-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(4-甲基_3-酮基-3,4- 一氫-2H-苯并[1，4]吟11 井-6-基）-丙基]-聯苯基_4_叛酸， 3'-氯基-4-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-i_甲基_2_(4_甲基_3_酿j 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]11号畊-6-基）-丙基]-聯苯基_3_叛酸， 3’-氣基-2-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4-曱基-3-酮 基_3,4-一虱-2H-本并[1,4]17号p井-6-基）-丙基]-聯苯基_4_羧酸曱 S旨， 3'-氣基-2-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基_4_叛酸， 3 -乳基-3-曱氧基-4’-[3,3,3-三敗-2-經基小甲基_2_(4_甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基_4_羧酸曱 酉旨， 3'-氯基-3-甲氧基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4_曱基各 酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]吟畊-6-基）-丙基]-聯苯基_4-叛酸， -12- 146645 201038541 {3'-氯基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮其3 4 —虱-2H-苯并[l，4]p亏p井-6-基）-丙基]-聯苯-4-基卜醋酸， 3'-氯基-6-氣基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(4_甲基3晒 基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]11号ρ井-6-基）-丙基]-聯苯基_3_竣暖， 4.3 -一亂-4 -[3,3,3-二氟-2-輕基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基 _3 4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]哼畊-6-基)-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙_， 4.3 -一 氣 _4 -[3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-綱基 _3 4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 〇 {3’-氯基-4'-[3,3,3-三 I -2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基 _3 4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯冬基}_醋酸， 1-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-_ 基 _3,4_ 一氫-2Η-苯并[1，4]°号ρ井-6-基）-丙基]-苯基}-六氫ρ比咬_4_幾酸乙 酉旨， 3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，作号畊-6-基)-丙基]-苯曱酸， Q (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4- 二氫-2Η-笨并[1,4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜苯基醋酸， 3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯苯基-4-羧 酸甲酯， 3·-氣基-3-氟基-4·-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1,4]嘮畊-6-基）-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯苯基-4-羧 酸， {3’-氯基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-曱基-3-酮基-3,4- ]46645 -13- 201038541 二氫-2H-苯并[1，4]4 p井-6-基）-2-經基-1-甲基-丙基]-聯苯_3_基 氧基}-醋酸乙酯， {3'-氣基-4-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-(8-氟基-4-曱基-3-S同基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]哼畊-6-基）-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯_3_基 氡基}-醋酸， 3’-氯基-3-1 基-4’-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-酮基-411-5»奎 11 井-1-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3'-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基小曱基_2-(4-酮基-4H-p奎 畊-1-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三敦-2-經基-1-曱基_2-(1-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-1H-吡啶并号畊-7-基）-丙基]_聯苯基_4_ 羧酸曱酯， 3'-氣基-3-氣基-4·-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2~(i-甲基_2_酮 基-2,3-二氫-1Η-吡啶并[2,3-b][l，4]吟畊-7-基）-丙基]-聯苯基_4_ 叛酸， 3’-氣基-3-1基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基_3_酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p亏哨· -8-基）-丙基]-聯苯基-4-竣酸甲g旨， 3 -亂基-3-敗基-4'-[3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基_3_酉同 基-3,4-二虱-2H-苯并[l，4]p号p井-8-基）-丙基]-聯苯基-4-缓酸， 5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-_ 基 _3 4- 一氫-2H-苯并[l，4]p号p井-6-基)-丙基]-笨氧基}-2-氟-笨曱酸， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三 IL -2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基 _3,4_ 一鼠-2H-苯并[1,4]11号p井-6-基）-丙基]-本氧基}-2-說-苯甲酸， 2-氯基-5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基_3-酮 146645 -14- 201038541 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 2- 氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 3- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-U 二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-於鹼 酸， 2-風基-6-{3-乳基-4-[3,3,3-二乱-2-經基-1-甲基-2-(4-甲基-3-嗣 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]喝啡各基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 3,3’-二氣-4’-[2-(4-乙基-3-嗣基-3,4-二風-2H-苯并[1，4]”号 p井-6** 基）-3,3,3-二氣-2-輕基-1-甲基-丙基]-聯苯基·4-竣酸， 3'-氯基-4'-[2-(4-乙基-3-明基-3,4-二氮-2Η-苯并[ι，4]ρ号 ρ井-6— 基）-3,3,3-三敗-2-經基-1-甲基-丙基]-3-氣-聯苯基·4-緩酸， %) 4,3·-二氣-4·-[2-(4-乙基各酮基_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]嘮_各 基）-3,3,3-二氣-2-¾基-1-甲基-丙基]-聯苯基-3-缓酸， 3，-氯基-442-(4_乙基-3-酮基-3,4-二氫·2Η-苯并[μ]巧Ρ井各 基）-3,3,3-二敗-2-輕基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-緩酸， 6-{3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-嗣基 _3,4_二氮-2Η-苯并[ι，4]ρ号 ρ井·6· 基)-3,3,3-三氟-2-輕基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三就甲基·终驗^ 酸， 2-氣基-6，{3-氯基-4-[2-(4-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1 4] 146645 -15- 201038541 十井-6-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-ΐ_甲基_丙基]_笨氧基丨_終鹼酸， 442-(4-烯丙基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）_ 3,3,3-二氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_3，_氯基_3_氟聯苯基_4_羧酸甲 酯， 3’-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(3_酮基_3,4_二 氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-聯苯基_4_羧酸甲酯， 3-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(3-酮基-3,4-二 氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基聯苯基_4_羧酸， 3·-氣基-4·-[2-(1，3-二曱基_2_酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5- ◎ 基）-3,3,3-二氟-2-輕基-1-曱基-丙基]_3_氟_聯苯基冬叛酸， 3’-氣基-4’-[2-(1，3-二甲基-2-酮基_2,3-二氳-1Η-苯并咪唑-5- 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_4_氟_聯苯基_3羧酸， {3'-氣基-4’-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并味。坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_聯苯_4_基氧基卜醋酸， 3’3’-二氣-4’-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 口米。坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_聯苯基_4·羧酸， 3’-氯基-4'-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并味。坐-5- ^ 基）-3,3,3-三-2-¾基-1-曱基-丙基]—聯苯基_4·魏酸， 3 -氣基-4-[2-(1，3- 一曱基-2-S同基-2,3-二氮-1H-苯并σ米σ坐_5_ 基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-聯苯基_3_叛酸， 4,3-一 氮-4-[2-(1，3-一 甲基-2-嗣基-2,3-二氯-1Η-苯并 〇米。坐 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 3’-氣基-4'-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 σ米 η坐 _5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-曱氧基-聯苯基-4-叛酸， 146645 -16- 201038541 2,3，-二氯-4，-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯苯基-4-羧酸， {3'-氣基-4'-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯苯-4-基}_醋酸， {3·-氯基-4'-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-聯苯-3-基}-醋酸， 5-{3-氯基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 口米唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯基}-?比咬_2_緩酸， 5-[2-(2-氯基-4-經基-苯基）-1-經基-1-三氟甲基_丙基]_ι，3_二 甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮， 4_{3-氯基-4_[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味唑-5-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-丙基]-笨氧基卜3-1 -苯甲酸， 3-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-8¾ 基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唾-5-基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 4_{3_氯基-4_[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味》坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜2_氟-苯曱酸， (M3-氯基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并〇米吐-5-基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯基）_醋酸， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基_2_酮基_2,3-二氫-1Η-苯并 味吐_5_基>3,3,3_三氟_2_羥基小曱基丙基]苯氧基卜苯曱酸， 5-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2,基 _2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜2_氟_苯甲酸， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基_2_酮基_2,3-二氫·ιη-苯并 Β米唾-5-基）-3,3,3-三氟-2-經基4-甲基-丙基]_苯氧基}_於鹼酸， 146645 -17- 201038541 (4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-11^-苯并〇米吐-5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯氧基)_醋酸， (3-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并啼。坐-5- 基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯氧基）_酷酸， 5-{3-氯基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 〇米唾-5-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜p比咬_2_叛酸， 2- {3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪。坐_5_ 基)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪峻 _5_ 〇 基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜2-曱氧基_苯曱 酸， 4- {3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_5_ 基）-3,3,3-三說-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 3- {3-氯基-4-[2-(1，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并味嗤_5· 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜苯曱酸， 5- 氣基-2-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 D米0坐-5-基）-3,3,3-二氟-2-赵基-1-曱基_丙基]_苯氧基卜苯甲酸， 6- {3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唾_5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 6-{3-氯基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味唑_5_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_笨氧基丨外三氟甲基_於驗 酸， 4- [4-(2-苯并[1，3]二氧伍園烯I基·3,3,3-三氟_2_羥基+甲基· 丙基）-3-氣-苯氧基]-2-氯-苯曱酸， 146645 -18· 201038541 5-氯基-2_{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基，2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并 咪唾-5-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 2-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 p米吐-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 5-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并0米座-5-基）-3,3,3-二氟-2-說基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜p比啡_2_缓酸， 5- 氯基-6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唾-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸， 6- 氯基-4-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 味嗤-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 4-氣基-6-{3-氣基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 11 米唾-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-笨氧基卜菸鹼酸， 2-{3-氯基-4-1>(1，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并咪嗤-5-基）-3,3,3-二氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜5_三氟甲基異柊 驗酸， 2-{3-氯基-4-〇(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5- 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜6_三氟甲基於鹼 酸， 6-{3-氯基-4-[2-(l，3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 基）-3,3,3-三I -2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_3_三氟甲基叫匕 啶-2-羧酸， 2-氣基-3-{3-亂基-4-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并 咪唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_異菸鹼 酸， 146645 -19- 201038541 3 -氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基_1_曱基_2_(2_酮基_2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-5-基）-丙基]-聯笨基_4_羧酸， 6-{3-氣基-4-[2-(1，3-一 曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 11米0坐-5- 基）-3’3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基苯氧基卜2_三氟曱基_终鹼 酸， 5-[2-(4-漠基-2-氣苯基）-1-羥基4-三氟曱基_丙基]_3_甲基_ 3H-笨并号唾-2-酮， 3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1—曱基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并α号唑_5_基)_丙基]_聯苯基冰羧酸甲酯， 3’-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并崎嗅_5-基）_丙基]_聯苯基_4_叛酸， 3’-氯基-3-氟基-4’-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲 基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_5_基）_丙基]_聯苯基_4_羧酸或 (1R，2R)對掌異構物， 3'-氯基-3-氟基-4’-[(1尺，211)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲 基-2-酮基-2,3-二氫-苯并呤唑_5_基）_丙基聯苯基_4_羧酸或 (1S，2S)對掌異構物， 3'-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基4-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并p号唑-5-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙酯， 3·-氯基-4-氟基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并嘮唑_5_基丙基]_聯苯基_3_羧酸， 3,3'-二氯 _4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3- 二氫-苯并噚唑_5-基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3’3'-二氯 _4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-146645 •20- 201038541 二氫-笨并σ号唑_5_基）_丙基]_聯苯基_4_羧酸， 3'-氯基-2-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基酮 基-2,3-二氫-苯并号唾_5_基)_丙基]_聯苯基_4_綾酸甲S旨’ 3’-氯基-2-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基·2. 基_2’1-二氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]_聯苯基-4-羧酸’ 6~{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3_ 二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯基}-菸鹼酸曱酯， ^ 氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基_2,3- 二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯基}-菸鹼酸， {3'-氣基-243,3,3-三氟_2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,1-—氫-苯并P号唑-5-基）-丙基]-聯苯-4-基氧基}-醋酸乙酯’ {3-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(3-甲基-2-酮基-2,1—氣-苯并w号唑_3-基）-丙基]-聯苯-4-基氧基}-醋酸， 3'-氯基-1_甲氧基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-嗣基-2,3-二氫-苯并噚唑_5基）丙基]_聯苯基_4羧酸甲酯， 〇 1’_氯基各甲氧基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(3-甲基_2_ 酮基-2,3-二氫_苯并嘮唑_5_基)丙基]_聯苯基_4_羧酸， 6-[2-(4-淳基_2_氣苯基）小羥基I三氟甲基丙基]_3_甲基-3H-苯并p号唾_2_酮， 3 -氯基-3·氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-μ曱基·2_(3_甲基-2-酮 基_2,3-二氣-苯并噚唑_6_基)_丙基]_聯苯基斗羧酸， -21 - 1 ’3'-二氣-4’-[3,3,3-三氟冬羥基小甲基_2_(3_曱基_2_酮基-2,3-二氫-苯并噚唑·6_基）_丙基]_聯笨基冰羧酸， 2 3 -氯基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基_4-曱基各酮基_3,2_二 3 146645 201038541 氫-2H-苯并[M]哼畊_6_基）_2_羥基_丨甲基丙基]聯苯基斗羧 酸甲S旨， 3'-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4-二 氫-2H-苯并tl，4]呤畊-6-基）_2-經基小甲基-丙基]_聯苯基_4_羧 酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2_(7·氟基冰甲基_3•酮基_3,4_ 二氩-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_苯 甲酸甲酯， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-(7-氟基-4-甲基-3-酮基-3,4- 二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基)-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜苯 甲酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-酮基-4-三 氟甲基-1，2-二氫-Ρ查啉-6-基）_丙基]_苯氧基卜苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）_3,3,3-三氟-2-羥基- 1-曱基-丙基]-苯氧基卜2-氟-苯甲酸甲酯， 4-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基- 1- 甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟- 2- 羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸甲酯， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三1- 2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_苯甲酸， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基_苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-笨氧基卜4-三氟曱基-菸鹼酸曱酯， 6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基- 146645 •Π· 201038541 1-曱基-丙基]-笨氧基}-4-三氟甲基-於驗酸， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯， 6-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基- 1- 甲基-丙基]-笨氧基}-菸鹼酸， 5-氣基-6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基·苯基）-3,3,3-三氟- 2- 羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_菸鹼酸曱酯， 0 5-氣基-6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟- 2- 羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_菸鹼酸， 3^氯基-4'-[2-(4-氰基-苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-4-氣-聯苯基-3-羧酸， 3^氯基-4'-[2-(4-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]- 3- 氟-聯苯基-4-羧酸， 3 -氯基-4'-[2-(3-氰基-苯基)-3,3,3-三氟-2-輕基-1-甲基-丙基]-3~氟-聯苯基-4-羧酸， ◎ 3 -鼠基-4'-[2-(3-氣基-苯基）-3,3,3-三I-2-經基-1-曱基-丙基]· 4~氟-聯苯基-3-羧酸， 5- 乱基-6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱 基-丙基]-苯氧基}-終驗酸， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(4-鼠基-苯基）-3,3,3-三敗-2-經基-1-甲 基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 6- {3-氣基-4-[2-(4-氰基-苯基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙 基]-苯氧基}-於驗酸， 2-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-二 I -2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 146645 -23· 201038541 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]σ号哨-7-基）-丙基]-苯氧基}-終驗酸， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 λ6-苯并[1,2,5]嘧二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯 氧基}-菸鹼酸， 2-氣基-4-{3-乳基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-嗣 基_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]ρ号啡-7-基)-丙基]-苯氧基}-苯曱酸， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(1，3-二甲基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 λ6-苯并[1，2,5]嘧二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯 氧基}-苯甲酸， 3'-氯基-4'-[2-(1，3-二甲基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 又6-苯并 [1，2,5]噻二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基_1-甲基_丙基]-4-氟_聯笨 基-3-羧酸， 3'-氯基-4’-[2-(1，3-二曱基-2,2-二酮基-2,3-二氫-1Η-2 又6-苯并 [1，2,5>塞二唑-5-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯笨 基-4-羧酸， 3'-氣基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟1 -2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-_ 基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噚畊-7-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 5-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三敗-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酉同 基_3,4_二氫-2Η-苯并[1,4]11号哨· -7-基）-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 4_{3-氣基-4-[3,3,3-二亂-2-說基-1-甲基-2-(4-甲基-3-3同基-3,4·* 二氫-2Η-苯并[1，4]哼畊-7-基)-丙基]-笨氧基卜2-氟-苯曱酸， 5-{3-氯基-4-[3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-1 同基-3,4~ 二氫-2Η-苯并[1,4]嘮畊-7-基)-丙基]-苯氧基卜2-氟-苯曱酸， 3’-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2,2,4-三曱基_ 146645 -24- 201038541 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基）-丙基]-聯笨基4-羧 酸， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，印号畔-7-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 3’-氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氤-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]号畊-6-基丙基]_聯苯基-4-羧酸， 5-[2-(2-氯基-4-曱氧基-苯基）小經基_ι_三氟甲基-丙基]-3-甲 基-3Η-苯弁ρ号t>坐_2-綱， 〇 5- [2-(2-氯基-4-羥基-苯基H-羥基小三氟甲基_丙基]-3-曱 基-3H-苯并号唾_2_酮， 2-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并崎唑_5_基)_丙基]_苯氧基卜苯甲酸， 6- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并呤唑-5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯， 5-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮 〇 基-2,3_二氫•苯并呤唑-5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3- 二氫-苯并噚唑_5_基丙基]_苯氧基卜2_氟_苯曱酸甲酯， 4-{3-氯基_4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基_2_酮基-2,3- 二氫-苯并噚唑_5_基)_丙基]_苯氧基}_2_氣_苯曱酸， 3’-氯基-4-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2_(3_甲基_2·酮 基-2,3-二氫-苯并呤唑_6_基）_丙基]_聯苯基各羧酸， 3'-氯基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(3_甲基_2_酮基_2,3_二 氫-苯并喝唑-6-基)-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 146645 •25- 201038541 5-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-一氫-苯并ρ号β坐-5-基)-丙基]-苯氧基}-终驗酸， M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-笨并噚唑_5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 2-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3·二氫-苯并ρ号唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸曱酯， 4-氣基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并呤唑_5_基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯， 2-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 4- 氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 5- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯基卜菸鹼酸曱酯， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并哼唑-5-基）-丙基]-苯基卜吡啶-2-羧酸甲酯， 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯基}-吡啶-2-羧酸乙酯， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯基}-吡啶-2-羧酸， 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并11号哇-5-基）-丙基]-苯基}-ρ比咬-2-羧酸， 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并哼唑-5-基）-丙基]-苯基}-菸鹼酸， 146645 -26- 201038541 5-[2-(2-氯基-5-曱氧基_笨基)4_羥基小三氟曱基_丙基]_3-曱 基-3H-苯并η号。坐-2-酮， 5-[2-(4-溴基-2-三氟甲基-笨基）小羥基小三氟曱基_丙基]-3-曱基-3H-苯并p号嗅-2-酮， 5-[2-(2-氯基冰嘧啶_5_基_笨基)小羥基小三氟曱基_丙基]_3-甲基-3H-苯并号唾-2-酮， 5-[2-(2-氣基-4-嗒畊-4-基-苯基）小羥基小三氟曱基-丙基]-3- 甲基-3H-苯并号σ坐—2-酮， 〇 » 5-{2-[2-氣基-4十密啶_2-基氧基）_苯基]小經基小三氟甲基-丙基}-3-曱基-3Η-苯并呤唑_2_酮， 5- [2-(2-氯基-5-羥基-苯基）經基小三氟曱基_丙基]_3-甲 基-3Η-苯并ρ号唾_2-酮， 3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基_ι_曱基_2-(3-曱基-2-酮基_2,3-二 氫-苯并ρ号嗤-5-基）-丙基]-3，-三氟甲基-聯苯基4-羧酸甲酯’ 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(3-曱基-2-酮基-2,3_ Q 二氫-苯并噚唑―5-基）_丙基]-苯氧基}-嗒畊-3-羧酸曱酯， 3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-μ曱基_2-(3-甲基_2_酮基_2,3-二 氫-苯并噚唑_5_基)_丙基]_3，_三氟甲基_聯苯基斗羧酸， 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基_2_酮基-2,3- 二氫-苯并嘮唑-5-基）-丙基]-苯氧基}_嗒畊_3_羧酸， 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基_2_酮基-2,3- 二氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基丨_嘧啶羧酸甲酯， 2-{3-氯基_4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(3-甲基_2_酮基_2,3_ 二氫-苯并噚唑-5-基)-丙基]-苯氧基卜嘧啶_5_鲮酸， 146645 •27· 201038541 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基冬(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯， 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-一虱-2H-苯并[1,4]11号畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜2-曱基-丙酸乙 酯， 2-{3-氯基-4-|；3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[l，#号畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜2-曱基-丙酸， 2-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4p号畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸驗酸甲 酯， 2-氯基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酉同 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 4-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酿1 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸曱 酯， 4- 氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 5- 氣基-6-{3-氣基-4_[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2H-苯并[M]哼畊-6-基）-丙基]-苯氧基}_菸驗酸曱 酉旨， 5-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮 基二氫-2H-苯并[1，4]咩畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸驗酸， 146645 -28- 201038541 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4- 一虱-2H-苯弁[1,4]51亏啡-6-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-終驗 酸乙醋， 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-甲基-3,基-3,4- 一虱-2H-苯并[l，4]p亏呼-6-基）-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基_於驗 酸， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基 _2-(4-曱 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p号51井-6-基）-丙基]-笨氧基卜苯 曱酸曱酯或（1S，2S)對掌異構物， 2-氣基-4-{3-亂基-4-[(18,28)-3,3,3-三1_2-經基-1-甲基_2-(4-曱 基-3-銅基-3,4-二風-2H-苯弁[l,4]p号p井-6-基）-丙基]-苯氧基}_苯 甲酸曱酯或（1R，2R)對掌異構物， 2-氯基-4-{3-亂基-4-[(1尺，21^)-3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜笨 曱酸或（1S，2S)對掌異構物， 2-氣基-M3-氯基-4-[(lS,2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-苯 曱酸或（1R,2R)對掌異構物， 4- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-2-三氟曱基-苯曱 酸， 5- 氣基-6-{3-氣基-4-[(111，211)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱 基-3-嗣基-3,4-二風-2H-苯弁[1,4]11号11 井-6-基）-丙基]-苯氧基}-終 鹼酸曱酯或（1S，2S)對掌異構物， 146645 -29- 201038541 5-氯基-6-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基]-甲基 _2_(4_甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜終 鹼酸甲酯或（1R，2R)對掌異構物， 5-氣基-6-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基 _2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜於 鹼酸或（1S，2S)對掌異構物， 5-氯基-6-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基 _2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜菸 鹼酸或（1R，2R)對掌異構物， 2-{3-氯基-4-[，3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]，号畊-6-基）-丙基]-苯氧基卜4-三氟曱基-喷 啶-5-羧酸甲酯， 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-一鼠-2H-本并[l，4]p亏p井-6-基）-丙基]-苯氧基}-σ密。定-5-叛酸甲 酉旨， 5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氩-2Η-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-笨氧基卜毗畊-2-羧酸甲 醋， 5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]咩畊-6-基）-丙基]-苯氧基}-毗4 -2-羧酸’ 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮基々，3-二氫-苯并噚唑-5-基）-丙基]-苯氧基}-2-曱基-丙酸乙酯’ 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并呤唑-5-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸’ 146645 -30- 201038541 {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮基_2,3二 風苯并p号唾-5-基）-丙基]-苯甲醯胺基}-醋酸第三_丁酿， {3-乳基-4-[3,3,3-二乱-2-經基-1-甲基-2-(3-曱基-2-嗣基〆 氫苯并噚唑_5_基）_丙基]-苯曱醯胺基}_醋酸， 及其藥學上可接受之鹽。 17,如凊求項1之式I化合物，其係選自下列組成之組群 4-H-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(4-曱基-3-酮基Ί 二氫-2H-苯并[1，4]崎畊-6-基)-丙基]-苯氧基卜2_氟-苯甲酸’ 3'-氯基-3-氟基-4，-[(111，21〇-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(4-甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-6-基）-丙基]-聯苯基I羧 酸或（1S，2S)對掌異構物， 3,3 -一 乳-4'-[2-(l，3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 p米0坐-5-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-聯苯基_4_叛酸， 3'-氯基-3-氟基-4’-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-曱 基-2-酮基-2,3-二氫-苯并喝唑-5-基）-丙基]_聯苯基-4-羧酸或 (1R，2R)對掌異構物， 3'-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并噚唑各基）-丙基]_聯苯基_3_羧酸， 4-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基_ 1- 曱基-丙基]-苯氧基}-2-敗-苯甲酸， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(4-氰基-3,5-二甲基-苯基）-3,3,3-三氟- 2- 羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 6-{3-氯基-4-[2-(4-氰基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟-2-羥基_ 1-甲基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 146645 •31 - 201038541 5-乱基-6-{3-氣基-4-[2-(4_氣基-3,5-二曱基-苯基）-3,3,3-三氟- 2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 2-氣基-6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(3-曱基-2-酮 基-2,3-二氫-苯并呤唑-5-基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 4-氯基-6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(3-甲基_2_綱 基-2,3-二氫-笨并噚唑_5_基)_丙基]_苯氧基}_菸鹼酸， 2-氯基·4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基么(4_甲 基-3-酮基-3,4-二氫-2Η·苯并[μ]十井各基）_丙基]_笨氧基卜笨 甲酸或（1R，2R)對掌異構物， 土本 及其藥學上可接受之鹽。 一種製造如請求項1至17中任一項之式I化合物之方 此方法包括 击’ 將式II化合物
    其中A、R1 a至ri 義，以三氟甲基三Έ 式la化合物 L R e、R2、R3及R4均如請求項 二曱基石夕烧與適當氟化物處理 1中所定 ，以獲得
    其中R5為氫 及若需要，則使式la化合物， 以硬化甲 146645 ‘32- 201038541 烧’於鹼（譬如NaH)存在下烷基化，以獲得式lb化合物
    中R為曱基，及若需要，則使所獲得之化合物轉化 成藥學上可接受之鹽。 19. 種邊藥組合物，其包含如請求項丨至17中任一項之化合 〇 物，以及藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 σ 20. 如請求項19之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防與類 皮質糖受體調制有關聯之疾病。 如請求項1或2之化合物，其係作為治療 22.如請求項1或2之化合物，其係作為治療
    求項22之化合物，其係作為治療活 其係作為治療活性物質使用。 其係作為治療活性物質使用， 治療及/或預防糖尿病。 〇 24
    用另—種抗糖尿病藥物。 質糖受體調制有關聯之疾病。 其係作為治療活性物質使用， 其係作為治療活性物質使
    該藥劑係用於治 關聯之疾病。 26.如請求項25之用途，
    其係用於治療及/或預 防糖尿病。 146645 -33- 201038541 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Ο 146645
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