TW201106944A

TW201106944A - Exo-S-mecamylamine method, use, and compound for treatment

Info

Publication number: TW201106944A
Application number: TW099123068A
Authority: TW
Inventors: Geoffrey C Dunbar; Jessica Beaver; Steven M Toler
Original assignee: Targacept Inc
Priority date: 2009-07-14
Filing date: 2010-07-13
Publication date: 2011-03-01
Also published as: ZA201109140B; KR20120048611A; AU2010273575A1; CA2764927A1; US20120190752A1; EP2453885A1; WO2011008686A1; JP2012533547A; SG176766A1; IL216957A0; BR112012000952A2; CN102548550A

Description

201106944 i 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於外-s-梅坎米胺及外_s_梅坎米胺在醫學治療中的用途。 . 本申請案主張2009年7月Μ曰申請之美國臨時申請案第 • 61/225,435號之㈣權及權益，其係以引用的方式併入本文中。【先前技術】 f) 以引用的方式併入本文中之美國專利第7，1〇1，916號提供 -種醫藥組合物，其包括治療有效量之外_s_梅坎米胺或其醫藥學上可接受之鹽（實質上不含外_R_梅坎米胺）與醫藥學上可接受之載劑之組合。此外，美國專利第7，1〇1，916號提供醫學病狀之治療，其係藉由投與治療有效量之外各梅坎米胺或其醫藥學上可接受之鹽（實質上不含其外_r_梅坎米胺）達成。醫學病狀包括（但不限於）物質成癮症（包括〇尼古丁（niC〇tine)、可卡因（C0caine)、酒精、安非他命 (amphetamine)、鴉片劑 '其他積神興奮藥及其組合）；幫助戒菸；治療與戒於有關之體重增加；高域；高血壓危象；I型及π型疱疹；妥瑞症候群（Tourette,s Syndr〇me)及，其他震顫；癌症（諸如小細胞肺癌）；致動脈粥樣化概況；神經精神異常（諸如雙極症、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、癲癇發作病症、帕金森氏症（Parkins〇n，s disease)及注意力不足過動症）；慢性疲勞症候群；克羅恩氏病（Crohn’s disease);自主神經反射異常；及致痙腸病 149421.doc 201106944 症。在強調對抑鬱症（包括嚴重抑鬱症（MDD))之治療下，美國國家精神衛生學會（National Institute of Mental Health » NIMH)估計約1480萬美國成人罹患MDD。抑鬱症序貫治療 (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression » 或STAR*D，由NIMH於2001年與2006年之間進行之研究）強調當前可用於MDD之療法的不適宜性。研究中約63%參與者在用單獨西它普蘭（citalopram)之SSRI方案進行初步治療後無法得到緩解。加強療法可能適用於治療用一線治療無法減輕之抑鬱症症狀。參見Rush等人，Jcwie aW Longer-Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One or Several Treatment Steps: A STARED Report, American Journal of Psychiatry，2006年 11 月；163:1905-1917。以引用的方式併入本文中之美國申請公開案第US 2008/005 8345號提出梅坎米胺或其鹽與抗抑鬱劑組合或與抗抑鬱劑共同投與可尤其適用於治療罹患嚴重抑鬱症且對習知療法反應不充分（該反應為部分反應或無反應）之個體。如所述，大多數罹患情感障礙（諸如嚴重抑鬱症）之患者之症狀僅部分減輕或實際上根本無反應。如所記錄， SSRI之無反應程度估計為約30%。然而，咸信用梅坎米胺或其鹽作為習知療法之輔助進行治療會減少彼差距。仍需要對習知療法起部分反應或無反應之個體的抑鬱症 (包括嚴重抑鬱症）之有效治療，該有效治療尤其集中於症狀減輕，包括達成緩解或反應之治療。 149421.doc 201106944 « 【發明内容】本發明之一態樣包括減輕有需要個冑之一或多個抑鬱症症狀的方法，其係藉由投與實質上不含外_R_梅坎米胺之外-s-梅坎米胺而達成。類似地，另一態樣包括實質上不 • 含外_R-梅坎米胺之外-s-梅坎米胺之用途，其係用於製造 » 減輕一或多個抑鬱症症狀之藥劑。類似地，另一態樣包括用於治療一或多個抑鬱症症狀之實質上不含外梅坎米胺的外-S-梅坎米胺。〇本叙明之另一態樣包括消除有需要個體之一或多個抑鬱症症狀的方法，其係藉由投與實質上不含外_R_梅坎米胺之外-s-梅坎米胺。類似地，另一態樣包括實質上不含外_ R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺之用途，其係用於製造消除一或多個抑鬱症症狀之藥劑。類似地，另一態樣包括用於消除一或多個抑鬱症症狀之實質上不含外_R_梅坎米胺的外-S-梅坎米胺。〇本發明之另一態樣包括提高有需要個體之一或多個抑鬱症症狀之緩解率或反應率的方法，其係藉由投與實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺。類似地，另一態樣包括實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s_梅坎米胺之用途，其係用於製造提南一或多個抑鬱症症狀之緩解率或反應率之藥劑。類似地，另一態樣包括用於提高一或多個抑鬱症症狀之緩解率或反應率之實質上不含外_R_梅坎米胺的外_s_ 梅坎米胺。本發明之另一態樣包括治療有需要個體之一或多個抑鬱 149421.doc 201106944 症症狀以達成緩解或反應的方&，其係藉由投肖實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s_梅坎米胺。類似地，另一態樣包括實質上不含外梅坎米胺之外-s-梅坎米胺之用途，其係用於製造治療-$多個抑鬱症症狀以達成緩解或反應之藥劑。類似地’另—態樣包括治療—或多個抑鬱症症狀以達成緩解或反應的實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺。在各態樣之某些實施例中，一或多個症狀與以下一或多者有關：認知力；注意力；記憶力；及思考速度，其中由個體整體印象（認知量表）自基線之變化進行量測。在各態樣之某些貫施例中’一或多個症狀係由HAM-D、席漢失能量表（Sheehan Disability Scale)或席漢易激惹性量表 (Sheehan Irritability Scale)中之一或多者來量測。本發明之另一態樣包括改良抑鬱個體之認知功能的方法’其係藉由投與實質上不含外-R-梅坎米胺之外_S-梅坎米胺。類似地，另一態樣包括實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺之用途，其係用於製造改良抑鬱患者之認知功能之藥劑。類似地，另一態樣包括用於改良抑鬱患者之認知功能的實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺。另一態樣包括降低個體易激惹性之方法，其係藉由投與實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺。類似地，另一態樣包括實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺之用途’其係用於製造降低易激惹性之藥劑。類似地，另一 149421.doc 201106944 恕樣包括用於降低易激惹性之實質上不含外_R_梅坎米胺的外-s-梅坎米胺。 Ο ο 另一態樣包括用於降低抑鬱個體之易激惹性的方法，其係藉由投與實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺。類似地，另一態樣包括實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺之用途，其係用於製造降低抑鬱患者之易激惹性之樂劑。類似地，另一態樣包括用於降低抑鬱患者之易激怎性的實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s_梅坎米胺。、在各態樣之某些實施例中，向對至少一種其他治療起部分反應或無反應之患者投與實質上不含外_R_梅坎米胺之外-s·梅坎米胺。在各態樣之某些實施例中，至少一種其他=療為用於治療抑縈症之抗抑#劑或抗精神病藥。在某 f實施例中，抗抑鬱劑為贿或_。在各態樣之某些 ::例中，實質上不含外_R_梅坎米胺之外梅坎 :置為每一或〜在各態樣之某些實施例中，開始用之速率（即達成明顯作用之時間量）早達約 :作:時::應視作排除可能更早(即短Μ週或二 =用。更確㈣言，各態樣之某些實_包括在投中:週或少於2週内表現作用。在各態樣之某些實施例週之持含外I梅坎米胺之外-S•梅坎米胺維持至少8 含中，投與實質上不治療指數。在切會提供M 療法之外-梅坎施例中，投與實質上不含 “胺之外_S·梅坎米胺會提供高於—線療 149421.d〇( 201106944 療指數。在各實施例之某一態樣中，個體經診斷罹患特徵在於認知不足、注意力不足、易激惹、焦慮、失能、生活 σπ質降低或記憶缺失中之一或多者的抑鬱症。本發明之另一態樣包括一種組合，其包含實質上不八外-R-梅坎米胺之外_s_梅坎米胺；及一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥。在一實施例中，該組合可以含各活性成分之各別劑型存在，該等各別劑型可共同或分開，連續或同時，及以彼此相隔較近或較遠之時間投與。本發明之另一態樣包括一種套組，其包含：實質上不含外_R_梅坎米胺之外-s-梅坎米胺；一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥；及關於治療-或多個抑鬱症症狀、延遲其發病、提高其緩解率或反應率或延遲其進展之治療方案的說明書。在二實施例中’ 3亥套組亦可包括諸如發泡包裝之封裝。或者，該套 ^可提供呈單獨封H物形式的各組分之個別處方及給藥，，當與關於治療方案之說明書組合時，其意欲在本發明之範脅内。就此而言，對得以開立該治療之患者的基本診斷無須具有任何特定病症。更仙而言對任何疾病、病症或病狀之m、… 了匕括 ^ 两狀之5忍知不足'注意力不足、易激 ’、、慮失犯生活品質降低或記憶缺失中之一或多者的症狀治療。在一眚,丄貫Μ例中，本發明係針對嚴重抑鬱症，但本發明不應限於此。本發明之另一能接—h 心樣包括一種醫藥組合物，其包含：實質上不含外梅於半、、 Μ胺之外梅坎米胺；一或多種抗抑鬱劑或彳几精神病藥：b , 丙樂，及—或多種醫藥學上可接受之載劑。在 149421.doc 201106944 一實施例中，醫藥組合物可為一整體劑型。在各態樣之某些實施例中，抗抑鬱劑為SSRI或SNRI。【實施方式】除非另外說明，否則如本文所用之下列術語及片語意欲具有下列含義。特定術語或片語未經明確定義不應理解為不確定或缺乏清晰性，而是本文之術語在其一般含義範圍内使用。當本文使用商標名時，本發明申請者意欲獨立包括商標名產品及該商標名產品之活性醫藥成分。漢密爾頓抑營評定量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HRSD)(亦稱作 HDRS 或縮寫成 HAM-D 或 HAMD)為臨床醫師可用於評定患者之嚴重抑營症之嚴重度的多選擇問卷（Hamilton 1967)。該問卷評定抑鬱症中所觀察到之症狀（諸如情緒低落、失眠、激越、焦慮及體重減輕）的嚴重度。該問卷為目前在醫學研究中評定抑鬱症最常用之量表之一。臨床醫師藉由會見患者且藉由觀察患者症狀來選擇對各問題之可能反應。各問題具有嚴重度遞增之多個可能反應。儘管漢密爾頓原始量表具有17個問題，但他人之後研發出具有不同數目之問題的HRSD量表，其中最多為29個問題（HRSD-29)。臨床醫師可使用HRSD代替以下，或聯合以下一起使用HRSD :蒙哥馬利抑鬱評定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、貝克抑營調查表（Beck Depression Inventory，BDI)、祖恩氏抑鬱自評量表（Zung Self-Rating Depression Scale)、韋氏抑鬱評定量表（Wechsler Depression Rating Scale)、拉絲津 149421.doc 201106944 抑鬱評定量表（Raskin Depression Rating Scale)、抑繁症狀調查表（Inventory of Depressive Symptomatology，IDS)、抑鬱症狀快速調查表（Quick Inventory of Depressive Symptomatology， QIDS)及其他問卷。蒙哥馬利抑鬱評定量表（縮寫為MADRS)為精神病學家可用於量測罹患情感障礙之患者之抑鬱發作嚴重度的10項診斷問卷（Montgomery等人，1979)。其在1979年由英國及瑞典研究人員設計作為漢密爾頓抑鬱評定量表（HAMD)之輔〇助，其相較於HAMD對由抗抑鬱劑及其他治療形式所引起之變化更為靈敏。然而，兩種量測得分之間存在高度統計相關性。席漢失能量表（SDS)由於其通用設計故不僅在精神病學方面且亦在多種其他慢性醫學疾病方面得以廣泛使用。其量測功能障礙。該量表產生4個得分：工作失能得分、社會生活失能得分、家庭生活失能得分及總得分。總得分經由3個個別得分（工作、社會生活、家庭生活）相加產生。最 ◎ 大可能得分為30。 30項抑鬱症狀調查表（IDS)(Rush等人，1986, 1996)及16 項抑鬱症狀快速調查表（QIDS)(Rush等人，2003)經設計以 ’ 評定抑鬱症狀之嚴重度。IDS及QIDS皆可以臨床醫師評定 ' 版本（IDS-C3G 及 QIDS-C16)及自評版本（IDS-SR3G 及QIDS-SR16)使用。IDS及QIDS評定由美國精神病學協會精神障礙診斷及統計手冊第 4版（American Psychiatry Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-4th 149421.doc •10· 201106944 edition，DSM-IV)(APA 1994)所指定之所有準則症狀範圍以診斷嚴重抑鬱發作。此等評定可用於篩選抑鬱症，儘管其已主要用作症狀嚴重度之量度。評定前七天時段為評定症狀嚴重度之常用時間範圍。QIDS-C3〇及qids-sr16僅包括用於表徵嚴重抑鬱發作之九個診斷性症狀範圍而無評定非典型、憂鬱症或其通常相關之症狀的項目。QIDS上之所有16項均納入IDS中。IDS-C30及IDS-SR16包括準則症狀以及通常相關之症狀（例如焦慮、易激惹）及與憂鬱症或非典型症狀特徵有關之項目。兩個版本皆對使用藥物、精神療法或軀體治療下之變化靈敏，使其適用於研究及臨床目的兩者。IDS及QIDS之心理量測特性皆已在各種研究樣本中得以確立。參見Rush AJ, Trivedi MH，Ibrahim HM等人， The 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS), Clinician Rating (QIDS-C), and Self-Report (QIDS-SR): a psychometric evaluation in patients with chronic major depression价·〇/573-583 (2003)。臨床整體印象評定量表為在對罹患精神障礙之患者的治療研究中對症狀嚴重度、治療反應及治療功效之常用量測 (Guy，W.，1976)。臨床整體印象-嚴重度量表（CGI-S)為需要臨床醫師相對於臨床醫師關於具有相同診斷之患者的過去經驗來評定患者疾病在評定時之嚴重度的7點量表。鑒於總體臨床經驗，評定患在評定時精神病之嚴重度。臨床整體印象-改良量表（CGI-Ι)為需要臨床醫師相對於開始介入時之基線狀況評定患者疾病改良或惡化之程度的 149421.doc -11 - 201106944 7點量表。臨床整體印象-功效指數為評定治療之治療作用的4分x4分評定量表。如本文所用之首字母縮寫SSRI係指選擇性血清素再吸收抑制劑或jk清素特異性再吸收抑制劑，即在治療抑鬱症、焦慮症及某些人格障礙中通常用作抗抑鬱劑之一類化合物。SSRI形成血清素吸收抑制劑之子類，其亦包括其他非選擇性抑制劑。血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑、血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑及選擇性血清素再吸收增強劑亦為血清素激導性抗抑鬱劑。習知或一線SSRI 之非限制性實例包括西它普蘭（CelexaTM、CipramilTM、 Cipram™ ' Dalsan™ ' Recital™ ' Emocal™ ' Sepram™ ' Seropram™、Citox™);達泊西汀（dapoxetine)(PriligyTM); 依地普蘭（escitalopram)(LexaproTM、Cipralex™、EsertiaTM); 氣西 i丁（fluoxetine)(ProzacTM、FontexTM、Seromex™ ' Seronil™ ' Sarafem™ ' Ladose™ > Fluctin™(EUR) ' FluoxTM(NZ)、DepressTM(UZB)、LovanTM(AUS));氟伏沙明（fluvoxamine)(LuvoxTM、FevarinTM、FaverinTM、DumyroxTM、 FavoxilTM、Movoxtm) ; 0弓I 達品（indalpine)(UpsteneTM)(停用）；帕羅西汀（paroxetine)(Paxil™、Seroxat™、Sereupin™、 Aropax™ ' Deroxat™ ' Divarius™ ' Rexetin™ ' Xetanor™ ' ParoxatTM、LoxamineTM);舍曲林（sertraline)(ZoloftTM、 Lustral™、Serlain™);及齊美利定（zimelidine)(ZelmidTM、 NormudTM)(停用）。SNRI之非限制性實例包括文拉法新 (venlafaxine)(Effexor™)；去甲文拉法新（Desvenlafaxine) 149421.doc -12- 201106944 (Pristiq™);度洛西汀（Duloxetine)(Cymbalta™、Yentreve™); 米那普倫（Milnacipran)(DalcipranTM、IxelTM、SavellaTM); 左旋體米那普命（Levomilnacipran);西布曲明（Sibutramine) (Meridia™、Reductil™);比西發定（Bicifadine)(DOV-220,075); 及SEP_227162 。可能使用抗精神病藥之常見病狀包括精神分裂症、雙極症及妄想症。抗精神病藥亦可能用於對抗與多種其他診斷相關之精神病，諸如抑鬱症，包括精神病性抑鬱症。此外，其可用作抗抑鬱劑、抗焦慮藥物、情感穩定劑、認知增強劑、抗攻擊性、抗衝動性、抗自殺及安眠（睡眠）藥物。如本文所用之習知或一線抗精神病藥包括（但不限於）苯丁酮，包括氟0底0定酵（haloperidol)(HaldolTM、Serenace™) 及達 π底咬醇（droperidol)(DroleptanTM);啡嗟嗪（phenothiazine)，包括氯丙嗪（chlorpromazine)(ThorazineTM、LargactilTM)、氟非那嗓（fluphenazine)(ProlixinTM)(其亦可以癸酸鹽形式使用）、奮乃靜（perphenazine)(TrilafonTM)、丙氯拉嗓 (prochlorperazine)(CompazineTM)、硫利達井（thioridazine) (MellarilTM)、三氣拉唤（trifluoperazine)(StelazineTM)、美索噠 σ秦（mesoridazine)、°底氰嗪（periciazine)、普馬喚 (promazine)、三敦丙嘻（triflupromazine)(VesprinTM)、左美丙喚（levomepromazine)(NozinanTM)、普敏太定（promethazine) (?1^1^巧&11頂)及°底迷清（卩丨11102丨(16)(0^卩顶）；。塞1?山，包括氣丙硫蒽（chlorprothixene)(CloxanTM、TaractanTM、TruxalTM)、氯派嗟山（clopenthixol)(SordinolTM)、氟旅 °塞口山 149421.doc -13- 201106944 (flupent;hixol)(DepixolTM、Fluanxol™)、胺颯嗟 π山（thiothixene) (NavaneTM)、珠氣 °塞醇（zuclopenthixol)(CisordinolTM、 ClopixolTM、AcuphaseTM);第二代抗精神病藥，其亦稱作非典型抗精神病藥，包括氯氮平（clozapine)(ClozarilTM)、奥氮平（〇lanzapine)(ZyprexaTM)、利培酮（risperidone) (RisperdalTM)、β奎硫平（quetiapine)(SeroquelTM)、齊拉西酮 (ziprasidone)(GeodonTM)、阿米舒必利（amisulpride) (Solian™)、阿莫沙平（asenapine)(SaphrisTM)、帕潘立酮（paliperidone) (InvegaTM)、伊潘立 _ (iloperidone) (FanaptTM)、佐替平 (Zotepine)(NipoleptTM、Losizopilon™、LodopinTM、SetousTM)及舍0引 °朵（sertindole)(SerdolectTM及 SerlectTM(墨西哥））；第三代抗精神病藥，包括阿立α底••坐（aripiprazole)(AbilifyTM)、比非普斯（bifeprunox)、大麻二醇（cannabidiol)、丁苯那口秦 (tetrabenazine);及代謝型糙胺酸受體2促效劑，包括 LY2140023 。梅坎米胺（N,2,3,3-四甲基雙環[2.1.1]庚-2-胺鹽酸鹽， 826-39-1)係由Merck & Co.，Inc.研發且表徵為具有有臨床意義之降血壓作用之神經節阻斷劑（Stone等人，j Med Pharm Chem 5(4):665-90, 1962)。視較佳命名規則而定，梅坎米胺之化學名稱亦可為N,2,3,3-四曱基降樟烷-2-胺。使用特定命名規則產生化學名稱應不會影響本發明範_。除非本文另外說明，否則術語「梅坎米胺」意謂梅坎米胺、其立體異構體（一起呈外消旋混合物形式），或亦可指其經純化之單獨對映異構體中之一者、其類似物、游離鹼 149421.doc 14 201106944 及/或鹽。梅坎米胺可根據美國專利第5,986，i42號（其關於製備梅坎米胺之方法的教示以引用的方式併入本文中）中所述之方法及製程獲得。經純化之外_s_梅坎米胺及外七梅坎米胺可根據美國專利第7,⑻，916號及其中所引用之參 .4文獻（其關於製備經純化之梅㈣胺對映異構體的教示 . 亦以引用的方式併入本文中)中所論述之方法獲得。外_s_ 梅坎米胺亦可稱作s_梅坎米胺、TC_52i4或⑻_n，2,3,3_四〇甲基降樟烷_2·胺’且包括其醫藥學上可接受之鹽。本文所提及之實質上不含外也梅坎米胺之外_s_梅坎米胺包括外-S-梅坎米胺多於95重量％而外冬梅坎米胺少於5 重量0/。之情況。更佳，實質上純之外j梅坎米胺多於98重量％而外-R-梅坎米胺少於2重量％。更佳，實質上純之外_ s-梅坎米胺多於99重量％而外_R_梅坎米胺少於m。更佳，實質上純之外各梅坎米胺多於99 5重量％而外_ 坎米胺少於0.5重量。/。。最佳’實質上純之外_s_梅坎米胺〇多於99‘7重量％而外-R-梅坎米胺少於0.3重量％。如本文所用之麟「醫㈣切接受」係㈣劑、稀釋』料劑或本發明化合物之鹽形式與調配物之其八相容且對醫藥組合物之接受者無害。刀如本文所用之術語「醫藥組合物」係指本發明化合物視隋况與一或多種醫藥學上可接受之欺^ 稀釋劑或賦形劑之、此合物。醫藥組合物較佳對環境條件展現—定程定性以使其適用於製造及商業化目的。 *穩如本文所用之術語「有效量」、「治療量」纟「有效劑 149421.doc •15· 201106944 量」係指足以引起所需藥理學或治療作用從而使得有效治療病症之本發明化合物量。治療病症可表現為延遲或預防病症發病或進展以及與該病症相關之症狀發病或進展。治療病症亦可表現為減少或消除症狀、逆轉病症進展以及使患者情況好轉之任何其他作用。有效劑置可視諸如患者病狀、病症症狀之嚴重度及投與醫藥組合物之方式的因素而變化。為投與有效劑量，化合物可以低至約〇· 1 mg至約丨〇〇〇 mg，在某些實施例中以約0.1 mg至10 mg ’在某些實施例中，以約1 mg至約5 mg 之量投與。因此，有效劑量通常表示可以單次劑量形式或以可經24小時時段投與之一或多次劑量形式投與之量。可每曰給藥一次’或可分次給藥以提供每曰兩次（BID)、每曰三次（QD)、每日四次（QID)或每日四次以上給藥。如美國專利第7，101，916號中所述，可靜脈内、肌肉内、經皮、鞘内腔、經口或藉由快速注射投與外_s_梅坎米胺。外-s_ 梅坎米胺之劑量為約〇·5 mg至約1〇〇〇 mg，視劑型而定，外-S-梅坎米胺可每日投與一至四次。在某些實施例中，就游離驗等效物而言，有效劑量為約1 mg、約2 mg或約4 mg，每日兩次經口投與。本發明包括本文所述化合物之鹽或溶劑合物，包括其組合，諸如鹽之溶劑合物。化合物可以溶劑合物（例如水合物）以及非溶劑合物形式存在’且本發明涵蓋所有該等形式。通常（但非絕對），本發明之鹽為醫藥學上可接受之鹽。術浯「醫藥學上可接受之鹽」中所涵蓋之鹽係指本發 149421.doc •16- 201106944 明化合物之無毒鹽。適合的醫藥學上可接受之鹽之實例包括.無機酸加成鹽’諸如氯化物'溴化物、硫酸鹽、璘酸鹽及硝酸鹽；有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、 . 酒石酸鹽、擰檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲 • 烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及抗壞血酸鹽；與酸性胺基酸形成之鹽，諸如天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉〇鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；有機鹼鹽，諸如三曱胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、曱基吡啶鹽、二環己胺鹽及Ν,Ν，-二苯甲基乙二胺鹽；及與鹼性胺基酸形成之鹽，諸如離胺酸鹽及精胺酸鹽。該等鹽在一些情況下可為水合物或乙醇溶劑合物。在某些實施例中，s_梅坎米胺鹽酸鹽為較佳鹽形式。儘管有可能投與散裝活性化學品（bulk aetive ehemical) 形式之本發明化合物，但較佳投與醫藥組合物或調配物形〇 <之化合物。因此，本發明之-態樣包括醫藥組合物，其包含一或多種式[化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及一《多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明之另一態樣提供製備醫藥組合物之方法，其包括將一或多種式1化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽與-或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。投與本發明化合物之方式可不同。本發明化合物較佳經口投與。供經口投與之較佳醫藥組合物包括錠劑、膠囊、囊片、糖漿、溶液及懸浮液。本發明之醫藥組合物可以改 149421.doc •17- 201106944 質釋放劑型（諸如定時釋放（time-release)錠劑及膠囊調配物）形式提供。經口醫藥組合物之一實施例包括約0.6 mg S-梅坎米胺鹽酸鹽；約6.1 mg I級微晶纖維素；約102.5 mg II級微晶纖維素；約6.0 mg羥基丙基纖維素；約3.6 mg交聯羧曱纖維素鈉；約0.6 mg膠態二氧化矽；及約0.6 mg鎂。醫藥組合物之一實施例包括約1.2 mg S-梅坎米胺鹽酸鹽；約12.2 mg I級微晶纖維素；約95·8 mg II級微晶纖維素；約6.0 mg 羥基丙基纖維素；約3.6 mg交聯羧曱纖維素鈉；約0.6 mg 膠悲·一乳化石夕，及約0 ·6 mg鎮。醫藥組合物之一實施例包括約2.4 mg S-梅坎米胺鹽酸鹽；約24.4 mg I級微晶纖維素；約82.4 mg II級微晶纖維素；約6.0 mg羥基丙基纖維素；約3·6 mg交聯羧甲纖維素鈉；約0.6 mg膠態二氧化矽；及約0·6 mg鎂。醫藥組合物之一實施例包括約4.9 mg S-梅坎米胺鹽酸鹽；約25.0 mg I級微晶纖維素；約79.3 mg II級微晶纖維素；約6.0 mg經基丙基纖維素；約3.6 mg交聯羧甲纖維素鈉；約〇_6 mg膠態二氧化矽；及約0.6 mg 鎮。製造之一實施例包括如此項技術中己知，摻合及篩分賦形劑。醫藥組合物亦可經由注射（即靜脈内、肌肉内、皮下、腹膜内、動脈内、鞘内腔及腦室内注射）投與。靜脈内投藥為較佳注射方法。適用於注射之載劑為熟習此項技術者所熟知且包括5%右旋糖溶液、生理食鹽水及磷酸鹽緩衝生理食鹽水。 149421.doc •18· 201106944 調配物亦可使用其他方式（例如直腸投藥）投與。適用於直腸投與之調配物（諸如拾劑）為熟習此項技術者所孰知。、化合物亦可例如以霧劑料藉由吸人投與；諸如以洗劑带式局部投肖；諸如使用經皮貼片（例如藉由使用可： N〇Vartis及Alza Corporati〇n講得之技術）經皮投與；藉由粉未注射投與；或藉由經頰、舌下或鼻内吸收投與。 Ο

醫藥組合物可調配為單位劑型或多劑量或次單位劑量。可間歇或以逐步、連續、怪定或控制之速率投與本文所述之醫藥組合物。醫藥組合物可投與溫血動物，例如哺乳動物’諸如小鼠、大鼠、猶、兔、狗、豬、牛或猴；但宜投與人類。另外，每日投與醫藥組合物之時間及次數可不同。外-S -梅坎米胺可與多種其他適用於治療或預防彼等病症或病狀之適合治療劑組合使用。因此，本發明之一實施例包括投與本發明化合物與其他治療化合物之組合。舉例而言，本發明化合物可與以下組合使用：其他NNR配位體 (諸如伐倫克林（varenieline)) ; NNR之立體異位調節劑；抗氧化劑（諸如自由基清除劑）；抗細菌劑（諸如青黴素抗生素）；抗病毒劑（諸如核苷類似物，如齊多夫定（zid〇vudine) 及阿昔洛韋（acyclovir));抗凝劑（諸如殺鼠靈（warfarin)); 消炎劑（諸如NSAID);退熱劑；鎮痛劑；麻醉劑（諸如手術中所用之麻醉劑）；乙醯膽鹼酯酶抑制劑（諸如多奈哌齊 (donepezil)及加蘭他敏（gaiantamine));抗精神病藥（諸如氟旅啶醇、氣氮平、奥氮平及喹硫平）；免疫抑制劑（諸如環孢素（cyclosporin)及甲胺嗓吟（methotrexate));神經保護 149421.doc •19- 201106944 劑，類固醇（諸如類固醇激素）；皮質類固醇（諸如地塞米松 (dexametha綱e)、強的松（prednis〇ne)及氫皮質酮 (hydrocortisone));維生素；礦物質；營養藥劑；抗抑鬱劑（諸如丙咪嗪（imipramine)、氟西汀、帕羅西汀、依地普蘭、舍曲林、文拉法新及度洛西汀）；抗焦慮劑（諸如阿普唑侖（alpraz〇lam)及丁螺環酮（buspir〇ne));抗驚厥劑（諸如笨女英（phenytoin)及加巴喷丁（gabapentjn));血管舒張劑 (諸如哌唑嗪（prazosin)及西地那非（sildenafil));情感穩定劑（諸如丙戊酸鹽（valproate)及阿立哌唑）；抗癌藥（諸如抗增生劑）；抗高血壓劑（諸如阿替洛爾（aten〇1〇1)、可樂寧 (clcmidine)、胺洛匹丁（aml〇pidine)、維拉帕米（verapamii) 及奥美沙坦（〇lmesartan));輕瀉劑；糞便軟化劑；利尿劑 (諸如呋喃苯胺酸（furosemide));鎮痙劑（anti spasm〇tic)(諸如雙％胺（dicyclomine));抗運動障礙劑；及抗潰瘍藥（諸如埃索美拉唑（esomepraz〇le))。該醫藥活性劑組合可共同或分開投與，且當分開投與時，投藥可同時或以任何順序依序進行。選擇化合物或藥劑之量及相對投藥時序以達成所需治療作用。可藉由以以下形式相伴投藥來組合投與本發明化合物與其他治療劑之組合：（1)包括兩種化合物之整體醫藥組合物；或（2)各包括一種化合物之各別醫藥組合物。或者，可以依序方式分開投與該組合，其中首先投與種/α療劑且其次投與另一種治療劑。此依序投藥在時間上可相隔較近或較遠。本發明之另一態樣包括組合療法，其包含投與個體治療或預防有效量之本發明化合物及一或 149421.doc -20- 201106944 他療法（包括化學療法、放射療法或免疫療法）。除=外說明’否則本文所述之結構亦意欲包括僅在存個同位素增濃原子方面有差異之化合物。具有本 …構，但以說或氣替代氫原子，或以13c或14c增濃之碳替代碳原子之化合物在本發明之範嘴内。舉例而言說 &二用於研九生物'舌性化合物之藥物動力學及代謝。儘 Ο S爪优化予觀點而s與氫之特性相似，但〶碳鍵與氮-碳鍵之間在難及鍵長方面存在«差異。因此，在生物活匕口物中n替代氫會使化合物通常保留其生物化學效及k擇!±但相較於其無同位素對應物而言表現顯著不同之吸收/刀佈、代謝及/或排《世（adme)特性。因此，氛取代可使某些生物活性化合物之藥物功效、安全性及/或可而十受性得以改良。實例 Q 纟對使用單獨西它普蘭之-線治療反應不充分之個體中’對作為針對嚴重抑鬱症（或MDD)之加強（附加）治療之外-S-梅坎米胺進行2b期臨床試驗。關於試驗之主要結果量度的結果（即漢密爾頓抑鬱評定量表_17或11八^_0上丁〇：-5214與安慰劑之間自基線之平均變化）在意願治療基礎上具有傾向於TC-5214之高度統計顯著性（p<0 0001)。關於試驗之所有次要功效量度（包括對抑鬱症、易激惹性、失能、認知力、疾病嚴重度及整體改良之評定）之結果在意願治療基礎上亦具有傾向於TC_5214之統計顯著性。 149421.doc •21· 201106944 作為針對MDD之加強治療之TC-5214的2b期試驗為在印度20個地方及美國3個地方進行之二期試驗。在第一期中，579個罹患MDD之個體接受使用西它普蘭氫漠酸鹽之一線治療歷時八週，前四週每日20 mg，而後四週每日4〇 mg。西它普蘭為一種在美國以Celexa®出售之經批准用於MDD 的治療，其來自稱作選擇性血清素再吸收抑制劑之藥物類別。八週結束時，將MADRS得分改良低於50%且CGI-SI得分不低於4之個體視作部分反應者或無反應者且隨機分入雙盲第二期試驗中。在雙盲第二期中’個體繼續其西它普蘭治療且亦接受附加之TC-5214或附加之安慰劑，再歷時八週。TC_5214之每曰劑量初始為2 mg且可基於可耐受性及治療反應，在研究員的判斷下增加至4 mg及增加至8 mg。試驗之主要結果量度為在第16週由HAM-D所量測TC-52 14與安慰劑之間自雙盲基線之平均變化。第二期中有意願治療之數據組包括265名個體。更詳細而言，在美國及印度之中心區域，在罹患嚴重抑鬱症（MDD)且對西它普蘭反應不充分之個體中，以tc_ 5214作為輔助療法進行多中心雙盲、隨機化、安慰劑對照、平行組、彈性劑量效價滴定研究。該研究係由篩選期、基線/清除期、開放標籤期（open_label phase)、雙盲期及追蹤訪視組成。參與研究之個體可持續至多丨6週之治療。在其他抗抑鬱劑之至多28天之清除期之後，罹患MDD 且MADRS總得分>/=28且臨床整體印象-嚴重度（CGI-S)得 149421.doc -22- 201106944 分>/=4之個體在第1天加入研究之單獨西它普蘭開放標籤期。此期持續8週，其中西它普蘭（CIT)劑量自每曰一次劑量20 mg(自第1天至第4週）增加至40 mg(自第4週至第8 週）。總共5：79名個體進入開放標籤西它普蘭期。第8週時’將耐受40 mg CIT但MADRS得分自基線降低<50%且不

低於17 ’且CGI-SM之個體視作不充分反應者。以雙盲方式使此等個體（n=270)隨機接受安慰劑或TC-5214-23作為持續CIT之附加療法。研究之雙盲期亦持續8週（第8週至第16 週）。研究藥物TC-5214-23或安慰劑以每日2 mg(i mg每曰兩次[BID]給藥）開始，作為持續CIT(4〇 mg p〇 qd)之附加療法。治療2週後，在基於良好可耐受性及無充分治療反應下向上滴定效價，可增MTC_52142劑量至4 mg(2 BID)或繼續不改變。再過2週後，若研究員基於良好可耐受性及無充分治療反應判定適宜時，則再使Tc_52i4之劑量增加至8 mg(4 mg BID)。在研究之雙盲期期間之任何時候，可在出現不可接受之不利事件（AE)後將安慰劑或tc_ 5214-23降低至先前劑量。不能耐受2邮之個體即退出研究。完成研究之雙盲期(第16週)的個體在試驗藥物最後一次給藥後2至3週接受追縱訪視。此追蹤時，評估任何復發之徵死或症狀。若個體出於任何原因在第8週與第Μ週之間提前中止研究，則研究員應在假定該個體完成雙盲附加 =期下儘量按照方案進行所有評估。此料估應儘快且在中止研究2週内進行。對於所有主要⑽购7總得分；㈣侧）及次要終點（MADRS總得分；抑#症狀快速調杳 149421.doc -23- 201106944 表-自我報導[QIDS-SR];臨床整體印象-疾病嚴重度（CGI-S) ; CGI-整體改良[CGI-GI];席漢易激惹性量表[SIS]得分；席漢失能量表[SDS]得分；及個體整體印象-認識力 [SGI-Cog]量表總得分（具有3個SGI-Cog子量表得分[記憶力、注意力及思考速度]):所有Ρ<〇·〇〇〇1)，功效結果量度第8週與第16週LOCF之間的平均差具有傾向於TC-5214-23 之統計顯著性。隨年齡、性別、地點或吸於狀況變化之結果無有意義之差異。表1及2列出ITT群體之主要及次要功效終點結果。表1 :主要及次要功效終點結果參數安慰劑+CIT 調整平均值(SE) (N=132) TC-5214+CIT 調整平均值(SE) (N=133) 差值 (95%信賴區間） P值 HAMD-17 -7.75(0.62) -13.75(0.62) -6.0 (-7.72, -4.27) <0.0001 MADRS -9.82(0.88) -17.26(0.88) -7.45 (-9.88, -5.01) <0.0001 QIDS-SR -4.31(0.42) -8.07(0.41) -3.76 (-4.91, -2.61) <0.0001 CGI-SI -0.92(0.10) -1.79(0.10) -0.87 (-1.13, -0.60) <0.0001 CGI-GI 2.70(0.09) 1.91(0.09) -0.79 (-1.04, 0.54) <0.0001 SDS -4.69(0.53) -9.18(0.53) -4.49 (-5.96, -3.01) <0.0001 SIS -9.66(1.12) -18.21(1.12) -8.54 (-11.65, -5.44) <0.0001 SGI-認知力 8.66(0.27) 6.52(0.27) -2.15 (-2.89,-1.14) <0.0001 SGI-注意力 2.85(0.09) 2.13(0.09) -0.72 (-0.96,0.47) <0.0001 SGI-記憶力 2.90(0.09) 2.23(0.09) -0.67 (-0.93, -0.42) <0.0001 SGI-速度 2.92(0.09) 2.16(0.09) -0.76 (-1.02,-0.50) <0.0001 149421.doc -24· 201106944 表2 :功效結果（ITT N=265) 參數調整平均值(SE) PBO (n=132) 調整平均值(SE) TC-5214 (n=133) 差值 (信賴區間） P值 SDS -4.69(0.53) -9.18(0.53) -4.49 (-5.96, -3.01) <0.0001 SIS -9.66(1.12) -18.21(1.12) -8.54 (-11.65, -5.44) <0.0001 SGI-認知力 8.66(0.27) 6.52(0.27) -2.15 (-2.89,-1.41) <0.0001 SGI-注意力 2.85(0.09) 2.13(0.09) -0.72 (-0.96, -0.47) <0.0001 SGI-記憶力 2.90(0.09) 2.23(0.09) -0.67 (-0,93, -0.42) <0.0001 SGI-速度 2.92(0.09) 2.16(0.09) -0.76 (-1.02,-0.50) <0.0001 上述結果係基於用基線得分作為共變量之GLM。不使用其他共變量。 SDS=席漢失能量表 SIS=席漢易激惹性量表。此量表在基線及終點處量測。計算任何變化。 SGI-認知力：此為隨後3項之總和。其在終點處評定且評定患者自基線之變化。SGI=個體整體印象 SGI注意力：量測個體注意力/集中之變化。 SGI記憶力：量測個體記憶力及學習力之變化。 SGI速度：量測個體思維/思考速度。如圖1中所示，緩解率係由漢密爾頓抑鬱評定量表量測且所提供之HAMD得分S7。藉由投與實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，在第2週或第2週之前關於一或多個抑鬱症症狀之緩解率或反應率觀察到與安慰劑之區別，即開始起效。圖2描繪所評定個體之緩解（QIDS-SRS5)率（ITT N=265) 且基於QIDS-SR(S5)說明緩解率。在第2週或第2週之前觀察到與安慰劑之區別（即表現外-S-梅坎米胺作用），提供緩解或反應。 149421.doc -25- 201106944 圖3描繪個體評定之反應⑴IDS_SR25〇%)率（ITT N=265) 且基於QIDS(基線與終點之間降低50%)說明反應率。在第 1週或第1週之前觀察到與安慰劑之區別（即表現外_s_梅坎米胺作用）’提供緩解或反應。關於功效終點，除非另外指定，否則下表呈現用於 ITT(意願治療）及pp(符合方案）群體之功效。主要推論係基於使用ITT群體之第16週訪視。藉由自個別治療值減去基線值獲得自基線之變化。藉由自個別追蹤訪視（第1 8/19週）值減去第16週值獲得自第16週之變化。若基線值或第16週值或治療值或追蹤值缺失，則將自基線或第16週值之變化亦設定為缺失。為說明缺失資料，對於ITT及pp群體使用最近一次觀測值結轉（last observation carry forward，LOCF)法。因此’使用個體之最近一次可獲得之治療觀測值（包括提前中止時之觀測值）來估計後繼缺失資料點。對於功效，於第 8週在雙盲加強期電子病例報導表單頁中收集基線資料。表3呈現在第8週、第〗6週及第ι8週對於ιττ及PP群體觀測到之HAMD-1 7得分之總結。表3 HAMD-17總得分 ITT群邇治療 N 平均值標準差標準誤差中值最小最大雙盲第8週(基線）安慰劑 132 23.7 4.68 0.41 24.0 12 34 TC-5214 133 23.5 5.19 0.45 24.0 11 37 雙盲第16週L0CF 安慰劑 132 15.9 8.14 0.71 15.0 0 35 TC-5214 133 9.8 6.68 0.58 8.0 0 31 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 132 14.7 7.84 0.68 14.5 2 34 PP^« TC-5214 133 9.4 6.58 0.57 8.0 0 29 雙盲第8週(基線）安慰劑 112 23.8 4.70 0.44 25.0 12 34 TC-5214 113 23.7 5.20 0.49 24.0 11 37 雙盲第16週LOCF 安慰劑 112 15.2 8.06 0.76 14.0 0 33 TC-5214 113 9.1 6.44 0.61 8.0 0 31 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 112 14.0 7.72 0.73 13.5 2 29 TC-5214 113 8.6 6.24 0.59 7.0 0 29 -26- 149421.doc 201106944 表4呈現ITT及PP群體之HAMD-17之主要功效分析結果。表4 ITT群體治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之 95% CI 下限平均差之 95% CI 上限 P值雙盲第16週 LOCF 安慰劑 TC-5214 -7.75 -13.75 0.62 0.62 雙盲第18週 LOCF(追蹤）安慰劑 TC-5214 -0.83 -0.70 0.25 0.25 6.00 4.27 7.72 <0.0001 PP群* -0.13 -0.86 0.59 0.7191 雙盲第16週安慰劑 -8.54 0.67 LOCF TC-5214 -14.64 0.66 〇雙盲第18週安慰劑 -0.83 0.29 6.10 4.25 7.95 <0.0001 LOCF(追蹤） TC-5214 -0.83 0.29 -0.01 •0.84 0.83 0.9901 定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；ci=信賴區間對於ITT及PP群體兩者而言，TC-5214組之HAMD-^^t 得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑具有統計顯著性。對ITT及PP群體兩者進行針對次要終點之分析。次要終點如下表5中所述。表5 變數終點 QIDS-SR 第8週(雙盲基線)至第16週之蠻化 HAMD焦慮/軀體化因子第8週(雙盲基線)至第16週之蠻化 MADRS 第8週(雙盲基線)至第16週之變化 MADRS缓解比例第16週時經評定達成如由MADRS得分S10或S12所定義之緩解的個體比例 MADRS反應者比例經評定為如由MADRS自基線之降低之50%所定義之反應者的個體比例 HAMD-17缓解比例第16週時經評定達成如由HAMD-17得分<7或S10所定義之缓解的個體比例 HAMD-17反應者比例經評定為如由HAMD-17自基線之降低^50%所定義之反應者的個體比例 QIDS緩解比例第16週經評定達成如由qIDS得分所定義之緩解的個體比例 149421.doc -27· 201106944 QIDS反應者比例經評定為如由QIDS自基線之降低>50%所定義之反應者的個體比例 CGI-SI 第8週(雙盲基線)至第16週之變化 CGI-I 第8週(雙盲基線)至第16週之變化 CGI功效指數各治療組中在各次訪視時根據(：(}1整體功效指數所得之治療效益大於不利影響之個體比例 SDS 第8週(雙盲基線)至第16週之變化 SIS 第8週(雙盲基踝)至第16週之轡彳h SGI-Cog SGI-Cog之第16週結果關於QIDS-SR，如表6中所示，對於ITT及pp群體，Tc_ 5214組之QIDS-SR得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。對於PP群體，TC_52i4組在第18週 QIDS-SR得分之降低相較於安慰劑組亦具有統計顯著性。表6 ITT群體治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-S214 與安慰劑之間的平均差平均差之 95% CI 下限平均 9s% Cl 雙盲第16週安慰劑 -4.28 0.42 LOCF TC-5214 -8.07 0.42 雙盲第18週安慰劑 0.05 0.25 3.79 2.63 4.94 LOCF(追蹤） TC-5214 -0.52 0,25 0.58 •0.13 1.28 PP群體雙盲第16週 LOCF 安慰劑 TC-5214 -4.70 -8.60 0.43 0.43 雙盲第18週安慰劑 0.19 0.29 3.90 2.70 5.10 LOCF(追蹤） TC-5214 -0.65 0.28 0.84 0.03 1.66 定義：L〇CF=最近一次觀測值結轉；ci=信賴區間

關於HAMD焦慮/軀體化，如表7中所示，對於打丁及打群體兩者’ TC-5214組之HAMD焦慮/軀體化子量表得八基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。 149421.doc •28· 201106944 表7 TC-5214 調整平均與安慰劑平均差之平均差之調整值之標準之間的 95% CI 95% CI ITT群體治療平均值誤差平均差下限上限 P值雙盲第16週安慰劑 -2.65 0.23 LOCF TC-5214 -4.58 0.23 1.93 1.29 2.57 <0.0001 雙盲第18週安慰劑 -0.14 0.12 LOCF(追蹤） TC-5214 -0.14 0.12 -0.00 -0.35 0.35 0.9948 PP群體雙盲第16週安慰劑 -3.01 0.25 LOCF TC-5214 -4.93 0.25 1.92 1.24 2.60 <0.0001 雙盲第18週安慰劑 -0.15 0.14 LOCF(追蹤） TC-5214 -0.16 0.14 0.01 •0.40 0.42 0.9691 定義：LOCF=最近一次觀測值結轉； ci=信賴區間關於MADRS，如表8中所示，對於ITT及PP群體兩者， TC-5214組之MADRS總得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性〇表8 ITT群體 TC-5214 調整平均與安慰劑平均差之平均差之調整值之標準之間的 95% CI 95% CI 治療平均值誤差平均差下限上限 P值雙盲第16週安慰劑 -9.72 0.88 LOCF TC-5214 -17.26 0.88 7.54 5.10 9.98 <0.0001 雙盲第18週安慰劑 -1.41 0.38 LOCF(追蹤） TC-5214 -0.87 0.38 -0.54 -1.63 0.55 0.3343 PP群體雙盲第16週安慰劑 -11.38 0.89 LOCF TC-5214 -19.34 0.88 7.97 5.52 10.42 <0.0001 雙盲第18週安慰劑 -1.29 0.44 LOCF(追蹤） TC-5214 -1.10 0.44 -0.20 •1.45 1.06 0.7608 定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；CI=信賴區間

關於MADRS缓解比例，第一終點為第16週時經評定達成如由MADRS得分<10所定義之缓解的個體比例。第二終 -29- 149421.doc 201106944 點為第16週時經評定達成如由MADRS得分SI 2所定義之緩解的個體比例。使用費雪精確測試（Fisher's Exact Test)比較兩個治療組之間達成緩解之個體的比例。表9及10分別展示對各組之次要功效分析。表9 P值安慰劑 TC-5214 (费雪精確 (N=132) (N=133) 測試） ITT群體參數雙盲第16週無緩解之個體 104 (79%) 64 (48%) 緩解之個體 28 (21%) 69 (52%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18遇(追蹤）無緩解之個體 95 (72%) 60 (45%) 緩解之個體 37 (28%) 73 (55%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 安慰劑 TC-5214 PP群體參數 (N=112) (N=113) 雙盲第16週無緩解之個體 84 (75%) 46 (41%) 緩解之個體 28 (25%) 67 (59%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追蹤）無緩解之個體 75 (67%) 43 (38%) 緩解之個體 37 (33%) 70 (62%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目表10 ITT群韙參數安慰劑 (N=132) TC-5214 (N=133) P值 (費雪精確測試）雙盲第16週無緩解之個體 96 (73%) 56 (42%) 緩解之個體 36 (27%) 77 (58%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0,0001 雙盲第18週(追$) 無緩解之個體 89 (67%) 47 (35%) 緩解之個體 43 (33%) 86 (65%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 安慰劑 TC-5214 PP群體參數 N=112) (N=113) 雙盲第16週無緩解之個體 76 (68%) 41 (36%) 緩解之個體 36 (32%) 72 (64%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追縱）無緩解之個體 69 (62%) 32 (28%) 緩解之個體 43 (38%) 81 (72%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目 -30· 149421.doc 201106944 如表9及10中所示，對於ITT及ΡΡ群體兩者，如由MADRSS10 或$12所評定，TC-5214組相較於安慰劑組滿足緩解準則之個體比例較高。所有差異皆具有統計顯著性（P<0.0001)且表明TC-5214之MADRS緩解率優於安慰劑。關於MADRS反應者比例，終點為經評定為如由MADRS 自基線之降低>50%所定義之反應者的個體比例。使用費雪精確測試比較兩個治療組之間之反應者比例。表11 汀丁群* 參數安慰劑 (N=132) TC-5214 (N=133) P值 (费雪精確測試）雙盲第16週無反應之個體 85 (64%) 44 (33%) 有反應之個體 47 (36%) 89 (67%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.⑻ 01 雙盲第18週(追蹤）無反應之個體 78 (59%) 39 (29%) 有反應之個體 54 (41%) 94 (71%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 安慰制 TC-5214 PP^« 參數 (N=112) (N-113) 雙盲第16週無反應之個體 66 (59%) 29 (26%) 有反應之個體 46 (41%) 84 (74%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追縱）無反應之個體 59 (53%) 24 (21%) 有反應之個體 53 (47%) 89 (79%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 Ο

注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目如表11中所示，對於ITT及PP群體兩者，如由MADRS自基線之降低250%所評定，TC-5214組相較於安慰劑組具有較高之反應者比例。所有差異皆具有統計顯著性（p<〇.0001)且表明TC-5214之MADRS反應率優於安慰劑。關於HAMD-17緩解比例，第一終點為第16週時經評定達成如由HAMD-17得分<7所定義之緩解的個體比例。第二終點為第16週時經評定達成如由HAMD-17得分<10所定義之緩 •31 - 149421.doc 201106944 解的個體比例。使用費雪精確測試比較各次雙盲訪視時兩個治療組之間緩解之個體的比例。表12 HAMD-17緩解（得分S7) p值安慰劑 TC-5214 (費雪精確 (N=132) (N=133) 測試） ITT群艎雙盲第9週無缓解之個體 132 (100%) 132 (99%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 0 (〇%) 1 (1%) 1.0000 雙盲第10週無缓解之個體 131 (99%) 127 (95%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 1 (1%) 6 (5%) 0.1200 雙盲第12週無缓解之個體 126 (95%) 113 (85%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 6 (5%) 20 (15%) 0.0063 雙盲第14週無缓解之個體 117 (89%) 96 (72%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 15 (11%) 37 (28%) 0.0010 雙盲第16週無缓解之個體 107 (81%) 81 (61%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 25 (19%) 52 (39%) 0.0004 雙盲第18週(追蹤）無緩解之個體 100 (76%) 73 (55%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 32 (24%) 60 (45%) 0.0005 P值安慰劑 TC-5214 (費雪精碟 (N=112) (N-113) 測試） PP群體參數雙盲第9週無緩解之個體 112 (100%) 112 (99%) 缓解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 0 (〇%) 1 (1%) 1.0000 雙盲第10週無緩解之個體 111 (99%) 109 (96%) 緩解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 1 (1%) 4 (4%) 0.3694 雙盲第12遇無緩解之個體 106 (95%) 97 (86%) 緩解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 6 (5%) 16 (14%) 0.0414 雙盲第14週無緩解之個體 97 (87%) 78 (69%) 緩解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 15 (13%) 35 (31%) 0.0021 雙盲第16週無緩解之個體 87 (78%) 63 (56%) 緩解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 25 (22%) 50 (44%) 0.0006 雙盲第18週(追蹤）無緩解之個體 80 (71%) 55 (49%) 緩解之個體 TC-5214相對於安慰劑之P值 32 (29%) 58 (51%) 0.0006 注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目 •32- 149421.doc 201106944 表13 HAMD-17緩解（得分S10) ITT群體參數安慰劑 (N=132) TC-5214 (N=133) P值 (費雪精確測試）雙盲第9週無緩解之個體 127 (96%) 129 (97%) 緩解之個體 5 (4%) 4 (3%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.7492 雙盲第10週無緩解之個體 123 (93%) 113 (85%) 緩解之個體 9 (7%) 20 (15%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0476 雙盲第12週無緩解之個體 118 (89%) 93 (70%) 緩解之個體 14 (11%) 40 (30%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0001 雙盲第14週無緩解之個體 102 (77%) 73 (55%) 緩解之個體 30 (23%) 60 (45%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0002 雙盲第16週無緩解之個體 94 (71%) 50 (38%) 緩解之個體 38 (29%) 83 (62%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追無緩解之個體 84 (64%) 48 (36%) 緩解之個體 48 (36%) 85 (64%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 PP^« 參數安慰劑 (N=112) TC-5214 (N=113) P值 (费雪精確測試） «盲第9週無緩解之個體 107 (96%) 110 (97%) 緩解之個體 5 (4%) 3 (3%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.4989 雙盲第10週無緩解之個體 103 (92%) 97 (86%) 緩解之個體 9 (8%) 16 (14%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.2025 雙盲第12週無緩解之個體 98 (88%) 77 (68%) 緩解之個體 14 (13%) 36 (32%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0007 雙盲第14週無緩解之個體 84 (75%) 60 (53%) 緩解之個體 28 (25%) 53 (47%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0008 雙盲第16週無緩解之個體 76 (68%) 38 (34%) 緩解之個體 36 (32%) 75. (66%) TC-5214相對於安慰劑之p值 <0.0001 雙盲第18週(追蹤）無緩解之個體 67 (60%) 36 (32%) 緩解之個體 45 (40%) 77 (68%) '_________ TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0 ⑻ 1

注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目 149421.doc -33- 201106944 在幾乎每一評定週，對於ITT及PP群體兩者，如由 HAMD-17所評定，TC-5214組相較於安慰劑組緩解個體之比例較高。在第10週（得分<1〇)、第12週、第14週、第16 週及第18週（兩者）之觀測值具有統計顯著差異且表明TC-5214 優於安慰劑。關於HAMD-17反應者比例，終點為經評定為如由 HAMD-17自基線之降低250%所定義之反應者的個體比例。使用費雪精確測試比較各次雙盲訪視時兩個治療組之間反應者之比例。表14 ITT群體參數安慰劑 (N=132) TC-5214 (N=133) P值 (費雪精確測試）雙盲第9週無反應之個體 128 (97%) 129 (97%) 有反應之個體 4 (3%) 4 (3%) TC-5214相對於安慰劑之P值 1.0000 雙盲第10週無反應之個體 125 (95%) 110 (83%) 有反應之個體 7 (5%) 23 (17%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0031 雙盲第12週無反應之個體 113 (86%) 88 (66%) 有反應之個體 19 (14%) 45 (34%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0003 雙盲第14週無反應之個體 99 (75%) 61 (46%) 有反應之個體 33 (25%) 72 (54%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第16週無反應之個體 89 (67%) 43 (32%) 有反應之個體 43 (33%) 90 (68%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追蹤）無反應之個體 82 (62%) 44 (33%) 有反應之個體 50 (38%) 89 (67%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 -34- 149421.doc 201106944 表15 PP群體參數安慰劑 (N=112) TC-5214 (N=113) P值 (費雪精確測試）雙盲第9週無反應之個體 108 (96%) 110 (97%) 有反應之個體 4 (4%) 3 (3%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.7216 雙盲第10週無反應之個體 105 (94%) 93 (82%) 有反應之個體 7 (6%) 20 (18%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0127 雙盲第12週無反應之個體 94 (84%) 73 (65%) 有反應之個體 18 (16%) 40 (35%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0013 雙盲第14週無反應之個體 81 (72%) 46 (41%) 有反應之個體 31 (28%) 67 (59%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第16週無反應之個體 71 (63%) 29 (26%) 有反應之個體 41 (37%) 84 (74%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追蹤）無反應之個體 64 (57%) 30 (27%) 有反應之個體 48 (43%) 83 (73%) _TC-5214相對於安慰劑之P值______<0.0001

注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目在幾乎每一評定週，對於ITT(表14)及PP(表15)群體兩者，如由HAMD自基線之降低250°/。所評定，TC-5214組相較於安慰劑組反應者比例較高。對於ITT及PP群體，在第 Q 10週、第12週、第14週、第16週及第18週觀測到反應者比例之統計顯著性差異。結果表明TC-5214就各統計顯著性比較而言優於安慰劑。關於QIDS缓解比例，終點為經評定達成如由QIDS得分 <5所定義之缓解的個體比例。表16提供ITT群體之QIDS缓解且表17提供PP群體之QIDS缓解。 -35- 149421.doc 201106944 表16 ITT群體參數安慰劑 (N=132) TC-5214 (N=133) P值 (費雪精確測試）雙盲第丨〇週無緩解之個體 120 (91%) 114 (86%) 緩解之個體 12 (9%) 19 (14%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.2513 雙盲第12週無緩解之個體 119 (90%) 108 (81%) 緩解之個體 13 (10%) 25 (19%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0529 雙盲第14週無緩解之個體 114 (86%) 88 (66%) 緩解之個體 18 (14%) 45 (34%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0001 雙盲第16週無緩解之個體 101 (77%) 73 (55%) 緩解之個體 31 (23%) 60 (45%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0003 雙盲第18週(追縱）無緩解之個體 98 (74%) 58 (44%) 緩解之個體 34 (26%) 75 (56%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 表17 PP群體參數安慰劑 (N=112) TC-5214 (N=113) P值 (費雪精破測試）雙盲第10週無緩解之個體 102 (91%) 96 (85%) 緩解之個體 10 (9%) 17 (15%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.2180 雙盲第】2週無缓解之個體 100 (89%) 90 (80%) 緩解之個體 12 (11%) 23 (20%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0649 雙盲第14週無緩解之個體 95 (85%) 74 (65%) 緩解之個體 17 (15%) 39 (35%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0011 雙盲第16週無緩解之個體 82 (73%) 58 (51%) 緩解之個體 30 (27%) 55 (49%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0009 雙盲第18週(追蹤）無緩解之個體 79 (71%) 44 (39%) 緩解之個體 33 (29%) 69 (61%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目在每一評定週，對於ITT及PP群體兩者，如由QIDS得分<5 所評定，TC-5214組相較於安慰劑組缓解個體比例較高。對於ITT及PP群體，在第14週、第16週及第18週觀測到TC-5214組與安慰劑組之間存在緩解比例之統計顯著性差異。結 -36- 149421.doc 201106944 果表明TC-5214就各統計顯著性比較而言優於安慰劑。關於QIDS反應者比例，終點為經評定為如由QIDS自基線之降低250%所定義之反應者的個體比例。表18及19分別提供ITT及PP群體之結果。表18

ITT群體參數安慰劑(N=132) TC-5214 (N=133) P值 (費雪精確測試）雙盲第10週無反應之個體 118 (89%) 104 (78%) 有反應之個體 14 (11%) 29 (22%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0190 雙盲第12週無反應之個體 102 (77%) 89 (67%) 有反應之個體 30 (23%) 44 (33%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0749 雙盲第14週無反應之個禮 94 (71%) 66 (50%) 有反應之個體 38 (29%) 67 (50%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0004 雙盲第16週無反應之個體 88 (67%) 45 (34%) 有反應之個體 44 (33%) 88 (66%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追蹤）無反應之個體 82 (62%) 41 (31%) 有反應之個體 50 (38%) 92 (69%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 表19 P值安慰劑 TC-5214 (費雪精確 (N=112) (N=113) 測試） PP群體參數雙盲第10週無反應之個體 99 (88%) 88 (78%) 有反應之個體 13 (12%) 25 (22%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0494 雙盲第12週無反應之個體 85 (76%) 73 (65%) 有反應之個體 27 (24%) 40 (35%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0801 雙盲第14週無反應之個體 78 (70%) 54 (48%) 有反應之個體 34 (30%) 59 (52%) TC-5214相對於安慰劑之P值 0.0011 雙盲第16週無反應之個體 Ί2 (64%) 33 (29%) 有反應之個體 40 (36%) 80 (71%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 雙盲第18週(追蹤）無反應之個體 66 (59%) 29 (26%) 有反應之個體 46 (41%) 84 (74%) TC-5214相對於安慰劑之P值 <0.0001 注意：百分比係相對於各治療組中之個體數目 -37- 149421.doc 201106944 在每一評定週，對於ITT及PP群體兩者，如由QIDS自基線之降低250%所評定，TC-5214組相較於安慰劑組反應者比例較高。對於兩個群體，在第10週、第14週、第16週及第18週觀測到TC-5214組與安慰劑組之間存在反應比例之統計顯著性差異。結果表明TC-5214就各統計顯著性比較而言優於安慰劑。關於CGI-SI，終點為CGI-SI自第8週至第16週之變化。使用ANCOVA分析CGI-SI自基線（第8週）至第16週之變化。表20提供CGI-SI之次要功效分析結果。表20 tc.5214 調整平均與安慰劑平均差平均差調整值之標準之間的之95% 之95% ITT群體治療平均值誤差平均差 CI下限 CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -0.91 0.10 TC-5214 -1.79 0.10 0.87 0.61 1.14 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 -0.04 0.05 TC-5214 -0.05 0.05 0.01 -0.12 0.14 0.8929 PP群體雙盲第16週LOCF 安慰劑 -1.08 0.10 TC-5214 -2.00 0.10 0.92 0.65 1.20 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 -0.02 0.05 TC-5214 -0.07 0.05 0.05 -0.10 0.20 0.5278 定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；CI=信賴區間如表20中所示，對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組之 CGI-SI得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。關於CGI-I，終點為CGI-Ι自第8週（雙盲基線）至第16週及第1 8週之變化。使用ANCOVA分析變化。另外，在所有訪視週對評估之CGI-Ι進行探索性分析。表21提供CGI-Ι之次要功效分析結果。 149421.doc -38- 201106944 表21 ITT群體治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安想劑之間的平均差平均差之95% CI下限平均差之95% CI 上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 2.70 0.09 TC-5214 1.91 0.09 0.79 0.54 1.04 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 2.61 0.10 TC-5214 1.90 0.10 0.71 0.45 0.98 <0.0001 PP群饉雙盲第16週LOCF 安慰劑 2.63 0.10 TC-5214 1.84 0.10 0.78 0.52 1.05 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 2.54 0.10 TC-5214 1.83 0.10 0.71 0.43 1.00 <0.0001 Ο 定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；CI=信賴區間如表21中所示，在第16週及第18週，對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組之CGI-Ι得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。對於SDS，終點為SDS自第8週（雙盲基線）至第16週之變化。使用ANCOVA分析變化。次要功效分析結果提供於表22中。表22 TC-5214 調整調整平均值之標準舆安慰劑之間的平均差之95% 平均差之95% ITT群體治療平均值誤差平均差 CI下限 CI上限 P值_ 雙盲第16週LOCF 安慰蚋 TC-5214 -4.58 •9.18 0.53 0.53 4.60 3.13 6.08 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC-5214 -0.69 -0.46 0.24 0.23 -0.23 -0.90 0.45 0.5094 PP群體雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC-5214 -5.35 -10.21 0.55 0.54 4.86 3.35 6.37 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC-5214 -0.64 -0.44 0.26 0.25 -0.20 -0.93 0.53 0.5885一定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；CI=信賴區間 •39- 149421.doc 201106944 如表22中所示，對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組之 SDS得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。關於SDS個別項（工作-學習；社會生活；及生活-家庭責任），對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。對於SIS，終點為SIS自第8週（雙盲基線）至第16週之變化。使用ANCOVA分析變化。亦使用ANCOVA分析各SIS 項得分。次要功效分析結果提供於表23中。表23 ITT群體治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之95% CI下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -9.45 1.12 TC-5214 -18.21 1.11 8.76 5.67 11.85 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 -1.19 0.44 TC-5214 -0.68 0.44 -0.51 -1.75 0,74 0.4269 PPM 雙盲第16週LOCF 安慰劑 -9.92 1.17 TC-5214 -19.96 1.17 10.04 6.79 13.28 <0.0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 -1.11 0.48 TC-5214 -0.77 0.48 -0.34 -1.73 1.05 0.6334 定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；CI=信賴區間如表23中所示，對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組之 SIS總得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。亦評定SIS個別項，包括遷怒於人；自怨自艾；急躁；挫折感；易激惹；喜怒無常；及發脾氣，且關於各項之表按各別次序提供於本文中。 -40- 149421.doc 201106944 表24 ϋ於人對SIS遷怒於人自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 ΪΤΤ群體訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 舆安慰剤之間的平均差平均差之 95%CI 下限平均差之 95%CI 上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -L34 0.18 TC-5214 -2.56 0.18 雙盲第18週LOCF 安慰劑 -0.06 0,07 1.22 0.73 1.71 <0.0001 (追蹤） TC-5214 -0.07 0.07 — 0.01 -0.19 0.22 0.91 80 〇對SIS遷怒於人自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 PP群體訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之95% CI下限平均差之 95*/〇 CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC-5214 -1.35 -2.77 0.18 0.18 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC-5214 -0.07 -0.10 0.08 0,08 1.42 0.92 1.93 <0.0001 - 0.03 0.21 0.27 0.8061

表25自怨自艾對SIS自怨自艾自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 ITT群體調整訪視治療平均值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -1.28 TC5214 -2.29 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 0.02 TC5214 -0.07 TC-5214 調整平均值之標準舆安慰劑之間的平均差之95% 平均差之 95°/〇誤差平均差 <：1下限 CI上限 P值 0.16 0.16 0.08 1.01 0.57 1.44 <0.0001 0.08 0,09 -0.14 0.32 0.4499 -41 - 149421.doc 201106944 對SIS自怨自艾自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 PP群體 TC-5214 訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差與安慰劑之間的平均差平均差之95% <：1下限平均差之95% CI上限雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC5214 -1.41 -2.54 0.17 0.17 厂值雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 0.02 -0.09 0.10 0.10 1.13 0.67 1.59 <0.0001 0.11 •0.16 0.38 0.4310 表26急躁對SIS急躁自雙盲基線之變化及自第μ週之變化的分析 ITT群體調整訪視治療平均值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -1.41 TC5214 •2.55 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 -0.23 TC5214 -0.24 8 8 ο ο ο· ο. TC-5214 調整平均舆安慰劑平均差平均差值之標準之間的之95% 之95% _^差平均差 CI下限 CI上限 |>柏 0.17 0.17 1.14 0.66 1.61 <0.0001 0.01 -0.22 0.23 0.9441 對SIS急躁自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 PP群體 TC-5214 訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差舆安慰劑之間的平均差平均差之95% CI下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC5214 -1.46 -2.81 0.18 0.18 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 -0.22 -0.27 0.09 0,09 1.36 0.86 1.85 <0.0001 0.05 -0.20 0.30 0.6903 42- 149421.doc 201106944 表27挫折感對sis挫折感自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 ITT群體

訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之95% erf限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 女慰劑 TC5214 -1.33 -2.74 0.17 0.17 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 -0.15 -0.09 0.09 0.08 1.42 0.94 1.90 <0.0001 -0.06 -0.30 0.18 0.6245 對SIS挫折感自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 PP群體訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之95% CI下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC5214 -1.41 -3.00 0.18 0.18 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 -0.13 -0.09 0.09 0.09 1.59 1.08 2.09 < 0.0001 •0.04 •0.30 0.22 0.7799

表28易激惹對SIS易激惹自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 ITT群體 TC-5214 訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差舆安慰劑之間的平均差平均差之95% 〇下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC5214 •1.36 -2.74 0.17 0.17 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 -0.23 -0.14 0.08 0.08 1.38 0.90 1.87 <0.0001 -0.08 -0.31 0.15 0.4914 •43· 149421.doc 201106944 對SIS易激惹自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 PP群體訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之95% C1下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -1.42 0,18 TC5214 -3.00 0.18 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 •0.21 0,09 1.58 1.09 2.08 <0.0001 TC5214 -0.14 0.09 -0.07 -0.32 0.19 0.6091 表29喜怒無常對SIS喜怒無常自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 ITT群體訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之問的平均差平均差之95% CI下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC5214 •1.49 -3.00 0.180.18 1.51 1.01 2.01 < 0 0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 -0.18 -0.13 0.07 0.07 -0.05 -0.26 0.17 0.6742 對SIS喜怒無常自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 PP群體 TC-5214 訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差與安慰劑之間的平均差平均差之95% 〇下限平均差之95% CI上限 p值雙盲第16週LOCF 安慰劑 TC5214 -1.63 '3.34 0.19 0.19 1.71 1.18 2.23 <〇 0001 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 -0.14 -0.13 0.08 0.08 -0.01 -0.24 0.22 0.9427 -44 - 149421.doc 201106944 表30發脾氣對SIS發脾氣自雙盲基線之變化及自第16週之變化的分析 ITT群體

_訪視雙盲第16週LOCF 治療安慰劑 TC5214 ，整平岣舆安慰劑平均差平均差值之標準之間的之95% 之95% 平均差CI下限CI上限 P« -1.18 〇Ti7---— -2-37 0.17 -0.18 0.08 -°· Π 0.08 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 TC5214 0.73 1.66 < 0.0001 -0.07 -0-30 0.15 0.5277 Ο 對SIS發脾氣自雙盲基線之變化及自第16遇之變化的分析 PP群艎訪視治療調整平均值調整平均值之標準誤差 TC-5214 與安慰劑之間的平均差平均差之95% (：1下限平均差之95% CI上限 P值雙盲第16週LOCF 安慰劑 -1.19 0.17 TC5214 2.55 0.17 雙盲第18週LOCF(追蹤）安慰劑 -0.15 0.09 1.36 0.88 1.84 <0.0001 TC5214 -0.14 0.09 -0.00 •0.25 0.24 0.9738

關於各SIS個別項，對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。關於SGI-Cog，終點為SGI-Cog第16週之結果。在第16週使用ANOVA分析第16週SGI-Cog綜合得分及各量表。表31 提供SGI-Cog之次要功效分析結果。 45· 149421.doc 201106944 表31 TC-5214 調整平均與安慰劑平均差平均差調整值之標準之間的之95% 之95% ITT群體治療平均值誤差平均差 <：1下限 CI上限 P值總得分安慰劑 8.66 0.27 雙盲第16週 TC-5214 6.52 0.27 2.15 1.41 2.89 <0.0001 記憶力安慰劑 2.90 0.09 雙盲第16週 TC-5214 2.23 0.09 0.67 0.42 0.93 <0.0001 注意力安慰劑 2.85 0.09 雙盲第16週 TC-5214 2.13 0.09 0.72 0.47 0.96 <0.0001 思考速度安慰劑 2.92 0.09 雙盲第16週 TC-52I4 2.16 0.09 0.76 0.50 1.02 <0.0001 PP群體總得分安慰劑 8.48 0.26 雙盲第16週 TC-5214 6.23 0.26 2.25 1.53 2.97 <0.0001 記憶力安慰劑 2.83 0.09 雙盲第16週 TC-5214 2.15 0.09 0.68 0.42 0.93 <0.0001 注意力安慰劑 2.79 0.09 雙盲第16週 TC-5214 2.03 0.09 0.76 0.52 1.00 <0.0001 思考速度安慰劑 2.87 0.09 雙盲第16週 TC-5214 2.05 0.09 0.81 0.56 1.07 <0.0001 定義：CI=信賴區間如表31中所示，對於ITT及PP群體兩者，TC-5214組第16 週之總SGI-Cog得分降低相較於安慰劑組具有統計顯著性0 探索性分析評定治療組自第8週（雙盲基線）至第16週各個HAMD-17因子得分之差異。於表32中提供概述。 46 149421.doc 201106944 表32 調整平均值變化項目 TC-5214-安慰劑(SD) 效應值 P值 1. 抑鬱情緒 -0.69(0.86) 0.80 <0.0001 2. 罪惡感 -0.43(0.72) 0.60 < 0.0001 3. 自殺 -0.07(0.40) 0.18 0.1534 4. 入睡困難 -0.41(0.64) 0.64 <0.0001 5. 睡眠不深 -0.42(0.64) 0.66 < 0.0001 6. 早醒 -0.35(0.63) 0.56 < 0.0001 7. 工作與活動 -0.49(0.86) 0.57 <0.0001 8. 遲鈍 -0.31(0.59) 0.53 <0.0001 9. 激越 -0.40(0.68) 0.59 <0.0001 10. 精神性焦慮 -0.59(0.77) 0.77 < 0.0001 11. 軀體症狀：焦慮 -0.41(0.70) 0.59 <0.0001 12. 軀體症狀：GI -0.23(0.52) 0.44 0.0005 13. 軀體症狀：全身性 -0.24(0.66) 0.36 0.0033 14. 軀體症狀：生殖器 -0.34(0.62) 0.55 < 0.0001 15. 疑病症 -0.48(0.74) 0.65 <0.0001 16. 體重減輕 -0.20(0.53) 0.38 0.0024 17. 自知力 0.03(0.31) 0.10 0.5023 定義：L〇CF =最近一次觀測值結轉；SD =標準差；GI=胃腸

如表32中所示，對於ITT群體，除自殺及自知力子量表以外，TC-5214組之各HAMD-17子量表得分自基線之降低 (改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。對於ITT群體，探索性分析評定第8週、第9週、第10 週、第12週、第14週及第16週治療組之間HAMD-17總得分的差異。圖形表33展示對HAMD-17原始得分的早期起效。圖形表3 3 149421.doc -47- 201106944 早期起效(HAW—D原始得分)(丨ΤΤ N = 265)

如所示，TC_5214組在第10週、第12週、第14週及第16 週自基線之降低（改良）相較於安慰劑組具有統計顯著性。探索性分析評定治療組之各個MADRS因子得分自第8週 (雙盲基線）至第16週之變化的差異。於表34中提供概述。表34 項目Τ 2 3 4 8. 9. 10. 客觀的憂愁主觀的憂愁内心緊張睡眠減少食慾降低難於集中注意力倦怠感知力差悲觀想法自殺想法總得分調整平均值變化 TC-5214-安慰劑(SD) 效應值 -0.88(1.26) 〇J〇" -0.88(1.28) 0.69 -0.79(1.13) 0.70 -0.99(1.40) 0.71 -0.76(1.30) 0.58 -0.70(1.20) 0.58 -0-75(1.20) 0.63 -0.76(1.25) 0.61 -0.74(1.18) 0.63 -0.29(0.61) 0.48 -7.54(10.13) 0.74 Ρ值 <〇Ό〇δΓ <0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 <0.0001 0.0002 < 0.0001 胃腸定義：LOCF=最近一次觀測值結轉；SD=標準差；GI= 149421.doc -48- 201106944 如所示’對於ITT群體，TC-5214組之各MADRS子量表得分自基線之降低（改良）相較於安慰劑组具有統計顯著性。所觀測到之特定藥理學反應可根據且視以下而變化：特 - 定活性化合物（包括特定鹽形式）、本發明醫藥載劑的選擇 ' 或存在與否以及所使用之調配物類型及投藥模式，且根據本發明之實踐可涵蓋該等預期之結果變化或差異。 Q 儘官本文詳細說明且描述本發明之特定實施例，但本發明不限於此。提供上述詳細描述以例示本發明且不應視作構成對本發明之任何限制。對於熟習此項技術者而言修改為顯而易見的，且所有不偏離本發明精神之修改意欲納入隨附申請專利範圍之範鳴内。關於方法及程序，參考下列實例方案。〇 149421.doc •49- 201106944 實例方案方案對2-8 mg TC-5214治療對西它普蘭(Citalopram)療法起部分反應或無反應之個體之嚴重抑鬱症的多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、平行組、彈性劑量滴定、附加研究 TC-5214-23-CRD-001 修正案5(2009年1月27曰）發起人：發起人聯繫方式：

Targacept 200 East First Street, Suite 300 Winston-Salem, NC 27101-4165

醫學監查員：主要研究者：合同研究組織：

機密 149421.doc •50- 201106944 簽名頁方案 TC-5214-23-CRD-00I 修正案5(2009年1月27曰）此研究將根據該方案且遵照國際協調會議(Intemati〇nal C〇nference on Harmonization ’ ICH)-藥品優良臨床試驗規範(Good CHnical Practice，Gcp)及其他適用之法規要求進^丁。簽名

51- I49421.doc 201106944 臨床方案概要公司名稱：成σσ名稱· Targacept * 4fel〇 Ο «ΛΛ Ύη TC-5214-23 活性物質名稱： S-(+)-梅坎米胺鹽酸鹽

個體之嚴重抑鬱症的多中心附加研究方案 TC-5214-23-CRD-00I 又盲、隨機化、安慰劑對照、平行組、彈性劑量滴定臨床實驗室：Clinigene International, Ltd. 研究時段:16週目標劑比較ί確定經口投與游離驗劑量範圍為2至8 mg之TC-5214-蘭療法起較时效雜罹紐4抑鬱症(MDD)且對西它普應分反照、平行組、恩者數 ^ /〗>“λ 方 ^ ^rr. _一- - - - - 入研究雙盲期’以更確保196名個體完成丨6週研究研究設計：在^^7個體以每日一次20 - ^40 mg西它普蘭治療歷時4週。时受4 ^ ^ 歷每日- 之個體將視作部分反應者或無反應者且附加療法 149421.doc -52- 201106944 Ο 公司名稱： Targacept 入選準則(開放標籤期） 7.年齡為18-70歲之男性或女性個體 ^ ，據DSM-IV診斷為嚴重抑鬱症(MDD)且經由MINI診斷量表雄訪、 9.在進入試驗之前接受之先前抗抑鬱劑治療不超過丨個瘅避 ^ 10·此约提供書面知情同意書 11. MADRS得分大於27 12· CGI-S得分大於或等於4 13· 常生命縣、腦綠__物化學、錢學、尿) R 可陰性，的不處於哺乳期，_意在整個研究入選準則(雙盲期）有入選及排除準則[包括維持經刪診斷量表及哪>=4確 2· MADRS得分相較於第〇週基線降低<5〇%但不低於j 7 3.可耐受40 mg劑量之西它普蘭成品名稱： TC-5214-23 活性物質名稱： S-(+)-梅坎米胺鹽酸轉排除準則 Ο 、精神分裂症、癡呆在臨床評定時有顯著自殺風險之個體在最近6個月期間有酒精或藥物濫用史癲癇發作或癩癇病症之病史任何其他嚴重進行性及不受控制之醫學病狀控制之醫學病狀之療法在篩選前2個肋無變化，罹患青光眼、腎病或心臟病之個體 f個體已知對梅坎米胺過敏在先前30天接受其他研究藥物 …篩選QTcFk450毫秒 11·先前針對此MDD發作使用西它普蘭或依地普蘭 12· BMK15 kg/mexp2及/或體重低於4〇公斤(88磅)之個體測試產忍、細番》鱸拔士·、从站： 2 9 測試產品、劑量及投藥模式、批f --_____ 研究樂物(或匹配安慰劑）。刀人BID服用2、4或8 mg 然號：安慰劑：0745B009 ; TC-5214-23，1 mg : 0745B010 ; Tc μ 〇 0746Β019 ； TC-5214-23 » 8 mg : 0746B026 ^-5214-23 > 2 mg ：治療持續時間：結树献合格準則之 149421.doc -53- 201106944 公司名稱：成品名稱： Targacept TC-5214-23 併用藥物：酸鹽西它普蘭20 mg歷時第1-4週，繼而40 mg歷時第5-8週(對於所有個第9-16週(對於進入雙盲期之個體）體）以及4〇 mg歷時禁用之併用藥物包括抗高血壓劑及抗生素。_ 終點： -------- 終^雜-5214與安慰劑之間HA刪7得分自雙盲基線(第8週)之平均變化 • QIDS-SR自雙盲基線(第8週)至第16週之變化 • MADRS自雙盲基線(第8週)至第16週之變化 • 為完全反應者或達成缓解且MADRS得分小於或等於1〇(標準緩解定 • • HAMD-17之焦慮軀體化因子得分自雙盲基線(第8週)至第16週之表(CGI)(變化[整體改良]及疾病嚴重度子量表)自雙盲基線(第8週) •席漢失能量表(Sheehan Disability Scale，SDS)及席漢易激若性嗇矣u Irritability Scale，SIS)自雙盲基線(第8週)至第16週之變化〜表(Sheehl • SGI量表得分自雙盲基線(第8週)至第16週之變化安全性終點： • ^命徵象、ECG及常規臨床實驗室參數(生物化學、錢學及尿分析）自基線之變 •，願報導之不嚴重之不利事件(AE)及嚴重不利事件(s AE)之頻 •對可能與自殺相關之不利事件的評估(eaepsr) 終』咸跟蹤量表(Suicidality Tracking Scale，STS)之得分藥前在雙抑結束時(第16週給藥驗)自tc_5214給藥線(第8週給統計方法基線之平均變化(第16週減去第8週雙盲基線)將由變異數分析行分析以研究TC·5214與安麵治療組之咖差I 丨將要終點方面之統計顯著性差異構成成功功效結果。㈣.05 149421.doc • 54 - 201106944 方案修正案變化原始方案 2008年1月29曰修正案1 2008年2月5曰修正案2 2008年4月2曰修正案3 2008年4月15曰修正案4 2008年7月1曰修正案5 2008年1月27曰對以下章節進行增加及變化：章節：臨床方案概要先前寫為：患者數：約560名個體將進入開放標籤期且約220名將進入研究雙盲期。現寫為：患者數：至少560名個體(但不超過600名）將進入開放標籤期’且至少220名(但不超過3〇〇名)將進入研究雙盲期，以更確保196名個體完成16週研究。變化原因：允許至多6〇〇名個體進入開放標籤期以確保至少220名但不超過300名個體得以隨機化。此隨機化之220-300名個體數將增加有196名個體(適合樣本量所需之數)完成研究的可能性0 章節：臨床方案概要-排除準則先前寫為： 10.篩選QTcB或QTcF乏450毫秒現寫為： 10.篩選QTcF2450毫秒變化原因：闡明將使用QTcF(QTc Fridericia)破定合格性，因為其對於心率而言比QTcB更適合。章節：臨床方案概要-排除準則增加：變化原因： 12. BMI<15 kg/mexp2及/或體重低於40公斤(88磅)之個體。提供個體選擇之額外指導以確保個體安全性。

149421.doc -55- 201106944

Mr · 萆節. 先前寫為：現寫為：變化原因：章節：增加：臨床方案概要-次要終點應者或達成由_鹏分小於1〇所第16週！ s平疋為元王反應者或達成由MADRS得分小於或等於10所定義之緩解(標準緩解定義)的個體比例。定義且校正標準緩解率臨床方案概要-次要终點變化原因：章節：先前寫為：第16週經評定為完全反應者或達成由MADRS得分小於或等於12所疋義之級解(修正緩解定義，按照gtuart M〇ntg〇mery) 之個體比例對緩解進行定義現寫為：變化原因： 1·6研究群體此研究將包括年齡為18-70歲滿足針對MDD之診斷及統計手冊IV(Diagnostic and Statistical Manual IV，DSM-IV)準則且基線蒙哥馬利抑營評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale，MADRS)得分大於27且臨床整體印象-疾病嚴重度(CGI-S)得分大於或等於4之個體。約560名個體進入開放標籤期且約220名進入研究雙盲期。此研究將包括年齡為18-70歲滿足針對MDD之診斷及統計手冊IV(Diagnostic and Statistical Manual IV，DSM-IV)準則且基線蒙哥馬利抑鬱評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale，MADRS)得分大於27且臨床整體印象-疾病嚴重度(CGI-S)得分大於或等於4之個體。至少560名但不超過 600名個體進入開放標籤期且至少220名但不超過300名進入研究雙盲期。此將確保有至少196名個體(每個治療組98名) 完成研究。允許至多600名個體進入開放標籤期以確保至少220名但不超過300名個體得以隨機化。此隨機化之220-300名個體數將增加有196名個體(適合樣本量所需之數）完成研究的可能性。 149421.doc •56· 201106944 章節： 3.1.2.次要終點先前寫為：第16週經評定為完全反應者或達成由MADRS得分小於1〇所定義之缓解的個體比例現寫為：第16週經評定為完全反應者或達成由MADRS得分小於或等於10所定義之缓解(標準緩解定義)的個體比例。變化原因：闡明且校正標準缓解率之定義章節： 3.1.2.次要终點增加：第16週經評定為完全反應者或達成由MADRS得分小於或等於12所定義之缓解(修正缓解定義，按照Stuart Montgomery) 之個體比例變化原因：闡明修正缓解率之定義章節：先前寫為：現寫為. 變化原因：

3.2.1.1·篩選 5. 12導程數位ECG(QTcB或QTcF<450毫秒） 5.12導程數位ECG(QTcF<450毫秒）由於QTcB之變異性，所以QTcF(QTc Fridericia)將為用於破定個體合格性之值。章節： 3.2.1.5.第8週(第56天)-開放標籤期

先前寫為： 3.完成：HAMD-17、MADRS、CGI-S、CGI-I、SDS、SIS

現寫為： 3.完成：MADRS、CGI-S 變化原因：以闡明除非個體未經隨機化，否則無需在第8週完成 HAMD-17、CGI-I、SDS及SIS。

Q 章節：刪除：變化原因： 3.2.1.S第8週(第56天)-開放標籤將給予社會習慣問卷。闡明若個體未經隨機化，則無需完成杜會習慣問卷。章節：增加：變化原因：

3.2.1.5第8週(第56天)僅針對進入雙盲期之個體： 2.完成：HAMD-17、CGI-I、SDS、SIS 闡明僅當個體未經隨機化時，需要在第8週完成HAMD- 17 、 CGI-I 、 SDS 及 SIS 149421.doc -57- 201106944 章節：增加：變化原因：章節：先前寫為：現寫為：變化原因：章節：增加：變化原因：章節：增加：變化原因： 3.2.1.5第8週(第56天)僅針對進入雙盲期之個體： 3.將給予社會習慣問卷。闡明若個體未經隨機化，則無需完成社會習慣問卷。 4·3排除準則 1 〇.篩選QTcB或QTci^450毫秒 10.篩選QTcF^450毫秒由於QTcB之變異性，所以QTcF(QTc Fridericia)將為用於確定個體合格性之值。 43排除準則 12.BMK15 kg/mexp2及/或體重低於40公斤(88磅)之個體提供個體選擇之額外指導以確保個體安全性。 4.5個艎退出(提前中止研究）在研究期間任何時間平均QTcF之460之個體將退出研究。若個體產生QTcB或QTcF^480或若自基線之變化>60毫秒，將抽取PK樣本且將通知發起人以待進一步指導。以關於個體在研究期間之校正QT的變化提供安全措施。由於QTcB之變異性’所以QTcF(QTc Fridericia)將為用於確定個體合格性之值。 149421.doc -58- 201106944 章節：先前寫為：現寫為變化原因： 5.3治療順應性 Pharmadose容器將在每2週治療結束時送印以展示剩餘膠囊。影印件將用作支持文件。治狀輔㈣在各摘訊之原始 Pharmadose容器將在每2週治療結束時送回至能則將影印以展示剩餘膠囊。影印件可用作支持順應性資訊之原始文件。治療之順應性將在各次研究 ^ 影印f不能賊用藥計量記錄(Drug 闡明是否影印Pharmadose盤》章節： 6.2.功效參數分析先前寫為： MADRS :

巧針對第I6週經評定為完全反應者或達成緩解AMA〇R f小於10之個體比例，測試TC_5214與安慰劑治療組之間的差異p將使用卡方檢驗(Chi-square test)以α=0·05來測試治療組之間的差異。、/' 現寫為· 將針對第16週經评定為完全反應者或達成緩解且MADRS得分小於或等於10(標準缓解定義)之個體比例#測試TC_52= 與安慰劑治療組之間的差異。將使用卡方檢驗(Chi-square test)以α=0·05來檢驗治療組之間的差異。另外，將針對第16週經評定為完全反應者或達成緩解且 MADRS得分小於或等於12(修正緩解定義[參考文獻23])之個體比例，測试TC-5214與安慰劑治療組之間的差異。將使用卡方檢驗以α=0.05來檢驗治療組之間的差異。變化原因：以使用修正定義提供關於MADRS緩解之額外資訊，該修正定義根據Stuart Montgomery博士(Imperial College, UK)為比標準MADRS緩解定義更適合之緩解量度。章節： 8·2.安全性參數分析先前寫為： ECG :關於心率、PR間期、QRS持續時間及QT及QTc間期之描述統計學將基於實際值以及自基線值之變化來計算。將計算參考範圍以外之值。將提供平均值及標準誤差之曲線圖。QTcB或QTcF^460之個體將自研究排除。若個體產生 QTcB或QTcF^480或若自基線之變化>60毫秒，則將抽取ρκ 樣本且將通知發起人以待進一步指導。 149421.doc -59- 201106944 現寫為：變化原因：章節：先前寫為= 現寫為： ECG :關於心率、pr間期、QRS持續時間以及Q1^QTc間期之描述統計學將基於實際值以及自基線值之變化來計算。將計算參考範圍以外之值。將提供平均值及標準誤差之曲線圖。、應將歸因於QT值增強之個體退出置於關於個體中止之章節 (其現已置於本修正案中）中而非置於章節8 2中(安全性參數分析）。少 9·2.樣本量在印度進行之早期試驗中’在460名進入開放西它普蘭治療之個體中’ 190名個體作為不良反應者經隨機化，意向治g (Intent-to-Treat ’ ITT)群體為184名且完成者樣本為155名：；使用相同比率，進入開放標籤治療之560名個體應產生具有 224名個體之ITT群體，且若假定约8%-15%之退出率，^各 λ 治療組中應有98名完成者。螺在研究雙盲期中每個治療組將需要約98名(總共196名）已進行至少一種基線後功效評定之個體。假定15%在開放標籤治療期中接受西它普蘭之個體退出研究，且4〇〇/〇之剩餘個體為部分反應者或無反應者，則此意謂約560名個體須進入研^ 初始期。此等假定基於針對罹患MDD之部分反^者或I反應者對梅坎米胺作為西它普蘭療法之附加療法已完成試驗為現實的且有先例可循的。此試驗將利用2階段組連續測試程序。即研究將具有一個期中分析及一個最终分析。因此，在期中分析時，'樣本量可基於主要及重要之次要功效結果而變化。在印度進行之早期試驗中，在460名進入開放西它普蘭治療之個體中’ 190名個體作為不良反應者經隨機化，意向治^ (Intent-to-Treat，ITT)群體為184名且完成者樣本為155名？使用相同比率，至少560名進入開放標藏治療之個體應產生具有至少220名個體之ITT群體，且若假定約8%_15%^退出率’則各治療組中應有98名完成者。在^究雙盲期中每個治療組將需要至少98名(總共196名）已進行至少一種基線後功效評定之個體。假定15%^開放標籤治療期中接受西它普蘭之個體退出研究，且4〇%之剩餘▲體為部分反應者或無反應者，則此意謂至少56〇名個體須進入研究初始期。此等假定基於針對罹患MDD之部分反應者戋無反應者對梅坎米胺作為西它普蘭療法之附加療法^完^ 之試驗為現實的且有先例可循的。此試驗將基於樣本變異數利用盲法樣本量調整程序。 149421.doc -60- 201106944 變化原因：章節：刪除：變化原因：〇章節：先前寫為： =進入^放標籤之「約560名個體」變為「至少56〇名個據二二以固體完成研究。根 9.4研究終止之準則 9.4研究終止之準則期中分析時達成主要終點之統計顯著性，則可能因早究°獨立生物統計學家將利用SAP中所述及預先確立之標準操作程序(s〇p)來解釋資向發起人提出關於因早期功效而停止研究之建議。 2mi5^th〇ny segreti博士)審查統計分析計劃，且出f 功效分析會消耗α且增加研究團隊意外破盲。統f學家建議盲法變異數分析將實時增加樣本1之目標。因此將不會因功效而提早終決決之。要J Γ 能能化析主fou-w糾t S π機分之iob特終完仪仪隨£ S έεΐο轉最之經Γ»期i-p⑽於析 α^之行析MttleIm.用分 5t5t°/0進分增bitt，以中喝曉50家中不ay中準期 9.9.當學期或(H析水對策策體期重之肩此j究 8· II9· g析詳統劃加邊中息物計增托说d 生έ定皮此-X 立估決b-ko.o 獨評J-'w懷留由於果畢渴保將私結海嘴割 ’的效用界時目功使衫免究之要。2此研析次量J。成分之本U01 完中要樣名00 n 3J Γ. -Λ. ，丨· 於括包將 2) 8· 9- 中計之抑界分體〇 149421.doc -61- 201106944 現寫為： ^;8·1 期中分析：因功效而停止研究 J在期中分析時所達成之主要終點具有統計顯著性，則可 2因早期功效而停止研究。獨立生物統計學家將利用SAP 述之程序及其自身之標準操作程序(sop)來解釋資向發起人提出關於因早期功效而停止研究之建議。 ^8.2 期中分析：樣本量再估算中分析時未達成之主要终點具有統計顯著性，則將 f If，於估算樣本量之假^。若在期中分析時不^ 則可重新進行樣本量計算。若機樣本量則中所述使用適合方法來保留總體0·05顯著性水準。家將·SAP中所述之程序及預先破^之來解釋w料且向發起人提出關於樣本量再估算之建 9.7期中分析及可能決策完ΐ研究時，將由獨立生物統計量。此程序將不影響誤= 9.7.1 期中分析：因功效而停止研究 ^樣本量難程序將不破盲，所以將不會因功效而停止變化原因： 9.7.2 期中分析：樣本量再估算將審查最初用於估算樣本量之假定。芒定此等假定，則可重新進行心u在，分析時不確家將利用SAP中所述之栽庠；*°"^算。獨立生物統計學向發起人提出關於樣本之S〇P來解釋資料且 ⑶忠思計^ ’且可能性。統計學家建議盲法變显數分析將忍外，盲的樣本量之目標。耻將不會^力效^提要時增加 14942I.doc -62- 201106944 章節：增加：變化原因：章節：先前寫為：

現寫為. 變化原因：附錄1·時間及事件時程附注： ^巧8週及第16週無需收集身高。在第8週訪視前中止研究之個體所需之評定。僅在指示繼續$蹤及AE時需進行實驗室及ECG評定。以巧供關於若個體在第8週前中止研究或若個體不具隨機化之資格則須完成之評定種類的指導。 14.參考文獻 23. Wang SK, Tsiatis AA. Approximately optional one-parameter boundaries for group sequential trials. Biometrics 1987;43:193-9 〇 24. Lehmacher W5 Wassmer G. Adaptive Sample Size Calculationsin Group Sequential Trials. Biometrics 55,1999。 25. Jennison C5 Turnbull B. Group sequential tests and repeated confidence intervals. Handbook of Sequential Analysis (Ghosh Sen)編，1991:283-311。 26. Cui L, Hung HMJ, Wang S. Modification of sample size in group sequential clinical trials. Biometrics 1999;55:853-857。 27. Lehmacher W? Wassmer G Adaptive Sample Size Calculations in Group Sequential Trials. Biometrics 55, 1999 ° 23. Montgomery SA (2006). Major depressive disorder: clinical efficacy trial of agomelatine, a new melatonergic drug. Eur J Psychopharmacol. 16: S633-S638 o 24. Kieser M? Friede T. Simple procedures for blinded sample size adjustment that do not affect the Type 1 error rate. Statistics in Medicine 2003; 22: 3571-3581 〇確保參考文獻較新。

149421.doc -63- 201106944 目錄頁數

章節：1·6研究群體.................................................................................................VII

章節：3.2.1.1·篩選......................................................................................VIII

章節：3.2.1.5·第8週(第56天)-開放標籤期................................................VIII

章節：4.5個體退出(提前中止研究）......................................................................IX

章節：6.2.功效參數分析........................................................................................X

章節：8.2.安全性參數分析....................................................................................X

章節：9.2.樣本量....................................................................................................XI

章節：9.4研究終止之準則.....................................................................................XII

章節：9.8期中分析及可能決策.............................................................................XII

9.8.1期中分析：因功效而停止研究..........................................................XIII

9.8.2期中分析：樣本量再估算..................................................................XIII

9.7.1期中分析：因功效而停止研究..........................................................XIII

9.7.2期中分析：樣本量再估算..................................................................XIII

織歹惊........................................................................................................................XX 1 緒論..........................................................................................................................1 1.1研究產品描述.....................................................................................................1 1.2研究結果概述.....................................................................................................1 1.2.1非臨床研究..............................................................................................1 1.2.2臨床研究..................................................................................................1 1.3潛在風險及效益.................................................................................................1 1.4劑量選擇基本原理.............................................................................................2 1.5進行試驗.............................................................................................................2 1.6研究群體.............................................................................................................3 1.7背景資訊.............................................................................................................3 1.8研究基本原理.....................................................................................................4 2 試驗目標及目的......................................................................................................5 2.1主要目標.............................................................................................................5 2.2次要目標.............................................................................................................5 3 試驗言免計..................................................................................................................5 3.1研究終點.............................................................................................................5 3.1.1主要終點..................................................................................................5 3.1.2次要終點..................................................................................................6 3.2研究設計.............................................................................................................7 3.2.1每次訪視之程序..............................................................................................7 3.2.1.1 篩選.......................................................................................................8 3.2.1.2基線評定(開放標籤期）........................................................................8 3.2.1.3第2週(第14天)-開放標籤期.................................................................9 3.2.1.4第4週(第28天)-開放標籤期.................................................................10 149421.doc -64- 201106944 3.2.1.5第8週(第56天)-開放標籤期.................................................................10 3.2.1.6第9週(第63天)-雙盲期.........................................................................11 3_2丄7第10週(第70天)-雙盲期.......................................................................12 3.2.1.8第12週(第84天)-雙盲期.......................................................................12 3.2丄9第14週(第98天)-雙盲期.......................................................................13 3.2.1.10第16週(第112天)或提早退出-雙盲期...............................................14 3.2.1.11 追蹤訪視第 18/19 週(第 126-133 天)....................................................15 3.3最小化偏差.........................................................................................................15 3.3.1隨機化......................................................................................................15 3.3.2 盲法..........................................................................................................15 3·4試驗治療及臨床供應.........................................................................................16 3.4.1劑量及給藥方案......................................................................................16 3.4.2研究產品的特性......................................................................................16 3.4.3研究藥物包裝及標記..............................................................................16 3_5研究持續時間及追蹤.........................................................................................17 3.6中止準貝.............................................................................................................17 3.7研究藥物計量.....................................................................................................17 3.7.1庫存記錄..................................................................................................17 3.7.2未用供應之處置......................................................................................18 3.8打亂隨機編碼之程序.........................................................................................18 3.9病例報導表完成................................................................. 18 4 患者之選擇及退出..................................................................................................18 4.1入選準則(開放標籤期）......................................................................................18 4.2入選準則(雙盲期）..............................................................................................19 4.3排除準則.............................................................................................................19 4.4其他合格準則考慮因素.....................................................................................20 〇 4.5個體退出(提前中止研究）..................................................................................20 4.5.1報導中止....................................................................................................21 4.5.2替換患者....................................................................................................21 5 治療患者..................................................................................................................21 ' 5.1所投與之治療.....................................................................................................21 5.2併用療法.............................................................................................................21 • 5.2.1 西它普蘭(Citalopram)...............................................................................21 5.2.2准用藥物....................................................................................................22 5.2.2.1•安眠....................................................................................................22 在同意前2個月服用穩定劑量之安眠劑的個體可進入研究，然而，在研究期間禁止增加安眠劑劑量。新型PRN安眠劑僅在開放標籤期期間准用，且不能在研究雙盲期期間開始服用或換藥服用............................................................22 5.2.3.禁用藥物...................................................................................................22 5.2.4非藥物治療................................................................................................22 5.3治療順應性.........................................................................................................23 149421.doc -65- 201106944 6 功效評定..................................................................................................................23 6.1功效參數.............................................................................................................23 6.1 · 1 漢密爾頓抑樂評定量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)... 23 6.1.2蒙哥馬利抑繫評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale， 8 MADRS).................................................................................... 6.1.3抑鬱症狀快速調查表(自我報導)(QIDS-SR)............................ 6.1.4臨床整體印象(CGI).................................................................... 6.1.5席漢失能量表(Sheehan Disability Scale，SDS)....................... 6,1.6席漢易激惹性量表(Sheehan Irritability Scale，SIS)................ 6.1.7自殺跟蹤量表(STS).................................................................... ό.1·8關於記憶力、注意力及思考速度之個體整體改良(SGI)量表 6.2功效參數分析...................................................................................... 藥物動力學評定....................................................................................... 安全性評定............................................................................................... 8.1安全性參數.......................................................................................... 8.1.1血液樣本........... 8.1.2尿樣本............... 8.1.3不利事件........... 8.1.4妊娠................... 8.2安全性參數分析…··… 8.3不利事件及併發疾病 8.3.1定義........................... 8.3.1.1不利事件. 8.3.1.2嚴重不利事件 8.3.2作為不利事件之實驗室異常…· 8.3.3強度評定.................................... 8.3,4因果關係評定............................ 8.3.5不利事件記錄............................ 8.3.6誘發不利事件報導.................... 8.3.7 SAE報導程序............................ 8.3.7.1法規中SAE之報導要求 8.3.8毒性管理.................................... 8.3.9向IEC/IRB報導安全性資訊......................... 8.3.10由緊急事件或不利事件所致之方案偏差 ............................................................... 24 24 24 25 25 25 25 25 26 27 27 27 27 28 28 29 29 30 30 31 32 32 32 33 34 34 35 35 36 36 37 9· 1统§(*方法描述..................... 9.1 · 1定量參數.................... 9.1.2定性參數.................... 1.3基線資料分析............ 9.1.4主要功效終點分析.... 38 38 38 38 38 38 149421.doc -66- 201106944 9.2 縣 4.................................................................................................................39 9.3顯著性水準.........................................................................................................39 9.4缺失、未用及虚假資料計算程序.....................................................................39 9.5提前退出研究之患者分析.................................................................................39 9.6入選分析之患者選擇.........................................................................................39 9.7期中分析及可能決策.........................................................................................40 9.7.1期中分析：因功效而停止研究................................................................40 9_7.2期中分析：樣本量再估算........................................................................40 40 40 41 41 41 41 42 42 42 43 44 10直接查閱原始資料/文件·· 10.1監查........................ 10.2原始個體記錄審查 11品質控制及品質保證……· 11.1管理機構批准·……· 11.2方案修正................ 12倫理................................... 12.1倫理原則.................... 12.2知情同意書................ 12.3機構審查委員會…·…· 12.4研究者報導要求…·…· 13資料處理及記錄保管..............................................................................................44 13.1提交文件...........................................................................................................44 13.2病例報導表及原始文件...................................................................................45 13.3研究點關閉.......................................................................................................45 13.4研究文件保存...................................................................................................46 13.5向研究者提供研究結果及資訊.......................................................................46 13.6資訊揭示及發明...............................................................................................46 ❹ 13.6.1所有權....................................................................................................46 13.6.2機密性....................................................................................................47 13.6.3 公開........................................................................................................47 13.6.4資料管理................................................................................................47 • 14參考文獻................................................................................................................................49 . 15 麟..........................................................................................................................51 149421.doc -67- 201106944 附錄列表頁數附錄1. 時間及事件時程.........................................................................................52 附錄3. 臨床實驗室測試.........................................................................................56 附錄4. MINI 國際神經精神科面談(MINI International Neuropsychiatric

Interview)....................................................................................................57 附錄5. 漢密爾頓抑鬱評定量表.............................................................................81 附錄6. 抑鬱症狀快速調查表（自我報導）..............................................................84 附錄7. 蒙哥馬利抑鬱評定量表.............................................................................87 附錄8. 臨床整體印象量表.....................................................................................91 附錄9. 席漢失能量表.............................................................................................94 附錄10. 席漢易激惹性量表.....................................................................................95 附錄11. 社會行為問卷.............................................................................................97 附錄12. 自殺跟蹤量表(STS)....................................................................................99 附錄14. 藥物動力學樣本收集、處理及運送........................................................102 附錄15. 關於記憶力、注意力及思考速度之SGI..................................................104 附錄16. 研究者方案同意頁....................................................................................106 149421.doc -68- 201106944

縮寫列表 AE 不利事件 CBC 全血化學 CGI 臨床整體印象 CGI-I 臨床整體印象-變化(整體改良） CGI-S 臨床整體印象-疾病嚴重度 CRF 病例報導表 DB 雙盲 DSM-IV 診斷及統計手冊IV EAEPSR 評估可能與自殺相關之不利事件 EC 倫理委員會 ECG 心電圖 eCRF 電子病例報導表 EPS 錐體外症狀 FDA 食品及藥物管理局 GCP 藥品優良臨床試驗規範 HAMD 漢密爾頓抑鬱評定量表 IB 研究者手冊 ICF 知情同意表 ICH 國際協調會議 IDMC 獨立資料監查委員會 IND 研究新藥 IEC/IRB 機構審查委員會/倫理委員會 ITT 意向治療 LFT 肝功能測試 LOCF 最近一次觀測值結轉 MADRS 蒙哥馬利抑鬱評定量表 MDD 嚴重抑鬱症 MINI 迷你國際神經精神科面談 OC 觀測之病例 OLP 開放標籤期 PK 藥物動力學 PP 符合方案 QIDS-SR 抑鬱症狀快速調查表（自我報導） SAE 嚴重不利事件 SAP 統計分析計劃 SDS 席漢失能量表 SGI 個體整體印象 SIS 席漢易激惹性量表 SOP 標準操作程序 SSRI 選擇性血清素受體抑制劑 STS 自殺跟縱量表 TI Targacept, Inc. WHO 世界衛生組織 WOCBP 育齡期女性 149421.doc -69- 201106944 1 緒論 1·1 研究產品描述 TC-5214為梅坎米胺之S-(+)-對映異構體，一種輕易橫穿血腦障壁之菸鹼乙醯膽驗受體有效非競爭性拮抗劑。 12研究結果概述 1.2.1非臨床研究已經由小鼠強迫游泳測試研究梅坎米胺，且發現外消旋物與對映里構體老 ^有抗抑鬱活性，活性等級次序為s(+)>R(_)>n消旋物。此外，g在黟工，與次最㈣量之梅坎綠以及次最佳劑量之丙料(imipram 蘭％，硯測到梅坎米胺之協同作用。匕曰 1.2·2臨床研究，對，症狀及穩定情緒具i有在益病特疋而5，未見具有臨床意義之降血壓作用。 ’、^耐又且 Ϊ鹽作為西它普蘭(20-40呵)之附加療法來治療法用丄它f f。？坎米胺在作為每，：7)得分方‘示5ί;5 結袁降及腿之個療法可^； 1·3潜在風險及效益潛在風險： 149421.doc -70· 201106944 以嚴下重%美加明’梅坎米胺)之個體報導，且料^ 便秘(有時之前有少量·舰態大便）H。惡心、厭心J&# ··直立性眩暈及昏厥、體位性低血遷。 .·減、舞職運動、精神失常、及錢異常(參見警呼歿.·間質性肺水腫及纖維化。泌名Ji:產# .·尿满留、陽療、性您低下。祭_4’覺··視覺模糊、瞳孔擴張。 Ο 〇鼻必.虛弱、疲勞、鎮靜β 潛在效益：你包=丨1?1研^得到之在醫藥及科學領域關於TC-5214對嚴重抑鬱症之作用的新貝訊。侧個體可^:益於研究雜，但此潛在效益之程度此時未知。 1.4劑量選擇基本原理 ff梅丨ϊϊίί。2·5 mg_1° mg之劑量給予尼古丁一tine)成瘾者且以2·5 患*瑞氏症麟之兒4及青少年時，魏藥物駐全的且可良好耐欠。旦血叙平均㈣躺25 mg。咸信在給予人_賴吨劑里之梅i人未酸鹽不可成產生在jnversine⑧治療高企壓下所見之副作用。 μ 坎米胺(TC_5214)作為以商業建議劑量給予之SSRI西它普蘭之附加療法的S刖研究中所選之游離鹼劑量範圍將為2至8 mg TC_5214等效物(如TC_ 5214-23) 〇 1·5 進行試驗及I用1' 1996年國際協調會議(ICH)、藥品優良臨床試驗規範(GCP) 149421.doc -71« 201106944 1.6研究群體此研究將包括年齡為18-70歲滿足針對MDD之診斷及統計手冊IV(DSM-IV)準則且基線蒙哥馬利抑鬱評定量表(MADRS)得分大於27且臨床整體印象-疾病嚴重度(CGI-S)得分大於或等於4之個體。至少560名個體(但不超過600名)將進入開放標籤期，且至少220名(但不超過3〇〇名)將進入研究雙盲期。此將確保有至少196名個體(每個治療組98名）完成研究。 1.7背景資訊 €) TC-5214為外消旋梅坎米胺之S㈩-對映異構體，且其為更具活性之對映異構體。由於梅坎米胺之研發及對人類之作用的細節與TC_5214治療MDD之基本原理及使用有關，所以首先呈現關於梅坎米胺之背景。梅坎米胺鹽酸鹽<^，2,3,3-四曱基-二環[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽)由^^说&(：〇.，11^.作為具有降赢壓作用之神經節阻斷劑研發且表徵。梅坎米胺之獨特特徵(包括優越之經口功效、起巧快、作用持續時間長以及幾乎完全自胃腸道吸收)使得該藥物在當時成為比現存神經節阻斷劑更合意之替代物。因此，Merck#年來一直成功地以抗高血壓劑（NDA 10-251 ’ lnversine®)形式出售梅坎米胺。其在1998年3月由L n Biosc^r^s獲^且接著在2002年8月由Targacept獲得，且當前由Targacept出售用於管理中4嚴重至嚴重之原發性向血壓及惡性高血壓之無併發症病例。(梅坎，胺鹽酸鹽)之每日平均總劑量為25 mg，通常分三次給藥。然而，對於某些個體，每曰僅2.5 mg足以控制高血壓，而對於其他個體，可能需要每曰達9〇叫。梅坎米胺在動物及人類體内之藥物動力學及代謝已經記錄。梅坎米幾道完，”，中以不變之形式緩慢排泄。對於人類，峰值血漿出現且消除半哀期為約10小時。尿pH值對於腎臟對梅坎米胺之消除率且有顯荖爭 |及=性尿中消除率降低而錢性尿中消除率增加梅梅橫受性概況已在其臨床用作抗高血壓劑之幾十年期體⑴：售㈣物之最常見不利反應包括便秘、直立性 :Γ梅坎劑5%)及頭痛(梅坎米胺9% ;安慰劑8%) / ’眩草(梅坎木胺15Λ，女慰 149421.doc -72- 201106944 不方可給予腎機能不全之個體，且對冠狀動脈機能健能忌。其他禁忌症包括尿毒癥、青光眼、器質性幽門顯著t米胺橫穿血腦障壁且在不對副交感神經功能具有中；之—些生理、行為及增強作用。在對尼古丁依賴性 3 4^可^ 至如吨劑量。舉例而言，Rose等人(參考文獻2、效應。义 '又么劑量梅坎米胺(2·5至10 mg)可減輕成人吸菸者之主觀吸菸受至用研可究以以可A低對可卡因之渴求(參考文獻5、6)。當可卡因成瘾者 Ο Ο 到對該藥物的顯著渴求。l5·10.0吨劑量之梅坎 ^。n鹽可使該種魏㈣求降域乎观，且使械之減祕低類似百分且考讀7、8)展示梅坎#贿低鋪之興奮讎、^賞效應， 1-8研究之基本原理备研究魏米胺，且纟卜舰物在較高_(_驗形式， me03 舌&。對S_(+)對映異構體(TC·5214)之研究指示較低(每公斤0.1 t 斤，g·3 mg)游離驗劑量下之作。因此，臨床前資料表明 iifluo^etinei 彳量範圍不明確。在此等研究中，梅坎米胺比陽性對照物(氟西 /丁(fluoxetme),母公斤5 mg-l〇 mg)更有效。、队作用予絲蝴量之敝米胺及丙料4西它普蘭^觀測協同文H資表當連"'起給予時，梅坎米胺可增強對人類之抗抑鬱活性

Uiriacept完成測試梅坎米胺對MDD患者之功效、安全性及可耐受性旅之臨床試驗的設計類似於此試驗；即在6週開放標籤期中對西它無反應的⑽时、者再隨機接受5.〇至動呵梅坎米胺鹽酸鹽或安附加療法歷時8週。梅坎米胺在作為西它普蘭之加強療法時相較安㉝合一般可良好耐受，且相較於㈣胺之公認 149421.doc •73- 201106944 7 5 對症候群之個體測試梅坎米胺鹽酸鹽。研究2.5 mg· 梅玫共病病狀之患病較重兒童之結果的事後分析表明梅人米胺在穩讀緒及改良捕錄具有顯著制(參考文獻10)。當固體的臨床試驗中，許多個體無法完全起反應。通，um25%-35〇/〇且若 1/少乍當症狀減少25%_5_ 、…ίϊίϊίί類型之定義’無賺上可接受之準則。在此研究巾，任何在充分治 ί續1間)後嫩廳得分相較於基線得分(第0週)降低<5〇%但不低於17之個體將視作部分或無反應者。 2 試驗目標及目的 2.1主要目標由巧ΐ慰劑比較確定經口投與游離鹼劑量範圍為2至8 mg2TC-5214(呈1^- f ΐ ί西它普蘭療法之附加療法時是否有效治療罹患嚴重抑鬱症 (MDD)且對西它普蘭療法起部分反應或無反應之個體。 2.2次要目標 •評定TC-5214與西它普蘭之組合治療對視作對西它普蘭療法起部分反應者或無反應者之MDD個體的安全性及可耐受性。 •確定藥物動力學藥物:藥物相互作用是否可能為造成在附加TC-5214治療時在對西它普蘭起部分反應者或無反應者中所見之任何益處的原因。， 3 試驗設計 3.1研究终點 3.1.1主要终點係〒義為$第16週TC-5214與安慰劑之間HAMD-17(附錄5)得分自雙盲基 149421.doc -74- 201106944 3.1.2次要終點次要功效終點： QIDS-SR(附錄6)自雙盲基線(第8週)至第16週之變化 MADRS(附錄7)自雙盲基線(第8週)至第16週之變化、於或等於10所定義之第16週經評定為完全反應者或達成由MADRS得分緩解(標準緩解定義)的個體比例第16週經評定為完全反應者或達成由MADRS得分小於或緩解(修正緩解定義’按照Stuart Montgomery)之個體比例 8週組合療法後所獲得之HAMD-17焦慮軀體化因子得分自基線之變化

Ο 8週組合療法後臨床整體印象量表(CGI)(變化[整體改良]及量表)(附錄8)自基線之變化 8週组合療法後席漢失能量表(SDS)(附錄9)及席漢易激惹性量表(SIS)( 錄10)自基線之變化 k • SGI量表得分自雙盲基線(第8週)至第16週之變化安全性終點： •生命徵象、ECG及常規臨床實驗室參數(生物化學、血液學及尿分線之變化。將測定Targacept參考範圍以外之值的比例。土 •自願報導之不嚴重之不利事件(AE)及嚴重不利事件(SAE)之頻率。 •可能與自殺相關之不利事件的頻率(使用可能與自殺相關之不利事徠 [EAEPSR])。干表相較於開放標威基線（第0週)及雙盲基線（第8週)之第16週自殺跟龅县主 (STS)#^» 量表 PK終點： •西它普蘭，在雙盲期結束時(第16週給藥前值)自TC-5214給藥前基線(第8 給藥前值)之變化。喂 • TC-5214，穩態時(第16週)之群體PK ;及相較於第8週給藥後值之第16通％藥後值。 149421.doc -75- 201106944 3.2研究設計此為在美國及印度中心進行之多中心性劑量滴定研究。清除期後，個體以每曰雙盲、隨機化、安慰劑對照'平行組、彈週。普蘭，部分或無反應者且將賴接受安慰劑或TC_5214作為附加療^不低於17之個體將視作 I14或安慰劑將以每日2 mg(1 mg BID給藥)開始。在2週治療後，率物可辦加 i 2mlBID)或保持不變。劑量增加將視良好可财受I及I?分 ί加合則可將藥物增加至8 mg(4 mg BID) ϋ，iJ量 ^力口將視良好可耐&性及不充分治療反應而定。在 ’ =3 出現不可接受之不利事件後將安慰劑或似214降^^==間任何時間’可在個艘盲中止研究，則研究者應在假定該週内進行。 4按照方案物所有評估。此等評估舰快且在中止2 視。最後一次給藥後2·3週進行追縱訪 3.2.1每次訪視之程序之意究候選者之合格性及進入研究進行任何篩選評定之前獲得^署知’其看似滿足研究進人標準，則在 i入選/排除準則、取消同意書或在署同意表但隨後不完全滿足所 J將iif所有_選個體之列表。返=個體視作轉失敗。研究 149421.doc • 76 · 201106944 mi篩選獲得知情同意書後： Ϊ5Ϊ、? 史(包括使訓_。精神病史包括關於先 2. 3. 4. 5. 6. 月1J抑鬱症、現有疾病及對先前治療之反應性的細節。將回顧且記錄併用藥物(記錄在同意之前30天中所服用之所有藥物）。完成：MADRS、CGI-S、HAMD-17及SIS。身體檢查。 U導程數位ECG(QTcF<450毫秒）。 Ο

將，錄生命徵象，包括坐位(5分鐘)及立位(2分鐘)時之收縮壓心率；將量測身高'體重及π腔溫度。舒張壓及抽取用於由血液學、臨床化學及血脂分析組成之安全性實液樣本(不线）、纽並送去分析。 &七②職以估之血 8. 測試尿以用於藥物濫用篩選、酒精測試及尿分析。對於w〇測試紙(Urine dipstick)測試。灯琢重 9· 女性(W〇CBP)協商讓其使用適#之節育，且其尿域測試呈 1〇. 制 3-2.1.2 基線評定(開放標籤期） =Sf 口。，且如清除先前抗抑營療法所需，可 1· 確定合格準則(參見章節4.1)。 2. 記錄生命徵象。 3, g當在篩選測試中偵測到任何異常值時，進行血液學、生物化學及尿八 149421.doc •77· 201106944 4. 5. 6. 8. 9. 完成：MADRS、CGI-S、HAMD-17、SDS及SIS。在會見研究者或評定者之前個體應完成QIDS-SR。給予自殺跟礙篩選(STS)。言己錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之不利表針對可能自殺意圖評估AE。 ·爭件。將使用EAEPSR 將回顧且記錄併用藥物。

SiiS期女性(W0CBP)協商讓其繼續使用適當之節育，且其尿妊娠測 10.11.

若滿足入選/排除準則，則在所有基線評估結束時分發 u導程數位ECG(—式三份）。 X 西它普蘭 3.2.1.3第2週(第14天)-開放標蕺期將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限。記錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之不表針對可能自殺意圖評估AE。千 2 4 6 8. 。將使用EAEPSR 5己錄併用藥物。生命徵象。 12導程數位ECG。完成：CGI-I、CGI-S。評述西它普蘭之功效及可耐受性。分發供14天用之西它普蘭(+3天額外量）。將與育齡期女性(WOCBP)協商讓其繼續使用適當之節育。 149421.doc -78- 201106944 3.2.1.4 第4週(第28天)·開放標籤期將盡一切可能在所指示之當天進行评疋。允許天之期限。 1· 記錄生命徵象。 2.記錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之不利事件。將使用EAEpsR 表針對可能自殺意圖評估AE。 3· 記錄併用藥物。 4· 完成：CGI-Ι。 5·評述西它普蘭之功效及可耐受性。西它普蘭劑量將增加至4〇mg。

6· 分發供28天用之西它普蘭(+3天額外量）。 B 7· 將與育齡期女性(WOCBP)協商繼續使用適當之節育。 3·2·1·5 第8週(第56天)-開放標籤期將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限。 1 · 記錄給藥前生命徵象(包括直立性ΒΡ)。 2· 收集體重。 3·完成：MADRS、CGI-S。 4·在會見研究者或評定者之前個體應完成qIDS_Sr。 5· 給予自殺跟蹤篩選(STS)。 6·咖吻物。_E罐 7·將回顧且記錄併用藥物。 8·確定對於研究雙盲期之合格性(參見章節42)。 149421.doc -79· 201106944 僅針對進入雙盲期之個體：分入給藥組(TC-5214或安慰劑）。經由EDC系統獲得個體隨機化編 2_ 完成：HAMD-17、CGI-I、SDS、SIS。 3· 將給予社會習慣問卷。 4. 5. 6. 7. 8. 娜料細吨

投與研究藥物之前的生物化學及血液學。將測試尿以用於藥物濫用篩選及尿分析。對於WOCBP將進行尿妊娠測試。 9· 將與育齡期女性(WOCBP)協商讓其使用適當之節育。 10· —式三份記錄給藥前及給藥後(+3小時)12導程數位ECG。 11. 給藥後(+3小時)生命徵象(包括直立性bp)。 12. 將分發供7天用之TC-5214/安慰劑及西它普蘭(+3天額外量) 13. 向個體提供QIDS-SR以在雙盲期每週在家自我評定。 3.2.1.6 第9週(第63天)-雙盲期將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限。

1. 完成：HAMD-17、CGI-Ι。 2. 生命徵象。 149421.doc -80· 201106944 3. ^錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之錄任何EPS(錐體外症狀)徵兆或症狀。將使用£ ^，。特別觀測且記圖評估AE。蚊社AEpSR表針對可能自殺意 4· 將回顧且記錄併用藥物。 5, 將與育齡期女性(WOCBP)協商讓其使用適當之節育。 6, 分發供7天用之研究藥物及西它普蘭(+3天額外量）。 3.2.1.7 第10週(第70天)-雙盲期將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限。 Ο L 完成：HAMD-17、CGI-I、SIS。 2* 在會見研究者或評定者之前個體應完成QIDS-SR。 3. 生命徵象包括直立性血壓。 4. 記錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之不利事株錄任何EPS(錐體外症狀)徵兆或症狀。將使用EAEps :二2別觀測且記圖評估AE。 κ衣針對可能自殺意 5_ 將回顧且記錄併用藥物。 6. 將與育齡期女性(WOCBP)協商使用適當之節育。 7·完成CGI功效指數。在研究者判斷下調整TC-5214/安慰劑藥物之劑量。 8. 分發供14天用之TC-5214/安慰劑及西它普蘭(+3天額外量）。' 。 3.2.1.8 第12週(第84天)-雙盲期

將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限。 149421.doc -81 - 201106944 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.10. 完成HAMD-17、CGI-I、SIS。在會見研究者或評定者之前個體應完成QIDS-SR。記錄生命徵象(包括直立性BP)。記錄12導程ECG。記錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之不利事件。特別觀測且記錄任何EPS(錐體外症狀)徵兆或症狀。將使用EAEpsR表針對可能自殺奇圖評估AE。 ^ 將回顧且記錄併用藥物。對於WOCBP進行尿姓娠測試。將與育齡期女性(WOCBP)協商讓其使用適當之節育。完成CGI功效指數。在研究者判斷下調整Tc_5214/安慰劑藥物之劑量。分發供14天用之TC-5214/安慰劑及西它普蘭(+3天額外量）。 3.2.1.9 第14週(第98天)-雙盲期將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限。完成：HAMD-17、CGI-Ι及SIS。 2. 3. 4. 在會見研究者或評定者之前個體應完成qIDs_sr。記錄(包括直立性BP)生命徵象。 5. 將回顧且記錄併用藥物。 149421.doc -82- 201106944 將與育齡期女性(WOCBP)協商讓其使用適當之節育。完成CGI功效指數。在研究者判斷下調整Tc_5214/安慰劑藥物之劑量分發供14天用之TC-5214/安慰劑及西它普蘭(+3天額外量）。 3 .2.1.10第16週(第112天)或提早退出-雙盲期將盡一切可能在所指示之當天進行評定。允許+3天之期限生命徵象包括給藥前及給藥後3小時直立性Bp。收集體重。 Ο 身體檢查、社會習慣篩選及MINI。獲得血液安全性樣本供血液學、生物化學及血脂分析用。將測試尿以用於藥物濫用篩選及尿分析。對於WOCBP將進行尿妊娠測試。完成HAMD-17、MADRS、CGI-S、CGI-I、SDS及SIS。給予STS。在會見研究者之前個體應完成QIDS-SR。由個體完成關於記憶力 '注意力及思考速度之8〇1。丨導性問職自願報導或峨_之不利事件。獅觀測且記 (錐體外症狀)徵兆或症狀。將使用EAEPSR表針對可能自殺意圃汗估AE。將回顧且記錄併用藥物。 ο 7 8 9. 10. 11. 12. 13. 14. 投與臨床末次劑量之TC-5214/安慰劑。選研究點，於給藥前及給藥後(給藥後+3小時)獲得血液樣本供ρκ分 J ί 4f普〒早晨給藥與靜脈穿刺之間的時間量應與第8週所記錄之西匕普蘭早晨給藥與靜脈穿刺之間的時間量大致相同。 149421.doc -83- 201106944 15.給藥前及給藥後3小時12導程數位ECG(—式三份) 3·2·1·11 追縱訪視第18/19週(第126-133天） 2. 3. 4. 5. 生命徵象(包括直立性血壓）。身體檢查。

社會習慣篩選。完成：HAMD-17、MADRS、CGI-S、CGI-I、SDS及SIS 記錄在非引導性問題後自願報導或所觀測到之不利事錄任何EPS(錐體外症狀)徵兆或症狀。將使用EAEpsR表^特別，測且記圖評估AE。卞對可能自殺意 6. 將回顧且記錄併用藥物。 7. 僅當第16週出現異常時，重複生物化學及血液學。 8. 僅當第16週ECG異常時，獲得12導程ECG。 9. 若第16週偵測到異常，則重複尿分析。 1〇·在會見研究者之前個體應完成QIDS-SR。 3.3最小化偏差 3.3.1隨機化將根據隨機化時程經由PharmaVigilant EDC/IVRS系統使用中心隨機化系絲八^ 個體以研究治療。 ’、’、刀-己 3.3.2盲法使用TC-5214膠囊及相配之安慰劑以使個體不知情。除非如管理SAE所需，否則除研究藥劑師以外之所有研究人員在整個研究期間保持不知情。在無 Targacept之醫學監查員預先授權下不可破盲。 149421.doc 84- 201106944 3.4試驗治療及臨床供應研究藥^將在各研究點以用於每日兩次給藥之！ mg、2 mg及4 mg膠囊形式僅運送至知情之藥劑師處。為隨機化個體於標記之Pharmadose防兒童開啟(child-resistant)容器中包裝之說明提供於藥學程序手冊(Pharmacy Procedures Manual)中。Pharmadose防兒童開啟容器將由發起人提供。 3.4.1 劑量及給藥方案 ^C-52l4(呈TC-5214·23形式)在第8週以2 mg游離鹼劑量開始(每日兩次1 mg)。第10週，若研究者認為有需要，則可將此劑量增加至4 mg(每日兩次2 mg)。第 1<2週有可能進一步增加至8 mg TC_5214(每日兩次4 mg)。滴定係基於良好可耐，性及于良功效。在適當每週訪視時完成CGI功效指數❶若個體感受到不可耐

$研究藥物’則研究者可選擇暫時或在剩餘研究中將個體劑量降低至先前劑。 3-4.2 研究產品特性吏=白色、不透明、硬質明膠膠囊，活性膠囊含有i mg、2 mg*4 mg TC_ ^等，物(如TC-5214-23)。亦將使用市售之西它普蘭；各研究點將提供西它普蘭。在此研究中不使用其他研究產品。 3·4·3 研究藥物包裝及標記標籤之内容將根據所有適用之法規要求而定。 34.4 研究藥物儲存及序手冊中所述之程序分發或投與研究產品。根據所有適應或投與研究產α體3接，研究產品。僅授權之研究點人員可供研究點人員 3·4·5 藥物分發 -r〇se« 上。Μ開始物止日誠針對個體之酬書的標籤將附著於Phannad0_ 對__(安_«物)不知情，但 149421.doc -85- 201106944 3.5研究持績時間及追縱 τίΙίίΜί^ 研究藥物k安慰^上它普個體接著將賴接受 I8週或第I9週接受單次追蹤訪視。研丸雙盲』亦將持續8週，且個體將在第 3.6中止準則 TI保留出於包括(但不限於)安全性或倫理問題或嚴重間於單個研究點或所有研究點暫時暫停或提前中止此日，取該行動’則TIM應與研究料此進行商討(包括採要5 TI將在即將採取之行動開始實行之前預先通知研究者。仃助怎原α)右可仃，則若出於安全性原因暫停或終止研究，則ΤΙ應立即通知進行該穷者及/或機構，且亦應通知管理機構暫停或終止研究以及該行動^原之規需要，則研究者須立即通知IEC/IRB且提供暫停或终止之原因。右週用之法若研究提前中止，則所有研究資料須歸還給TI。另外，將根據關之TI程序安排所有未用之研究產品。職賴以研究之適用 3.7研究藥物計量藥劑師負責研究產品計量、核對及保存記錄。 3.7.1 庫存記錄根據所有適用之法規要求，知情之藥劑師或指定者在整個研究過程究產品計量記錄。適當時，此人將記錄自發起人接收之研究產品之$須保^研體供應及/或投與之量及由個體歸還之量。除非自發起人獲得^先可個研究因分析而破盲，否則研究者及研究點人員將保持不知情。 °』或直至 149421.doc • 86- 201106944 3.7.2 未用供應之處置 Ϊ在適當記錄τ，使mcH_GCP且在藥_監督下《當地法律處置未用之供 3,8打亂隨機編碼之程序 $配。若出;究者才可知悉對個體之治對彼個體之f法治療分配的’日誠肩)0。卜’研九者將在適合之eCRF頁上記錄揭露 ο

G 3-9病例報導表完成審查完叙eCRP鮮備且可餘峰起人敏储在倾終止試賴天内現場員 4 患者之選擇及退出 41入選準則(開放標籤期）員^方淋嫩其研究協調員-起審查此等程序。蕃查接者該主要研究者及其研究協調員將與其人 1.年齡為18-70歲之男性或女性個體。 2·根據D腿V診斷為嚴重抑鬱症(MDD)且經由龐診斷量表確認 149421.doc -87- 201106944 3. 在進人試驗之前針對當前抑#症發作接受之先前抗抑_治療不超過1個 4. 能狗提供書面知情同意書。 ’、 5· MADRS得分大於27。 6. CGI-S得分大於或等於4。 7_查常、。生可命延徵以個術咖、狱且不會使 8_ ===之試呈 ’b)不哺乳’及c)願意在整個研究時段期〇 4.2入選準則(雙盲期） 1 · 斤有入選及排除準則[包括維持由MINI診斷量表及CGI_泛4所碟認 2. MADRS得分相較於第〇週基線降低<5〇%但不低於17 3. 耐受40 mg劑量之西它普蘭 4.3排除準則 ^ 麟量表確認之任何獅減病，尤其為雙極症、精神分裂症 2. 在利用Μ.Ι.Ν.Ι.進行臨床評定後有顯著自殺風險之個體 3. 在最近6個月期間有酒精或藥物濫用史 4. 癲癇發作或癲癇病症之病史 5. 任何其他嚴重進行性及不受控制之醫學病狀 6. 用於其他控制之醫學病狀之療法在篩選前2個月内無變化，否則排除該個體 7·罹患青光眼、腎病或心臟病之個體 8. 已知對梅坎米胺過敏 9. 在先前30天接受其他研究藥物 149421.doc •88- 201106944 10.篩選QTcF^45〇毫秒 11·先前針對當前MDD發作使用西它普蘭或依地普蘭 12_BMI<15kg/mexP2及/或體重低於40公斤_)之個體 4.4其他合格準則考慮因素而2為原發性域’2!條件為此麟繼發於MDD ί參考，者铸Μ於與此研究巾^ = ，歸在卿，研究者症、不利事件及其他顯著性資料的研究雜有_告、措施、禁忌 Ο Ο 4.5個體退出(提前中止研究）例^因，且此須記錄於電子病個體要求(出於任何原因）在研，者看來’繼續研究有違個體之最大利益。出現嚴重或意外之不利事件使得不合適繼續試驗。功效缺乏(若其使個體承受風險）藥物篩選陽性姑娘個體失去聯絡而不能追蹤 ^研究者認為適合之方式來處理此等個體。量按照參與f，則研究者須在假定娜完成治療期下儘 • 匕等评估將儘快且在中止2週内進行。又，研究者應：檢查不利事件(若存在）； •收集任何未用之研究藥物。應。己錄此等資料，因為其構成在任何個體離開研究之前應完成之必妻評估。 149421.doc -89 · 201106944 平均QTcF·之個體將退出研究。若個體產生QTcB戈 |導7 80或右自基線之變化>6〇毫秒，則將抽取ρκ樣本且將通知發起人以彳^進一步接壬何f間由於ΑΕ(如章節8.3.u中所定義〉或SAE(如章節8·3.1·2中所定義、 k則中止研究’則須遵德章節8 3中所述之程序。〒所疋義）視rfH气整i固8週雙盲期治療時段的個體視作「完成者」。所有其他出於任何为因退回，、研九樂物的個體將視作提早中止且將如以下章節中所概述來處理。 ’、 4.5.1 報導中止 :土研究f原因將記錄於電子病例報導表(eCRF)上及原始文件中。個體之研究藥物不可分配給另一個體。刀配退出 4.5·2 替換患者者及在研究敝標籤期期間退出之個體。將不替換在隨機化進（「咖者」），限制條件為直至第16週研究中 5 治療患者 5·1所投與之治療 TC-5214將以調配成白色、不透明、劑將具有完全相同之形狀、大小及外觀離驗。硬。。質明膠膠囊之TC-5214-23形式提供。安慰。單位>農度為1 mg、2 mg或4 mg TC-5214游將如下服用TC-5214 : •總每日劑量2 mg=早晨1 mg以及晚上1 mg •總每日劑量4 mg=早晨2 mg以及晚上2 mg •總每日劑量8 mg=早晨4 mg及晚上4 mg 5·2併用療法 5.2.1西它普蘭將使用市售之西它普蘭錠劑。單位濃度為2〇 mge將以單次劑量服並。吨。此可根據早晨或晚上給藥方案。然而，對於既^ 149421.doc -90- 201106944 將根據當地法規要求分發市售之西它普蘭。劑量將以每日一次20 mg開始。其 =今第4週增加至40 mg。不能对受劑量增加至4〇 mg的個體將退出研究。α若‘

體經隨機化而進入研究雙盲期，則西它普蘭藥物將自第8週保持不變直至試結束為止。 W 5·2·2准用藥物在研究期間服用之所有併用藥物及適應症、劑量資訊及投藥日期將記錄於 eCRF 中。。、、 5·2·2·1β安眠劑 Ο Ο 在同意前2個月服用穩定劑量之安眠劑的個體可進入研究，然而，間禁止增加安眠劑劑量。新型PRN安眠劑僅在開放標藏期期、 ^ 能在研究雙盲期期間開始服用或換藥服用。關期間准用’且不 5.2.3.禁用藥物生素^磺，胺之罹患慢性腎盂腎炎之健不應使用療接受= 而該樂物最初在1956年經批准時，未詳細記錄相互作用。m」杳^ -後，增加了新用語，矣诚爲：「拔者拎硌各》eS·** .千番·一制Γ ^研究期間尤其禁用抗高血Μ劑及抗生素。使訂列抗生素：續素B(p〇lymixin Β)及胺基醣苷有禁忌，因為梅坎米胺之先前標夕泽_ ^ d? LRt 1.1 0« -t . .— 而，在i 巧疋彳^，增加了新用語，表述為：1接受抗生素及磺醯胺之個體一般不庵播用劑治療」。此試驗中對某些抗生素之禁用遵循當登。在研究開始時須排除服用抗生素之個體，然而若在研素，麵由S學監查貞許可。需要抗生 5·2·4非藥物治療 =訧5此試驗期間禁用精神療法(分析、認知或胁療法)，因為其可能干 149421.doc -91 - 201106944 5.3治療順應性功效評定 6.1功效參數

6丄1漢密爾頓抑鬱評定量表(HAMD) 此抑鬱評定量表(參考文獻11)最常以17項版本或21項版本形式使用。在此研究中’將使用17項版本(HAMD-17)。17項可評為0-2分或〇-4分。對於〇_2分項目，〇=不存在’ 1=不確定或輕微/微不足道，2=明顯存在；且對於〇_4^項目，〇=不存在’ 1=不確定或輕微/微不足道’ 2=輕度，3=中度及4=重度。此量表上可能之最高得分為52分且對應於強度最高之抑鬱症候群。 9個0-4分之項目包括：抑鬱情緒、罪惡感、自殺、工作與活動、遲鈍、激越、精神性焦慮、躯體性焦慮及疑病症。8個0-2分之項目包括：入睡困難、睡眠不深、早醒、軀體症狀-GI、軀體症狀-全身性、軀體症狀-生殖器、自知力及體重減輕。 4個在本研究中未使用之項目為日夜變化、人格解體/現實解體、妄想症症狀及強迫症症狀，因為一般認為此等項目不說明抑鬱症強度。得分項之參照點獲自 / ECDEU手冊(參考文獻12)。 Cj 因子分析指示可識別大量因子。此研究中一個相關因子為焦慮/躯體化因子(參考文獻13)。下列6項加載於此因子上：精神性焦慮、軀體性焦慮、軀體症狀_ GI、軀體症狀-全身性、疑病症及自知力。 149421.doc 92- 201106944 ό丄2蒙哥馬利抑鬱評定量表(MADRS) 此抑鬱評定量表係自一較大量表產生而對變化靈敏(參考文獻14)。其具有10 項，各自得分為0-6分。0分表示不存在彼症狀，而對於2、4及6分給出^照點描述。總得分有可能為60分》此量表不同於hamd之處在於所有項目僅量測抑鬱症之精神態樣(亦即不考慮軀體症狀）。、 6.1.3快速抑鬱症狀調査表(自我報導)(qIDs_sr) ;寬研表示9細晴域中之各者均為最高3分)。在 Ο Ο 6.1.4臨床整體印象(CGI) 此為由以下組成之3部分量表(參考文獻15): CGI-疾病嚴重度 CGI-變化[整體改良] CGI-功效(或治療)指數罐研冑权顏轉經料定麵患 3=輕度患病，4=中度、病，5_^正常、完全未患病’ 2=交界性精神病， CCH變化[整體改ϋη 7 6=重度患病及7=最極端患病個體。前狀態相ί較侧自進人研究时缝以程度(當改良，3=最低程度改良)，不卜0：^^^極大=敍2=很大程度極度惡化。 ”、、隻化5—取低程度惡化，6=很大程度惡化及7= 爻。2量表評定治療效益及不合乎需要之副作或惡化’副作用干擾個體功*U程i超過5¾以:無副作用’16=無變化 149421.doc -93- 201106944 6.1.5席漢失能量表(SDS) 此量表評定患者在3個領域内之失能：工作/學習、社會生 6 任。由患者在10分量表上評定此等領域中之各者受妨害的程|庭不，1-3=輕度，4-6=中度’ 7-9=明顯及10=極端。可根據喪l i^ 產能力低下天數來評定由疾病或失能所致之生產能力力天數及生 6.1.6席漢易激惹性量表(SIS) 此量表評定前一週中個體罹患易激惹'挫折感、急躁/不耐須、直如飯當、自怨自艾、遷怒於人及發脾氣之症狀的程度。 β 曰〇在10分重表上評定各項’其中0=完全不’ 1-3=輕度，4-6=中度，7-9=明顯且 10=極端。可評定易激惹干擾工作/學習、社會或家庭成員之功能能力的頻率。 6.1.7自殺跟蹤量表(STS) 此量表評定個體自傷之風險及其自殺風險。在4分量表上評定各項’其中0=完全不，1=稍微，2=中度，3=明顯及4=極端。 6.1.8關於記憶力、注意力及思考速度之個體整體改良(SGI)量表使用7分評定量表針對3個認知領域(記憶力、注意力及思考速度)中之每一者來評定個體之改良。個體將評定總體改良，無論按照其判斷，該改良是否完全歸因於藥物治療。將要求個體關於記憶力、注意力及思考速度之變化將其第16週之病狀與其在附加TC-5214/安慰劑時之病狀進行比較。在7分量表上評定各項，其中1=極大改良，2=很大程度改良，3=最低程度改良，4=無變化，5=最低程度惡化，6=很大程度惡化及7=極度惡化。 6.2功效參數分析用於此等分析之基線為隨機化進入雙盲治療計劃前最後一次計劃之觀測結果。 • MADRS ： 149421.doc 94- 201106944 ° 定為完全反應者或達成緩解且讓似得分小於或等於異疋義)之個體比例’測試TC-5214與安慰劑治療組之間的差、。將使用卡方檢驗(Chi-SqUare test)以α=0.05來檢驗治療組之間的差異。〇 ί 對第16週經評定為完全反應者或達成缓解且祖〇狀得分小於 ΪΪΪ12修正緩解定義[參考文獻23])之個體比例，測試TC_5214與安慰 ^ 了療組之間的差異。將使用卡方檢驗以α=005來檢驗治療組之間的▲ 1^^==TG_5214細敝嶋自基線至第 ANC)VA技術在1^-5214與安慰劑組之間比較自基線至第16 Ο • 8週組合絲後賴得之HAMD17^躯體化因子得分自祕之變化。 • 重度得分：將在1^5214與安慰劑組之間比較自基線至第16週化。CGI(b)整體改良：將使用ΑΝΟγΑ技術在TC-5214與安慰劑之間比較第16週CGI整體改良得分。 • ίί失能及易激惹性量表(SDS及SIS):將使用ANOVA技術在TC-5214與安熨劑組之間比較自基線至第16週得分之平均變化。、 • 意力及思考速度之個體整體改良(SGI}:將使用ANOVA技術在TC-5214與女慰劑組之間比較自第8週至第16週之平均變化。藥物動力學評定第8週及第16週使用描述統計學將西它普蘭含量製成表格。使用平〇雖何差異。制任何鱗«綠岐否存在藥將第8週及第16週(給藥前及給藥後[+3小時])之Τ〇5214血漿值製成表格。 149421.doc -95- 201106944 彼等結果°將^見^^^集之藥物動力學資料進行交又研究群體PK綜合分析對所選研究點之所有個體之血汸崧★ ...... 之 mL) 劑早晨給藥^，^^5214/女慰劑上午給藥前以及西它普蘭及TC5214/安慰慰劑早晨給女慰劑上午給藥前以及西它普蘭及TC52H/安藥之1蘭勝讀安慰劑最後-次給 fi 8 安全性評定 8.1 安全性參數 8.1.1血液樣本及/或直至賴血液樣本 8·1·2尿樣本 1

行f分析、尿藥物濫㈣選及尿酒_試。若締，則可在基線時床f義週△第=藤進，f分析及尿藥物濫用篩選。若第16週S 除為止if:則f在追縱訪視時再獲得尿樣本及/或直至異常消。在選時、基線時、第8週、第12週及第16週對所有W0CBP進行H 149421.doc 96· 201106944 8.1.3不利事件線時及财後繼訪辦記錄麵引導性問題後自練導或峨測到之不 8.1.4虹娘血研究。研究者或其指定者將收_於每-在參性個__魏。研究者或其指定者祕娘資訊S 心表個體織2週内將其提交給τι。亦將追蹤個體以確定

視作AE^SAE，但任何紅娠併發症或出於醫學原因選擇级止妊絲嫩_糾3中所述直f作’且將如章節8·3中所述來報導。此外，將如章節8.4中 sa^ iMUf究者認為與研究產品合理相關之發性報義務在4研究參與者中積極尋找此資訊，但其可經由自 8·1.5.抑鬱症惡化触何麵應立即退出研 8J.6·自殺意念自殺史或#前自殺意念之反應呈陽性的個體應不具參與研程期間對此ί工個體尋求對其病狀之適當醫學管理。職，在研究過狀之性反應的任何個體將立即退出且立即讓其尋求對其病 149421.doc •97· 201106944 8.2安全性參數分析將關於女全性貝料集進行安全性分析。將按評辦間進行描述統計。 • 研/則在終止時)進_檢查：列出有臨床意 • 歎計ί以^將基於實際值以及自基線值差之曲線圖。H十將心參考犯圍外之值。提供平均值及標準誤 •體温：將基於實際體溫值計算描述統計量。 • 巧及’將由MedDRA第10版編碼且以劑量、器官類別及較佳形件次數、有或經歷至少一種事件之個體數目及百分比）。使用 ^ Pi>R表評估可能與自殺有關之AE。經歷可能與自殺有關之AE的任何個體將立即退出研究且進行適當醫學管理以及對AE進行追蹤。 •在研究結束時(第16週），相較於開放標籤基線(第〇週)及雙盲基線(第8週），研究自殺跟蹤篩選(STS)之得分。 •列出使用WHO藥物詞典第1 〇版編碼之併用藥物。 • ECG :關於心率、PR間期、qRS持續時間以及qt及qTc間期之描述統計量將基於實際值以及自基線值之變化來計算。計算參考範圍以外之值。提供平均值及標準誤差之曲線圖。 8.3不利事件及併發症研究者負責偵測且記錄滿足如此方案中所提供之不嚴重AE或SAE之準則及定義的事件。在研究期間，在進行安全性評估時，研究者或研究點人員將如方案之此章節中所詳述負責偵測AE及SAE。 149421.doc 98- 201106944 8·3.1定義 8.3.1.1不利事件用醫學產品有關(無論是否視為與該醫學產品有關)的任與使用醫學產品有關之任何不利且非細之徵兆(包括異常實驗碰查絲）、錄或疾_核病或惡化）。序(亦即侵入性程序、修改個體先前治療方案)而出 Ο 〇 AE之實例包括： 1. 在研究巾絲/適應錢著或意外惡化或加重。 2. L性或間歇性預先存在之病狀加重，包括病狀鮮及，或強度增加。 3 研究產品後摘測到或診斷出新病狀’即使其可能在開始研究前已 4.疑似相互作用造成的徵兆、症狀或臨床後遺症。 5· 量造成、症狀或臨床後遺症(過量本身 AE之實例不包括： 1. 缺乏功效； 2. =或外触序⑽如内視驗法、_嫌術）；導致贿序之病狀為 3·未出現不利醫學事件的情況(群紐/或入院方便）； 4. 料存在__而未惡化之預先存在之赫狀的預期逐 149421.doc -99- 201106944 5· 病/病_期進展、_症狀的波 8.3.1.2嚴重不利事件嚴重不利事件為任何不利之醫學事件，其在任何劑量下： • 導致死亡；危急生命(/主,¾ •疋義「嚴重」中術語「危急生命I传指個山相吉件時有死亡風險。其不指假設若更嚴重則可能會導致死亡的事件广 ϊί 55,巧視作A ‘丨丨二病狀進仃可選治療而住院治療不視作AE)。 • 術語失能意謂個體進行正常生活功能之能力受 f成上？，的具有相對較小醫學意義之經歷’諸如無併發症頭 ’甬、區吐、腹瀉、流行性感冒及意外創傷(例如踝扭傷)）。 •先天異常/先天缺陷。 •重要醫學事件(注意：當基於適當之醫學雌可能需要醫學或外科介入以防止嚴重不利事件之定義中所列之一種結果出現時，不會導致死亡、危急生命或需要住院治療之重要醫學事件可視作嚴重不利事件）。應運用醫學或學判斷來判定報導在其他情況下是否為適當的，諸如不會立即危急生命巧導致死亡或住院治療但可能危害個體或可能需要醫學或外科介入以防止上述定義中所列之一種其他結果出現的重要醫學事件。此等重要學事件亦應視作嚴重的。該等事件之實例為侵襲性或惡性癌症、在急診室家中針對，L性支氣管痙軸行之強化治療、不導致住院治療之惡血質或抽搐或形成樂物依賴性或藥物濫用。 149421.doc -100- 201106944 8.3.2作為不利事件之實驗室異常 ί由巧ί、Τ1為具有臨床意義之異常實驗鎌查結果(例減床化學 '血液七=目tT—卽!.3·1·2中所定義之的定義，則其將記錄為α_αε。二或在基線時存在而在開始研究後顯著'惡化之有臨床意義之里斷個體病狀_期更為嚴重戌在研究開“'時存在或彳貞、測Ϊ且 sa€。之有匕床意義之異常實驗室檢查結果或其他異常評定將不報導為ΑΕ或醫學及科學判斷來判定異常實驗室檢查結果或其他異常評定是 Ο Ο 8·3.3強度評定 •輕度：個酿.㈣受，引起最低程度之不適且不預日常活動的事件。 •中度：令人十分不適以致於干擾正常日常活動的事件。 •重度：妨礙正常日常活動的事件。

评疋為重度之AE不應與SAE相混淆。重度為用於評定事件強度之類別.日及SAE皆可評定為重度。尹汴®及及頸钔，且AE 8.3.4因果關係評定研究者有義務評定研究產品與發生各AE/SAE之間的關係。研究者將利用臨皮判斷來較該關係。將考慮且研究替代性原因，諸如法、其他風險因素及事件與研究產品之時間關係。研究者在確^其 ^ 參考CIB/IB及/或關於鎖售產品之產品資訊。九石㈣疋再,干疋中亦將 149421.doc -101 201106944 研究者將基於以下定義來確定研究治療與AE之關係： •不相關/不可能：AE更可能由除研究治療以外之原因來解釋。 •相關：研究治療與AE在時間上密切相關且AE有可能由暴露於研究產品來解釋··例如已知藥理學作用或再激發(re-challenge)時復發。可能存在出現S AE而研究者僅有極少資訊可包括於向Targacept之初始報導中的情況。然而’極為重要的是’研究者始終在向Targacept傳送SAE eCRF之前針對每一事件進行因果關係評定。研究者可根據追蹤資訊改變其對因果關係之看法’從而相應地修改SAE CRF。因果關係評定為在確定法規報導要求時所用之一種準則。研究者將按照說明在eCRF中之SAE表上提供因果關係評定。 ^於因果關係評定之重要性，所以任何因果關係評定亦應記錄於個體之原始醫療記錄中。 8·3·5不利事件記錄料責紳ΐ關麟事狀财文件(例如醫院病程紀錄、芒者接，將在eCRFi記錄所有關於ΑΕ之相關資訊。研上。11欹送個體醫療5己錄之影印件而不完成適當之AE eCRF頁的作法不可接 =提況。在此情況下，在。在該等 149421.doc 102· 201106944 8·3·6誘發不利事件報導在各次訪視時，藉助於非引導性問題，諸如「你自從上次訪視以來如何？「藥物如何？」來向個體詢問ΑΕ。以此方式，可偵測可能較輕度但具有丄= 重要性之藥物副作用。一旦研究者確定事件滿足方案SAE定義，則將‘ 所述立即向TI報導SAE。 ^ 另外’使用EAEPSR表偵測可能與自殺相關之事件。經歷可能與自殺相件的個體將立即退出研究且對AE採取適當醫學管理。 8.3.7 SAE報導程序

-旦研究者獲悉研究個體出現SAE，則其應在24小時内使用位於以下行MedWatch報導向發起人報導資訊：之現 http://www.fda.gov/opacom/morechoices/fdaforms/default1.htm 〇應始終儘可能詳盡地以所有可獲得之事件細節來完成SAE eCRF，由研究者指定者)簽字且在指定時間範圍内向τι發送。若研究者未獲得關於SAE之所有資訊，則其不應為等待接收額外資訊而不立即將事件通知TI且完成表格。庫收額外資訊時更新表格。凡X衣份雜接表1.向TI提交SAE報導之時間範圍 Μ£Μ1 24小時「SAEj CRF 頁 24小時更新之「SAE」 CRF 頁__ 研究者應始終如章節8.3.4中所述在初始報導時提供因果關係評定。傳真傳送SAE eCRF為向簽收SAE之計劃聯繫人傳送此資訊的較佳方法。在極少情 /兄下及在無傳真s又借下，可接受電話通知，且用隔夜郵件發送SAe eCRF之複本。通過電話之最初通知不能替代研究者在24小時内完成且簽署SAE eCRp的必 149421.doc -103- 201106944 τι將提供簽收SAE之計劃聯繫人、傳舰碼、電話號碼及寄件位址之列表。 8.3.7.1 SAE之法規報導要求情將^研究巾之產品安全性通知當地管理當局及其他管理機構的法 ί 5二ϊ 需迅速將sae通知簽收sae之適合計劃聯繫人以對其他個體安全性盡法律義務及倫理責任。 β 8.3.8毒性管理任何大於8 mg之TC-5214單次劑量或在自殺企圖或自殺姿態下服用之任何TC_ 5214，,將視作過量。若研究個體服用過量研究藥物，則研究者可自知劑師處獲得個體藥物之身分，然而須在使個體破盲之前通知發起人。於由TI“ ，之特定過量報導表上記錄對針對過量所投與之治療及個體臨床過程^詳細述0 ' 若個體已服用過量TC-5214，若可能則進行以下測定以評估TC_5214之安全性。關於過量情況之詳細病史，包括過量時間、藥物及所服用之量。 •在入院時、入院後1小時、入院後4小時且接著每8小時獲得1〇 ^血以進行TC-5214檢定歷時最少24小時且直至過量之所有徵兆及症狀消退為止。若可能，應再在出現任何嚴重臨床事件(諸如癲癇發作或低血壓危象時獲得血漿樣本。 •入院時藥物篩選以偵測在過量期間服用之其他藥物。 •臨床徵兆及症狀之詳細列表，諸如出現抗膽鹼作用(例如尿瀦留、痛等）、心律不整、癲癇發作、呼吸抑制及意識程度下降。 •頻繁之生命徵象(最初每小時，或更頻繁(若臨床上指示)），包括仰壓、站位血壓(若可能）、仰队位脈搏、溫度及呼吸速率。 149421.doc -104- 201106944 常一或與研 1入院液學及錢化學賴及尿分析且每日—次，歷時最少48小時。管理過量之购可要求進行其認為管理個體安全性所必需之任何額外測試。 ^徵壓(其"r進展為周邊血管衰竭）、體位性低血壓、噪心、嘔吐、腹瀉'便秘、麻痹性腸塞絞痛、尿瀦留、眩暈、焦慮、口見^，悸。可出現眼_升高。若觀_低血壓，舰採取簡單Ϊ 极才曰把’ S#如躺下、靜脈補液以及升高床腳。

1使用升血壓胺來—抗過度低血壓。由於以神經節阻斷劑治療之患者對升血壓月女之反應性大於正常，所以建議使用小劑量升血壓胺以避免過度反應。 8.3.9向IEC/IRB報導安全性資訊關於向機構審查委員會(IRB)/獨立倫理委員會(IEC)報導SAE，研究者或根據當地要求之負責人將遵照適用之當地法規要求。若既定SAE可歸於研究產品及意外兩者，則該SAE應進行安全性報導。在此情況下’所有參與此藥物之研究的研究者將接收安全性報導之複本。在研究點自TI接收初始或追蹤安全性報導或其他安全性資訊(例如修訂臨床研究者手冊/研究者手冊)時，根據當地要求之負責人需要立即通知其IRB/IEC。 8.3.10 由緊急事件或不利事件所致之方案偏差任何經歷需要立即醫療救助之緊急事件或不利事件的個體將在研究點及如所指示在其他臨床點接受醫務人員之適當醫學管理。應儘快向發起人之醫學監査員報導此等事件。若醫學管理導致與研究方案偏離，則若個體能夠及時重新遵照研究方案，則醫學監查員將對准予偏差負責。若個體不能及時重新遵照研究方案，則個體將中止研究。 149421.doc -105- 201106944 8·4 不利事件追縱在初始AE/SAE報導後，研究者需要主動追蹤各個體且進一步向Ώ提供關於個體病狀之資訊。 ' SAE將在後繼訪視/聯繫時考察所有在先前訪視/聯繫時記錄且指定為正在進行的AE及任何可能與自殺相關之AE會使個體立即退出研究且對处進行適當之醫學管理。心及iAE直至消退為止、直至病狀穩定為丨、直至以另外方式解釋 eCRrt。追縱為止。消退後，將更新適合之处_ 補充:Af Is鞭性肢/或因果Μ係的任何業人員會診。卿卜實驗辦研究、輯棘學檢4或與其他健康照護專 4觀/辆似儘可麟$地_ ΑΕ或可之追縱細祕断獅。抑體在參與啦躺或在認計㈢、死貝TI將祕任何死後研究結果(包括組織病理學)的複本。註明日eCRF上記騎的或⑽之資訊，所錢化由研究者簽字且體iT出九念|究2實^地尋找AE或SAE。然而，若研究者在個關’則研究者應立任何SAE(包括死亡)且其認為該事件與研究產品合理相 149421.doc 201106944 9 統計 9.1統計方法描述 9.1.1定量參數小^及卜述統計量(平均值、中值、平均值標準誤差、桿準差芬治療ίί㉜之‘卜差At變異數分析_顺術分析此等量，以及其適及編作㉝ 9.1.2定性參數 g頻率及_百分比_紐參數且制卡讀驗研絲療與安_之間的差不對在研朗放賊期物絲而来权研究雙盲狀麵妨正式統計。 9·1·3基線資料分析使用描述統計量列出且概_猶之族群雜及個體特徵。將病史(¾病細及翻日齡類)她及個體製成表格。列出與入選/排除準則之任何偏差。將呈現2個基線資料集： •開放標籤基線-所有進入研究開放標籤期但未進入試驗雙盲期之個體。 •雙盲基線-所有進入研究雙盲期之個體。 9.1.4主要功效終點分析 £^fHAMD-17自雙盲基線之平均變化(第16週減去第8週雙盲基線)將由變異析(ANOVA)技術以α=0,05進行分析以研究TC_5214與安慰劑治療組之間的差異。治療群體中，活性療法與安慰劑之間在主要終點方面的統計顯著性差異構成成功功效結果。α=0·05將用於所有假設檢驗。 149421.doc -107- 201106944 9·2樣本量度=進行之早期試驗中，在460名進入開放西它普蘭治療之個體中，190名個體應者經隨機化，意向治療(ΙΤΤ)群體為184名且完成者樣本為155名。使用垆:Β 少560名進入開放標籤治療之個體應產生具有至少220名個體之ΙΤΤ群體且右叙疋約8%_15%之退出率，則各治療組中應有98名完成者。盲^中每個治療組將需要至少98名（總共196名）已進行至少一次基線後〇療法之附力細嫩_為西它普蘭此試驗將基於樣本變異數利用盲法樣本量調整程序。 9.3顯著性水準至之究安^之FfΑ_7得分自雙盲基線(綱）有效性·?^至^以七營^:^巧療組需要總魏名可評估個體以在顯著性水準為5%(ρ<〇·〇5)之正態 9.4缺失、未用及虛假資料之計算程序研究特定資料管计算缺失、未用及虛假資料之程序的細節將在 9.5提前退出研究之患者分析 i 9·6入選分析之患者選擇隨機化之f料餘含有财經賴化之個體。 149421.doc -108- 201106944 偏體且適當貝接梵至少一個劑量之研究藥物(藥物或安慰劑)之隨機化對符完全順财案之所有紐的輯機化個體。將對於'提欠=後功效評定之所有隨機化個體。視。將對1^資%九集效療時之最後一次值將用於所有後繼(缺失)訪 9.7期中分析及可能決策 Ο 整鱗料樣本量調柯姻㈣喊樣《。此 9.7.1期中分析：因功效而停止研究由於樣本量調整程序將不破盲，所以將不會因功效而停止研究。 9·7.2期中分析：樣本量再估算將審查最初用於估异樣本置之假定。若在期中分析時不確定此等假定，則可重新進行樣本量計算。獨立生物統計學家將利用SAP中所述之程序及預先確立之 SOP來解釋資料且向發起人提出關於樣本量再估算之建議。 1〇直接查閱原始資料/文件 10.1監查根據適用之規定、ICH-GCP及TI程序，TI監查員將在個體參與之前聯繫研究點以與研究點人員一起審查方案及資料收集程序。另外，監查員將與研究點定期聯繫，包括進行現場訪視。現場訪視之程度、性質及頻率將基於諸如;^究目標及/或終點、研究目的、研究設計複雜性及參與率之考慮因素而定。在此等聯繫期間，監查員應： 1. 檢查研究進展。 149421.doc •109· 201106944 2. 審查所收集之研究資料。 3. 進行原始文件核實。 4. 辨別任何問題且提出其解決方法。須進行此舉以核實： 2. 3. 資料為真實、準確且完全的。個體之安全性及權利受保護。、ICH-GCP及所有適用之法規要研究根據當前批准之方案(及任何修正案) 求進行。八研究果者及員直接查閱所有相關文件且與其人員撥出時間與監查員討論在研究結树’監查貞《進行章糾33巾騎之所有活動。 10.2原始個體記錄審查性。練導表之準確 11 品質控制及品質保證 1U管理當局批准管&彼國家之研究闕始研究前自適合之進行。若進行審核或檢查了則；^去‘拖究期間5完成研究之後任何時間關文件且與其人員撥出g門‘盅=旨f同忍允許審核員/檢查員直接查閱所有相員撥出時間與審核貞/檢查貞討論研究絲及任何棚問題。 11.2方案修正者簽名且標明曰期且在實施之案。發起人將鲇DA提交域#之法規#局提交财方案修正容許的。之偏離將在個案分析基礎上(case-by-case basis)確定為可員將協同研究者ίϋϊ醫師須儘快聯繫醫學監查員以討論緊急情況。醫學監查言己錄於eC^1上。疋個體疋否應繼續參與研究。所有方案偏差及該等偏差之原因須 i^l.doc -110- 201106944 12.1倫理原則適㈣規要求(若 ΐ之法同？;5ίΙΕ^^直接查_有相關文件。iec/irb須根據所有適研/t提供1ec馳審查及批准研究所需之相關文件/資 l r及c運送至研究點之前，爾接收1ec/irb許可證之複本、批准〇饮仙若士正方案、知情同意表或經1^細批准可向潛在個體呈遞之任何 ϊϊίΐΒ’Η則適备時’研究者負責確保ffic/IRB審查及批准此等經修正之文件。研究 ΐ須使用修正之知情同意表的财適合之法規要求，包括在難體使用修 τριίτϊτίι丨!I思參加研究前獲得1£<：/1118對此版本之表格的批准。須立即向ΤΙ發送對G正之知朗絲/魏冑批准以及批准讀正知翻t表/其他資訊的複本。 ' 12.2知情同意書知情同意書應在個體可參與研究之前獲得。知情同意書的内容及獲得知情同意書之過程將根據所有適用之法規要求。將在完全符合21 CFR 50或國家之適用之當地法規中之知情同意書規定下進行此研究。同意表須在開始研究之前由發起人審查及批准。根據美國聯邦法規(code 〇f Federal Regulation)第21篇，同意表須含有對可能優勢、風險、替代治療選擇及在損傷情況下治療可用性的詳盡說明。同意書亦應指示個體或法定監護人(適當時)通過簽名准許由發起人及FDA代表、代表發起人工作之其他公司及其他管理機構査閱相關醫療記錄。 149421.doc -111- 201106944 書研將究簽%負之責同在音mm之任何試驗測試或評定前自潛在個體獲得書面同音 i表件的複松無_簽署之㈣書雜縣騎究點病= 可使意書’否則研究者不是否參與且將強影ϊ£ί=ί機讓其考慮資訊須用個體或代忠最體驚體或代表放棄或看似放棄個體之任何;^權Hid :55=了或其代理人嫌敝責任或独雜統敝者觸、發起人目巧ί 2ΐϊ各預期個體或各細個體之法定授權代表該研究之療之權利。μ ^^3^處=^^^==而_進一步治 € 意表絲。簽署之同 12.3機構審査委員會言進究將在完全符合21 cfr 56中之機構審查委員會卿)規定下根據赫爾辛基宣 CFR除由fC/TRB審查及批;隹，且細C/IRB進行繼續審查公開，滿；?21 批准方素^地要求’否則不會開始此方案。1EC/IRBi審查且有權力機k装;^要方案(以確保批准)或不批准方案。1EC/IRB應書面通知研究者及 2實ί二=仙2要求根據21CFR 50.25將該資訊作為知，提早、._;止忒驗時，研九者應在90天内向IEC/ipb作出最終報導。

L 149421.doc -112- 201106944 II期或III期方案中顯著影響患者安全性、研究範疇或在實施前由發起人及IEC/IRB批准。然而，任何意欲任，化須的方案變化均可讀實施，只要發起人隨後將迫危險究者告知IEC/IRB即可。 /料知FDA及當歸理#局且研發起研Λ者表有審義査務保細_錢稽案且使此檔案可作為試驗監查過程之一部分由 12.4研究者報導要求 iec/irb2導sd;，：34¾¾ 負責根據所有適用之規定向 Ο ❹ IEC/IRB。亦須向發起人提供研究者向其脱_發送之。研究〜成時通知 13 資料處理及記錄保管 13.1提交文件須在開始研究前向發起人提供之文件如下： •簽署且標明曰期之表FDA 1572加上主要研究者現行(2年内)履歷； •簽署且標明日期之研究者協議； • 帽述之要求或當地當局之要求審查及批准方案之 tΐ由ϋ 姓名及位址以及1顧肋成員之現行列表組成；〇f Health -d β 於 =隹及知情同意表向研究者提供之正<書面通知的複本。書知Ϊϊ益權ϊί1定/者簽名且須確認特定方案。在1職肋成員有已 IEC/mR# g ^記錄彼個體棄權不投票；研究者(或助理研究者)可為 IEC/IRB成員，但不可就其涉及之任何研究投票； ”巧 149421.doc -113· 201106944 _ =究J欲使用之經IEC/IRB#t;隹之知情同意表及其他附加材料本，包括IEC/IRB批准此等項目的書面文件。忉竹(例如廣告)之複除研究前所需之文件外，在研究過程期間亦可能需要其他文件。題研所㈣化及翁未麵之涉及風險之問活動之文件。研究者亦須至少每年向IEC/IRB報導研究進展。九乜正錄;«，該信函應向發起人發送。須記 '者在特疋研九中〜疋成、終止或中止研究後3個月内向IEOIRB發送之通知。 13.2病例報導表及原始文件「擇ί ^續^行研究之個體或認為不具有進行研究之資格的個體視作師選失敗者」。失敗之原因將記錄於eCRF中。個reSe3rChaSS〇Ciate，CRA)將針對研究中心之原始文件核實各 ⑤究者提供在其研究點參與之各個體之將保存不具參與資格之患者之個體排除記錄。 13·3研究點關閉在元成研究時，L查員適當時將協同研究者或研究點人員進行下列活動： 1. 確保所有研究資料均已輸入eCRF中。 2. 解決所有資料疑問。 3·未用研究產品計量、核對及安置。 4·審查研究者研究檔案之完全性。 149421.doc •114- 201106944 5.向ΤΙ彙報治療編碼。 6_將ΡΚ樣本運送至檢定實驗室。 7. 通知IEC/IRB研究完成。 8. 審查研究者保存研究文件的責任。 9_歸還所有研究相關設備。將根據研究者與ΤΙ之間建立之協議對研究者及/或機構提供經濟報酬。 13.4研究文件保存 Ο Ο U質雜此等複製品有可接受之備份且針對製成此等複製品存在# 應滿足如任咖段。最短保留時間格標準或π標以di；地ίί5ίίίίίίί用於彼研究狀該研究的最嚴 —九者須將任何存棺編排變化通知ΤΙ ’包括(但不限於)以·it .饥农社老存檔、在研究者離開研究點的情況下記錄所有權轉讓。' .研究點外权施處之 13.5 向研究者提供研究結果及資訊 13·6資訊揭不及發明 13·6·1 所有權點產生作為研究之—部分之資料及資訊(除 149421.doc -115- 201106944 13.6.2 機密性以卜為1究之-部分的資料及資訊(除研究者或其他研究i人點人⑽密。此資訊及資料不應由適用於：（1)非研究者或研究^人進外之任何目的使用。此等限制不療護理的資訊；或⑷如需揭示以向研究健提供適當醫之機密性規定_於進行研《之研究絲。若包括不符合此聲明定而非此聲明。了研九之書面合同生效’職適祕彼合同之機密性規公開 13.6.3 ΙΙίη^ΙΙ ⑵導示由研究點產生之研 ΤΙ右人理B#pq宠杰讲诸J 4 i扣研者應向τΐ如供所建議之公開之複本且允許以外)或任何個體i個人資料包括τι機密資訊(除研究結果 1 在TI要求下，將延遲所建議之公開之提交或以盆，、,姑丁T古* <2 案中所揭示之任何發明、技術決敦i其他智慧或產業 13.6.4 資料管理之1子病例報導表(eCRF)收集個體資料。分析準及資料ί雜t行驗證之ec_射。躲據顧之TI標資料將由TI保 149421.doc -116- 201106944 14 參考文獻 1. Data on file. Targacept Inc。 2. Rose JE? Behm FM, Westman EC? Levin ED, Stein RM, Ripka GV. (1994) Mecamylamine Combined with nicotine skin patch facilitates smoking cessation beyond nicotine patch treatment alone. Clin Pharmacology Ther 56:86-99。 3. Rose JE, Behm FM, Westman EC (1998) Nicotine-Mecamylamine treatment for smoking cessation: the role of precessation therapy. Exptl Clin Psychopharmacology 6:331-343 o 4. Rose JE, Corrigal, WA (1997). Nicotine self-administration in animal and humans; similarities and differences. Psychopharmacology 130:28-40 °

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Division of Extramural Research Programs 5600 Fisher Lane

Rockville, Maryland, 20852 USA 〇 13. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976修訂版 Guy W.編5 183。 U9421.doc • 117- 201106944 14. Montgomery SA5 Asberg M (1979). A new depression scale designed to be sensitive to change. Brit J Psychiatry 134:382-389。 15. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976修訂版 Guy W.編，218。 16. Center For Drug Evaluation and Research, Marplan NDA#: 11-758/DESI, Statistical Review and Evaluation，1987，第 8 頁。 17. Center For Drug Evaluation and Research, Citalopram NDA#: 11-758/DE% Statistical Review and Evaluation，1987，第 1 頁。 18. Center For Drug Evaluation and Research, Paxil NDA#: 20-936, Statistical Reviews，1998,第 12 頁。 19. Stahl, SM (2000). Placebo-controlled comparison of the selective serotonin reuptake inhibitors citalopram and sertraline. Society of Biological Psychiatry 48:894-901。

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24. Kieser M? Friede T. Simple procedures for blinded sample size adjustment that do not affect the Type 1 error rate. Statistics in Medicine 2003; 22: 3571-358卜 15附錄 149421.doc -118- 201106944 ϋ ο 149421.doc 18/19 X X X X χ(必要時） X X! X X N X X X CN 一X X 〇 —X ON 00 X X X X "X X X X 寸 X CN X 基線 X X χ(必要時） X 墟· X X X X X X X 一X X X! X X 分期病史 | 精神病史 M.I.N.I 社會習慣篩選入選/排除準則身體檢查體重及身高生命徵象及口腔溫度尿分析尿酒精尿藥物濫用篩選針對W0CBP之尿妊娠測試 •119· 201106944 1 18/19 1 χ(必要時） |x(必要時）| X X X X X X X X X X X X X X X X X X >< X X X X X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t X (N X X X X X X X 〇 X X X X X X X x X 00 >< D —X X X X X X X X X A 1 I I 1 1 1 1 ) 1 1 1 1 1 Ό X 寸 X (N x X X 基線 χ(必要時） >< X X! X X X X X X X X X X X X 分期 1 a υ δ υ "=§ 麄二 Ik ϊΖ 长一1 •Si t- ECG(12導程、仰臥位） HAMD-17 •η Pi y： GO Q a CGI-疾病嚴重度量表 CGI-變化(整體改良)量表 MADRS SDS 00 GO STS 65 Φ2 , h-Η eg ίϋ V ^ Η ΡΚ採樣西它普蘭治療隨機化 TC-5214/安慰劑經口給藥 TC-5214劑量評定-CGI 功效指數 -120- 149421.doc 201106944 0.\_^ 2 4 8 9 10 12 14 16 18/19 〇 >< < λ %< 基線篩選分期併用藥物記錄不利事件記錄7 。鉍&033^惻滗駟#趔铋岔3¥^餐^长羿蛘1了^敖》铋友||厚》^+柘^松^8姝^。1 。砸却條刼哋I€K-1F91姝^轵00浓a 。鹚鲮砩忘 0U31T#杷友銻q-u^K实踩SHirTlrwouw-^A'* 003 墙4^^^w¥-v^r 。奥*-|«幸蛑眾^》瑟要窠|铽键^寂#^^^8.13<:3配^赍3¥畲鶼^#婵卜。肩巽刨滗駟«镏evn , O0H ,^#:w-&漪 *wfil-l 女塚.yr^K-案%鹄^忘菡铢^:琛_^>/1?^«1<-9 。0.1?91浓^恝寸1躲，1^1浓，1?〇1浓^1"^^瑞|4-祕^銮^〇〇-8<15二心萊踩.|.^^5 。^^^(您二^+:^锇杂^桓濰浚^^鏍鉍^银^^,, 。033趄搞祺豳^^^七£+)^濂浚^柘镰浚潦^傘^^丨^||辱》^奪^墩-8-萊1.制叙銮侩内。铢餐^哟肩趄^:|:龙-5)喊^令^1 149421.doc -121 - 201106944 附錄2.研究流程圖 | 開放 -ρ- 雙盲 —— -1 基線第8週第16週西它普蘭固定40 mg西它普蘭 20-40 mg 以及安慰劑滴定 | 固定40 mg西它普蘭以及TC-5214滴定 MADRS相較於第0週基線降低<50% 且MADRS不低於17 149421.doc 122- 201106944

附錄3.臨床實驗室測試血：全血球計數(CBC) 血紅素 WBC 淋巴球嗜鹼性球血球比容白血球分類單核細胞血小板計數 RBC 嗜中性白血球嗜伊紅血球化學7項檢驗(Chem-7) 血糖血清肌酐納氣化物血尿素肝功能測試(LFT) 尿酸鉀總膽紅素 AST yGT 總蛋白直接膽紅素球蛋白 ALT 鹼性磷酸鹽白蛋白血脂分析膽固醇三酸甘油酯西它普蘭含量 TC-5214 含量尿尿分析 HDL LDL VLDL 顏色酮體顯微鏡檢查外觀尿膽素原白血球 pH值膽紅素紅血球比重硝酸鹽上皮細胞尿糖蛋白質尿妊娠測試血晶體圓柱體藥物濫用篩選類大麻酚 (Cannabinoid) 苯并二氮呼鴉片劑安非他命 (Amphetamine) 酒精篩選可卡因巴比妥酸鹽(Barbituate) 149421.doc •123- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談 M.I.N.I. mini國際神經精神科面談中文版5.0.0 DSM-IV 美國：D. Sheehan、J. Janavs、R. Baker、K. Harnett-Sheehan、E. Knapp、 M. Sheehan

University of South Florida-Tampa 法國：Y. Lecrubier、E· Weiller、T. Hergueta、P· Amorim、L. I. Bonora、 J· P. Lepine

Hopital de la Salpetriere - Paris ©^#1992, 1994,1998, 2000, 2001, 2002, 2003 Sheehan DV^Lecrubier Y 經Sheehan博士或博士書面許可均不索系統複製機械，包括影印)或藉由任何資訊儲存或檢工作之研究臨===有=施(包括大學、非贏機院及政府機構)ΐ 具。螢巾了出於其自己臨床及研究使用之目的複製Μ·Ι.Ν,ΐΙ Μ.Ι.Ν.Ι. 5.0.0(2003年7月 1 日） 149421.doc 124· 201106944 附錄4· MINI國際神經精神科面談(接續）出生日期· 面談者姓名'· 如玆曰期模組時間範圍當前(2週）復發具有憂鬱特徵之當前(2週） MDE (可選） A 嚴重抑鬱發作〇

B C D 心情惡劣自殺躁狂發作輕度躁狂發作 Ε 恐慌症 F G Η 畏瞻症當前(過去2年）當前(上個月）風險：□低□中當前過去當前過去當前(上個月）終生當前 Κ ❹

L 社交恐懼症(社交當前(上個月）焦慮症）強迫症當前(上個月）創傷後壓力症(可當前(上個月）選）酒精依賴過去12個月酒精濫用過去12個月物質依賴(非酒精)過去12個月物質濫用(非酒精)過去12個月精神病、终生 Μ Ν 0 Ρ 具有精神病特徵當前之情感障礙神經性厭食症當前, 神經性貪食症當前神經性厭食症暴食/清除型廣泛性焦慮症反社會人格症（可终生選）當前當前(過去6個月）口面該Μ始眸問：面談結東睥間：猶翁纖绝期: 符合準則 DSM-IV ICD-10 □ 296.20-296.26單次 F32.X α 296.30-296.36復發 F33.X □ 296.20-296.26 單次 F32.X 296.30-296.36復發 F33.X □ 300.4 F34.1 □ Q向 □ 296.00-296.06 F30.X-F31.9 □ □ 296.80-296.89 F31.8- F31.9/F34.0 D α 300.01/300.21 F40.01-F41.0 □ D 300.22 F40.00 □ 300.23 F40.1 α 300.3 F42.8 u 309.81 F43.1 α 303.9 F10.2x α 305.00 F10.1 Q 304.00-.90/305.20-.90 F11.1-F19.1 □ 304.00-.90/305.20-.90 F11.1-F19.1 α 295.10-295.90/297.1/ F20.XX-F29 □ 297.3/293.81/293.82/ 293.89/298.8/298.9 □ 296.24 F32.3/F33.3 □ 307.1 F50.0 1 α 307.51 F50.2 π 307.1 F50.0 )α 300.02 F41.1 □ 301.7 F60.2 Μ.Ι.Ν.Ι. 5.0.0(2003年7月 1 日） 2 149421.doc -125- 201106944 附錄4. mini國際神經精神科面談(接續）怎重ϋ1精神病症設計的 ΪΜ專.¾威發且較將^ 面談：比通妓具結舰，《巾將關於一般形式： ’各模靖應於_個診斷類別。模难精神賴组明_，對絲献之主要相_制題於灰色方 Hf組末尾’冑有魏^框麵床醫師指示是否符合輯準則。 H《曰通字體》’薯之㈣應如所書寫精確地讀予患者以使對診斷準觸評定標準文大寫)》綠之㈣不麟予患者。鱗語句為輔助面談者進行診斷咖細。在對反應描如古之ί答指示不滿足診斷所必需之一個準則。在此情況下，面談者應轉至且末尾處，在所有^斷方框中圈出《否》並進行下一模組。 ’' 目由#卵分隔時，面談者應僅讀出患者中已知存在之彼等症狀(例如，問題錄症狀之臨床實例。可將此等短語舒患者以卿問題。汗疋說明書： f ΐίίϊ，]題:Ji在各問題右是或否完成評定。評定者應使用臨床判斷對疋者應例如在必要時進行詢問以確保標記準確。應鼓勵患者在對任何問題不完全清楚時要求進行說明。了仕醫師應確保患者考慮到問題之两(例如時間範圍、頻率、嚴重度及/或替代 31，器官原因，或由使用酒精或藥物i伟解釋之难妝在M.LNJ中不應記為陽性。MT1VTT 附表(M.I.N.I. Plus)有研究此等問題之問題。 · ·

^有任何問題、建議、需要培訓課程或關於MI.NI更新之資訊，請聯繫： avid V Sheehan, M.D., M.B.A. Yves Lecrubier, M.D./Thierry Hergueta M S

University of South Florida INSERMU302 5 b，

Imtitute for Research in Psychiatry Hopital de la Salpetriere 3515 East Fletcher Avenue 47, boulevard de l'Hopital

^mpa, FL USA 33613-4788 F. 75651 PARIS, FRANCE 電話：+1 813 974 4544 ;傳真：+1 813 974 電話：+33 ⑼ 1 42 16 16 59 ;傳真：+33 ^75 (0) 1 45 85 28 00 电子郵件· dsheehan@hsc.usf.edu 電子郵件：hergueta@extjussieu.fr M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）3 149421.doc •126- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接績） A.嚴重抑鬱發作 (θ意謂：轉至診斷方框，在所有診斷方框中圈出否，且進行下一模組） A1 '在過专兩週否幾夺每天大部分時間一直感到抑鬱或低落？运"是 Λ2 在:马去兩週円1汴是知大多數時^對大邛分事杓的畔趣卜低，.乂％ 5 是你過去喜愛的事物幾乎無法產生喜愛之情？ A3 在過去兩週中，當你感到抑誊或不感興趣時： a 你的食慾是否幾乎每天降低或增加？你的體重是否在你沒有故意增肥或減肥下降低或增加(亦即在一個月内，體重±5%，或對於160 lb./70公斤之人而言±8 lb或士3.5公斤）？若任一者為是，則記為是。 b 你是否幾乎每晚都有睡眠障礙(難於入睡、半夜覺醒、清晨早醒或過度睡眠）？ c你說話或行動是否比正常時缓慢，或你是否幾乎每天都煩燥、不寧或不能靜坐？ d 你是否幾乎每天都感到累或缺乏活力？ e你是否幾乎每天都感到沒有價值或罪惡？ f你是否幾乎每天都難於集中注意力或作出決定？ g你是否反覆考慮自傷、想自殺或希望自己死去？是否有5個或5個以上回答(Al-A3)fe為是？否 * 是否否否否否否是是是是是是否是* 嚴重抑鬱發作（當前) 〇若心者具有當前嚴重之抑繁發作，則繼續A4，否則進行模組b _· A4 a 中’你i否在其他時間曾有兩週或兩週以上之時段▲否異 =鮝或對大部分事物不感興趣’且有剛才我們談及之大部分問題/

• b你是否曾經在2次抑鬱症發作之間有至少2個月之間期無任何抑鬱症且1 任何興趣降低？ … *若患者有嚴重抑鬱發作(當前），則在第5頁相應問題中記為是 ^1及1.5.0.0(2003年7月1日） 4 149421.doc -127- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續）具有憂鬱特徵之嚴重抑鬱發作(可選） (―意謂：轉至診斷方框，圈出否，且進行下一模組）若患者記為當前嚴重抑鬱發作陽性(A3=是），則調查以下： ϋ a在當前抑鬱發作最嚴重時段期間，否 k 完全喪失喜愛之情？ b在當前抑鬱發作最嚴重時段期間，先前使你愉快或使你高興之否是事物是否無法讓你產生反應？若否：當一些美好事物發生時，它是否甚至不能暫時使你感覺 A5a或A5b是否記為是？否是 A6在過去兩週時段内，當你感到抑鬱及不感興趣時：是是是是是是否否否否否否 a你所感受到的抑鬱是否與在你親近的某人死去時你所經歷的那種感覺不同？ b你是否有規律地幾乎每天在早晨感覺更糟？ c你是否幾乎每天在通常覺醒時間前至少2個小時醒來且很難再進入睡眠？ d A3c是否記為是(精神運動性阻滯或激越）？ e A3a是否記為是(厭食症或體重減輕）？ f你是否感覺過度罪惡或與現實情況不符之罪惡？是否有3個或3個以上A6回答記為是？否是具有憂鬱特徵之嚴重抑鬱發作（當前) M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日） 5 149421.doc 128 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） B.心情惡劣 ^ 意謂：轉至診斷方框，圈出否，且進行下一模組）若患者症狀當前符合嚴重抑鬱發作之準則，則不調查此模組 m B2 B3 查過去兩年内大多數時問成f悲傷、消仰#? 否 Ο B4 此時段中是否間雜有兩個月或兩個月以上感覺良好？在大多數時間感覺抑镫之此時段期間： . a你的食慾是否顯著變化？ b你是否有睡眠障礙或過度睡眠？ c你是否感到累或缺乏活力？ d你是否失去自信？ e你是否難於集中注意力或作出決定？ f你感覺沒有希望嗎？是否有2個或2個以上B3回答記為是？抑鬱症症狀是否使你十分苦惱或妨害你在工作些其他重要方式履行職能的能力？社會上或以一 B4是否記為是？否否否否否否否否否是是是是是是是是是是

否是當前心情惡劣〇 Μ.Ι.Ν·Ι.5.0.0(2003 年7月 1 曰） 6 149421.doc -129- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） C.自殺在上個月你是否： C1 認為你最好死去或希望你死去？否 C2 想傷害你自己？否 C3 考慮自殺？否 C4 有自殺計劃？否 C5 企圖自殺？否在你的人生中： C6 你是否曾經嘗試過自殺？否是是是是是是分

ο ο IX 4 是否至少一個上述回答記為是？若是，則將回答(C1-C6)之總分數相加，勾上『是』且如下確定自殺風險度： M.I.N.I· 5.0.0(2003年7月 1 日）7 否是自殺風險（當前) 1-5分低 □ 6-9分中 □ 210分 □ 149421.doc -130- 201106944 附錄4·ΜΙΝΙ國際神經精神科面談(接續） 5 ^ D.(輕度)躁狂發作 (―意明·轉至診斷方框，在所有診斷方框t圈出否，且進行下一模組) D1 Ο 1)2 ,· 'ί祕㈣窄物.¾,邮而抒m &〇扣） J患f感到雜_.不清楚你用『愉悦 Sλτ Λ - -ρ : ^^^Λί：άη ：敏捷⑽":生找 tl Ιίίίϊί·^ϊ^.，或/-奮，或充滿活力？：否〆〆νΐΑ·!^ί’使？你分生声為或u角或欧打5 ，ίΐ作d ?;午/外之人β叫嗔？你飞其地人是及上 I产t甚至在合理$情況下仍比其他人吏急躁或反應卜作-诸是好4¾持^1;钦亏？ —3 是？ b 否 _ 否是是是是是

G D3若Dlb或D2b=是：僅調查當前發作，否則若Dlb及D2b=否：調查最具症狀之過往發作在:尔感覺興奮、充滿活力或易激惹的時間中，你是否： t ϊϊίΤ做其他人不能做的事情’或你是一個特別重要的人？如在僅幾小時睡眠後即感覺得到休息）？ ·^ 說話御^致使人難於理解？否否否否否否注意？； 8 5 否是否有3個或3個以上D3回答記為是過往發作中)或若Dlb為否(在評定當前發作 M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）8 否是是是是是是是是 149421.doc ，131 - D4 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續) 此等症狀是否持續至少一週且在家庭中、工作上、社會中或學校中引起顯著問題或使你由於此等問題而入院治療？所研究之發作為： D4是否記為否？指定該發作為當前或過往。 D4是否記為是？指定該發作為當前或過往。 M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）9 ..... Τζ.... 輕度躁·:.躁狂狂發作發作

149421.doc 132 201106944 附錄4.MINI國際神經精神科面談(接續） E.恐橫症，意謂：在E5、E6及E7中圈出否且跳至F1)

El a你足吞不只一次其[在人多Η人不會有如此吱.¾的饲乂下突然气到法.£是它、驚恐、不適戌？；安厶小發作或泠泎？ b小發作是否在10分鐘内逹到最高潮？否是 Ο E3 E4 〇 E5 在過去任何時間，是否出乎意料地開始或不可預知或無否緣無故地出現任何彼等小發作或發作你是否曾經有過一次該種發作，繼而一個月或一個月以否上持續害怕出現再一次發作或擔心發作之後果？在你可以記起之最嚴重的小發作期間： a你是否心臟停跳、心跳加快或心臟劇烈跳動？否 b你是否手上出汗或濕冷？否 c你是否顏抖或抖動？否 d你是否呼吸急促或呼吸困難？否 e你是否有窒息或喉嘴。更住？否 f你是否有胸痛、壓力或不適？否 g你是否噁心、胃部問題或突然腹瀉？否 h你是否感到眩暈、不穩、頭暈目眩或暈厥？否 1你是否感覺周圍事物陌生、不真實、分離或不熟悉，或否你是否感覺處於你部分或全部身體之外或與你部分或全部身體分離？ j你是否擔心你會失去控制或發瘋？否 k你是否擔心你將死去？否 1你部分身體是否有麻刺感或麻木感？否 m你是否有熱潮紅或寒戰、？否是否有兩個E3以及4個或4個以上E4回答記為是若E5為是，則跳至E7 » ? 是是是是是是是是是是是若E5=否，是否有任一E4回答記為是？貝至F1。否 E7 在上個月，你是否反覆出現該等發作(兩次或兩次以上）否繼而持續害怕再一次發作？是是是是是恐慌症(終生) 是有限症狀發作(終生) 是恐慌症(當前) M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）1〇 149421.doc -133- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續)

Fl mm能出現剛才談及之恐·慌發作人恐嘴樣症狀，或在可否是 r無得I助或可能難於逃逸之處所或情況中（如處於人群 j: ν';': .ϊ Λ'、f你？·拘離開料判在家時，或當過若Fl=否，則在F2中圈出。 F2 以致你避開此等情況，或因其而痛苦或否是畏瞻症 (當前) F2(當前畏曠症)是否記為否及 E7(當前恐慌症)是否記為是？ F2(當前畏曠症)是否記為是及 E7(當前恐慌症)是否記為是？ F2(當前畏曠症)是否記為是及 E5(終生恐慌症)是否記為否？ M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）u 149421.doc 否是不併發畏曠症之恐慌症（當前) 否是併發畏曠症之恐慌症 (當前) 否是無恐慌症史之當前畏曠症 -134- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） G社交恐懼症(社交焦慮症） (―意謂：轉至診斷方框，圈出否，且進行下一模組) G1在上個月中，你是否在受到注視、成為注意焦點時感覺害—否是怕或局促不安或害怕丟臉？此包括諸如當眾發言、當眾或與其他人一起進食、在有人注視下寫字或處於社交情況 .中..〇否是 G2此是否為過度或不合理的害怕？

你是否非常害怕此等情況以致你避開此等情況或因其而痛否是 G3苦？ G4此害怕是否干擾你履行正常工作或社會 _ 職能或使你十分苦惱？否是當前社交恐懼症 (社交焦慮症) M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）12 〇 149421.doc 135- 201106944 附錄4.MINI國際神經精神科面談(接續） H·強迫症 (否Μ之—意謂：轉至珍斷方框、圈出否且進行下一模㈣不乾淨或有細g或害怕弄髒^人^如’認為你麟、，至H4 想)，或害怕你因某些衝動使你* 宗教僖執）。影像或衝動，或囤積、收集或 - . .. . .; - . . . .... . . .; . - _ 許綠、性 —可能自 H2是否峡當你期舰脫時其财重_你藝射？否^-H3㈡否認為此等強迫觀念為你自己腦海中的產物且其並非外部強^至H4 = 是 1¾迫行哥盡猶遽15¾¾不觸ϊίΐυρ H3或H4是否記為是？否 Η5你是否認為此等強迫觀念或此等強迫行為為過度或不合理 Η6此等強迫觀念及/或強迫行為是否顯著的. 否干擾你的正常日常工作、職業職能、通常社會活動或關係或其是否每天耗時一小時以上？是是否是當前O.C.D. Μ-Ι.Ν.Ι. 5.0.0(2003年7月 1 日）13 149421.doc 136 201106944 附錄4.MINI國際神經精神科面談(接續） I.創傷後壓力症(可選） (-意謂：轉至診斷方框，圈出否，且進行下一模組） Ο 11 件2例！*括嚴重事故、性或身體侵犯、恐怖襲擊、扣 Μ災I災、發現屍體、你親近之某人突然死亡、戰 12你是否作出強烈害怕、無助或恐懼之反應？否 13 該輸令你苦惱(諸如，做夢、強; 是是是 14 在上個月中： a你是否回避想起或談論該事件？ b你，否回避會讓你想起該事件的活動、處所或人？ c你是否難以回想起所發生之事件的某些重要部分？ d你是否對愛好或社會活動的興趣銳減？ e你是否覺得與其他人分離或疏遠？ f你;^否注意到你的感覺變得麻木？ g你是否覺得你的壽命會縮短或覺得你會比其他人死得早？是是是是是是是否否否否否否否 ο 疋否有3個或3個以上14回答記為是？ 15 在上個月中： ’ a你是否難以入睡？ b你是否特別急躁或你是否勃然大怒？ c你是否難於集中注意力？ d你是否緊張或常常警戒？ e你是否易於受到驚嚇？ 16 是否有2個或2個以上15回答記為是？在上個月期間，此等問題是否顯著干擾你的工作或社會活動或使你十分苦權？是是是是是是是 t否否否否否否t否否是當前創傷後壓力症 M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 曰）14 149421.doc -137- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） J.酒精濫用及依賴 (〜意謂：轉至診斷方框，在兩個診斷方框中圈出否及進行下一模組） 11 娜妙上在3小_^^3 3 J2 在過去12個月中： a你是否需要飲用更多才能達到你最初開始飲酒時所達到之相同否效應？ b當你減少飲酒時，你的手是否震顫？你是否出汗或感各安？你是否飲酒以避免此等症狀或避免因餘醉未醒否例如「震顫」、出汗或焦急不安？饮覺不若任一者為是，則記為是。 c兰酒期間，你最終飲酒之量是否多於你開始飲酒時所計劃否 d你是否試圖減少或停止飲酒但失敗？ e 以是否花費相當多的時間來獲得酒精、飲酒或雪 f 由於飲酒而花費較少時間用於工作、享受愛好或與別人否 g 否即使已知飲齡使你有織或精神問題但你仍繼續飲否是否有3個或3個以上J2回答記為是？是是是是 *右疋，則跳至J3問題，在濫用方框中圈 Ν/Α且進行下一病症。依賴優先於濫用。出是

J3 在過去12個月中： & Ϊ止一次在你有其他學習、工作或家庭責任時喝醉、；^ 3 W ί ^ 5感覺不適？此是否導致任何麻須？疋 (僅S此導致麻須時έ己為是。） b 不在你身體上有風險之任何情況(例如開車、3 摩托車、使用機器、划船等)中喝醉？平騎否疋。欠由於飲酒造成法律問題，例如被拘捕或有妨否是告泔戈Μ丁砀丫 \， d 娜獅繼續飲酒 M.I.RI. 5.0.0(2003年7月 1 日）15 ?否是

149421.doc -138- 201106944 附錄4· MINI國際神經精神科面談(接績) K.非酒精精神活性物質使用障礙 (->意謂：轉至診斷方框，在所有診斷方框中圈出否，及進行下一模組) 現在我將向你展示/為你讀出街頭藥物(street drug)或藥品之列表。 — K1 a在過去12個月中，你是否不止一次服用此等藥物中之任一者以達到興奮、良好感否是 _覺或改變你的心情？ ___ 圈出所服用之各藥物：興奮劑：安非他命(amphetamine)、「快速丸(speed)」、冰毒(crystaimeth)、「神仙水(rush)」、右旋笨丙胺(Dexedrine)、利他林(RitaHn)、減肥丸。可卡因(Cocaine):嗅吸型、iv、加熱吸用精煉可卡因(freebase)、快克(crack)、「可卡因-海洛因混合劑(speedball)」。〇〇麻醉藥：海洛因(heroin)、嗎啡(morphine)、二氫嗎啡酮(Diiaudid)、鴉片（〇Pium)、德美羅 (Demerol)、美沙酮(meaiad〇ne)、可待因(c〇deine)、複方羥可酮(perc〇dan)、達而豐(Darvon)、奥施康定(OxyContin)。致句劑· LSD(「酸」）、墨斯卡靈(mescaijne)、柏約他(pey〇te)、pCp(「天使麈(Angel Dust)」、「和平丸(peace P11 丨)」）、裸蓋菇素(psilocybin)、STP、「致幻蘑菇(mushroom)」、搖頭丸(ecstasy)、MDA 或 MDMA » 吸入劑：「嗅膠(glue)」、氯乙烷、氧化亞氮（「笑氣⑽动丨 )）、硝酸戊酯或硝酸丁酷（「波普爾(popper)」）。 +麻(Marijuana):大麻樹脂(hashish ,「hash」）、THC、「大麻葉(P〇t)」、「大麻菸草(grass)」、「大麻菸(weed)」、「大麻卷菸(reefer)」。安神劑：安眠明(quaalude)、速可眠(Seconal)(「速可眠紅膠囊(red)」）、為你安(Valium)、阿普唑侖 (Xanax)、利眠寧(Librium)、安定文(Ativan)、鹽酸氟西泮(Dalmane)、酣樂欣(Haicion)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、眠爾通(Miltown)。其他：類固醇、非‘方安眠或減肥丸、GHB。任何其他？指出最常用之藥物：___ ' 勾上一個方框 □ □ □ 陳別：否是否是否是否是否是僅使用一種藥物/藥物類別僅調查最常用之藥物類別單獨研究所用之各藥物類別(必要時影印K2及K3) b若存在併用或連續多物質使用’則指出將在以下面談中調查之藥物/荦彩 K2 赛於你使用過(說出所選之藥物/藥物類別），在過去12個月中： ’、 a你是否發現你需要使用更多(說出所選之藥物/藥物類別）以達到作昜初開始服用時所達到之相同效應？ ”取 b當你減少或停止使用(說出所選之藥物/藥物類別)時，你是否有戒斷症狀(疼痛、震顫、發熱、虛弱、腹瀉、《惡心、出汗、心臟劇„跳動、睡眠困難或感覺激越、焦慮、易激惹或抑鬱）？你是否使用任付藥物來解除自己的不適(戒斷症狀)或使自己感覺好些？ 1 若任一者為是，則記為是。 c你是否常發現在你使用（說出所選之藥物/藥物類別)時，你最故服田之量多於你認為你會服用之量？用 d你是否試圖減少或停止服用(說出所選之藥物/藥物類別)但失敗？ e 在你使用(說出所選之藥物/藥物類別)期間，你是否花費相當^的车間(>2小時)來獲得藥物、使用藥物或自藥物恢復或回想藥物？ ' M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）16 •139· 149421.doc 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） f 你是否因為使用藥物而花費較少時間工作、享受愛好或與家庭或朋否友相處？ /g 兒出所選之藥物/藥物類別)使你有健康或精神問題，你仍否是是是否有3個或3個以上K2回答記為是？指定藥物：否营―賴疋鑒於你使用過(說出所選之藥物類別），在過去12個月中： K3 a 止一次在你有其他學f、工作或家庭責任時因(規出所撰丕致醉、興奮或因餘醉未_4不適？此是否ί (僅0當此導致麻煩時記為是。） b你，否不止一次在你身體上有風險之使_、所選之㈣^^興^否 C 為使用藥物而導致法律問題，例如被拘捕或有否煩你乂藥物/藥物類別)給你的家庭或其他人帶來麻否是是是是否有一或多個Κ3回答記為是？指定藥物：____ Μ.Ι.Ν.Ι· 5·0·0(2003年7月 1 日）口 149421.doc -140- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續) Ο ，佺呉」。 ----打，只ij 將論個人之思想或行為，或當有兩個或兩個以上聲音彼此交談現在我將詢問你有關某些人有過之反常經歷 LI a你是否曾經認為有人監視你或某人暗算你』注意：要求舉例以排除實際有人暗中追蹤 b若是：你當前認為有此等事情麼？ L2 a ’是否曾經認為某人可以看透你的想法或可以聽見你的 g二，你實際上可以看透某人的想法或聽見其他人的思考則妄想則 L3 L4 〇内容？ b若是：你當前認為有此等事情麼？認為某人或自己外部之某種力量將不屬於你自否想中或使你的行為不像平常的自己？你疋否曾經感覺你著了魔？ „于醫師：要求舉敏無視*紐神病的任何回答 b右疋：你當前認為有此等事情麼？ a 通⑽、無線電或報紙向你發送特否殊訊或彳小自己不遇識的人特別關注你？ b若是：你當前認為有此等事情麼？ ' · 否是怪異是否是是否是 -L6 是否是是否是 _L6 是否是是 ♦L6 L5 b L6 為你的任何信料怪或反常？顧玄相i*僅备實例為問題1"1至L4中未調查的明想觀&(例如缝上或宗教上燹、毁減或貧困等之妄想)時記為是或海猜心若疋·是否他們當前仍認為你的信冬心：聲音？若是··你是否聽财覺評為「怪異」：到有兩個或多個聲的想法或行為或你是否聽 b若是：上個月你是否聽到此等東西 M.I.N.I. 5.0.0(2003 年7月 1 日）】8 是是否是是否 —L6 是是否是是否是是否是是，L8b 149421.doc -141 . L8 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） L7 a你是否曾經在你清醒時有幻象或你是否曾經看見其他人看不見的東西？臨床醫師：核實彼等幻象是否不符合文化習俗。 b若是：上個月你是否看見過此等東西？臨床醫師之判斷 ‘ 「ή ϊ 當前是否表現語無倫次、語言混亂或聯想顯著散漫？ L9 bf者當前是否表現混亂或緊張性行為？ L1〇b 神分裂症之負面症狀(例如顯著情感冷淡、言語貧乏(失語症)或不能 :或堅持有明確目標之活動(缺乏興趣動機(av〇liti〇n)))在面談期間表現突出/ L11是否有一或多個《b》問題記為是怪異？或 ' ' 是否有2個或2個以上《b》問題記為是（而非是怪異）？否是否是否是否是否是

否是 L12是否有一或多個《a》問題記為是怪異？或 ’、’ 是否有2個或2個以上《a》問題記為是（而非是怪異）？核實兩個症狀出現在相同時段期間。或是否L11記為是？ L13a是否Lib至L7b中有-或多個《b》問題記為是且是否：嚴重抑鬱發作(當前）或一躁狂發作(當前或過往)記為是？ b 否是先前告訴我你有段時間感覺(抑鬱/興奮/持續是否你剛才描述之信念及經歷(Llb至L7b記狀)僅限於你感覺抑鬱/興奮/易激惹之時間？巧 r M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）19 149421.doc 终生精神病症否是當前具有精神病特徵之情感障礙 -142- 201106944 ❹

G 附錄4.1\1贿_神經精神科面談(接續） . ±i Μ·神經性厭食症 (-明·轉至診斷方框，圈出否，且進行下—模組） M1 a. Ϊ身高多少？- b·你在過去3個月中最輕體重是多少？ 2者體重疋否低於對應於其身高的臨限值(參見下表）？在過去3個月中： M2儘管此體重較輕’但你是否仍不試圖增加體重？ ^你即使體重過輕仍害怕體重增加或變胖？胖或你身體之一部分過於肥胖？ b. ^體重或身材是否極大影響你對自己的感覺Το ，仏疋否認為你當前的低體重為正常或過重的？ Μ5是否有一或多個Μ4項目記為是？ Μ6 女!1:在前3個月期間，你是否在預期有月經時均無月經(當你未懷孕時)？對於女性：Μ5及Μ6是否記為是？對於男性：Μ5是否記為是？. 身高/體重臨限值表(身高-脫鞋；體重_未穿衣服） □ ft 口 □ □ □ □ □ 〇 ηφ 否 -□in. rnkL』

是I 否 — 否否否否一否否是是是是是是是否是當前神經性厭食症姑 llbcmk£__雜ft/inlbcm1¾ 衫4-9841438 衫5'110515547 1P 9 6 5 5 9 14 L. 3 4 7 6 4 5 9 I4 f ο 3 4 6 3 5 9 14 S ,22 5 2 5 9 14 5 Ί 9 5 1 5 8 14 ) 2 Ό 7 5 ο 5 8 14 11ο 6 5 9 4 8 13 107 frE ni 5 4 9 5 4 8 13 /« 0268 57 715702 5 11 5 '613681 5 11 5 5 15 ,51 6 1 5 11 5 ·41063ο 5 11 5 5 8 0 3 0 6 9 5 11 4 6 ό t'2o 5 8 5 1- 1 4 /« 8 5' 1673 53 46 0470 ,807739 5 11 4 9 5' 1075 1278 Π 2 ο η* 2 8 6 5 11 5 10〇 8 Ml 2 7 5 5 11 5 '918754 5 11 5 )5 3 ,02 8 7 6 11 11 5 [75 Ml 2 8 8 6 11 5 3 3 9 1 n 1 6 ,230889 6 11 5 上述體重臨限值，計算比如DSM-IY針對患者身高及性別所需之正常範圍低15%。此表反映比大都會人菁保險體重表(Metropolitan Life Insurance Table of Weights)中之正常分佈範圍下限低15%的鱧重。 Μ·Ι·Ν.Ι_ 5.0.0(2003年7月 1 日）20 149421.doc -143- 201106944 附錄4· MINI國際神經精神科面談(接續） N·神經性貪食症 (―意謂：轉至診斷方框，在所有診斷方框中圈出否，且進行下一模組）否是否否是否是否是否是丄跳至N8 否 ---Π * •叫食用極大量食物？ N2在前3個月中’你是否有暴食，瘧率達每週兩次？ N3在此等暴食期間，你是否覺得你進食失去控制？ N4你是否採取任何措施來彌補或防止因此等暴食所導致之體重增加，如嘔吐、禁食、運動或服用輕瀉劑、灌腸劑、利尿劑(水藥丸(fluidpill))或其他藥物？ N5你的體重或身材是否極大影響你對自己的感覺？ N6患者症狀是否符合神經性厭食症之準則？ N7是否僅當你的體重低於(__lb/kg)時才出現此等暴食？面談者：在上方括號中寫上神經性厭食症模組中之身高/ 體重表中針對此患者之身高的臨限體重

? N8 N5是否記為是且N7是否記為否或跳過 N7是否記為是？否是神經性厭食症暴食/清除型（當前) 1 M.I.N.I 5.0.0(20037月 1 日）21 149421.doc -144- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續）卜意謂··轉症且進行下一模組) 〇! a•你在過去確月觸是否對情感到過度擔心或焦慮 b是否大部分時間存在此等擔心？是否該患者慮僅限於此點之前的任何病症或可由此點冬前的任何病症更好趄鍟9 一 — ?否 < ΐ —: 否否是是是〇 02 03 你是否發現難於控制擔心或擔心之情是否 ς β 干擾使你不能集中於你所做的事情？、造成否疋過去6個^ 购赫的賴，則記為否 a感覺不寧、激動或緊張不安？ βΊ · b感到精神緊張？感到累、虛弱或易於感到筋疲力盡？難於集中注意力或發現你的頭腦一片办白感覺易激惹？胃· 否是否是否是否是否是否是是否有3個或3個以上03回答記為是？

M.I.N.I. 5.0.0(2003年7月 1 日）22 149421.doc -145- 201106944 附錄4. MINI國際神經精神科面談(接續） P.反社會人格症(可選） (->•意謂：轉至診斷方框且圈出否） P1 在你15歲之前，你是否： a屢次逃學或離家出走在外過夜？ b屢次說謊、欺騙、「欺詐」別人或偷竊？ c毆打或欺潼、威脅或恐嚇其他人？ d故意毀壞東西或放火？ · e故意傷害動物或人？ f強迫某人與你性交？是否有2個或2個以上P1回答記為是？若以下行為僅為政治或宗教動機，則不記為是。 P2 自你15歲起，你是否： a屢次作出其他人認為不負責任的行為，如拒絕履行支付義務、故意任性衝動或故意不工作養活自己？ b作出違法事情，儘管你未被逮捕(例如毁壞財物、入店行竊、偷竊、販賣毒品或犯下重罪）？ e屢次鬥毆(包括毆打你的配偶或小孩）？ d常說謊或「欺詐」其他人以獲得錢財或快感或僅為取樂而說護？ e無同情心地使其他人遭受危險？ f在傷害、虐待其他人、向其他人說謊或偷竊之後或在毁壞財物後無罪惡感？是否有3個或3個以上P2問題記為是？日疋是是是是是是是是是是是是否否否否否否I否否否否否否否否是反社會人格症（終生）此時結束面談 Μ I.N.I. 5.〇.〇(2〇〇3年7月 1 日）23 149421.doc -146· 201106944 附錄4· MINI國際神經精神科面談(接續）參考文獻

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日文韓语拉脫維亞語立陶宛語挪威语波蘭語葡萄牙語旁遮普語羅馬尼亞語俄語塞爾維亞語茨瓦納语斯洛文尼亞語西班牙t吾 V Janavs、J. Janavs、I· Nagobads G. Pedersen、S.Blomhoff M. Masiak' E. Jasiak P. Amorim 瑞典語土耳其语烏爾都語 I. Timotijevic M. Kocmur L. Ferrando ' J. Bobes-Garcia ' J. Gilbert-Rahola ' Y Lecrubier M. Waem、S.Andersch、M Humble T. 6mek - A. Keskiner ' I. Vahip ΜΧΝ.Ι4.6/5Λ、MXNX附表4.6/S.O及MXN.1.螓遘S.0 ·· W. Maarlens 0. Osman ' E. Al-Radi H. Baneijee ' A. Baneijee P. Amorim L. Carroll、Y-J, Lee、Y-S. Chen ' C-C. Chen、C-Y. Liu、 C-K. Wu ' H-S. Tang ' K-D. Juang ' Yan.Ping Zheng. 在準備中 P. Zvlosky P. Bech ' T. Schiitze 1. Van Vliet' H. Leroy ' H. van Megen D. Sheehan、R· Baker、J.Janavs、K. Hamett-Sheehan、M Sheehan J. Shlik'A.Aluoja'E. Khil K. Khooshabi' A. Zomorodi M. Heikkinen ' M. LijestrOm ' O.Tuominen Y. Lecrubier - E. Weiller ' P. Amorim ' T. Hergueta G Stotz ' R. Dietz-Bauer ' M. Ackenheil T. Catligas ' S. Beratis M Patel、B . Patel R. Barda、I. Levinson、A. Aviv C. Mittal' K. Batra ' S. Gambhir I. Bitter、J. Balazs J. G. Stefansson L. Conti、A. Rossi、P. Donda T. Otsubo ' H, Watanabe ' H. Miyaoka ' K. Kamijima ' J. Shinoda' K.Tanaka > Y. Okajima 在準備中，韓國焦慮症協會(Anxiety Disorder Association of Korea) V Janavs、J. Janavs A. Bacevicius K. A. Leiknes、U. Malt、E. Malt、S. Leganger M. Masiak ' E. Jasiak P. Amorim > T. Guterres A. Gahunia ' S. Gambhir 0. Driga A.Bystritsky ' E. Selivra ' M. Bystritsky 1. Timotijevic K. Ketlogetswe M. Kocmur L. Ferrando ' L. Franco-Alfonso ' M. Soto ' J. Bobes-Garcia ' O. Soto ' L. Franco ' G Heinze C. Ailgulander、M. Waem、A. Brimse、M. Humble、 H. Agren T. Omek、A. Keskiner A. Taj ' S. Gambhir 在SmithKHne Beecham及歐洲委員會(European Commission)授權下可能在某種程度上對此工具進行驗證研究。作者感謝Pauline Powers博士對神經性厭食症及貪食症模組的建議。 ' 1^.1凡1.5.0.0(2003年7月1日）24 -147- 149421.doc 201106944 附錄5.漢密爾頓抑鬱評定量表漢密爾頓抑鬱精神病評定量表對於各項目，選擇一個最佳表徵患者之「提示」。 □□□□□ □□□ 抑誊情緒(悲傷無僅在詢問時才訴說此等感覺狀態自發口頭報導此等感覺狀態以非語言方式傳達感覺狀態(亦即面部表情、姿勢、患者以自發語言及非語言交流所報導誠覺賴幾乎^全感覺狀峨罪惡或 ----- 無自責、感到自己讓別人失望 S忍為自己犯罪或反覆思考以往的過失或有罪行為認為目前的疾病是對自己的懲罰。有罪惡妄想聽見控訴或指責的聲音及/或經歷威脅性幻視絕望、無助、無價值）

3.□□□□□

4.□□□ 覺得活著沒有意義希望自己死去或自己有任何可能死亡之想法有自殺想法或姿態佥Μ龟敗[任何嚴重企圖評為4分^ 入睡困難無入睡困難自訴偶爾有入睡困難(亦即超過半小時）自訴每晚皆有入睡困難 5. 睡眠不深 □ 無睡眠不深 □ 患者自訴夜間睡眠不寧且不安穩 □夜間醒來-有任何起床行為評為2分(慶汸於上翁之吞的) I~~~' -- □ 無早醒 □ 有早醒但能再入睡 □ 早醒後無法再入睡 149421.doc -148- 201106944 附錄5.漢密爾頓抑鬱評定量表(接續） 7. □ □ □ □ □ 工作與活動無困難認為且感覺對活動、工作或愛好無能、疲勞或虛弱患f直接報導或因無精打采、猶豫不決及遊移不定間失去興趣(减:f##逄遠房己关工作或活费）表建對活動、愛好或工作能在卜林蝴爾或若個體不〇 8.□ □ □ □□ 遲鈍(思維及言語緩慢；注意力難言語及思維正常，運動活動減少）面談時稍微遲純面談時明顯遲鈍難以面談完全木僵 9. 激越 □ 無 □ 煩躁不安 □ 玩手、頭髮等 □ 四處移動，不能靜坐 □ 搓手、咬指曱、扯頭髮咬嘴唇〇 10.精神性焦慮 □ 無困難 □ 主觀緊張及易激惹 □ 擔心細枝末節 □ 表情或語言顯現出惴惴不安姿態 □在未詢問下表述害怕 10. □ □ □ □ □ 躲體性焦慮-焦慮之王呈併發症系胳—_ 腹离、腹部絞痛、打喝）請系統(口乾、腸胃氣脹、消化不良心血管系統(心悸、頭痛）呼吸系統(過速呼吸、歎氣）尿頻出汗無輕度中度重度喪失能力 149421.doc •149· 201106944 附錄5.漢密爾頓抑鬱評定量表(接續) 12. 軀體症狀(胃腸） □ 無口食慾不振但不需要他人鼓勵即進食。腹部有沉重感 □ 在無他人催促下難以進食。要求或需要輕瀉劑或用於腸道或G.I.症狀的藥物 13. 軀體症狀(全身性Γ — 一 □ 無 □ 四肢、背部或頭部沉重。背痛、頭痛、肌肉痛。喪失活力及易疲勞 □ 有任何明確症狀評為2分 14.生殖器症狀(症狀諸如：性慾喪失、月經紊亂) □ 無 □ 輕度 □ 重度 15.疑病症 □ 不存在 □ 自我專注(對身體） □ 對健康過分關注 □ 經常抱怨，要求獲得幫助等 □ 有疑病妄想 16.體重減輕(按病史評定） □ 無體重減輕 □ 可能有與目前疾病相關之體重減輕 □ 明硪體重減輕(根據患者） 17.自知力 □ 承認自己抑鬱及有病 □ 承認有病但將原因歸咎為劣質食物、氣候、過度工作、病毒、需要休息等。 □ 完全否認有病、 HAMD總得分厂| [電腦計算] 149421.doc 150· 201106944 附錄6.抑鬱症狀快速調查表(自我報導）抑鬱症狀快速調查表(自我報導)(q1ds sr 16> 請針對各項目圈出可對你過去七天作出最佳描述的一種反應 1. 入睡： 0 我從未需要超過30分鐘入睡。小部分時間，我至少需要3〇分鐘才能入睡。多半時間，我至少需要30分鐘才能入睡。 3多半時間，我需要超過60分鐘才能入睡。 2. 夜間睡眠：〇我夜裏不會醒來。 1我每晚睡眠不寧，睡眠淺，有幾次短暫覺醒。我每晚至少醒來一次，但我容易再睡著 2 Ο 〇 2 3多半時間，我每晚不止一次醒來且保持醒著20分鐘或20分鐘以上。 3. 早醒： 0大巧分時間，我在需要起床之前不超過3〇分鐘醒來。 1多半時間，我在需要起床之前超過3〇分鐘醒來。 2我幾乎一直在需要起床之前至少1小時左右醒來，但最後能再睡著。 3 我在需要起床之前至少1小時醒來，且不能再睡著。 4. 過多睡眠：〇我每晚睡眠不超過7-8小時，且白天無小睡。 1 包括小睡我在24小時時段内睡眠不超過1〇小時。 2 包括小睡我在24小時時段内睡眠不超過12小時。 3 包括小睡我在24小時時段内睡眠超過π小時。 5. 感覺悲傷： 0 我不感覺悲傷。 1 我小部分時間感覺悲傷。 2 我多半時間感覺悲傷。 3 我幾乎所有時間都感覺悲傷。 6. 食慾降低： 0 我往常食慾無變化。 1 我稍微比往常進食頻率減少或進食較少量食物。 2 我比往常吃得少得多且只有通過努力才能進食。 3 我在24小時時段内很少進食且只有作出極大努力或當別人勸說自己進| 時才能進食。 149421.doc • 151- 201106944 附錄6.抑繫症狀快速調查表(自我報導接續）抑繫症狀快速調查表(自我報導^(QUyS-SR 16> 請針對各項目圈出可對你過去七天作出最佳描述的一種反應。 7. 食慾增強： 0 我往常食慾無變化。 1 我感覺需要比往常更頻繁進食。 2 我定期比往常更頻繁進食及/或進食更多量食物。 3我感覺不得不在進餐時間與進餐時間之間都過量進食。 8. 體重減輕(在前兩週内）：〇我體重無變化。 1 我感覺好像體重略有減輕。 2 我減輕2磅或2磅以上。 3 我減輕5磅或5磅以上。 9. 體重增加(在上兩週内）： 0 我體重無變化。 1 我感覺好像體重略有增加。 2 我增加了 2磅或2磅以上。 3 我增加了 5磅或5磅以上。 1〇_集中注意力/作決定：〇我往常集中注意力或作決定之能力無變化。 1 我偶爾感覺猶豫不決或發現心不在焉。 2大部分時間’我需努力集中注意力或作出決定。 ^我不能充分地集中注意力來閱讀或甚至不能作出小決定。 11. 對自己的看法：〇我認為自己與別人同樣有價值並作出同尊言獻。 1 我比往常更加自責。、 2 我在很大程度上認為自己給別人造成麻須。 3我幾乎一直在思考自己嚴重及微小的缺點。 12. 死亡或自殺想法： 0 我未想過自殺或死亡。 1 我認為生活空虛或想知道是否值得活著。 5 ，一週有數次想過自殺或死亡，每次持續數分鐘。a M白役計釗或實 3我一天有數次較詳細地想過自殺或死亡，或我已制訂具體自，一際試圖自殺。 149421.doc -152- 201106944 附錄6.抑鬱症狀快速調查表(自我報導)(接續）抑鬱症狀快速調査表(自我報導^QJJ}S_SR lq 請針對各項目圈出可對你過去七天作出最佳描述的_種反應。 13. —般興趣：〇我對其他人或活動的興趣程度與往常無 1我注意到我對人或活動的興趣降低。 2我發現我僅對我從前從事的一或兩個 3我對從前從事的活動幾乎無興趣。^動有興趣。 14. 精力水準：〇我往常精力水準無變化。 Ο 1我比往常更容易累。 2 ί須^彳以以)找開始或完賴料日常活動(例如，購物、家庭作 /感^衫能進行大部分雜常的日常活動 ’因為我完全沒有精力。 ϊ ίΐ考、說話及行動的速度與我往常—樣。 16.感覺不寧常f員作出極大努力才能對問題作出反應 γ我從未感覺不寧。 2 常煩躁不安，搓手或需要變換坐姿。 3 衝動四處移動且相當不寧。开時我不能靜坐且需要四處走動。〇 149421.doc -153- 201106944 附錄7.蒙哥馬利抑鬱評定量表 1-表觀J傷哼過誃言、面鲈表聲及荽勢及辦之关芝常之短暫情緒低落嚴重）。由強度及能否快樂評定）。 □不悲傷、憂傷及絕望(比僅為通 □看起來沮喪但容易快樂起來□ □大部分時間顯得悲傷且不快樂 □ ’、 □所有時間看起來痛苦、極端失望傷（表示報導抑繁情緒，無論外觀是否反映。白玟、感覺無助且沒有希望。根據強度、持續時間及所之評定。在此項上情雜欣鼓舞得钱Q。）事件影響之 Λ ^4 程度來 □視環境偶爾悲傷 □ □悲傷或情緒低落但容易快樂起來□ □無所不在的悲傷或沮喪感覺。情緒仍受外部環境影 □ 、f。 □連續或一直悲傷、痛苦或失望 2>-杓心％免(表示感覺到不確定的不適、急躁、内心慌、恐懼及痛苦。根據強度、頻率、持續時間及、精神緊張達到恐分悲傷(1、2)擔心(a)及崎張^ 需要使其安心之程度來砰定 □平靜。僅短暫内心緊張□ □偶爾感覺到急躁及不確定之不適□ □持績感覺内心緊張或間歇性恐慌，讓患者略難控制□ □持續不斷恐懼或痛苦。不可抵抗的恐慌 149421.doc •154- 201106944 附錄7.蒙哥馬利抑鬱評定量表(接續）稍個雜麟自身之正錢々目_眠_時誠少或深度降 □照常睡眠 □ □略微難於進入睡眠或睡眠略微減少、較淺或斷續 □睡眠減少或中斷至少2小時 □ □睡眠不到兩或三小時 5-食慾降低(表示與健康時相比感覺喪失食慾。由喪失物的渴望或需要強迫

自己進食來評定。） □食慾正常或增加 □ □食慾略微降低 □ □無食慾。需要強迫自己進食 □ □必須強迫才能進食。拒食思維達到不能集中注意力的程度。根據頻率及程度來評定。區分不能記憶(c)與思想 6-難於集中注意力(表示難於集中自所引起之不能集中注意力的強度、受干擾(d))。 □易於集中注意力 □ □偶爾難於集中自己的思維 □ □難以集中及持續思考，從而干擾閱讀或談話 □ □不能集中注意力 149421.doc 155· 201106944 附錄7.蒙哥馬利抑眚評定量表(接續) 7-倦怠(表示難以開始每日活動或每日活動開始及進杆疲勞①相區分）。订遲緩。與猶豫不決(e)及易 □開始每日活動幾乎無任何困難。無惰性 □ □難以開始活動 □ □難以開始簡單日常活動，只有通過努力才能進行簡單曰常活動 □完全惰性。在無幫助下不能開始活動以適

圍事物或通常使人愉Λ之活動興趣降低的主觀經歷备情感對％境或人產生反應的能力降低。與倦怠(7)相區分。）口對週圍事物及其他人的興趣正常 □ □享受往常興趣之能力降低。感到憤怒之能力降低 □ □對週圍事物喪失興趣。對朋友及熟人喪失感覺 □ □經歷情感麻木，無法感到憤怒或悲傷，及對親近的親戚及朋友完全沒有威覺或甚至無法討厭〜— 9-悲觀想法(表示有罪惡、自卑、自責、有罪、懊悔及毁滅的想法）。 □無悲觀想法 □ □有失敗、自責或自貶之想法波動 □ □持續自我責備’或有明確但仍合理的罪惡或有罪念頭。對未來愈發悲觀 □ □有毀滅、懊悔及不可彌補之有罪錯覺。有荒謬的自我責備 149421.doc •156- 201106944 附錄7.蒙哥馬利抑鬱評定量表(接續) 10-自殺想法(表示感覺生活沒有意義，希望自然死亡、有自殺想法及準備自殺。自殺企圖本身不應影響評定） □享受生活或順其自然 □ □厭倦生活。僅有過短暫自殺想法 □ □死了更好。常有自殺想法，且認為自殺為可能的解決方法，但沒有具體計劃或打算 □ □有一有機會就自殺的明確計劃。積極準備自殺

MADRS總得分 [電腦計算]

149421.doc 157- 201106944 附錄8.臨床整體印象量表 (a)變化(整體改良) 對總體改良進行評分，其是否完全歸因於藥物治療。考慮個體進入研究之時間且顯示觀測結果。 □ 未評定 □ 極大改良口很大程度改良 □ 最低程度改良 □ 無變化 □ 最低程度惡化 □ 很大程度惡化 □ 極度惡化 149421.doc -158- 201106944 附錄8.臨床整體印象量表(接續） (b)疾病嚴重度臨床整體印象-疾病嚴重度鑒於你對此特定群體的總體臨床經驗，患者此時的精神疾病程度如何？ □ □ □ □ □

未評定正常，根本未患病患父界性精神病輕度患病中度患病明顯患病重度患病最極端患病患者〇 149421.doc · 159- 201106944 附錄8·臨床整體印象量表(接續) (c)功效指數研究藥物治療表研究藥物劑量不變劑量增加劑量降低 □ □* *元成臨床整體印象·功效指數臨床整想印象-功效指數此項僅基於藥物效應來評定。治療作用顯著-巨大改良。所有症狀完全或接近完全緩解中等-明確改良。症狀部分緩解最低-略微改良，其不改變對患者的護理狀態無變化或惡化 □ 副作用 m Η' %埏 •40 蹯龙 λ ^2"~~ 03 04 □ □ □ 06 07 08 □ □ □ 10 11 12 □ □ □ 14 15 16 □ □ □ 149421.doc 160- 201106944 附錄9·席漢失能量表請對各量表標出一個圈。

149421.doc 161 - 201106944 附錄10.席漢易激惹性量表簡短的由患者評定之易激惹性量測請對各量表標出一個圈易激惹性在上週，你的易激惹程度？完全不 ©<- 輕度中度明顯W1. 極其 -► + 完全不 - 輕度挫折感在上週，你的挫折感程度？中度明顯 Ί 極其完全不 ©*- 急躁/不耐煩/反應過度在上週，你對小麻煩急躁丨不耐煩/反應過度的程度？輕度中度明顯

Ί I 極其

-f——I 完全不 Φ- 喜怒無常在上週，你喜怒無常的程度？輕度中度明顯 Ί 極其 149421.doc 162- 201106944 附錄10.席漢易激惹性量表(接續）請對各量表標出一個圈自怨自艾在上週，你感覺自怨自艾的程度？完全不輕度中度明顯極其 π 遷怒於人在上週，你感覺遷怒於人的程度？ ❹ 完全不 — 輕度中度明顯極其

T； I 發脾氣在上週，你衝別人發脾氣、叫嚷或呵斥的程度？完全不 Φ- 輕度中度明顯極其受易激惹性妨害之天數

上週有多少天易激惹性干擾你在工作、社會或與家庭成員相處方面履行職能的能力？_ 149421.doc 163- 201106944 附錄11.社會行為問卷社會行為(篩選) 抽菸：個體是否抽菸？ □當前抽菸* □過去抽菸Λ □從未抽菸 *若當前抽菸，抽了多久？ 1 1年1 丨月個體抽多少菸？香菸 1 |包/週雪茄/菸斗 1 1雪祐/管/週無煙菸草 1 丨盘司/週 Λ若過去抽菸，在多久以前抽菸？ 1年月個體過去抽多少菸？香菸丨包/週雪茄/菸斗 1 丨雪祐/管/週無煙菸草 1 丨盎司/週飲酒：個體當前是否飲酒？ □是 □否若是' 請輸入平均每週飲酒量: (1單位=10 oz啤酒/4 oz葡萄酒/1 oz蒸德酒）啤酒單位數 I 1 葡萄酒單位數 I 蒸顧酒單位數 I 所飲用之單位總數 g~l [電腦計算] 149421.doc 164- 201106944 飲用含咖啡因飲料：個體當前是否飲用含咖啡因飲料？ □是 □否若是，請輸入平均每週飲用量：咖啡丨杯/週茶 1杯/週其他含咖啡因飲料 1杯/週所飲用之單位總數 [電腦計算] mms^m J "ill »ί. jg.rgTT· 1 ❹ _ 過去抽菸定義為在過去3年中已不抽香菸、雪茄、菸斗或每週使用無煙菸草且在前3個月中未使用任何終草。 149421.doc 165- 201106944 附錄12.自殺跟縱量表(STS) 評定說明：臨床醫師應確保在選擇適合反應中考慮到問題之所有方面圍、頻率及嚴重度），時間範 1·在上週，你是否經歷任何事故？ □否口是若否，則跳至問題2。若是，則詢問：完全不一點中度顯著極其 la. 你什劃或打算在那場事故中使自己傷害達到什麼程度(被動或主動）？若對問題la之回答為〇分，則跳至問題2。若其得分>1，則詢問： lb. 你是否打算因為此事故死去？□否 □是在上週，你做以下事情達何種程度？ 2. 認為你最好死去或希望你死去？〇 j 2 3 4 3. 想要弄傷自己或傷害自己或使自己受傷？ g123 4 4. 考慮自殺？ 0 12 3 4 0 1234 5.計劃自殺？ 0 1234 6_為自殺企圖採取積極措施準備且期待或 7.在上週，你是否有故意使自己受傷若否’則跳至問題8。若是，則詢問：打算去死？ □是 0 1234 0 1234 8.企圖自殺？ 0 12 3 4·總分 149421.doc _ 166 · 201106944 附錄13 :對可能與自殺相關之不利事件的評估供AEpsR) 「可能與自殺相關」之不利事件之分類：完成自殺(代號1) 資訊不足，致命(代號6) 企圖自殺(代號自殘行為，無自殺意圖(代號7) 為即將開始之自殺行為的作準備行動 (代號3) ----------___ 其他·事故，精神病，醫療 (代號8) 自殺觀念(代號4) 資訊不足，非致命(代號9) 自殘行為，意圖未知(代號5) ———1

分類說明：「可能與自殺相關之不利事件資訊」表下所列使用上述分類之代號，評定者將對之各優先項指定特定代號。 ❹

149421.doc 167- 201106944 評定者姓名：曰期： 149421.doc 168- 201106944 附錄14.藥物動力學樣本收集、處理及運送材料及標記：血液須收集於含IQEDTA之玻璃或塑谬採金管(例如Vacutainer®)中。須將所媒命蜡媒本儲存於聚丙烯儲存管中。不應使用含分離凝膠之管。 ’ ’ ㈣上預先_的韻。預先印刷之資訊包括研究編號、蝴識別號號、，治療或治療時段、如流程圖甲所規定之預定採樣日期及時問: 刀析物名稱(適當時）。若發起人批准，則可在無偏差下在標鐵上包括其他資^。製備血漿藥物動力學樣本： • f各時間點將1。此血液收集於適合之含聊伙之收集管(例如細心产） Ο •在eCRF中記錄採樣之精確曰期及時間 •在處理前，將管輕輕反轉8至10次以供混人。 • ΐ貝於臨床㈣中離心血液樣本(除非供應商另作說明，存管用於丁⑽4分析）。子官T( _存管用於西它普蘭分析^ 一個儲 •=^15^!翁或低於俄下)以直立位儲存錢樣本直至轉移至 •血液收集與冷凍血漿之間的時間不超過2小時。〇 149421.doc •169· 201106944 附錄14.藥物動力學樣本收集、處理及運送(接續) 運送藥物動力學樣本：運錄送f所有藥物動力學樣本發清單須記錄自各個體抽取之如與發起人所商定在研究結束時一次性運送或分多次送至生物分析設施。各次運送時須包括目錄清箪。各試樣且記錄任何缺失之試樣。 h肖羊目研究者須遵照以下說明： • ^據向生齡析絲提供之·#運賴樣，油體、縣㈣日航時間分 •對於所有國際運送，應使用World Courier。對於gg ,* jt. 遞公司，諸如Federal Express。驟國内運达，使用可靠之國内速 • g通過傳真或電子郵件通知發起人樣本即將運送4b通知應在運送日期之前發 ·=嚣24小時通知發起人及速遞公司。適當時，㊆速遞公司提供欲 • Uf發起人達成賴，否職本僅在週—至週三(林括假日）賴夜運輪來

雙層可耐錄雜狀好(例如冷絲）t且以eCRF •.號標*己。將冷凍樣本封裝於適合容器中之充足量乾冰中以維持冷束狀少3天。 · •藉由用耐乾冰材料(例如報紙)分隔來避免樣本袋與乾冰之間直接接觸。 •對於所有生物樣本，遵循國際航空運輸協會(Intemational

Air Transport

Association ’ IATA)關於運送之規定。對於生物試樣(包括所有文件)之運送，遵照所有快遞公司規定。 •確保總包裝重量不超過27.2kg(60*f)。以發起人姓名及研究編號標記包裝。 •在各運送容器外部包括返回位址(包括研究者姓名）。 •在研究檔案中保留所有文件，指示進行運送之日期、時間及人員簽名。一獲得運送日期及空運提單號，研究點即向發起人及生物分析設施打電話'發傳真或電子郵件。電話、傳真或電子郵件須說明研究編號、藥物動力學樣本數及提取貨物的時間。關於處理藥物動力學試樣的問題應寄給發起人之聯繫人。若發起人批准，則替代程序將無需進行方案修正。 149421.doc -170- 201106944

附錄15.關於記憶力、注意力及思考速度之SGI 1. SGI :個體整體改良：記憶力相較於你至研究第8遇之狀態，你的記憶力是否有變化？評分 1. 極大改良 2. 很大程度改良 3. 最低程度改良 4. 無變化 5.最低程度惡化〇 6.很大程度惡化 7.極度惡化 2. SGI :個體整體改良：注意力相較於你在研究第8週之狀態，你的注意力(集中注意力的能力)是否有變化？評分 1. 極大改良 2. 很大程度改良 3.最低程度改良 4.無變化

G 149421.doc 171 · 201106944 5. 最低程度惡化 6. 很大程度惡化 7. 極度惡化 3. SGI :個體整體改良：思考速度相較於你在研究第&週之狀態，你的思考速度是否有變化？評分 1. 極大改良 2. 很大程度改良 3. 最低程度改良 4. 無變化 5. 最低程度惡化 6. 很大程度惡化 7. 極度惡化 172- 149421.doc 201106944 附錄16.研究者方案同意頁

研究者姓名：〇研究者簽名曰期僅當研究者不為執業醫師時需要下列共同簽名醫師姓名：_ ' 醫師簽名曰期 149421.doc -173- 201106944 【圖式簡單說明】圖1描繪如由漢密爾頓抑鬱評定量表（HAMDS7)所量測之緩解率（HAM-DS7)(ITT)。在第2週觀察到與安慰劑分離；圖2描繪所評定個體之緩解（QIDS-SRS5)率（ITT N=265) 且關於QIDS-SR(S5)說明緩解率。在第2週觀察到與安慰劑分離；及圖3描繪所評定個體之反應（QIDS-SR250%)率（ITT N=265) 且關於QIDS說明反應率（基線與終點之間降低5〇%)。在第 1週觀察到分離。 149421.doc -174-

Claims

201106944 七、申請專利範圍： 1 · 一種組合，其包含：實豸上不§外-R-梅坎米胺（mecamylami⑽）之外S梅坎米胺；及 b. 一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥。 2 · —種套組，其包含： a. 實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺； b. 一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥；及 c·關m或多個抑鬱症症狀、延遲其發病、提高其緩解率或反應率或延遲其進展之治療方案的說明書。 3. —種醫藥組合物，其包含： a.實質上不含外-R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺；及 b · —或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥；及 c•一或多種醫藥學上可接受之載劑。 4. 如叫求項1之組合，其中該一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥為SSRI或SNRI。 5. 如請求項2之套組，其中該一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥為SSRI或SNRI。 6. 如請求項3之組合物，其中該一或多種抗抑鬱劑或抗精神病藥為SSRI或SNRI。 7·如請求項2之套組，其中該一或多個症狀係選自認知不足、注意力不足、易激惹、焦慮、失能、生活品質降低或記憶缺失。 8.種實質上不含外梅坎米胺之外-S-梅坎米胺的用 149421.doc 201106944 途，其係用於製造減輕一或多個抑鬱症症狀之藥劑。 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 一種實質上不含外梅坎米胺之外_s_梅坎米胺的用述，其係用於製造消除一或多個抑鬱症症狀之藥劑。一種實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺的用途，其係用於製造提高一或多個抑鬱症症狀之緩解率戈反應率之藥劑。 — 一種實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺的用途，其係用於製造治療一或多個抑鬱症症狀以達成緩解或反應之藥劑。如請求項8至U中任一項之用途，其中該一或多個症狀與以下一或多者有關： a. 認知力； b. 注意力； c. 記憶力；及 d. 思考速度，其中由個體整體印象-認知量表量測自基線之變化。如請求項8至π中任一項之用途，其中該一或多個症狀由 HAM-D、席漢失能量表（sheehan Disability Scale)、席 /奠易激惹性量表（Sheehan Irritability Scale)、MADRS、 IDS或QIDS中之一或多者來量測。一種實質上不含外梅坎米胺之外_s_梅坎米胺的用途’其係用於製造改良抑鬱個體之認知功能之藥劑。種貝質上不含外_R_梅坎米胺之外-S -梅坎米胺的用途’其係用於製造降低易激惹性之藥劑。 149421.doc 201106944 16. —種實質上不含外-R_梅坎米胺之外_s梅坎米胺的用途’其係用於製造降低抑鬱個體之易激惹性之藥劑。 17. 如凊求項8至11及14至16中任一項之用途，其中該實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s•梅坎米胺係用於對至少一種其他治療起部分反應或無反應之個體。 18. 如請求項丨7之用途，其中該其他治療為抗抑鬱劑或抗精神病藥。 0 19.如請求項18之用途，其令該抗抑鬱劑為SSRI或SNRI。 20. 如請求項8至11及14至16中任一項之用途，其中該實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s_梅坎米胺的劑量為每日工 mg 或 2 mg。 21. 如請求項8至11及14至16中任一項之用途，其中起效速率為約2週。 22.如請求項8至丨丨及14至16中任一項之用途，其中該實質〇上不含外-R-梅坎米胺之夕卜8_梅坎米月安維持至少8週之持續作用。 23. 24. 如請求項8至11及14至16中任— 項t用途，其中投與實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s· | 〇梅从木胺時，可提供高於習知療法之治療指數。如請求項8至11及14至16中任—Ig夕田冰 ^ 負之用途，其中投與實質上不含外-R-梅坎米胺之外_s_ 梅认木胺時，可提供高於第一線療法之治療指數。項之用途，其中該個體注意力不足、易激惹、 25_如請求項8至11及14至16中任一經珍斷罹患特徵在於認知不足、 149421.doc 201106944 焦慮、失能、生活黑暂抑鬱症。民或§己憶缺失中之一或多者的其用 26·—種實質上不含外_R_梅坎於A右μ· + ® /胺之外-S-梅坎米胺、為有此兩要之個體減 27. t , L 次夕個抑鬱症症狀。其用於A 人水胺之外-S-梅坎米胺 28 = 個體消除—或多個抑臀症症狀。 =:質上不含外也梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其用於為有此需要之個贈姑古 ,, 呵一或多個抑鬱症症狀之緩解率或反應率。 29· —種實質上不含外民梅i人米胺之外梅坎米胺，其用於為有此需要之個體、;二底 V， ^ ，m ,, 媸/口療一或多個抑鬱症症狀，以達成緩解或反應。 3〇·如請求項26至29中任一項之實質上不含外_R_梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中該一或多個症狀與以下一或多者有關： a. 認知力； b. 注意力； c. 記憶力；及 d. 思考速度，其中由個體整體印象-認知量表量測自基線之變化。 3 1 ·如請求項26至29中任一項之實質上不含外_R_梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中該一或多個症狀由HAM-D、席漢失能量表、席漢易激惹性量表、MADRS、IDS或QIDS中之一或多者來量測。 14942l.doc 201106944 32.種貫貪上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其用於改良抑鬱個體之認知功能。 33· —種實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺，其用於降低個體之易激惹性。 .34· —種實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺，其用 t 於降低抑鬱個體之易激惹性。 3 5.如請求項26至29及32至34中任一項之實質上不含外_R_梅 Q 坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中向對至少一種其他治療起部分反應或無反應之個體投與該實質上不含外_R_梅坎米胺之外-S-梅坎米胺。 36. 如請求項35之實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺’其中該其他治療為抗抑鬱劑或抗精神病藥。 37. 如請求項36之實質上不含外_R_梅坎米胺之外_s_梅坎米胺，其中該抗抑鬱劑為SSRI或SNRI。 38. 如請求項26至29及32至34中任一項之實質上不含外_R_梅 Ο 坎米胺之外-s-梅坎米胺，其中實質上不含外梅坎米胺之外-S-梅坎米胺的劑量為每日1 „^或2 。 39. 如請求項26至μ及32至34中任一項之實質上不含外-r梅坎米胺之外-s-梅坎米胺，其中起效速率為約2週。 40. 如請求項26至29及32至34中任一項之實質上不含外梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中該實質上不含外_R_梅坎米胺之外-S-梅坎米胺維持至少8週之持續作用。 41·如請求項26至29及32至34中任一項之實質上不含外_尺·梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中投與實質上不含外_r_梅 149421.doc 201106944 坎米胺之外-s-梅坎米胺時，可提供高於習知療法之治療指數。 ° ” 42. 如請求項26至29及32至34中任一項之實質上不含外_R_梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中投與實質上不含外_R_梅坎米胺之外-S-梅坎米胺時，可提供高於第一線療法之治療指數。 43. 如請求項26至29及32至34中任一項之實質上不含外-R-梅坎米胺之外-S-梅坎米胺，其中該個體經診斷罹患特徵在於認知不足、注意力不足、易激惹、焦慮、失能、生活品質降低或記憶缺失中之一或多者的抑鬱症。 149421.doc