TW201201832A - Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine - Google Patents

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201201832 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明的主題係一種醫藥組成物包含（a) desPro36 又塞那狀-4(1〜39)Lys6-NH2(AVE0010，lixisenatide)或/ 及其醫藥上可接受鹽；以及(b)甘精胰島素或/及其醫藥 上可接受鹽’其中該化合物(a)的濃度為20〜120 ug/ml， 以及其中該化合物(b)的濃度為40〜200 U/m卜 【先前技術】 胰島素係一種具有51個胺基酸殘基的多肽。胰島 素係由具有21個胺基酸殘基的a鏈和具有3〇個胺基峻 殘基的B鏈所組成。該鏈藉由兩個雙硫鍵相偶合。胰島 素乂劑長期以來已被用於治療第一和二型糖尿病。近 來，已使用胰島素衍生物和胰島素類似物。 然而，無法單獨以胰島素控制糖尿病而因此可能需 藉由額外的方法。 【發明内容】 在本發明中，測定同時分開或混合投與甘精胰島素 和AVE0010的相對生物利用率。另外，比較同時分開 或此，皮下單劑量投與甘精胰島素和AVE〇〇l〇的活性。 母天投〃、_人甘精胰島素和利西拉來（Hxisenatide) 極為有效，其係經由皮下投藥以及具有類似的物理化學 f生貝’例如在低pH B寺具有良好溶解度。此將容許原先 3 5 201201832 同時分開皮下注射之甘精胰島素與利西拉來的混合（現 場混合、裝置内混合或預拌）溶液製劑可被藉由單次注 射以傳遞兩種成分的混合製劑所取代。然而，仍不清礎 利西拉來和甘精胰島素的混合製劑是否與分開製劑同 樣有效。 在本發明中，測定此類甘精胰島素和利西拉來預拌 混合物與兩種分開藥物相比較的血中濃度和血糖動力 學活性。 與同時分開投藥的甘精胰島素和利西拉來比較，如 本發明實例的說明，現場混合配製的甘精胰島素和利西 拉來混合藥物可達到藥物動力學等效和相同血糖動力 學效應。因此，本發明證明在單一製劑内投與甘精胰島 素和利西拉來具有與投與甘精胰島素和利西拉來分開 製劑相同的治療效果。 本發明的第一態樣係一種醫藥組成物包含（a) desPro36艾塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2或/及其醫藥上可接 受鹽；以及 (b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽， 其中該化合物（a)的濃度為20〜120 ug/m卜以及其中該 化合物(b)的濃度為40〜200 U/m卜 化合物（a)的濃度較佳為20〜70 ug/ml。同樣，化合 物(b)的濃度較佳為60〜100U/m卜最佳為100U/ml。 醫藥組成物内desPro36艾塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2 的濃度每單位(U)甘精胰島素較佳為0.2至1.0 ug，每單 4 201201832 &甘精胰島素更佳為0.25至0.75 ug。 化 合 物 desPro36 艾 塞那肽 ~4(1〜39)Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)係一種艾塞那 狀-4的衍生物。AVE〇〇1〇被揭示於w〇 〇1/〇4156中的 序列辨識編號：93 : 序列辨識編號：1 AVE0010(44AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E- W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 序列辨識編號：2艾塞那肽-4(39AS) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E- W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 艾塞那肽係一群可降低血糖濃度的胜肽。艾塞那肽 類似物AVE0010的特徵為被截斷C端的天然艾塞那肽 -4序列。AVE0010包含並不存在於艾塞那肽_4的六個c 端離胺酸殘基。 在本發明的上下文中，AVE0010包括其醫藥上可接 再鹽。熟悉本技藝之士已知AVE0010的醫藥上可接再 鹽。AVE0010用於本發明的一種較佳醫藥上可接受鹽為 醋酸鹽。 可投與適量的AVE0010或/及其醫藥上可接受鹽’ 例如每劑量為5至15 ug，或15至45 ug。 本發明中，AVE0010或/及其醫藥上可接受鹽的每 曰投與劑量為5至15 ug或15至45 ug。 甘精 胰島素 （Lantus) 係

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Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰島素。在本發明的上 下文中，甘精胰島素包括其醫藥上可接受鹽。 可投與適量的甘精胰島素或/及其醫藥上可接受 鹽’例如每劑量為10至80 U，較佳為20〜60 U。 本發明中’甘精姨島素或/及其醫藥上可接受鹽的 每曰投與劑量為10至80 U，較佳為20〜60 U。 可經由腸道外投與本發明的醫藥組成物，例如注射 (如肌肉或皮下注射）。已習知適當的注射裝置，例如所 謂具有可容納活性成分之卡匣的「注射筆」，以及注射 針。 本發明的醫藥組成物可被每天注射一次（每日一劑 量）。本發明的醫藥組成物可被併入適合腸道外投與的 液體組成物内。 用於此處的液體組成物可具有酸性或生理pH。酸 性PH較佳為在pH 1〜6.8、pH 3.5〜6.8，或pH 3.5〜5。 生理pH較佳為在pH 2.5-8.5、pH 4.0〜8.5，或pH 6.0〜8.5。可藉由醫藥上可接受稀釋酸(通常為Hci)或醫 藥上可接受稀釋鹼(通常為NaOH)調整該PH。 用於此處的液體組成物可含有一適當的防腐劑。適 當防腐劑可選自笨酚、間曱苯酚、苯曱醇和對羥基苯甲 酸醋。較佳的防腐劑為間甲苯酚。 用於此處的液體組成物可含有一等滲劑。適當等滲 劑可選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、 NaCl、含鈣或鎂的化合物，例如CaC12。甘油、乳糖、 6 201201832 山梨糖醇、甘露糖醇和葡萄糖的濃度可為ι〇〇〜25〇 mM。NaCl的濃度可高至15G _。較佳的特劑為甘 油。適合投與本發明醫藥組成物的患者為具有至少7 麵视的空腹血糖濃度或/及至少1U m_/L的2小 時餐後域。該生物體可產生7%至⑽的值。 投與本醫藥組成物的生物體可為成人。該成人的年 齡可為18至5〇歲。 本發明的醫藥組成物較佳為用於治療第二型糖尿 病患者的組成物，其中該第二型糖尿病無法藉由單獨胰 島素被適當控制，例如投與3個月1〇至8〇u/天劑量的 胰島素。本發明中，該第二型糖尿病患者無法產生7% 至10%的HbAlc值。一位無法適當控制第二型糖尿病 的患者具有至少7 mmol/L的空腹血糖濃度或/及至少 11.1 mmol/L的2小時餐後血糖。 本發明醫藥組成物可被用於治療第一或第二型糖 尿病，其投藥劑量為0.25〜1.5 U/kg的甘精胰島素以及 〇.〇5〜0.5 ug/kg 的 desPro36 艾塞那R_4(1〜39)LyS6_NH2。 本發明的醫藥組成物可特別被用於治療第二型糖 尿病。 根據本發明被治療的患者可為肥胖病人。本發明 中，特別指罹患第二型糖尿病之肥胖病人的體質指數可 為至少30。 本發明的另一態樣係一種醫藥組合物包含 (a) desPro36艾塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2或/及其醫藥上 201201832 可接受鹽；以及 (b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽， 其中该化合物(a)的濃度為20〜120 ug/m卜以及其中該化 合物(b)的濃度為40〜200 U/m卜 本發明的組合物可依本發明醫藥組成物的上下文 中所述投藥。化合物（a)和（b)的較佳濃度如上述本發明 的醫藥組成物。 本發明的組合物可藉由0.25〜1.5 U/kg甘精胰島素 和 0_05〜0.5 ug/kg desPro36 艾塞那肽-4(1 〜39)Lys6-NH2 的 投藥劑量被用於治療第一或第二型糖尿病。 本發明的組合物可被用於治療第二型糖尿病。 本發明的另一態樣係使用 ⑷desPr〇36艾塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2或/及其醫藥上 可接受鹽；以及 (b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽， 其中該化合物(a)濃度為20〜120 ug/ml，以及其中該化合 物(b)濃度為40〜2〇〇 U/ml的組合物於製備用於治療第 一或第二型糖尿病，特別指第二型糖尿病的藥物。 該化合物（a)和（b)可被用於製備用於治療第一或第 二型糖尿病，特別指第二型糖尿病之 缒 物，其中藉由〇.5u/kg甘精姨島素和0.^f5 ug/kg desPro36艾塞那肽叫卜外肘^腿2的投藥劑 療該第一或第二型糖尿病。 α 可使用本發明用於上述醫藥組成物的較佳化合物 8 201201832 (a)和(b)的較佳濃度。 又本赉明的另一恶樣中係一種治療第一或/及第二 型糖尿病的方法，其特別指第二型糖尿病，包含投與需 其主體一組成物，其包含 (a) desPro36艾塞那肽-4(1〜39)LyS6_NH2或/及其醫藥上 可接受鹽；以及 (b) 甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽， 其中δ亥化合物⑷的濃度為20〜120 ug/ml，以及其中該化 合物(b)的濃度為40〜200 U/m卜 在本發明的方法中，可投與用於本發明醫藥組成物 中所述化合物(a)和(b)的適當濃度。 在本發明的方法中，可投與此處所述的醫藥組成 物。依本發明醫藥組成物的上下文中所述進行投藥。 在本發明的方法中，藉由投與〇 2S〜丨5 u/kg的甘 精胰島素和0.05〜0_5 ug/kg的desPro36艾塞那肽 -4(1〜39)Lys6-NH2治療第一或二型糖尿病。 【實施方式】 本發明進一步以下列圖式及實例說明。 實例1 大綱 試驗題目： 以預拌製劑内固定比例甘精胰島素(Lantus)和

AVE 〇〇1〇 >台療第一型，糖尿病患者與同日寺分開;主射Lantus和 9 201201832 AVE 0010比較之相對生利利用率和活性的隨機、_ 又、開放、正常血糖鉗夾試驗。 又 發展階段：第I階段 主要目標 測定皮下（SC)同時分開投與單一劑量甘精騰島素 和AVE0010(利西拉來）與固定比例甘精胰島素/利西拉 來預拌製劑比較的相對生物利用率。 次要目標 鲁比較皮下同時分開投與單一劑量甘精胰島素和 利西拉來與固定比例甘精胰島素/利西拉來預摔 製劑的活性。 ' 籲固定比例甘精胰島素_利西拉來預拌製劑的安全 性和对受性。 方法學：具有各為5〜18天之2-期和2-序列的單中心、 開放、2平行組父又正常血糖甜夾試驗，二治療階段之 間以7-天的沖淡期較佳，R1T1、T1R1、R2T2、T2R2 的序列係隨機(請參閲第9圖）。 治療T1被單一次注射強度1(每⑴甘精胰島素〇 66 ug利西拉來）的改良預拌利西拉來_甘精騰島素製劑以 及治療T2被單一次注射強度2(每1IJ甘精膜島素0.25 ug利西拉來）的改良預拌利西拉來_甘精胰島素製劑。對 照R1和R2以相同的利西拉來劑量(Ri為每⑴甘精胰 島素0.66 ug的利西拉來，而R2為每ιυ甘精姨島素0.25 ug的利西拉來）分開但同時注射市售Lantus U100和目 201201832 月1J臨床研發的利西拉來製劑(R1和R2)。 病人數 規劃：40 ’·隨機：43 ;受測：42(總 評估 藥物動力學：42 ;藥效學：42 ;安全性：42 移斷和納入條件：患有第一型糖尿病超過一年以上介於 18和65歲之間的男性和女性病人；平均總胰島素劑量 為<1.0 U/kg/天；體質指數介於包括18 〇和3〇 〇 kg/m2 之間，空腹陰性血清C-肽(<〇.3 nm〇i/L);糖化血紅素 (^IbAlc)^9〇/0 ;試驗前至少維持2個月的穩定姨島素髮 悲（針對生物安全性及試驗的可信度）。 主要排除條件 ♦任何曾經或目前患有臨床相關心血管、肺、胃腸道(例 如胰臟炎）、肝、腎、代謝（第一型糖尿病之外）、血 液學、神經學、精神病、系統性(影響全身）、眼科、 婦科(婦女），或感染性的疾病；急性病的任何急性感 染病或症狀。 #先前六個月曾經發生超過一次的突發性、昏迷或需 他人協助的嚴重低血糖症。 試驗樂物：在1分鐘内於對側臍周部位同時分開皮下 (SC)注射 0.4 u/kg Lantus 以及 0.100 或 〇 264 ug/kg 利西

拉來’或於臍周部位注射強度I或強度Η的預拌製劑 •丁 1 (试驗1).於擠周部位注射0.4 u/kg甘精胰島 素和0.264 ug/kg利西拉來的預拌製劑，強度I 2〇1201832 含有100 U/mL甘精胰島素和66 ug/mL利西拉 來。 • T2(試驗2):於臍周部位注射〇 4u/kg#精胰島 素和0.100 ug/kg利西拉來的預拌製劑，強度Η 含有100 U/mL甘精胰島素和25 Ug/mL利西拉 來。 試驗藥物的劑量 化合物 每kg劑量 ^- Lantus U100 0.4U 100U/mL注射用 利西拉來-甘精胰島素，強 度I 0.264ug+0.4U 66ug/mL+1 OOU/mL 注射用 利西拉來-甘精胰島素，強 度II 〇.100ug+0.4U 25ug/mL+l OOU/mL 注射用 投藥方式：皮下注射 對照治療 ♦ R1(對照1):於對側臍周部位同時分開注射0.4 U/kg Lantus U100 和 0.264 ug/kg 利西拉來（1〇〇 ug/mL)。 ♦ R2(對照2):於對側臍周部位同時分開注射〇.4 U/kg Lantus U100 和 0.100 ug/kg 利西拉來（1〇〇 ug/mL) ° 對照治療劑量 化合物 每kg劑量 劑型 利西拉來(用於Rl) 0.264ug 100U/mL注射用 利西拉來(用於R2) O.lOOug 1 OOU/mL注射用 投藥方式：皮下注射 表1 一對照和試驗藥物的組成 12 化合物a 強度1 0.066/3.6378 強度2 0.025/3.6378 Lantus U100 100U/mL 利西拉來 100U/mL 功能 每 mL(mg) 每 mL(mg) 每 mL(mg) 每 mL(mg) AVE0010 甘精胰島素 0.0660 3.6378 0.0250 3.6378 3.6378 0.1 藥物 藥物 氣化鋅b 甘油85% 曱硫胺酸 間曱酚e 醋酸鈉 氫氧化納 鹽酸 注射濃縮水 0.0626 20.000 3.000 2.700 足量pH4.5 足量pH4.5 加至l.OmL 0.0626 20.000 3.000 2.700 足量pH4.5 足量pH4.5 加至l.OmL 0.0626 20.000 2.700 足量pH4.0 足量pH4.0 力口至l.OmL 18.000 3.000 2.700 3.5 足量pH4.5 足量pH4.5 加至l.OmL 安定劑 等滲劑 .安定劑 抗菌防腐 緩衝劑 驗化劑 酸化劑 溶劑 根據其藥典名列舉成分；若多於一種名稱時將其他和原 201201832 始藥典名稱置於括弧内；b組成物含有來自甘精胰島素及 該藥劑製造的全部氣化鋅含量；C就間曱酚而言，此文件 内亦使用「m-cresol」的普通化學名。 治療期間：每位病人的總試驗期間：每位病人於其試驗 期間為約1個月 •篩選：1〜26天(D-28至D-3) #第一階段：2天(每次隔夜） φ沖淡期：5〜18天，連續投藥曰之間較佳為7天 馨第二階段：2天(每次隔夜） •试驗結束訪問·第二階段D5和D9間為1天 春試驗後訪問/抗AVE0010抗體檢查：最後投藥之後的 4至6週 觀察期間：觀察期開始於病人簽署同意書，及結束於首 次試驗後的訪問排程時 評估標準 #藥物動力學 13 5 201201832 —利西拉來：觀察衍生血漿利西拉來漠度的曲線下 面積(AUC)AUC丨ast和AUC、表觀清除率（cl/F)、表觀分 佈容積（Vz/F) ’和最終半衰期t〗/2Xz，以及峰濃度cmax 和時間對C_(Tmax)值。 —甘精胰島素··衍生高達24小時的血漿甘精胰島 素濃度曲線下面積（AUC〇〜2仆）和至50°/❶時間的 AUC0〜24h。另外’觀察Cmax和至Cmax(T_)的時間。 樂物動力學採樣時間和生物分析法 PK採樣時間 το的定義為注射試驗藥物的時間 注射試驗藥物之後於TO、T0.25、T0.5、ή、T1 5、T2、 T2:5 :T3、T4、T5、T6、T8、T12 和 T24 小時採血用 於測定血漿利西拉來的濃度以及注射試驗藥物之後於 το、Τ0.25、Τ0.5、τ卜 Τ1.5、Τ2、Τ4、Τ6、Τ8、Τ10、、 m4'τΐ6'τΐ8' t2g、τ22和τ24小時測定血裝 甘精騰島素的濃度。 用於測定藥物動力學變數的方法 單劑量注射之後利用非分室法計算利西 精膜島素度的下列藥物動力學(ΡΚ)參數： 參數

Cma 藥物 利西拉來/甘精 胰島素 利西拉來/甘精 騰島素 定義/計算 觀察最高血漿濃度 至到達Cma

— tlast(相對高於定量限C丨姐之最後濃度的 時間)之血漿濃度相對時間的曲線下面 積 AUC〇 〜24h 甘精胰島素 ----— 利用梯形法計算從零點時至投藥後24 小時之血漿濃度相對時間的曲線下面積 AUC 根據下列等式推算至無限大之血漿濃度 利西拉來 對時間的曲線下面積： AUC=AUCiast+C,- 3Z 201201832 鲁藥效動力學：就同時分開投與甘精胰島素和利西拉 來以及預拌製劑的藥效動力學(PD)而言，於鉗夾程 序（clamp procedure)中連續地記錄血糖濃度和葡萄 糖輸注率。 PD參數：計算24小時内體重標準化葡萄糖輸注率(gir) 的曲線下面積及24小時内至50%總GIR-AUC的時間。 另外，測定最大平滑GIR (GIRmax)值和至GIRmaxB， GIR-Tmax的時間。 鲁安全性：病人口述或助手報告的不良反應(AEs);標 準血液學和血液化學；尿液分析；生命跡象和Ecg ; 抗-AVE 0010抗體；注射部位耐受度。 統計學方法： 藥物動力學 利用敛述統s十學措由治療摘錄樂物動力學灸數。八 開進行強度I( 1)和強度11(2)的主要統計分析Γ利用線2 固定效應模式進行比較全部強度的補充統計分析。 利西拉來：利用線性混合效應模式測定各別治療（預摔 5 15 201201832 對㈣）之對數轉換AUC、AUClast和Cmax的相對生物利 用率提供該二治療（預拌對分開）之AUC、AUC丨ast和

Cmax幾何平均比例的估計值和90%信心區間（CI)。 甘精胰島素：利用線性混合效應模式測定各別治療之對 數轉換AUC0~24h的相對生物利用率。提供該二治療(預 掉對刀開）之AUC〇〜幾何平均比例的估計值和9〇%信 心區間（CI)。非參數地比較各組間至50% AUC〇〜24h的時 間。 藥效動力學 分開進行強度1(1)和強度Π(2)的主要統計分析。 就對數轉換GIR-AUCo〜2仙而言，利用線性混合效 應模式測定該二治療(預拌對分開）的比例。提供該二治 療（預拌對分開）之AUC()~24h幾何平均比例的估計值和 90%信心區間（CI)。GIRmax雖然係一補充參數但亦 相關分析。 非參數地比較各組間至50% AUC〇〜2仆的時間。 GIR_tmax雖然係一補充參數但亦進行相關分析。分別利 用線性混合效應模式和非參數分析進行比較全部強度 的補充統計分析。 安全性和耐受性 根據檢視個體測定值（臨床上明顯異常）及藉由治療 的敘述統計學進行安全性分析。 就不良反應(AEs)而言，藉由MedDRA系統器官分 類法分類治療所造成之不良反應(TEAEs)的頻率以及按 2〇l2〇l832 知治療表列認可術語。 就生命跡象和ECG而言，按照治療摘錄異常病人 的頻率和臨床上可能明顯異常(pCSAs)。 總結 藉由經調節pH和甲硫胺酸含量的預拌利西拉來_ 甘精胰島素製劑皮下投與利西拉來和甘 較兩種不同強度（治療i的強度卜每U·甘精胰島素〇66 ug利西拉來，以及治療2的強度2=每ltJ甘精胰島素 0.25 ug的利西拉來）的Lantus U100,以及比較分開但同 時皮下注射市售Lantus U100和具有相同利西拉來劑量 (每ιυ甘精胰島素中對照R1含有〇.66ug及對照幻含 有0.25 ug利西拉來）的目前臨床研發利西拉來製劑。 此試驗的主要目標為測定利西拉來和甘精騰島素 的相對生物利用率以及次要目標為比I交試驗和對照治 療(T1對R1 ; T2對R2)的活性。為了使結果一致化因'而 使用相同的標準。一致性的結論在形式 對照比例的信心區間（CI)限制於0.80和125之間的範 圍内。下文中，當僅輕微違反可接受標準時使用「等同 或「幾乎等同」的名詞。 ’」 利西拉來 當與目前臨床上使用的利西拉來比較時，總利西拉 來暴露量（AUC)等同於強度2(PE 0.97 ; 9〇% α : 〇_83〜1.13)及幾乎等同於強度ι(ρε 〇.92 ; 9〇% α : 0.78〜1.08)，並且任一種強度可明顯降低及延遲最高濃 17 201201832 度。 來自補充分析的其他資料顯示治療(T1/T2)和對照 (R1/R2)中利西拉來均呈現劑量比例，並且最高濃度的 增加低於劑量比。 甘精胰島素 甘精胰島素暴露量(AUC〇~24h)的兩種強度幾乎符合 相同標準。治療之T1/R1和T2/R2比例的點估計值分別 為 0.86(90% CI: 0.77〜0.96)和 0.88(90% CI: 0.79〜0.98)。 以R1和T1及R2和T2治療時至50% AUC〇~24h的時間 並無差異，而呈現另外一種不變的PK曲線。 來自補充分析的其他資料顯示甘精胰島素暴露量 中一方面治療T1和T2之間，另一方面對照R1和R2 之間並無差異。 藥效學作用：與甘精胰島素暴露量的觀察一致，所測得 的藥效學作用（GIR-AUC0〜24h)等同於T1和R1(T1/R1 : 0.95 ; 90% CI : 0.76〜1.18)之間的測定值，以及T2和 R2亦相同；而認為治療之比例的CI低限值為 0.61(T2/R2 : 0.83 ; 90% CI : 0.61 〜1.12)。 安全性：全部各組Rl、R2、T1和T2均具有良好的耐 受性，因而認定對這些試驗組具有安全性。 藥物動力學結果 利西拉來：治療之AUClast和AUC比例（治療/對照）的點 估計值為介於0.82至0.97之間，僅後者計算至形式相 201201832 等界限内。 與目前臨床使用之利西拉來製劑的暴露量比較，總 利西拉來暴露量(AUC)符合用於強度2(PE 0.97; 90% CI:0.83〜1.13)及幾乎強度 i(pe 〇.92;90% CI:0.78〜1.08) 的相同標準。投與T1或T2之後的利西拉來Cmax較低 及晚於同時分開的投藥而不符合相同標準。分開投藥的 Cmax為66%和78%，以及當分別與R1和R2比較時T1 於1小時和T2於0.75小時之後達到tmax。 來自補充分析的其他資料顯示治療(T1/T2)和對照 (R1/R2)中利西拉來均呈現劑量比例，並且最高濃度的 增加低於劑量比。 甘精胰島素：就AUC0~24h而言，治療之T1/R1和 T2/R2比例的點估計值分別為0.86(90% CI : 0.77〜0.96) 和0.88(90% CI : 0.79〜0.98)，顯示稍低於T1和T2之後 的甘精胰島素暴露量。以R1和T1及R2和T2治療時 至50% AUC〇〜24h的時間並無差異。 來自補充分析的其他資料顯示甘精胰島素暴露量 中一方面治療T1和T2之間，另一方面對照R1和R2 之間並無差異。 藥效動力學結果 與甘精胰島素暴露量的觀察一致，所測得的藥效學 作用（GIR-AUC0〜24h)等同於 T1 和 R1(T1/R1 : 0.95 ; 90% CI : 0.76〜1.18)之間的測定值，以及T2和R2亦相同； 而認為治療之比例的CI低限值為0.61(T2/R2:0.83;90〇/〇 19 5 201201832 CI : 0.61〜1.12)。治療之間至50% AUC〇〜24h的時間變化 約1小時，而呈現另外一種不變的PD曲線。 顯然，R1和R2之間的總體效應（GIR-AUC0~24h)上 有些許的失衡，後者有些較強(R1/R2比為0.86)，同時 T1和T2之後的效應似乎相同（T1/T2比為0.95)。 安全性結果 全部各組RJ、R2、T1和T2均具有良好的耐受性， 因而認定對這些試驗組具有安全性。 頭痛為已知特定試驗（夾鉗法）最常見的AE(R1、 T1、R2和T2分別為2、2、5和4位病人）。 與利西拉來有關的藥物特異性AEs為胃腸道症狀 (Rl、Tl、R2和T2分別為2、6、1和1位病人）。 結論 與目前臨床使用之利西拉來製劑的暴露量比較，總 利西拉來暴露量(AUC)符合用於強度2(PE 0.97 ; 90% CI:0.83~ 1·13)及幾乎強度 1(PE 0.92;90% CI:0.78〜1.08) 的相同標準，並且任一種試驗治療強度可明顯降低及延 遲最高濃度。 甘精姨島素暴路董（AUC)符合任一種強度的相同 標準。治療之T1/R1和T2/R2比例的點估計值分別為 0.86(90% CI : 0.77〜0.96)和 0.88(90% CI : 0.79〜0.98)， 其呈現不變的PK曲線。 與甘精胰島素暴露量的觀察一致，所測得的藥效學 20 201201832 作用（GIR-AUC。〜24h)等同於 T1 和 R1(T1/R1 : 0.95 ; 90% Cl : 0.76〜1.18)之間的測定值，以及T2和R2亦相同； 而認為治療之比例的CI低限值為0.61 (T2/R2: 0.83; 90% CI : 0.61 〜1.12)。 全部各組RJ、R2、T1和Τ2均具有良好的耐受性， 因而認定對這些試驗組具有安全性。 1.試驗對象 1.1試驗的可依賴性 表2—試驗群體綜述-依排序 強度1 強度2 總共 安全性群體 21 21 42 藥物動力學群體 21 21 42 -利西拉來 21 21 42 -甘精騰島素 21 21 42 藥效學群體 21 21 42 強度1(R1和T1)及強度2(R2和T2)的治療係每kg體重 投與分別混合0.264 ug/kg和0·100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2被同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 1.2試驗的配置 表3—試驗配置的綜述 狀態 強度1 強度2 總共 全部 21 22 43 隨機 21 22 43 治療前隨機後中斷 0 1 1 治療前中斷理由： 不良反應 0 1 1 21 201201832 暴露期間 21 21 42 治療階段1 21 21 42 治療階段2 21 20 41 停藥 0 1 1 完成全部治療階段 中斷治療/試驗理由 21 20 41 適應不良 0 1 0 強度1(R1和T1)及強度2(R2和T2)的治療係每kg體重 投與分別混合0.264 ug/kg和0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2被同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 表4一用於測定ρκ和PD的病人排除 利西拉甘精肤島素PK 病人 階段

算 甘精胰島素的AUC和其他PK參數(除了 c_和w)計 用於校正高血糖的甘精胰島素； >50% LOQ 值 (甘精胰島素)a >50% LOQ 值 (甘精胰島素)a >50% LOQ 值 (甘精胰島素)a >50% LOQ 值 (甘精胰島素)a 過遲靜注胰島 素b >50% LOQ 值 (甘精胰島素)a >50% LOQ 值 (甘精胰島素)a 22 201201832 不明異常甘精胰島素濃度。 1.3人數分佈和基線特徵 表5—人數分佈資料摘要-安全性分析群體 強度1 (N-21) 強度2 (N-21) 總共 (N=42) 性別[n(%)] 男性 19(90.5%) 19(90.5%) 38(90.5%) 女性 2(9.5%) 2(9.5%) 4(9.5%) 種族[n(%)] 南加索/白人 21(100%) 21(100%) 42(100%) 年齡(歲） 人數 21 21 42 平均(SD) 40.4(8.9) 41.0(10.0) 40.7(9.3) 中數 42.0 42.0 42.0 最小：最大 21 ： 55 20 ： 55 20 ： 55 身高(cm) 人數 21 21 42 平均(SD) 177.2(7.8) 178.1(7.8) 177.6(7.8) 中數 180.0 180.0 180.0 最小：最大 158 ： 188 163 ： 196 158 ： 196 體重(kg) 人數 21 21 42 平均(SD) 79.71(7.90) 77.60(9.69) 78.65(8.80) 中數 81.00 76.50 78.65 最小：最大 62.2 ： 94.6 55.7 ： 93.8 55.7 ： 94.6 BMI(kg/m2) 人數 21 21 42 平均(SD) 25.39(1.92) 24.43(2.36) 24.91(2.18) 中數 25.00 24.50 24.85 最小：最大 22.4 ： 29.3 20.7 ： 30.1 20.7 ： 30.1 註：用於計算百分比的人數相當於無遺失資料的病人 計數； 23 201201832 分別以每公斤體重0.4 U/kg甘精胰島素混合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來治療強度1(R1和T1)和 強度2(R2和T2); R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 1.4劑量和用藥期間 表6—治療暴露量的綜述-安全性分析群體 強度1 強度2 R1 ΤΙ R2 Τ2 治療期間(天） (分開） (混合） (分開） (混合） (N=21) (Ν=21) (Ν=21) (Ν=20) n(%) η(%) η(%) η(%) 1 21(100%) 21(100%) 21(100%) 20(100%) n(%)=治療期間的病人數目和百分比；其分母為各組 被治療的人數N ; 強度1(R1和T1)及強度2(R2和T2)係分別以每kg體 重0.4 U/kg甘精胰島素混合0.264 g/kg和0· 100 ug/kg 利西拉來治療； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 2.藥物動力學評估 2.1血漿濃度 2.1.1 利西拉來 各治療的平均（SD)血漿利西拉來濃度-時間曲線示 於第1和2圖。 2.1.2 甘精胰島素 24 201201832 各治療的平均(SD)血清甘精騰島素遭度_時間曲線 示於第3和4圖。平均濃度<LL〇q的測得值被視為零。 2.2藥物動力學參數 2.2.1 利西拉來 各治療的利西拉來藥物動力學參數摘錄於下表。 平均土SD 血裝利西拉來 (幾何平均） [CV%】 0.264ug/kg利西拉來 R1分開(I) T1預拌⑴ 0.100ug/kg利西拉來 R2分開(II) T2預拌ill) N 21 20a 20 20 Cmax (pg/ml) 137+42.4 (131)丨 31.01 96.8+44.2 (87.3)丨 45.61 60.8+14.0 (59.1)Γ23.11 47.3+11.5 (45 9)\24 31 tmax (hr) 2.00 (1.00-4.00) 3.00 (2.00-5.00^ 0.00 (0.50 〜3.00) 0.25 (1.00 〜3,00) nr b llag (hr) 0.00 (0.00-0.25) 0.25 (0.00-0.50^ 0.00 (0.00-0.50) 0.25 (0.25-0.50) Tl/2z (hr) 2.18±0·43 (2.14)fl9.91 2.72±0.66 (2.64)Γ24.21 2.20±0.67 (2.11)[30.41 2.58±1.17 (2.41)[45.41 AUCiast (pg · hr/ml) 627+236 (588)[37.71 559±262 (491)Γ46.81 222±65.2 (212)Γ29.41 213+78.6 (196)『36.91 AUC (pg hr/ml) 694±242 (657)Γ34.91 664±243 (620)Γ36.51° 280±68.3 (270)[24.41d 273±73.0 (263)『26.7Γ 表7—利西拉來藥物動力學參數 排除276001005病人的資料；b中數(Min-Max); c n=19，統計摘要計算中不含276001002病人； d n=17，統計摘要計算中不含276001023、276001030、 276001033病人， n=16，統計摘要計算中不含 276001003、276001008、276001015、276001028 病人。 2.2.2 甘精胰島素 各治療的甘精胰島素藥物動力學參數摘錄於下 25 201201832 表。為了資料處理的方便性及在統計分析計劃（SAP)中 的正當性，將全部樣本的甘精胰島素在t=0之濃度設定 為零。之後，<LLOQ濃度的結果設定為LLOQ/2，亦即 以2.5 uU/mL計算AUC〇〜24hr和其他PK參數。為了計算 平均濃度值將Cmax<LLOQ濃度結果設定為零。 表8—甘精膜島素樂物動力學參數 平均土SD 血清甘精胰島素 (幾何平均） 0.4U/kg甘精胰島素 0.4U/kg甘精胰島素 [CV%] R1分開(I) T1預拌(I) R2分開(Π) Τ2預拌(II) N 20a 20b 21 19c Cmax 14.1+5.93 13.8+6.99 15.7+9.32 11.7+5.13 (uU/ml) (NA)「42_11 (12.4)Γ50.51 (13.6)[59.61 (ΝΑ)Γ43.81 tmax 12.00 10.00 12.00 10.00 (hr) (0.25-16.00) (0.25-16.00) (2.00-16.00) (0.25-14.00) AUC〇 〜24 255+85.4 221±87.3 267±96·0 221168.3 (uU-hr/ml) P42)f33f (206X39f (251)[361f (211)Γ3118 a 排除276001036病人的資料；b 排除276001005 病人的資料；e 排除276001001病人的資料；d 中 數（Min-Max) ; e n=19，統計摘要計算中不含 276001505病人；f n=19，統計摘要計算中不含 276001008、276001033 病人；g n=17，統計摘要計 算中不含276001008、276001033病人，NA=不適用。 表9 一用於甘精胰島素的甘精胰島素藥物動力學參數 Τ50%- AUC(〇^，24h) 強度1 強度2 R1 ΤΙ R2 Τ2 (分開） (混合） (分開） (混合） 26 201201832 T50%-AUC(〇 〜24h)(h) 人數 19 19 19 17 平均(SD) 11.384(0.980) 11.128(0.963) 11.817(0.970) 11.560(0.932) 中數 11.750 11.340 11.760 11.610 最小：最大 8.56 ： 12.64 9.36 ： 12.94 8.48 ： 12.99 9.85 ： 13.47 AUC=甘精胰島素濃度對時間的曲線下面積；強度 1(R1和T1)及強度2(R2和T2)係分別以每kg體重0.4 U/kg甘精胰島素混合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉 來被治療；R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注 射預拌製劑。 2.3利西拉來藥物動力學數據的統計分析 2.3.1 強度分析 表10—強度1-參數分析-治療比(77/i?i)-90。/❶信心 區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90%〇~ Cmax(pg/inl) T1(混合)/Rl(分開） 0.66 (0.57^077)^ AUCiastCpg'hr/ml) T1(混合)/Rl(分開） 0.82 (0.68 〜0.99、 AUC(pg-hr/ml) ΤΙ (混合)/Rl (分開） 0.92 (0_78 〜1.08) R1和T1(強度1)的治療係每仏體重投與〇.4U/kg甘精 胰島素和0.264 ug/kg利西拉來；R1=同時分開注射； Tl=注射預拌製劑；PK參數係用於利西拉來 (AVE0010) 〇 表11—強度2-參數分析-治療比(Γ2/Λ2)_9〇%信心 區間的治療比估計值 90%cr 0.78 (0.68~〇.88) 參數 —二^§

Cmax(pg/nil) T2(混合)/R2(分開) 27 201201832 AUCiast(pg‘hr/ml) Τ2(混合)/R2(分開） 〇 93 (0.77-1.11) AUC(pg-hr/ml) T2(辱合)/R2(分開） 097 (0.83-1.13) R2和T2(強度2)的治療係每kg體重投與0.4 u/kg甘精 胰島素和0.100 ug/kg利西拉來；R2=同時分開注射； T2=注射預拌製劑；PK參數係用於利西拉來 (AVE0010)。 2.3.2 強度分析-全部強度 表I2—R1對R2-參數分析-治療比(|^/及2)-90%信 心區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90% Cl Cmax(pg/ml) R1(分開)/R2(分開） 2.20 (1.89-2.56) AUCiast(pg*hr/ml) R1(分開)/R2(分開） 2.77 (2.31-3.33) AUC(pg · hr/ml) R1(分開)/R2(分開） 2.43 (2.03-2.89) R1/R2的利西拉來劑量比為2.64;R1和R2的治療係每 1^體重投與分別混合〇.264叫/1^和0.1〇〇%/1^利西拉 來的0.4 U/kg甘精胰島素；R1和R2係同時分開注射； PK參數係用於利西拉來(AVE0010)。 表13—T1對T2-參數分析-治療比（77/72)-90%信 心區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90% Cl Cmax(pg/ml) T1(混合)/T2(混合） 1.90 (1.55-2.34) AUCi^pg· hr/ml) T1(混合)/T2(混合） 2.51 (1.90-3.30) AUC(pg · hr/ml) T1(混合)/T2(混合） 2.36 (1.92 〜2.90) T1/T2的利西拉來劑量比為2.64 ; T1和T2的治療係每 kg體重投與分別混合0.264 ug/kg和0.100ug/kg利西拉 28 201201832 來的0.4 U/kg甘精胰島素；T1和T2係注射預拌製劑； ΡΚ參數係用於利西拉來(AVE0010)。 2.4甘精胰島素藥物動力學數據的統計分析 2.4.1 強度分析 表14—強度1-參數分析-治療比（77/^乃_9〇%信心 區間的治療比估計值

R1和T1(強度υ的治療係每kg體重投與〇.4U/kg甘精 胰島素和0.264 Ug/kg利西拉來；r卜同時分開注射； T1=注射預拌㈣；PK參數仙於甘精胰島素。 表16強度2-參數分析·治療比信心 區間的治療比估計值

開) 0.88 (0.79-^¾.

C 29 201201832 R2和Τ2(強度2)的治療係每kg體重投與〇 4碰经甘精 胰島素和o.loo ug/kg利西拉來；R2=同時分開注射； T2=注射預拌製劑；PK參數係用於甘精膜島素。 表17—強度2-非參數分析_治療差異（Γ2/Λ2)_Τ5〇%_ AUC(0〜24h)[小時]，治療兔色仕計值 精確 Hodges-Lehmann 比較 計值 90%信心區間 T2 對 R2 —(-0.7 ； 0.1) R2和T2(強度2)的治療係每kg體重投與〇 4 u/kg甘精 胰島素和〇·1〇〇 ug/kg利西拉來；R2=同時分開注射； T2=注射預拌製劑，PK參數係用於甘精胰島素。 2.4.2 補充分析-全部強度 表18—R1對R2-參數分析-治療比(幻/兄2)-90%信 心區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90% CI AUC(〇~24h)(uU · hr/ml) R1(分開)/R2(分開） 0.96 (0.79〜1.16) R1和R2的治療係母kg體重分別投與混合0.264 ug/kg 和0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；PK參數係用於甘精胰島素。 表19一R1對R2-非參數分析-治療差異 AUC(。〜24h)[小時】-治療差異估計值 精4 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 R1 對 R2 -0.3 (-0.9 ； 0.1) 30 201201832 R1和R2的治療係每kg體重分別投與混合0.264 ug/kg 和0.100ug/kg利西拉來的〇 4u/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；ρκ參數係用於甘精姨島素。 表20—T1對Τ2_參數分析·治療比（r7/77)-90°/〇信 心區間的治瘭jb估計值

ττ„ 參_二比S i計值90% CI AUC^uU-j^ni) T1(混合)/T2(混合）α97 (0.8(Μ.19) Τ1和Τ2的治療係每kg體重分別投與混合〇 264 ug/kg 和0.100ug/kg利西拉來的0.4u/kg甘精胰島素； T1和T2係注射預拌製劑；PK參數係用於甘精胰島素。 表21—Τ1對Τ2-非參數分析-治療差異 AUC(〇〜24h)[小時卜治療差異估针值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1 對 T2 -0.4 (-0.9 ; 0.2) T1和T2的治療係每kg體重分別投與混合〇 264 ug/kg 和0.100ug/kg利西拉來的〇‘4U/kg甘精胰島素； T1和T2係注射預拌製劑；ρΚ參數係用於甘精胰島素。 3·藥效學評估 3.1主分析一敘述性統計和繪圖 葡萄糖輸注率的時程繪於第5至8圖。 表22—GIR-AUC(〇〜24h)(mg/kg)的敛述性統計 31 201201832 強度1 強度2 R1 (分開） T1 (混合） R2 (分開） T2 (混合） GIR-AUC(〇-24h)(mg/kg) 人數 20 20 21 20 幾何平均 1232.78 1086.25 1341.21 1093.75 CV% 63.199 62.361 56.974 50.273 平均(SD) 1639.51(1036.15) 1340.68(836.06) 1709.82(974.16) 1256.19(631.53) 中數 1785.40 1230.95 1560.50 1181.05 最小：最大 181.9 ： 3938.8 265.3 ： 3262.3 55.7 ： 3842.1 341.1 ： 2296.7 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率； 強度1 (R1和T1)及強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重混 合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 表23—至50% GIR-AUC(〇〜24h)之時間的敛述性統計 強度1 強度2 R1 (分開） T1 (混合） R2 (分開） T2 (混合） T5〇%-GIR-AUC(〇-_24)(h) 人數 平均(SD) 中數 最小：最大 20 9.757(2.455) 10.540 3.03 ： 12.98 20 8.887(2.633) 9.330 1.68 ： 12.93 21 11.083(2.917) 11.470 0.42 ： 14.82 20 10.206(2.671) 10.460 3.30 ： 13.83 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率； 強度1(R1和T1)及強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重混 合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 32 201201832 表24—GIRmax(mg/kg/min)包色流忡始計 強度1 強度2 R1 T1 R2 T2 (分開） (混合） (分開） (混合） GIRmax(mg/kg/min) 人數 20 20 21 20 幾何平均 2.697 2.575 2.862 2.397 CV% 47.0856 38.5356 37.4562 28.2595 平均(SD) 2.954(1.391) 2.756(1.062) 3.044(1.140) 2.485(0.702) 中數 2.615 2.640 2.770 2.400 最小：最大 1.32 ： 6.44 1.28 ： 5.42 1.28 ： 6.04 1.49 ： 4.24 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率；GIRmax和GIR-tmax係根據 平滑GIR曲線；強度1(R1和T1)及強度2(R2和T2)的治療 係分別以每kg體重混合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來 的0.4U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 表25—至GIRmax(h)之時間的敘述性統計 強度1 強度2 R1 T1 R2 T2 (分開） (混合） (分開） (混合） GIR-tmax(h) 人數 20 20 21 20 平均(SD) 9.989(7.841) 7.918(6.600) 11.371(7.899) 7.561(4.484) 中數 9.475 7.700 11.630 7.600 最小：最大 0.00 ： 24.00 0.00 ： 20.82 0.00 ： 24.00 0.75 ： 18.95 GIR=體重標準·化葡萄糖輸注率；GIRmax和GIR-tmax係根據平滑 GIR曲線；強度1(R1和T1)及強度2(R2和T2)的治療係分別以每 kg體重混合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰 33 201201832 島素；R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 3.2主分析一強度内比較分析 表26—強度1-參數分析-治療比(77/1^)-90%信心 區間的治療比估計值 參數 比較 估計 值 90% CI GIR-AUC(〇^24h)(mg/kg) T1(混合)/Rl(分開） 0.95 (0.76-1.18) GIRmax(mg/kg/min) T1(混合)/Rl(分開） 0.99 (0.86-1.14) R1和Τ1(強度1)的治療係每kg體重投與0.4 U/kg甘精 胰島素和0.264 ug/kg利西拉來；

Rl==同時分開注射；Tl=注射預拌製劑； GIRmax和GIR-tmax係根據平滑GIR曲線。 表27—強度1-非參數分析治療差異（T7/i?i)-Tso%-GIR-AUC(0〜24h)[小時J,治療差異估計值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1 對 R1 -0.8 (-1.9 ; 0.4) R1和T1(強度1)的治療係每kg體重投與〇 4 u/kg甘精 騰島素和0.264 ug/kg利西拉來；

Rl =同時分開注射；Tl==注射預拌製劑。 表28—強度2-參數分析_治療比（Γ2/7^)·9〇%信心 區間的治療比估計值

-參數,-比較_估計值 90% CI GIR-AUC(〇〜24h)(mg/kg) Τ2(混合)/R2(分開）〇 83 (〇.61^L12) 34 201201832 及混合)/R2(分開）Q.85 (Q.76-0.95) R2和T2(強度2)的治療係每kg體重投與〇 4 u/kg甘精 胰島素和0.100 ug/kg利西拉來； R2=同時分開注射；T2=注射預拌製劑； GIRmax和GIR-tmax係根據平滑gir曲線。 表29—強度2-非參數分析_治療差異（r2//?2)_Ts〇%_ GIR-AUC(Q~24h)[小气上治療差異估計值 _^j^Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T2 對 R2 "0.8 (-1.3 ; 0.4) R2和T2(強度2)的治療係每kg體重投與〇·4 u/kg甘精 膜島素和〇· 100 ug/kg利西拉來；

Rl =同時分開注射；Tl=注射預拌製劑； 3.3其他分析 3.3.1 強度内分析 表30 —強度1-非參數分析-治療差異 (77/i?7)-GIR-tmax [小時卜治瘵差異估計值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1 對 R1 -1.3 (-5.1 ； 1.7) R1和T1 (強度1)的治療係每kg體重投與0.4 U/kg甘精 胰島素和0.264 ug/kg利西拉來；

Rl =同時分開注射；Tl=注射預拌製劑； GIRmax和GIR-tmax係根據平滑GIR曲線。 35 201201832 表31 —強度2-非參數分析-治療差異 (m^2)-GIR-tmax [小時卜治療差異估計值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T2 對 R2 -3.8 (-7.3 ； -0.1) R2和T2(強度2)的治療係每kg體重投與（X4 U/kg甘精 胰島素和0.100 ug/kg利西拉來； R2=同時分開注射；T2=注射預拌製劑； GIRmax和GIR-tmaj^i^根據平滑GIR曲線。 3.3.2 補充分析-全部強度 表32—R1對R2-參數分析，治療比(/?7/及2)-90°/〇信 心區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90% CI GIR-AUC(0 〜24h)(mg/kg) GIRmax(mg/kg/min) R1 (分開)/R2(分開） R1(分開)/R2(分開） 0.92 0.94 (0.57 〜1.47) (0.77-1.16) R1和R2的治療係分別以每kg體重混合0.264 g/kg和 0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精膜島素； R1和R2係同時分開注射； GIRmax和GIR-tmax係根據平滑GIR曲線。 表 33—R1 對R2-非參數分析· 治療差異 (Rl/R2)-TS0〇/o -GIR-AUC(〇〜24h)[小時】-治療差異估 計值 精喊 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 36 201201832 R1 對 R2_-L3_(-2.4 ; R1和R2的治療係分別以每kg體重混合0.264 g/kg和 0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射。 表34—R1對R2-非參數分析-治療差異 (i?M?2)-GIR- tmax[小時]-治療差異估計值 ______ _精確 Hodges-Lehmann___________ _th^__點估計值_90%信心區 R1 對 R2__-08_(-6.0 ； 2.1)_ R1和R2的治療係分別以每kg體重混合0.264 g/kg和 0.100 ug/kg利西拉來的〇.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射； GIRmax和GIR-tmax係根據平滑GIR曲線。 表35—T1對T2-參數分析·治療比(77/Τ2)-90%信 心區間的治療比估計侑 參數 比較 估計值 90% CI CiiK-A UC(〇~24h)(mg/kg) T1 (混合)/T2(混合） 0.99 (0,70〜1.40) GIRmaxCmg/kg/min) Τ1(混合)/Τ2(混合） 1.07 (0.90-1.28) T1和Τ'2的治療係分別以每kg體重混合〇 264 g/kg和 0.100 ug/kg利西拉來的〇 4U/kg甘精胰島素； T1和T2係注射預拌製劑； GIRmax和GIR_tmax係根據平滑GIR曲線。 表36一T1對Τ2_非參數分析-治療差異

37 S 201201832 (77/7^)-丁5〇%- GIR-AUC(Q~24h)[小時】-治療差異估 計值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1 對 T2 -1.4 (-2.5 ； -0.4) T1和T2的治療係分別以每kg體重混合0.264 g/kg和 0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； T1和T2係注射預拌製劑。 表37—T1對T2-非參數分析-治療差異 (77/J^)-GIR- tmax[小時】-治療差異估計值 精喊 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1 對 T2 0.0 (-3.0 ； 3.0) T1和T2的治療係分別以每kg體重混合0.264 g/kg和 0.100 ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精胰島素； T1和T2係注射預拌製劑； GIRmax* GIR-tmax係根據平滑GIR曲線。 4·安全性評估 4.1治療所造成的不良反應 21位病人中總共發生36件不良反應(AEs)。 敢常見的AE為15位病人的頭痛（常發生於藥物治 療的失鉗設置）’以及9位病人中的13件胃腸道症狀的 AEs ’研究者視為具有利西拉來特異性。5位病人中發 生6件噁心的案例。其他胃腸道事件為單一案例的嘔吐 38 201201832 (1位病人的2件）、下痢(2位病人 位病人的1件），以及胃痙攣（1位，件）、胸口灼熱（1 表39(以治療評估;)顯示頭=人的1件）。 性（夾姐過程）t最常見的AE(Rl、们已知具有試驗特異 2、2、5和4位病人）。與利西拉來有HT2分別為 AEs為胃料症狀(R1、η、R _的產品特異性 和1位病人）。 σ 2分別為2、6、1 全部Rl、R2、Τ1和Τ2治瘃且女ή 認為對試驗觸騎全。料受性以及 表38- n(%) n(°/〇) 丨·80/〇) (38.1 〇 0 0 π R2(分開） Ϊ2(混合) (N=21) (Ν=20) η(%) 7 5 (33.3%) (25.0%) 0 0 0 0 0 0

任何TEAE 任何重度TEAE 任何嚴重TEAE

導致停藥的任何 TEAE ΤΕΑΕ=治療所造成的不良反應；Ν=接受治療病人數；η(%)=發 生至少一件TEAE的病人數和％ ; 若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時被視為治療所造成的不 良反應； 強度1(R1和T1)和強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重 混合0.264 g/kg和〇. 1 〇〇 Ug/kg利西拉來的0.4 U/kg甘精騰島素; R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 39 201201832 表39—以系統器官分類的TEAE病人數和描述語-群體 安全性_ 強度1 強度2 R1(分開）T1(混合）R2(分開）T2(混合) 主要系統器官分類 （Ν=21) (Ν=21) (Ν=21) (Ν=20) 描述語 η(%) η(°/〇) η(%) η(%) - 5^ 任何類_5(23.8%) (38.1%) 7(33.3%) (25.0%) 神經系統障礙 2(9.5%) 2(9.5%) 5(23.8%) (20.0%) 4 頭痛 2(9.5%) 2(9.5%) 5(23.8%) (20.0%) 6 腸道障礙 2(9.5%) 下痢 0 噁心 2(9.5%) 上腹疼痛 0 消化不良 0 σ區吐 0 \—/ Ν % % % % 3 8 8 ΟΛ- 4 4· 4 4 1 ((( ζ(χ 1Α 1χ 1Χ 1(5.0%) 1(5.0%) 0 0 0 0 (28.6%) 1(4.8%) 1(4.8%) 1(4.8%) 1(4.8%) 0 1(4.8%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1(4.8%) 0 0 0 1(4.8%) 0 0 3 1(4.8%) (14.3%) 0 0 0 1(4.8%) 0 1(4.8%) 0 1(4.8%) 0 1(4.8%) 1(4.8%) 0 骨胳肌肉和結締組織 障礙 四肢疼痛_ 一般障礙和投藥部位 狀況 栓塞 導管部疼痛 注射部位紅斑 不適 發燒 注射部位血腫 ΤΕΑΕ=治療所造成的不良反應；Ν=接受治療病人數；η(%)=發 201201832 生至少一件TEAE的病人數和％ ; 若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時被視為治療所造成的不 良反應； 強度1(R1和T1)和強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重 混合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來的〇.4 u/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑； MedDRA 版：12.0 4.2嚴重不良反應 無嚴重TEAEs。 4.3導因不良反應的停藥 一位隨機病人由於心電圖（ECG)記錄中三叉神經問 題而在投藥前退出試驗。 4.4其他安全性參數 表40—<^電圖參數中發生治療異常(PCSA)的病人數-群 體安全性 PCSA(治療中)病人數/評估人數 心電圖 (PCSA定義） 強度1 ----^ 強度2 Ri(分開） (N=2l)b T1(混合） (N=21)b R2(分開） (N=21)b T2(混合) (N=20)b HRS40bpm 及 deer.多 20bpm 對 B 0/21 0/21 0/21 0/20 HR^lOObpm 友 incr.彡 20bpm 對 B 0/21 0/21 0/21 0/20 PR^220ms 0/21 0/21 0/21 0/20 201201832 QRS 彡 120ms 0/21 0/21 0/21 0/20 431SQTc$450(男）或 451SQTc$470(女） 6/21 6/21 3/21 6/20 QTc>450(男)或 QTc>470(女） 0/21 1/21 0/21 0/20 QTc 彡 500 0/21 0/21 0/21 0/20 30^ delta QTc^60ms 0/21 0/21 0/21 1/20 Delta QTc>60ms 0/21 0/21 0/21 0/20 PCSA=臨床上可能的明顯異常（2009年2月版）；a 評估一給定 參數的病人數；b 接受試驗藥物的總病人數（即至少使用一劑 試驗藥物的全部病人）；若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時 被視為治療中的PCSA; 強度1(R1和T1)和強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重 混合0.264 g/kg和0.100 ug/kg利西拉來的〇.4 U/kg甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預样製劑。 表41—生命跡象參數中發生治療異常(PCSA)的病人數-群體安全性 至少一種PCSA(治療中)病人數/評估人數a 強度1 強度2 生命跡象 (PCSA定義） R1 (分開） (N=21)b T1 (混合） (N=21)b R2(分開） (N=21)b T2(混合） (N=20)b HR$4〇bpm 及 decr.^20bpm 對 B 0/21 0/21 0/21 0/20 HR^lOObpm 及 incr.多 20bpm 對 B 0/21 0/21 0/21 0/20 SBPS95mmHg 及 decr.^^OmmHg 對 B 0/21 0/21 0/21 0/20 SBP 彡 140mmHg 及 incr.>20mmHg 對 B 2/21 2/21 1/21 1/20 DBP‘45mmHg 及 0/21 0/21 0/21 0/20 42 201201832 deer. > lOmmHg 對 B DBP 多 90mmHg 及 incr.多 1 OmmHg 對 B St-Su SBP^-20mmHg St-Su DBP ^-1 OmmHg 1/21 0/21 0/21 0/20 0/21 0/21 ~~~^IjZ2-L Ϊ/20 0/21 0/21 0/2j_ 0/20 PCSA=臨床上可能的明顯異常(2009年2月版）；3 評估一給定 參數的病人數；b接受試驗藥物的總病人數（即至少使用一劑 試驗藥物的全部病人）；若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時 被視為治療中的PCSA ; 強度1(R1和T1)和強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重 混合0.264 g/kg和0· 100 ug/kg利西拉來的〇_4 U/kg甘精胰島素。 表42—抗利西拉來抗體試驗的變動表-至試驗後首次訪 問 _ 強度1 (N=21)a 強度2 (N=21)a 基線 pos.b b neg. mis.b p〇S.b neg.b mis.b 陽性 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 陰性 0/21 21/21 0/21 0/21 21/21 0/21 遺失 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 a接受試驗藥物的總人數（即使用至少一劑量試驗藥物的全 部病人）；b基線之後；p〇s.=至少一陽性結果；neg.=全部結 果為陰性；mis.=資料遺失；強度1 :每吆體重0.4 u/kg甘 精胰島素和0.264 g/kg利西拉來的單劑量治療；強度2 :每 kg體重0.4 U/kg甘精胰島素和〇.100 g/kg利西拉來的單劑量 治療。 表43—總體刺激分數和疼痛的頻率表·群體安全性 43 201201832 強度1 強度2 R1(分開） T1(混合） R2(分開） T2(混合） (N=21) (Ν=21) (N=21) (N=20) n(%) η(%) n(%) n(%) 總體刺激分數 No 20(95.2%) 20(95.2%) 21(100%) 20(100%) Hardly 1(4.8%) 0 0 0 Mild 0 1(4.8%) 0 0 自發性疼痛 No 21(100%) 21(100%) 21(100%) 20(100%) n(%)=最高分病人的數目和％ ;分析根據病人和治療的最高分以 及根據病人和治療在任何時間的疼痛；分母為N，各組内接受 治療的病人數；1No :無反應；Hardly=不易察覺的紅斑；Mild= 有或無輕微水腫的微紅斑；Moderate=有或無丘療的中度紅斑、 水腫；Intense=有或無丘療的明顯紅斑、水腫、硬塊；Severe= 帶水腫、囊胞或水泡的重度紅斑； 強度1 (R1和T1)和強度2(R2和T2)的治療係分別以每kg體重 混合0.264呂/1^和0.10〇1^/1^利西拉來的〇.41；/1^甘精胰島素； R1和R2係同時分開注射；T1和T2係注射預拌製劑。 藥物動力學資料的其他統計分析-強度2分析_排除病人 276001522 病人276001522(強度2)在兩組治療期間儘管已確 §忍暴露量於利西拉來和甘精膜島素，但是仍無法維持正 常血糖。涵蓋或排除此病人均不影響最後结果。 表44—利西拉來（AVE0010)·參數分析-治療比 44 201201832 ^1^2)，90〇/〇信心區間的治療比估計傕 參數 比較 估計值 90% CI Cmax(p§/hll) AUCiast(pg * hr/ml) AUC(pg-hr/ml) 排除1522病人：T2(混合)/R2(分開） 排除1522病人：T2(混合)/R2(分開） 排除1522病人：T2(混合)/R2(分開） 0.76 0.91 0.95 (0.67-0.86) (0.76-1.10) (0.79-1.15) R2和Τ2(強度2)的治療係每kg體重投與〇 4 u/kg甘精胰島素 和0.100ug/kg利西拉來； R2=同時分開注射；注射預拌製劑； ΡΚ參數係用於利西拉來(AVE0010)。 表45一甘精胰島素-參數分析-治療比（77/及2)-90%信 心區間的治療比估計值 參數 比較

估計值 90% CI 除 1522 病人：Τ2(混合)/R2(分開）〇,88 (0·78〜0·98) R2和Τ2(強度2)的治療係每kg體重投與〇 4 u/kg甘精胰島 素和0.100ug/kg利西拉來； R2-同時分開注射；Τ2=注射預拌製劑； ΡΚ參數係用於甘精胰島素。

素和0，100ug/kg利西拉來； 表46—藥效學-參數分析_治療比（Γ2/Λ2) 9〇 %信心區 間的治療比估計值 R2_同時分開注射；T2=注射預拌製劑； 45 201201832 GIRmax和GIR-tmax#根據平滑GIR曲線。 實例2 大綱 試驗題目： 與分開同時注射第一型糖尿病患者比較之現場混 合兩種強度0.4 U/kg甘精胰島素和2〇 ug AVE0010之相 對生物利用率和活性的隨機、交又、開放、正常血糖鉗 爽試驗。 發展階段：探索 主要目標 測定同時但分開投與甘精胰島素和AVE0010與現 場混合兩種強度比較的相對生物利用率。 次要目標 #皮下同時分開投與單一劑量甘精胰島素和AVE0010 與現場混合兩種強度比較的活性。 •注射液内混合兩種強度之甘精胰島素_AVE〇〇1〇的 安全性和耐受性。 方法學：具有各為5〜18天之3-治療階段和6-序列的單 中心、開放、交叉正常血糖鉗夾試驗，二治療階段之間 以 7-天的沖淡期較佳 T2RT卜RT2T1的序列(每序列4位病人)係隨機(請參閱 第10圖）。 46 201201832 治療Τ1 (強度A)係給予現場混合的市售Lantus U100製劑及改良目前臨床用的利西拉來製劑（loo ug/mL，未緩衝）而形成約U60的甘精胰島素濃度。 治療T2(強度B)係給予現場混合臨床用U300甘精 胰島素製劑及改良目前臨床用的利西拉來製劑（1〇〇 ug/mL ’未缓衝）而形成U90的甘精胰島素濃度。 對照治療（R)係於對側臍周部位分開同時注射

Lantus U100和目前臨床用利西拉來製劑（1 〇〇 ug/mL， 缓衝）。 病人數 規劃：24 ;隨機：26 ;受測：26 評估 藥物動力學：26 ;藥效學：25 ;安全性：26 診斷和納入條件：患有第一型糖尿病超過一年以上介於 18和65歲之間的男性和女性病人；平均總胰島素劑量 為<1.2 U/kg/天；體質指數介於包括18 〇和3〇 〇 kg/m2 之間，工腹陰性血清C-肽(<〇.3 nmol/L);糖化血紅素 (▲HbA1啦;試驗前至少維持2個月的穩定騰島素裂 悲（針對生物安全性及試驗的可信度）。 主要排除條件 了 ^、、'二或目前患有臨床相關心血管、肺、胃腸道(例 如，臟炎）、肝、腎、代謝（第一型糖尿病之外）、如 ^學、J申經學、精神病、系統性(影響全身）、眼科、 ▼科(婦女）’或感染性的疾病；急性病的任何急性感 201201832 染病或症狀。 籲先前六個月曾經發生超過一次的突發性、昏迷或需 他人協助的嚴重低企糖症。 試驗藥物：在1分鐘内於對侧臍周部位同時分開皮下 (SC)注射 0_4 U/kg Lantus 以及 20 ug AVE0010，或於一 臍周部位注射強度A或B的混合物。 籲T1(試驗1):於一臍周部位注射現場混合的 Lantus U100和 AVE0010(100 ug/mL，未緩衝）（強 度A)。 鲁T2(試驗2):於一臍周部位注射現場混合的甘精 胰島素(U3O0)、AVEOOIO(IOC) ug/mL，未緩衝) 以及視需要的安慰食鹽溶液（強度B)。 試驗藥物的劑量 化合物 每kg劑量 劑型 - AVE0010/Lantus 強度A 20ug ； 0.4 U/kg 100ug/n>L 未緩衝 AVEOOlo^ - +100U/ mL Lantus 注射用 AVE0010/Lantus 強度B 20ug ； 0.4 U/kg lOOug/mL 未緩衝 - •^OOU/ mL Lantus注射用+注射用 溶液* *食鹽溶液調節至pH4·5，用於稀釋至90U/iiE —-- 投藥方式：皮下注射 對照治療 籲R(對照）：於對侧臍周部位同時分開注射Lantus U100 和 AVEO〇1〇(100 ug/mL)。 對照治療劑量 化合物 劑量 劑型 AVE0010 20 ug loo Ug/mL " 48 201201832

Jf^sUlOO I 0.4U/kg ll〇〇U/mL>lyg 投藥方式：皮下注射 甘油85% 22.17-21.72 23.29~17.83 曱硫胺酸 1.304〜1.034 1.421 〜2.077 間甲酚e 2.700 2.700 醋酸鈉 - 氫氧化鈉 鹽酸 終pH 4.0<pH<4.5 终pH 4.0<pH<4.5 注射濃縮水 安慰溶液 產生 90U/mLd 20.000 18.000 等滲劑 - 3.000 安定劑 2.700 2.700 抗菌防腐 3.5 缓衝劑 足量pH4.0 足量pH4.5 驗化劑 足量pH4.0 足量pH4.5 酸化劑 加至l.OmL 加至l.OmL 溶劑 化合物a 強度Ae 0.1/3.6378 強度Be 0.1/3.6378 Lantus U100f 100U/mL 利西拉來* 100uft/mL 功能 每 mL(mg) 每 mL(mg) 每 mL(mg) 每 mL(mg) AVE0010 甘精胰島素 (U/mL) 0.044〜0.033 2.04-2.43 (57 〜66) 0.070-0.045 3.27(90) 3.6378 0.1 藥物 藥物 氣化鋅b 0.0357〜 0.0413 0.0558 0.0626 - 安定劑

a根據其藥典名列舉成分；若多於一種名稱時將其他和原 始樂典名稱置於括弧内；b組成物含有來自甘精胰島素及 該藥劑製造的全部氣化辞含量；c就間甲酚而言，此文件 内亦使用「m-cresol」的普通化學名；d 含間曱酚但無甘油； e強度A=T1 ;強度B=丁2 ; f對照=R 表48—現場製備試驗藥物的製劑組成 Lantus U100 Lantus U300 化合物 a 100U/mL___300U/mL_ __每 mL(mg) 每 mL(mg) AVE0010 ： - 利西拉來d _^〇〇ug/mL_ 每 mL(mg) 甘精胰島素 3 6378 (U/mL) _ 氯化鋅b ~ 0.0626 10.9134 0.1878 功能 藥物 藥物 安定劑 49 e 201201832 甘油85% 甲硫胺酸 間甲酚e 醋酸鈉 氫氧化鈉 鹽酸 注射濃縮水 20.000 20.000 25.000 3.000 2.700 專渗劑 安定劑 抗菌防腐 緩衝劑 驗化劑 酸化劑 j劑 根據其藥典名列舉成分；若多於一種名稱時將其他和原 始藥典名稱置於括弧内；b組成物含有來自甘精胰島素及 該藥劑製造的全部氯化辞含量；e就間甲酚而言，此文件 内亦使用「m-Cres〇l」的普通化學名；d無緩衝劑。

2.700 足量pH4.0 足量PH4.0 加至l.OmL

2.700 足量ρΗ4·0 足量ρΗ4‘0 加至l.OmL

足量ρΗ4·5 足量ρΗ4·5 加至l.OmL 奉49—AVE0010匹配安慰劑（靈用於稀釋） 功能 1滲劑 抗菌防腐 酸化劑 驗化劑 溶劑 (%) 氣化鈉 0.82 間曱酚b 0.27 濃鹽酸 氫氧化鈉 注射用水 氮 加至100 化合物a 百分比_每mL_每單位 (mg) _(3M1 盒)(mg) 8^" 24^6 2.7 8.1 足量ρΗ4·5 足量ρΗ4.5 足量ρΗ4·5 足量ρΗ4.5

加至lmL 加至3mL 用於過渡製劑的力α工助劑 根據其藥典名列舉成分；若多於一種名稱時將其他和原 始藥典名稱置於括弧内；b就間曱酚而言，此文件内亦使 用「m-cresol」的普通化學名。 治療期間：每位病人的總試驗期間：每位病人於其試驗 期間為約3.5個月 •篩選：D-28至D-3期間為1天 鲁第一階段(TP1): 2天包括一治療曰 •沖淡期：5〜18天，連續投藥曰之間較佳為7天 • TP2 · 2天包括一治療曰 50 201201832 •沖淡期：5〜18天’連續投藥曰之間較佳為7天 • TP3 : 2天包括一治療日 •試驗結束(EOS) : TP3之後於D5和D9之間的i天 春試驗後訪問/抗AVE0010抗體檢查：EP3後的4至6 週 觀察期間.觀察期開始於病人簽署同意書，及結束於首 次試驗後的訪問排程時 評估標準 春藥物動力學 —AVE0010:觀察血漿AVE〇〇1〇濃度的曲線下面 積(AUC)AUClast* AUC、表觀清除率(CL/F)、表觀八 容積(Vz/F)，和最終半衰期t，以及峰濃度刀 間對 Cmax(Tinax)值。 τ 甘精胰島素：衍生高達24小時的血漿甘精胰島 素濃度曲線下面積（AUC〇〜2仆）和至50%時間的 AUC0〜24h。另外，觀察和至Cmax(Tmax)的時間。 藥物動力學採樣時間和生物分析法 PK採樣時間 το的定義為注射試驗藥物的時間 〉主射試驗藥物之後於T0及T0.25、T0.5、T1、T1,5、 T2 T2.5、T3 ' T4、T5、T6、T8、T12 和 T24 小時採 血用於測定血漿AV疆〇的濃度，以及注射試驗藥物 51 201201832 之後於 TO 及 T0.25、T0.5、Tl、T1.5、Τ2、Τ4、Τ6、 Τ8、Τ10、Τ12、Τ14、Τ16、Τ18、Τ20、Τ22 和 Τ24 小 時測定血漿甘精胰島素的濃度。 生物學分析法 分析物 AVE0010 胰島素 基質 血漿 ''''' 血清 分析技術 雙抗體夾層ELIS^j 免疫放射檢測法 定量低限 12 pg/ml 5.02 uU/mL 0.18ng/Ml 或 30 pmol/L 檢測範圍 12-220 pg/mL 5.02—150 uU/mL 檢測量 100 uL 300 uL 參考方法 VAA43648CH-IB-02 VAL030/01 用於測定藥物動力學變數的方法 單劑量注射之後利用非分室法計算AVE〇〇1〇和甘 精膜島素血漿激度的下列藥物動力學(PK)參數： 參數 藥物/分析物 ___ 定義/計算 Cmax AVE0010/甘 精胰島素 觀蔡敢1¾血毁濃度 tmax AVE0010/甘 精肤島素 Μ—時間至到達cmax AUC丨故 AVE0010 用梯形法計算從零點時間至實時tia^相 定量限Qast之最後濃度的時間)之 線下面積 AUC〇~24h AUC 甘精姨島素 AVE0010 1用梯形法計算從零點時至投藥後24小 榮濃度對j夺間的曲線下面藉 大之血漿濃度對 52 201201832

CL/F

Vz/F l/2z AVE0010 AVE0010 AVE0010

時間的曲線 AUC=AUCIast+ik QL/p= 〇oseEV 觀總身 AUCc Ϊ用下列

積 Vz/F CL/F

Tl/2z 回歸計算半线。的 春藥效動力學：就同時分開投與甘精胰島素和利西拉 來以及預拌製劑的藥效動力學(PD)而言，於鉗夾程 序中連續地記錄jk糖濃度和葡萄糖輸注率。 PD參數U十算24小時内體重標準化葡萄糖輸注率(GIR) 的曲線下面積（GIR-AUC〇〜施)及24小時内至％%總 GIR-AUC 的時間（T50%-GIR-AUC0〜24h)。另外，測定最^ 平滑 GIR (GIRmax)值和至 GIRmax，GIR_Tmax 的時間。 _安全性：病人口述或助手報告的不良反應(AEs);標 準血液學和血液化學；尿液分析；生命跡象和ECg ; 抗-AVE 0010抗體；注射部位耐受度。 統計學方法：

53 S 201201832 藥物動力學 利用敘述統計學藉由治療摘錄藥物動力學來數。比 較二治療與對照(R)的統計分析。補充分析較該二^ 療療組。 AVE0010 :利用線性固定效應模式測定試驗治療 (強度A和B)和對照治療（分開投藥）間之對數&換 AUC、AUClast和Cmax的相對生物利用率。提供試驗和 對照治療之AUC、AUCiast和Cmax間幾何平均比例的估 計值和90%信心區間（CI)。 甘精膜島素：利用線性混合效應模式測定試驗和對照治 療間之對數轉換AUC〇〜Mh的相對生物利用率。提供兮1 驗和對照治療間AUCowh幾何平均比例的估^二 90%信心區間（CI)。非參數地比較試驗和對照治療之間 至 50% AUC〇~24h(T50%_AUC〇〜24h)的時間。 藥效動力學 比較二治療與對照(R)的統計分析。補充分析比較 該二治療療組。 利用線性固疋效應模式測定試驗組（強度A和B)和 對照治療（分開投藥）間之對數轉換GIR-AUC〇〜24h。提供 該二治療間GIR-AUC〇〜2仆幾何平均比例的估計值和 90%信心區間（CI)。GIRmax雖然係一補充參數但亦進行 相關分析。 非參數地比較各組間至50% GIR-AUC〇〜2处的時 54 201201832 間GIR -tmax雖然係一補充參數但亦進行相關分析。 安全性和耐受性 根據檢視個體測定值(臨床上明顯異常)及藉 由治療 的敘述統計學進行安全性分析。 ’、 _、=不良反應(AEs)而言，藉由MedDRA系統器官分 巧法刀I纟療所造成之不良反應(TEAEs)㈣率以及按 照治療表列認可術語。 就生命跡象和ECG而言，按照治療摘錄異常病人 的頻率和臨床上可能明顯異常(PCSAs)。 總結 匕°'驗的主要目標為測定利西拉來和甘精胰島素 的相對生物利用率以及次要目標為比較試驗和對照治 療(τι_對R; T2對R)的活性。為了使結果一致化因而使 2相同的標準。—致性的結論在形式上需要使試驗/對 …、比例的#心區間（CI)限制於0.80和1.25之間的範圍 内。下文中，當僅輕微違反可接受標準時使用「等同」 的名詞》 "_利西拉來暴露量、AUC丨ast、總AUC和最高濃度Cmax ^ ; T2和R°T1和R的暴露量不相同。與R相比， τι具有較低的利西拉來暴露量。 甘精胰島素暴露量，AUC0~24h，等同於T2和R以 及不等同於T1和R。與R比較，T1之後甘精胰島素具 有26%較高的暴露量。與R和T2比較時至50% AUC〇〜24h 的時間較短於T1約1小時。

S 55 201201832 比較T2和R之間的血糖動力學效應 (GIR-AUC〇~24h)，但不等同於T1和R之間。該效應在 T1之後與r比較高於72%，同時至50% GIR-AUC0~24h 的時間T1和R與T2和R之間未顯示差異。 表50—結果综述 與R比較 T1 T2 利西拉來_的生物利用率(AUC) 1 — 甘精胰島素的生物利用率(AU〇K24h) t = 血糖動力學的比較(GIR-AUC〇~24h) 个 % 藥物動力學結果 利西拉來暴露量、AUCiast、總AUC和最向濃度Cmax 等同於T2和R。T2/R比例的點估計值AUC丨ast為 1.04(0.95〜1.14)，AUC 為 1.04(0.95〜1.14)，以及 Cmax 為0.91(0.82〜1.02)。暴露量不等同於T1和R。與R比 較’ T1產生較低的利西拉來暴露量。 甘精胰島素暴露量，AUC0~24h，等同於T2和尺但 不等同於T1和尺。入11(：0~2411之丁2/11比例的點估計值為 1.02(0.92〜1.14)。與R比較T1之後產生26%較高的甘 精胰島素暴露量。與R和T2比較時至50% AUC〇~24h 的時間較短於T1約1小時。 藥效動力學結果 比較T2和R之間的血糖動力學效應 (GIR-AUC0〜24h)，但不等同於T1和R之間。T2/R比例 56 201201832 的點估計值為0.97(0.74〜1.27)。該效應在T1之後與r 比較高於72% ’同時至50% GIR-AUC〇〜24h的時間T1和 R與T2和R之間未顯示差異。 安全性結果 頭痛為已知特定試驗（夾鉗法）最常見的ae(r ' T1 和T2分別為1、3和2位病人）。 利西拉來常見的藥物特異性AEs為胃腸道症狀 (R、T1和T2分別為3、4和3位病人）。 全部R、T1和T2治療具有良好耐受性以及認為對 試驗群體為安全。 結論 與分開同時投與取自Lantus U100和目前臨床用利 西拉來製劑的甘精胰島素和利西拉來(R)比較時，現場 混合Lantus U100和未緩衝臨床用利西拉來製劑之強度 A(T1)的甘精胰島素和利西拉來混合藥品可產生較高的 甘精胰島素暴露量以及在較低利西拉來暴露量之下較 高的整體血糖動力學效應。 對照之下’與分開同時投與Lantus和利西拉來(R) 比較時，投與現場混合U300甘精胰島素和未缓衝臨床 用利西拉來製劑之強度B(T2)的甘精胰島素混合藥品可 產生終U90甘精騰島素濃度而達到藥物動力學等效以 及相同的血糖動力學效應(點估計值T2/R為0.97)。 顯然，全部R、T1和T2治療具有良好耐受性以及 認為對試驗群體為安全。

57 S 201201832 1.試驗對象 1.1試驗的可依賴性 表51—試驗群體综述 全部(N=26) 安全性群體 26 藥物動力學群體 26 -利西拉來 26 -甘精膜島素 26 藥效學群體 25 1.2試驗的配置 表52—試驗配置的綜述 狀態 全部 全部 26 隨機 26 暴露期間 26 治療階段1 26 治療階段2 25 治療階段3 24 停藥 2 完成全部治療階段 24 中斷治療/試驗理由 不良反應 2 1.3人數分佈和基線特徵 表53—人數分佈資料摘要-安全性分析群體 總共(N=26) 性別[n(%)] 男性 20(76.9%) 女性 6(23.1%) 58 種族[n(%)] 高加索/白人 26(100%) 年齡(歲） 人數 26 平均(SD) 38.1(11.1) 中數 39.0 最小：最大 19 ： 57 身高(cm) 人數 26 平均(SD) 177.2(8.4) 中數 175.5 最小：最大 164 ： 197 體重(kg) 人數 26 平均(SD) 78.75(9.20) 中數 75.45 最小：最大 66.2 ： 94.8 BMI(kg/m2) 人數 26 平均(SD) 25.04(1.95) 中數 25.00 最小：最大 21.7 ： 29.9 註：用於計算百分比的人數相當於無遺失資料的 201201832 病人計數。 1.4劑量和用藥期間 表54—治療暴露量的综述-安全性分析群體 治療期 R(分開） 間 T1 (混合A) T2(混合B) (天） (N=25) (N=24) (N=26) n(%) n(%) n(%) 1 25(100%) 24(100%) 26(100%) n(°/〇)=治療期間的病人數目和百分比；其分母為各組 59 201201832 被治療的人數N ;每公斤體重投與20 ug利西拉來和 0.4 U/kg甘精胰島素；R代表分開注射甘精胰島素 (U100)和利西拉來；T1(混合A)和T2(混合B)代表現 場混合甘精胰島素（分別為U10 0和U3 0 0)與利西拉來。 2.藥物動力學評估 2.1血漿濃度 2.1.1 利西拉來 各治療的平均（SD)血漿利西拉來濃度-時間曲線示 於第11圖。 2.1.2 甘精胰島素 各治療的平均（S D)血清甘精胰島素濃度-時間曲線 示於第12圖。平均濃度<LLOQ的測得值被視為零。 2.2藥物動力學參數 2.2.1 利西拉來 各治療的利西拉來藥物動力學參數摘錄於下表。 表55—利西拉來藥物動力學參數 平均土SD 利西拉來 (幾何平均） 20 ug 20 ug 20 ug [CV%] R(分開） T1(混合A) T2(混合B) N 25 24 26 Cmax 137±33.5 104±39.8 126+34.2 (pg/ml) (133)Γ24.31 (97.6)[38.11 (122X27.il tmax 2.00 2.00 2.50 (hr) (0.50 〜3.00) (1.50-5.00) (1.50-4.00) ηρ 3 丄lag 0.00 0.25 0.25 (hr) (0.00-0.25) (0.00-0.50) (0.00-0.50) Τι/2ζ 2.17±0.41 2.36+0.78 2.33+0.47 (hr) (2.13)[18.9] (2.27)[32.9]〜 (2.29)[20.4] AUC 丨 ast (Pg.hr/ml) 609±172 (585)Γ28.31 486±190 (453)Γ39.21 628±180 (604^28 fil AUC (Pg.hr/ml) 685±190 (659)Γ27.81 5701250 (527)Γ43.81 708+192 (683)丨27. η 中數(Min-Max) 201201832 2.2.2 甘精胰島素 各治療的甘精胰島素藥物動力學參數摘錄於下 表。為了資料處理的方便性及在統計分析計劃（SAP)中 的正當性，將全部樣本的甘精胰島素在t=〇之濃度設定 為零。之後，<LLOQ濃度的結果設定為LLOQ/2，亦即 以2.5 uU/mL計算AUC〇~24hr和其他PK參數。為了計算 平均濃度值將Cmax<LLOQ濃度結果設定為零。 表56—甘精胰島素藥物動力學參數 平均土SD (幾何平均） [CV%] 0.4 U/kg R(分開） 血清甘精胰島素 0.4 U/kg T1(混合A> 0.4 U/kg Τ2(混合Β) N 23a 24 22b Cmax 15.0+5.76 18.6+5.59 14.5+5.32 (uU/ml) (14.0)[38.51 (17.7)Γ30.11 (13.2)丨 36.61 tmax 12.00 10.00 11.06 (hr) (0.25-15.00) (2.00-18.00) (0.25-24.00) AUC〇〜24 253+78.4 320+95.4 270+63.6 (uU-hr/ml) (241)[311 (305)『3〇1 (261)[241d 排除276001006和276001019病人的資料；b 排 除 276001003 、 276001005 、 276001006 、 276001011 病人的資料； e 中數(Min-Max) ; d n=20，統計摘要計算中不含 5 61 201201832 276001007 和 276001014 病人。 表57用於甘精腺島素的T5〇%-AUC^〇〜24h)-敛述性統 計 R(分開） T1 (混合A) T2(混合B) 丁50%-AUC(〇__24h)⑻ 人數 23 24 20 平均(SD) 11.860(0.962) 10.888(0.693) 11.655(1.405) 中數 12.100 11.050 11.835 最小：最大 9.70 ： 13.29 9.29 ： 11.84 7.95 ： 14.15 AUC=甘精胰島素濃度對時間的曲線下面積；每公斤 體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1 (混 合A)和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U300)與利西拉來。 2.3藥物動力學數據的統計分析結果 2.3.1 利西拉來(AVE⑽10) 表58—參數分析-治療比（77/及，和 Γ2/77)-90%信心區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90% Cl Cmax(pg/ml) T1(混合A)/R(分開） 0.74 (0.64-0.84) T2(混合B)/R(分開） 0.91 (0.82 〜1_02) T2(混合B)/T1(混合A) 1.24 (1.11-1.40) AUCiast(pg-hr/ml) T1(混合A)/R(分開） 0.78 (0.69-0.88) T2(S1 合 B)/R(分開） 1.04 (0.95-1.14) T2(混合Β)/Τ1(混合A) 1.33 (1.18-1.49) AUC(pg · hr/ml) T1 (混合A)/R(分開） 0.80 (0.71-0.91) T2(混合B)/R(分開） 1.04 (0.95 〜1.14) 62 201201832 --P(混合 Β)/Τ1(混合 A) 1,30 (1.15-1.47) 每公斤體重投與20 ug利西拉來和〇 4 u/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；τΐ(混 合A)和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U300)與利西拉來；ΡΚ參數係用於利西拉來 (AVE0010)。 2.3.2 甘精胰島素 表59—參數分析-治療比（77/及，72/J?斤 7\2/77)-90%#心區間的治療比估計值 參數 比較 估計值 90% CI AUC(〇 〜24h)(uU. hr/ml) T1(混合A)/R(分開） 1.26 (1.14 〜1.40) T2(混合B)/R(分開） 1.02 (0.92-1.14) T2(混合Β)/Τ1(混合A) 0.81 (0.71-0.92) 每公斤體重投與20 ug利西拉來和〇·4 U/kg甘精騰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混 合Α)和Τ2(混合Β)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U300)與利西拉來；ΡΚ參數係用於甘精胰島素。 表60—非參數分析-治療差異（77/Λ，Γ2/Κ和77/ 77)·τ50%·AUC(0〜24h、『小時卜治療差異估計值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1對R -0.9 (-1.2 ； -0.5) T2對R -0.2 (-0.7 ； 0.3) 63

S 201201832 T2 對 ΤΙ__ 每公斤體重投與20 素； 0.9 (0.4 ； 1.3) ug利西拉來和〇·4 u/kg甘精胰島 R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混 合A)和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U300)與利西拉來；ΡΚ參數係用於甘精胰島素。 3·藥效學評估 3.1主分析一敘述性統計和繪圖 葡萄糖輸注率的時程繪於第13至15圖。 j^l—GIR-AUCf〇〜24h、（mg/kg)的敛述性統計 R(分開） F 口 V冲又地Ί 土奴L费| Τ1 (混合A) T2(混合B) GIR-AUC(0〜24h)(mg/kg) 人數 24 24 23 幾何平均 996.73 1484.32 1019.57 CV% 65.975 57.184 68.507 平均(SD) 1405.65(927.38) 1766.68(1010.26) 1465.37(1003.88) 中數 1358.85 1537.50 1408.00 最小：最大 81.4 ： 3332.5 234.6 ： 4801.6 12.9 ： 3767.6 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率； 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A) 和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和 U300)與利西拉來。 表62—至50% GIR-AUCV24h)之時間（小時）的敘述性統 64 201201832 計 R(分開） T1(混合A) T2(混合B) T5〇%_GIR-AUC(〇 〜24)(h) 人數 24 24 23 平均(SD) 9.412(2.968) 9.661(1.987) 10.566(3.016) 中數 10.235 9.850 10.780 最小：最大 1.77 ： 12.60 4.02 ： 14.75 4.70 ： 18.47 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率； 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A) 和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和 U300)與利西拉來。 表63—GIRmax(mg/kg/min)的敘述性統計 R(分開） T1(混合A) T2(混合B) GIRmax(mg/kg/min) 人數 24 24 23 幾何平均 2.331 2.827 2.337 CV% 44.6792 43.5224 49.1224 平均(SD) 2.588(1.156) 3.070(1.336) 2.706(1.329) 中數 2.415 2.930 2.560 最小：最大 0.68 ： 5.10 1.07 ： 7.73 0.24 ： 5.84 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率；GiRmax和GIR-tmax係根據 平滑GIR曲線；每公斤體重投與2〇 ug利西拉來和〇 4 u/kg 甘精膜島素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A) 和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和 U300)與利西拉來。

65 S 201201832 表64—至GIRmaY(h)之時間的敘述性統計 R(分開） T1(混合A) GIR-tmax(h) 人數 平均(SD) 中數 最小：最大 24 7.372(5.427) 6.940 0.75 ： 24.00 24 9.654(5.172) 10.130 0.75 ： 22.13 T2(混合B) 23 10.938(7.130) 11.820 〇·〇〇 · 24.00 GIR=體重標準化葡萄糖輸注率；GIRmax和GIR-tmax係根據 平滑GIR曲線；每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 IJ/kg 甘精胰島素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A) 和T2(混合B)代表現場混合甘精膜島素（分別為Ul〇〇和 U300)與利西拉來。 3.2主分析一比較分析 表65—參數分析-治療比（77/if77/27)-90%信心區間"；的治療比估計值 參數 比較 GIR-AUC(〇~24h)(mg/kg) Τ1 (混合 A)/R(分開） T2(混合B)/R(分開） T2(混合Β)/Τ1(混合 _Α)_ GIRmax(mg/kg/min) T1(混合 A)/R(分開） T2(混合B)/R(分開） T2(混合Β)/Τ1(混合 _Α)_ ，T2/R 和 估計 一值 9〇。/0 α L72 (1-33-2.22) 0.97 (〇·74〜1,27) °·56 (0.42〜0.76) 098 (0.83-1.17) 0-77 (〇·67 〜0,89) 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混 66 201201832 合A)和Τ2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U300)與利西拉來；GIRma> GIR-tmax係根據 平滑GIR曲線； * GIRmax 和 GIR-tmax 係第二終點。 表66—非參數分析-治療差異（77//?，养 77/77)- T5〇%_GIR-AUC(〇~24h)[小時】-治療差異估計 值 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1對R -0.5 (-1.2 ； 0.9) T2對R 0.2 (-0.3 ； 2.0) T2 對 T1 1.0 (-0.1 ； 1.8) 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混 合A)和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U300)與利西拉來。 表67—非參數分析_治療差異（77/及，J7/I?和 77/77)- GIR-tmax[/j^時卜治療差異估計值* 精確 Hodges-Lehmann 比較 點估計值 90%信心區間 T1對R 2.2 (-0.7 ； 4.8) T2對R 3.3 (0.1 ； 7.2) T2 對！'1 0.8 (-1.9 ; 4.3) 每公斤體重投與20 ug利西拉來和〇.4 U/kg甘精胰島 67 201201832 R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混 合A)和T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為 U100和U3〇0)與利西拉來：GIRmax和GIR-tmax係根據 平滑GIR曲線； * GIR臟和GIR-tmax係第二終點。 4·安全性評估 4·1治療所造成的不良反應(TEAE) 12位病人中總共發生26件不良反應(AEs)。 主要的AEs與胃腸道系統有關（8位病人中15件案 例）其中以輕度至中度D惡心為最常見(6位病人中9件案 例）。喔心發生於投藥後約1至6小時之間。全部案例 中’症狀在無任何特殊治療之下於7小時内完全消除。 治療之間噁心的發生率無明顯差異。 兩位病人發生嘔吐的案例。其他胃腸道事件為單一 案例的腹部不適、胸口灼熱或下病。 曰四位病人中發生八件輕度或中度頭痛的案例，其不 論是否使用藥物仍常見於夾鉗試驗中。

全部R、T1 AEs為常發生於利西拉來的胃腸道症狀 分別為3、4和3位病人）。

Tl# T2冶療具有良好耐受性以及認為對 68 201201832 試驗群體為安全。 表68—治療所造成不良反應的綜述-群體安全性 R1 (分開） Τ1(混合A) T2(混合B) (Ν=25) (N=24) (N=26) η(%) n(%) n(%) 任何ΤΕΑΕ 4(16.0%) 8(33.3%) 5(19.2%) 任何重度ΤΕΑΕ 0 0 0 任何嚴重ΤΕΑΕ 0 0 0 導致永久停藥的任何 ΤΕΑΕ 0 0 2(7.7%) TEAE=治療所造成的不良反應；N=接受治療病人數；n(%)=發 生至少一件TEAE的病人數和％ ; 若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時被視為治療所造成的不 良反應， 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A)和 T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和U300)與 利西拉來。 表69—以系統器官分類的ΤΕΑΕ病人數(％)和描述語- 群體安全性 主要系統器官分類 描述語 R(分開） (N=25) n(%) T1(混合A) (N=24) n(%) T2(混合B) (N=26) n(%) 任何類 4(16.0%) 8(33.3%) 5(19.2%) 神經系統障礙 1(4.0%) 3(12.5%) 3(11.5%) 頭痛 1(4.0%) 3(12.5%) 3(11.5%) 69 201201832 胃腸道障礙 3(12.0%) 4(16.7%) 3(11.5%) 噁心 2(8.0%) 3(12.5%) 2(7.7%) β區吐 0 2(8.3%) 1(3.8%) 消化不良 0 0 1(3.8%) 腹部不適 1(4.0%) 0 0 下痢 1(4.0%) 0 0 一般障礙和投藥部位狀 況 0 1(4.2%) 1(3.8%) 注射部位靜脈炎 0 0 1(3.8%) 注射部位紅斑 0 1(4.2%) 0 ΤΕΑΕ=治療所造成的不良反應；N=接受治療病人數；n(%)=發 生至少一件TEAE的病人數和％ ; 若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時被視為治療所造成的不 良反應， 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A)和 T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和U300)與 利西拉來；

MedDRA 版：12.0 4.2嚴重不良反應 無嚴重TEAEs。 4.3導因不良反應的停藥 病人276001011於第一階段由於噁心和頭痛而停 藥。病人276001012於第二試驗階段之後左下臂（頭靜 201201832 =)發生需要抗生素I療的靜脈炎並且立即被試驗者排 * 5亥—位病以另外病人遞補。 4·4注射部位的局部忍受度 總共100次注射的75次投藥場合中有4位發生注 射部位的局部反應。病人276〇〇1〇〇3於τρ2期間Y投盥 喊驗藥物強度Α(Τ1)後的15分鐘於注射部位發生直徑4 111的_度紅斑（總體刺激分數為2)。此症狀於投藥後 160为4里元全消失。此案例被視為一種ΑΕ。 於第一試驗階段中（病人276001007、276001008和 276001009) ’投與試驗藥物15分鐘之後發現不易察覺 的紅斑(總體刺激分數為0.5)，其於投藥後1小時完全消 失。根據臨床試驗計劃的定義這些症狀被認為與臨床無 關以及非為一種ΑΕ。 表70—總體刺激分數和帛的艏輋裊安全性 R1(分開） (N=25) - n(%) T1(混合A) (N=24) n(%) T2(混合B) (N=26) n(%) 總體刺激分數1 No Hardly Moderate 24(96.0%) 1(4.0%) 0 22(91.7%) 1(4.2%) 1(4.2%) 25(96.2%) 1(3.8%) 0 自發性疼痛 No 25( !〇〇〇/〇) 24(100%) 26(100%) n(%)=最高分病人的數目和％;分析根據病人和治療的最高分以 及根據病人和治療在任何時間的疼痛；分母為N，各組内接受 201201832 治療的病人數；1No :無反應；Hardly=不易察覺的紅斑；Mild= 有或無輕微水腫的微紅斑；Moderate=有或無丘療的中度紅斑、 水腫；Intense-有或無丘療的明顯紅斑、水腫、硬塊；severe== 帶水腫、囊胞或水泡的重度紅斑； 每公斤體重投與20 ug利西拉來和〇.4 u/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A)和 T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和U300)與 利西拉來。 4.5其他安全性參數 表71—心電圖參數中發生治療異常(PCSA)的病人數-群 體安全性 至少一種PCSA(治療中)病人數/評估人數 心電圖 (PCSA定義） R1(分開） (N=25)b T1 (混合A) (N=24)b T2(混合B) (N=26)b HRS40bpm 及 deer.多 20bpm 對 B 0/25 0/24 0/26 HRSlOObpm 及 incr.>20bpm 對 B 1/25 0/24 0/26 PR 多220ms 0/25 2/24 1/26 QRS 彡 120ms 0/25 0/24 0/26 431S QTc $ 450(男）或 451S QTc S470(女） 14/25 10/24 9/26 QT〇450(男）或 QTc>470(女） 2/25 5/24 4/26 QTc 彡 500 0/25 0/24 0/26 30 ^ delta QTc ^ 60ms 2/25 4/24 3/26 Delta QTc>60ms 0/25 1/24 0/26 PCSA=臨床上可能的明顯異常；a 評估一給定參數的病人數； 接受試驗藥物的總病人數（即至少使用一劑試驗藥物的全部 病人）；若投與試驗藥物(IP)後72小時内發生時被視為治療中的 72 201201832 PCSA ； 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島 素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A)和 T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和U300)與 利西拉來。 由於正常血糖钳夾期間病人躺臥無身體活動因而 任一治療的大多數病人有持續QTc的現象。此常見於長 期鉗夾時。 表72—生命跡象參數中發生治療異常(PCSA)的病人數-群體安全性 至少一種PCSA(治療中)病人數/評估人數a 生命跡象 R1(分開） T1 (混合A) T2(混合B) (PCSA定義） (N=25)b (N=24)b (N=26)b HR$40bpm 及 decr.^20bpm 對 B 0/25 0/24 0/26 HR>100bpm 及 incr,^；20bpm 對 B 0/25 0/24 0/26 SPB^95mmHg 3l decr>20mmHg fj- B 0/25 0/24 0/26 SBP2l40mmHg 及 incr. >20mmHg 對 B 2/25 2/24 1/26 DBP‘45mmHg 及 decr.^lOmmHg 對 B 0/25 0/24 0/26 DBP290mmHg 及 incr.^lOmmHg 對 B 1/25 1/24 0/26 St-Su SBP^-20mmHg 0/25 0/24 1/26 St-Su DBP^-lOmmHg 0/25 0/24 1/26 PCSA=臨床上可能的明顯異常；a 評估一給定參數的病人數；b 接受試驗藥物的總病人數（即至少使用一劑試驗藥物的全部病 人）；若投與試驗藥物（IP)後72小時内發生時被視為治療中的 PCSA ； 73 201201832 每公斤體重投與20 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島素； R代表分開注射甘精胰島素(U100)和利西拉來；T1(混合A)和 T2(混合B)代表現場混合甘精胰島素（分別為U100和U300)與利 西拉來。 表73—抗利西拉來抗體試驗結果的變動表-至試驗後首 次訪問 全部 (N=26)a 基線 b pos· b neg. mis.b 陽性 0/0 0/0 0/0 陰性 0/26 24/26 2/26 遺失 0/0 0/0 0/0 接受試驗藥物的總人數（即使用至少一劑量試驗藥物的全 部病人）；b 基線之後(遺失至少一次訪問資料）；p〇s.=至少 一陽性結果；neg.=全部結果為陰性；mis.=資料遺失。 實例3 與分開同時注射第一型糖尿病患者比較之現場混 合0.6 U/kg甘精胰島素和20 ug利西拉來之相對生物利 用率和活性的隨機、交叉、開放、正常血糖鉗夾試驗。 臨床試驗摘要 化合物：利西拉來/甘精胰島素 74 201201832 題目 與分開同時注射第一型糖尿病患者比較之現 場混合0.6 U/kg甘精胰島素和20 ug利西拉來 之相對生物利用率和活性的隨機、交叉、開 放、正常血糖鉗夾試驗。 試驗目標 主要目標· • 測定皮下現場混合單一劑量甘精胰島素和 利西拉來與分開同時注射各藥物比較的相 對生物利用率。 次要目標· • 比較皮下現場混合單一劑量甘精胰島素和 利西拉來與分開同時注射各藥物的活性； • 測定皮下現場混合投與甘精胰島素和利西 拉來的安全性和而ί受性。 試驗設計 於治療期間具有沖淡期（5〜18天，較佳為7天） 之單劑量利西拉來和甘精胰島素的第I期、單 中心、隨機、交叉（雙治療、雙治療階段和雙 連續）、主動控制試驗。 試驗群體 主篩選標準： 年齡18至65歲患有第一型糖尿病的男性和女 性。 預期病人數： 預定現場數： 22位入選病人中18位進行最後ΡΚ評估 1 試驗藥物 製劑： 甘精胰島素(Lantus®)和利西拉來(AVE0010) 參注射用Lantus U100溶液（購自CRO的市售 產品） • 注射用利西拉來（100ug/mL)溶液（取自賽諾 菲安萬特） ♦現場混合用注射液(取自CRO): -定容甘精胰島素/利西拉來注射用預拌溶 液(Lantus U100的800ug/mL利西拉來；取 自賽諾菲安萬特） -視病人體重以各種體積的Lantus U100(市 售，購自CRO)稀釋 投藥途徑： 劑量療程/期 間： 腹部臍周進行皮下注射 T (試驗）：禁食狀態下於一臍周部位注射單劑量 現場混合Lantus U100和利西拉來（Lantus U100内800 ug/mL)，現場混合終體積和利西 75 s 201201832 拉來濃度列於表2。 R(對照）：禁食狀態下1分鐘内於對側臍周部 位同時分開注射單劑量的Lantus U100和利西 拉來（100 ug/mL) T(試驗） 利西拉來20 ug 甘精胰島素〇.6U/kg 現場混合利西拉來和甘精姨島素 (25ul 的預拌[Lantus U100 内 800ug/mL 利西拉 來]+按體重調整Lantus U100體積） R(對照）：

利西拉來20ug(臨床配方），注射用100ug/mL —___________ 〇.6U/kg 的 Lantus U100，注射用 100U/mL 主要终點和T要终點 $要第二終LIX-AUClast的血漿利西拉來濃度的曲線下面 點 積和尖峰濃度LIX-Cmax 高至24小時之血清甘精胰島素濃度的曲線下 面積（INS-AUC〇~24)，至 AUC〇〜24(T50% AUC0〜24) 的時間 利西拉來至Cmax(Tmax)的AUC和時間 體重標準化葡萄糖輸注率的曲線下面積 (GIR)24h 内（GIH-AUC0〜24)和 24h 内至 50% GIR- AUC(T50%-GIR-AUC0〜24)的時間 最高平滑體重標準化葡萄糖輸注率 評估時程 GIRmax，以及至 GIRmax(GIR-Tmax)的時間 安全性和而f受性 "^欠訪問篩檢(D-28至D-3);兩次治療訪問（試 驗期1和2’D1至D2)’及一次試驗結束(EOS) 訪問（最後投藥後D5和D9天之間中一天）的安 全性參數最後評估，以及於4〜6週的試驗後抗 體檢查。 試驗期1和2投藥後24小時的正常血糖鉗夾 設定（院内投藥）。

76 201201832 的濃度。 --—-- ΐ忑丨ίί?段的D1〜2採血测定血清甘精胰島 ，後持續監測血糖24小時 夹時間約28小時）。 V已枯預ί又7K樹 抗，西拉來抗體檢查；於篩檢 投藥前、最後投藥後4至6以右二)果J 試驗後訪問的額外3至6個^及&仏果於 統計學考量 樂物動力學： ~~--- f巧f述性統計的治療摘錄ΡΚ參數。 i將t較娜台療⑺與對照治療⑻。 ί，、θ·線性效應模心収試驗治療 J與對照治療(R，分開注射〉間之 iiH、AUCias々c_的相對生物利 ，丨。试驗和對照治療間之AUC、AUClast P^^Tm、ax邊何平均比例的估計值和90°/。信心區 間（Li)。 Ϊ ! 模式測定試驗⑺ lH，、,療(R)間之對數轉換AUC。〜24的相對 fT，利用率。提供試驗和對照治療間之 AUC〇〜μ幾何平均比例的估計值和9〇〇/。信心區 間（CI)。非參數地比較試驗和對照治療間至 50% AUC0~24h(T50%- AUC〇~24)的時間。 藥效學： 藉利用敘述性統計的治療摘錄PD參數Q 統叶分析將比較試驗治療(T)與對照(R)。 利用線性效應模式測定試驗和對照治療(R) 間比例的對數轉換GIR-AU(V24。提供試驗和 對照治療間之GIR-AUC〇〜24幾何平均比例的估 計，和90%信心區間（α)。GIRmax雖然係一補 充參數但亦進行相關分析。非參數地比較試驗 (T)和對照治療間至50% AUC0〜24h的時間。 GlR-tmax雖然係一補充參數但亦進行相關分 析。 安全性和耐受性： 根據檢視個體測定值（臨床上明顯異常)及藉由 治療的敘述統計學進行安全性分析。 77 s 201201832 就不良反應而言，藉由MedDRA系統器官分 類法分類治療所造成之不良反應（TEAEs)的頻 率以及按照治療表列認可術語。 就生命跡象和ECG而言，按照治療摘錄異常 病人的頻率和臨床上可能明顯異常（PCSAs)。 分析每次治療之局部耐受性的症狀頻率。 試驗階段的 期間（參閱第 16圖）(每位病 人） 每位病人的總試驗期間：每位病人於其試驗期 間為1個月（高達7個月） 篩選：3〜28天(D-28至D-3) 第一階段：2天（每次隔夜） 沖淡期：5〜18天（連續投藥曰之間較佳為7天） 第二階段：2天（每次隔夜） 試驗結束訪問：第二階段D5和D9間為1天 試驗後訪問（抗利西拉來抗體檢查）：最後投藥 之後的4至6週 後續訪問（抗利西拉來抗體檢查）：需要時於試 驗結束後訪問（PSV)之後的3〜6個月 78 201201832 Η緦痗·ι 試驗後 訪問 TP2 之 D2 後4〜6週 / V 安全性 試驗結 束後訪問 TP2 後 D5 至D9 X X X X X 治療階段TP2 D1 至 D2 X D2 14 ： 00h g X X X X X X X X X X D-2/D-1 X 〇〇铢Μ 7 ^ 强却举 t Η<浞 治療階段TP 1 D1 至 D2 X D2 14 ： 00h X(a) X X X(D1) X X X X X X X X X D-2/D-1 X 篩選 D-28 至 D-3(I) X X X X X X X X X X X X 期 試驗階段(TP) H< 書面同意 住院 出院 納入/排除標準 先前/合併用藥 用藥/手術記錄 身體檢查 身高 體重 動脈採血 ώΐ·清學檢查 尿液藥物篩檢(b) 酒精呼氣測試 空腹胰島素變化⑴ 隨機化 投藥 血壓/心跳（C) 體溫（d) ECG監測 12 芯 ECG(e) 6卜 201201832 / V \ f 藥物動力學 PE02(k) 藥效學-鉗夾程序 X X X X X X X 1 PE01(h) X X X X X X X PE00(h) X X X X PEYOOG) 血液實驗室檢查（f,m) 驗尿（g) 局部财受性 AE/SAE收集 採血 利西拉來 甘精胰島素 抗利西拉來抗體 需要時葡萄糖輸注（甜 夾） 血糖監測 000,(loos)lsv , NLnPQ,^^案，鹄溲扣韹''!,鮏HI 絮，妞咖鸾，迎咖疝，窭诹i ,HPf , Ί饈镩 ν，5€: ϊϊΐ : 1¾ Dis iH'肩二 ΐ2^妒 i 田S 妒，资祕ΐ 4ί&3ΐ 胬 ±i、t^-14资肩疝戥令，鵪釭资肩4, q-u钞肩二s〇a忐idi ία <洚锶)Glvqn ,_4肩：釙赵肩』:缞tol 礙 1^^:033 垃 31#rollrw 你^#:宕墩令 OIAWHCJ :鹄呔¥莨牵朗黩 P:【女 w sssoiqwl 璁锄逛〕#茛^郏^墩令ε咻^犮^翱缴令01咻碱长^#:衾*哟肩卷济？？咳會，謂9)嘁铵令^。 :蘅wlwv,銮宏邻，銮儀^,斜遨-14珠蝣，你玉53,令莩#你硪&-/令豸毋你：聳漶鄒唼 q 201201832 。一茛鮏^-#/112-鉍肩^^^聳锶矣 ^^^♦CNI^Asli^彻：一莨03今夂赵碜^^21臬1<11衾埤聳漶03芩夂-鉍肩：犁^硪诛 ε ίνκΑ SIdLI/Ia) :4蟑碧韧修绨c W専9叫£客跖称麵龠^矣-^犁痤嫦韜^馁招滔买^垛 ^ :Ύ煤客(兴总昭¥, (3prs9x9)犛4<每每)f#:淼蕤ϊ -<170阳^犒^:寂4#埤「 ί 龚濰 遽忘嚓鉍犒螽^阳^^04 堞(NdH/ICLLtNa^^^-s 衾：-絮阳♦碱銮^-5-^14c^(HdM)^碱鵠墩耶咖樂^缶阳^实€:^,【、寸3 衾哿^^濰^^#:_碱螻絮絮噠翱治啭碱琏贺砩絮^客彳堞案^酋七寸3食韧^^漶彰^#, :鹬^客驾墊螓浼^^茛犒濂詔 μ ί ffid , 1 ，奪诹»,鉍Φ咖：聳唼ao :4«Hlefe^uv^PQ<>IH :套3 :谱璞 I 了邀燊 _,^du ,_4饗廨咪忐璨，(Had谱减^謐^,(<11<谱潜替±1銮，(100)谱飨隸饍鍥溆‘，(1<1000)1;1< e C r8 1120 1120 οο^ι (^墊1卷1贼)凾锶痗趔鈀嘸犮ΓΙ οο:ει 00*11 mz 00:01 ΗΖΖ 00:80 ΗΟΖ 00:90 Η81 00:，0 Η91 00 ζο tm 00:00 ΗΖΙ ΟΟ'ΖΖ Η01 00:0乙 Η8 00:81 Η9 OQ'Ll 00:91 HP οο:π He οε:，ι 0£ΗΖ OO'Pl HZ 0£：£! 0£Hl οο:ει HI οε:乙 ι oeHO ς\ζι ςΐΗ〇 ΟΟ'ΖΙ HO 00:11 00:01 00:60 00:80 00:乙 0 v 碱^起墊滗铖# (5)(令/哲)这哲>1^ _ X 隨意| 安全性 X X / V \ / r V V / ^ c^l 〇 X X X X X X X X X X X V 出院 納入/排除標準（a) 身體檢查 合併用藥 體重 動脈採血（僅TP1) 尿液藥物篩檢(b) 酒精呼氣測試 確認病人合格後 隨機化（僅TP1) 飲食 空腹⑴ 投藥（e) 血壓/心跳(f) 體溫(g) ECG監測（遙測） CS8 201201832

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Lantus係一種含有甘精胰島素的胰島素產品。Lantus 於單一劑量皮下注射之後可提供24小時的基礎胰島素供應 及主要針對空腹血糖的控制。甘精胰島素係一種人胰島素 類似物31B-32B-Di-Arg人胰島素，其進一步在A21位置的 天冬胺酸被甘胺酸所取代。Lantus當每天投與一次時係目 前用於補充、滴定和加強基礎胰島素的最高準則。Lantus 於2000年6月上市於歐洲，於2〇〇1年5月上市於美國， 及其他國家。 其他有關Lantus的詳細資料亦可參閱EU SmPc

87 S 201201832 http ://www. ema. europa. eu/humandocs/PDF s/EPAR/Lantus/em ea-combined-h284en.pdf 有關利西拉來(AVE0010)的更多資訊提供於試驗者手 冊中。 4.理論基礎 4.1試驗合理性 每曰皮下投與一次甘精胰島素和利西拉來極為有效， 並且其具有類似的物理化學性質，例如在低pH的良好溶解 度。此將容許其被配製成利西拉來與LantusUlOO的預混合 溶液而用於取代各別成分單注射劑量的混合製劑。 此實例的預拌藥物將用於任何生物體的利西拉來劑量 固定於20ug’同時視需要調節Lantus的劑量。為符合此單 次注射法’設計一種可從雙藥物來源經由單一針管傳遞藥 物的任選投藥裝置。這些裝置係使用混合利西拉來於高濃 度LantusUlOO内的預拌溶液作為一來源，其在注射時將於 裝置内混合另一來源的LantusUlOO。 此試驗的目的係評估以Lantus U100預混稀釋由甘精 胰島素/利西拉來組成之此類混合物（現場混合），比較與分 開投藥之藥物暴露量和活性的暴露量和血糖動力學活性。 0.6 U/kg的Lantus劑量將與定劑量的2〇 ug利西拉來共同投 藥。 4·2試驗設計合理性和風險評估 本試驗設计係於患有第一型糖尿病病人之正常血糖钳 88 201201832 夾設計内評估分開同時投與（對照R)0.6 U/kg甘精胰島素 (0.6 U/kg Lantus U100)和 20 ug 利西拉來(200 uL 的 1〇〇 ug/mL利西拉來），以及現場投與利西拉來(Lantus U100内 800 ug/mL)和Lantus U100(試驗T)混合製劑的相對生物利 用率和活性。該試驗包含兩次治療階段(TP)。其係一次訪 問篩選期（1>28至D3)、兩次治療訪問（於TP1和TP2的D1 至D2)，以及包括安全性參數之最後評估的一次試驗後訪問 (TP2 ’ D5至D9)。後續的试驗後訪問係為了檢查病人是否 已形成抗利西拉來抗體。 病人以交叉和隨機法被暴露一次於各治療R和T。病 人被隨機分配至序列RT、TR而使病人接納對照(R，分開 同時注射）及現場混合(T)藥物。此設計被認為可適當評估現 場混合比較對照治療的相對生物利用率。 此經計劃試驗所選擇的0.6 U/kg Lantus劑量係用於預 拌Lantus和利西拉來之第二型糖尿病目標群體病人的典型 強度。此外’所選取的0.6 U/kg劑量係高於正常血糖甜炎 試驗中產生可測效應之試驗群體所需的平均基礎劑量（即 適當GIR可產生甚至超過24小時的所需葡萄糖）。 20 ug QD的利西拉來劑量被認為可於臨床過程中產生 具良好耐受性之最適藥效的臨床相關劑量。 此5式驗的主要目標為測定甘精騰島素和利西拉來的暴 露量。缺乏一種專用於檢測甘精胰島素效力之測量内源騰 島素的檢測法。因此’除了外源甘精胰島素的任何其他來 源將導致假性的過局膜島素濃度。因而，此試驗將包括不 89 201201832 產生内源胰島素的病人（即患有第一梨糖尿病）。同樣，第— 型糖尿病人中將排除由利西拉來介導所釋出的胰島素，但 仍保留對胃排空、升糖激素分泌和飽食的效應。 評估血糖動力學活性由於係長期的作用，因此需高達 24小時正常血糖钳夾的設置。 風險效益評估 此試驗中被治療的群體係已進行標準醫療照護（包括 胰島素治療）而因此無法從參與此試驗中獲取一般利益。再 者’由於此試驗的目標和期間，此試驗的有關病人無法從 其結果獲得立即的利益。 甘精胰島素和利西拉來的臨床前期和臨床上安全性均 已被明確地定性。 以利西拉來進行的臨床試驗中，利西拉來最常見的治 療所造成不良反應(TEAEs)為σ惡心、β區吐和下痛1。其通常為 開始治療時短暫而輕微的強度。曾報告發生低血糖症，主 要係利西拉來與磺醯尿素共同投藥之故。 首次使用利西拉來的危險僅偈限於與中極和末稍效應 有關的胃腸道不良反應例如噁心和嘔吐。然而’由於參與 者已空腹並且於钳夾試驗之前不再進食，因而降低該危 險。相同地，由於不進食因此其他主要影響例如抑制升糖 激素分泌和增加保持飽足感办不造成問題。同樣，缺乏内 源胰島素釋放所介導的效應 < 避免伴隨胰島素釋放刺激的 不良反應。 於2〇〇〇年6月上市於歐洲以及於2001年5月上市於 201201832 美國和其他國㈣L am u s (甘精月夷島素）係一種最廣泛被 T1DM和T2DM病人所使用的胰島素。根據處方資料Lanujs 的TEAEs為低血糖症、注射部位反應和急性過敏反應。高 劑量甘精H島素㈣發無糖尿病動㈣低血糖症。未完全 排除，血糖症的整體風險，但本試驗可藉由持續葡萄糖監 控的葡萄糖甜炎設計加以控帝j。 在計劃臨床試驗的預期框架内根據不同藥理作用模式 (GUM激動劑對胰島素相），化合物間無安全性相關的交 互作用。 在兩項其他試驗(實例1和實例2)中已評估以類似試驗 设計和試驗群體之利叫來和甘精胰A素的混合平行治 療^些試驗中均無有_種藥物混合治療的安全上顧慮。 θ只例1中第-型糖尿病患者(N=42)以兩種強度皮下單 二]里注射含有利西拉來和甘精胰島素(每m甘精騰島素 .66或0.25 ug的利西拉來)的預混溶液與分開㈣注射該 ，種藥物的Μ交。試驗設計為以兩種藥物交又治療，亦即 母位=人接讀照及其_該兩種預混藥物的治療。 人實例2中第一型糖尿病患者(Ν=26)皮下單劑量注射該 3有利西拉來和甘精胰島素的現場混合紐(⑽哗尬利 =來+ 100或300 U/mL甘精胰島素)與分開同時注射該兩 樂物的比知。試驗設計為以三種藥物交叉治療，亦即每 位病人接受触域_現場混合藥物的治療。 王私療具有良好耐受性及認為對該兩項試驗群體為 女王頭痛係最$見的AE，其可能與甜爽程序有關。藥物 201201832 特.、2 AEs為與利西拉來有關的胃腸道症狀。 血糖4 ^者的主要危險為在準備鉗夾試驗前數日無法控制 \ 4而，第一型糖尿病人依賴基礎-餐時胰島素替代療 辫腌^必^適應生活方式和食物的變化。這些病人經常改 Λ素療法。因此，雖然需要但是依賴胰島素的病人能 行女善料理鉗夾的準備及換回日常的流程。 、鉗夾裎序有關的危險僅侷限於約超過一天固定於鉗夾 便。主要不良事件報告為頭痛。參與者在接受試驗 :日、需住院並且就近監控以有效控制血糖。因此，可有 效控制與藥物及實驗設置有關的危險。 由於治療期間極短，因此形成抗利西拉來抗體的危險 )·生極低在一先前試驗(ACT6〇11)中，於重複注射後的兩週 期，，束時未偵測到抗體。抗體的形成將影響利西拉來的 暴路里，因此病人若在試驗過程中測得抗體將從各自治療 階段被排除進行利西拉來的pk評估。治療結束之後將測定 病人是否產生抗利西拉來抗體。 4·3特定參數的合理性 藥效動力學 將藉由正常血糖钳炎技術評估甘精胰島素的藥效學活 性。此技術為評估第一型糖尿病人投與外源性胰島素之血 糖處理效應及提供可靠和準確結果的最高準則。 正常血糖鉗夾設置内專用於評估葡萄糖處理的參數為 體重標準化葡萄糖輸注率（GIR)曲線、總GIR-AUC(GIR- 92 201201832 AUCq〜24)以及至一給定百分比GIR_AUC〇,的時間例如至 50%GIR-AUC〇~24 的時間。 以及至

其他參數為最大平滑體重標準化GIR、GI π τη AXVrnax 5 GIRmax、 GIR-Tmax的時間。 安全性 將於特定表格上記錄被認為與過敏反應有關的不良事 件以及獨iL的賴反麟料貞會(A R a c)將根據可 料進行檢討(請參閱6.4.1)。 於試驗期間和治療結束的追蹤訪問中將測定抗利西拉 3來ΓΓΓ月及為預防陽性結果於試驗後訪問之後再額外觀察 J尤之前已接受_激動劑治療的病人而 每訪問時测定抗利西拉來抗體。 、 藥物動力學 至於利西拉來，由於若外推部分高於3〇% 將造成排除一些AUC值的危險， 較AUC騎。 叫纟要終如AUQast 位詈甘精膜島素，#測定甘精騰&素暴露曲線的時間 位置％由於該產品立即使用代替至5〇% INe ms-Auc^時間·tmax的遲釋μ，因而 ( 乏明顯的最高濃度。 月騰島素缺

S 93 201201832 5.試驗目標 5·1主要目標 評估皮下投與現場混合單劑量甘精胰島素和利西拉來 對分開同時注射各藥物的相對生物利用率。 5.2次要目標 比較皮下投與現場混合單劑量甘精胰島素和利西拉來 對分開同時注射各藥物的活性，以及評估皮下投與現場混 合甘精胰島素和利西拉來的安全性和耐受性。 6.試驗設計 6.1設計說明 患有第一型糖尿病之男性和女性病人 •於對側臍周部位（對照R)分開同時注射甘精胰島素 (LantusUlOO)和利西拉來（i〇〇Ug/niL);以及 •於一臍周部位（試驗T)投與以甘精胰島素(Lantus U100) 稀釋之現場混合利西拉來/甘精胰島素預拌物（Lantus® U100内利西拉來800 ug/mL); 以及於治療期間具有沖淡期（5〜18天，較佳為7天）之單劑 量利西拉來和甘精胰島素的第I期、單中心、開放標簽、 隨機、交叉(雙治療、雙治療階段和雙連續）主動控制試驗。 s亥一治療R和T於雙治療階段(τρι和τρ2)内將以隨機 分配至病人的雙序列R-T或T_R交又給藥。 為避免鉗夾測量干擾病人的標準胰島素治療，病人必 需避開使用基礎胰島素及於下列情況下換成短效胰島素 94 201201832 •於TP1和TP2之D1投藥前48小時，若使用長效胰島 素產品即Lantus(甘精姨島素）、Levemir(地特胰島素）或 特慢胰島素鋅懸浮液時； •於TP1和TP2之D1投藥前24小時，若使用中效胰島 素產品即NPH胰島素時。 6.2試驗參與期間 •每位病人總試驗期間：約1個月（高至7個月）； ♦每位病人各試驗部分的期間： -篩選：3〜28天(D-28至D-3) -第一階段：2天(每次隔夜） -沖淡期：5〜18天(連續投藥曰之間較佳為7天） -第二階段：2天(每次隔夜） -試驗結束訪問（EOS) : TP2的D5〜D9之間為1天 •試驗結東訪問（PSV):最後投藥後4〜6週(測定抗利西拉 來抗體）； •追蹤訪問（FUV):試驗結束訪問後3〜6個月；僅用於PSV 時被測定為抗利西拉來抗體陽性的病人。 6.3期中分析 未進行期中分析。 6.4研究委員會 6.4.1過敏反應評估委員會 95 201201832 :由於利西拉來係一種可能產生過敏反應的胜肽，因此 需設置過敏反應評估委員會(ARAC)。ARAC係獨立於委托 者和研究者及負責執行試驗過程中評估過敏反應或過敏樣 反應發生之專精於過敏領域的委員會。ARAC的任務係及 時地判定全部過敏或可能的過敏事件。 有時可能發生短暫、刺激性之不需介入治療及意義可 疑的注射部位反應。這些反應不被視為是過敏反應，然而 仍被記錄為不良事件。事實上列舉於CRF「過敏反應補充 表」上的全部症狀為本質上可能為過敏的不良反應以及除 了過敏之其他病因外需在經過醫學判斷後進行治療。 明顯非為過敏性的不良事件（如注射部位的局部反應） 將不被記錄於過敏反應補充表上。 " 構成過敏反應的不良事件(如全身搔癢、鼻癢、注射部 位水腫、潮紅、蓴麻疹、眼、臉、舌、手、足部浮腫、嘴 内硬塊、吞嚥困難、聲音沙啞、改變音高、無法言語、氣 喘、胸悶、喘鳴等）將被記錄於過敏反應補充表上。 ARAC檢討該報告案例和判定該事件的性質，以及另 類診斷該根據研究者報告的資料以碟認該過敏事件。 7.病人的選擇 根據納入和排除標準選擇適合本試驗的病人。除了納 入準則之外，從篩選至試驗結束必需將第1〇 3和1〇·5節（中 止規則）中所述事項併入考慮。 7.1病人預計數目 96 201201832 必需選取含18位可評估男性和女性病人的至少22位 病人。 7·2納入標準 人口統計學 1 01.患有如美國糖尿病學會所定義（參考文獻⑽一型糖 尿病超過一年以上介於18和65歲之間的男性和女性 病人； 〇2·平均總騰島素劑量為<1.2U/kg/天； 1 〇3.男性體重介於包括50.0至95.0 kg之間，女性介於包 括50.0至85·〇 kg之間，體質指數介於包括18 0至 3〇.〇 kg/m2 之間。 健康狀態 1 04.空腹陰性血清C-肽(<〇.3 nm〇1/L); 1〇1.糖化血紅素(HbAic)g9.〇〇/0; 〇6. j驗刖至少維持2個月的穩定胰島素型態（針對生物 女全性及試驗的可信度）； 病歷和體檢無異常（心灰管系統、胸腔和肺部、曱狀 腺腹邛、神經系統、皮膚和黏膜，以及肌肉骨路系 、、先）’除非研究者認為該任何異常與臨床無關並且不 影響試驗的進行(針對生物安全性及試驗的可信度）； 躺臥文休息1〇分鐘之後保持正常生命跡象％腿取 <收縮壓<140 mmHg ; 45 mmHg<舒張壓,匪珣； 45 bpm〈心率<i〇〇 bpm ; [〇9.躺臥姿休息1〇分鐘之後保持正常標準&芯腳·保 97 1 201201832 持 12〇 ms<PQ<220 ms、QRS<12〇 ⑽；男性 qi^44〇 ms 女性 450 ms ; I 10.實驗室參數在正常範圍内（或研究者現場已定義筛選 闕值），除非研究者認為該異常與糖尿病患者無關，· 然而血清肌酸酐必需絕對低於實驗室正常值的上 限；肝臟酵素(AST、ALT)和膽紅素（除非病人患有 Gilbert症候群)不得超過約15 UNI^ ~ 限女性病人 I 11.可能懷孕的婦女(停經後少於兩年或外科避孕未超過 3個月）在血清β-HCG驗孕的篩選時必需為陰性，以 及在ΤΡ1和ΤΡ2之D1的尿液|3_HCG驗孕必需為陰 性，並且必需使用高效生育控制法，其依據人類藥學 臨床試驗之非臨床安全試驗導引 (CPMP/ICH/286/95，修訂版)具有低失敗率（即每年低 於1%)。全部試驗期間可能懷孕的婦女必需利用兩種 獨立的避孕法，即隔膜和殺精子塗膜保險套。光使用 保險套和殺精子塗膏並不可靠。 一就停經後少於兩年以及外科避孕未超過3個月的婦女 而言，將測定其激素狀態(FSH>3〇 IU/L;雌二醇<2〇 規則 1 12.進行任何與試驗有關的程序之前必需簽署同意書； I 13.適合時納入健康保險系統，及/或符合執行相關生醫研 究之國家(德國）法律的建議； 114.未經任何的行政或法律監督。 98 201201832 7.3排除標準 病歷和臨床狀態 E1 ·任何曾、Ik或目别患有臨床相關心血管、吐m 5 师、月腸迢、 肝、腎、代謝（第-型糖尿病之外）、灰液學、神經學、 精神病、系統性(影響全身）、眼科、婦科(婦女），或感 染性的疾病；急性病的任何急性感染病或症狀； E2.先前六個月冒經發生超過一次的突發性、昏迷或需他 人協助的嚴重低血糖症； E3.經常性嚴重頭痛及/或偏頭痛、反覆性喔心及/或喉吐 (每個月超過兩次）； E4. E5. 參與前3個月内失血（彡300 ml); 當從仰臥轉變成站立姿勢時SBp於三分鐘内降低等於 或大於20 mmHg的症狀性低血壓（血壓降低）或益症狀 姿勢性低血壓； ’ E6.根據研究者騎存在或f經患有藥物過敏或臨床嚴重 過敏疾病； E7.試驗期間可能需以臨床試驗計劃所不容許的藥物 治療； ’、 .過去二個月曾參與以試驗藥物進行的試驗； E9·試驗前三個月曾患有研究者認為會干擾試驗結果之 床重大疾病的症狀； E 1 〇 ·目如正吸毒或齡酒； EU.每天抽煙超過五支以上，並且於試驗期間無法戒除； § 99 201201832 E 12.喝過多黃嘌呤鹼類的飲料(每天超過*杯）； E 13.懷孕（β-HCG驗血陽性）、哺乳中的婦女。 干擾物質 E 14.參與前η天内服用五倍於清除半生期或藥動半生 期的任何藥物以及試驗開始前一個月定期服用胰 島素外的任何藥物，但使用曱狀腺激素、降血脂藥 和抗高血壓藥，以及女性進行賀爾蒙避孕藥或停經 買爾表替代療法為例外和在最後28天内注射疫苗。 一般條件 E 15.根據研究者判斷認為試驗期間無法適應，或由於語 &隔閡或智能障礙而無法合作的病人. E 16.根據可用規則於先前試驗被排除的病人. E 17.緊急狀況下無法連繫的病人； ’ E 18.直接參與執行树_人員包括心者或任何助理 研九員、研究助理、藥師、研究專 α 生物學條件 4 ’或其他職貝。 下顺麻生陽性反應：B浙炎表面抗原 (HBSAg)、若可能具有免疫活性時抗B型肝炎核心 抗體Ab)、抗C型肝炎病毒(anti_Hcv2)抗 體、抗人免疫缺陷病毒1和2抗體(anti-Hm和 anti-HIV2 Ab)； 作他命、巴比妥、 '鵠片劑）呈陽性結 E 20.尿液藥物篩檢(安非他命/甲基安 苯并二氮雜箪、大麻驗、古柯驗 果； 100 201201832 E 21.酒精呼氣測試呈陽性。 試驗特定事項 E 22.篩選時呈抗GLP-1激動劑（如醋酸艾塞那肽、利西拉 來)抗體陽性的病人； E 23.已知對GLP-1類似物（如醋酸艾塞那肽）、甘精胰島 素及賦形劑過敏的病人； E24.曾經歷不明原因的胰腺炎、慢性胰腺炎及/或胰切除 術的病人； E 25.臨床相關已知胃輕癱； E 26.曾經歷曱狀腺髓樣癌的個人或家族病史或可能發生 甲狀腺髓樣癌的遺傳病； E 27.曾罹患或患有深層腿靜脈栓塞或一等親（父母、手足 或兒女）内經常發生深層腿靜脈栓塞。 8.治療 8.1試驗藥物 利西拉來（藥品代碼：AVE0010) 將使用下列兩種不同利西拉來的製劑： -Lantus U100(予員拌物）内含800 ug/mL·利西拉來的注 射用溶液； - 含100 ug/mL利西拉來的注射用溶液； - 利西拉來劑量：20 ug，· - 容器：3 ml玻璃套筒。 甘精騰島素 3 101 201201832 將使用下列兩種不同甘精胰島素的製劑： - 含l〇〇U/mL甘精胰島素的LantusUlOO注射用溶液 (市售產品）； -Lantus U100(預拌物）内含80〇 ug/mL利西拉來的注 射用溶液； - 甘精胰島素劑量：0.6 U/kg ; - 容器：3 ml玻璃套筒。 給藥途徑：皮下 狀態：空腹 治療期間：各階段為1天，單劑量 開始：治療階段1和2(TPl/2)第一天(D1)的12 : 00 將提供100%參與病人的輔助療法。 研究者必需完整記錄供應材料。 試驗結束時需與委托者妥協。研究者在銷毀前必需獲 得委#6者書面上的核准。 製劑的準備 本試驗將評估0.6 U/kg甘精胰島素和20 ug利西拉來兩 種不同治療的相對生物利用率及活性。 治療__ -_對照(R)_試驗(T)_ 於對側臍周部位分開同時注射甘於一側臍周部位注射現場混合胰島素 精胰島素(Lantus® U100)和利西拉（Lantus® U100)和利西拉來(Lantus® U100 來(100ug/mL) 内 800ug/mL) 102 201201832

^匕言物 利西拉來 LantusUlOO 利西拉來 LantusUlOO 劑里 20 ug 0.6 U/kg 20 ug 0.6 U/kg

劑型 含l〇〇ug/mL利含i00U/mL甘精利用稀釋於Lantus U100内的預拌物c(LantUS 西拉來注射液 胰島素注射液b U100内800ug/mL利西拉來)現場混合d利西 --------拉來和甘精胰島素___ 注射用利西拉來（10〇Ug/mL)溶液供應自賽諾菲安萬特； 注射用LantusUlOO溶液係市售及購自CRO; 預拌溶液(Lantus U100内800 ug/mL利西拉來）係供應自 赛諾菲安萬特； 以各種Lantus 100體積稀釋之由定量甘精胰島素/利西 拉來預拌溶液組成的現場混合物係製備自CRO。 由於係在定劑量利西拉來之下藉由體重測定個體的甘 精胰島素’因此就現場混合物（試驗組’稀釋於Lantus U100 内的利西拉來/甘精胰島素預拌溶液）而言，將視病人的體重 以不同量Lantus U100稀釋一定量的預拌混合物 製劑 菔里 Lantus

Ul〇〇n|(uL) ^uL) sn 3〇 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 現場混合 物量(uL)b 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 275 305 335 365 395 425 455 485 515 545 575 利西拉來濃 度(ug/U) 利西拉來濃 度(ug/mL) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 300 330 360 390 420 450 480 510 540 570 600 0.67 0.61 0.56 0.51 0.48 0.44 0.42 0.39 0.37 0.35 0.33 66.67 60.6 55.56 51.28 47.62 44.44 41.67 39.22 37.04 35.09 33.33 103 201201832 a LantusUlOO内利西拉來800 Ug/Ml ; b現場混合物=25 uL預拌 物（Lantus U100 内利西拉來 800ug/mL)+Lantus U100([6uLx 體 重]-25uL) 就現場混合而言’該預拌溶液(Lantus U100内利西拉來 800 ug/mL)係供應自賽諾菲安萬特以及Lantus U100卡匣係 購自CRO。最終現場混合溶液係於投藥日根據藥學手冊製 備自CRO(Neuss市Profil公司）。profil係根據國家法律擁 有執照的甘精胰島素(IP)製造商。就現場混合劑而言，其為 每位病人一玻璃瓶劑量。 製備現場混合物的個體劑量時，為確保足夠的準讀劑 量根據藥學手冊製備含4倍預估量的溶液： 以針筒抽取

Lantus® U100([24(uL/kg)x 體重]-l〇〇uL)+ 100uL的預拌物(Lantus® u 100内800 ug/mL利西拉來） ’並轉置入滅菌玻璃瓶内。該預拌物(Lantus® U100内利西 拉來)將被加至Lantus® U100以避免利西拉來的附著。於抽 出用於注射的個體投藥量[6(uL/kg)x體重]之前振盪該混合 物以產生均質溶液。 投藥 此係含共3次注射而使病人暴露於兩次治療量之總共 投與兩次試驗藥物的單一劑量試驗。病人將隨機（1 : 1)被分 配至序列RT、TR而使病人接受該對照治療(R;分開同時 注射)和試驗治療(T ;現場混合）。 104 201201832 注射部位為被用於分開同時注射的臍周左或右側。沖 淡期為分開連續投藥日的5至18天，較佳為7天(連續投 樂曰之間為7天）。參與者和研究者可依需要調整個體沖淡 期的時間長短。經驗上，一參與者每週丨次鉗夾試驗的最 短期間為5天，同時投藥天之間有18天的間斷期而可讓病 人有足夠處理私事的時間。 病人在空腹的狀態下如對照藥物R在臍周對側部位於 1分鐘内分開同時單劑量皮下注射0.6 u/kg的Lantus和2〇

Ug的利西拉來，或如試驗藥物T在臍周部位注射現場混人 製劑。 /tb σ 治療階段1和2的投藥時間為約第i日（131)的12:〇〇。 若未符合磨合期（預鉗夾）開始後4小時的目標葡萄糖 濃度時IP投藥可延後高達2小時以上。 若磨合期開始後6小時内無法達到目標葡萄糖濃度 則中止訪問及安排病人於丨〜7天後另一次新的訪問。又 計算甘精島素(IP)的劑量 測量至小數點以下一位數的體重（kg)以計算投與至各 病人的1^批郎量(0.611/1^)，以及計得的胰島素量將如下 述被進位或捨入至整數： 體重75.3kg病人投與45 u胰島素(75.3x0.6=45.18被捨入成 45)， 64被進位至 體重74.4kg病人投與45U胰島素(74.4X0.6=44. 45)。 T P1D1期間記錄的體重將被用於計算全部治療階段的 201201832 試驗藥物劑量。若病人體重於TP1和TP2之間的變化小於 或等於2kg，則不改變試驗藥物的劑量。若病人體重於TP1 和TP2之間的變化大於2kg，則根據TP2/D1的重量計算試 驗藥物的劑量。 8.2注射筒和針頭 將使用下列帶針頭的注射筒投與甘精胰島素（IP): Becton Dickinson，貨號 305502;尺寸：lmL27G 3/8 0·40χ 10。該注射筒將由研究者提供。 8.3其他產品 鉗夾程序期間所使用的其他產品述於 表76—輸注液的製備 藥品代碼 INN 配製物 製造商 劑量/投藥途徑 葡萄糠 葡萄糖 20%輸注液 Profil認證選取 靜脈輸注 Intramed肝素納 肝素 含5mL溶液5000 IU/mL)玻璃瓶 Profil認證選取 靜脈輸注 0.9%氣化鈉 氯化鋼 溶液 Profil認證選取 靜脈輸注 愛胰達注射劑 甘精胰島素 100U/mL注射液 賽諾菲安萬特 靜脈輸注 研究者將挺供葡萄糖溶液、氯化納和肝素。 葡萄糖溶液：與Biostator共同輸注20%葡萄糖溶液將病人 血糖控制在預設目標濃度。第二輸注泵(Biostator部件）將傳 遞0.9%氣化鈉溶液而使管路保持通暢。為使20〇/〇葡萄糖溶 液超過Biostator的輸注能力，將配備第二葡萄糖輸注泵。 106 201201832 泵浦每年認證一次及將認證文件保存於現場的主槽案 内。 肝素：經由一雙腔導管輸注低劑量肝素溶液(10.〇〇〇U肝素/ 100 mL食鹽水）。於導管其他腔内用於Bi〇stator血糖測量 的肝素溶液將混合血液以避免系統内血液的凝固。 甘精胰島素：共同投與15U Apidra[100U/ml]及加入1 mL 病人血液的49 mL食鹽溶液而形成以個體輸注速率使其達 到正常血糖的0.3 U/mL濃度。 8·4盲目法的說明 不適用。 8.5分派病人至治療組的方法 根據臨床研究計劃將IP投與至簽署同意書的病人。 符合納入/排除標準的病人於D1早晨根據參與的時間 順序以遞增病人數的方式被分派。由三要素組成的9位數 病人代碼(276 001 001、276 001 〇〇2、276 001 003 等）中頭 一位數(276)為國豕編號，中間三位數為地點編號以及最後 二位數為該地點的遞增病人編號。該病人編號維持不變及 在全部研究過程中可依此確認該病人。 根據隨機的治療序列投與IP。 產生隨機治療套組編號表。符合全部納入/排除標準的 病人將根據隨機治療套組編號表以預設順序被指定一治療 編號： ’ 107 201201832 #將根據該隨機表依下一治療編號賦予下一你人炊^ A 的號碼； ^格病人 •額外病人將具有*同識別碼（即驗中斷試驗的病人 ，）°中斷試驗的各病人將接受相同的治療和治療序列； φ，選失敗的病人：例如9〇 i、9〇2(僅記錄於CRF内以防 簽署同意書後的篩選期間發生AE)。 口已簽署的病人若已退出試驗時仍保留其病人編碼和治 療號碼。新進病人必需配給一新病人編碼以及，若適合時 給予一治療編碼。 ° 注意：研究者確認病人符合此試驗的資格時進行隨機分 配。基線參數為隨機前最接近的可用參數。 8.6包裝及標籤 IP被置於3mL卡匣（利西拉來/Lantus預拌溶液和利西 拉來100 ug/mL溶液）内。一個再組合箱内放置1〇件利西拉 來100 ug/mL卡匣。另一個再組合箱内放置1〇件Lantus 預拌和利西拉來100 ug/mL卡匣。赛諾菲安萬特將根據優 良產品製造規範和當地法律要求負責包裝各別數目的正以 及供應給CRO。標簽的内容係根據當地法律規定和要求。 Lantus U100可購自市面及由CRO所分類。投藥當天cR〇 將製備及標示該現場混合物。 8.7貯存環境 全部IP由研究者負責儲存於適當密室内，並且必需經 108 201201832

授權才能取得。ip必•存於無冷m線照射 至+8°C之下。 2 C 8.8於試驗期間取得隨機碼 不適用® 8.9責任 儲存和分配IP的研究者、臨床藥劑師或其他人 貝。亥IP被確貫用於委托者所指定的研究並且需根據適卷认 法律要求。 "的 CRO(Profil)的臨床藥劑師根據臨床試驗計劃及藥學手 冊中所述的程序負責製造用於注射的現場混合溶液（請參 閱表75)。Profil進一步根據國家法令負責申請製造許可以 及於試驗過程中維持和屨行用於製造IP的全部必需要求。 根據臨床試驗計劃和研究者的處方分配全部IP以及研 究者需責責確保發放和回收IP記錄的準確性。 8·1〇治療及/或銷毀的檢索 研究者（藥劑師）應建立回收或銷毀的詳細治療日誌，並 且經由研究者和監察小組的連署。 8.11同步治療 除非排除標準〇(第7.3節）中所述的藥物之外，於篩選 和簽署同意書之後直至EOS不得再使用伴隨藥物。

109 S 201201832 參與者不再使用基礎胰島素以及從下列投藥法轉換成 短效胰島素： ^ 、 φ若使用長效胰島素產品，即Lantus(甘精胰島素）、地特 胰島素(Levemir)或特慢胰島素時於TP1和τρ2之D1投 藥前48小時； 籲各使用中效姨島素產品，即NPH-胰島素時於τρ 1和τρ2 之D1投藥前24小時。 、 之後治療病人的醫生完全藉由皮下注射普通短 素Μ控制血糖濃度。短效膜島素的最後皮下注射時 投與試賴物前9小時。_病人仍可 注率直至D1的〇6 : 〇〇。 、丞楚輸 就不危及病人安全的症狀性不良反應（如頭 干 用於長期持續性之強度或中度不良反應的同步。治； 右已知具有肝毒危險性或—出現肝臟酵素異 P f*止使用乙酿胺，撲熱息痛（Pa⑽耐叫。 - 然而，若需要任何理由的特殊治 載於適當記錄表，包括藥物名稱_非專利 曰劑量和使糊。除了治療頭痛之外必需在48々:)、母 由電子郵件或傳真通知委托者。 在8小忪内經 」尤依賴閥限濃度提高藥效如避孕劑(丸)的口 5，病人必需於注射試驗藥物 /口療而 藥物後約U小時進行治療。）1小^或於注射試驗 可能過敏反應的治療方法將 (參考文獻2)。視過敏反岸的篇舌:口，表於他處的建議 <敏反應的㈣錢騎 110 201201832 Ξ驗固醇和腎上腺素進行治療。病人在試驗期間及 感度的任何=吏=能干擾病人之代謝控制或姨島素敏 8.12治射#性和依從性 籲IP依從性： -在醫務人員的直接監督之下投與IP，及由研究者 代理人完成適當的記錄； /、 藉由可量測血漿/血清檢測結果確認IP服用量。 鲁IP可靠性： 目，然後填寫 研究者計算退貨的剩餘卡匣和玻璃瓶數 於治療日誌内； 研究者於案例報告表(c RF)内的適當頁面記錄投筚資 訊； ”、 -然後負責試驗的監察小組藉由與ιρ和適當可靠性表 的比較審核該CRF資料； 研究者應保存用過的卡匣和玻璃瓶並於試驗結束後獲得委 托者的完全文件認證。 9試驗藥物的評估 本試驗被設計成用於正常血糖鉗夾設置中評估第一型 糖尿病患者投與現場混合利西拉來（以Lantus U100稀釋之

Lantus U100 内 800 ug/mL)之 〇.6 u/kg 甘精胰島素和 20 ug 利西拉來與分開同時投與利西拉來（1 〇〇 Ug/mL)和Lantus 111 201201832 UH)0比較的相對生物利用率(暴露量)和活性（葡萄糖處理) 以及其安全性和臨床與生物學耐受性。 9.1藥效學 9.1.1正糖鉗夹技術 藉由正糖钳爽技術評估騰島素主要作用期間之甘精膜 島素的藥效學作用。 利用BlostatorTM裝置（持續葡萄糖監控系統生命科學 儀裔公司，美國印第安_ EIkhart市)持續地測量和記綠 糖钳夾期間的也糖濃度、葡萄糖輸注率（㈤以及保持病 人血糖濃度於其目標值的所需量。 ——葡萄糖所需量係胰島素誘導葡萄糖攝取入組織的測量 (葡^糖處理或葡萄糖降低活動）。該Biostator™每隔1分鐘 測疋一次血糖值以及利用預設演算法調節葡萄糖輸注率以 回應血糖的改變。 將持續地監控在鉗夾期間反應用於供應全部組織之總 利用葡萄糖的動脈化靜脈血糖濃度，以及葡萄糖輸注率。 抽取靜脈友液樣本以測定血漿利西拉來和甘精胰島素 濃度。 鉗夹程序 兩為避免鉗夾測量干擾病人的標準胰島素治療，病人必 而避開使用基礎胰島素及於下列情況下換成短效胰島素 於TPl和TP2之D1投藥前48小時，若使用長效胰島 112 201201832

Levemir(地特胰島素)或 素產品即Lantus(甘精胰島素）、 特慢胰島素鋅懸浮液時； •於TP1和TP2之D1投藥前24小時，若使用中效 素產品即NPH胰島素時。 之後僅藉由皮下注射病人主治醫生所開立的一般短饮 胰島素處方控壯糖值。最後皮下注射短效胰島素不得遲 於IP投藥前9小時。泵療病人可保持其基本輸注率 D1 的 06 : 〇〇 〇 治療階段1和2(ΤΡ卜TP2)的期間，病人在隔夜至少 10小日守的禁食之後於D1早晨進入診所。於D1早晨病人開 =進仃預鉗夾程序並且連接至BiostatorTM。將血糖濃度調 節至4.4〜6.6麵‘(80〜12() mg/dL)以及藉由靜脈滴注ς二 胰，，類似物（如甘精胰島素）和後續的個體輸注提供所需 的葡萄糖。預鉗夾時間為4小時(約從〇8 : 〇〇至12 :㈨）。 上^投與約5.5 mmol/L( 1 〇〇 mg/dL)的試驗藥物之前6〇分鐘 =節病人的血糖，此將藉由靜脈輸注葡萄糖溶液直至甜爽 結j為止而被持續地維持。該胰島素輸注於投與試驗筚物 之珂立即被停止。 於日^間點0(在TP1和TP2於D1的T0，約12 : 〇〇)時， 病人將以1¾機指派的方式接受對照或試驗藥物(R、τ ;請參 閱表74)。注射部位為左或右邊肚臍，其兩邊均被用於 同時注射。 :曲:未符合磨合期（預鉗夾）開始後4小時的目標葡萄糖 IP投藥可延後高達2小時以上。若磨合期開始後6 113 201201832 小時内無法達到目標葡萄糖濃度，則中止訪問及安排疒 於1〜7天後另一次新的訪問。 ：丙人 任何基礎胰島素補充物的目的為增加或甚至取代餐 =的内源胰島素參與此試驗的病人未分泌内源騰= 二=，必需提供足以產生肝糖所需量的外源胰島素。若二 全符合時，則不需額外葡萄糖以補償過量胰島素。此=叱 ^萄糖輸科約為零一旦膜&素仙中止時，則成糖= j升。可從Bi0stat0rTM讀取發生上升的時間以及灰糖= 度超過預設閥值的時間。 % 可預期被選定劑量〇.6 U/kg係高於平均基礎所 :產生高達和甚至超過24小時相當大GIR的一些葡萄 代表其㈣㈣的對應參數，即保持血糖於基線值的 精確f，係於鉗夾期間的血糖變化。用於血糖變化的測量 值係每支鉗夾的變異係數(cv%)。 里 超過2 4小時的低血糖變化係數為钳夾設置中適當評估 胰島素效應的先決條件。 鉗夾期間不得超過注射試驗藥物後24小時，該預設鉗 夾端的病人在整個葡萄糖鉗夾試驗（預鉗夾和鉗夾）期持續 保持空腹，同時任意取用飲水。 停止葡萄糖輸注24小時後之30分鐘u丨mm〇1/L(2〇〇 mg/dL)血糖通量以及研究者確認已排除導致假血糖值高於 ll-lmmol/LGOOmg/ciL)之任何可能錯誤的例子中，給予用 於預-1P甜夹投藥時間的該速效胰島素類似物（如甘精胰島 114 201201832 素）而使藥物動力學血液樣本的觀察期延長至24小時。此 時’必需通知委托者。 當血糖保持在正常血糖範圍内時，中斷病人與鉗 置的連接。 、爹與者在ΓΡ1 J_TP2的出院日，即第二天恢復使用試 驗前藥物。TEAE觀察期為從TP1至TP2的第—天投藥曰 至72小時後。 市 IP的效應可維持約24小時，此為參與者需住院兩天的 原因。 連續鉗夾期日被5至18天的沖淡期所隔開，較佳為7 天（連續投樂間的7天）。參與者和研究者視需要可調整個體 沖淡期的時間。經驗上，一參與者每週丨次钳夹試驗的最 短期間為5天，同時投藥天之間有18天的3週間斷期而可 讓病人有足夠處理私事的時間。 篩選與TP1的D1不得相隔超過28天，同時EOS的時 間不得分別早於TP2的D5或不晚於TP2的D9。 9.1.2藥效學採樣時間 從IP投藥（預钳夾)前4小時(最長6小時)至投藥後24 小時(钳夾)每分鐘以2 mL/小時的速率持續採集動脈化靜脈 血液以測定動脈血糖濃度。 投藥後連接至Biostator高達24小時之後將以至少30 分鐘的間隔時間控制技術需求上用於並行Biostator校正的 動脈化靜脈血液樣本(0.2 mL)。 115 201201832 9.1.3藥效學樣本的數目 ㈣：：失裎序中持續地測量血糖。此外’每位病人於治 ’、’ ，、52件樣本以校正該Biostator。_丘收隹52x2x22

或228件樣本(請參閱下表}。 —I 麥和等份樣本* TP1 TP2 每位病人樣本總數 總樣本^_ 』別 US1 — 連續 連續 連續 連續 52 52 104 2288 以2 mL/h持續監控葡萄糖最高達3 〇小時，· 校正 假定22位病人元成此s式驗；由於淘汰而可能有較少的樣本數 9.1.4藥效學(PD)處理程序 表78—^^專—程序一______ 分析物 ,^ --3萄糖___

血液樣本量 200 uL 將血液充填入毛細管内然後置入樣品杯内立 處理程序 刻分析 ___--------------- 9.1.5藥效學(PD)參數

計算24小時内體重標準化GIR的曲線下面積(GIR_ AUC〇〜μ)及24小日守内至50〇/〇總GIR-AUC的時間（T50%-GIR 116 201201832 -AIKV24)。此外，評估最大GIR(GIRmax)值和至GIR ， GIR-Tmax 的時間。 _ 9.2安全性 9.2.1基線人數分佈特徵 基線人數分佈特徵的組成為： *年齡(歲）； •體重(kg); •身高(cm); •體質指數(BMI)(kg/m2)。 9.2.2基線及試驗期間的安全性評估 *篩選時的身體檢查：心血管系統、胸腔和肺部、甲狀腺、 腹部、神經系統、皮膚和黏膜和肌肉骨骼系統，以及藥 物和手術有關病史、糖尿病史（糖尿病診斷、發作的胰 島素治療、晚期併發症）；僅記錄與試驗有關的發現、 過去和目前抽煙狀況； 春投藥前和試驗期間的身體檢查：心血管系統、腹部和肺 臟；僅記錄與試驗有關的發現； 鲁體溫（耳溫）； ♦生命跡象：於仰臥休息姿1〇分鐘後測量心跳、呼吸速 率及收縮和舒張血壓，亦於站立姿3分鐘後測量心跳及 收縮和舒張血壓（除連接至Bi〇stator未安排測量之外）； *實驗室檢查（空腹狀態的血液樣本）； 201201832 灰液學：紅血球計數(RBC)、血容比(Hct)、血紅素(Hb)、 分類白血球(WBC)計數（中性球、嗜伊紅細胞、嗜鹼細 胞、單核球和淋巴球）、血小板、INR和aPTT ; 生物化學： - 血漿電解質：鈉、鉀、碳酸氫、氯、鈣； •肝功能·· AST、ALT、驗性磷酸酶、γ_麩胺醯轉移酶 (yGT)、總和共輛膽紅素； ~ 腎功能：肌酸酐、BUN ; '代謝.葡萄糖、白蛋白、總蛋白、總膽固醇、三酸 甘油酯、HbAlc(於篩選、D1 TP1 和 EOS)、LDH、 澱粉酶、脂解酶； ~ 可能肌肉毒性：肌酸針填酸激酶(CPK); '血清學· B型肝炎表面抗原（HBs Ag)、抗B型肝炎 核心抗體(ant卜HBc Ab)、抗C型肝炎病毒(anti_Hcv2) 抗體、抗-HIV1和抗-HIV2抗體； 保存血液樣本：將15 mL血液樣本收集入乾燥、紅蓋試 管内，及於4。(：下約1500 g離心10分鐘；然後將血清 置入被立刻封蓋及直立冷凍於·2(rc的三根儲存試管 内。此樣本將用於發生任何未預期安全性議題時以確保 能獲得先前未測定參數（即血清學）的投藥前基線值。若 無機會使用此樣本時，研究者將在獲得委托者的核準後 被銷毀； 尿檢·蛋白質、葡萄糖、血液、酮體、pH ; -定性·於新鮮尿液上以試紙進行利用試劑條的定性 118 201201832 測定； 疋重：若 驗為陽性參料驗樣本試 時進行編、;性賴參數） 量測定； 、、'工血球和白血球計數的定 巴比妥、苯并二氮 籲尿藥篩檢：安非他命/甲基安非他點 雜¥、大麻驗、古柯驗、鸦片劑； 籲酒精呼氣測試； 齡㈣Μ (若為女性）：篩選時的血漿P_HCG、僅於 TP1和TP2的尿好HCG;若停經期少於2年以及僅於 篩選時進行血漿-FSH/雌二醇測量； 不良反應：病人的自發性報告或研究者的觀察。由於利 西拉來可能導致如和包，因此料職意其胃腸道 症狀， • ECG遙測術(單芯）； 春12-芯ECG(自動）； •抗利西拉來抗體：於各試驗期(D1)的基線測定抗利 來抗體，及試驗結束訪問(PSV)稱心6週後採集最終 血液樣本。病人若於試驗結束訪問被測出為抗利西妆 抗體陽性時，在試驗結束關後的3至6個月内需收率 追縱樣本。就先前已接受GUM激動劑治療的病人= 言，需於篩選訪問時進行抗利西拉來抗體檢測； ►必需於空腹狀態下採集實驗室用血液樣本。

S 119 201201832 ECG方法學 ECG遙測術 • E 遙測術將藉由醫療人員進行持續性監測。藉由轉印 Iff部心律不規則事件以及寫入病人CRF内。此文 而β己載事件的錢、發生時間和期間，以及經由研究 或代理人的簽s忍。必需保存該遙測記錄以便於 試驗藥物上市後的再分析。

12 芯 ECG *至少10分鐘的仰臥姿之後利用心電圖儀(MAC 5500)記 錄該12_芯ECG。電極被置於各ecg通過身體進行記錄 的相同位置（以不褪色筆標記貼附位置）； ♦ pk採樣(若有時)之前需經常記錄ECGs。ECG之後必需 儘快（15分鐘内）取出ρκ樣本； *各ECG係由12芯同時記錄1〇秒所組成，而產生： - 單一 Π-芯ECG(25 mm/s ’ 10 mm/mV)係由包括印有 日期、時間、初始和病人數、研究者簽名以及各芯 至少三個複合HR、PR、QRS、QT、QTc的自動校 正值所組成。CRF内將記錄研究者選擇藥物和自動 化值。此列印資料將留置於現場； - 能最後被ECG實驗中心讀取的一數位儲存裝置：各 數位檔案的識別方法將依照理論時間（日期和時間 DxxTxxHxx)、確實曰期和實際時間（記錄器時間）、 委托者研究碼、病人數（即3位數)及有關的地點和國 碼， 120 201201832 需符合全部適 ::::要I料储存和傳遞(於請求· 或崎相咖量生命跡 ϋ—。火 夺八必而於投與減驗藥物及/或用餐 1入：胃屏垔生命跡象、ECG和血液樣本的ΡΚ、PD p二王:入致性時需遵循下列的順序:ECG、生命跡象、PD、 女王樣本，為遵循PK樣本的正確時序(指PK樣本時 自么差的流程®) ’在排程之前將完成其他的測量。該評估 程序必需順應該試驗設計。 9.2.3抗利西拉來抗體 试驗期間將測定抗利西拉來抗體。 表79—每位病人的血液樣本和等份樣木數 期別 抗利西拉來抗體/樣本ιό 篩選e 1/ΡΕΥ00 TP1 1/ΡΕ00 TP2 1/ΡΕ01 試驗後訪問 1/ΡΕ02 追蹤訪問e 1/ΡΕ03 每位病人樣本總數 3〜5 總樣本數a 3~5x22+66(min)-l 10(max)b 假定22位病人完成此試驗；由於淘汰而可能有較少的樣本數； 就先前已使用利西拉來治療的病人而言，於篩選時亦採集 一額外樣本；病人若於PSV為抗利西拉來抗體陽性時， 於試驗後訪問（PSV)的3至6個月内採集追蹤樣本；

121 S 201201832 非為每一位病人所必需。 表80—抗利西拉來抗體·樣本處理栽序 分析物 抗利西拉來抗體 血液樣本量 管型抗凝血劑 處理程序 離心條件 血漿等份分開a 血漿儲存條件 血漿運送條件 3 mL k2-edta 離心前血液儲存於：+4°C 收集1小時内，+4°C於1500g離心10分鐘 lmL+剩餘 -20。。 ---- 乾冰 將血漿樣本分成兩等份，第一等份有足夠量可進行多重分 析❶所述第一等份被送至生物分析實驗室，第二等份則留 置現場。 表81—生物學分析法 基質 分析技術 定量下限 檢測範圍 檢測量 生物分析地點 參照方法 抗利西拉來抗體

血漿 BIAcore 截斷 無關 100 uL 赛諾菲安萬特整體代謝和藥動學部，生物 指標/生物學組 RPSMPK-DQHQ754-BM1-EN-E01 9·2·4抗射部位的局部財受性 根據第14節（域反躺糾)標準化IP注射後之注射 部位的評估。主純據雜刺激分數分齡射部位的症狀 (例如紅斑水腫、丘療、硬塊、囊胞、水泡）。記錄下根據 122 201201832 5平罝表具有分數>3的局部注射部位反應並且視為另外的 不良反應。珣問病人對於該注射部位的感覺。 9.3藥物動力學 就利西拉來藥物動力學的測定而言，觀察衍生血漿利 西拉來濃度的曲線下面積(AUC)AUCiasd〇 AUC、表觀清除 率（CL/F)、表觀分佈容積(Vz/F)，和最終半衰期ίι/2λζ ’以及 峰濃度c眶和時間對Cmax(Tmax)值。 就利西拉來藥物動力學的測定而言，衍生高達24小時 的血漿甘精胰島素濃度曲線下面積(AUCo〜24h)和至50%時 間的AUCo〜24h。另外，觀察Cmax和至Cmax(Tmax)的時間。 9.3.1採樣時間 在注射試驗藥物後於時間點〇H以及0H15、0H30、1H、 1H30、2H、2H30、3H、4H、5H、6H、8H、12H 和 24H 採 集用於測定血漿利西拉來濃度的血液。 在注射試驗藥物後於時間點〇H以及0H15、0H30、1H、 1H30、2H、4H、6H、8H、10H、12H、14H、16H、18H、 20H、22H和24H採集用於測定血清甘精胰島素濃度的血 液。 收集血液的採樣時間可參考期別流程圖.(第1.2節）。 9.3.2藥物動力學樣本的數目 利西拉來：每位病人(N=22)於治療期（2)採集14件血液樣

S 123 201201832 本，總共為616件樣本(請參閱表82)。 甘精胰島素··每位病人(N=22)於治療期(2)採集17件血液樣 本，總共為748件樣本(請參閱表82)。 ， 總共收集樣本數為31x2x22=1364件樣本。 表82—每位病人的血液樣本數 期別 利西拉來 甘精胰島素 第1期 14 17 ' 第2期 14 17 每位病人樣本總數 28 34 總樣本數3 28x22=616 34x22=748 假疋22位病人元成此試驗；由於淘太而可能有較少的樣本數 9.3.3藥物動力學(PK)處理程序 投與IP的確實時間及樣本收集必需記錄於CRF内。 利西拉來 - 3 mL k2-edta 離心前血液儲存於：+ °c 收集1小時内，+4°C於 1500g離心1〇分鐘 lmL+剩餘 -20°C 乾冰 表83—樣本處理程序 分析物___姨島素 血液樣本量 3^L~~ 無添加物Vacutainer PET採血管 巧心前血液儲存於：室溫(凝結30 分鐘，但不超過1小時） 收集45分鐘内，+4。匸於2〇〇〇離 心10分鐘 s 管型抗凝血劑 處理程序 離心條件 血漿/血清等份分開a 1 mL+剩餘 儲存條件 _20°C(立刻冷凍等份樣本) 運送條件 餘 將血漿/血清樣本分成兩等份，第一等份有足夠量可進行多 重分析。所述第一等份被送至生物分析實驗室，第二等份則 留置現場。 124 201201832 9.3.4生物學分析法 表84—生物學分析法 分析物 分析技術 定量低限 檢測範圍 檢測量 生物分析地點 參考方法 利西拉來 雙抗體夾層ELISA 12pg/ml 12 〜220 pg/mL 100 uL 賽諾菲安萬特整體代謝 學部，生物指標/生物學I且樂動 VAA43648CH-IB-02 胰島素 血清 免疫放射檢測法 5.02 uU/mL 0.18 ng/Ml 或 30 pmol/L 5.02-150 uU/mL 300 uL 南非 Bloemfontein 市 Parexel 公司 擾 未觀察到甘精胰島素對利西拉來檢測的分析性干 或反之亦然。 9.3.5藥物動力學(ρκ)參數 單劑量注射之後利用非分室法計算利西拉來血聚和甘 精胰島素血清濃度的下列藥物動力學(ρκ)參數： 表85 —1|物動力學和定義一覽表 利西拉來/甘精 胰島素 利西拉來/甘$ 胰島素

AUCiast AUC〇~24h 125 201201832 ^曲線下面積 AUC 利西拉來 Αυ〇=Αυ〇1α5ί+£- ____λ. CL/F 利西拉來 ㈣式計算血肋藥物^表觀總身體 ΓΤ./Ρ= DoseEv --- AUCev v2/f 利西拉來 &用下歹彳^ <計算末期(、)的表觀分饰容積： Vz/F=CL/f __^ Tl/2z ΐί i列料峨㈣的終^ 利西拉來 T1/2z = _3 A, Ϊ 間曲線之回歸線 數&餅率’精由取至少三點的回歸 §卞异半生期。 9·4採j6l量 表86—採血量 2 1 2 2.7 4 10.8 2 4 8 5 4 20 15 4 15 3 1 102 3 34 84 3 28 9高至15 0.2 3高至5b，c 20.8 2 104 104 血液學 凝集反應 生物化學 保存樣本 胰島素 利西拉來 利西拉來抗體 葡萄糖校正 葡萄糖連續性 126 201201832 /5 -HCG(女性)a 血漿-FSH/雌二醇(女性Γ3 總量 0 最高52 0 0 1 0 233 高至 235 375.6

378.6b 381.6C 包括血清學； 就先前已接受GLP-1激動劑治療的病人而言，需於篩選時 採集額外樣本； 病人若於PSV為抗利西拉來抗體陽性時，於PSV後的3至 6個月内採集額外樣本； 若停經期少於2年。 表87—用於重複血液實驗室檢查的額外採血量 類型 每樣本量(mL) 樣本數 總量(mL) 血清學 2 1 2 血液學+HbAlc 2.7 1 5.4 凝集反應 2 1 4 生物化學 5 1 10 總量 4 21.4 9.5保護試驗盲化的方法 不適用。 10.病人安全性 研究者係在安全議題上擔負採取全部臨床上有關決定 之責任的主要人物。若認為需要時（例如急性腎衰竭、痙 攣、紅療、J&L管水腫、心搏停止、心電圖修正等），必需及 時地採用專家的意見。 127 201201832 101不良反應的監控 全部不良事件必需遵照全部適當法律被管理和報告， 並且3己錄於最終臨床試驗報告内。 10,2不良反應(AE)和嚴重不良反應(SAE)的定義 任何不良反應係指病人於投與藥物之後發生不必然與 該治療有因果關係的任何不幸醫療事件。 〃 ocr 嚴重不 療事件： 良反應係指於任何劑量下所發生的任何不幸醫 *導致死亡；或 ♦危及生命；或 注意：「嚴重」定義中的「危及生命」一詞指病人在 件發生的當下將造成致命的危險；其並非指若更嚴 假設可能致死的事件； 守 *需住院或延長住院；或 鲁導致永久性或重度失能/傷殘；或 *先天性異常/出生缺陷； •醫療重大事件： 醫療和科學判斷該緊急報告是否妥當，例如該重大 件雖然危害病人或需治療以避免發生上述的狀況但I ^ 立即危及性命或造成死亡或必需住院。 疋亚不 注意：此類事件的實例為過敏性支氣管痙攣、总血拼 抽搐、AUMULN+總膽紅素或不需^'貝' 狀ALT增加㈣觀，或演變成依賴藥物或吸毒j 128 201201832 需於急症室或家中徹底治療的事件。 10.3 研究者有關安全報告的責任 10.3.1 不良反應 至試驗結束時來自同意書簽字不論嚴重或有關IP之如 計劃書所定義病人的全部不良反應（AEs)均必需記錄於 CRF的相關頁面或篩選資料内。 必需儘可能報告其診斷或單一症候群而非症狀。研究 者必需詳加敘述發作日期、強度(請看下列定義）、針對IP 採取的行動、使用的矯正治療/療法、其他調查内容(如皮膚 病灶時需提供照片）、結果以及合理地認為不良反應導因於 IP的病人意見。 AE的嚴重程度分為： 春Mid=不影響日常活動及不需強制性校正/對症治療 • Moderate=妨礙曰常活動及/或需強制性校正/對症治療 • Severe^無法進行日常活動並且需強制性校正/對症治療 僅下列的實驗室、生命跡象或ECG異常被記錄為不良 反應： 鲁全身性；及/或 鲁需矯正治療或會診；及/或 春導致IP停藥或改變劑量；及/或 春符合嚴重度標準；及/或 •被定義為需立即通告的預先監控不良反應。 129 201201832 10.3.2 嚴重不良反應 發生嚴重不良反應時研究者必需立即： 鲁傳遞(1個工作曰内，較佳為藉由傳真或電子 . 日期案例報告表至記載姓名、傳真號媽和啻 ; 罨子郵件於臨 床試驗計劃書上的監察小組代表人； 附上全部檢查和檢查日期的影印本。注意必需保護病人 的身份及提供委托者原始文件之任何複本上所記5於 臨床試驗内的病人識別碼。實驗室結果報告内需提供 驗正常值； /'、 於電子CRF 則與嚴重不良反應有關的 資訊； 全部其他文件及附加資料（實驗室資料、合併藥物、病人 狀態）在獲知後一個工作天内必需被傳送（以傳真或電子 郵件)至監察小组。此外，於最初通告之後必需儘可能地 記載於一週内（7天）可能造成死亡或危及生命的嚴重不 良反應。 XU的觀察 別必需採取全部適當方法以確保病人的安全，特 J實===控SAE/AES的結果直至臨床上完全復 部病例中，：：=正常或不繼續惡化或死亡時為止。全 及在委托者ϋΓ計射的最後訪問後仍繼續進行，以 當過早停二察小組可要求進行其他的調查。 /α療時，將持續病人的觀察直至到達計劃 130 201201832 中所述病人的試驗結束日時為止。 必需向監察小組報告臨床試驗之後任何時間引起研究 者注意之緊急通知以及合理地被認為係導因於該試驗藥物 的任何嚴重不良反應/AEPM病例。 10.3.4 預先監測之不良反應(AEPM) 必需預先監測的不良反應係需依照計劃書中所述被預 先監測、記載和管理的AEs(嚴重或不嚴重）。 就各定義的AEPM而言，仔細考慮收集可能影響試驗 及/或CRF設計之其他特定資料的需要，例如： *先前存在與AE有關的重要狀況或生活方式（如積習、心 血管危險因子…）； 春相關的症候和症狀的預期名單； 鲁矯正措施(如停藥、合併治療…）； 籲診斷行動（如檢驗或測試結果…）； 鲁其他描述方法； *後遺症。

10.3.4.1 緊急通知的AEPM 就這些AEs而言，委托者將依照述於第0節的SAEs 通知在甚至未達到嚴重標準之下仍利用CRF内的對應頁面 (被傳送）或電子CRF内的篩選立即被告知（即於1個工作天 内）。 • QTc^500 ms 131 201201832 _當發生^續QTC自動測量>5〇〇ms時，藉由研究者 的人為讀取，或研究者代理醫生利用校正QT的 Fridericia公式加以確認’該病人必需被置於特殊設 備内進行監控。停止投與試驗藥物及採集適當血液 樣本。研究者定期和臨床上測定病人的後續E C G監 測直至QTe f物恢復至符合委托者的安全值； •懷孕 參與臨床試_女性病人可能發生鮮。懷孕將被 1 己錄為全部病例中需緊急通知的預先監控不良反 -枝sae標準之τ才被視為是—種· &生懷手時必需停止投盘IP ; -將曰強制進行懷孕的追縱直至測定出結果為止； IP過置的症狀 ΐ二里(有思或無意)係一種被研究者所懷疑或病人 間據1ρ全身性症狀)以及被定義為治療 =内根據測試藥物之調整至少兩倍意圖劑量的事 件， 及/或騰嶋粉酶、脂_的增加 看第10.4.2節）。 W月 ·4·2不需緊急通知的ΑΕΡΜ 鲁無症狀的1Ρ過量（亦請看上文章節）； *局部忍受性 ’ _根據第Η節（皮膚反應評估）標準化注射部位的評 132 201201832 估。主要根據總體刺激分數分類症狀(例如紅斑、水 腫、丘疹、硬塊、囊胞、水泡）。記錄下根據評量表 具有分數彡3的局部注射部位反應並且視為另二^ 不良反應。此外，若分數>3時必需詢問皮膚科醫生； 鲁過敏或過敏樣反應 ^ -病人若發生過敏反應或過敏樣反應時必需被報告為 一種不良反應。於特異性過敏反應表上枚集附加資 料。過敏反應評估委員會(ARAC ;請看第6 41節） 將會判定該過敏或可能的過敏反應。 10.3.5 預先監測的檢驗異常 根據附錄中的相關流程圖監測、記載和管理該檢驗異 常。 非試驗特異性的預先監測檢驗異常為： ♦嗜中性白血球減少症； ♦血小板減少症； ♦急性腎功能不全； ♦些微橫紋肌溶解症。 10.4 試驗專屬事項 10·4·1 停藥規則 若於第一天未符合磨合期（預鉗夾）開始後4小時的目 標葡萄糖濃度時IP投藥可延後高達2小時以上。若磨合期 開始後6小時内無法達到目標葡萄糖濃度，則中止訪問及 133 5 201201832 t排病人於1〜7天後進行另—次新的投藥。 的過=:生認=有極大關聯性之經確認 寻在°式驗過程中停止使用該藥物。 10.4.2疑似胰腺炎的監測 發生激動劑艾塞 住仿可踩认么 案例，因此參與此試驗的病人必需追跑 ^ 〜性胰腺炎，即注意腹部不適的徵候及 .吐徵之擴散至背部及可能發 ^囊==^_和脂解酶。若排除其他腹痛的原因 =曩炎4)以及澱粉酶/脂解酶上升和超音波及/或c 、 ::腺當炎時與對照物)觀察到其他姨臟變化時亦 3可能被‘ 、—澱粉酶/脂解酶值大於2倍ULN時，必需在7天内 =殿粉酶/脂解酶值大於3倍刪時，必需在48小時= =複。相值_在約2倍刪，必需每週重複直1 二、L ULN時為止。不伴隨臨床症狀的澱粉酶和脂解& 必需適當時以附加影像接受胃腸病學評估。必需收 =實驗室或臨床文件…旦發現駿似騰腺炎有關的= 症/大或結果(如實驗室結果、影像報告、胃腸道學家評 專)寸研九者必需§己錄及報告於特定電子CRF表上。 當被診斷為急性騰腺炎時，必需停止使用試驗性、 和其他可疑藥物以及臨床上持續性地觀察病人。 134 201201832 根據述於（第14節）的評分系統若分數彡3時將IP注射 部位的全部皮膚反應記錄為一不良反應。此外，若分數>3 時必需咨詢皮膚科醫生。 10.4.4 過敏或過敏樣反應 病人若發生過敏反應或過敏樣反應時必需被報告為一 種不良反應。於特異性過敏反應表上收集附加資料。過敏 反應評估委員會(ARAC;請看第6.4.1節）將會判定該過敏 或可能的過敏反應。 11. 統計學考量 臨床試驗計劃中第ί3節的材料係用於試驗之統計分析 计劃或統計技術文件的基礎。在開始登錄之前擬訂此計書，】 及在試驗過程中被檢討’以便於修訂該臨床試驗計劃以及 易於修改執行試驗中未預期的議題和影響分析的資料，並 且在資料鎖定之前發表該最終計劃。 11.1 決定樣本數量 此試驗的主要目標係測定現場混合及分開同時投與甘 精胰島素和利西拉來的相對生物利用率。根據實例1和2 的統計分析’自然對數轉換指標上利西拉來之AuC|ast的預 期SDwithin値為約0.300 ’反之甘精騰島素的預期值則較低。 用於計异樣本數之目的時使用0.25和0.35之間的病人内 135 2 201201832 SDs 〇 表88顯示病人總數介於16和20之間具有90%可信度 之調整後幾何平均數（現場混合對分開同時投藥）比例的最 大不精確度（就90%信心區間而言），假設對數AUC的真正 病人内SD值介於0.25和0.35之間。 表88—任何配對比你丨的最大不精破唐 信心度：90%〜 90°/。CI的最大寬度 可信度：90%__觀察比例等於： 對數標度的病人 最大不 病人内SD總數精確度(％) °'9 0-95 0.250 1618 __200275 Ϊ618 __200.300 Τβ18 _ 200.325 1618200.350 Ιό 18 20 4 2 2 7.6.5. -X 1Α tl 9 6 6 8·7·6· I < ,* 5 1 9 0.9.7. 11 lx 0 5 3 2·0·9· 2 2 1 ·5·9·6 3·1·0· 2 2 2

4 5 6 7 7 7 °·0·0· /IV /IV

3 4 5 7 7 7 • · *o o o /IV /IV /IV 2 3 4 7 7 7 • > ·o o o /(V rv r\ 0 2 3 7 7 70.0.0. /IV /V rv

9 0 1 6 7 7o·0·0· /IV rv /V 8 0 1 7 8 8 °·0·0· X—V /V /V Λ/ V), 9 7 6ο ο ο \ly lx \1/ \»»/ 9 8o o

7 8 7 7 • · ·o o o /l\ rv /IV 7 1.15) (0.83., 1.21) 1.13) (0.84 ； 1.19) 1.12) (0.85 ； 1.18) 12 3 8 8 8 * · ·ο ο ο /IV Γν Γν \ly N)- 7 5 4 3 7 \I/ \—/1 o

7 8 7 7 ···o o o /IV /l\ /IV 4 6 7 7 7 7 °·0·0· /V /IV /IV \—/ 5 3 1 3 4 5 7 7 7 °·0·0· rv ix \—/ \) 8 5 3 0 12 8 8 8 °·0·0· /IV SJ 9 7 6 7 7 8· °·0·0· /IV /IV /IV \ly \*7 \—/ 2 9 8 2 11 7 8 9 7 7 7 ···o o o /V /IV r\ xi 4 2 0 2 2 2 \ly \—/ Λ7 \—/ V)- 3 1 0 6 4 2 2 2 2 2 2 2 X*—/ \—/ \—/ 8 6 4 T 8 6 2··2·2 2 不精確度係觀察比例之較低90°/❶信心限的相對距離(％)。由於不對 稱性觀察比例之90°/。信心上限的距離將較大。試驗設計：2-序列 2-治療2-階段交叉試驗。 136 201201832 若真正病人内的SD等於0.3時，該18位病人將以19.1 %的最大不精確度、90%可信度估計治療比例。為了具有 18位完成病人將納入22位病人。 11.2 病人描述 11.2.1 病人的處置 將產生各序列和全部病人總數之病人可信賴度包括納 入、隨機、暴露（即接受任何試驗樂物量）、完成（即完成全 部試驗治療期的病人）、停藥以及停藥主要原因的詳細摘 要。 表列病人最後訪問的處置包括序列群組、試驗結束最 後投與試驗藥物日期的處置狀態、最後訪問日期、停藥的 原因。全部於首次開始投與試驗藥物或之後的退出試驗者 將被完整地記載於臨床試驗報告(CSR)内。 11.2.2 計劃的偏差 在試驗資料鎖定之前，檢查相對群體定義標準（請看第 0節）以及下列其他試驗標準之臨床試驗計劃的偏差： 鲁納入及排除標準； 鲁治療依從性； _臨床試驗計劃中有關禁止治療的依從性； ♦臨床試驗計劃中有關訪問間相隔時間及總治療期間的 依從性；以及 參是否進行計劃活動和安全性評估等。 e： 137 201201832 偏差涵蓋範圍包括但不侷限於： :=後未經任何評估(任何叫 • 變數(若相關時)未經任何評估; 病人未付合納人標準但仍參與試驗； :到退出標準但仍未退出; 7丙人接又錯块治療或不正確劑量； 馨病人使用禁止合用藥物。 將列舉和摘錄主要的偏差。 11.^ 全部從任何群體分析（藥效學、藥物動力學及/或安 被排除者將完整記錄於CSR内。 一 ) 將以治療序列表列排除自群體分析的病人，以及 =的原因Μ壬何相關資料將完整被記錄於⑽内。製表 列舉群體分析病人的全部和每次治療頻率。 件而，已It同於根據隨機程序指派之被治療病人的事 件而5，將根據治療而非隨機治療進行分析。 11·3·!藥效學分析群體 之重大偏差以及可提供 學~分析群體。其一但非該 貧料時，該足夠分析資料 無任何與試驗藥物投與有關 PD參數的全部病人將被納入藥效 二治療階段之病人無足夠PD分析 138 201201832 的參數將被納入分析中。 病人的甘精胰島素藥效學資料將從評估中被排除，其 在投與IP後24小時的觀察期將使用賴谷胰島素(安全上的 原因）。 11.3.2 安全性分析群體 任何比較試驗治療組内的全部病人，不論其治療的投 藥量均被納入安全性分析群體。 11.3.3藥動力學分析群體 無任何與試驗藥物投與有關之重大偏差以及可提供 P K參數的全部病人將被納入對應的藥動力學分析群體(詳 見如下）。 11.3.3.1 甘精胰島素的藥動學分析群體 無任何與試驗藥物投與有關之重大偏差以及可提供 P K參數的全部病人將被納入甘精胰島素的藥動學分析群 體。其一但非該二治療階段之病人無足夠PK分析資料時， 該足夠分析資料的參數將被納入分析中。 其他胰島素如賴谷胰島素(insulin glulisine)可干擾甘精 胰島素的生物學分析檢測。 因此，病人的甘精胰島素藥動學資料將從評估中被排 除，其在投與IP後24小時的觀察期將使用賴谷胰島素(安 全上的原因）。 139 201201832 II·3.3·2利西拉來的藥動學分析群體 f壬何與試㈣物投財社重大偏差以及可提供利 西拉來PK參數的全部病人將被納入利西拉 析群體。其;但賴二治療賴之病人無足_西拉來/κ 分析貝枓4，該足夠分析資料的參數將被納人分析中。抗 體的形成將影響利西拉來的暴露量，而因此若被發現於試 驗過程中時將排除用於利西拉來ρκ評估的各別治療期。 11.4 人數分佈和基線特徵 11.4.1病人的人數分佈特徵、醫療史和診斷 收集下列資料：性別、年齡、身高、體重和種族。從 投藥前的體重和身高資料計算每位病人的基線體質指數 (ΒΜΙ)： ΒΜΙ=體重(kg)/(身高（m))2 個別和摘要地表列用於安全性分析群體之個人和摘全 部關於人數和背景特徵的變數。 表列和個別描述與醫療史有關之納入標準的偏差。 11.4.2 基線藥效學參數 無 11.4.3 基線安全性參數 就安全性變數而言，試驗期間或之間投與試驗藥物之 140 201201832 =tί者可料變數的最㈣定健被用作為基線值。 =技藥㈤再檢查投藥前基線值時，該再檢查值將被視為基 線值並且用於統計學。 U·5試驗治療的暴露程度及依從性 適當時將個別表列和摘錄研究藥物之投藥及補充資料 的細節。 只丨丁 將藉由/ 口療摘錄甘精騰島素的個體總劑量。 11.6先前/合併藥物/治療 =/合併藥物/治療(若有時)將 物參考表(WHO_DRL;使„料 樂 以及被個洲舉。 破碥碼 物 分開表列併用的騰島素g 11.7 藥效學變數的分析 全部藥效學分析將包括藥效 的資料。不調整多重分析的α值。 義於第0節） 就共同投藥的甘精騰島素藥效學而-鉗爽程序中連續地記錄血糖濃度和葡萄糖輪注文二於 11.7.1藥效學變數的描述 為了達到依體重投與胰島素之 由病人的咕體重衍生全部GIR值以供分:另： 141 3 201201832 明述下文中GIR通常指體重標準化葡萄糖輸注率。 11.7.1.1 主要PD變數 無主要的PD變數。 11.7.1.2 次要PD變數 將衍生下列次要PD變數： •體重標準化葡萄糖輸注率時間曲線的曲線下面積[GIR- AUC(0〜24)(mg/kg)]; •至 50%之 GIR-AUC(0〜24)的時間（h)[T50%-GIR-AUC(0〜24h) (h)]； 根據用於以分鐘時標為單位之逐步常數函數的矩形法則計 算 GIR-AUC(〇~24)。 11.7.1.3 附加PD變數 亦可衍生下列的附加PD變數： •最大平滑體重標準化葡萄糖輸注率[GIRmax(mg/kg/分)]; •至 GIRmax 的時間[GIR-Tmax(h)]; 最大化原體重標準化GIR將會遭受GIR調整的干擾。因 此，衍生的GIRmax和至GIRmax的時間將根據用於該原體重 標準化GIR資料之平滑散佈圖内局部權重回歸(LOESS)的 平滑技術。由於已知Lantus之GIR曲線的預期形態，將使 用6%的平滑因子（SAS、PROC LOESS，0.06因子）。 142 201201832 其他補充PD變數 將衍生其他補充PD變數，如： •零點以上以GIR投與後之最後時間所衍生至葡萄糖輸注 結束的時間； ♦以或低於130 mg/dL血糖之最後時間所衍生至效應結束 的時間。明確而言，當钳夾結束時血糖在13〇 mg/dL或 更低時被定義為鉗夾結束（已校驗）的時間； 若認為結果的解釋為必要時可衍生其他pD變數。 11.7.2 主要PD分析 無主要的PD分析。 11.7.3次要分析/次要變數的分析 統計分析將比較試驗治療(T)與對照治療。 進行下列分析之前GIR-AUC(Q~24)將被對數轉換（自然 對數）。 將以序列、期間和治療之固定項的線性混合效應模式 分析對數轉換GIR-AUCV24)。 log(參數）=序列+期間+治療+誤差 及以治療的非結構化R輯(i，i)變數和序列區塊内病人利 用SAS PROC MIXED的協方差。 藉由線性混合效應架構内治療平均間差異的計算估計 量和90% CI可獲得治療幾何平均比例(τ/酬9〇%信心區 間(CI)’然後藉由反對數轉換被轉換成幾何平均的比例。若 143 201201832 該比例的90% CI係完全在0.80至1.25的等值參考區間 内，則其將被視為等值。 藉由對應的敘述性統計學可提供個體比例表（試驗治 療與對照治療；T/R)。 非參數性分析 T50%-GIR-AUC(〇〜24h)(h)。藉由 Hodges-Lehmann法可衍生中數治療差異的cis值。 藉由各治療的柱狀圖表示T50%-GIR-AUC(0~24h〆直的分 佈。此外’提供治療間（T-R)T5〇%-GIR-AUC(〇~2叫差異的柱狀 圖0 11.7.3.1 GIR曲線的钦述性表示法 將以原始、平滑和累計原始值繪製個體的體重標準化 GIR(mg/kg/分）。 將藉由治療繪製長時間的平均和中數體重標準化GIR-曲線以及平均和中數百分比累計曲線(24小時）。 11·7·3·2 衍生PD參數的敘述性表示法 將各別表列PD參數，以及藉由治療產生敘述性統計。 11·7·3·3 其他PD參數的治療比較 利用如上述的對應線性混合效應模式衍生用於最大標 準化葡萄糖輸注率[GIRmax(mg/kg/分)]之具有信心限的治療 比例(T/R)。治療間的探究性比較將根據習知的生物等效性 標準(90%信心限為〇 80至1.25)。 144 201201832 藉由柱狀圖表示各治療之GIR-Tmax值的分佈。此外， 將提供治療間GIR-Tmax差異的柱狀圖。 11.7.3.4 鉗夾的性能 將繪製個體血糖濃度的曲線。 已知投藥和鉗夾結束之間的小時時間可衍生鉗夾的期 間。 個體開始和個體結束鉗夾之間的血糖變化係數(CV%) 將衍生每次鉗夾時的血糖個體差異。個體開始和個體結束 鉗夾之間的算術平均血糖值將衍生每次鉗夾時的個體平均 血糖值。 描述性地個別表列和摘錄治療的參數。 11.8 安全性資料的分析 安全性評估將根據個別值（臨床上可能的明顯異常）、敘 述性統計學（摘要圖表）及視需要的統計分析（適當估計值、 信心區間）。將根據賽諾菲安萬特的要求標準使用臨床上可 能的明顯異常(PCSA)標準。該標準將被納入本試驗的統計 分析計劃内。根據與分析有關的賽諾菲安萬特標準進行安 全性分析及報告來自臨床試驗的安全性資料。 全部安全性分析將包括安全性分析群體的資料。 就全部安全性資料而言，觀察期將被分成三個不同類 型的時段： ❿治療前階段被定義為病人收到同意書至首次投與比較 145 201201832 試驗藥物之間的時間； S的二“又被《義為從(首次)投與試驗藥物高至 72小時後的時間； • „段被定義為治療中階段後至下期中（首次)投與 喊驗藥物或追蹤期結束的時間。 1Χ·8·1不良反應 的不=應(㈣資料庫駭的最後版本)編碼全部 全部不良反應將被列於下表： 修不良反應列表(依病人）； #有關不良反應的評語表。 1181.1定義 時段就安全性資料而言，觀察期將被分成三個不同類型的 * 病人收到同意書至首次投與比較 •==:段被定義為從(首次)投與試驗藥物高至 ·==:::段後至，(首次)投與 應 治療所造成的不良反 146 201201832 全部不良反應將被分類如下： •治療造成的不良反應(TEAEs):治療期間發生（包括龟化) 的任何AEs ; φ非治療造成的不良反應(NTEAEs):未納入TEAE#分類 的任何AEs ; •治療前AEs:定義為首次投與比較試驗藥物前的治療前 期形成(或惡化）的AEs ; #治療後AEs:定義為治療期間於治療後期未惡化的AEs。 治療的分派 就分析目的而言，各TEAE將被分派至AE之發生（或 惡化）前的最後治療。若最後治療之下一治療仍形成TEAE 並且惡化時，其將被視為兩種治療均造成治療的影響。 遺失的資料 ^若發生資料遺失或不一致時，不良反應除非可清礎確 定非為TEAE(例如藉由部分日期或其他f料)否則將被視為 ―件 TEAE。 右AE的開始日期不完全或遺失，除非證明該不完全日 期開始於治療之前否則將假設其發生於首次投與試=物 之後。 / 11*8·1·2治療造成的不良反應 藉由治療表列和摘錄治療造成的不良反應： 147 201201832 概述TEAEs(患有至少一種TEAE、嚴重TEAE、導致停 藥TEAE、死亡(若有時）的病人數和百分比）； 藉由主要系統器官分類法和描述語（患有直少—種 TEAE的病人數和百分比)(文中列表)摘錄全部治療造成 的不良反應； - 無事件編號表（用於臨床研究報告本體）； ' 事件編號表（用於臨床研究報告附件）； 藉由治療、系統器官分類法和描述語呈現治療造成不良 反應的病人列表。 1181*3死亡、嚴重和其他重大不良反應 、若發生任何死亡、嚴重AEs和其他重大AEs病例時， 將被個別列舉及詳細描述於研究報告内。 11814導致停止治療的不良反應 右發生任何病例時，繪製導致停止治療之全部不良反 應的個別病人列表。 118,2臨床實驗室評估 11821血液學和生化學資料 1各階段的m以及於E〇s測定實驗室的安全性參 ★1按排程，在治療中階段不評估這些安全性參數。於首 期ί D1，行劑量收集的值將被用作為基線值(血液 予σ化學）。若任何該經排程基線檢測被重複用於任何病 148 201201832 人時，假設已於首次投與π>前被完成則該最後再檢測值將 被視為基線值。 提供下列的表格和清單： •根據功能分類和測量時間提供來自基線後PCSAs病人 個別資料的專用清單； 鲁將藉由生物學功能和檢測時間列舉全部個別資料包括 用於規劃企液學和生化學的再檢測值。若有的話，表内 亦將併入來自未排程實驗室檢測的資料。這些列表中， 若低於或咼於貫驗室低限或上限值及/或達到經定義之 PCSA標準的絕對極限時標記個別的資料；

_亦提供於試驗期間至少一位被投與首次劑量中至少發 生一次ALT>3 ULN以及至少發生一次總膽紅素>2 ULN 病人的肝功能資料表。以多重的對應ULN表示肝功能 資料； 春提供共軛膽紅素>35%總膽紅素以及總膽紅素^,5 ULN 的病人列表； •提供增加ALT彡2 ULN有關的列表，包括特別指用藥 量、醫療和外科史、喝酒習慣、觸發因子、ALT值的事 件細郎、相關的徵候和症狀； 鲁敘述性統計從先前基線每次治療的原始資料和變化； 鲁提供超出定義範圍的列表； 以多重的對應ULN表示肝功能資料、cpk和嗜酸性白血球 患有PCSAs的病人列表。 149 201201832 11.8.2.2屎液分析資料 將列表包括再檢測值的全部定性驗尿結果(試紙）。 11.8.3生命跡象 11.8.3.1灰壓和心跳速率 除連接至Biostator之外於仰臥休息姿10分鐘後測量心 跳及收縮和舒張血壓（SBP和DBP)，亦於站立姿3分鐘後 進行測量。 各治療階段的D1投藥前測定值被用作為基線值。任何 病人若重複進行任何經排程基線試驗時，該最後再檢查倘 若在投與IP之前被完成時其值將被視為基線值。 就心跳速率和血壓而言 的體位性差異。 將計算從仰臥變成站立姿勢 就金邵麥數而 丁，冶療中 值和再檢測值的分析 板供下列的表格和清單： •不論基線的正常或異常狀態’以基線後PCSAs的發生圭 表提供有PCSAs之病人數的摘要表； • „率和血壓(仰臥和站立姿勢）而言，根據 投樂別測量和基線定義之各參數和時間點的測量(位； 類型摘錄來自基、細仰轉）以敘述性料的原始 和變化； 只啊 ====== 150 201201832 值時標記該值； •提供基線後PCSAs的個體資料表； •若有雜有關生命跡象的評論時亦將被列於附錄内。 11.8.3.2體重、體質指數和體溫 被用作為體重和BMI的基線值為收集自TP1之D1的 值。被用作為體溫的基線值為收集自各τρ之D1的值。當 達到PCSA標準的極限值時表列個體資料包括標記(僅體重） 其值。

11.8.4 ECG 为析被作為原始參數值和從基線改變之自動讀取的心 跳速率、PQ-、QRS-以及QT-間期和經校正QT(QTc)間期。 各階段的D1預投藥值將被用作為基線值。若任何該經 排耘基線檢測被重複用於任何病人時，假設已於該階段中 投與藥物之前被完成則該再檢測值將被視為基線值。 就全部參數而言，利用治療階段之過程中完成的全部 土，後°平估包括再檢測值進行治療中分析。治療組中不論 正常或異常狀態的基線，摘要表内將提供有基線後PCSAS 的病人數。 以敘述性統計參數、治療、訪問和測量時間摘錄全部 參數的原始資料。 將藉由治療、病人、訪問和測量時間表列、分類包括 再檢測值的個體資料。此表中，將標記已達到PCSA標準

151 S 201201832 之極限的值。 提供有基線後PCSAs之來自藉由測量類型以及階段、 病人、訪問和測量時間分類病人的個體資料表。 此外，亦提供有持續QTc病人（男性>450 ms及女性 >470 ms)或改變自基線QTc>60 ms(男性和女性)之心臟檢查 的分開列表以及於第一次投藥後具有至少一種定性測量異 常（即異常的ECG)的病人列表。 11.8.5 其他有關的安全性參數 11.8.5.1 抗利西拉來抗體 適當時提供於試驗期間形成抗利西拉來抗體之病人數 的摘要表。提供個別病人列表。若有評論時將被列於附錄 内。 抗利西拉來抗體資料的處理 提供賽諾菲安萬特/整體代謝動力學的抗利西拉來抗體 資料。 试驗後訪’獲得有效抗利吨來抗體濃度之後鎖定 資料庫。病人於此試驗後訪問（PSV)若為利西拉來抗體陽性 時’用於上傳獲得自追蹤訪問(FUV)之抗利西拉來抗體資料 的資料庫將被鎖定。 抗利西拉來抗體的全部結果包括來自psv和fuv的資 料將被併入此試驗的最終資料庫内以及進行此試驗最終 分析。 152 201201832 11.8.5.2 身體檢查 若有時提供有⑽體檢查的評論表。 11.8.5.3注射部位的局部耐受性 將藉由治療提供注射部 頻 率。表列病人的個體資料。之局部对受性程度的分佈 11.8.5.4 過敏性反應 表列過敏性反應 病例將配合詳細補充資訊被記錄為 不良反應。m驗報告内將詳述全部的病例。 表列個體的賴及全部的補充資料。 過敏醫療史和家庭醫療史 記錄病人的過敏醫療史和家庭醫療史以及任何可能發 生的過敏反應。則目體為基礎表列過敏s療史和過敏 醫療史的全部細節。 Π.9 藥動學資料的分析 11.9.1 藥動學參數 PK參數表被表列於第〇節。此外，統計分析的文中將 竹生肤島素的T5〇%-AUC(〇~24)。 11.9.2 統計學分析 至少利用各治療的算術和幾何平均、標準偏差（SD)、 201201832 均質標準誤差(SEM)、變異係數(Cv%)、最小、中數和最大 值表列和摘錄利西拉來和甘精胰島素的藥動學參數。 全部藥動學分析將包括定義於第〇節内對應藥動學分 析群體的資料。不調整多重分析的α值。 統計分析將比較試驗治療組(Τ)和對照治療組(R)。 11.9.2.1 治療比例的分析 進行下述全部的分析之前，對數轉換（自然對數)Cmax、 AUC—和AUC值。進行利西拉來之cmax、AUClas々AUC 和甘精騰島素之AUC〇〜24的分析。 將以序列、期間和治療之固定項的線性混合效應模式 分析對數轉換參數。 log(參數）=序列+期間+治療+誤差 ，及以治療的非結構化R矩陣(i,i)變數和序列區塊内病人利 用SAS PROC MIXED的協方差。 藉由線性混合效應架構内治療平均間差異的計算估計 量和90% CI可獲得治療幾何平均比例（試驗/對照）的9〇%信 心區間（CI)，然後藉由反對數轉換被轉換成幾何平均的比 例。若該比例的90% CI係完全在〇,80至1,25的等值參考 區間内，則其將被視為具有生物等效性。 藉由對應的敘述性統計學提供個體治療比例表(T/R)。 11.9.2.2 肤島素的 T5〇%-AUC(〇〜24) 猎由各冶療的柱狀圖表示T5〇%-AUC(〇〜24)值的分佈。此 154 201201832 外’提供治療間（t-r)t50%-auc(0~24)差異的柱狀圖。 非參數性分析T5〇%-GIR-AUC(〇〜施)(11)。藉由Hodges· Lehmann法可衍生中數治療差異的CIs值。 11.9.2.3 利西拉來的Tmax 摘錄各治療之Tmax的範圍和中數。 藉由各治療的柱狀圖表示T5Q%值的分佈。此外，提供 治療間（t-r)t50%差異的柱狀圖。 11.10 PK/PD 的分析 適當時，繪製用於探查PK/PD關係的顯示圖解(如散佈 圖）。 11.11 期中分析 無期中分析計劃。 12. 道德和法規標準 12.1 道德準則 根據第18屆世界醫療會議(赫爾辛基，1964年)所擬訂 的準則以及世界醫療會議所擬訂的全部可用修正案和用於 優良錄床試驗規範(GCP)的ICH指導原則進行臨床試驗。 12.2 法律及規定 將根據全部國際法規和進行臨床試驗之該國國家法 155 2 201201832 規，以及任何適用執行規範進行此臨床試驗。 12.3書面同意書 在研九者的貝任包括經由道德委員會(IRB/IEC)和衛生 介關的核准/同意之下研究者(根據適用法規的要求） ，或研 =所指派之人員必需以受試者能瞭解的語言和語氣充分 地告知病人全部與臨床試驗有關的細節。 奎病人參與此臨床試驗之前，必需簽署書面知情同意 書丄由病人或病人的法定接受代理人以及執行該書面同意 ，簽署的人員親自填寫姓名和曰期。病人必需持有一份已 =署和註明日期的書面同意書副本。於委托者遞送該病人 書面同意書至適當道德委員會(IRB/IEC)和衛生機關以獲得 核准/同意之前’研究者必需檢視該書面同意書並且獲得委 托者的同意。 12 31 人體試驗委員會/獨立道德委員會(IRB/IEC) 在當地法令的要求之下，研究者或委托者必需遞送此 臨床試驗計劃書至適當的道德委員會和衛生機關，並且必 需將道德委員會組成之主席和衛生機關所簽署之經核准/同 思的書面和註明日期資料送至雙方使各執一份。 書面（IRB/IEC)和衛生機關核准/同意文件上必需清礎 載明該臨床試驗（試驗代碼、臨床試驗計劃標題和版本號 瑪）、經審核文件(臨床試驗計劃書、書面同意書、研究者手 冊、研究者CV等）以及審核曰期。 156 201201832 試驗現場將無法得知被研究藥物以及研究者在研究者 矛委尤者未收到書面和註明日期的核准/同意書之前不開始 進行試驗。 臨床4驗期間，補充或修改臨床試驗計劃書時除非造 成病人立即性的危險否則必需於執行之前送交道德委員會 (^RB/IEC)和衛生機關’但是在此情況下亦應儘早告知。可 能影響病人安危或臨床試驗持續進行的任何事件，特別指 人文全有關的改變亦必需儘早告知。全部更新的研究者手 冊需送交道德委員會(IRB/IEC)。 至少母年將進度報告以及在臨床試驗結束時的試驗結 果摘要送交交道德委員會(IRB/IEC)和衛生機關。 3·電腦化系統的使用 不同試驗步驟中所使用的電腦化系統為： 用於賓料輸入和管理活動的〇racle Clinical RDC第4.5.3 版； Φ用於藥動學活動的WinNonlin，PKDMS ; Φ用於生物學分析資料活動的WATSON; •用於統計分析活動的SAS®(第9.1版，美國南卡州SAS 學院）； φ用於藥物監控活動的Clintrace; *用於監控活動的impact; Φ用於醫療記錄活動的domasys。 計劃載入的資料為用於此臨床試驗的PD、實驗室和抗利西 157 201201832 拉來抗體資料。 14.皮膚反應的評估 經由如下述定義的數值評分系統於案例記錄表上記錄 個別注射的反應： 總體刺激分數 分數 定義 0 無反應 1 不易察覺的紅斑 2 Mild :有或無輕微水腫的微紅斑 3 Moderate :有或無丘疹的中度紅斑、水腫 4 Intense :有或無丘疹的明顯紅斑、水腫、硬塊 5 Severe :帶水腫、囊胞或水泡的重度紅斑 分數>3的全部反應將於案例記錄表上被報告為不良 反應。 15. 參考文獻目錄 1.美國糖尿病學會；糖尿病診斷和分類的專家委員會 報告；Cflre 1998 ; 21 : 5〜19 ; 々 2 . Samspon HA ’ Munoz-Furlong A，Campbell RL 等人； 第=屆過敏性反應定義和管理的研討會：摘要報告-第二屆 2敏和傳染病/食物過敏和過敏性反應國家研究院網路研討 曰。趨#和蕊扁龙邊學鎊办；2〇〇6 ; 117(2) : 391〜397 ; 3·藥學手冊。 【圖式簡單說明】 158 201201832 本發明進一步藉由下列圖示和實例進行說明。 第1圖係依線性比例治療IU和T1的平均（SD)利西拉 來血漿濃度。 第2圖係依線性比例治療R2和T2的平均（SD)利西拉 來血漿濃度。 第3圖係依線性比例治療和T1的平均（SD)甘精胰 島素血清濃度。 第4圖係依線性比例治療R2和T2的平均（SD)甘精胰 島素血清濃度。 第5圖係GIR(平均原始和平均平滑圖)—治療=111(分 開）。 第6圖係GIR(平均原始和平均平滑圖)—治療=Ή(混 合）。 第7圖係GIR(平均原始和平均平滑圖)—治療=R2(分 開）。 第8圖係GIR(平均原始和平均平滑圖)—治療 合）。 第9圖係實例1試驗的圖解設計。 第10圖係實例2試驗的圖解設計。 第11圖係依線性比例治療對照(分開）、試驗1(混合々 和試驗2(混合B)的平均（SD)利西拉來血紧濃度。 第12圖係依線性比例治療對照(分開）、試驗混合~ 和試驗2(混合B)的平均(SD)甘精胰島 第13圖係⑽(平均原始和平均平滑圖^台療，分 159 201201832 開）。 GIR=體重標準化葡萄糖輪注率。每公斤體重投與2〇 ug 利西拉來和G.4 U/kg甘精胰島素進行n R表示分開注 射甘精胰島素(U100)和利西拉來。T1 (混合八)和T2(混合B) 表不於現場將利西拉來混合甘精胰 別ul〇〇和 U300)。 —第14圖係GIR(平均原始和平均平滑圖）—治療=T1(混 5 A)。GIR-體重標準化葡萄糖輸注率。每公斤體重投與2〇 ug利西拉來和0.4 U/kg甘精胰島素進行治療。尺表示分開 注射甘精騰島素(U100)和利西拉來。T1 (混合八)和T2(混合 Β)表不於現場將利西拉來混合甘精胰島素（分別為υ1〇〇和 U300)。 第15圖係GIR(平均原始和平均平滑圖治療=丁2(混 合B)。GIR=體重標準化葡萄糖輸注率。每公斤體重投與2〇 ug利西拉來和〇.4 xj/kg甘精胰島素進行治療。r表示分開 注射甘精胰島素(U100)和利西拉來β Τ1(混合A)和T2(混合 Β)表示於現場將利西拉來混合甘精胰島素（分別為υιοο和 U300) 〇 第16圖係圖解試驗設計。 【主要元件符號說明】 益 160

Claims (1)

1. 201201832 七、申請專利範圚： L 種醫藥組成物，其包含 0) d^sPro χ塞那肽部〜粤抑-卿或/及其醫藥上 可接受鹽；以及 μ ⑻甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽， 八117該化&物⑻的濃度為2〇〜丨2〇 Ug/mi，以及其中該 化合物(b)的濃度為4〇〜2〇〇 u/ml。 2. =申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該組成物 藉由0_25〜1.5 U/kg之甘精胰島素以及0 05〜〇 5 ug/kg 之desPr〇36艾塞那肽_1 2(1〜3 9)Ly〜_期2的投藥劑量被用 於治療第一或第二型糖尿病。

   如申請專利範圍第2至4項中任一 其中該被治療病人為一成人。 項之醫藥組成物， 一項之醫藥組成物， 如申請專利範圍第2至5項中任 其中該被治療病人為一肥胖者。 161 1 . 利範圍第2項之醫藥組成物，其中該醫藥組 2 成物被用於治療第二型糖尿病。 201201832 •如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該被治療 病人具有至少30的體質指數。 8·如申請專利範圍第2至7項中任一項之醫藥組成物， 其中該第二型糖尿病無法單獨以胰島素控制。 9. 如申請專利範圍第2至8項中任一項之醫藥組成物， 其中該被治療病人具有7至10%的HbAlc值，或/及至 少7 mmol/L的空腹血糖濃度，或/及至少ll.i mmol/L 的2小時餐後血糖。 10. —種醫藥組合物，其包含 (a) desPro36艾塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2或/及其醫藥上 可接受鹽；以及 (b) 甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽， 其中該化合物(a)的濃度為20-120 ug/ml ’以及其中該 化合物(b)的濃度為40〜200 U/m卜 11·如申請專利範圍第10項之組合物，其中該組合物藉由 0.25〜1.5 U/kg之甘精胰島素以及〇.〇5〜0.5 ug/kg之 desPro36艾塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2的投藥劑量被用於 治療第一或第二型糖尿病。 162 201201832 12. 13. 14. 15. θ專利範圍第11項之組合物，其中該組合物被用 於治療第二型糖尿病。 一種包含 (a) desPr〇36 β ；nrr 乂塞那肽-4(1〜39)Lys6-NH2或/及其醫藥上 可接受鹽；以及 之^精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽； ^且I物於製備治療第—或第二型糖尿病之藥物的用 1其中該化合物(a)的濃度為 20〜120 ug/ml ’以及其 该化合物(b)的濃度為40〜200 U/m卜 如申请專利範图笙 圍弟12項之用途，其中該第一或第二型 糖尿病係藉由〇 〇 田ϋ.25〜丨.5 U/kg之甘精胰島素以及〇.〇5〜 劑量艾塞那肽_4(1〜術〜捕2的投藥 如申請專利範圍第 藥物係用於治療第 13或14項之用途，其中該製備的 一型糖尿病。 16. 種治療第—或/及第 其病人一組成物包含 ⑷desPr〇36艾塞那肽 可接受鹽；以及 二型糖尿病的方法，包含投與需 -4(1〜39)LyS6_NH2或/及其醫藥上 ⑻甘精胰島素或/及其醫藥上可接受鹽； S 163 201201832 其中該化合物(a)的濃度為20〜120 ug/ml，以及其中該 化合物(b)的濃度為40〜200 U/mb 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該第一或第二型 糖尿病係藉由0.25〜1.5 U/kg之甘精胰島素以及0.05〜 0·5 ug/kg 之 desPro36 艾塞那肽-4( 1 〜39)Lys6-NH2 的投藥 劑量被治療。 18. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該被治療的疾病 為第二型糖尿病。 164