TW201215603A - Liquid formulations of rupatadine fumarate - Google Patents

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201215603 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本申請案有關汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之無環糊精含水 液態調合物。 【先前技術】 汝帕塔啶（I)爲經認可的抗組織胺劑，且其游離鹼之 IUPAC名稱爲8-氯-6，11-二氫-ll-[l-[(5-甲基-3-吡啶基） 甲基]-4-亞六氫吡啶基]-5H -苯並[5,6]環庚[l，2-b]吡啶， CAS編號158876-82-5，並具有以下化學式：

I 汝帕塔啶目前以汝帕塔啶反丁烯二酸鹽（CAS 182349- 12-8反丁烯二酸鹽）之1〇 mg(汝帕塔啶）之錠劑販售，用以 治療成人及青少年的過敏性鼻炎及蓴麻疹。 汝帕塔啶游離鹼最先揭示於EP0577957。 西班牙專利申請案ES208 78 1 8揭示汝帕塔啶之單反丁 烯二酸鹽（即，汝帕塔啶反丁烯二酸鹽）及汝帕塔啶反丁烯 二酸鹽之含水液態藥學組成物。更明確地說，該文件揭示 含有4 g/L之汝帕塔啶反丁烯二酸鹽、蔗糖、調味劑、甜 味劑與水之糖漿；以及含有20 g/L之汝帕塔啶反丁烯二 酸鹽、苯甲醇、丙二醇與水之注射用溶液。 EP057795 7揭示某些汝帕塔啶游離鹼的液態藥學組成 物；EP05 779 5 7中之化合物4爲汝帕塔啶游離鹼。其中所 -5- 201215603 揭示之調合物與ES2〇 8 78 1 8中所揭示者相同，但使用汝帕 塔啶游離鹼而非汝帕塔啶反丁烯二酸鹽。 儘管EP05 7 795 7及ES2〇8 7 8 1 8中揭示含水液態藥學 組成物，本發明人已發現汝帕塔啶反丁烯二酸鹽於水中之 溶解性爲2.9 g/L(見參考實例1)，因此先前技術調合物具 有因汝帕塔啶游離鹼或汝帕塔啶反丁烯二酸鹽過飽和所致 之安定性問題，且不適於用作藥物。 CN1 01 669901及CN1 01 669926揭示使用環糊精溶解 汝帕塔啶之汝帕塔啶游離鹼的液態調合物。 CN 1 0 1 669901係關於眼部給藥之汝帕塔啶游離鹼的液 態調合物，該調合物包含汝帕塔啶、溶劑及環糊精。 CN 1 0 1 69926係關於鼻部給藥之汝帕塔啶游離鹼的液 態調合物，該調合物包含汝帕塔啶、溶劑及環糊精。其中 陳述汝帕塔啶於水中之溶解性低（在CN 10169926之表9 中，於 pH 3.0 至 7.0 下爲 1.39 mg/mL 至 0.82 mg/mL)且 其低溶解性問題係使用環糊精解決（CN1 01 69926之表10 至12)以獲得液態調合物。 由於上述緣故，想要提供汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之無 環糊精含水液態調合物。 【發明內容】 本發明有關無環糊精含水液態藥學組成物，其包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 -6 - 201215603 - 一或多種pH調節劑， 其中該組成物之pH介於4與6.5之間。 本發明另一具體實例爲製備根據申請專利範圍第1項 之組成物的方法，其包含： a) 將汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶解於一或多種共溶劑 中以產生第一溶液，及 b) 將水及該一或多種pH調節劑加入該第一溶液。 本發明另一具體實例爲當pH調節劑爲緩衝劑時製備 根據申請專利範圍第1項之組成物的方法，其包含： a) 將汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶解於一或多種共溶劑 中以產生第一溶液， b) 將該一或多種pH調節劑溶解於水中以產生第二 溶液，及 〇 混合步驟a)及b)中所獲得之第一及第二溶液。 本發明另一真體實例爲當pH調節劑爲鹼或酸時製備 根據申請專利範圍第1項之組成物的方法，其包含： a) 將汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶解於該一或多種共溶 劑， b) 將水加入該先前溶液，及 c) 添加該酸或該鹼。 本發明另一具體實例爲無環糊精含水液態組成物，其 包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - —或多種共溶劑，及 201215603 - 一或多種pH調節劑， 其中該組成物之pH介於4與6.5之間，其係用於治 療過敏狀況》 本發明另一具體實例爲無環糊精含水液態藥學組成物 用於治療過敏狀況之用途，該無環糊精含水液態藥學組成 物包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 - —或多種pH調節劑， 其中該組成物之pH介於4與6.5之間。 另一具體實例爲治療過敏狀況之方法，其包括對需要 此治療的對象（較佳爲人類）投予無環糊精含水液態組成 物’該無環糊精含水液態組成物包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 - 一或多種pH調節劑， 其中該組成物之pH介於4與6.5之間。 定義 如本文所使用，共溶劑爲藥學可接受有機溶劑，其可 溶解於水中（其將至少一份該溶劑溶解於兩份水中）並改善 (即提高）溶質（本文中爲汝帕塔啶反丁烯二酸鹽）於水中之 溶解性。共溶劑之實例包括一元醇（例如乙醇、異丙 醇…）、多元醇（例如丙二醇、甘油...）、醚（例如聚乙二醇 201215603 類（macrogols)，諸如聚乙二醇 300(macrogol 300)或聚乙 二醇400(macrogol 400)...)、經取代醯胺（例如二甲基乙酿 胺、吡咯啶酮...）等。 如本文所使用，「共溶劑（等）」等同於「一或多種共 溶劑j 。 如本文所使用，「pH調節劑（等）」等同於「一或多 種PH調節劑」。 如本文所使用，「緩衝劑（等）」等同於「一或多種緩 衝劑j 。 如本文所使用，術語甜味劑係指任何能爲水溶液或分 散液賦予甜味之天然或人工合成物質。 如本文所使用，糖爲式（CH20)n之碳水化合物，其中 η包括介於5與12(即，單醣或雙醣）。糖（諸如蔗糖、果 糖、葡萄糖等）能爲水溶液或分散液賦予甜味。 如本文所使用，pH調節劑爲可改變（降低或提高）溶 液之pH或使溶液之pH安定在既定pH的物質，如酸、鹼 或緩衝劑。因此，pH調節劑可改變或安定汝帕塔啶反丁 烯二酸鹽溶液之pH。 藥學可接受有機溶劑是經管理機構認可用於藥學製劑 的有機溶劑。該等藥學可接受溶劑爲熟悉本技術之人士詳 知；參考例如 Handbook of pharmaceutical excipients， APhA Publications * 2005 年第 5 版，Raymond C. Rowe、 Paul J. Sheskey、Sian C. Owen 編，ISBN-10: 1582120587 201215603 酸爲釋放氫離子並降低溶液之pH之物質。強酸爲當 溶解於水中時完全離子化成氫離子與對應之陰離子的酸。 弱酸爲當溶解於水中時僅部分離子化成氫離子與陰離子的 物質。強酸之實例包括：HC1、H2S04、HN〇3、對甲苯磺 酸等。弱酸之實例包括ch3cooh、h3po4、檸檬酸、草酸 等。 鹼爲可接受氫離子並提高溶液之pH的物質。強鹼爲 當溶解於水時可接受與所溶解之鹼相同量（以莫耳計）之氫 離子的鹼》弱鹼爲當溶解於水時僅接受一部分所溶解之鹼 (以莫耳計）的鹼。強鹼之實例爲：NaOH、KOH、LiOH 等。弱鹼之實例爲NH3、吡啶、甲胺、三乙胺、NaHC03 等。 pKa爲酸之強度的計量標準。pKa愈低，則酸性愈 強。pKa愈高，則酸愈弱。pKb係相關測量標準，且係鹼 之強度的測量標準；pKb愈低，則該鹼愈強，而pKb愈 高，則該鹼愈弱。 酸之共軛鹼爲當酸釋放氫離子時之酸的陰離子，例如 h3po4之共軛鹼爲Η2Ρ〇Γ。鹼之共軛酸爲當接受氫離子時 所形成之陽離子，例如ΝΗ3之共軛酸爲ΝΗ4+。 在本發明中，術語緩衝劑係用以指示a)弱酸與其共軛 鹼的混合物，b)弱鹼與其共軛酸之混合物，c)弱鹼與不同 鹼之共軛酸的混合物，或d)弱酸與不同酸之共軛鹼的混 合物其中之一。術語緩衝劑溶液意指指示緩衝劑於水中之 溶液。當少量酸或鹼係加入緩衝劑溶液時，pH維持幾乎 -10- 201215603 恆定。等莫耳量之酸及其共軛鹼的緩衝劑溶液形成與該酸 之pKa相等的pH。如本文所使用，緩衝劑表示爲X/Y， 其意指緩衝劑爲組分X與Y之混合物；例如緩衝劑 Na2HP04/檸檬酸意指其爲Na2HP04與檸檬酸之混合物。 如本文所使用，界面活性劑爲降低液體的表面張力、 介於兩種液體之間的界面張力或介於液體與固體之間的界 面張力之兩性化合物。 酸性溶液爲具有酸pH之溶液，即，pH低於7。鹼性 溶液爲具有鹼性pH之溶液，即，pH高於7。 在本發明內容中，當提及汝帕塔啶時，用意在於將其 視爲游離鹼，當提及汝帕塔啶反丁烯二酸鹽時，其係指該 鹽。本發明中，汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶液之濃度係參考 汝帕塔啶游離鹼（且表示爲g(汝帕塔啶）/L之對應量來表 示。如此，爲將以g(汝帕塔啶）/L表示之汝帕塔啶反丁烯 二酸鹽的濃度轉換爲以g(汝帕塔啶反丁烯二酸鹽）/L表示 之濃度，該等値必須乘以1 . 2 8之医I數。 如本文所使用，術語藥學組成物、組成物及調合物係 可互換使用。 除非另外指示，否則本文所述之所有實驗數據及程序 係在室溫及大氣壓力下獲得或進行。 除非另外指示，指示爲％之所有濃度對應於％ w/v。 如此，含有1 %溶質之溶液意指其含有1 g(溶質）/1〇〇 mL。 如本文所使用，當給定範圍時，意欲涵蓋所有中間値 -11 - 201215603 以及端値。如此，例如當陳述「pH介於4.5與5.5之間」 時，該pH可具有介於4.5與5.5之間的任何値，包括端 値 4.5 與 5.5 。 【實施方式】 本發明人已發現在酸性溶液中之汝帕塔啶反丁烯二酸 鹽形成汝帕塔啶與反丁烯二酸之加成物（化合物Π)»

I 0 有鑒於此，當調配用於投予汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之 藥物時，由於貯存時因雜質含量過多而發展出化合物II， 故不純汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之含水酸性藥學組成物不適 合。另一方面，汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之溶解性爲pH相 依性，且溶解性在酸性pH下高並於pH升高時降低（見參 考實例1);因此由於汝帕塔啶反丁烯二酸鹽不會充分溶 解，故鹼性pH之包含高汝帕塔啶反丁烯二酸鹽含量的含 水藥學組成物亦不可能。 根據本技術中所揭示之汝帕塔啶及汝帕塔啶反丁烯二 酸鹽的液態藥學組成物，該等問題對於熟悉本技術之人士 並不明顯。 本發明人已發現當調配汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之無環 糊精含水液態藥學組成物時可解決上述問題，該汝帕塔啶 反丁烯二酸鹽之無環糊精含水液態藥學組成物包含·· -12- 201215603 - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 - 一或多種pH調節劑， 其中該組成物之pH介於4與6.5之間。 在一具體實例中’本發明之含水液態藥學組成物爲溶 液。 在一具體實例中’共溶劑（等）之總量爲該調合物的5 至5 0%。在另一具體實例中，共溶劑（等）之總量爲該調合 物的5至2 5 %。 在一具體實例中’該組成物包含一或多種選自由一元 醇、多元醇、醚及經取代醯胺所組成之群組的共溶劑。 在另一具體實例中，該一或多種共溶劑係選自由乙 醇、異丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇 400、二甲基乙醯胺及吡咯啶酮所組成之群組。 在一具體實例中，該一或多種共溶劑係選自由乙醇、 丙二醇、聚乙二醇300及聚乙二醇400所組成之群組。在 另一具體實例中，該一或多種共溶劑係選自由丙二醇、聚 乙二醇3〇〇及聚乙二醇400所組成之群組。 在另一具體實例中，該組成物只包含一種共溶劑。在 另一具體實例中，該組成物只包含一種選自由乙醇、丙二 醇、聚乙二醇3 00及聚乙二醇400所組成之群組的共溶 劑。在另一具體實例中，該組成物只包含一種選自由丙二 醇及聚乙二醇400所組成之群組的共溶劑。在另一具體實 例中，該組成物只包含一種共溶劑，該共溶劑爲丙二醇。 -13- 201215603 在另一具體實例中，該組成物只包含一種共溶劑，該共溶 劑爲聚乙二醇（macrogol)，較佳爲聚乙二醇300或聚乙二 醇400。在另一具體實例中，該組成物只包含一種共溶 劑，該共溶劑爲聚乙二醇300。在另一具體實例中，該組 成物只包含一種共溶劑，該共溶劑爲聚乙二醇400。 亦已發現當共溶劑並非界面活性劑時，特別是當並非 聚山梨醇酯時，本發明之組成物特別穩定（在貯存時形成 化合物11方面）。 在一具體實例中，該（等）共溶劑不包含界面活性劑。 在另一具體實例中，該（等）共溶劑不包含界面活性劑 且共溶劑（等）之總量爲調合物的5至50%。在另一具體實 例中，該（等）共溶劑不包含界面活性劑且共溶劑（等）之總 量爲調合物的5至25 %。 本發明之藥學組成物中的該（等）pH調節劑可爲緩衝 劑、酸、鹼或其混合物8 在一具體實例中，該一或多種pH調節劑係選自由緩 衝劑及鹼所組成之群組。 在另一具體實例中，該一或多種PH調節劑係選自由 緩衝劑所組成之群組。該（等）緩衝劑係用以將組成物之 pH調整爲在4至6.5之範圔’且爲此效果’較佳係其pKa 在4至6.5之範圍內。在另一具體實例中’該（等）緩衝劑 顯示pKa在4至6之範圍內。在另一具體實例中’該（等） 緩衝劑顯示PKa在5至6.5之範圍內。在又另一具體實例 中，該（等）緩衝劑顯示PKa在5至_ 6之範圍內。在又另一 -14 - 201215603 具體實例中，該（等）緩衝劑顯示PKa在4.5至5.5之範圍 內。在另一具體實例中，該（等）緩衝劑顯示pKa在4.5至 6之範圍內。適用之緩衝劑實例爲：磷酸鹽緩衝劑（諸如 K2HPO4/KH2PO4、Na2HP〇4/NaH2P〇4、Na2HP04/KH2P04 等）、Na2HP04/檸檬酸、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸/乙酸鈉， 及乙酸銨/乙二胺四乙酸鈉。該等緩衝劑及其他緩衝劑可 參考European Pharmacopoeia (4.1.3)之緩衝劑溶液部分。 在一具體實例中，該組成物只包含一種緩衝劑。在一具體 實例中’該組成物只包含一種緩衝劑，該緩衝劑爲 Na2HP04/檸檬酸、Na2HP04/KH2P04 或 Na2HP04/NaH2P〇4 。在一具體實例中，該組成物只包含一種緩衝劑，該緩衝 劑爲Na2HP04/檸檬酸或Na2HP04/KH2P04。在另一具體實’ 例中，該組成物只包含一種緩衝劑，該緩衝劑爲 Na2HP〇4/NaH2P04。在另一具體實例中，該組成物只包含 一種緩衝劑，該緩衝劑爲Na2HP04/檸檬酸。在另一具體 實例中，該組成物只包含一種緩衝劑，該緩衝劑爲 Na2HP04/KH2P04。 磷酸鹽緩衝劑係使用hpo42·及Η2Ρ04·之藥學可接受 鹽所形成之緩衝劑。其實例包括κ2ηρο4/κη2ρο4、 Na2HP04/NaH2P04、Na2HP04/KH2P04 等。該等緩衝劑可 使用磷酸鹽之特定組合或磷酸鹽物種並以酸或鹼調整pH 來獲得。 檸檬酸鹽緩衝劑係使用檸檬酸與檸檬酸之藥學可接受 鹽所形成之緩衝劑。該等緩衝劑可藉由添加特定檸檬酸鹽 -15- 201215603 物種或添加檸檬酸或檸檬酸鹽並以酸或鹼調整pH $獲 得。 在一具體實例中’該一或多種pH調節劑係選自由驗 所組成之群組。適用之鹼爲：NaOH、KOH等。在—具體 實例中，該組成物只包含一種鹼。在一具體實例中，該組 成物只包含一種鹼，該鹼爲NaOH。 在另一具體實例中，該一或多種pH調節劑係選自由 磷酸鹽緩衝劑、Na2HP04/檸檬酸、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸 /乙酸鈉、乙酸銨/乙二胺四乙酸銨及NaOH所組成之群 在另一具體實例中，該pH調節劑爲酸。適用之酸 爲：HCM、H3P04 等。 在一具體實例中，該（等）pH調節劑之總量爲1 %至 10%。在一具體實例中，該（等）pH調節劑之總量爲1%至 5%。在另一具體實例中，該（等）pH調節劑之總量爲1%至 3%。 在一具體實例中，調合物之pH介於4與6之間。在 另一具體實例中，調合物之pH介於4.5與6之間。在另 —具體實例中，調合物之pH介於5與6.5之間。在另一 具體實例中，調合物之pH介於5與6之間。在另一具體 實例中’調合物之pH介於4.5與5.5之間。 本發明之藥學組成物可用於口服。 本發明之藥學組成物可用於鼻部給藥。 當本發明之藥學組成物目的係用於鼻部給藥時’其需 -16- 201215603 要與鼻腔黏膜等滲壓或略爲高滲壓。 本發明之藥學組成物可另外包含一或多種一般藥學可 接受賦形劑。該等賦形劑在本技術中已爲人詳知，且包含 甜味劑、防腐劑、著色劑、調味劑、增稠劑等。 適用之賦形劑及其角色可參考 Handbook of pharmaceutical excipients ， APhA Publications 第 5 版， 2005，Raymond C. Rowe、Paul J. Sheskey、Sian C. Owen 編’ ISBN- 1 0: 1 5 8 2 1 205 8 7。特別適用於本發明組成物之 賦形劑如下詳述。 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽具有苦味且若本發明之液態藥 學組成物欲用於口服用途，則需要該等調合物另外包含甜 味劑以遮蔽該苦味。 適用之甜味劑較佳係選自由糖（諸如蔗糖、果糖、葡 萄糖等）及人工甜味劑（諸如糖精或其藥學可接受鹽（諸如 糖精鈉）、環己胺磺酸鹽或其藥學可接受鹽（諸如環己胺磺 酸鈉）、阿斯巴甜、醋磺內酯或其藥學可接受鹽（諸如醋磺 內酯鉀）、蔗糖素、新橘皮苷二氫查酮、柚苷二氫查酮 等），或其混合物所組成之群組。 在一具體實例中，該甜味劑爲糖、人工甜味劑或其混 合物。在一具體實例中，該甜味劑爲蔗糖、糖精或其藥學 可接受鹽（諸如糖精鈉）或其混合物》 亦已發現當甜味劑爲糖或人工甜味劑時，特別是當該 甜味劑爲蔗糖、糖精或其藥學可接受鹽（諸如糖精鈉）或其 混合物時，包含甜味劑之本發明組成物特別適用（在貯存 -17- 201215603 時形成化合物II方面）。在一具體實例中，該組成物包含 選自糖、人工甜味劑或其混合物之甜味劑。在另一具體實 例中，該組成物包含選自蔗糖、糖精或其藥學可接受鹽或 其混合物之甜味劑。 在另一具體實例中，本發明之組成物不包含甜味劑。 在另一具體實例中，本發明有關另外包含一或多種以 下賦形劑之組成物： - 一或多種著色劑。 - —或多種調味劑。 - 一或多種保存劑。 適用之防腐劑爲對羥苯甲酸甲酯、苯甲醇、對羥苯甲 酸丙酯、2，4-二氯苯甲醇、氯化烷基二甲基苯甲基銨等。 適用之著色劑爲紅色著色劑E-123、焦糖色E-150、 喹啉黃E-1 04等。 適用之調味劑爲草莓口味、櫻桃口味、香蕉口味、薄 荷口味、柑橘、檸檬、香草、薄荷、葡萄等。 適用之增稠劑爲黃原膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲 基纖維素等。 在一具體實例中，本發明之汝帕塔啶反丁烯二酸鹽的 藥學組成物包含濃度爲0.5至1.5 g(汝帕塔啶）/L之汝帕 塔啶反丁烯二酸鹽。在另一具體實例中，該汝帕塔啶反丁 烯二酸鹽的藥學組成物包含濃度爲1 g(汝帕塔啶）/L之汝 帕塔啶反丁烯二酸鹽。 本發明另一具體實例爲無環糊精含水液態藥學組成 -18 - 201215603 物，其包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - —或多種共溶劑，及 - 一或多種pH調節劑， 其中，該組成物之pH介於4與6·5之間且其中共溶 劑（等）之總量爲調合物的5至50%。 本發明另一具體實例爲無環糊精含水液態藥學組成 物，其包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 - 一或多種pH調節劑， 其中該組成物之介於5與6之間。 本發明另一具體實例爲無環糊精含水液態藥學組成 物，其包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 • —或多種pH調節劑， 其中’該組成物之pH介於5與6之間且其中共溶劑 (等）之總量爲調合物的5至50%。 本發明另一具體實例爲無環糊精含水液態藥學組成 物，其包含： - 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 - 一或多種pH調節劑， -19- 201215603 其中，該組成物之pH介於5與6之間且其中 多種共溶劑係選自由丙二醇、聚乙二醇300及聚 400所組成之群組。 本發明之另一具體實例係使用本發明之無環糊 液態調合物治療過敏狀況。在一具體實例中，該過 爲過敏性鼻炎或蓴麻疹。在另一具體實例中，本發 成物係用於治療兒童族群之過敏狀況。在另一具 中’兒童族群中所治療之過敏狀況爲過敏性鼻炎 疹。 另一具體實例爲治療過敏狀況之方法，其包括 要對象投予上述之本發明無環糊精含水液態調合物 一具體實例中，該過敏狀況爲蓴麻疹。在另一具 中，該過敏狀況爲過敏性鼻$。 本發明之另一具體實例爲化合物II作汝帕塔 烯二酸鹽組成物之純度標記的用途 該一或 乙二醇 精含水 敏狀況 明之組 體實例 或蓴麻 對於需 。在另 體實例 啶反丁

汝帕塔啶反丁烯二酸鹽組成物中之化合物II的量 HP LC方法（諸如方法2中所述者）測定。 本發明之另一具體實例爲一種分析包含汝帕塔 烯二酸鹽之組成物的純度之方法，其中在HPLC ： 如方法2中所述者）中使用化合物11作爲標準來測 成物中之化合物II的濃度。 可使用 啶反丁 Ϊ法（諸 定該組 -20- 201215603 方法 使用下列方法測定本文所述之調合物的pH '所存在 之化合物II的％及澄清度。 方法1 :測量pH之方法 pH 係根據 European Pharmacopoeia 2.2.3 在室溫（20 至25。〇及大氣壓力下，使用藉由pH 7.00與4.01緩衝劑 溶液所校正的pH電位pH計（諸如Crison micropH 2001 ) 設備來測量》 方法2 :測量化合物II之％的方法 用以測定存在調合物中之化合物II的％之HPLC方法 係根據European Pharmacop.oeia 2.2.29並使用以下條件： - 室溫及大氣壓力 - 柱：C18 10 μιη (3.9 mm X 30 cm) - 洗提液：甲醇-磷酸鹽緩衝劑溶液pH 4.2 (75:25) - 洗提液流量：1.3 mL/min - 偵測：UV可見光分光光度計，於265 nm下 - 汝帕塔啶之滞留時間：約8.9 min - 化合物II之相對滯留時間：約0.43 將汝帕塔啶及化合物II之參考標準溶液（其可如參考 實例3所述般製備）用於該等組分之辨識。比較該試樣與 相當之安慰劑（相同調合物但無汝帕塔啶反丁烯二酸鹽）以 -21 - 201215603 檢査調合物中與其他賦形劑之重複尖峰。 化合物11之％係計算爲1 〇 〇 * (化合物11尖峰之面 積）/(汝帕塔啶尖峰之面積）。 方法3 :測量溶液澄清度之方法 溶液之澄清度係根據如下 European Pharmacopoeia 2.2.1並於室溫與大氣壓力下測量。 根據 European Pharmacopoeia 2.2.1 製備參考溶液 I 至IV(懸浮液I最透明而〗v最不透明）。目視比較待測試 之汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶液與參考懸浮液的樣本，並關 於參考懸浮液目視評價爲I至IV，即，澄清度<1意指其 比最透明之參考物更透明。 方法4 :加速安定性 將調合物貯存在40°C/75%相對濕度（RH)之模擬氣候 箱中於封閉琥珀玻璃管瓶中3個月期間。在3個月期間結 束時，分別根據方法2及方法3測量所存在之化合物II 的％及溶液之澄清度。 加速安定性硏究使得能預測短期之組成物安定性。通 常認爲組成物在方法4之條件下1個月後具有所希望之安 定性，且不具有使用方法2測定之多於0.4 5 %之化合物 II，較佳係在方法4之條件下1個月後不具有使用方法2 測定之多於0.30%之化合物II。安定組成物通常在方法4 之條件下3個月之後不具有使用方法2測定之多於0.85% -22- 201215603 之化合物11。 該等溶液亦在方法3之下測試以測定其澄清度，該澄 清度係沉澱材料存在的指標。當使用方法3評估時，較佳 地，安定溶液比最透明之參考物更透明。 參考實例 實施例1:在不同pH下汝帕塔啶反丁烯二酸鹽於水 中之安定性 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之安定係藉由將25 g/L汝帕 塔啶反丁烯二酸鹽添加於水中並攪拌1 6至24小時期間所 測定。過濾所形成之溶液，並使用方法2測定之汝帕塔啶 的量。 使用上述製程之汝帕塔啶反丁烯二酸鹽於水中之安定 性爲 2.9 g/L。 使用相同製程，但使用已知pH之緩衝劑溶液代替 水，測定不同pH下之汝帕塔啶反丁烯二酸鹽的安定性（該 溶液之pH係在添加汝帕塔啶反丁烯二酸鹽前測量）。 -23- 201215603 pH 安定性(g(汝帕塔啶反丁烯二酸鹽VL) 1.4 19.60 2.0 7.70 2.4 5.59 3.1 4.86 4.1 4.05 5.5 4.06 6.0 0.96 6.4 0.17 7.0 0.035 11.0 <0.005 參考實例2:化合物II於汝帕塔啶反丁烯二酸鹽水溶 液中形成之速率 已發現汝帕塔啶與反丁烯二酸在酸性條件下反應產生 加成物（化合物11):

| η 將不同ρΗ(3.41、4.38及5.00)之包含濃度爲1 g(汝 帕塔啶反丁烯二酸鹽）/L的汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之不同 水溶液（將所需量之HCl(aq)或NaOH(aq)溶液添加至只含水 與汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之溶液所獲得）貯存在不同溫度 條件（室溫且爲40 °C/7 5 %HR)兩個月期間，並見下表在該 期間開始、一個月時及該使用方法2期間結束時分析。 -24- 201215603

pH 初始化合物11之％

I個月的化合物11之％ 25±20C 40±2°C

2個月的化合物11之％ 25±2°C 40 ± 2°C

18 0 4 3 0 X 4 0 9 7 9 3 1 ο ο ο_ ci 3 5 7 3 6 2 1 7 4 5 2 10 °-ci Λ 9 4 8 3 & 1 1· 該等結果顯示化合物II之形成速率爲pH相依性。pH 愈低，則化合物Π形成速率愈高。

參考實例3 :製備化合物II

在1 000 mL燒瓶中，將35 g (0.084 mol)汝帕塔啶（1) 溶解於260 mL之乙醇。於該溶液中添加16.1 g (0.087 mol)之溴丁二酸，並使該混合物在室溫下反應一夜。將該 混合物濃縮至一半體積，並使之在室溫下反應5天期間。 在真空中移除溶劑並以乙醇以及以乙醇：水：氨混合 物清洗固體。其次，藉由閃蒸層析術使用9: 1: 1之乙 醇：氨：水混合物予以純化。 最後，獲得4.51 g (0.0085 mol，9.7%產率）之所希望 產物（化合物II)。 W-NMR (3 00 MHz，CD3OD) : 8.71 (廣訊號，2H)，8·31 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.48 (dd, J = 3.29 Hz, J= 1 1.70 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.11 (dd, J=11.7 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.8 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)，2·45 (m, 2H)，2.26 (m, 4H)。 -25- 201215603 13 C-NMR (75.43 MHz, CD3〇D)： 1 76.3 5, 172.20, 158.73, 1 47.00, 1 44.65, 1 43.3 1, 1 43. 26, 141.15, 140.03, 139.69, 1 39.47, 138.65, 138.62, 135. 85, 134.06, 133.72, 131.91, 130.33 ,127.01, 124.08, 75 .8 1， 59.36, 55.47, 55.42， 42.30， 32.75, 32.03, 31.81, 31.77, 18.38° IR (KBr) ： 341 2, 1 587, 1 474, 1 437, 1 379, 1 1 76, 1 086, 992，874，829, 663 cm·1 °

EA : 所計算之（C3〇H3〇C1N304.NH3 H20) : C 63.54 ； H 6.22 ； N 9.88 實際値：C 63.47 ; H 6.41 ; N 9.61 下列實施例說明本發明之範圍，且不希望在任何方面 限制本發明之範圍。 實施例 實施例1:製備汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之鼻用液體調 合物（1.00 g(汝帕塔啶）/L) 該調合物之數量組成揭示於下表。 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽係溶解於聚乙二醇400。此爲 「活性溶液」。 將無水檸檬酸與無水磷酸二鈉溶解於純水並攪拌直到 完全溶解爲止。此爲「載液」。 將「活性溶液」與「載液」混合並均質化。在最終溶 液中添加防腐劑。最後，添加純水至所得之混合物中達所 希望體積。 -26- 201215603 組分 ------- --數量(mg) 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽 1.28 聚乙二醇400 50.00 無水檸檬酸 4.66 無水 Na2HP〇4 7.31 氯化院基一甲基苯甲基錢 0.20 純水qs ---1.00 mT, PH t〇 化合物II之％於40°C/75% RH下3個月 -____0.64 澄清度 於40°C/75% RH下3個月 -_<1 實施例2至實施例7 :使用NaOH作爲pH調節劑製 備汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之口服液態調合物（1.〇〇 g(汝帕 塔啶）/L) 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之液態調合物（如表i詳列）係 使用以下製備方法所製備： 將汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶解於共溶劑，並將防腐劑 (若存在）添加於該溶液。此爲「活性溶液」。 將pH調節劑（NaOH 0.1 N)與甜味劑（若存在）溶解於 純水中並攪拌直到完全溶解。此爲「載液」。 將「活性溶液」與「載液」混合並均質化。所其餘賦 形劑（著色劑、調味劑等）（若存在）添加於先前混合物。然 後，於需要時藉由添加NaOH 0.1 N來將pH調整至所希 -27- 201215603 望pH。最後，添加純水至所得之混合物中達所希望體 積。

表I

組分 實施例 2 實施例 3 實施例 4 實施例 5 實施例 6 實施例 7 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽 0.128 g 0.128 g 0.128 g 0.128 g 0.100 g 0.100 g 丙二醇 20.00 g 20.00 g 20.00 g 20.00 g 20.00 g 20.00 g 糖精鈉 0.100 g —· — — — - NaOH 0.1 Nqs pH 5 pH 5 pH 5 pH 5 pH 5.5 pH 5 對羥苯甲酸甲酯 一 0.180 g — 一· — 對羥苯甲酸丙酯 — 0.020 g — — — — 2,4-二氯苯甲醇 黃原膠 二 二 0.05 g 0.100 g .... . 純水职 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 mL mL mL mL mL mL pH to 5.02 5.01 5.00 5.00 5.60 5.00 ^°〇Π5% 化D物11之％ RH下3個月 0.33 0.38 0.35 0.4 0.19* 0.38t &40°C/75% RH下3個月 <l <l <l NA NA NA NA :不適用t 3.5個月 可將不同甜味劑、著色劑、調味劑及域防腐劑加入先前所述之組成物》 實施例8至實施例1 9 :使用緩衝劑作爲pH調節劑製 備汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之口服液態調合物（1.00 g(汝帕 塔啶）/L) 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之液態調合物（如表2及表3 詳列）係使用以下製備方法所製備： 將汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶解於共溶劑，並將防腐劑 (若存在）添加於該溶液。此爲「活性溶液」。 將pH調節劑（緩衝劑）與甜味劑（若存在）溶解於純水 中並攪拌直到完全溶解。此爲「載液」。 將「活性溶液」與「載液」混合並均質化。所其餘賦 形劑（著色劑、調味劑等）（若存在）添加於先前混合物。最 後，添加純水至所得之混合物中達所希望體積。 -28- 201215603 表2 組分 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 8 9 10 11 12 13 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽 0.128 g 0.128 g 0.128 g 0.128 g 0.128 g 0.128 g 丙二醇 20.00 g 20.00 g 20.00 g 20.00 g 20.00 g 20.00 g 糖精鈉 — — — — 0.400 g —— 蔗糖 — — 一 50.00 g 無水檸檬酸 0.4656 g 0.931 g — 一 0.931 g 0.931g 無水 Na2HP〇4 無水KH2PO4 0.731 g 1.460 g 0.897 g 1.345 g 1.463 g 1.463 g 無水 Na2HP04 — 11.35 mg 1 /.u36 mg — — 純水qs 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 mL mL mL mL mL mL pH to 5,23 5.17 4.74 4.74 5.12 5.09 化合物11之％於40°C/75% RH下3個月 0.36 0.53 NA NA 0.52 0.83 游猶泡 於40Ϊ/75% 涅涫度 RH下3個月 <l <l NA NA <\t <l本 NA :不適用ί 3.5個月 可將不同甜味劑、著色劑 、調味劑及/或防腐劑加入先前所述之組成物。 表3 組分 實施例 14 實施例 15 實施例 16 實施例 17 實施例 18 實施例 19 汝帕塔啶反丁烯二酸鹽 丙二醇 糖精鈉 蔗糖 無水棒檬酸 無水 Na2HP04 對羥苯甲酸甲酯 羥丙基甲基纖維素 羧甲基纖維素鈉 喹啉黃E-104 香蕉口味 天然檸檬調味68%V 純水qs 0.128 g 20.00 g 0.931 g 1.463 g 0.400 g 100.00 mL 0.128 g 20.00 g 0.931 g 1.463 g 0.700 g 100.00 mL 0.128 g 20.00 g 0.931 g 1.463 g 0.400 g 100.00 mL 0.128 g 20.00 g 0.931 g 1.463 g 0.0001 g 100.00 mL 0.128 g 20.00 g 0.05 g 30.00 g' 0.466 g 0.731 g 0.100 g 0.0001 g 0.25 g 100.00 mL 0.128 g 20.00 g 0,100 g 50.00 g 0.4656 g 0.731 g 0.1000g 0.0001 g 0.400 g 100.00 mL pH t〇 5.16 5.16 5.16 5.15 5.18 5,19 化合物!1之％ ss? 0.50 0.47 0.56 0.53 0.60 0.68 i^40〇C/75% RirR個月 <|i <l* <μ <|t <l <\t ΝΑ :不適用ί 3.5個月 可將不同甜味劑、著色劑、調味劑及/或防腐劑加入先前所述之組成物· -29- 201215603 實施例20 :調合物之安定性 如先前表格所示，實施例1至實施例9以及實施例 12至實施例19在方法4中所述之加速安定性硏究中顯示 良好安定性。

Claims (1)

1. 201215603 七、申請專利範圍 1· 一種無環糊精含水液態藥學組成物，其包含： - 汝帕塔啶（rupatadine)反丁烯二酸鹽， - 一或多種共溶劑，及 - 一或多種pH調節劑， 其中該組成物之pH介於4與6.5之間。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其舄溶 液。 3. 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物，其中 該（等）共溶劑之總量爲該調合物的5至50%。 4. 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物，其中 該（等）共溶劑不包含界面活性劑。 5. 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物，其中 該組成物包含一或多種選自由乙醇、異丙醇、丙二醇、甘 油、聚乙二醇 300(macrogol 300)、 聚乙二醇 400(macr〇g〇l 400)、二甲基乙醯胺及吡咯啶酮所組成之群 組的共溶劑。 6. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該組 成物包含一或多種選自由乙醇、丙二醇、聚乙二醇300及 聚乙二醇4 0 0所組成之群組的共溶劑。 7 ·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該組 成物只包含一種共溶劑。 8.如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該共 溶劑係選自由丙二醇及聚乙二醇400所組成之群組。 -31 - 201215603 9. 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物，其中 該一或多種pH調節劑係選自由緩衝劑及鹼所組成之群 組。 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該一 或多種pH調節劑係選自由緩衝劑所組成之群組》 11. 如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，其中該 —或多種pH調節劑係選自由磷酸鹽緩衝劑、Na2HP04/檸 檬酸、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸/乙酸鈉，及乙酸銨/乙二胺 四乙酸鈉（sodium edentate)所組成之群組。 12. 如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中該 組成物只包含一種選自由 Na2HP04/檸檬酸及 Na2HP04/KH2P04所組成之群組的緩衝劑》 13. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該一 或多種pH調節劑係選自由鹼所組成之群組。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中該 組成物只包含一種pH調節劑，該pH調節劑爲NaOH。 1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之藥學組 成物，其中該pH係介於4.5與6之間。 16.如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該 pH係介於5與6之間。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項之藥學組成物，其中該 pH係介於4.5與5.5之間。 1 8 ·如申請專利範圍第1至】7項中任一項之藥學組 成物’其包含選自糖、人工甜味劑及其混合物之甜味劑。 -32- 201215603 19. 甜味劑係 物。 20. 成物，其 2 1 . 含濃度爲 酸鹽。 22. 含濃度爲 23. 外包含一 24. 之藥學組 a) 劑中以產 b) 25. 之藥學組 法包括 a) 如申請專利範圍第1 8項之藥學組成物’其中該 選自蔗糖、糖精或其藥學可接受鹽、及其混合 如申請專利範圍第1至1 7項中任一項之藥學組 不包含甜味劑。 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物’其包 〇.5至1.5 g(汝帕塔啶）/L之汝帕塔啶反丁烯二 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物，其包 1 g(汝帕塔啶）/L之汝帕塔啶反丁烯二酸鹽。 如前述申請專利範圍任一項之藥學組成物，其另 或多種以下賦形劑： —或多種著色劑， 一或多種調味劑， 一或多種保存劑。 一種製備如申請專利範圍第1至23項中任一項 成物的方法，其包括 將汝帕塔陡反丁烯二酸鹽溶解於該一或多種共溶 生第一溶液， 將水及該一或多種pH調節劑加入該第—溶液。 一種製備如申請專利範圍第1至23項中任—項 成物的方法，當該pH調節劑爲緩衝劑時，該方 將汝帕给淀反丁嫌一酸鹽溶解於—或多種共溶劑 -33- 201215603 中以產生第一溶液， b) 將該—或多種pH調節劑溶解於水中以產生第二 溶液，及 c) 混合步驟a)及b).中所獲得之第一及第二溶液。 26.—種製備如申請專利範圍第1至23項中任—項 之藥學組成物的方法，當該pH調節劑爲鹼或酸時，該方 法包括 a) 將汝帕塔啶反丁烯二酸鹽溶解於該一或多種共溶 劑中， b) 將水加入該先前溶液，及 c) 添加該酸或該鹼。 2 7.如申請專利範圍第1至23項中任一項之藥學組 成物，其用於治療過敏狀況。 28. 利範圍第27項之藥學組成物，其中該過敏狀況 爲過敏性鼻炎或蓴麻疹。 29. 利範圍第28項之藥學組成物，其中該過敏狀況 爲過敏性鼻炎。 3 0.利範圍第28項之藥學組成物，其中該過敏狀況 爲蓴麻疹。 3 1 ·利範圍第27至30項中任一項之藥學組成物，其 用於治療兒童族群（paediatric population)。 3 2.過敏狀況之方法’其包括對需要此治療之對象投 予申請專利範圍第1至23項中任一項之藥學組成物。 33.利範圍第32項之方法，其中該過敏狀況爲蓴麻 -34 - 201215603 疹。 34.利範圍第32項之方法，其中該過敏狀況爲過敏 性鼻炎。 3 5.請專利範圍第1至23項中任一項之藥學組成物 的用途，係用於治療過敏狀況。 36.利範圍第35項之用途，其中該過敏狀況爲過敏 性鼻炎或奪麻疹。 3 7.利範圍第35或36項之用途，係用於治療兒童族 群。 38.物II之用途

   係作爲汝帕塔啶反丁烯二酸鹽組成物之純度標記。 39.十種評定包含汝帕塔啶反丁烯二酸鹽之組成物的 純度之方法，其中在HPLC方法中使用化合物Π作爲標 準來測定該組成物中化合物II的濃度。 -35- 201215603 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圓為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201215603 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無