TW201216940A - Punctal plugs with directional release - Google Patents

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201216940 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於眼用嵌入件及為治療眼部疾患用於 將藥物釋放至眼部之方法。更具體而言，本發明係關 於淚管塞，所述淚管塞尺寸經設計為可通過淚點’並 被定位於眼瞼之淚小管中，且含有之用藥可在控制下 具方向性，以治療有效量，用脈動式或連續方式或其 等之組合釋放至眼部。 【先前技術】 活性劑通常給藥於眼部以用於治療眼部疾病與視 覺失調。用以傳送活性劑予眼部的習用方法包含局部 施用於眼睛表面。眼部唯一適於局部給藥，因為在適 當給藥時，局部塗敷活性劑能可滲透通過角膜，並於 眼睛内部達到所需之療效濃度。用於眼部疾病以及視 覺失調的活性劑可經由口服或是注射給藥，但該等給 藥途徑是不佳的，就口服給藥而言，活性劑到達眼部 的濃度可能太低，而無法發揮理想藥效，且其使用會 因為顯著的全身性副作用而變得複雜，而注射則會造 成感染的風險。 大部份的眼部活性劑在現今都採取眼藥水來局部 傳送，雖然這在某些施用狀況是有效的，但效能不佳。 當一滴藥水被添加到眼睛時，會使結膜囊滿溢，即眼 睛和眼臉之間的囊袋，使得大部分的藥水由眼臉邊緣 201216940 外溢至臉頰上而流奂。 Λ .. 卜，召在眼部表面的大部份 樂水也會紅淚點而稀釋了 f物的濃度。 部滴:於二病患往往不按照處方指示使用眼 之刺痛心感=!用通常會造成剛滴入時 m㈣滴λ眼料於病患而言實屬困難。因 :θ兩滴藥劑未能準確滴入眼部。年長病患 ==炎、手部不穩及視力減退等原因而造成 也同=更加固難，年幼及具有精神問題的病患 也问樣難以正確操作眼部滴劑。 習知技術中已有使用可插入眼部一或多處，如淚 ^之裝置以傳送活性劑。使用該等裝置送藥之缺點 =部分藥劑會在裝置插入眼部時，剛開始即傳送大 里藥劑，而非隨時間提供延續線性的傳送。 +習知局部持續釋放系統包括溶液或軟膏形態之逐 ，釋放配方，其係以與眼部滴劑相同之方式施用於眼 邛’但使用頻率較低。此種配方揭露於，例如：核發 予Abraham之美國專利第3,826,258號及核發^

Kaufman之美國專利第4,923,699號。然而，上述藥劑 由於其施用方法之故，亦難免有諸多與上述習知眼部 滴劑相同之問題。以軟膏製劑而言，尚有導致視線模 糊及點稠軟膏基質所造成之黏腻感等問題。 或者，持續釋放系統已經配置以放置於下眼險與 眼睛之間的結膜穹窿中。此種裝置通常含有一包覆於 201216940 疏水性共聚物膜中的核心含藥貯藏器，以膜體控制藥 物之擴散。此種裝置之實例揭露於核發予Ness之美國 專利第3,618,604號、核發予Zaffaroni之美國專利第 3,626,940號、核發予Theeuwes等人之美國專利第 3,845,770號、核發予Michaels之美國專利第3,962,414 號、核發予Higuchi等人之美國專利第3,993,071號’ 以及核發予Arnold之美國專利第4,014,335號。然而， 其設置位置往往造成病患不快，因此亦有病患接受度 低之問題。 因此，需提供一種淚管插入件，該淚管插入件克 服習知裝置之缺點’並可促進藥物更為精確地投遞至 淚液中。 【發明内容】 本發明之含有一藥物配方的淚管塞或嵌入件克服 諸多習用技術之缺失。 根據一態様，本發明係關於一種淚管嵌入件。該 ;戾管被入件包含一本體，該本體具有一第一端及一第 二端；一延伸於該兩端間之表面、一貯藏器，其係位 於該本體内，其中該貯藏器包含至少一開口、一含活 性劑材料以及—活性劑；—位於該第—端或第二端之 通道内，其與該貯藏器呈流體連通；以及—可經由該 通道將該貯藏器之内容物朝向眼部表面釋出之狀置。 201216940 本發明係關於淚管塞，所述淚管塞尺寸經設計為 可通過淚點，並定位於眼瞼之淚小管中，且其包含一 或多種可在控制下釋出至眼部之治療劑。該淚管塞係 經配置為便利插入及長時間穩定性。該淚管塞係經配 置為裝載一或多種治療劑，並將此一或多種治療劑釋 放至眼部，用以治療眼部之特定症狀。該淚管塞亦包 含一通道，該通道與裝載一或多種治療劑之貯藏器呈 流體連通，且將該一或多種治療劑導引至眼部内之適 當地點。 【實施方式】 淚管塞用於乾眼治療迄今已有數十年的歷史。近 年來亦用為治療眼部疾病及症狀之藥物輸送系統。按 配方製造一藥物以在每日理想速率及/或劑量釋放乃 為現有之難題，該每日理想速率及/或劑量在將產生功 效的同時限制負面影響。 以擴散作用為基礎之藥物輸送系統，特徵在於其 藥物釋出率。此取決於其經由惰性水不溶膜狀屏障之 擴散。基本擴散設計為：貯藏器裝置及基質裝置。貯 藏器裝置係以聚合物膜包覆藥物核心。膜體性質及/或 成分決定藥物從系統釋出之速率。擴散過程通常可由 一連串在菲克第一擴散定律（Fick’s first law of diffusion)規範下之等式加以表達。基質裝置由平均分 散於聚合物中之藥物組成。

S 7 201216940 之持及基輸送錢皆屬於胁擴散原理 之持，釋放系統’且可製成於—延續時射提供 釋放线之目齡於將轉藥物療 =度-段延續時間，此目的通常藉由以持續釋放系 j仃零級釋放之效果而達成1續釋放系統通常無 、到此種釋放模式是採用緩慢_級之釋放方式 ，擬,°維持一段較長的時間，貯藏ϋ及基質持續釋放 系統釋放藥物之速率會逐漸降低，終至失去療效。 零級藥物釋放係指藥物輸送系統以穩定持續藥物 釋放速率釋放藥物，亦即藥物輸送系統於相同時段釋 放之藥量維持於療效濃度，而不會降低。此「穩定持 續釋放藥物輸送系統m種零級藥物輸送系統， 其可透過控釋方式提供球實療效控制。 另一藥物釋放方式為脈動式藥物輸送。脈動式藥 物輸运以規律間隔釋放一療效劑量之治療劑。據發 現，以任何釋放方式（或其組合），用藥之定向投劑 提供淚管寂入件的改良性能。 在一般術S吾中，二種關鍵因子係被相信是影響從 被動基質淚樂物輸送裝置不一致擴散藥物輸送至人 眼。首先，與病患液臈接觸之藥物釋放基質表面會因 吸收淚膜成分（脂質、蛋白質、細胞殘骸等等）而受 到不同程度之阻塞，因而妨礙藥物從基質表面擴散而 出。其次，病患中間具有不同程度的含水量或淚液量。 較低淚膜體積的個別病患可產生各不相同的溶解限制 8 201216940 情況。較小的局〜 面之擴散率且藥物飽和區域限制遠離藥物投遞表 在人類解剖定限制整體藥物釋放率。以及第三， 的變異和眼睛表淚點以及其中所插入的裝置之關鍵 内表面上之淚點，有關。就兔子與犬隻而論，於眼瞼 面，藉此，確仅ίϊ定位更深，在淚膜眼球結膜正對 考慮在動物解1 =物釋放表面的最佳擴散接觸而不 而論，淚點係=或裝置安置中的輕微變異。就人類 剖學及/或晋㈣邊緣之頂，點，那裡，在人類解 著地各不變異可導致在與顯 變異的藥物釋放表面。三種因子 f:置而被減輕’該新顆淚管裝置包=二 具體而言，可_ - 與人類眼部表面有關::管:::可為所需的以:進 諸：’：辨別標，“入、顏色=方 此外’該裳置可包括H 、，文理、形狀寺寺 其係延伸通過及/或整合於=通道、孔或闕緒構’ -凸緣的某部分(位於淚點二7。塞 :::向r?f係向著眼部表:=道， 放主要係沿該通道之轴向渗透的，因此辦物釋 p -t-όΓΛ i Ο Z；, 门且導向眼部表面。該通道之 尺寸叮為自2至400微米寬乘以21細微米高乘以

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至少100微米但不超過5000微米長度，較佳的是長度 不超過1000微米。 疋、X -用於自淚管裝置之藥物核心藥物釋放的機制， 主要地為主動與對流且經由以連續或間歇/脈動方式 或其任何組合的藥物配送通道而被導向。或者，該裝 置可利用一從含分散藥物的速率控制基質之被動擴散 釋放。 、 鄰近或整合該藥物配送通道之凸緣區域可包含一 為舒適及同淚膜實體結合而被最佳化之延伸形狀且向 下曲度（如至少在圖2至圖5中所繪示者）。 封裝淚官裝置之樂物核心組件的本體可類似習知 之費里曼(Freeman)形式，如美國專利第3,949,75〇號 所述，该案之整體於此合併參照。因此，根據本發明 例示性實施例之裝置一般可具有具被連接到中空圓柱 本體的近端凸緣以及遠端似箭頭滯留結構之淚管塞型 態，如圖2至圖4中所示。該本體可交替地類似一小 官支架’其中該近端凸緣係被連接於管狀本體結構， 3亥官狀本體結構遠端地延伸超過人類淚點並進入水平 淚小管或甚至遠達淚囊，如在圖5令所示。 該藥物核心組件可包含藥物投遞習知技藝中之多 種貯藏器泵組態，以達成液體或半固體藥物配方之主 動排量。此種機制可包含具水凝膠及/或滲透為基的引 擎之膨脹的透水力。經由化學或電化反應，具透水力 入裳置内之機制亦可導致氣體產生以及正排量。機制 201216940 亦可包含-具藥物配方之正排量栗 水《、氣體產生以及== 為基L排量技術為本技藝中所習知而可用者。 u該 請可包含—外殼或㈣結構，其除 水或樂物擴散度屏障之外還提供機械性/結構性功 能0 與固體藥物配方比較，流動液體或半固體配方是 流動通過通道所必需的。在某些例示性實施例中，黏 性液體或半固體配方為其等之抗潛變或重力流動性及 自裝置的滲漏阻力所欲的’且，尤其，相對於低黏度 液體配方（<UK)厘泊）’更便於處理和製造以及次組 件組配。可以多種前列腺素藥物製成黏性純油，例如： 拉坦前列腺素（latanoprost)及曲伏前列腺素 (travaprost)。可將簡單藥學上可接受助溶添加劑與比 馬前列腺素(bimatoprost)粉末混合，以達成類似之黏性 油配方。 經由具實質上次毫米尺寸之配送通道的液體或半 固體配方之主動排量，必須考量到所需輸出流速範圍 與驅動壓力、配方黏度和配送通道尺寸間之關係。以 下只例係利用哈普一氏定律(Hagen-P〇iseuille equation) 預測在不可壓縮層流條件下，牛頓流體在管狀通道内 之流速。 201216940 驅動壓力：1 psi 配方黏度：1500厘泊 配方密度：1.5 gm/cc 配方流速(nL/hr) 26.6 10 X 100 40.6 59.5 10.15 4.06 25000 6000 2500 406000 40600 管狀通道尺寸（直徑x長度，微米） 9 X 1〇〇 11 X 1〇〇 1〇 X 400 1〇 X 1000 5〇 X 1〇〇 5〇 X 400 5〇 X 1000 1〇〇 X 100 1〇〇 X 1000 用於裝置操作脈動式釋藥模式，對經由配送通道 流速的要求為最大。在用於青光眼之前列腺素脈動式 投遞的特定情況下，所需之脈動式投遞藥量可相當於 每小時約25奈升。在這種情況下，通道直徑小於10 微米及/或長度大於400微米對黏度> 1〇〇〇 CP之配方 可成為不欲的。 直徑大於100微米且長度短於1〇〇微米之通道町 導致在，預期脈動間，從裝置中出來的不欲藥物之寄 生擴散’以及不欲外部淚膜成分（水、鹽、蛋白質、 脂質、細胞及非細胞殘骸等等）。 201216940 在一例示性實施例中，本發明之襞置可具有如一 般在圖2至圖5中所示之結構，其中淚管嵌入件2〇〇、 300、400、500包括一縱長外殼10、一可呈逐漸尖細 狀以便通過淚點之第一端65以及一具凸緣用於定位 於鄰近淚點之眼部表面的第二端35。該第二端35可 包括定向投劑特徵50，其具有一與貯藏器45呈流體 連通之通道、孔或其他特徵55。當一藥物核心，諸如， 如在圖4A及圖4B中所示之藥物核心1〇5，係被插入 於該貯藏器45中’該治療劑或含活性劑材料可經由通 道55而釋放至淚液。 可將整個塞200、300、400於淚點中旋轉，以導 引朝眼部表面方向從通道55之用藥釋放。類似於圖 5A中繪示淚管塞500之實施例，外殼之縱長部分或小 管延伸’可指向鼻腔方向以確保在方向上對準眼部表 面之藥物或治療劑的釋放。參照圖6，淚管嵌入件6〇〇 放置於眼部之淚管中，其定向為使通道55朝向眼球釋 出用藥。 相較於在兔子、犬隻身上或在試管中進行之類似 研究’以同心幾何模式自具有被動擴散基質機制之淚 管塞的人類臨床藥物投遞，在每位病患身上，產生經 投遞藥物量非常不一致。不拘於理論，已被提出具有 三種主要因子，該等因子影響自習知費里曼形式塞之 凸緣集中式核心的被動擴散之不良人類臨床表現。 201216940 首先，與病患淚膜接觸之藥物釋放基質表面會因 °二淚膜成分（脂質、蛋白質、細胞殘骸等等）而受 屮=程度之阻塞，因而妨礙藥物從基質表面擴散而 ’病患中間不同程度的含水量或淚液量。較 兄2體積的個別病患可產生各不相同的溶解限制情 之擔勒1、的局部藥物飽和區域限制遠離藥物投遞表面 因而限制整體藥物釋放率。以及第三，在 中淚點以及其中所插入的裝置之關鍵的 表面卜 有關。就兔子與犬隻而論，於眼臉内 面，確係被定位更深’在淚膜眼球結膜正對 動物=佳擴散接觸而不考慮在 淚點係二ΐ 中微變異。就人類而論， 或淚點褒置=緣t頂：，那裡，在人類解剖學及/ 不中’：人料可祕在與顯著地各 藥物=?淚膜在擴散接觸品質上具顯著變異的 制、中：ΐ用的術語「活性劑」指能夠治療、抑 1丨調症狀或疾病的藥劑。例示性活性劑 物【營養劑。較佳的活性劑能夠治療、抑制或 防，、鼻及喉部當卜或多者的失調症狀或疾病。 ㈣^中所使用的術語「淚管塞」指一種大小與形 狀適於分別經由上' 下之淚點而插入目艮部的上、下之 2官的裝置。例示性及說明性裝置揭露於美國專利 ’196,993號及美國專利中請公告第綱9請66〇8Α1 201216940 號，：案之整體均於此合併參照。具 物投遞系統之淚管塞實例，亦揭露 有之同處於申請狀態中之美國 61/322J27號，其申請日為2〇1〇年4月8 T %案第 容之整體於此合併參照。 ’且其内 本文中所使用的術語「開口」指一 本體的一開口，其大小與形妝盘、， 月之裝置 佳地，僅有活性劑及配方可通過門口彳可通過者。較 物、單或多孔之網狀物或格柵覆i，或膜狀 膜狀物、網狀物或格柵可為多孔狀、 覆盍。該 渗透性、半滲透性以及生物可分解性多孔狀、可 本發明之裝置具有貯藏器，其中田:-或多者。 料及活性劑。活性劑可遍及散佈於含活性劑材 解於材料中。或者，該活性劑可容納於:材料或溶 液滴中或以微膠囊方式包含於材、匕3物、微珠、 劑可共價鍵結於該材料，並藉由才 式釋放。再或者，活性劑可位於材料内的^降解等方 該活性劑可以受控之方式釋出、一貯藏器中。 中利用一含活性劑材料釋出，其中，P在一段時間 材料之—連續濃度梯度或藉由使用係以遍及該 而存在為本發明的發現。與此相對=濃度梯度 數量之活性劑時展現有療效之具體「Mf&於插入一 放，此「爆發」或立即釋放之活柯」或立即釋 間内之平均釋放率。 ㈤蕙係大於一段時 201216940 =梯度的可藉由將多個活性劑 放置在含活性劑材料之位 谈另位置 自封料—端至 置控制。例如’>:«度變化可 有-不連η連續梯度。或者，該基質可具 分、多孔性，劑包含材料之化學成 活性劑之擴散度。、，《一或多者於空間上控制該 異控：可利用該材料横剖面幾何結構之空間變 ==、:τ，若該材料之型態為直桿，則具 :::均面積，則擴散度會降低。較佳地，裝置開， 半，即所二面積不大於該材料平均橫剖面面積之-斤决疋的橫截面與活性雜送的朗次垂直。 該活二Γ調整局部濃度梯度、 空間變化中一 及裝置截面形狀之 包括但不限於二ί έ可取得多種釋放模式， 如，活性劑濃❹二式等等。例 劑之材料料 放。或者，任一去式 此有更夕初始釋 料内再-欠辦加者曰增加或減少，且接著在材 部濃度心、該:放模式。藉由變化局 生麟政度’以及橫剖面幾何結構 201216940 之空間變異可實現多種釋放模式，因而該裝置可不需 使用速率限制膜。 ^ ^ 地’含雜劑材料之小賴「爆 ^社治療有效用龜需要治療區域 發現。此種爆發可拉山、ra u ^ ^ nwj 達成，如可在微^ 導入經包覆之活性劑而 ^一人在膝囊、微珠等等中所發現的，或藉由 =二：性劑材料之貯藏器’依據淚管嵌入件内貯 臧益之、、·。構及幾何結構而以機械、電性、化仙 方式傳送週期丸劑（亦即活性劑）而達成。U 用於活性劑材料之適合的聚合 及親水性之可吸收及不可吸收聚 =性 不:吸收聚合物包括，乙埽乙烯 水： 乙婦(PTFE)及聚偏二敦乙稀(pvDF)之氣化四鼠 丙埽、聚乙烯、聚異丁歸、尼龍、聚胺甲酸二物、聚 騎酿及甲基丙稀_、聚乙稀棕橺_、=，丙 :烯醋、聚乙烯肉豆莲酸錯、氰基丙烯酸心月:酸 =聚魏、其與財料财 :虱化 其與^性或疏水性聚合物和賦形劑之# =物以及 本發明可使用之親水性不可吸收 聚(環氧，、聚(丙二醇):二聯 二丙烯醯胺)，其具疏水性:單二^及聚(甲基 具親水性或疏水性聚合·物’及其 201216940 可用之m可吸收聚合物包括脂肪族聚酿、衍 生自脂肪酸之聚醋、聚（胺基酸）、聚（_)、聚（祕 胺）、聚烯烴草酸g旨、聚_、她胺碳酸鹽）、聚碳 酸醋、聚原酸醋、聚氧雜酉旨、聚酿胺醋、含有胺基基 團的聚氧㈣、她旨、聚(酐)、聚丙婦富馬酸酉旨、 聚破腈’及其摻合物。可用之親水性可吸收聚合物實 例包括多醣及餹，包括交聯褐藻酸酿、玻尿酸、聚葡 萄糖、果膠、紅基纖維素、㈣基纖維素、結蘭膠、 瓜爾膠、硫酸角質素、硫酸軟骨素、疏酸皮膚素、蛋 白質’包括膠原、明膠、纖維蛋白、白蛋白以及卵白 =白之蛋白質以及包括碟酸膽驗衍生物及聚硫代甜 采驗之鱗脂。 更佳地’含活性劑材料係聚己内酯 (P〇lyCaPr〇laCt〇ne)的聚合物材料。更佳地，該材料係ε-己内酯’以及乙烯乙酸乙烯酯，分子量介於約1〇,〇〇〇 至80,0〇〇〇之間。借用认Λ 1便用約〇至約1〇〇重量百分比的聚 己内酉旨和約 1 〇〇 $ Μ Λ ι β t 、 至約0重量百分比的乙烯乙酸乙烯 '上述百分比係根據該聚合性材料的總重量，較佳 的疋使用各約5G%的聚己内g旨和乙烯乙酸乙烯醋。 所使用的聚合物材料的純度較佳應大於約99〇/〇, 且活性劑的純度較佳應大於約97%。熟習此技藝者應 知於化合時’化合過程執行之條件必須考量該活性劑 之特性，以確保該活性劑不會因化合作用產生降解。 201216940 該聚己内酯及乙酸乙烯 合，微化合化之後擠壓。軚佳的疋與理想活性劑結 除了活性劑填裝模式以 料降解性質之空間梯度 亦可利用含活性劑材 之控制。例如，在料勿渗透性達成釋放動力學 降解速率所支配的情心=物釋玫動力學係為材料 中移動時，在材料化學^材料降解前線於該裝置 度及變化之釋放速率，=間降解結果形成空間梯 之聚乳酸乙交醋共聚物不同單體比例 層等等。在進一步實 乙父酉旨及聚己内鞛 料侵餘較慢，而於第始第一外部材 段性釋放動能。 内邻材枓知蝕較快，以達成階 元王仰賴擴散機制溶 情況下，在材料渗透性中之之不可降解材料 學，其超出以均質材料戶二=間梯度可控冊放動力 中，係以材料之I:::能達成的。在該擴散機制 透性受該材料之:心制釋放動力學，而材料之滲 形成活性劑心且有=解度和擴散度所影響。 二t:成更者為線性’且爆炸性效果少於單 間梯度栽模式中，生物可分解性或渗透性之空 核心具有續錢段式梯度。例如：淚管塞材料 活性劑淥々κ。卩區段，其以低活性劑濃度及相對較低 生骏載，可鄰接至一内部材料區段，其以 201216940 南活性劑濃度及相對較高活性劑滲透性 合可達成同質材料及均質活性劑裝载所：：：此種組 放動力。初始爆炸性釋放會減少且最後=達成之釋 相車父於傳統活性劑均質填裝裝置加快。 糾釋放里 降解物控制含活性劑材料之擴散及 于之或兩者。例如：水可溶聚人 溶鹽、高活性劑擴散度材料等可用為不穩1丄7可 加強降解或擴散率。水解前線到達内含物時内二物以 物快速溶解並增加活性劑包含㈣之乡錢it :蜗入為梯度或層體以允許更多釋玫模式= ♦被，可使用不穩定内含物之過滤網路 j使用於非可生物分解含活性劑材料中時， 材料中形成島形，此等内含物於_^彡^ 性劑材料具有較高之活性劑擴散度。此等内== 例包括丙二醇、聚矽氧油、不、、θ八 、 :: 另一實例中，可使用-内含物吸收水 刀、祕該活性劑包含材料並增加局部擴散動力學。 〜^另Λ财’係㈣具有航性軸散度之穩 :::物。此等内含物可形成屏障，減緩該活性劑於 =周圍之擴散式傳遞。整體效果是造成活性劑於 :質材料中渗透性之降低。此等内含物之實例包括微 入至奈米級之石夕酸鹽顆粒，該等顆粒均質地或以連續 201216940 階段式梯度散佈於聚己内自旨及乙烯乙酸乙㈣之-或 兩者之基質材料中。 本發明包含多種用以傳送活性劑至眼部之裝置， 其各具多種特性及優點。例如：某些裝置之本體具有 第縞、一第二端，以及一侧向延伸於兩端之間的 表面。該側向表面較佳的是具有-圓形外徑，因此該 ，體較佳的是具有―圓柱雜。該裝置之側面較佳的 疋有一部分其外徑大於該侧面其他部分之外徑。該擴 大部分可為任何尺寸或形狀，_g_可位於該側向表面之 任何。P为，於淚管塞實施例中，該擴大部分具有一尺 寸，该尺寸使其至少部分地將該淚管塞定位於淚小管 中，且較佳地，該擴大部分係位於該淚管塞之一端。 熟習此技藝者應知多種的形狀皆是可行的。 β本發明淚管塞之本體可為任何形狀尺寸，較佳的 疋’该本體為長柱幵），如管狀。該本體之長度可為從 約0.5至約10 mm。該本體之寬度可為約〇2至約3 mm，較佳的是〇.3至約丨.5 mm，僅管熟悉此技藝人 應知該裏置之尺寸設計完全取決於病患之淚點大+。 因此，若此裝置需插設於較多數人類病患尺寸更 更小之淚小管時，則可製作為較在此所述尺 或 更小之尺寸。 尺大或 除在此特別述及配合末端閥使用或其他控制兮、 性劑包含材料釋放之機制外，淚管嵌入件之開口、活 為從約1 nm至約2.5 mm，且較佳的是約〇 15尺寸 . 叨叻至 201216940 約0.8麵。除了於任一位置設 外，亦可採用多重小型開口。淚管塞本體可全Ϊ = 或顏料，使該塞當被放置於―_更 ^斗製作，該等材料料氧、聚魏摻合物/ = 經乙基丙稀酸甲醋_释聚: 一知、^乙烯鱗_及甘油之親水性單體，以及石夕 _水凝絲合物，諸如，例如，那些被揭露於美國專 利 5,962,548 號、6，_，445 號、Μ99,852 龍、6,367,929 號，及6,822,016料案者，其整體於此合併參照。其 他適用之生物相容材料包括，例如：聚胺甲酸酉旨；聚 甲基甲基丙烯酸酿；聚(乙二醇”聚(環氧乙烧};聚(丙 二醇）；聚（乙烯醇）；聚(羥乙基曱基丙烯酸酯）；聚（乙 烯吡咯啶酮)(PVP);聚丙烯酸；聚（乙基唑啉）；聚（甲 基二丙婦醯胺）；磷脂，例如：磷酸膽鹼衍生物；聚硫 ^甜菜鹼；丙烯酸酯、多醣及醣，例如：玻尿酸、葡 聚糖說乙基纖維素、經丙基纖維素、結蘭膠、瓜爾 膠硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、肝素，以及褐藻膠； 質例如：骨膠 '膠原、白蛋白，以及卵蛋白素； 夕胺基酸；氟化聚合物，例如：PTFE、PVDF，以及 鐵氣龍；聚丙缔；聚乙婦；尼龍；以及EVA。 θ 5亥敦置之表面可全部或部分覆有塗層。該塗層可 提供一個或多個以下性質，包括潤滑性以幫助插入、 22 201216940 黏膜附著性以提高組織相容度，和紋理以幫助該塞錨 定於裝置。適用之塗層實例包括明膠、膠原、羥乙基 甲基丙烯酸酯、PVP、PEG、肝素、硫酸軟骨素、玻尿 酸、合成及天然蛋白質，以及多醣、硫代聚合物、聚 丙烯酸及聚葡萄胺糖之疏基衍生物、聚丙烯酸、叛甲 曱纖維素等及其結合。 本發明裝置之特定實施例具有一本體，該本體係 以撓性材料製成，该撓性材料隨接觸物變化形狀。選 擇性地，在淚管塞實施例中，可包含一塞領 (collarette) ’其撓性低於完全隨接觸物變化形狀之該本 體或材料。當具有撓性本體及低撓性塞領之淚管塞插 設於淚小管中’塞領停留於該淚點外部且該淚管塞之 本體符合淚小管之形狀。此種淚管塞之貯藏器及本體 較佳的是一體相連。亦即，該淚管塞貯藏器較佳的是 構成該本體之整體，除該塞領以外。 在實施例中’其中撓性本體及/或塞領之一或二者 係被使用，該撓性本體及/或塞領可用包括尼龍、聚對 酞酸乙二酯（PET)、聚對酞酸丁二酯（pBT)、聚乙烯、 聚胺甲酸酯、聚矽氧、PTFE、PVDF以及聚烯烴製成。 以尼龍、:PET、PBT、聚乙烯、卿或聚烯“製成 之淚管塞之通常製造方式為，例如但不限於播壓、射 出或熱成型。以乳膠、聚胺甲酸酯、聚石夕氧丄pTFE 為材料之淚管塞通常係利用溶液鑄模工序势成。

S 23 201216940 可用於製造本發明淚管塞之方法為習知的。通 常，該裝置係以射出、鑄模、轉注等方式製作。較佳 地，該裝置製成後即於該貯藏器中填入至少一活性劑 及/或該活性劑包含材料。此外，一或多賦形劑可單獨 或與該聚合物材料一同結合於該活性劑。 本發明裝置之活性劑用量取決於所選擇的活性劑 或多種活性劑、經由裝置所傳送的需要劑量、需要的 釋出率及該活性劑和含活性劑材料的熔點。較佳地， 所述用量為治療有效量，亦即足以達成所需治療、抑 制或預防效果之量。通常，活性劑用量可為約至 約8,000微克。 本發明特定態様中，在實質上所有含活性劑材料 均已被溶解或降解且該活性劑係被釋出後，該貯藏器 可重裝材料。例如：新含活性劑材料可與先前之聚合 物材料相同或不同，且可包含至少一與先前活性劑相 同或不同之活性劑。用於特定應用之淚管塞較佳的是 該淚管塞可在塞設於淚小管内時進行材料重裝，而不 需如其他淚管塞必須自淚小管取出後添加新材料，之 後重置於淚小管中。 該裝置填裝活性劑之後，該塞以任何習知方法加 以消毒，該方法包括環氧乙烷、高壓滅菌、輻射等等 及其組合。較佳地，使用珈瑪射線或使用環氧乙烷進 行消毒。

24 201216940 在此所述之裝置可用於傳送多種疾病與失調的治 療、抑制和預防之一或多者的活性劑。各裝置可用於 傳送至少一活性劑，且可用於傳送不同種類之活性 劑。例如：該裝置可用於傳送鹽酸氮斯汀、愛敏定眼 眼液(emadastine difumerate)、鹽酸氮卓斯、;丁（azeiastine HC1)、富馬酸伊美斯汀（emadastine difumerate)、鹽酸 依匹斯汀（epinastine HC1)、酮替芬美斯汀（ketotifen fumerate)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine HC1)、鹽酸 奧洛他疑（olopatadine HC1)、順丁烯二酸非尼臘明 (pheniramine maleate)、罐酸安他唑啉（antazoline phosphate)為治療、抑制和預防過敏當中的一者或多 者。該裝置可用於傳送肥大細胞穩定劑，例如，色甘 酸納、洛度沙胺氨丁三醇（lodoxamidetromethamine)、 奈多羅米納（nedocromil sodium)及吼嘴司特鉀 (permirolast potassium)。 該裝置可用於傳送散瞳藥及睫狀肌麻痒劑，該等 散瞳藥及睫狀肌麻痺劑包括硫酸阿托平、后馬托平、 笑菪驗氫演酸鹽、鹽酸環戊苯胺醋（cyclopentolate MCI)、托吡卡胺（tropicamide)、鹽酸脫羥腎上腺素。該 裝置可用於傳送眼用染劑，該等眼用染劑包括孟加拉 玫紅(rose bengal)、酸性綠（sissamine green)、°引 °朵青綠 (indocyanine green)、約黃綠素（fluorexon)和螢光黃 (fluorescein) °

25 S 201216940 該裝置可用於傳送皮質類固醇，該等皮質類固醇 包括地塞米松碟酸納（dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松（dexamethasone)、氟米 (fluoromethalone)、氟米醋酸（fluoromethalone acetate)、依碳氯替潑諾（loteprednol etabonate)、潑尼 松龍醋酸S旨（prednisolone acetate)、潑尼松龍構酸鈉 (prednisolone sodium phosphate)、甲經松(medrysone)、 利美索龍（rimexolone)和丙酮化氣新龍（fluocinolone acetonide)。該裝置可用於傳送非類固醇類消炎劑，該 等非類固醇類消炎劑包括氟比洛芬鈉（flurbiprofen sodium)、舒絡芬、雙氣芬酸納(diclofenac sodium)、酮 σ各酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、環抱靈素、雷 帕黴素曱氨蝶吟（rapamycin methotrexate)、硫。全嗓0令 (azathioprine)和溴隱亭(bromocriptine)。 該裝置可用於傳送抗傳染劑，該等抗傳染劑包括 妥布黴素(tobramycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧敗 沙星（ofloxacin)、加替沙星（gatifloxacin)、塞普沙辛 (ciprofloxacin)、慶大黴素(gentamicin)，續胺異【口 + 咢】嗤淋酮（sulfisoxazolone diolamine)、乙醯橫胺納 (sodium sulfacetamide)、萬古黴素(vancomycin)、多黏 菌素B (polymyxin B)、丁胺卡那黴素(amikacin)、諾氟 沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、續胺異 【口 + 等】峻二乙醇胺(sulfisoxazole diolamine)、 四環 素鈉石黃胺(sodium sulfacetamide tetracycline)、多西環素 26 201216940 (doxycycline)、雙氣青黴素(dicloxacillin)、頭孢力新、 胺經节青黴素/克拉維酸(amoxicillin /clavulante)、頭孢 三嗪(ceftriaxone)、頭孢克肟(cefixime)、紅黴素、氧氟 沙星（ofloxacin)、阿奇黴素（azithromycin)、僅大黴素、 磺胺°密ϋ定以及喷。定甲胺。 該裝置可用於投遞劑青光眼之治療、抑制及/或預 防之一或多者的藥劑，該等藥劑包括腎上腺素，其包 括’例如：腎上腺素異戊酯(dipivefrin) ; α2腎上腺激 素受體（alpha-2 adrenergic receptors)，其包括，例如， 阿可樂定（aproclonidine)及漠莫尼定（brimonidine) ; β 阻滯劑’其包括，貝特舒洛（betaxolol)、卡特洛 (carteolol)、萘丁諾（lev〇bunolol)、美替洛爾 (metipranolol)以及噻嗎洛爾（timolol);直接作用縮瞳 劑’其包括，例如，碳醯膽鹼及毛果芸香鹼；膽鹼酯 酶抑制劑，其包括毒扁豆鹼及依可酯（echothiophate); 碳酸酐酶抑制劑，其包括，例如，乙醯偶氮胺、布林 佐胺（brinzolamide)、杜塞醯胺（dorzolamide)以及曱氮 醯胺(methazolamide);前列腺素(prostoglandins)及前列 腺醯胺（prostamides)，其等包括拉坦前列腺素 (latanoprost)、貝美前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列 腺素（uravoprost)以及烏諾前列酮西多福韋 (unoprostone cidofovir) ° 該裝置可用於傳送抗病毒劑，該等抗病毒劑包括 福米韋生納（fomivirsen sodium)、膦甲酸鈉（foscarnet 2 27 201216940 sodium)、更昔洛威鈉(ganciclovir sodium)、鹽酸顯更 昔洛威(valganciclovir HC1)、三氟哩咬(trifluridine)、阿 昔洛韋(acyclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)。該裝置可 用於傳送局部麻醉劑，該等局部麻醉劑包括四卡因藥 酸鹽、普派卡因鹽酸鹽(proparacaine HC1)、普派卡因 鹽酸鹽和螢光素納（fluorescein sodium)、奥布卡因 (benoxinate)和螢光素納及備能視(benoxnate)和妈黃綠 素二納(fluorexon disodium)。該裝置可用於傳送抗真菌 劑，該等抗真菌劑包括例如：氟康峻(fluconazole)、氟 胞0密β定(flucytosine)、兩性黴素 B (amphotericin B)、伊 曲康嗤（itraconazole)，以及酮康°坐（1<；61;〇。&〇仙2〇16)。 該裝置可用於傳送止痛劑，該等止痛劑包括乙醯 胺苯紛和可待因、乙醯胺苯盼和氫可_ (hydrocodone)、乙贐胺苯紛、酮p各酸(ketorolac)、伊布 洛芬和特拉嗎竇（tramadol)。該裝置可用於傳送血管收 縮劑，該等血管收縮劑包括鹽酸麻黃鹼、鹽酸奈曱嘧 唑林、鹽酸脫羥腎上腺素、鹽酸四氫唑啉以及羥間唑 啉。最後，該裝置可用於傳送維他命、抗氧化劑，以 及營養劑，其包括維他命A、D以及E、黃體素、牛 磺酸、麩胱甘肽、玉米黄素、脂肪酸等等。 由該裝置所傳送之活性劑可被配方以含有賦形劑 包括合成或天然聚合物，包括例如：聚乙烯醇、聚乙 二醇、PAA (聚丙烯酸）' 羥甲基纖維素、甘油、羥丙 甲纖維素（hypromelos)、聚乙稀σ比洛咬酮、卡波姆 28 201216940 (carbopol)、丙二醇、經丙基瓜爾豆膠、甲基葡糖聚鱗 -20、羥丙基纖維素、山梨醇、葡萄糖、聚山梨醇酯、 甘露糖醇、聚葡萄糖、改質的多醣與膠、磷脂和硫代 甜菜驗。 雖然以上所示及所述者據信為最佳實務及較佳實 施例，但熟習此技藝人士應知本發明可以所示及所述 者以外之設計及方法加以實施，而不脫本發明之精神 及範疇。本發明不限於所述及圖示之特定結構，但須 被建構成與所有落在所附申請專利範圍的範疇内之修 飾相關。 【圖式簡單說明】 本發明之上述及其他特徵和優點將從以下，如在 附圖中所示，本發明較佳實施例之更特定描述中變得 顯而易見。 圖1為典型前案淚管嵌入件之剖視圖，該淚管嵌 入件不使用用於治療劑之定向投劑的狀置。 圖2A顯示本發明說明性的實施例，其中淚管插 入件，以橫截面所示，包含容許用藥之定向投劑的結 構。 圖2B顯示圖2A於上視圖中之說明性的實施例。 圖3A顯示本發明另一說明性的實施例，其中淚 管嵌入件，以橫截面所示，包含容許用藥之定向投劑 的結構。

S 29 201216940 圖3B顯示圖3A於上視圖中之說明性的實施例。 圖4A顯示本發明另一例示性實施例，其中淚管 嵌入件包含容許用藥之定向投劑的結構。 圖4B顯示用於本發明淚管嵌入件中使用之，呈剖 面，組裝前藥物核心嵌入件。 圖4C顯示圖4A之淚管嵌入件，具圖4B之藥物 核心嵌入件插入其中。 圖5A顯示本發明定向投劑能力之淚管嵌入件的 另一例示性實施例，其具有一縱長外殼以容許具方向 性插入於淚小管中。 圖5B顯示圖5A之實施例的側視圖。 圖5C顯示圖5B之例示性實施例的端視圖。 圖6顯示於眼部中放置好之本發明淚管嵌入件。

30 201216940 【主要元件符號說明】 ίο...縱長外殼 65…第一端 35…第二端 50.. .定向投劑特徵 45.. .貯藏器 55.. .通道/通道、孔或其他特徵 105.. .藥物核心 200、300、400、500、600…淚管嵌入件 200、300、400...塞 500.. .淚管塞

Claims (1)

1. 201216940 七 1. 、申請專利範圍： 種淚管敌入件，其包含： -本體，其具有一第一端及一第二端； -表面，其延伸於該二端之間； -貯藏器，其被包含於該本體内，其中該貯藏器包含至 少一開口、一含活性劑材料以及一活性劑； -位於該第一端或該第二端之通道，其與該貯藏器呈流 體連通；以及 -可經由該通道將該貯藏器之内容物朝向眼部表面釋出 之裝置。

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