TW201216958A - Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease - Google Patents

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201216958 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 -般而言’本發明㈣於生物學與醫學之領域。更特定 言之，其係關於治療及/或預防腎（,叫/腎臟⑽㈣病 Ο 1島素抗藥性、糖尿病、内皮機能障礙、脂肪肝 疾病及心血管疾病（CVD)之組合物與方法。 本申請案係主張關於2008年M u曰提出申請之美國臨 時申請案號61/020,624與20〇8年10月28日提出申請之 6⑽9，m之優先權益，其每—件之全部内容均併於:文 供參考。 【先前技術】 會造成代謝廢棄產4勿自血&之不充分清除與血液中電解 質之異常濃度之腎衰竭，係為遍及全世界之一項重要醫療 問題，尤其是在已開發國家中。糖尿病與“壓係在慢性 腎衰竭（亦稱為慢性腎臟病（CKD))之最重要原因之中，但 其亦與其他症狀有關聯，譬如狼瘡或系統性心血管疾病。 金笞内皮之機能障礙常發生在此種症狀中，切盔 性腎臟病發展中之主要助長因素。急性腎衰2='^ 露至某些藥物（例如乙醯胺吩（aCetaminophen))或有毒化學 品，或與休克或手術程序（譬如移植）有關聯之絕血_再灌注 損傷，且最後可造成CKD。在許多患者中，CKD係進展至 末期腎病（ESRD)，其中患者需要腎臟移植或定期滲析，以 繼續生活。此兩種程序係為高度地侵入性，且伴隨著顯著 副作用及生命品質問題。雖然對於腎衰竭之一些併發症， I61558.d〇< 201216958 譬如副曱狀腺冑能完進與血雜鹽過高，冑—些有效之治 療藥品，但沒有可取得之治療藥品已被t正實會停止或逆轉 其從屬之腎衰蝎進展。因此，可改善受危害腎功能之藥劑 將代表腎衰竭治療上之重要進展。 在許多亞洲國家中，於植物中藉由角鯊烯之環化作用所 生物合成之三萜系化合物，係被使用於醫藥目的；且已知 一些物質，例如熊果酸與齊璋果醇酸，係為消炎與抗致癌 (Huang等人’ 1994 ; Nishino等人，1988)。但是，此等天 然生成分子之生物學活性係相對較弱，因此係進行新穎類 似物之合成以增強其功效（Honda等人，1997 ; Honda等 人’ 1998)。對於改善齊璋果醇酸與熊果酸類似物之消炎 與抗增生活性之現行努力係導致發現2_氰基_3,12_二酮基 齊缴果烷-1,9(11)-二烯-28-酸（CDDO)及相關化合物（H〇nda 等人 ’ 1997，1998，1999, 2000a，2000b, 2002 ; Suh等人， 1998 ; 1999 ; 2003 ; Place 等人，2003 ; Liby 等人， 2005)。齊崞果醇酸之數種有效衍生物係經確認，包括甲 基-2-氰基-3，12-二酮基齊徵果烧-1，9-二浠-28-酸（€〇〇0_ Me ; RTA 402)。RTA 402會抑制數種重要炎性介體，譬如 iNOS、COX-2、TNFct及IFNY，在經活化巨噬細胞中之誘 發。RTA 402亦已被報告會活化Keapl/Nrf2/ARE發出訊息 途徑，而造成數種消炎與抗氧化劑蛋白質（譬如jk紅素氧 化酶-1 (HO-1))之生產。此等性質已使得RTA 402成為關於 治療贅瘤與增生疾病（譬如癌症）之候選者。此化合物及相 關分子治療及/或預防腎臟病與心血管疾病之能力仍然未 161558.doc 201216958 經測試。 【發明内容】 本發明係提供治療及/或預防腎/腎臟病（RKD)、胰島素 抗藥性、糖尿病、内皮機能障礙、脂肪肝疾病、心血管疾 病（CVD)及相關病症之新穎方法。藉由下文一般或特定化 本式所涵蓋或經明確命名之化合物，在本申請案中，係被 稱為"本發明化合物"、"本發明之化合物”或”合成三萜系化 合物”。 於本發明之一方面，係提供在病患中治療或預防腎/腎 臟病（RKD)、姨島素抗藥性、糖尿病、内皮機能障礙、脂 料疾病或心血管疾病（CVD)之方法，纟包括肖該病患投 予藥學上有效量之具有以下結構之化合物：

其中心為：-CN或Cl_Cl5_醯基或Ci_Ci5_院基，其中此等基 團之任一種係經雜原子取代或未經雜原子取代；或其藥學 上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在-些具體實施例中’係、提供治療RKD之方法。於一些 變型中’ RKD為糖尿病患者之腎病（DN)。於其他變型令了 咖係由於毒性侵人所造成，例如其中毒性侵人係由於成 像劑或藥物所造成。例如，藥物可為化學治㈣卜於進一 步變型t ’ RKD係由於絕血/再灌注損傷所造成。於又進 161558.doc 201216958 一步變切由 η τ，Rkd係由於糖尿病或高血壓所造成。於又再 進-步變型中，RKD係由於自身免疫疾病所造成。於其他 變型中，RKD為慢性RKD。於又其他變型中，RKD為急性 RKD。 在-些具體實施例中，病患已接受或正接受滲析。在— 些具體：施例中’病患已接受或為接受腎臟移植之候選 :在些具體實施例中，此方法係治療rkd與胰島素抗 樂卜於上述具體實施例之—些變型中此方法係治療 腳、胰島素抗藥性及内皮機能障礙。在一些具體實施例 中’此方㈣治療RKD與糖尿病H具體實施例中， 此方法係治療胰島素抗藥性。 =些具n實施财，此方法係治療糖尿病。此化合物 之樂學上有效量亦可有效地治療一或多種伴隨著糖展病之 併發症。例如’併發症可選自下列組成之組群：肥胖、高 血壓、動脈粥瘤硬化、冠狀心、臟疾病、中風、末梢血管2 =、高血壓、腎病、神經病、肌壞死、糖尿病患者之腳部 潰痛及其他糖尿病患者之潰癌、視網膜病及代謝徵候藥 (徵候鎮X)。而且’例.如’併發症可為代謝徵候襄（徵候鎮 )於些變型中，糖尿病係由於騰島素抗藥性所造成。 在—些具體實施例中，此方法係治療·與内皮機能障 礙。在其他具體實施例中，此方法係治療RKD與心血管疾 病。在-些具體實施例中，此方法係治療CVD。於一些變 型中，CVD係由於内皮機能障礙所造成。 在—些具體實施例中’此方法係治療内皮機能障礙及/ 161558.doc 201216958 或騰島素抗藥性。在—些具體實施财，此方法係治療脂 肪肝疾病。於一此轡剞φ， 一 k t中月曰肪肝疾病為非酒精性脂肪肝 疾病於其他變型中’脂肪肝疾病為酒精性脂肪肝疾病。 於-些變型中’此方法係治療脂肪肝疾病及一或多種下列 病症f· /腎臟病（RKD)、胰島素抗藥性、糖尿病、内皮機 能障礙及心血管疾病（CVD)。 在_具體只施例中，此方法進一步包括確認需要任何 所列示疾：、機能障礙、抗藥性或病症之治療之病患。在 二八體貝施例中，病患係具有任何所列示疾病、機能障 礙抗藥（·生或病症之家族或患者病史。在一些具體實施例 中’病患係具有任何所列示疾病、機能障礙、抗藥性或病 症之徵候。 :本發月之另一方面，係提供一種在病患中改善血管球 過遽速率或肌酸酐清除率之方法，其包括㈣病患投予藥 學上有效量之具有式1結構之化合物或其藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物。 在些具體貫施例中，化合物係以區域方式投藥。在一 些具體實施例中，化合物係以系統方式投藥。在一些具體 實施例中，化合物係以經口方式、脂肪内方式、動脈内方 式、關節内方式、顧内方式、皮内方式、病灶内方式、肌 内方式、#内方式、㈣方式、心包内方式、腹膜腔内方 式、胸膜内方式、前列腺内方式、直腸内方式、鞘内方 式、氣管内方式、腫瘤内方式、臍内方式、陰道内方式、 靜脈内方式、囊内方式、玻璃狀體内方式、微脂粒方式、 I6l558.doc 201216958 區域方式、黏膜方式、口服方式、非經腸方式、直腸方 式、結合膜下方式、皮下方式、舌下方式、局部方式、經 面頰方式、經皮方式、陰道方式、以乳脂液'以脂質組合 物、經由導管、經由灌洗、經由連續灌注、經由灌注、經 由吸入、經由注射、經由局部傳輸、經由局部灌注、直接 浸泡標的細胞或其任何組合進行投藥。例如，於一些變型 中，化合物係以靜脈内方式、動脈内方式或經口方式投 藥。例如，於一些變型中’化合物係以經口方式投藥。 在一些具體實施例中’化合物係被調配成硬或軟膠囊、 片劑、糖漿、懸浮液、固態分散體、扁片或酏劑。於一些 么型中’軟膠囊為明膠膠囊。於變型中，化合物係被調配 成固態分散體。於一些變型中，硬膠囊、軟膠囊、片劑或 扁片係進一步包含保護塗層。於一些變型中，經調配之化 合物係包含會延遲吸收之作用劑。於一些變型中，經調配 之化合物係進一步包含會增強溶解度或分散能力之作用 μ於一些變型十，化合物係被分散在微脂粒、油在水中 型乳化液或水在油中型乳化液中。 在—些具體實施例中，藥學上有效量為25毫克至5〇〇毫 克化合物之日服劑量。在-些具體實施例t，藥學上有效 量為每公斤體重0.M000毫克化合物之日服劑量。於一些 變型中，曰服劑量為每公斤體重〇15_2〇毫克化合物。於— 些變型中，日服劑量為每公斤體重〇2〇,毫克化合物。於 些變型中，日服劑量為每公斤體重〇 4〇_3毫克化合物。 於一些變型中，曰服劑量為每公斤體重〇 5〇_9毫克化合 16l558.doc 201216958 物。於一些變φ】由 合物。於：些變型中二=為每公斤體重。18毫克化 化合物。於_些變 心為每公斤體重017毫克 克化人彳 中’日服劑量為每公斤體重G.80-6毫 兄化合物。於一些變 笔 ’曰服劑量為每公斤體重約 毫克化人 ，日服劑量為每公斤體重0.90-5 耄見化合物。於一些變型中 毫克至約5毫克化合物。 在些具體貫施例中，筚些μ女1 . 樂學上有效量係每天以單一劑詈 投予。在一些具體實施例 或多份劑量投h ^上有心係每天以兩份 在一些具體實施例中，，λ ^ &療方法係進一步包括第二種療 法。於一些變型中，筮_ '、 曰 主Τ第一種療法包括對該病患投予藥學上 有效量之第二種藥物。在-些具體實施例中，第二種藥物 為膽固醇降低藥物、抗血脂肪過多劑、飼通道阻斷劑、抗 门£齊丨或HMG-C〇A還原酶抑制劑。第二種藥物之非限 制性實例為胺若地平（aml〇dipine)、阿斯匹靈、也吉提麥 伯（ezetnmbe)、非若地平（fei〇dipine)、拉西地平 (lacidipine)勒月尼地平（lercanidipine)、尼卡地平 (nicardipine)、硝苯吡啶（nifedipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nis〇idipine)及尼蘭地平 (nitrendipine)。第二種藥物之進一步非限制性實例為胺醯 心安（atenolol)、布辛多羅（bucind〇i〇1)、卡威迪羅 (carvedilol)、可樂寧（cl〇nidine)、多氧0坐辛（doxazosin)、 卜来咏胺、拉貝塔羅（labetalol)、曱基多巴、美多心安 (metoprolol)、茶經心安（nadolol)、稀丙氧心安 161558.doc 201216958 (oxprenolol)、苯氧苄胺、酚妥拉明（phent〇lamine)、品多 羅（pindolol)、哌唑畊(praz〇sin)、丙喏羅（pr〇pran〇1〇1)、特 拉唾辛（terazosin)、替莫羅（tim〇i〇i)及妥拉蘇淋 (tolazoline)。於一些變型中，第二種藥物為制菌素。制菌 素之非限制性實例為阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)、些利伐 制菌素（cerivastatin)、弗伐制菌素（fiuvastatin)、洛伐制菌 素（lovastatin)、美伐制菌素（mevastatin)、皮塔伐制菌素 (pitavastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)及辛伐制菌素（simvastatin)。於一些變型 中，第二種藥物為二肽基肽酶_4 (Dpp_4)抑制劑。〇1>1>_4抑 制劑之非限制性實例為西塔葛菌素（sitaglipUn)、威達葛菌 素（vildaghptm)、SYR-322、BMS 477118及 GSK 823093。 於一些變型中，第二種藥物為雙縮胍。例如，雙縮胍可為 二甲雙胍（metfcmnin)。於一些變型中，第二種藥物為嚙唑 啶二酮（TZD)。TZD之非限制性實例為皮歐葛塔宗 (pioglitazone)、若西葛塔宗（r〇sigmaz〇ne)及卓葛塔宗 (tr〇gmaz〇ne)e於一些變型中，第二種藥物為磺醯脲衍I 物。續醯脉衍生物之非限制性實例為甲苯確丁腺、醋續環 己脉、甲石黃氮箱、氣續丙月尿、葛利皮再得（gHpizide)、葛 來布賴得（giybudde)、葛利美皮利得（glimepidde)及葛利可 拉再（gliclazide)。於一些變型中，第二種藥物為美革里汀 奈（meglitinide)。美革里、;丁奈（megHtinidek非限制性實例 包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米提葛奈（mitigHnide)及拿貼 葛奈（nateglinide)。於一些變型中，第二種藥物為胰島 161558.doc 1Λ 201216958 素—於些變型中，第二種藥物為α-葡萄糖苷酶抑制劑β α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例為阿卡糖（acarb〇se)、 米葛利妥（miglitol)及沃葛利糖（v〇glib〇se)。於一些變型 中第一種藥物為似胰高金糖素肽-1類似物《似膜高血糖 素肽-1類似物之非限制性實例為約辛那太得（exenatid匀與 利拉葡肽(liraglutide)。於一些變型中，第二種藥物為胃抑 制肽類似物。於一些變型中，第二種藥物為GpR4〇催動 劑。於一些變型中，第二種藥物為GPRH9催動劑。於一 些k型中，第一種藥物為gpr3〇催動劑。於一些變型中， 第一種樂物為葡萄糖激酶活化劑。於一些變型中，第二種 藥杨為胰高血糖素受體拮抗劑。於一些變型中，第二種藥 物為糊精類似物《糊精類似物之非限制性實例為普拉林太 (pramhntide)。於一些變型中，第二種藥物為IL_丨β受體拮 抗劑。IL-Ιβ受體拮抗劑之非限制性實例為安那金拉 (anakinra) ^於一些變型中，第二種藥物為内類大麻苷受體 拮抗劑或逆催動劑。内類大麻钻受體拮抗劑或逆催動劑之 非限制性貫例為利夢那班（rimonabant)。於一些變型中， 弟一種藥物為奥麗斯特（〇rlistat)。於一些變型中，第二種 藥物為希布拉胺（Sibutramine)。於一些變型中，第二種藥 物為生長因子。生長因子之非限制性實例為TGF-βΐ、 TGF-P2、TGF-pl.2、VEGF、似胰島素生長因子I或π、 ΒΜΡ2、ΒΜΡ4、ΒΜΡ7、GLP-1類似物、GIP類似物、DPP_ IV抑制劑、GPR119催動劑、GPR40催動劑、胃泌素、 EGF、β細胞素、KGF、NGF、胰島素、生長激素、HGF、 161558.doc -11 - 201216958 FGF FGF同系物、PDGF、勒帕莊驗、催乳激素、胎盤催 乳激素PTHrP、活性素、抑制素及。生長因子之 進-步非限制性實例為甲狀旁腺激素、降血約素、間白* 球活素-6及間白血球活素_u。 在-些具體實施例巾，病患為$長類動物。於—些變型 中’靈長類動物為人類。於其他變型中，病患為乳牛、 馬、狗、貓、豬 '老鼠、大白鼠或天竺鼠。 在一些具體實施例中，化合物係被定義為：

其中γ為·· -H、經基、胺基、#基或Ci_Ci4韻基、k C,4_稀氧基、C2_C“-炔氧基、Cl-c14•芳氧基、C2_Ci4.芳燒 氧基、Ci-CM-烷胺基、c2_Ci4_烯基胺基、C2_C14·炔基胺 基、crC14、芳胺基、C3_Ci〇-芳基或C2_Ci4·芳烧胺基，其 :任何此等基團係經雜原子取代或未經雜原子取代；或其 藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在—些具體實施例中，Y為未經雜原子取代之Cl_C4_烷 胺基’以致本發明化合物為例如：

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在-些具體實施例中，γ為經雜原子取代或未經雜原子 取代之Crc4-烷氧基，譬如未經雜原子取代之Cl·。·貌氧 基。例如，此種化合物之一項非限制性實例為：

於 (CDDO-Me, RTA-402). 入些變型中，化合物為非晶質形式。於一些變型中， 化^物為CDD0.Me之玻璃態固體形式，具有χ_射線粉末繞 :Ζ，具㈣基吸收峰在大約13 5〇2θτ，如圖i2c中所 Λ :、Ζ於些變型中，Tg值係落在約120。(：至約135°C 圍内。於一些變型中，Tg值為約125°C至約130°C。 ^具體實施例中，γ為羥基，以致本發明化合物為 例如：

161558.doc -13- 201216958 在-些具體實施例中，化合物為

在些具體實施例中，化合物係被定義為

=為學=子取代或未經雜原子取代之⑹基 钱雙之鹽、水合物或溶劑合物。 在-些具體實施例中，化合物為：

於上述方法之-些變型中’化合物係實質上不含其光學 異構物⑤上述方法之—些變型中，化合物係呈藥學上可 接受鹽之形式。於上述方法之其他變型中，化合物 鹽。 〇 '、 在一些具體實施例中，化合物係被調配成一種醫藥組人 物，其包含⑴治療上有效量之化合物’與形劑其 係選自下列組成之組群：（A)碳水化合物、碳水化人物_ 161558.doc -14- 201216958 生物或碳水化合物聚合體，（B)合成有機聚合體，（c)有機 酸鹽，（D)蛋白質、多肽或肽，及（E)高分子量多醣。於一 些變型中’賦形劑為合成有機聚合體。於一些變型中，賦 形劑係選自下列組成之組群：羥丙基甲基纖維素、聚 (2-酮基-1-四氫吡咯基）乙烯或其共聚物及歹基丙烯酸·甲基 丙烯酸甲酯共聚物。於一些變型中，賦形劑為羥丙基曱基 纖維素鄰苯二甲酸酯^於一些變型中，賦形劑為 PVP/VA。於一些變型令，賦形劑為甲基丙烯酸-丙烯酸乙 醋共聚物（1:1)。# -些變型中，賦形劑為共波威嗣 (copovidone)。 針對本發明之一方面，本文中所討論之任何具體實施例 亦適用於本發明之其他方面，除非明確地指出。 本發明之其他目的、特徵及優點，將自下文詳細說明與 任何附圖而變得明瞭^但應明瞭的是，該詳細說明與所提 供之任何特定實例或附圖，雖然指出本發明之特殊具體實 施例，但僅以說明方式給予，因為在本發明之精神與範圍 内之各種改變與修正，將為熟諳此藝者自此詳細說明而變 得明瞭》 說明性具體實施例之描述 I · 本發明 本發明係關於涉及利用三I系化合物以治療與預防腎病 及相關病症之新穎方法，包括糖尿病與心血管疾病。 II.定義 硝基"一詞係 於本文中使用之"胺基，，一詞係意謂_NH2 ; 161558.doc • 15· 201216958 意明-no2，"鹵基"一詞係指_F、_C1、-仏或];"巯基"一詞 係意谓-SH ; ”氰基”一詞係意謂_CN ;"石夕烷基"一詞係意 謂-SiH3 ’及，•羥基，，一詞係意謂_〇h。 "經雜原子取代"一詞，當用以改變一種有機基團（例如烷 基、芳基、醯基等）時’係意謂該基團之一個或超過一個 氫原子已被雜原子或含有雜原子之基團置換。雜原子與含 有雜原子之基團之實例包括：羥基、氰基、烷氧基、=〇、 =S、-N〇2、_N(CH3)2、胺基或_SH。特定經雜原子取代之 有機基團係更完整地定義於下文。 |未經雜原子取代” 一詞，當用以改變一種有機基團（例如 烷基、芳基、醯基等）時，係意謂該基團之氫原子均未被 雜原子或含有雜原子之基團置換。氫原子被碳原子或僅包 含碳與氫原子之基團之取代係不足以使得基團成為經雜原 子取代。例如，基團為未經雜原子取代之芳基 之實例，然而-C0H4F為經雜原子取代之芳基之實例。特定 未經雜原子取代之有機基團係更完整地定義於下文。 "烷基"一詞包括直鏈烷基、分枝鏈烷基、環烷基（脂環 族）基團、烷基經雜原子取代之環烷基及環烷基經雜原子 取代之烷基。"未經雜原子取代之cn_烷基"一詞係指一種基 團，具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步未具 有碳-碳雙或參鍵，進一步具有總共η個碳原子，其全部係 為非芳族，3或更多個氫原子，而無雜原子。例如，未經 雜原子取代之Cl-CiQ-烷基具有1至10個碳原子。基團 -ch3 ^ -ch2ch3 ^ -ch2ch2ch3 ' -CH(CH3)2 > -CH(CH2)2 161558.doc -16- 201216958 (環丙基）、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch3、 -CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、環丁基、環戊 基及環己基均為未經雜原子取代之烷基實例。"經雜原子 取代之cn-烷基” 一詞係指一種基團，具有單一飽和碳原子 作為連接點，無碳-碳雙或參鍵，進一步具有線性或分枝 狀、環狀或非環狀結構，進一步具有總共η個碳原子，其 全部係為非芳族，0、1或一個以上氫原子，至少一個雜原 子，其中各雜原子係獨立選自下列組成之組群：Ν、Ο、 F、Cl、Br、I、Si、Ρ及S。例如，經雜原子取代之Ci-C^o-烷基具有1至10個碳原子。下列基團均為經雜原子取代之 烷基實例：三氟曱基、-CH2F、-CH2C1、-CH2Br、 -CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3 ' -CH2OCH2CH2CH3、 -CH2OCH(CH3)2、-CH2OCH(CH2)2、-CH2OCH2CF3 、 -CH2OCOCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH3)CH2CH3、-CH2NHCH2CH2CH3、 -CH2NHCH(CH3)2、-CH2NHCH(CH2)2、-CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2F、-CH2CH2C1、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、 _CH2CH2OH 、 -CH2CH2OCOCH3 、 -ch2ch2nh2 、 -ch2ch2n(ch3)2、-ch2ch2nhch2ch3、-ch2ch2-n(ch3) ch2ch3、-ch2ch2nhch2ch2ch3、-ch2ch2nhch(ch3)2、 -CH2CH2NHCH(CH2)2 ' -CH2CH2N(CH2CH3)2 ' -CH2CH2NHC〇2-C(CH3)3及·ΟΗ28ί((：Η3)3。 ”未經雜原子取代之cn-烯基”一詞係指一種基團，具有 線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有至少一個 161558.doc • 17- 201216958 非芳族碳-碳雙鍵，但無碳·碳參鍵’總共〇個碳原子三個 或更多個氫原子，而無雜原子。例如，未經雜原子取代之 c2_c1()’基具有2至1()個碳原子。未經雜原子取代之稀基 包括：-ch=ch2、-ch=chch3、-CH=CHCH2CH3、_CH= CHCH2CH2CH3 ^ -CH=CHCH(CH3)2 . -CH=CHCH(CH2)2 ^ -ch2ch=ch2 ^ -ch2ch=chch3 ^ -ch2ch=chch2ch3 ^ CH2CH=CHCH2CH2CH3 ^ -CH2CH=CHCH(CH3)2 . -CH2CH= CHCH(CH2)a损❿-㈣。"經雜原子取代之Cn稀基" -詞係指-種基團’具有單一非芳族碳原子作為連接點， 及至少一個非芳族碳_碳雙鍵，但無碳·碳參鍵，進一步具 有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進—步具有總共η 個碳原子’ 0、i或-個以上氫原子，及至少—個雜原子'， 其中各雜原子係獨立選自下列組成之組群：N、〇、F、 C1、Br、1、Sl、PAS。例如，經雜原子取代之C2-Ci〇-烯 基具有2至H)個碳原子。基團_CH=CHF、_CH=CHC1及_CH= CHBr係為經雜原子取代之烯基實例。 未經雜原子取代之Cn_炔基"一詞係指一種基團，具有 線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有至少一個 碳-碳參鍵’總共η個碳原子，至少一個氫原子，而無雜原 子。例如，未經雜原子取代之c2_ci〇_快基具有2至1〇個碳 原子。基團W、《叫及ACC6H5係為未經雜原子 取代之炔基實例J，經雜原子取代•快基”―詞係指一種 基團’具有單一非芳族碳原子作為連接點，及至少一個 碳-碳參鍵，進-步具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結 161558.doc 201216958 構’且具有總共η個碳原子，〇、1或一個以上氫原子，及 至少一個雜原子’其中各雜原子係獨立選自下列組成之組 群· Ν、〇、F、C1、Br、j、si、ρ及s。例如’經雜原子取 代之C2-C10-炔基具有2至個碳原子。基團_CsCsi(CH3)3 係為經雜原子取代之炔基實例。 未、雜原子取代之Cn-芳基”一詞係指一種基團，具有 單一碳原子作為連接點，其中碳原子為僅含有碳原子之芳 族環結構之一部份，進一步具有總共η個碳原子，5或更多 個虱原子，而無雜原子。例如，未經雜原子取代之C6_c 1〇_ 芳基具有6至10個碳原+。未經雜原子取代之芳基之實例 包括苯基、甲基苯基、（二曱基）苯基、、 6 4CH2CH2CH3 ' -C6H4CH(CH3)2 ' -C6H4CH(CH2)2 ' -C6H3(CH3)CH2CH3 ' -C6H4CH=CH2 ^ -C6H4CH=CHCH3 ^ •c6H4c啦、_c6h4CeCCH3、蒸基及衍生自聯苯基之基 團。"未經雜原子取代之芳基"4包括碳環衫基、聯芳 基及衍生自乡環狀稠合烴類（PAH)之基團。”經雜原子取代 之CV芳基詞係指一種基團’具有單—芳族碳原子或單 一芳族雜原子作為連接點，進一步 ^芡具有總共η個碳原子， 至少一個氫原子，及至少一個雜原 .,^^ 丹# ’其中各雜原 子係獨立選自下列組成之組群：Ν、 外 iN Ο、F、a、Br、I、

Si、P及S。例如，未經雜原子取代 1-C10-雜芳基具有1 至10個碳原子。”經雜原子取代之婪盆，， 方基一詞包括雜芳基。 其亦包括衍生自以下化合物之基團： π各、吱喃、嘧吩、 咪唑、哼唑、異哼唑、嘧唑、異一 、二唑、吡唑、吡 16I558.doc •19· 201216958 啶、吡啡、嗒畊、嘧啶等。經雜原子取代之芳基之其他實 例包括基團：-C6H4F、_C6H4C1、-C6H4Br、_C6H4I、 -C6H4OH、-C6H4OCH3 ' -C6H4OCH2CH3、_c6h4ococh3、 -C6H4OC6H5、-C6H4NH2、-C6H4NHCH3、_c6H4NHCH2CH3、 -C6H4CH2C1、-C6H4CH2Br、-C6H4CH2OH、-C6H4CH2OCOCH3、 -C6H4CH2NH2 _C6H4N(CH3)2、-c6h4ch2ch2ci 、 -C6H4CH2CH2OH、-C6H4CH2CH2OCOCH3、-C6H4CH2CH2NH2、 -c6h4ch2ch=ch2 ^ -c6h4cf3 ^ -c6h4cn ^ -c6h4c= CSi(CH3)3 ^ -c6h4coh ^ -c6h4coch3 > -c6h4coch2ch3 . -C6H4COCH2CF3、-C6H4COC6H5、-C6H4C02H、-C6H4C02CH3、 Τ6ίί/〇ΝΗ2、、_C6H4C〇N(cH3)2、呋喃 基、嘧吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡畊基、咪唑 基、P奎琳基及丨嗓基。 岡係指一種基團，具 未經雜原子取代之cn-芳烷基，，一 有單-飽和碳原子作為連接點’進一步具有總h個碳原 子’其中至少6個礙原子係形成僅含有碳原子之芳族環結 構，7或更多個氫原子，而無雜原子。例#，未經雜原子 取代之c7-Cl〇-芳烧基具有7至1{)個碳原子。未經雜原子取 代之芳院基之實例包括苯基甲基斤基）與苯基乙基。，，經雜 原子取代之CV芳烧基詞係指_種基團，具有單—飽和 碳原子料連接點，進—步具有總共η個碳原子. 2固以上氫!子，及至少—個㈣子，其中至少-個碳原 自方族環結構中，再者，其中各雜原子係獨立選 自下列組成之組群：N、〇、F、cmSi、PMi I61558.doc •20· 201216958 如，經雜原子取代之C2-C1()-雜芳烷基具有2至10個碳原 子。 n未經雜原子取代之cn-醯基”一詞係指一種基團，具有 羰基之單一碳原子作為連接點，進一步具有線性或分枝 狀、環狀或非環狀結構，進一步具有總共η個碳原子，1或 更多個氫原子，總共一個氧原子，而無其他雜原子。例 如，未經雜原子取代之Ci-Cw醯基具有1至10個碳原子。 基團-COH、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、 -COCH(CH3)2、-COCH(CH2)2、-COC6H5、-COC6H4CH3、 -COC6H4CH2CH3 、_COC6H4CH2CH2CH3 、-COC6H4CH (CH3)2、-COC6H4CH(CH2)2 及-COC6H3(CH3)2 係為未經雜 原子取代之醯基實例。”經雜原子取代之cn-醢基"一詞係指 一種基團，具有單一碳原子作為連接點，碳原子為羰基之 一部份，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構， 進一步具有總共η個碳原子，0、1或一個以上氫原子，除 了該羰基之氧以外，至少一個其他雜原子，其中各其他雜 原子係獨立選自下列組成之組群：Ν、Ο、F、a、Br、I、 Si、P及S。例如，經雜原子取代之C^-Cw-醯基具有1至10 個碳原子。經雜原子取代之醯基一詞包括胺曱醯基、硫代 羧酸酯及硫代羧酸基團。基團-COCH2CF3、-C02H、 -C02CH3、-C02CH2CH3、-C02CH2CH2CH3、-C02CH(CH3)2、 -C02CH(CH2)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONH- CH2CH3、 -CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CONHCH(CH2)2、 -CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)CH3 、-CON(CH2CH3)2 及 161558.doc -21 - 201216958 -CONHCH2CF3係為經雜原子取代之醯基實例。 ”未經雜原子取代之cn-烷氧基，，一詞係指具有結構_〇R之 基團’其中R為未經雜原子取代之Cn-烷基，該術語係如上 文定義。未經雜原子取代之烷氧基包括：-〇CH3、 -OCH2CH3、-〇CH2CH2CH3、-〇CH(CH3)2及-OCH(CH2)2。 "經雜原子取代之cn-烷氧基”一詞係指具有結構_〇R之基 團，其中R為經雜原子取代之Cn_烷基，該術語係如上文定 義。例如’ -OCHaCF3為經雜原子取代之烷氧基。 "未經雜原子取代之C „ -烯氧基，，一詞係指具有結構_ 〇 R之 基團，其中R為未經雜原子取代之Cn_烯基，該術語係如上 文定義。”經雜原子取代之Cn_烯氧基"一詞係指具有結構 -OR之基團，其中R為經雜原子取代之烯基，該術語係 如上文定義。 未經雜原子取代之cn-炔氧基"一詞係指具有結構_〇R之 基團，其中R為未經雜原子取代之Cn_炔基，該術語係如上 文定義。”經雜原子取代之Cn_炔氧基，，一詞係指具有結構 -OR之基團，其中R為經雜原子取代之Cn_炔基，該術語係 如上文定義。 ”未經雜原子取代之Cn_芳氧基，，一詞係指具有結構-〇Ar 之基團，其中Ar為未經雜原子取代之Cn_芳基，該術語係 如上文疋義。未經雜原子取代之芳氧基之實例為-Oh%。 ，，經雜原+取代之Cn-芳氧基"一詞係指具有結構舱之基 團，其中Ar為經雜原子取代之k芳基，該術語係如上文 定義。 161558.doc •22- 201216958 未經雜原子取代之Cn_芳烷氧基"一詞係指具有結構 〇RAr之基團’其中RAr為未經雜原子取代之芳炫基， 該術語係如上文定義。"經雜原子取代之&•芳烧氧基”一詞 係指具有結構-〇RAr之基團，其中Rh為經雜原子取代之 Cn-芳烷基，該術語係如上文定義。 "未經雜原子取代之Cn-醯氧基"一詞係指具有結構-OAc 之基團，其中Ac為未經雜原子取代之Cn_醯基，該術語係 如上文义義。未經雜原子取代之醯氧基包括烷羰基氧基與 芳基羰基氧基。例如，_0C0CH3為未經雜原子取代之醯氧 基實例。"經雜原子取代之Cn_醯氧基"一詞係指具有結構 -OAc之基團，其中Ac為經雜原子取代之Cn_醯基，該術語 係如上文定義。經雜原子取代之醯氧基包括烷氧羰基氧 基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、胺基 幾基及烧基硫代幾基。 "未經雜原子取代之cn-烷胺基，,一詞係指一種基團，具 有單一氮原子作為連接點，進一步具有一或兩個經連接至 氮原子之飽和碳原子，進一步具有線性或分枝狀、環狀或 非環狀結構，含有總共n個碳原子，其全部係為非芳族，4 或更夕個虱原子’總共1個氮原子’而無其他雜原子。例 如’未經雜原子取代之C丨-C1(r烷胺基具有1至1〇個碳原 子。”未經雜原子取代之cn-烷胺基"一詞包括具有結構 -NHR之基團，其中R為未經雜原子取代之cn_烷基，該術 語係如上文定義《未經雜原子取代之烷胺基係包括 -NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、 161558.doc -23- 201216958 -NHCH(CH2)2 、-NHCH2CH2- CH2CH3 、-NHCH(CH3) CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、_NHC (CH3)3、_N(CH3)2、 -N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、N-四氫吡咯基及 N_ 六氫 峨啶基。"經雜原子取代之Cn-烷胺基"一詞係指一種基團， 具有單一氮原子作為連接點，進一步具有一或兩個經連接 至氮原子之飽和碳原子，無碳-碳雙或參鍵，進一步具有 線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有總共η個 碳原子’其全部係為非芳族，〇、1或一個以上氫原子，及 至少一個其他雜原子，意即除了在連接點上之氮原子以 外，其中各其他雜原子係獨立選自下列組成之組群：Ν、 〇、F、C卜Br、I、Si、ρ及Se例如，經雜原子取代之卟 C10-烷胺基具有1至1〇個碳原子，"經雜原子取代之烷胺 基"一詞包括具有結構-NHR之基團，其中R為經雜原子取 代之Cn-烧基，該術語係如上文定義。 "未經雜原子取代之Cn_烯基胺基"一詞係指一種基團， 具有單一氮原子作為連接點，進一步具有一或兩個經連接 至氮原子之碳原子，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非 裒狀、構’含有至少—個非芳族碳_碳雙鍵，總共η個碳原 子，4或更多個氫原子，總共一個氮原子，而無其他雜原 子。例如，未經雜原子取代之C2_Cig_烯基胺基具有2至1〇 個碳原子。"未經雜原子取代之。烯基胺基"一詞包括且有 結構_贿之基團，其tR為未經雜原子取代基， :術語係如上文定義。未經雜原子取代之。稀基胺基之 貫例亦包括二稀基胺基與烧基（烯基）胺基。"經雜原子取代 161558.doc -24- 201216958 之cn-烯基胺基詞係指―種基團，具有單—氮原子作為 連接點’及至少一個非芳族碳-碳雙鍵’但無碳-碳參鍵， 進一步具有一或兩個經連接至氮原子之碳原子，進一步1 有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進—步具有總^η 個碳原子，0、1或一個以上氯及 ’、 虱原千及至少一個其他雜原 子’意即除了在連接點上之氮原子以外，纟中各其他雜原 子係獨立選自下列組成之組群：Ν、〇、F、C1、&、工、 si、p及s 1如，經雜原子取代之C2_Ciq_烯基絲具有2 至10個碳原子。"經雜原子取代之基胺基詞包括具 有結構-腿之基團’其中R為經雜原子取代之Cn_烯基， 該術語係如上文定義。 "未經雜原子取代之CV炔基胺基"一詞係指一種基團， 具有單-氮原子作為連接點，進一步具有一或兩個經連接 ^氮原子之碳料，進—步具有線性或分枝狀、環狀或非 環狀結構，含有至少一個碳_碳參鍵，總共η個碳原子，至 少-個氫原子，總共一個氮原子，而無其他雜原子。例 如，未經雜原子取代之C2_Ci(r炔基胺基具有2至1〇個碳原 子。”未經雜原子取代之Cn_炔基胺基"一詞包括具有結構 -NHR之基團，其中r為未經雜原子取代之c〇_炔基，該術 語係如上文定義。炔基胺基包括二炔基胺基與烷基（炔基） 胺基。"經雜原子取代之Cn_炔基胺基”一詞係指一種基團， 具有單一氮原子作為連接點，進一步具有一或兩個經連接 至氮原子之碳原子，進一步具有至少一個非芳族碳-碳參 鍵，進一步具有線性或分枝狀 '環狀或非環狀結構，及進 161558.doc -25- 201216958 一步具有總共η個碳原子，〇、i或―個以上氫 少-個其他雜原子，意即除了在連接點上之氮原子 其中各其他雜原子係獨立選自τ列組成之組群：N、〇、 F、a、Br、I、Si、⑴。例如，經雜原子取代之丨〇 炔基胺基具有2至1〇個碳原子。”經雜原子取代之炔基 胺基，，一詞包括具有結構_NHR之基團，其中r為經雜原子 取代之Cn-快基，該術語係如上文定義。 "未經雜原子取代之Cn_芳胺基，’一詞係指一種基團，具 有單一氮原子作為連接點’進一步具有至少一個經連接至 氣原子之芳族環結構，其中芳族環結構僅含有碳原子，進 -步具有總共η個碳原子，6或更多個氫原子，總共—個氮 原子，而無其他雜原子。例如，未經雜原子取代之 芳胺基具有6至10個碳原子。”未經雜原子取代之J芳= 基”一詞包括具有結構_NHR之基團，其中R為未經^原子 取代之Cn-芳基，該術語係如上文定義。未經雜原子取代 之芳胺基包括二芳基胺基與烧基（芳基）胺基。，,經雜原子取 代之Cn芳胺基"-詞係指—種基團，具有單—氮原子作為 連接點，進一步具有總共n個碳原子，至少-個氫原子， 至少-個其他雜原子’意即除了在連接點上之氮原子以 外，其中至少-個碳原子係被併入_或多個芳族環結構 中再者’其中各其他雜原子係獨立選自下列組成之組 群：Ν、0、F、a、Br、卜Si、⑴。例如，經雜原子取 代之C6_CiG-芳胺基具有6至10個碳原子。"經雜原子取代之 Cn-芳胺基詞包括具有結構_NHR之基團，其中R為經雜 J6J558.doc -26 - 201216958 ^子：：之cn-芳基，該術語係如上文定義。經雜原子取 代之芳胺基包括雜芳基胺基。 未經雜原子取代之Cn_芳燒胺基”一詞係指—種基團， 具有單-氮原子作為連接點，進—步具有—或兩個經連接 至氮原子之飽和碳原子，進一步具有總共η個碳原子，其 中至少6個碳原子係形成僅含有碳原子之芳族環結構，8或 更多個氫原子’總共—個氮原子，而無其他雜原子。例 如，未經雜原子取代之C7_Ciq_芳烷胺基具有7至1〇個碳原 子。"未經雜原子取代之Cn·芳烷胺基"一詞包括具有結構 •NHR之基團，其中R為未經雜原子取代之芳烷基，該 術語係如上文定義。芳烷胺基包括二芳烷基胺基。”經雜 原子取代之Cn-芳烷胺基"一詞係指一種基團，具有單一氮 原子作為連接點，進一步具有至少一個或兩個經連接至氮 原子之飽和碳原子，進一步具有總共n個碳原子，〇、i或 一個以上氫原子，至少一個其他雜原子，意即除了在連接 點上之氮原子以外，其中至少一個碳原子被併入芳族環 中，再者’其中各雜原子係獨立選自下列組成之組群： N、〇、F、Cl、Br、I、Si、P及S。例如，經雜原子取代之 C7_C1G-芳烷胺基具有7至10個碳原子。"經雜原子取代之 Cn-芳烷胺基"一詞包括具有結構_NHR之基團，其中r為經 雜原子取代之Cn-芳烧基，該術語係如上文定義。”經雜原 子取代之芳烷胺基”一詞包括"雜芳烷基胺基"一詞。 酿胺基一巧包括N -烧基-酿胺基、N -芳基-酿胺基、芳 烷基·醯胺基、醯基胺基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基及 161558-doc •27· 201216958 膽基。基團-nhcocH3為未經雜原子取代之醢胺基實例。 "未經雜原子取代之Cn_醯胺基”一詞係指一種基團，具有單 一氮原子作為連接點’進一步具有經由其碳原子連接至氮 原子之幾基’進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結 構’進一步具有總共η個碳原子，i或更多個氫原子，總共 一個氧原子，總共一個氮原子，而無其他雜原子。例如， 未經雜原子取代之Ci_Cig_醯胺基具有1至1〇個碳原子。"未 經雜原子取代之cn-醯胺基"一詞包括具有結構_NHR之基 團，其中R為未經雜原子取代之Cn_醯基，該術語係如上文 定義。”經雜原子取代之Cn_醯胺基"一詞係指一種基團，具 有單一氮原子作為連接點，進一步具有經由其碳原子連接 至氮原子之羰基，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環 狀結構，進一步具有總共n個芳族或非芳族碳原子，〇、工 或一個以上氫原子，至少一個除了羰基之氧及在連接點上 之氣原子以外之其他雜原子，其中各其他雜原子係獨立選 自下列組成之組群：N、〇、F、α、Br、卜si、。例 如經雜原子取代之<^-(：1()-醯胺基具有丨至1〇個碳原子。 "經雜原子取代之Cn醯胺基，.一詞包括具有結構_纖之基 團，其中R為未經雜原子取代之Cn•醯基，該術語係如上文 定義。基團-nHC〇2CH3為經雜原子取代之醯胺基實例。 此外’構成本發明化合物之原子係意欲包括此種原子之 所有同位素形式。於本文中使用之同位素包括具有相同原 子序不同$里數之原子。作為—般實例而非限制，氣 之同位素包括氚與氘，而碳之同位素包括13。與14(：。同樣 161558.doc •28· 201216958 地，意欲涵蓋的是，本發明 矽原子置換m立、 〈次多個石及原子可被 或夕、，’忍欲涵蓋的是，本發明化合物之-或夕個乳原子可被硫或硒原子置換。 地ΐ本中所示結構原子上之任何未定義價鍵係隱含 地表不經結合至該原子之氫原子。 體選：：中使用之#掌性輔助劑"係指能夠影響反應之立 =擇性之可移除對掌性基團。熟請此藝者係熟悉此種化 合物，且許多係為市購可得。 字詞”一個"或種，,使a ap ^ ^ 使用*在§月求項及/或本專利說 月書中搭配”包含，，術語使用時， 或多個至少-個"及-個或超過-個"之意義一 ".^ 』息明一種，•，但其亦與 —sr* SL· xin tf · _ 致 ^個本申請案中’，，約"一詞係用以表示一數值包括對 於裝置、被採用以敎該數值之方法之誤差之时偏差， 或存在於研究對象中之偏差。 /包含（_咖)” '，，具有（have)"及"包括㈣—.I術語 係為開放式連結動詞。一或多種此等動詞之任何形式 態，# 如，，包含（C〇mprises)”、"包含（C〇mprising)"、"且有 、” 具有（having)"、"包括（includes)"及"包、括 (咖luding)”’亦為開放式。例如，"包含"、"具有”或，，勺 括"一或多個步驟之任何方法，並不限於僅具有此等一： 多個步驟，而是亦涵蓋其他未列示之步驟。 "有效"-詞’當該術語係被使用於本專利說明書及/或& 求項中時’係意収以達成所想要、預期或意欲之結果:月 161558.doc •29· 201216958 "水合物”一詞，當作為對化合物之修飾用語使用時，係 意謂此化合物具有小於一個（例如半水合物）、一個（例如單 水合物）或超過一個（例如脫水物）水分子與各化合物分子結 合，譬如在化合物之固體形式中。 於本文中使用之”ic50” 一詞係指所獲得最高回應之观 之抑制劑量。 第一種化合物之”異構物"係為個別化合物，其中各分子 含有與第一種化合物相同組成之原子，但其中該原子在三 次元上之組態係不同。 於本文中使用之，，患者"或，，病患，，術語係指有生命之哺乳 動物生物體，譬如人類、猴子、乳牛、綿羊、山羊、狗、 貓、老鼠、大白鼠、天竺鼠或其轉基因物種。在某些具體 實施例中，患者或病患為靈長類動物。人類病患之非限制 性實例為成人、少年、嬰兒及胎兒。 "藥學上可接受"係意謂可用於製備醫藥組合物者，其係 大致上為安全、無毒性，且既非於生物學上亦非在其他方 面是不期望的，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途為 可接受者。 藥予上可接受之鹽"係意謂本發明化合物之鹽，其係如 上文疋義為藥學上可接受，且其具有所要之藥理學活性。 此種鹽包括與無機酸類所形成之酸加成鹽，該無機酸類譬 如自久虱〉臭酸、硫酸、确酸、構酸等；或與有機酸類所 形成者’該有機酸類譬如1，2-乙烷二磺酸' 2-羥基乙烧續 酸、2_萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4，-亞甲基雙（3-羥基-2·烯-1_ 161558.doc -30- 201216958 羧酸）、4-甲基雙環并[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、醋酸、脂族 單-與二羧酸類、脂族硫酸類、芳族硫酸類、苯磺酸、苯 甲酸、樟腦磺酸、碳酸、桂皮酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、 乙烧％酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麵胺酸、 乙醇酸、庚酸、己酸、萘酚子酸、乳酸、月桂基硫酸、順 丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、曱烷磺酸、黏康 酸、鄰-(4-羥苯曱醯基）苯曱酸、草酸、對_氯苯磺酸、苯 基取代之烷酸類、丙酸、對-曱苯磺酸、丙酮酸、柳酸、 硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、第三丁基醋酸、三甲基醋酸 等。藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可於所存在之 酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時形成。可接受之無機 鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化 鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 丁三醇胺、N-曱基葡萄糖胺等。應日月瞭的是，形成本發明 任何鹽之一部份之特定陰離子或陽離子並不重要，只要該 鹽整體為藥理學上可接受即可。藥學上可接受之鹽及其製 備與使用方法之其他實例係於豢瘭邋手册..尨,戽屑途（p H. Stahl與 C. G. Wermuth編著，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)中提出。 於本文中使用之”主要為一種對掌異構物，，係意謂化合物 含有至少約85%之一種對掌異構物，或更佳為至少約9〇% 之一種對掌異構物，或又更佳為至少約95%之一種對掌異 構物，或最佳為至少約99%之一種對掌異構物。同樣地， ”實質上不含其他光學異構物”措辭係意謂組合物含有至多 16I558.doc •31- 201216958 lDYo^ ，二…于六僻卿攻非對映異構物， 约10%之另—種對掌異構物或非對映異 -·夕 多約5%之另—種對掌異構物或非對映異構物又=為至 至多約1%之另—種對掌異構物❹料 佳為 ，’預防"或·，防止”係包括：⑴在可能^ 。 或易罹患此疾病，但尚未經 b 、疾病危險下及/ 病理學咬… 該疾病之任何或所有 肩理予成徵候學之病患或患者中抑制 或（2)在可能處於疾病产 麻之展開’及/ 經歷㈣干，^ 或易羅患此疾病，但尚未 亥疾病之任何或所有病理學或徵候學之病” 患者令減緩該疾病之病理學或徵候學之展開。、病…或 "飽和"一詞’當指稱原子時，传音 連接至其他原子。 係、—子僅利用單鍵 立體異構物，，或"光學異 物，其中相同原子係特疋化合物之異構 孑在…士 竹…至相同之其他原子，但其中該原 咖 Γ 態係不同。”對掌異構物”係為特定化合 物之立體異構物，其係、為彼此之鏡像，就像左右手—樣。 非對映異構物，，係 掌異構物。 σ奶〈立體異構物，其不為對 治療上有效量II或 或患者以治療疾病時 量0 藥學上有效量"係意謂當被投予病患 其足以達成對該疾病之此種治療之 Ή或進行治療"係包括⑴在經歷或顯示疾病之 ’子或徵候學之病患或患者中抑制該疾病（例如遏制病 5于及/或徵候學之進—步發展），（2)在正經歷或顯示疾病 161558.doc •32- 201216958 之病理學或徵候學之病患或患者中改善該疾病（例如逆轉 病理學及/或徵候學），及/或（3)在正經歷或顯示疾病之病理 學或徵候學之病患或患者中達成該疾病之任何可度量降 低0 於本文中使用之”水溶性，，一詞係意謂化合物會溶解於水 中，至少達0.010莫耳/升之程度，或根據文獻先例，被分 類為可溶性。 於本文中使用之其他縮寫如下：DMSO，二曱亞職； NO, 一氧化氮；iN0S，可引致氧化氮合成酶；c〇x_2: 環氧化酶-2 ; NGF，神經生長因子；ΙΒΜχ，異丁基甲美弋 嗓吟；FBS，牛胎兒也清；GPDH，甘油3_磷酸脫氯= 轉變生長因子_β ; RXR，類視色素X受體；TGF-β IFN-γ，干擾素; LPS，，細菌内毒素脂多糖；τΝι^或 TNF-α，腫瘤壞死因子_a ; IL_1(3，間白血球活素; GAPDH，甘油酸-3-填g复脫氫酶；MTBE ,甲其笛_ 土弟--丁基 醚；MTT，溴化3-[4,5-二甲基嘧唑_2_基]_2,5_二笨其四 銼；TCA，三氣醋酸；HO-1，可引致血紅素氧化酶。土 上文定義係代替被併於本文供參考之任何參考資料中 任何衝突定義》 III·合成之三萜系化合物 鯊烯之環化作用所 的，且已知一些物 在許多亞洲國家中，於植物中藉由角 生物合成之三萜系化合物係用於醫藥目 質’例如熊果酸與齊崞果醇酸，係為消$ 1又兴抗-致癌 (Huang等人，1994 ; Nishino等人，1988)。 161558.doc -33· 201216958 在許多亞洲國家中，於植物中藉由&娑 、 错由角鯊烯之環化作用所 生物合成之三萜系化合物，係被使用於醫 w衆a的，且已知 一些物質，例如熊果酸與齊蟑果醇酸，係為消炎與抗致癌 (Huang等人，1994 ; Nishino等人，1988)。但是了:等天° 然生成分子之生物學活性係相對較弱，因此係進行新穎^ 似物之合成以增強其功效（H〇nda等人，199γ ; ^^的如等 人，1998)。後續研究已確認多種合成化合物，當與天然 生成之二益系化合物比較時，其具有經改良之活性。 對於改善齊垾果醇酸與熊果酸類似物之消炎與抗增生活 性之現行努力係導致發現2-氰基_3，12-二酮基齊墩果烷_ 1,9(11)-二烯-2 8-酸（CDDO、RTA-402)及相關化合物（例如 CDDO-Me、TP-225、CDDO-Im) (Honda等人，1997，1998, 1999， 2000a, 2000b， 2002 ; Suh等人，1998 ; 1999 ; 2003 ; Place 等人，2003 ; Liby 等人，2005)。在經過

Keapl-Nrf2-抗氧化劑回應元素（are)發出訊息而引致細胞 保護基因之情況中，15種三萜系化合物之最近結構活性評 估指出在A與C環兩者上之Michael受體基團之重要性，在 A環之C-2上之腈基，及在c-17上之取代基會影響活體内藥 效作用（Yates等人，2007)。

161558.doc -34- 201216958 一般而言，CDDO係為已被証實可使用於多種環境之藥 劑族群中之大數目化合物之原型。例如，據報告CDDO-Me與CDDO-Im在數種類型之細胞中具有調制轉變生長因 子-p(TGF〇/Smad發出訊息之能力（Suh等人，2003 ; Minns等人，2004 ; Mix等人，2004)。已知兩者均為血紅 素氧化酶-1與Nrf2/ARE發出訊息之有效誘發物（Liby等人， 2005) ’且齊璋果醇酸之一系列合成三祐系化合物（τρ)類似 物亦已被証實為第2期回應之有效誘發物，該回應係為 NAD(P)H-醌氧化還原酶與血紅素氧化酶1 (HO-1)之升高， 其係為細胞抵抗氧化與親電子基團壓力之主要保護劑 (Dinkova-Kostova等人，2005)。就像先前確認之第2期誘 發物一樣，TP類似物經証實係利用抗氧化劑回應元素 -Nrf2-Keap 1發出訊息途徑。 RTA 402 (巴得索酉同（bardoxolone)曱基），與本發明方法 轉錄因子NF-κΒ與STAT3之活性t 發炎之數種動物模式中展現顯著 一起使用之化合物之一，係為發炎與癌症相關適應徵之臨 床發展中之抗氧化發炎調制劑（AIM)，其係藉由恢復發炎 組織中之氧化還原作用等穩性而抑制免疫所媒介之發炎。 其會引致細胞保護轉錄因子Nrf2 ,且壓抑預氧化與預發炎 。於活體内’ RTA 402已在

以RTA 402治療之患者中。 於本發明之一方面， 本發明化合物可用於治療具有因 161558.doc •35- 201216958 或多種組織中接古+容 —φ 円之氧化性壓力程度所造成腎病或症狀之 病患。氧化性壓力 了伴者急性或慢性發炎。氧化性壓力 可因急性曝露至外部益^ 樂劑譬如電離輻射或細胞毒性化學治 .療劑（例如多克帝έτ # i、 ’、、’圉素）’因外傷或其他急性組織傷害， 因絕血/再灌注指康 _ 、备’因不良循環或貧血，因局部或系統 缺氧或氧過多，或田盆 a因其他異*生理狀態譬如高血糖或低血 糖所造成》 。因此’在涉及單獨氧化性壓力或因發炎所加重之氧化性 L力之病理子疾病中，治療可包括對病患投予治療上有效 θ本發月化s物’譬如上文或整個本專利說明書中所述 者。治療可在氧化性壓力之可預期狀態之前以預防方式投 予（例如器官移植或對癌症患者投予療法），或其可在涉及 已建立氧化性壓力與發炎之環境中以治療方式投予。 目刖亦已發現CDDO之較新醞胺衍生物係為有希望之藥 劑例如關於其穿透血液腦部障壁之能力。除了 CDD〇之 甲基醯胺（CDDO-ΜΑ)(如在（Honda等人，2002)中所報告 者）以外，本發明係提供使用其他CDD〇醯胺衍生物，譬如 乙基醯胺（CDDO-EA)，以及CDDO之氟化醯胺衍生物，譬 如CDDO之2,2,2-三氟乙基醯胺衍生物（Cdd〇-TFEA)。 本發明化合物可根據由Honda等人（1998)、Honda等人 (2000b)、Honda 等人（2002)、Yates 等人（2007)，及美國專 利6,326,507與6,974,801所陳述之方法製成，其全部均併於 本文供參考》 可根據本發明方法使用之三萜系化合物之非限制性實例 16155S.doc -36- 201216958 係示於此處。

與本發明一起使用之化合物，譬如上表中者，係於結構 上類似RTA-402，且在許多情況中係顯示類似生物學性 質，如已於上文所指出者。作為另一項實例，表1係摘述 關於數種此等化合物之活體外結果，其中RAW264.7巨噬 161558.doc -37· 201216958 細胞係以DMSO或藥物在不同濃度（nM)下預處理2小時， 然後以20毫微克/毫升ΙΡΝγ處理24小時。在媒質中之NO濃 度係使用Griess試劑系統測定；細胞存活力係使用WST-1 試劑測得。所有此等結果係比起例如原始齊崞果醇酸分子 較具活性數個數量級。 表l.IFNy-所引致NO生產之抑制

工作ID RAW264.7 (20毫微克/毫升ΙΓΝγ) NO IC5〇 WST-1 IC5〇 RTA-401 〜10 nM >200 nM RTA-402 2.2 nM 80 nM RTA-403 〜0.6 nM 100 nM RTA-404 5.8 nM 100 nM RTA-405 6nM 〜200 nM TP-225 〜0.4 nM 75 nM CDDO-MA之合成係討論於Honda等人（2002)中，其係併 於本文供參考。CDDO-EA與CDDO-TFEA之合成係於Yates 等人（2007)中提出，其係併於本文供參考，且示於下文圖 式1中。

161558.doc -38- 201216958

EtNH2 HCI 或 CF3CH2NH2.HCI NaHC03水溶液與PhH 回流 圖式1 CDDO-EA: R = Et CDDO-TFEA: R = CF3CH2 IV. CDDO-Me之多晶形式 本發明化合物之多晶形式，例如CDDO-Me之形式A與 B，可根據本發明之方法使用。形式B係顯示令人驚訝地 優於形式A之生物利用率（圖丨5)。明確言之，當猴子以明 膠膠囊’以經口方式接受相當劑量之兩種形式時，形式B 之生物利用率在猴子中係高於形式A CDD〇Me (2〇〇8年8 月13日提出申請之美國專利申請案號12/191,176)。 CDDO-Me之，，形式A”（灯八_4〇2)係未經溶劑化合（非含 水），且其特徵為獨特晶體結構，具有空間群為p432〗2 (編 號 96) ’ 單位晶胞尺寸為 a=14.2A，b=14.2A，及 c=81.6A， 及填充結構，而其中三個分子係以螺旋方式填充，順著結 晶學b轴而下。 不像形式A，CDDO-Me之"形式B"係呈單相，但缺少此 種經界定之晶體結構。形式B之試樣顯示無長程分子關聯 性， 意即咼於約略20A。再者，形式8試樣之熱分析係顯示玻 璃轉移溫度（Tg)在約12〇。〇至約13〇。〇之範圍内（圖14)。對照 上而5 ’不規則毫微結晶性物質不會顯示但替代地只 〇 161558.doc -39· 201216958 有熔解溫度（Tm)，高於此溫度晶體結構會變成液體。形式 B係由與形式A不同之x_射線粉末繞射（XRPD)光譜（圖12c) 為代表。由於形式B未具有經界定之晶體結構，故其同樣 地缺少獨特XRPD吸收峰，譬如代表形式八者，反而其特徵 為一般”光暈"XRPD圖樣。特定言之，非結晶性形式B係 落至"X-射線非晶質”固體之種類中，因其XRpD圖樣顯示 三個或較少之主要繞射光暈。在此種類内，形式3為”玻璃 態”物質。 CDDO-Me之形式A與形式B係容易地製自化合物之多種 溶液。例如，形式B可在MTBE、THF、甲苯或醋酸乙酯 中’藉由快速蒸發或緩慢蒸發而製成。形式A可以數種方 式製成，包括經由快速蒸發、緩慢蒸發或緩慢冷卻CDD〇_

Me在乙醇或曱醇中之溶液。在丙酮中製備CDD〇_Me可無 論是使用快速蒸發產生形式A，或使用緩慢蒸發產生形式 B。 特徵鐾定之各種方式可一起使用，以彼此區別形式A與 形式B CDDO-Me ’及與CDDO-Me之其他形式區別。適合 此項目的之技術之說明例為固態核磁共振（NMR)、χ_射線 粉末繞射（比較圖12Α&Β與圖12C)、X-射線結晶學、示差 掃描卡計法（DSC)(比較圖13與圖14)、動態蒸氣吸著/解吸 附作用（DVS)、Karl Fischer分析（KF)、熱載臺顯微鏡術、 經調整示差篩檢卡計法、FT-IR及拉曼光譜學。特定言 之，XRPD與DSC數據之分析可區別CDDO-甲酯之形式A、 形式B及半苯化物形式（2008年8月13曰提出申請之美國專 161558.doc -40· 201216958 利申請案號12/191,176)。 關於CDD〇-Me之多晶形式之其他細節係描 述於2007年8 月15日提出申明之美國臨時申請案號及其相應 之2008年8月13日提出中請之非臨時美國專财請案號 12/191，176中’此兩者係以其全文併於本文供參考。 V.三萜系化合物對於治療慢性腎臟病、胰島素抗藥性/ 糖尿病及内皮機能障礙/心血管疾病之用途 本發明之化合物與方法可用於治療腎/腎臟病之各方 面，包括急性與慢性適應徵兩者。一般而言，此方法係包 括對病患投予藥學上有效量之本發明化合物。 發炎係顯著地助長慢性腎臟病（CKD)之病理學。在氧化 性壓力與腎機能障礙之間亦有強機制連結。nf_kB發出訊 息途徑係在CKD之進展上扮演一項重要角色，因nf_kB會 調節MCP-1之轉錄，其為一種負責添補單細胞/巨噬細胞而 造成最後會傷害腎臟之炎性回應之化學細胞活素（Wardle， 2001)。Keapl/Nrf2/ARE途徑係控制數種使抗氧化酵素（包 括血紅素氧化酶-1 (HO-1))編碼之基因之轉錄。在雌性老 鼠中之Nrf2基因之脫落會造成似狼瘡絲球體性腎炎之發展 (Yoh專人，2001 ; Ma等人，2006)。再者，數項研究已註 實HO-1表現係被引致以回應腎傷害與發炎，且此酵素及其 產物-膽紅素與一氧化碳-係在腎臟中扮演保護性角色（Nath 等人，2006)。 血管球與周圍波曼氏腺係構成腎臟之基本功能性單元。 血管球過濾速率（GFR)為腎功能之標準度量方式。肌酸肝 161558.doc • 41 - 201216958 清除率係常用以度量GFR。但是，血清肌酸酐之含量係常 作為肌酸肝清除率之替代度量方式使用。例如，血清肌酸 酐之過度含量一般係被接受以表示不適當腎功能，且隨著 時間在血清肌酸酐上之降低係被接受作為經改善腎功能之 指徵。肌酸酐於血液中之正常含量在成年男性中為每公合 (dl)大約0.6至1.2毫克（mg) ’而在成年女性中為每公合〇 5 至1.1毫克。 急性腎臟損傷（AKI)可在絕血-再灌注，以某些藥理劑譬 如順氯胺鉑與雷帕黴素治療，及靜脈内注射經使用於醫療 成像中之放射性對比介質之後發生。如在CKD中發炎與 氧化性壓力係助長AKI之病理學。從屬於放射性對比劑所 引致腎病（RCN)之分子機制並未被充分明瞭；但可能情況 疋，事件之組合，包括長期血管緊縮、減弱之腎臟自身調 卽及對比介質之直接毒性，全部均會助長腎衰竭（Tumiin 人2006)血管緊縮會造成減少之腎血流量，且會造 成絕血-再灌注與反應性氧物種之生產。H〇-l係在此等條 件下被強烈地引致，且已被言正實會在數種不同器官中，包 括腎臟，預防絕血-再灌注損傷（Nath等人，2〇〇6)。明確言 之HO 1之弓丨致已在RCN之大白鼠模式中被註實為保護性 (G〇〇dman等人，2〇07)。再灌注亦會引致炎性回應，一部 伤係’丄過NF-κΒ發出訊息之活化作用⑼ch〇is，2〇〇4)。以 NF-kB作為標的已被提出作為預防器官傷害之治療策略 (Zingarelli等人，2〇〇3) 〇 在不又理束縛下，本發明化合物例如之功效 16l558.doc -42- 201216958 係主要衍生自添加α，β-不飽和羰基。在活體外檢測中，該 化合物之大部份活性可藉由引進二硫基蘇糖醇（DTT)、Ν-乙醢半胱胺酸（NAC)或谷胱甘肽(GSH)，含有會與α,β-不飽 和羰基交互作用之部份基團之硫醇而被消除（Wang等人， 2000 ; Ikeda 等人，2003 ; 2004 ； Shishodia 等人，2006) ° 生物化學檢測已確立RTA 402會直接地與ΙΚΚβ(參閱下文） 上之關鍵半胱胺酸殘基（C179)交互作用，且抑制其活性 (Shishodia等人，2006 ; Ahmad等人，2006)。ΙΚΚβ係經過 ”古典”途徑控制NF-κΒ之活化作用，該途徑係涉及磷醯化 作用所引致之ΙκΒ降解，而造成NF-κΒ二聚體之釋出至核。 在巨噬細胞中，此途徑係負責許多預發炎分子之生產，以 回應TNFa及其他預發炎刺激。 RTA 402亦會在多種層次下抑制JAK/STAT發出訊息途 徑。JAK蛋白質係在藉由配位體譬如干擾素與間白血球活 素之活化作用時，被添補至跨膜受體（例如IL-6R)。然後， JAK會使受體之胞内部份磷醯基化，造成STAT轉錄因子之 添補。接著，STAT係被JAK磷醯基化，形成二聚體，並移 位至核，於核中其係活化數種涉及發炎之基因之轉錄。 RTA 402會抑制構成與IL-6-所引致之STAT3磷醢化作用及 二聚體形成，且直接地結合至STAT3 (C259)及JAK1之激酶 功能部位（C1077)卡之半胱胺酸殘基。生物化學檢測亦已 確立三萜系化合物會直接地與Keapl上之關鍵半胱胺酸殘 基交互作用（Dinkova· Kostova等人，2005)。Keapl為肌動 蛋白繫留之蛋白質，其係在正常條件下保持轉錄因子Nrf2 161558.doc -43- 201216958 在細胞質中被多價螯合（Kobayashi與Yamamoto，2005)。氧 化性壓力會造成Keap 1上之調節半胱胺酸殘基之氧化作 用’且會造成Nrf2之釋出。然後，Nrf2係移位至核，且結 合至抗氧化回應元素（ARE)，而造成許多抗氧化與消炎基 因之轉錄活化作用。Keap 1/Nrf2/ARE途徑之另一個標的為 血紅素氧化酶1 (HO-1)。HO-1會使血基質分解成膽紅素與 一氧化碳，且扮演許多抗氧化與消炎角色（Maines與Gibbs, 2005)。HO-1最近已被証實會有效地藉由三萜系化合物所 引致（Liby等人’ 2005)，包括RTA 402。RTA 402及許多結 構類似物亦已被狂貫為其他第2期蛋白質表現之有效誘發 物（Yates等人，2007)。 RTA 402為NF-κΒ活化作用之有效抑制劑。再者，rta 402會活化Keapl/Nrf2/ARE途徑，且引致HQ」之表現。如 下文所述，RTA 402已在AKI之兩種動物模式中展現活 性。再者，降低之血清肌酸酐含量與血管球過濾之改善已 被發現於已以RTA 402治療之大部份人類患者中（參閱下文 實例）。顯著改善目前已被發現於具有糖尿病患者腎病之 患者之第II期研究中。此等發現顯示RTA 4〇2可在具有糖 尿病患者腎病之患者中經過腎發炎之抑制與血管球過濾之 改善，而用以改善腎功能。 如上述，糖尿病與自發性高血壓兩者均為關於慢性腎臟 病及最後腎衰竭之發展之主要危險因子。此兩種症狀，伴 隨著系統心血管疾病之指標，譬如血脂肪過多，係經常存 在於相同病患中’尤其是若該病患於臨床上為肥胖時。雖 161558.doc -44 - 201216958 然一致因素並未被完全明瞭，但血管内皮之機能障礙已被 牽連為系統心血管疾病、慢性腎臟病及糖尿病中之顯著病 理學因素（參閱，例如zoceali，2_卜在血管内皮細胞中 之急性或慢性氧化性壓力已被牽連於内皮機能障礙之發 展：且係強烈地與慢性炎性過程有關聯。因此，能夠舒解 血管内皮中之氧化性壓力與共同發炎之藥劑可減輕機能障 礙及：復内皮等穩性。在不受理論束缚下，本發明化合 物，藉由刺激Nrf2-調節之内源抗氧化機制，已在具有關 於以下參數之異常臨床值之患者中，顯示改善關於腎功能 (例如血清肌酸野與估計之血管球過遽速率）、血糖控制與 :島素抗藥性(例如血紅素Alc)及系統心血管疾病(例如循 壤内皮細胞)之參數之高度地不尋常能力。目前，在此種 患者中典型上係需要組合療法，以達成血糖控制與心血管 疾病度量上之改善，包括使用血管收縮素轉化酶抑制劑或 灰管收縮素Π受體阻斷劑’以減輕高血壓及減緩慢性腎臟 病之進展藉由達成在所有此等參數中之同時與臨床上有 意義之改善，尤其是腎功能之度量，本發明化合物係表示 勝過目前可取得療法之顯著改善。於—些方面，本發明化 合物可以單-療法或併用比目前所使用者較少之其他療 法’用以治療上述症狀之組合。 此等發現亦顯示RTA術之投藥可用以保護患者免於腎 臟傷害’譬如免於曝露至放射性對比劑，如在放射性對比 劑所引致腎病（RCN)之情況中，以及在其他環境中。於— 方面，本發明化合物可用α治療絕灰_再灌注_及/或化 161558.doc -45· 201216958 法-所引致之急性腎損傷。例如，於下文實例μ 之結果㈣實RTA4G2在絕血_再灌注_與化學療^ = 急性腎損傷之動物模式中係具保護性。 故 t清肌酸酐已在使用RTA4G2治療之數種動物模式中經 度量。相對於基線含量或對照動物中人旦 Α θ 3里，血清肌酸酐 3量之顯著降低已被發現於獮猴屬猴子、小獵犬及史、、白格 多利（Sprague_Dawley)大白鼠中（圖m_d)。此作用已被^ 現於使用RTA 402之兩種形式（結晶性與非 中。 、 RTA 402會在患者中降低血清肌酸軒。例如，改善係在 接受RTA 402之癌症患者中被發現。於人類中，毒腎性係 為以順氣胺鉑治療之限制劑量副作用。對近基小導其之|、 氯胺鉑所引致之傷害係被認為是藉由增加之發炎、氧化^ 壓力及細胞料所媒介（Ya。等人，购）。血清㈣㈣ 已在經登記於RTA 402之開放標識第π期臨床試驗中之串 有慢性f臟病（CKD)之患者中經度量（實例6)。此項研究: 經設計具有多個終點，在騰島素抗藥性、内皮機能障礙 /CVD及CKD之種類中，包括血紅素Alc (Alc)之度量，其 係為關於灰糖控制之廣泛地使用之第3期終點。 血紅素Alc (Alc)為葡萄糖所結合之血紅素之較少組 份。A1 c亦被稱為糖基化或葡萄糖基化之血紅素。a 1 〇可 使用高性能液相層析法（HPLC)，藉由電荷與大小，與血液 中之其他血紅素A成份分離。由於aic不受血糖濃度中之 短期波動所影響，例如歸因於三餐，故可抽取血液供Aic 161558.doc -46- 201216958 測試，而不管食物係何時進食。在健康非糖尿病患者中， Ale含量係低於總血紅素之7%。正常範圍為4-5.9%。在不 良控制之糖尿病中，其可為8.0%或以上。已証實若Ale含 量可被保持接近7%，則糖尿病之併發症可被延遲或預 防。 最近經許可之藥劑典型上僅降低Ale含量0.4至0.80之 量，歷經六個月治療，其中28天改善典型上較小。下表顯 示藉由兩種經許可之藥劑，西塔葛菌素（sitagliptin)與普拉 林太（pramlintide)醋酸鹽之六個月血·紅素A1 c降低（Aschner 等人，2006 ; Goldstein 等人，2007 ; Pullman 等人， 2006) 〇 藥物 DM之 延續時間 (年） 研究設計 平均Ale 變化 西塔葛菌素 (Sitagliptin) 4.3 +/-安慰劑具有 Alc^7.0 8.0 -0.8 4.4 +/-二曱雙胍(metformin) 具有 Alc27.5 8.9 -0.7 6.1 皮歐葛塔宗(pioglitazone) +/-西塔葛菌素 (sitagliptin) ； Ale^7.0 8.1 -0.7 普拉林太 (Pramlintide)醋 酸鹽 13 +/-胰島素 9.1 -0.4 比較上，RTA 402係在照顧標準上方之反拗糖尿病患者 中，於28天内降低Ale。此治療顯示意圖治療降低為0.34 161558.doc • 47· 201216958 (η=21)及提高基線（在基線下27.〇)降低為〇5〇 (n=16)。此 等結果係更詳細地在下文實例段落中提出。亦參閱圖6與 7 ° 於另一方面，本發明化合物亦可用以改善胰島素敏感性 及/或血糖控制。例如，在實例6中所詳述研究中之姨島素 過多血糖正常之夾持試驗結果，係顯示以RTA 4〇2之治療 會改善血糖控制。胰島素過多血糖正常之夾持試驗係為關 於研究與定量胰島素敏感性之標準方法。其係度量補償增 加之胰島素含量而不會造成低血糖所必須之葡萄糖量 (DeFronzo等人，1979)。 典型程序係如下述：經過末梢靜脈，將胰島素在每平方 米每分鐘1(M2G mU下灌注。為補償膜島素灌注，係灌注 葡萄糖20%以保持血糖含量在5與55毫莫耳/升之間。葡萄 糖灌注之速率係藉由每5至1{)分鐘確認血糖含量而測得。 典型上，低劑量膜島素灌注係較可用於評估肝臟之回 應：然而高劑量胰島素灌注係可用於評估末梢(意即肌肉 與脂肪）胰島素作用。 =典型上係按下述評估··在試驗之最後％分鐘期間， c a 島素㈣性。若需要高含量 Ιοί 較高^則患者為騰島素敏感性。極低含 =毫克，分鐘或較低)係表示身體對姨島素作用具抗； 4.〇與7.5毫克/分鐘間之含量可能 減弱之葡萄糖容哞产"，1友， 仁可暗不 本發明方沐 膦島素抗藥性之早期跡象。 可用以改善腎功能。如實例6中所示’使用 161558.doc -48- 201216958 RTA 402之治療已被証實會改善腎功能與狀態之六種度 量’包括血清肌酸酐為基礎之eGFR、肌酸酐清除率、 BUN、半胱制菌素C、脂結合素及血管收縮素n。rta 4〇2 係顯示會以劑量依賴方式增加GFR，且具有高回應率 (86% ; n=22)。亦如圖9中所示，於藥物被斷除之後，“天 GFR改善為可逆。 在一些具體實施例中，本發明之治療方法會造成脂結合 素及/或血管收縮素Π之經改善含量。脂結合素與血管收縮 素Π典型上係在DN患者中被提高，且與腎病嚴重性有關 聯。脂結合素（亦被稱為Acrp3〇、apM1)為一種已知會調制 許多代謝過程之激素，包括葡萄糖調節與脂肪酸分解代 謝。脂結合素係自脂肪組織分泌至血流中，且相對於許多 其他激素係富含於血漿中。激素之含量在成人中係與體脂 肪百分比逆相關，然而在嬰兒與幼小兒童中之關聯係較不 β楚。激素係在可造成第2型糖尿病、肥胖、動脈粥瘤硬 化及非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)之代謝混亂之抑制中扮 廣項角色。脂結合素可在DN患者中用以預測全原因死 亡率與末期腎病。 本發明之化合物與方法可用於治療心血管疾病（Cvd)之 方面已發現本發明之治療方法會在人類患者中降低循 蜋内皮細胞（CEC)。CEC為内皮機能障礙與血管損傷之標 °己物。内皮機能障礙為連結至心血管與終器傷害之系統炎 性過程。提高之CEC典型上係與CVD之發展、進展及死亡 有關知•。其典型上亦與慢性腎臟病及降低之gfr有關聯。 161558.doc -49- 201216958 歷史正常含量為S5個細胞/毫升。 内皮機月b障礙之典型特徵包括動脈與小動脈不能夠完全 擴張以回應適當刺激。這會在具有内皮機能障礙之病患對 吊健康内皮上產生可偵測差異。此種差異可藉由多種方 H式&括m膽驗之離子電滲法、各種影響▲管劑之 動脈内投藥、皮膚之局部加熱或藉由膨脹血壓環帶至高壓 之暫時動脈閉塞。測試亦可在冠狀動脈本身中進行。此等 技術係被認為會刺激内皮，以釋出一氧化氣（N0)及可能之 -些其他藥劑，其係擴散至周圍Α管平滑肌中，造成企管 擴張。 例如，根據第π期研究結果（實例6)，以RTA術治療28 天之患者係顯示心血管炎性標記物上之降低，呈循環内皮 細胞數目上降低之形式。對於意圖治療組群㈣〇)之cec 上之降低為27% ;對於提高基線組群（n=i4)之降低為4〇% (ρ 0·02) ’且此等患者中有九位顯示；台療後之正常含 量。此等結果係與内皮機能障礙之逆轉一致。 已發現本發明之治療方法會在大部份病患中降低基質金 屬肽酶9 (MMP-9)、可溶性黏連分子及腫瘤壞死因子 (TNFcx)。此等之高含量典型上係與不良心血管結果有關 聯。 VI.醫藥配方與投藥途徑 本發明化合物可藉由多種方法投予，例如以經口方式或 藉由注射（例如皮下、靜脈内、腹膜腔内等）。依投藥途徑 而定，活性化合物可藉由-種物質塗覆，以保護化合物免 161558.doc .50· 201216958 於酸類作用及可使化合物失活之其他天然條件。其亦可藉 由連續灌注/注入疾病或受傷位置而被投予。配方之特殊 實例，包括顯示經改良口服生物利用率之CDD〇_Me聚合 體為基礎之分散體，係被提供於2008年8月13日提出申請 之美國專利巾請案號12/191，176中，其係以全文併於本文 供參考m藝者將明瞭的是，其他製造方法可用以生 產具有相當性質與利用性之本發明分散體（參閱尺邛“等 人，2002，及其中引述之參考資料此種替代方法包括 但不限於溶劑蒸發，壓出，譬如熱熔壓出，及其他技術。 為藉由非經腸投藥以外之方式投予㈣化合物，可能必 須以一種物質塗覆該化合物，或與該化合物共同投藥，以 防止其失活。例如，治療化合物可在適當載劑例如微脂粒 或稀釋劑中投予患者。藥學上可接受之稀釋劑包括鹽水與 緩衝水溶液。微脂粒包括水在油中在水中型CGF乳化液， 以及習用微脂粒（Strejan等人，1984)。 合物亦可以非經腸方式、腹膜腔内方式、椎管内 方式或大腦内方式投予。公a 刀政液可在甘油、液態聚乙二 醇’ /、處合物，及在油類中劁志。卢神六 灿 頸甲衣成。在儲存與使用之一般條 下此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。” ,·/合可注射用途之醫藥組合物，包括無菌水溶液(在水 ^生之情況下)或分散液’及供無菌可注 之臨時製備之無菌粉末。在所有情況戈刀散液 痛，且必須是流體，達容 只疋… 愈儲存之條株τ 易，主射性存在之程度。其在製造 ，、减仔之條件下必須县忠 須疋女疋的，且必須被保存以防止微生 161558.doc •51 · 201216958 物譬如細菌與真菌之污染作用。載劑可為溶劑或分散媒 質，含有例如水、乙醇、多元醇（譬如甘油、丙二醇及液 態聚乙二醇等），其適當混合物，及植物油。$當流動性 可被保持著，例如利用塗層，譬如卵磷脂，在分散液之情 況中藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑 生物作用之預防可藉由各種抗細菌與抗真菌劑達成，例如 對羥基苯甲酸醋類、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。 在許多情況中’較佳係於組合物中包含等渗劑，例如糖 類、氯化鈉’或多元醇’譬如甘露醇與花揪醇。可注射电 合物之長期吸收可藉由在組合物中包含會延遲吸收之作用 劑而產生，例如單硬脂酸鋁或明膠。 热囷1注射溶液可 <々八我攻 π '口深％甘初《 需要之量摻人適當溶劑中，按需要而定，伴隨著上文所 舉之一種成份或數種成份之組合，接著過溏滅菌。一般 …分散液係經由將治療化合物摻入無菌載劑 該載劑含有驗性分散媒質及所需要之來自上文列舉之其 成份。在用於製備無菌可注射溶液之無菌中 為真空乾燥與冷，乾燥，其係產生活性: ==得自其預先經― 能= = :::口方式投予，例如使用惰性稀釋- 在硬或軟==:一物及其他成份亦可被-轉㈣巾，壓縮成片劑，或直接摻 中…服治療投藥而言，治療化合物可挣⑽ 161558.doc -52- 201216958 劑，並以可攝食片劑、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮 液、糖漿、扁片等形式使用。在組合物與製劑中之治療化 合物之百分比當然可以改變。在此種治療上有用組合物中 之治療化合物量係致使將獲得適當劑量。 尤其有利的是，為了易於投藥與劑量均勻性，係調配呈 劑量單位形式之非經腸組合物。於本文中使用之劑量單位 形式係指適合作為單一劑量之物理上分立單位，以供欲被 =療之病患使用；各單位含有預定量之治療化合物，經計 算以產生所要之治療效果，且伴隨著所需要之醫藥載劑。 關於本發明劑量單位形式之規格係藉由且直接依賴以下情 况所主導，（a)治療化合物之獨特特徵及欲被達成之特定产 療作用’與（b)摻配此種治療化合物之此項技藝中固有= 制，以在患者中治療經選擇之症狀。 治絲合物亦可以局部方式投予皮膚、眼睛或黏膜。或 者’若需要局部傳輸至肺臟，則治療化合物可以乾粉或氣 溶膠配方，藉吸入投藥。 S ; 對病患所投予之本發明化合物或包含本發明化合物之組 合物之實際劑量，可藉由物理與生理學因素測定，譬如年 :、性別、體重、症狀之嚴重性、被治療疾病之類型、先 刖或共同治療介入、病患之自發性及關於投藥途徑。此等 =素可由熟練技師測定。負責投藥之執業醫師典型上將決 :活性成份在組合物中之濃度’及對於個別病患之適當劑 量。劑量可由個別醫師，在任何併發症之情況十作調整。 有效量典型上將會改變，自約請i毫克/公斤至約、，刪 161558.doc •53- 201216958 毫克/公斤，自約 0.1毫克/公斤至約500毫克/公斤 ：斤，自約 250臺吉/八^ 汴自約〇·2毫克/公斤至約 毫仏斤，自約〇.3毫克/公斤至約15()毫克 約0.3毫克/公斤至約1〇〇毫 uu笔兄/公斤，自約〇 4毫吉 75毫克/公斤，自 見/a斤至約 06ί 、，、.宅克/公斤至約5〇毫克/公斤，自約 0.6毫克/公斤至約3〇毫克/公斤 自约 毫克/公斤，自約08赛古、乃〇.7毫克’公斤至約25 自力〇·8毫克/公斤至約15毫克/公斤，自约" 毫克/公斤至約10毫克/公斤厅自、·勺〇.9 ν ^ 目約1毫克/公斤至約5蒼夯/ “，自約100毫克/公斤至約500毫克/公斤，自約 克/公斤至約250毫克/公斤， . 赛吞/八A 、> 次自約10.0耄克/公斤至約150 以母曰一或多次劑量投藥，歷經 然依投藥模式與上文所討論 A數天（田 ^ m ^ ^ ^ 因素而疋）。其他適當劑量 範圍包括每天1毫克至1〇 〇〇〇審古仁 备名^ ，毫克，每天100毫克至10,000 天辑克至1M°°毫克，及每天5。〇毫克至M)。。 些特疋具體實施例中’此量係每天低於从剛 毫克，例如以每天750毫克至9，_毫克之範圍。 有效量可低於1毫克/公斤 兄A斤/天，低於500毫克/公斤/天， 低於2 5 0毫身/公斤/ ;，& 宅兑Α斤/天，低於1()()毫克/m 克/公斤/天，低於25毫克/公斤β ^ 兄Α斤/天，低於10毫克/公斤/天， 或低於5毫克/公斤/天。装 一 ，、了替代地在1毫克/公斤/天至200 宅克/公斤/天之範圍内。例 關於糖尿病患者之治療， ‘ ν、未經治療之病患比較昧 毕乂時，早位劑量可為會降低血糖達 至少40%之量。於另—項1 ，、體實施例中，單位劑量係為一 數量，其會降低血糖至非糖尿病病患之血糖含量土 ι〇%内 161558.doc •54· 201216958 之含量。 在其他非限制性實例中，劑量亦可包括每次投藥約1微 克/公斤/體重，約5微克/公斤/體重，約10微克/公斤/體 重，約50微克/公斤/體重，約1〇〇微克/公斤/體重，約2〇〇 微克/公斤/體重’約350微克/公斤/體重，約500微克/公斤/ 體重，約1毫克/公斤/體重，約5毫克/公斤/體重，約1〇毫 克/公斤/體重’約50毫克/公斤/體重，約100毫克/公斤/體 重’約200毫克/公斤/體重，約350毫克/公斤/體重，約5〇〇 宅克/公斤/體重’至約1 000毫克/公斤/體重或更多，及可 於其中衍生出之任何範圍。在可自此處所列示數目衍生出 之範圍之非限制性實例中，約1毫克/公斤/體重至約5毫克/ 公斤/體重之範圍，約5毫克/公斤/體重至約100毫克/公斤/ 體重之範圍，約5微克/公斤/體重至約5〇〇毫克/公斤/體重 等’可以上述數目為基礎而投予。 在某些具體實施例中，本發明之醫藥組合物可包含例如 至少約0.1%之本發明化合物。在其他具體實施例中，本發 明化合物可佔單位重量之約2%至約75%之間，或例如在約 25%至約60%之間，及任何可於其中衍生出之範圍。 藥劑之單一或多重劑量係意欲被涵蓋在内。關於多劑量 傳輸之所要時間間隔可由-般熟諳此藝者’採用不超過例 行實驗術測定。以下述作為實例，病患可在大㈣小時間 隔下，每曰投予兩次劑量。在一些具體實施例中，藥劑係 一天投予一次。 7 ^ 藥劑可在例行時間表下投予。於本文中使用之例行時間 161558.doc -55· 201216958 表係指預定之所指定時期。例行時間表可涵蓋一些 其係為相同，哎盆扃具谇月 4其在長度上不同，只要時間表為 可。例如，例行時間表可涉及一天兩次投藥，每： 二每二天、每四天、每五天、每六天每週基礎 =礎或介於其間之任何設定天數或週數。或者，預定例行 時，表可涉及以每曰兩次為基礎投藥，歷經第一週’接著 以每日為基礎，歷經數個月P在其他具體實施例中 發明係提供藥劑可以經口方式服用，且其時機係依賴或不 依賴食物攝取而定。m如藥劑可於每個早晨及/或 每個夜晚服用’而不管病患何時已進食或將進食。 第3期結果顯示各CDD〇-Me聚合物分散體為基礎之配方 係比無論是微粉化形式八或毫微結晶性形式A配方具有遠 為較高之生物利用率。此外，相對於微粉化形式B配方， 聚合物分散體為基礎之配方係証實在口服生物利用率上之 進-步令人驚舒之改良。f基丙稀酸共聚物、類型c及 HPMC-P配方係在猴子病患中顯示最大生物利用率。 VII·組合療法 除了作為單一療法使用以外，亦發現本發明化合物可用 於組合療法中。有效之組合療法可以包含兩種藥劑之單一 組合物或藥理學配方，或同時以兩種不同組合物或配方達 成，其中一種組合物包含本發明化合物，而另一種包含第 二種藥劑。或者，療法可於另一種藥劑治療之前或之後， 達範圍為數分鐘至數個月之間隔。 可採用各種組合’譬如當本發明化合物為"A"，而"B"表 161558.doc -56- 201216958 示二級藥劑時，其非限制性實例係描述於下文：

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A 本發明化合物之投予患者將按照關於醫藥投藥之一般擬 案，將藥物之毒性（若具有時）納入考量《預期治療循環將 按需要而重複。 意欲涵蓋的是，其他消炎劑可搭配本發明之治療一起使 用。可使用其他COX抑制劑，包括芳基羧酸類（柳酸、乙 醯柳酸、二氟苯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、柳酸鹽、苯諾里酸 @旨、氟滅酸、甲滅酸、甲氯滅酸及三氟米克（triflumic) 酸）、芳基烧酸類（二可吩拿克（diclofenac)、吩可吩拿克、 阿可洛吩拿克（alclofenac)、吩提查克（fentiazac)、異丁苯 丙酸（ibuprofen)、氟雙丙吩、酮基丙吩（ketoprofen)、那丙 新（naproxen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、聯苯丁酿1酸、蘇丙 吩（suprofen)、卜来丙吩（indoprofen)、提普若吩克酸 (tiaprofenic acid)、苯氧丙吩、ρ比丙吩、四苯醯ρ比各乙酸 (tolmetin)、周美皮克（zomepirac)、可洛平拿克（clopinac)、 吲嗓美薩辛（indomethacin)及沙林達克（sulindac))及稀醇酸 類（苯基保泰松（phenylbutazone)、氧基苯基保泰松、氮丙 松（azapropazone)、戊烯保泰松、p比氧胺（piroxicam)及異氧 胺（isoxicam)。亦參閱美國專利6,025,395，其係併於本文 供參考。 具有對於治療或預防以下疾病所報告利益之食物與營養 161558.doc -57- 201216958 補充物可搭配本發明化合物一起使用，該疾病為巴金生氏 病、阿耳滋海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、 風濕性關節炎、炎性腸疾病，及咸認其發病原理係涉及過 度生產一氧化氮（NO)或前列腺素譬如乙醯基_L_肉鹼、廿 八醇、月見草油、維生素B6、酪胺酸、苯丙胺酸、維生素 C、L-dopa或數種抗氧化劑之組合之所有其他疾病。 其他特定二級療法包括免疫壓抑劑（用於移植與自身免 疫相關之RKD)、抗咼企壓藥物（用於高血壓相關之RKD， 例如血管收縮素轉化酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷 劑）、胰島素（用於糖尿病患者之RKD)、脂質/降低膽固醇 劑（例如HMG-CoA還原酶抑制劑，譬如阿托瓦制菌素 (atorvastatin)或辛伐制菌素⑷抓邮…叫、關於血磷酸鹽 過高或與CKD有關聯之副甲狀腺機能充進之治療藥品（例 如謝維拉體（sevelamer)醋酸鹽 '辛那卡謝（cinacaicet))、滲 析及食物限制（蛋白質、鹽、流體、鉀、磷）。 " 【實施方式】 VIII. 實例 包含下述實例係為說明本發明之較佳具體實施例。熟請 此藝者應明瞭的是’於下述實例中所揭示之技術係表示由 本毛月人所發現之技術’以在本發明之實施上良好地發揮 ，能」且因此可被認為是構成關於其實施之較佳模式。但 疋熟口日此藝者在明白本發明揭示内容之後，應明瞭許多 改變可在未偏離本發明之精神與範圍下，於所揭示之特殊 具體實施例中施行，且仍然獲得—樣或類似結果。 16I558.doc -58- 201216958 實例1 -物料與方法 化干•一萜系化合物係按以前於H〇nda等人（丨998)、 Honda 等人（2000b)、H〇nda等人（2〇〇2)及 Yatea 人（2007)中 所述之方式合成，其全部均併於本文供參考。 實例2 _老鼠絕血_再灌注結果 在絕血急性腎衰竭之老鼠模式中，係將腎動脈夾住大約 二十分鐘。在此段時間後’移除夾具，並將腎臟以企液再 灌注。絕血·再灌注會造成腎傷害與降低之腎功能，其可 藉由企液尿素氮（BUN)含量評估，其在腎傷害之後會變得 提高Ha_d中所示’以手術方式所引致之絕血_再灌注 會增加BUN含量達大約2倍。但是，在手術前兩天開始以之 毫克/公；tRTA 402’以經口方式每曰—次治療之動物中， 酬含量係顯著地被降低(ρ<〇·〇1)，相對於媒劑處理之動 物，且類似接受模擬手術之動物中之含量（圖腎臟 傷害與發炎之組織學度量亦經由以RTA術治療而顯著地 經改善（圖ld)。此等數據顯示RTA衛係具保護性以防止 絕血-再灌注所引致之組織傷害。 實例3-大白鼠化學療法所引致之急性腎損傷結果 在急性腎損傷之另一種模式中，係將大白鼠以靜脈内方 式注射抗贅瘤劑順氣錢。在人類中，毒腎性係為以順氣 胺始治紅限制劑量副作用。對近基小導管之順氣胺翻所 引致之傷害係被認為是藉由增加之發炎、氧化性壓力及細 胞祠零所媒介（Ya。等人’ ·7)。當H由㈣㈣麵之 增加血液含量度量時，在6毫克/公斤下 以單一劑量之順 161558.doc •59· 201216958 氯胺鉑治療之大白鼠係發展出腎機能不全。以順氣胺鉑治 療前一天開始以10毫克/公斤RTA 4〇2 ’藉由口腔灌食法治 療，且每天持續，係顯著地降低肌酸酐與BUN之血液含量 (圖2a-b)。與媒劑處理之動物比較，腎臟之組織學評估係 在經RTA 402-治療之動物中証實近基小導管傷害程度上之 改善（圖2c)。 實例4 _在數個物種中血清肌酸酐含量之降低 血清肌酸酐已於毒物學研究之期間内，在以rta 4〇2治 療之數個動物義中度f。相對於基線含量或對照動物中 之3里血β肌酸酐含量之顯著降低已被發現於獮猴屬猴 子、小獵犬及史泊格多利（Sprague_Dawley)大白鼠中（圖& d)。此作用已被發現於使用RTA 4〇2之結晶性與非晶質形 式之大白鼠中。 實例5 -在癌症患者中之降低血清肌酸酐與增加 血清肌酸肝亦已在經登記於RTA術之第τ期臨床試驗中 之患有癌症之患者中度量。此等患者係每以天，在5至 ι’3〇〇毫克/天之劑量下’每日—次接受RTA4Q2，歷經總共 十天早在冶療起始後八天即發現血清肌酸酐上之降 低達大於1 5 持續至循環結束（圖4A)。此降低係在接 受以RTA 402治療之六或更多次循環之患者中被保持著。 具线前存在腎傷害之患者子集（基線血清肌酸肝含量為 至少1.5毫克/公合），在卩RTA術治療之後，亦具有企清 ^軒含量上之顯著降低。於此等患者中，血清肌酸針含 里係在正個禮環t漸進地降低，以致第21天含量為大約 16I558.doc 201216958 25%低於基線含量（圖4A)。此等結果可摘述如下表中所 示。 所有患者 具有提高 基線血清肌酸酐 含量之子集 接受藥物歷經至少3週之患者數目 45 8 於第21天具有降低之患者％ 87% 100% 距基線之％血清肌酸酐降低 -18.3% -24.5% P-值(基線對第21天） 0.001 0.0007 所估計之血管球過濾速率（eGFR)係在以RTA 402治療之 患者中顯著地經改善（圖4B)。 圖5顯示在十一位癌症患者中，於至少六個月RTA 402治 療後之結果，顯示eGFR係以大約連續方式改善。在患有 胰癌之患者中，一些此等患者係經登記在第I期研究中， 然而其他患者係經登記在RTA 402 (且併用真西塔賓 (gemcitabine))之研究中。其結果可摘述如下表2中所示。 161558.doc •61 - 201216958 o cn o ON 00 o m 寸 (N 00 m ϊ—H cn S ϊ-Η m »—H CN m »—H CN m (N r—H ro —H 300/150 cn v〇 v〇 m cK 00 T-H T-H m r"H cn 〇 i—H — Ο — 00 oo v〇 卜 Os v〇 1—^ 卜 (N 卜 in On — 一 r-H T-H 織 回 卜 o CO r·^ o On OO ON g o C^i ir> JO r—^ o in m ϊ—H 穿 1300/900 yr^ (N ^T) rn T—H r·^ m 00 寸 00 00 rn H o cn 〇 1-H cn T-^ Ο Tf 300/600 On OO in CN vd 00 jn < 寸 00 oo 00 jn s ΤΓ 150/300 寸 cK v〇 寸 rn 寸 cn 甘 CO V〇 \D Os 若 τΤ o »n (N v〇 r^i V£> CA oi VO 〇 (N σ； v〇 (N cK <N »-h (N 00 ^f 寸 ON 寸· 寸 寸 s Tf in 卜 § ON (N r·^ Os 〇\ *^H CN as ON i/S (N T-H Q Ϊ ffl 卜 § r"^ 卜 § 卜 ON 卜 in On o § 1-H 卜 in On OO (N 4 r-H CN ΓΟ 寸 〇 -62- 161558.doc 201216958 實例6-在具有糖尿病患者腎病之患者中之第2期研究 血清肌酸酐亦已在經登記於RTA 402之開放標識第11期 臨床試驗中之患有慢性腎臟病（CKD)之患者中度量。此等 患者係在三種劑量程度（25亳克、75毫克及150毫克）下，接 受每曰一次RTA 402，歷經總共28天》 此研究係經設計具有多個終點，在胰島素抗藥性、内皮 機能障礙/CVD及CKD之種類中。此等可摘述如下：

腺島素抗藥性/ 糖尿病 内皮機能障礙/ 心管疾病 慢性腎臟病 Hgb Ale CEC GFR GDR/jk糖正常 之夾持 C-反應性蛋白質(CRP) 血清肌酸針 葡萄糖 E-選擇素 肌酸酐清除率 VCAM 半胱制菌素C 細胞活素 脂結合素 _ 血管收縮素II 關於此項研究之主要結果度量係在具有糖尿病患者腎病 之患者中，測定於三種劑量強度下，以經口方式所投予之 RTA 402對於血管球過濾速率之作用（當藉由MDRD式估計 時）。 次要結果度量包括：（1)於此病患個體群中，評估在三 種不同劑量下，以經口方式所投予口服RTA 402之安全性 與耐藥性；（2)於具有糖屎病患者腎病之患者中，評估在三 種劑量強度下，以經口方式所投予RTA 402對於血清肌酸 酐含量、肌酸酐清除率及尿液白蛋白/肌酸酐比例之作 用；（3)於所有經登記之患者中，評估在三種劑量強度下， 161558.doc • 63 - 201216958 以經口方式所投予RTA 402對於血紅素Ale，及於經登記在 僅一個研究中心之患者中，藉由胰島素過多血糖正常之夾 持試驗，對於胰島素回應之作用；（4)評估在三種不同劑量 下之RTA 402對於發炎、腎損傷、氧化性壓力及内皮細胞 機能障礙之標記物試驗組之作用。 經選擇供此項研究用之病患個體群全部具有第2型糖尿 病，伴隨著CKD。大部份已被診斷具有不良血糖控制，歷 經二十年。CKD係經過提高之血清肌酸酐（SCr)含量而確 立。大部份患者已被診斷患有心血管疾病（CVD)，且大部 份係正接受關於糖尿病、CKD及CVD之照顧標準（SOC)治 療（例如騰島素、ACEI/ARB、β-阻斷劑、利尿劑及制菌 素）。基線人口統計學可摘述如下： 年齡 59 糖尿病延續時間(年） 15.4 糖尿病患者之腎病 100% 非腎糖尿病併發症1 100% 高血壓 100% HgbAlc(%) 7.9% 失敗之口服抗高血糖藥 90% ACEI/ARB 使用 80% 制菌素使用 50% 包括神經病與視網膜病 所有數值係表示平均；η=10 ;第1批10位患者完成研究 患者加入標準係如下述：（1)第2型糖尿病之診斷；（2)在女 性中血清肌酸酐為1.3-3·0毫克/公合（11 5-265微莫耳/升） (内含），而在男性中為1.5-3 ·0毫克/公合（133-265微莫耳/ 161558.doc •64· 201216958 升）（内含）；（3)患者必須同意實施有效避孕；（4)患者在研 究藥物第一劑前之72小時内必須具有陰性尿液懷孕測試； (5)患者係願意且能夠與擬案之所有方面合作，且能夠有效 地溝通；（6)患者係願意且能夠提供已簽署之f知同意書， 以參與此臨床研究。 患者排除標準為下述：（1)患有第1型（胰島素依賴性；幼 年開始型）糖尿病之患者；（2)患有已知非糖尿病腎病（腎硬 變加上可接受之糖尿病患者之腎病）或具有腎同種移植之 患者’（3)患有如下述心血管疾病之患者：不安定心狡痛， 在研究登錄之3個月内；心肌梗塞、冠狀動脈分流移植手 術或經皮經管腔冠狀血管造形術/支架，在研究登錄之3個 月内；短暫絕血性發作，在研究登錄之3個月内；腦血管 意外，在研究登錄之3個月内；阻塞瓣膜心臟病或肥大心 肌病；未成功地以起搏器治療之第二或第三級心房與心室 阻塞；（4)需要慢性（>2週）免疫壓抑療法之患者，包括皮質 類固醇（排除吸入或鼻類固醇），在研究登錄之3個月内； (5)具有肝機能障礙証據之病患，包括總膽紅素質5毫 克/公合（>26微莫耳/升）或肝臟轉胺基酶（天冬胺酸鹽轉胺 酶[AST]或丙胺酸轉移酶[ALT]) > i 5倍正常之上限；若 為女性’則患者為懷孕、哺乳或計劃懷孕；⑺具有任何共 同臨床症狀之患、者’該症狀在研究人員之判斷令，當涉及 研九時’可潛在地對患者產生健康危險，或可潛在地影響 研究結果’具有對研究藥物之任何成份之已知過敏性之 患者；⑼具有已知對奴祕反應之患者；⑽在進入研 161558.doc •65· 201216958 究前之最後30天内，已進行需要對比劑之診斷或介入程序 之患者；（11)在任何下列藥物中具有改變或劑量調整之患 者：ACE抑制劑、血管收縮素Π阻斷劑、非類固醇消炎藥 物（NSAID)或COX-2抑制劑，在進入研究前之3個月内；其 他抗高血壓及其他抗糖尿病藥物’在進入研究前之6週 内；（12)具有藥物或酒精濫用病史或對任何濫用藥物具有 陽性試驗結果（陽性尿液藥物試驗及/或酒精呼吸測試器試 驗）之患者；（13)在進入研究前之3〇天内已參與另一項涉及 研究或市售產物之臨床研究，或將共同地參與此種研究之 患者；（14)由於語言問題、不良精神發展或減弱之大腦功 能’故未能與研究人員溝通或合作之患者。 直到2008年9月底為止，60位患者中有32位登記在此項 研究中。除了 -位患者以外，全部均接受胰島素與照顧標 準口服抗高血糖藥。 發現以RTA 402之治療會在照顧標準上方之反勸糖尿病 患者中’於28天内降低血紅素％ Ale。此治療顯示意圖治 療降低為大約0.25 (n=56)及提高基線（在基線下為〇)降 低為0.50 (n=35)。作為基線嚴重性函數之血紅素％八卜降 低係示於圖6中，而作為劑量函數之降低係示於圖了中。患 有已進展（第4期）腎病（GFR為15_29毫升/分鐘）之患者顯示 平均/〇 A1 c降低為大約〇 · 7 7。所有降低均為統計學上顯著 的0 當藉由葡萄糖處置速率（GDR)度量時，胰島素過多也糖 正常之夾持試驗結果係顯示28天治療亦會在患者中改善血 161558.doc -66- 201216958 糖控制與胰島素敏感性。在28天治療後，患者顯示GDRi 之改善，其中較嚴重地受傷害之患者（GDR<4)係顯示統計 學上顯著之改善（PS0.02)。胰島素過多企糖正常之夾持1 驗係在基線（第-1天）下及在第28天研究結束時進行。此試 驗係度量補償增加之胰島素含量而不會造成低血糖所必須 之葡萄糖灌注（GINF)速率；此數值係用以衍生GDRe 總之，胰島素過多血糖正常之夾持試驗係花費約2小 時。經過末梢靜脈’騰島素係在每平方米每分鐘i(m;〇 mU下灌注。為補償胰島素灌注，係灌注葡萄糖聰，以保 持血糖含量在5與5.5毫莫耳/升之間。葡萄糖灌注之速率係 藉由每5至H)分鐘確認灰糖含量而測得。當藉由葡萄_ 陳代謝作用速率（M)(以毫克/公斤/分鐘表示）測定時， 驗之最後30分鐘期間’葡萄糖灌注之速率係用以測定姨島 用於姨島素過多血糖正 下列擬案指引係在適當位置上 常之夾持試驗： 1) 在爽持程序之前接受斷食8_1〇小時。 2) 夾持之早晨係度量生命跡象與體重。 1/4"，18-20號導管供 3)於一方面，起動逆行線路，以 吸取試樣。 4)製備具有2個三向止動

.疋基與回路延長管件之IV1 件。將官件加至〇9% N 1之1升袋，以在KVO (保與 靜脈打開，約〗〇 cc/小 止。 )下彳呆作’直到程序開始為 16l558.doc •67. 201216958 5) 施加被覆蓋在枕頭套中之加熱墊，其具有將加熱墊與 病患之手分離之墊片（使得能夠自靜脈導管插入術收 集旁路之動脈形成血液）。 6) 在夾持之前與期間，監測藉由加熱墊所產生之溫度 (大約150°F/65°C)，以保持動脈形成。 7) 在末梢則臂上，起動另一個與抽取側相反之線路，使 用1 1M"’ lS-2〇號導管，供灌注線路用。製備具有2個 三向止動旋塞之IV管件。 8) 懸掛20%右旋糖之500毫升袋，並連接至灌注側面上 之孔。 9) 製備胰島素灌注液 a. 自0.9% NaCl之500 cc袋移除53 cc (5〇 “滿溢）鹽 水，並抛棄 b. 使用無菌技術自病患抽取8 cc血液，並注射至虎 型頂部管件中 c. 使虎型頂部管件離心。抽取2 cc血清，並注射至 0-9% NaCl之 500 cc袋中 d. 將100單位之胰島素添加至具有血清之袋中，並 充分混合（0.2 U胰島素/毫升） e. 將IV管件與雙通氣孔角釘連接，至〇9%财丨袋 中 f. 放置在Baxter系上 10)什時並抽取所有基底血液試樣（基線斷食血糖值將在 開始胰島素引動之前獲得）。 I6I558.doc -68- 201216958 ，動劑量與60_平方米姨島素灌注進行胰島辛 糖此背景胰島素係為抑制内源肝葡萄 搪生產。纖痩病患可以40 mU/平方 , 丁力木抑制；肥胖之 胰島素抗藥性病患需要8〇 mU/平方米。6〇 _平方 米應足以抑制所建議之具有贿為27,公斤/平方米 之研究個體群。若讀係經修改，則所建議之60 mU/平方米胰島素灌注可能需要調整。 12) 每五分鐘將抽取〇.5毫升試樣，且得自別血糖分析 器之讀數係用以測定/調整葡萄糖灌注速率（毫克/公 2/分鐘）。除了血容量以外，此擬案將需要任何其他 實驗室試驗。夹持將持續12〇分鐘，咸認其為足夠延 續時間以測定胰島素敏感性。 13) 將所有YSI印出物貼上標籤並儲存，供來源文件用。 14) 付自血糖正常夾持之最後3〇分鐘之葡萄糖灌注速率 係使用空間校正作調整。將其用以測定葡萄糖新陳 代謝作用速率（M毫克/公斤/分鐘），其表示病患對胰 島素之敏感性。 如圖8中所示，RTA 4〇2會降低循環内皮細胞（CeC)〇以 細胞/毫升表示之CEC平均數目係顯示關於意圖治療（ΙΤτ) 與提高基線組群，兩者均在28天RTA治療之前與之後。關 於意圖治療組群之降低為大約20。/〇，而在提高基線組群（>5 CEC/毫升）中之降低為大約33%。iNOS-正CEC之部份係被 降低大約29% ^ CEC值5個細胞/毫升）之正規化係在具有 提高基線之19位患者中之11位内發現。 161558.doc • 69· 201216958 CEC係利用CD146 Ab (對CD146抗原之抗體，其係被表 現在内皮細胞與白血球中）自全血液單離。於CEC單離之 後，FITC (螢光素異硫氰酸酯）共軛之CD 105 Ab (對内皮細 胞之專一抗體）係用以確認CEC，使用CellSearchTM系統。 添加CD45 Ab之螢光共軛物，以將白血球染色，然後將此 等選通出來。關於此方法之一般概論，可參閱Blann等 人，（2005)，其係以全文併於本文供參考。CEC試樣亦藉 由免疫染色評估關於iNOS之存在。以RTA 402治療會降低 iNOS-正CEC達大約29%，進一步顯示RTA 402會降低内皮 細胞中之發炎。 RTA 402係顯示會顯著地改善腎功能與狀態之八種度 量，包括金清肌酸酐為基礎之eGFR (圖9)、肌酸酐清除 率、BUN (圖11A)、血清磷（圖11B)、血清尿酸（圖11C)、 半胱制菌素C、脂結合素（圖1 0A)及血管收縮素II (圖 1 0B)。脂結合素係在DN患者中預測全原因死亡率與末期 腎病。脂結合素與血管收縮素II，其係在DN患者中被提 高，係與腎病嚴重性有關聯（圖1 0Α-Β)。對BUN、磷及尿 酸之作用係示於圖11A-C中。 以較高劑量（75或150毫克）之RTA 402治療之患者係顯示 蛋白尿上之適度升高（大約20至25%)。此係與研究一致， 表示較佳GFR性能係與增加之蛋白尿有關聯。例如，在超 過25,〇〇〇位患者之長期臨床研究中，以瑞米普利（^111丨0141) (ACE抑制劑）之治療係比無論是貼米沙坦（telmisartan)(企 管收縮素受體阻斷劑）或瑞米普利（ramipril)與貼米沙坦 161558.doc -70- 201216958 (telmisartan)之組合更有效地減緩eGFR下降之速率（Mann 等人，2008)。反之，蛋白尿在瑞米普利（ramiprU)組群中 係比在另兩種組群中增加更多。使用任一種單獨藥物之主 要腎結果亦優於使用組合療法，惟在組合療法組群中蛋白 尿係增加最少。其他研究已証實會降低GFR之藥物，譬如 ACE-抑制劑，亦會降低蛋白尿（L〇zan〇等人，2〇〇1 ; Sengul等人，2006)。其他研究已証實會急性地增加gfr之 藥物，譬如某些鈣通道阻斷劑，會在短期服藥期間增加蛋 白尿至高達60% (Agodoa等人，2〇〇i ; viberU等人， 2002)° 在明白本發明揭示内容之後，可施行與執行本文所揭示 與所請求之所有組合物及/或方法，而無需過度實驗。雖 然本發明之組合物與方法已以較佳具體實施例為觀點被描 述，但熟諳此藝者所明瞭的是’變型可在未偏離本發明之 概念、精神及範圍下應用至組合物及/或方法，及在本文 所述方法之步驟令或在此等步驟之順序中。更明確言之， 應明瞭的是，#風u , 化予上與生理學上兩者所相關之某些藥 用以取代本文中所述華 齊1 Η時將達成相同或類似結 認為明瞭之所有此種類似替代物與修正係被 圍及概念内隨文所附請求項所界定之本發明精神、範 IX·參考資料 下幻參考貝科’達其提供補充本文所提出者之舉例程序 J6I558.doc -71 · 201216958 或其他細節之程度，係特別地以指稱方式併於本文。 美國專利6,025,395 美國專利6,326,507 美國專利6,974,801 美國專利臨時申請案60/955,939 美國專利申請案12/191，176

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Zoccah，乂如er ^尸；^〇/，17 : S61S 63, 2〇〇6。 【圖式簡單說明】 下文附圖係構成本專利說明書之一部份，且係被包含以 進-步說明本發明之某些方面。本發明可參考一或多個此 等附圖，且併用本文所提出特殊具體實施例之詳細說明而 更為明瞭。 圖la-d - RTA 402係降低絕血再灌注後之腎傷害老鼠 161558.doc •74· 201216958 係每日藉由口腔灌食法’在2毫克/公斤下被投予說 402 ’或僅只是媒劑（芝麻油），於第2天開始。於第〇天，將 夾具放置在左腎動脈上’歷經17分鐘，然後移除，以引致 、邑血再灌;主。（圖la)於第&，自接受央持之動物與接受 手術而未夾持腎動脈之”模擬"對照動物收集血液。血液尿 ，氮（BUN)含量係經度量作騎傷害之替代物。（圖lb_d) 付自、..aRTA 4G2_>自療或媒劑處理老鼠之腎臟切片係針對組 織學傷害（® lb與Id)與發細le)進行評分。（圖⑷黑色箭 頭（媒劑組）顯示外部髓質中之許多嚴重地受到傷害小導管 之兩個。紅色箭頭（RTA 4〇2組）顯示外部髓質中之許多未 受傷害小導管之兩個。 圖2a-c _ RTA 402係降低順氯胺麵所引致之腎毒性大 白鼠係每天藉由口腔灌食法，在1〇毫克/公斤下被投予rta 402，或僅只是媒劑（芝麻油），於第_丨天開始。於第〇天， 大白鼠係接受在6毫克/公斤下之順氯胺鉑之靜脈内注射。 在所指示之天數下抽取血液試樣，且肌酸酐（圖2勾與血液 尿素氮（BUN)(圖2b)之含量係經度量作為腎傷害之標記 物。 統計學上顯著之差異係於第3天（肌酸酐）與第5天（肌酸酐與 BUN)，在媒劑處理與RTA 4〇2治療組之間發現。（圖2幻與 媒劑處理之動物比較，對近基小導管之較小傷害係在經 RTA 402-治療之動物中發現。 圖3a-d - RTA 402係在猴子、狗及大白良中降低血清肌 酸酐含量•（圖3a)獮猴屬猴子係在所指示之劑量下，每日 161558.doc -75. 201216958 一次以經口方式被投予RTA 402，歷經28天。相對於媒劑 處理之對照猴子，已証實在經RTA 402-治療之猴子中，於 第28天之血清肌酸酐之百分比降低。（圖3b) RTA 4〇2係在 所指示之劑量下，#日以經口方式投予小獵犬，歷經三個 月。對照動物係接受媒劑（芝麻油相對於基線，已証實 在三個月時間點下，於血清肌酸酐上之百分比變化。（圖 3c)史泊格多利（Sprague_Dawley)大白鼠係在所指示之劑量 下，每曰一次以經口方式被投予RTA 4〇2，歷經一個月期 間。相對於媒劑處理之對照大白鼠’已証實在經RTA4〇2_ 治療之大白鼠中，於研究完成時之血清肌酸酐之百分比降 低》(圖岣史泊格多利（Sprague_Dawley)大白鼠係在所指示 之劑里下每曰一次以經口方式被投予RTA 4〇2之非晶質形 式，歷經二個月期間》相對於媒劑處理之對照大白鼠，已 5正實在經RTA 4G2·治療之A白鼠中，於研究完成時之血清 肌酸奸之百分比降低。註：在圖3A、職扣中，於垂直 軸上之，’％降低"係、表示百分比變化。例如於此軸上之七 讀數係表示血清肌酸酐上之15%降低。 圖4A B _ RTA 4G2係在患有癌症之人類患者中降低血清 肌酸奸含S：且増加所估計之▲管球過渡速率（EGFr)· 圖4A: A清肌酸酐係在經登記於癌症治療之第I期臨床試 驗中之經RTA 402-治療之患者中度量。患者係在範圍為5 至1，300毫克/天之劑|下，在α W里下，母日一次被投予RTA 4〇2 (口 服）歷丄21天。相對於基線含量之血清肌酸酐之百分比 降低係針對所指示之研究天數顯示。在血清肌酸酐含量上 161558.doc •76- 201216958 之顯著降低係於第15與21天發現。圖48 :所估計之血管球 過濾速率（EGFR)係針對圖4八中之患者計算而得。在6(31?11 上之顯著改善係於兩種組群中被發現。所有患者：η=24 ; 具有基線g 1.5之患者·· η=5。關於圖4Α與4Β，*表示 PS0.04 ;卞表示ρ=0·01 ’及|表示ρ$〇.〇1。註：在圖4Α 中，於垂直軸上之"距基線之％降低”係表示百分比變化。 例如，於此軸上之_15讀數係表示血清肌酸酐之15%降低。 圖5 - RTA 402係在患有癌症之人類患者中增加gfr.所 估計之血管球過濾速率（EGFR)係在經登記於癌症治療之多 月臨床試驗中之經RTA 402-治療之患者中度量。服藥經過 六個月之所有患者（n=ll)係被包含在分析中。關於此等患 者之服藥資訊係提供於上文實例5中。 圖6 _ RTA 402活性係與嚴重性有關聯·血紅素Alc之降 低係以最初基線值之分率提出。具有較高基線之組群，例 如平均基線g 7.0% A1 c或g 7.6% A1 c，係顯示較大降低。 意圖治療（ιττ)組群包括所有患者（n=53)，包括在正常Alc 值下開始者。 圖7 _ RTA 402活性係為劑量依賴性.血紅素Alc之降低 係相對於最初基線值提出。柱狀圖表顯示關於所有患者、 具有基線Alc值27.0%之所有患者、得自$7〇%組群之個 別劑量團隊及患有第4期腎病之患者（GFR 15_29毫升/分鐘） 之平均結果，其中η為各組群中之患者數目。 圖8 - RTA 402係降低循環内皮細胞（CEC)與ίΝ〇8_Ε CEC.以細胞/毫升表示之CEC平均數目係針對意圖治療 161558.doc •77· 201216958 (ITT)與提南基線組群顯示，兩者係在28天汉丁八治療之前與 之後。關於意圖治療組群之降低為大約20%，而在提高基 線組群（>5 CEC/毫升）中之降低為大約33%。iNOS-正CEC 之部份係被降低大約29%。 圖9 -在28天内之可逆劑量依賴性GFR增加· &RTA 4〇2 之治療係增加GFR劑量依賴性。所有可評估之患者均被包 含在内。>30%之改善係在患有第4期腎病之患者中被發 現。 圖10A-B _糖尿病患者之腎病嚴重性之標記物降低與結 果·在月曰結合素（圖10A)與血管收縮素π (圖丨〇B)上之改 善，其係在糖尿病患者之腎病（DN)患者中被提高，且與腎 病嚴重性有關聯。脂結合素係在DN患者中預測全原因死 亡率與末期腎病。所有可取得之數據均被包含在内。 圖11A-C _ RTA 402係顯著地降低尿毒症溶質•圖表係呈 現對於所有患者及對於顯示特定溶質之提高基線值之患 者，在BUN (圖11A)、磷（圖ι1Β)及尿酸（圖uc)上之平均 變化。 圖12A-C - RTA-402之形式A與B之X-射線粉末繞射 (XRPD)光譜.圖12 A顯示未經微粉化形式a ;圖12B顯示經 微粉化形式A;圖12C顯示形式B。 圖13 -形式A RTA-402之經調整示差掃描卡計法（MDSC) 曲線·於放大視圖中所示之曲線區段係與玻璃轉移溫度 (Tg)-致。 圖14 -形式B RTA-402之經調整示差掃描卡計法（MDSC) 161558.doc •78· 201216958 曲線.於放大視圖中所示之曲線區段係與玻璃轉移溫度 (Tg)—致0 圖Μ _在獮猴屬猴子中，形式B(非晶質）之經改良生物利 :率.此圖顯示在4」毫克/公斤口服投予獮猴屬猴子之 後’關於形式A與形式b之曲魂下太 ^ /、办式15之曲線下方面積之代表圖形。各 表不在8隻動物中之CDD〇甲酿 差棒條矣<十均血漿濃度。誤 、不在取樣個體群内之標準偏差。 161558.doc 79-

Claims (1)

1. 201216958 七、申請專利範圍： 1.種具有以下結構之化合物之用途，

   2. 其$用於製備在㈣中改善腎功能之醫藥品。 病（CKD)或 如β求項1之用途，其中該個體患有慢性腎臟 具有CKD之一或多種症狀。 3.如=求項2之用途，其中該個體係被珍斷患有ckd。 、項2之用途’其中該CKD之特徵在於當個體為人 類女性時，企清肌酸肝含量為mo mg/DL，而當個體 為人類男性時，血清肌酸酐含量為l 5_3.〇mg/DL。 5_如請求項2之用途，其中該CKD為第4期。 长項1之用途，其中該個體患有糖尿病性腎病（dn) 或具有γ>ν之一或多種症狀。 7.如凊求項6之用途，其中該個體係被診斷患有DN。 士喷求項1之用途，其中投予該醫藥品可造成個體之估 計灰管球過濾速率（eGFR)之改善。 9 士明求項8之用途，其中投予該醫藥品可降低個體之血 清肌酸酐含量。 10. 如請求項9之用途，其中該個體中血液之血清肌酸酐含 量係經測量。 11. 如明求項1之用途，其中該個體中血液尿素氮（BUN)之含 16I558.doc 201216958 量係經夠量。 12·如請求項1之用途，其中該個體中血液脂結合素之含量 係經剛量。 13.如請求項1之用途，其中該個體中血管收縮素II之含量係 經測量。 14·如請求項1之用途，其中該個體患有胰島素抗性或具有 膜島素抗性之一或多種症狀。 15. 如請求項14用途，其中該個體係被診斷患有胰島素抗 性。 16. 如請求項14之用途，其中該個體中血紅素Ale之含量係 經測量。 17. 如請求項14之用途，其中該個體中血糖之含量係經測 量。 18. 如請求項14之用途，其中投予該醫藥品可降低個體中血 紅素Ale或斷食葡萄糖之含量。 19. 如請求項17之用途，其中該個體中斷食葡萄糖之含量係 經測量。 20·如請求項14之用途’其中該個體之胰島素敏感性係經胰 島素過多企糖正常之夾持試驗測量。 21. 如請求項14之用途，其中該個體之葡萄糖處置速率 (GDR)係經測量。 22. 如清求項1之用途，其中該個體患有心血管疾病（cvd)或 具有CVD之一或多種症狀。 23. 如請求項22之用途，其中該個體係被診斷患有cvd。 161558.doc 201216958 24.如明求項22之用途，其中該個體中CVD標記物之含量係 經測量。 2女咕求項22之用途，其中該個體中循環内皮細胞（CECs) 之數量係經測量。 26. 如凊求項25之用途，其中該CECw^、iN〇s_陽性循環内皮 細胞。 27. 如明求項22之用途’其中投予該醫藥品可降低個體中循 環内皮細胞之含量。 28. 如請求項27之用途，其中投予該醫藥品可降低個體中血 紅素Ale或斷食葡萄糖之含量。 29. 如請求項1之用途，其中該個體為人類。 3〇.如請求们之用途，其中至少一部份的化合物係以結晶 性形式存在，其具有包含在大約88、129、134、142 及17·4 2Θ之顯著繞射峰的χ_射線粉末繞射圖樣。 31. 如明求項30之用途，其中該乂_射線粉末繞射圖樣 係如0圖12八或圖126所示。 - 32. 如請求項3〇之用途，其中該化合物之藥學上有效量為約 10毫克至約200毫克之日服劑量。 33. 如„月求項i或3之用途，其中至少—部份的化合物係以非 結晶性形式存在，其具有實質上如圖12C中所示具有齒 基吸收峰在大約13·5〇2θ之X-射線粉末繞射圖樣與約 U0<>C 至約 135°C 之Tg值。 34. 如請求項33中任一項之用途，其中該^值係約⑵。c至約 130〇C。 16155S.doc 201216958 35.如請求項33中任 效置為約0.1毫克 36.如請求項1中任_ :~項之用途，其中該化合物之藥學上有 L至約30毫克之曰服劑量。 —項之用途，其中該化合物係以經口方 式、動脈内方式或靜脈内方式投藥。 37. 如凊求項1之用途，其中該醫藥品係被調配成硬或軟膠 囊或片劑。 38. 如請求項】之用途，其中該醫藥品係被調配成包含⑴該 化合物與（ii)賦形劑之固態分散體。 39. 如請求項38之用途’其中該賦形劑為甲基丙稀酸-丙烯酸 乙酯共聚物（1:1)。 161558.doc