TW201216962A - Formulation for solubility enhancement of poorly soluble drugs - Google Patents

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201216962 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用以提高難溶性藥物之經口吸收性之 溶解性改善製劑、其製造方法及溶解性改善方法。 【先前技術】 將分子内具有極性基之難溶性藥物經口投與時，在 消化管内pH條件下，因低溶解性而有降低經口吸收性之 情形。尤其是多數分子内具有酸性基之化合物，pH越低 ，則〉谷解性越減少，而成為難溶性，故在經口投與之情 形在月内自製劑中無法效率良好的溶離，又即使一旦 /合離也會有馬上析出之情況，使得經口吸收性效果低 成為問題。 在改 有形成固 經微細化 物在固體 高，物理 體之情形 度經丙基 專利文獻 由以 方法，期 作為 各種研討 化合物之 體分散體 的難溶性 分散體中 性穩定性 ，在僅是 纖維素等 1)。 上可知， 待形成固 改善難溶 。例如， 情形，有 之 藥物之經口吸收性之方法 之方法。但是，固體分散體，因係將 藥物載持於基劑而製造，故難溶性藥 係以非晶質狀態存在，粒子表面能量 不良（非專利文獻1)。又，在固體分散 先前之交聯羧曱基纖維素鈣或低取代 朋政知1丨，並無法顯示充分的崩散性（ 作為改善難溶性藥物之經口吸收性之 體分散體以外方法之開發。 性藥物之溶解性之其他彳法，已 難溶性藥物係在分子内具有酸灯 關於：⑴藉由使難溶性藥物 201216962 配鹼劑 ，來改 之報告 =…之製劑(專利文獻2)、及⑺藉由調 ⑽ah agent) ’將難溶性藥物鄰 善溶解性之製劑（專利文 獻3至5、非專利文獻2)等 物製Si ί ’有記載即使藉由將難溶性藥 1成:’來改善對ρΗ7之水之溶解性，但是在經口投與 後，於胃之酸性pH條件下，而可產生藥物之析出。 專利文獻3之製劑，係在含有難溶性藥物之造粒物， 自外部添加驗劑來製造，又，非專利文獻2之製劑，因係 藉由將含有難溶性藥物、驗劑的混合物直接打錠，故相 車乂於藉由僅侷限於含有難溶性藥物之造粒物内調配鹼劑 i而將僅造粒物内成為鹼環境之情形，則有必要將製劑 全體設在鹼環境，而要製成難溶性特高的藥物之製劑， 就需調配多量之驗劑，並不合適。 又，專利文獻4及5之製劑’因係將難溶性藥物、鹼 劑及崩散劑予以總括的造粒，故藉由在崩散時使造粒物 本身崩散，而自難溶性藥物鄰近使鹼劑分散，會有使適 於難溶性藥物溶解的環境喪失之可能性。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開98/29 137號小冊 [專利文獻2]國際公開2006/10028 1號小冊 [專利文獻3]國際公開2009/048940號小冊 [專利文獻4]國際公開2007/06 14 15號小冊 [專利文獻5]日本國申請案公開平3-240729號 201216962 [非專利文獻] [非專利文獻1]「經口投與製劑之設計與評價」、178 頁、（1995 年） [非專利文獻2]藥劑學、的卷、5號、329至335頁、（2〇〇9 年） 【發明内容】 [發明所欲解決之課題] 本發明之目的’係提供一種可改善難溶性藥物之溶 解性，結果亦可改善經口吸收性之製劑。 [解決課題之手段] ^本發明人等，發現藉由在含有分子内具有極性基（ 〖生基或鹼性基）之難溶性藥物、ρΗ調整劑（鹼劑或酸）、 及界面4性劑的造粒物巾，混合崩散劑，*可獲得改善 s亥難溶性藥物之溶解&命] , 眾扨心冷斛性的製劑，並完成以下之發明（以下 稱為「本發明之溶解性改善製劑」）。 (1)—種固形製劑，其特徵為包含： (A)l)合有分子内具有酸性基之難溶性藥物、2)鹼劑及 )界面活）·生劑，且實質上不含崩散劑之造粒物；以及 (Β)僅存在於該造粒物外部之崩散劑。 ()如上述（1 ) 6己載之固形製劑，其中酸性基係選自由羧基 '磺酸基、亞磺酸基、膦酸基及苯酚性羥基所構成群 組申之一種以上。 Ρ)如上述（2)記載之固形製劑，其中酸性基為羧基。 (4)如上述（3)記載之固形製劑其中該難溶性藥物為式⑴ 所示之光學活性的化合物、其製藥上可容許的鹽或該 201216962 等之溶劑合物，

R〆 R4 〇

I ' SO (式中，R1為鹵素原子或C1-C3烷氧基；R2為C1-C8烷 基；R3為C1-C8烷基；R4及R5係各自獨立地氟原子或 氣原子；R6為C1-C3烷基或C卜C3烷氧基；*表示所附 加之碳原子為不對稱破）。 (5) 如上述（4)記載之固形製劑，其中該難溶性藥物為 (S)-(E)-3-(2,6-二氣-4-{4-[3-(l -己氧基乙基）_2_ 曱氧 基苯基]噻唑-2-基胺曱醯基}苯基）-2-曱基丙稀酸、其 製藥上可容許的鹽、或該等之溶劑合物。 (6) 如上述（3)記載之固形製劑，其中該難溶性藥物為非類 固醇性抗炎藥或膽汁酸。 (7) 如上述（3)記載之固形製劑，其中該難溶性藥物為選自 由吲哚美洒（indomethacin)、伊布洛芬（ibupr〇fen)、邁 菲那密酸（mefenamic acid)、及熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid)所構成群組中之一種以上。 (8) ”述⑴至⑺中任-項記載之固形製劑，其中驗 係分子内含有選自由鎮、約及链所構成群組中之1 以上原子的一個以上之化合物。 其中鹼劑係選自由氧化鎂 合成水滑石、碳酸鈣、碳 中之—種以上。 其中鹼劑係氧化鎂及/或 (9)如上述（8)記載之固形製劑， 、氫氧化鎂、氫氧化銘鎂、 酸鎂、及矽酸鈣所構成群組 (10)如上述（9)記載之固形製劑， 201216962 氫氧化鎂。 (11) 如上述（10)記載之固形製劑，其中相對於該造粒物而 言，作為鹼劑含有0.5〜30重量％氧化鎂及/或〇 5〜3〇 重量％氫氧化鎂。 (12) 如上述（1)至（11)中任一項記載之固形製劑，其中界面 活性劑為離子性界面活性劑。 (13) 如上述（12)記載之固形製劑，其中離子性界面活性劑 為硫酸酯鹽。 (14) 如上述（1 3)記載之固形製劑，其中硫酸酯鹽為月桂基 硫酸鈉。 (15) 如上述（14)記載之固形製劑，其中相對於該造粒物而 言，其含有0.2〜50重量％月桂基硫酸鈉。 (16) 如上述（1)至（15)中任一項記載之固形製劑，其中崩散 劑係選自由纖維素衍生物、聚乙稀》比略D定酮衍生物及 澱粉衍生物所構成群組中之一種以上。 (17) 如上述（16)記載之固形製劑，其中崩散劑係選自由低 取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣（carnlellose calcium)、聯聚維酮（croSp0vid〇ne)及竣甲基澱粉納所 構成群組中之一種以上。 (18) 如上述（17)記載之固形製劑，其中相對於該固形製劑 而言’含有0.2〜30重量％羧甲基纖維素鈣。 (19) 如上述（18)記載之固形製劑，其中相對於該固形製劑 而言’含有3〜7重量％羧甲基纖維素鈣。 (20) 如上述（1)至（19)中任一項記載之固形製劑，其中該造 粒物含有羥丙基纖維素。 201216962 (21) 如上述（20)記載之固形製劑，其中相對於該造粒物而 言，含有0.1〜20重量％羥丙基纖維素。 (22) 如上述（1)至（4)、（6)至〇8)、（20)、及（21)中任一項記 載之固形製劑’其中相對於該造粒物而言，含有〇. 5 〜30重量％氧化鎂' 05〜3〇重量％氫氧化鎂、〇 2〜50 重量％月桂基硫酸鈉及0 ·丨〜2 〇重量％羥丙基纖維素， 以及相對於該固形製劑而言，作為崩散劑含有〇. 2〜3 〇 重量％羧曱基纖維素約。 (23) 如上述（22)記載之固形製劑，其中該難溶性藥物係 (S)-(E)-3-(2,6-二氣 _4_{4-[3-(1-己氧基乙基）_2_ 甲氧 基苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基）_2曱基丙烯酸、其 製藥上可容許的鹽、或該等之溶劑合物。 (24) 如上述(22)或(23)記載之固形製劑，丨中相對於該固 形製劑而言’含有3〜7重量％幾甲基纖維素妈。 (25) 如上述⑴綱中任一項記載之固形製劑其中該難 溶性藥物在PH7以下之任—種溶劑之37t中，溶解度 為lmg/ml以下之藥物。 (26) 如上述（1)至（25)中任一項年#Αι 項。己載之固形製劑，其中該難 溶性藥物係在PH4、37°c中，溶 ^合解度為lmg/ml以下之 藥物。 劑，其中該難 mg/ml以下之 (27)如上述（1)至（26)中任一項記載之固形製 溶性藥物係在pH7、37t中，溶解度為 藥物。 (28)—種固形製劑，其特徵為包含： 溶性藥物、2)酸及3) (A)l)含有分子内具有鹼性基之難 (B)將該（A)步驟所得之造粒 驟0 201216962 界面活性劑，且實質上不含崩散劑之造粒 (B)僅存在於該造粒物外部之崩散舞丨。 (29)如上述（1)至（μ)中任一項記載之固形製劑 或膠囊劑。 (3〇)如上述（1)至（29)中任一項記載之固形製劑 (31)—種如上述（1)至（27)、（29)及（3〇)t 任一 形製劑之製造方法，其包含： (A) l)將分子内具有酸性基之難溶性藥物、 界面活性劑予以混合’進行造粒之步驟； (B) 將該（A)步驟所得之造粒物及崩散劑予 驟。 (32)—種分子内具有酸性基之難溶性藥物之 善方法，其包含： (A)l)將分子内具有酸性基之難溶性藥物 界面活性劑予以混合，進行造粒之步驟 物及崩散劑予 (33) 一種造粒物，其含有（S)-(E)-3_(2,6_二氯 己基氧乙基）-2-甲基氧笨基]噻唑_2•基胺 )-2-曱基丙烯酸、界面活性劑、及鹼劑。 (34) 如上述（33)記載之造粒物，纟巾界面活μ 界面活性劑。 (35) 如上述（34)記載之造粒物，纟中離子性男 月桂基硫酸納。 .物；以及 ，其係錠劑 ，其為錠劑 項記載之固 2)鹼劑及3) 以及 以混合之步 溶解性之改 • 2)驗劑及3) 以及 以混合之步 -4-{4·[3-(1- 甲醯基}苯基 :劑為離子性 、面活性劑為 201216962 (36) 如上述（33)至（35)中任一項記載之造粒物，其中驗劑 係氧化鎮、氫氧化鎂、或該等之混合物。 (37) —種固形製劑，其含有上述（33)至（36)中任一項記載 之造粒物。 (38) 如上述（1)至（30)及（37)中任一項記載之固形製劑，其 係根據日本藥局方第14改正版，溶離試驗法第2法（攪 拌合法）’在使用日本藥局方崩散試驗法第2液之溶離 試驗中’該溶離試驗開始6〇分鐘後之溶離率為2〇%以 上者。 (39) 如上述（1)至（3〇)及（37)中任一項記載之固形製劑，其 中該溶離試驗開始60分鐘後之溶離率，相較於藥物原 粉末或含有該藥物原粉末之混合粉末之該溶離率為4 倍以上者。 [發明效果] 本發明之溶解性改善製劑，即使在難溶性藥物原來 難命的pH條件下亦顯示高溶解性。因此，本發明之溶解 ^文:H因其溶解性難以受到消化f内pH條件所影 ’故可期待在自胃至小腸上部的廣 經口吸收性。 頌不间度 【實施方式】 [實施發明之形態] 4 。口刀U从况口月 〇 Μ Α Ί係指針對溶劑、尤 消化管内液之溶解声A7 , 緩衝液、或 下、再佳心— 下、更佳為10〇—1以 為、/如以下、特佳為_ml以了、最佳為 -10- 201216962 下狀態之意。較佳是在對pH7以下之任— 劑=广更佳為在PH4至7之任一種溶劑為難溶： 、再佳為在PH4及/或pH7之溶劑為難溶性者。但，在分子 内具有驗性基化合物之情形，較佳是對pH7以上之任:種 溶劑為難溶性、更佳為對pH7至9之任一種溶劑為難溶性 者，再佳為對PH7及/或pH9之溶劑為難溶性。用以測定容 解度之溶劑並無特別限定，不過在PH4之溶劑方面，有例 如乙酸緩衝液、檸檬酸緩衝液等。在卩則之溶劑方 例如乙酸緩衝液、棒樣酸緩衝液、鱗酸緩衝液等。在pH? 之溶劑方®，有例如水、磷酸緩衝液f。在pH9之溶劑方 面，有例如碳酸緩衝液等。溶解度之測定溫度即使在任 意之情形，較佳為20至4(rc、更佳為37它。 難溶性藥物」方面’可使用例如滋養強壯保健藥 二解熱鎮痛消炎藥（例如非類固醇性抗炎藥）、影響精神 藥㈣Ch〇tr〇Pic drug)、抗焦慮藥、抗憂t藥、安眠鎮靜 藥、抗痙攣劑、中枢神經系統作用藥、腦部代謝改善劑 、腦部循環改善劑、抗癲癇劑、交感神經興奮劑、胃腸 藥、制酸劑、抗潰瘍劑、鎮咳袪痰劑、鎮吐劑、呼吸刺 激诏、支氣官擴張劑、抗過敏劑、牙科口腔用藥、抗組 織胺劑、強心齊卜心律不整用齊丨、利尿劑、降血壓劑、 血官收縮劑、冠狀血管擴張藥、末梢血管擴張藥、高脂 血症用劑、血小板生成調節劑、利膽劑、抗生素、化學 ⑺療以、糖尿病用劑、骨質疏鬆症用藥、抗風濕藥、骨 骼肌氣、弛劑、抗痙攣劑、贺爾蒙劑、生物鹼系麻醉藥、 y胺劑、痛風治療藥、抗凝血劑、抗惡性腫瘤劑、膽汁 -11 - 201216962 酸等之一種或二種以上之成分。 「分子内具有酸性基之難溶性藥物」係指分子内且 有酸性基之化合物、其製藥上可容許的鹽、或該等之溶 劑合物之意，較佳為分子内具有酸性基之化合物。酸性 基較佳為選自由羧基、磺酸基、亞磺酸基、膦酸基、及 笨酚性羥基所構成群組中之一種以上，再佳為羧基、磺 酸基或苯酚性羥基、最佳為羧基。又，較佳為分子内不 具驗性基之物。 「分子内具有鹼性基之難溶性藥物」係指分子内具 有鹼性基之化合物、其製藥上可容許的鹽、或該等之溶 劑合物之意’而較佳為分子内具有鹼性基之化合物。驗 性基較佳為選自由胺基、甲脒基、胍基（guanidin〇)、銨 基、環狀胺基、及核酸鹼所構成群組中之一種以上。又 ’較佳為分子内不具有酸性基之物。 分子内具有酸性基之難溶性藥物方面，較佳為國際 公開2009/017098號記載之式⑴所示之光學活性化合物 、其製藥上可容許的鹽或該等之溶劑合物等：

(式中，R1表示鹵素原子或C1-C3烷氧基；表示 C1_C8烷基；R3表示C1-C8烷基；R4及R5係各自獨立之氟 原子或氣原子；R6表示C1-C3烧基或C1-C3烧氧基；*表 示所附加之碳原子為不對稱碳）。 式（I)所示之化合物之R1至R6之適當取代基群以（Ia) -12- 201216962 至（In)表示。較佳為該等可能的組合之化合物。 R1較佳為（la)鹵素原子或C1-C3烷氧基，進一步更佳 為（lb)氟原子或曱氧基，最佳為（Ic)曱基氧。 R2較佳為（Id)Cl-C8烷基，再佳為（Ie)Cl-C6烷基。 R3較佳為（If)Cl-C8烷基，再佳為（Ig)Cl-C6烷基。 較佳為R4及R5均相同，且（ih)氟原子或氣原子，再 佳為（Ii)氯原子。 R6較佳為（ij)ci_C3烧基或C1-C3烧氧基，再佳為 (Ik)Cl-C3烷基’最佳為（11)曱基。 光學異構物之旋光度（〇ptical rotation)較佳為 (Im)( + )或（-)、再佳為（ΐη)(·)。 作為式（I)所示之光學活性化合物，較佳為下述 活性之化合物。 -13- 201216962

(C-4A 或 C-4B) (C-3A 或 C-3B)

(式中，Me表示曱基；*表示所附加之碳原子為不對 稱碳）再佳為（E)-3-(2,6 -二氯-4-{4-[3-(l-己基乳乙基）-2-曱氧基苯基]噻唑-2-基胺曱醯基}苯基）-2-曱基丙烯酸， 最佳為（S)-(E)-3-(2,6-二氣-4-{4-[3-(l -己基氧乙基）-2-曱 基氧苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基）-2-曱基丙烯酸（國際 -14- 201216962 公開2009/017098號記載之「化人铷p ^ 、儿人m

化分物C-3B」）。化合物C-3B 相對於PH為7以丁之溶劑之溶解度為〇 〇〇〇4μ8/ιηΐ以下， 即使在難溶性藥物中，亦為難溶性非常高的藥物。 又，其他適當的分子内具有酸性基之難溶性藥物方 面，可例舉非類固醇性抗炎藥或膽汁酸等。可例舉例如 吲哚美洒（indomethacin)、艾巴普芬（ket〇pr〇fen)、氟畢普 芬（flurbiprofen)、羅奇索普羅芬（1〇x〇pr〇fen)、克妥洛 (ketorolac)、聯苯乙酸（felbinac)、二克氯芬（dicl〇fenac) 、水揚酸、水楊酸二醇、乙醯水楊酸、氟芬那密酸 (flufenamic acid)、邁菲那密酸（mefenamic acid)、阿西美 洒（acemetacin)、耳克氯吩（alcl〇fenac)、伊布洛芬 (ibuprofen)、蘇靈大（sulindac)、托曼汀（t〇lmetin)、氯苯 紮利（lobenzarit)、青黴胺（j)eniciiiainine)、歐莎普洛晉 (oxaprozin)、代弗奈沙爾（diflunisal)、芬比芬（fenbufen) 、务太士（fentiazac)、那普羅西（naproxene)、普拉諾普洛 菲（pranoprofen)、提阿普洛菲（tiaprofen)、蘇普洛菲 (suprofen)、奥沙普嗪（oxaprozin)、艾特多雷克（et〇dolac) 、薩德菲（zaltofen)、貼米撒旦（telmisartan)、熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid)或其製藥上可容許的鹽等，較佳為 吲哚美洒、伊布洛芬、邁菲那密酸、或熊去氧膽酸。 分子内具有鹼性基之難溶性藥物方面，可例舉鹽酸 麥普替琳（maprotiline)、鹽酸罌栗驗（papaverine)、去甲 腎上腺素（norepinephrine)、氣化小蘗驗（berberine)、鹽 酸西查細特（cetraxate)、續胺曱00坐（sulfamethoxazole) 、曱硝。生（metronidazole)、二氮平（diazepam)、西咪替丁 -15- 201216962 (cimetidine)、啡莫替定（fani〇tidine)、鹽酸溴克辛 (bromhexine)、鹽酸二芬朵（difenid〇l)、咖啡因、毛地黃 、鹽酸維拉帕米（verapamil)、紅黴素、克拉黴素 (clarithromycin)、吉他黴素（kitasamycin)、角沙黴素 (josamysin)、羅辛舒羅徽素（roxithromycin)、麥迪黴素 (midecamycin)等。 「鹵素原子」係指氟原子、氣原子、溴原子、碘原 子之意。較佳為氟原子、氣原子、及溴原子。 「烷基」包含碳原子數1至8之直鏈或分枝鏈之一價 烴基。可例舉例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戍基、 新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基等。較佳可 例舉C1-C6烷基。再佳可例舉ci_c4烷基。「烷氧基」方 面’可例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戍氧 基、異戊氧基、2-戊氧基、3_戊氧基、正己氧基 '異己 氧基、2-己氧基、3 -己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。 較佳為CM-C6烧氧基。再佳為ci_c4烷氧基。 上述化學式中、*表示所附加之碳原子為不對稱碳。 *所附加之化合物’係*所附加之碳原子之絕對配置為R 配置或S配置。例如式（I)所示之光學活性化合物包含R配 置之光學異構物（（R)-I))或S配置之光學異構物“。 201216962 —「難溶性藥物」，在本發明製劑中較佳為結晶。難 /合性藥物之結晶狀態可以固體nmr或粉末X線繞射法 確認。 相對於本發明之造粒物而言，「難溶性藥物」之入 量較佳為〇 ·丨至2 〇重量％、更佳為i至丨〇重量％、再佳^ 至6重量％。 … 「鹼劑」只要是溶解或懸浮5重量％於水之狀態之pH 較佳為9以上，則並無特別限定，可為二種以上混：物。 又，對水之溶解速度慢者為理想。可例舉例如分子内含 有選自由鎂、鈣、及鋁所構成群組中之一種以上之原子 圭為選自由氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化紹鎂、合成 尺^石、碳酸鈣、碳酸鎂、或矽酸鈣所構成群組中之一 種以上’再佳為氧化鎂、氫氧化鎂、或該等之混合物。 粒物!由在僅含有分子内具有酸性基之難溶性藥㈣造 j内調配驗劑’而可淨使造粒物内成為驗環境。結果 之』較於使製劑全體成為鹼環境之情形，可以少量鹼劑 ”配，且有效的使難溶性藥物之鄰近成為驗環境。 佳為〇相二:本重trr物而言，各驗劑 •至30重里/〇、更佳為2至25重量％。 相對於本發明之造粒物而言’氧化鎂之含量較佳為 .至3〇重量％、更佳為2至25 ‘· 〇/〇。与发 里里/0丹佳為2.5至1〇重量 ，較佳Γο匕鎂之含量方面’相對於本發明之造粒物而言 至20重量二Τ,%、更佳為2至25重量％、再佳為5 造粒物而7 鎂之含量方面’相對於本發明之 匆而& ’較佳為0.5至30重量％、更佳為2至25重量％ -17- 201216962 合成水t石5至2G重量％。相對於本發明之造粒物而言， 重量。/二再佳之二量較佳為〇.5至30重量％、更佳為2至25 里。再佳為5至20重量〇/〇。 ，又較量更多時’因難溶性藥物而使穩定性降低 劑尤其是有使崩散劑之作用經時間^ # 溶性藥物鄰:二在造粒物中無法充分使難 溶解性之虞。環境，恐有無法改善難溶性藥物之 佳為5「以=，只要是溶解或懸浮5重量％於水之狀態的PH較 ，則並無特別限定，可為二種 可例舉例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、琥㈣等^口物。 粒物：！將僅含有分子内具有鹼性基之難溶性藥物的造 ’調配酸，而可淨使造粒物内成為酸性 “士 :之=於使製劑全體成為酸性環境之情形，可以少； -「且有效的使難溶性藥物鄰近成為酸性環境。 界面活性劑」，尸' *是可使用於製劑學上之物則 ? 了為2種以上之混合物。界面活性劑係 =物之濕润性，而可改善該難溶性藥物之溶解性難 一用離子性界面活性齊卜非離子性I面活性劑之任 -種，而以離子性界面活性劑更適當。離子性界面 二佳為選自由硫酸酯鹽、羧酸鹽、及磺酸鹽所構 納。非離為硫酸醋鹽，最佳為月桂基硫酸 二户離子性界面活性劑較佳為糖脂肪酸酯及/或聚氧烷 了酵，再佳為蔗糖脂肪酸酯及/或聚氧伸乙基聚氧丙二= -18 - 201216962 相對於本發明之造粒物而言，界面活性劑之含量較 佳為0.2至50重量％、更佳為1至4〇重量％。 相對於本發明之造粒物而言，月桂基硫酸鈉之含量 較佳為0.2至50重量％、更佳為1至4〇重量％、再佳為2 5 至3 0重量％。 若較該等含量更多時，則因黏度上升而有降低造粒 眭之可旎性，若少時’在造粒物中，無法充分改善難溶 性藥物之濕潤性，恐有無法改善難溶性藥物之溶解性之 虞。 結合劑」（binder)方面，只要是可使用於製劑學上 物則佳亦可為二種以上之混合物。具體言之，可例 舉纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基澱粉、羧曱 基澱粕鈉等，較佳為纖維素衍生物及/或聚乙烯吡咯啶酮 〇 纖維素衍生物方面，可例舉羥丙基曱基纖維素、反 丁稀_ g文•硬脂酸•聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯•羥 丙基甲基纖維素混合物、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素 緩甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉（cr〇scarmeU〇se S〇dlUm)、羥乙基甲基纖維素、@乙基纖維素等，較佳為 經丙基纖維素。 相對於本發明之造粒物而言，結合劑之含量為〇. 1至 20重量％、較佳為0.5至10重量◦/〇。 ^相對於本發明之造粒物而言，羥丙基纖維素之含量 較佳為0,1至20重量％、更佳為〇.5至10重量％、再佳為! 至5重量％。 -19- 201216962 度高的離子性界面活 作為結合劑係使用纖 劑之溶解速度減慢為 界面活性劑在使用對水之溶解 |·生劑（例如月桂基硫酸納）之情形， 維素衍生物，並使離子性界面活性 理想。 /、要可使用於製劑學上之物則佳 ，亦可為二種以上之混合物 , 具體s之，可使用水溶性 …、水不溶性賦形劑之任一種。更具體言之 露:Γ:劑可例舉葡萄糖、果糖、乳糖，、D_甘 二等==7糖' 海_~、山 鈴薯澱中、I : “生賦形劑，可例舉玉米澱粉、馬 7署叔勒 '小麥澱粉、半、挪丛γ · 、石夕酸酐、含水二氧化㈣。starch)、結晶纖維素 ' 3L ψ ψ ^ 。較佳為選自由D-甘露糖醇 玉U粉、及結晶纖維素所構成群組中之一種以上知 目對於本發明之溶解性改 劑之含量較佳為9重量％以上 :广生賦形 為35重里％以上 '最佳為5〇重量％以上，且為 / 以下、較佳為90重量％以下。 ’’’、重 潤滑劑」方面，a @ B -r 佳，亦可為二種以上之二:可使用於製劑學上之物則 脂肪酸酿、滑石、含Π。具體言之’可例舉嚴檐 佳A涵t 欠—氧化矽、硬脂酸金屬鹽等。妨 佳為硬知酸鎂及/或滑石》 較 相對於本發明之溶解性改善製 讀，.⑴。重量％、更佳為。5至25重量；。劑之含 朋散劑」方面，D兔Θ -Γ . 要疋可使用於製劑學上之铷 佳’亦可為二種以上之混合物，較佳為不含實質I:: -20- 201216962 (例：碳酸氫鈉） 素衍生物、玉米 乙稀》比11各咬_衍 物、聚乙烯°比。各 生物方面，可例 素、緩甲基纖維 低取代度羥丙基 唆酮衍生物方面 。澱粉衍生物方 甲基澱粉鈉。 善製劑而言，崩 為1至20重量％。 。具體言 殿粉、糊 生物、瓊 啶酮衍生 舉低取代 素飼、交 纖維素或 ，可例舉 面，可例 散劑之含 用作為鹼劑或界面活性劑之物 之，崩散劑方面，可例舉纖維 化（α化）澱粉、澱粉衍生物、聚 脂粉末等。較佳為織維素衍生 物、或澱粉衍生物。纖維素衍 度羥丙基纖維素、羧曱基纖維 聯羧甲基纖維素鈉等，較佳為 羧甲基纖維素鈣。聚乙烯〇比咯 聯聚維酮等，較佳為聯聚維酮 舉叛甲基澱粉鈉等，較佳為羧 相對於本發明之溶解性改 量較佳為0.2至30重量％、更佳 相對於本發明之溶解性改善製劑而言，低取代度羥 内基纖維素之含量較佳為〇 2至3()重量％、更佳為2 5至^ =量％、再佳為5至15重量％。相對於本發明之溶解性改 。製劑而言，羧甲基纖維素鈣之含量較佳為〇.2至％重量 /〇、更佳為1至20重量％、再佳為2至1〇重量％。相對於本 發明之溶解性改善製劑而言，羧曱基澱粉鈉之含量較佳 ^0.2^30¾ *%^ ι〇4 复％、最佳為3至7重量％。相對於本發明之溶解性改呈製 劑而言，聯聚維酮之含量較佳為〇.2至3〇重量％、更佳°為工 至20重量％、再佳為2至丨〇重量％。 '若較該等含量多時，帶進崩散劑鄰近之内部的水量 成為不充分，而有降低崩散性之可能性，若少時，則： 有無法充分顯示崩散作用之虞。 -21- 201216962 2丨ρρ 一 & ;物」係指以造粒所製造之物，其製法並I特 Ί。可例示例如粉末、微粒、顆粒、散劑等。、’ 固升> 製劑」’只要是固形之製無 ’較佳為内用荜。亦 乃』丨民疋 A1 梁 J形方面，在例如曰本藥局方記載之 讀則中，可例舉鍵劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸 劑荨’而較佳為錠#丨或膠囊劑、再佳為鍵劑。 本發明之造粒物，其特徵為含有難溶性藥物、鹼劑 或酸、及界面活性劑。可依照需要，另外含有結合劑、 賦形劑、潤=劑等’不過實f上不含崩散劑。在此，「 實質亡：3崩散劑」係指完全不含崩散劑，或只含有無 法顯示崩散劑原來具有的崩散作用程度的調配量。較佳 為朋散劑之含量對本發明之造粒物，約小於〇. 5重量0/〇 ，較佳為小於約〇·05重量％、再佳為小於〇〇〇5重量％、特 佳為完全不含崩散劑。在使崩散劑在造粒物内含有一定 量以上之情形，在經口投與製劑後，藉由於崩散時使造 粒物之結構顯著崩散，並自難溶性藥物鄰近，使鹼劑及 界面活性劑分散，而失去了適於難溶性藥物之溶解的環 境。在劑形方面，較佳為在日本藥局方記載之製劑總則 中’製成顆粒劑或散劑《難溶性藥物在本發明之造粒物 中較佳為以結晶狀態存在。難溶性藥物之結晶狀態，可 藉由固體NMR或粉末X線繞射法來確認。 本發明之造粒物，可依照周知方法製造，具體言之 ’係在難溶性藥物、鹼劑或酸、及界面活性劑中，可依 照需要’混合結合劑、賦形劑、潤滑劑等，並藉由濕式 造粒法 '例如擠壓造粒法、流動層造粒法 '攪拌造粒法 -22- 201216962 、喷霧粒法、振動造粒（oscillating granulating)法、裂 解（cracking)造粒法等，較佳為藉由以攪拌造粒法造粒來 製造。藉由混合難溶性藥物、鹼劑、界面活性劑、結合 劑、及賦形劑，進行造粒，來製造之物較適當。造粒， 較佳係添加結合劑之水溶液，較佳為1至2〇重量％之含結 合劑水〉谷液、再佳為5至1 5重量％之含結合劑水溶液來進 行。造粒後較佳是進行乾燥 本發明之溶解性改善製 造粒物及崩散劑的固形製劑 造粒物之外部，在内部則實 製劑，係藉由在本發明之造 本發明之溶解性改善製 於該造粒物内，故可使鹼劑 。又，相較於使鹼劑或酸僅 難溶性藥物之溶解性。在本 由使崩散劑實質上僅含於造 善難溶性藥物之溶解性。本 照需要，其他亦可含有結合 形方面’可例舉在日本藥局 、膝·囊劑、散劑（powders)、 劑或膠囊劑，再佳為錠劑。 本發明之溶解性改善製 。具體§之，在本發明之造 依照需要的結合劑' 賦形劑 錠、膠囊填充、或造粒等來 並整粒。 劑’其特徵係含有本發明之 ’其特徵為崩散劑係存在於 質上不存在。該溶解性改善 粒物混合崩散劑來製造。 劑’較佳是使鹼劑或酸僅含 或酸之調配量成為比較少量 存在於外部之情形，可改善 發明之溶解性改善製劑，藉 粒物之外部，而可進一步改 發明之溶解性改善製劑可依 劑、賦形劑、潤滑劑等。劑 方記載之製劑總則中之錠劑 顆粒劑、丸劑等。較佳為錠 劑’可依照周知之手段製造 粕物中’係混合崩散劑及可 ,/閏β劑等，可藉由例如打 製造。打錠可使用進行外部 -23- 201216962 潤滑打錠的裝置、單發打錠機、旋轉式打錠機等來進行 。造粒可使用濕式造粒法’例如擠壓造粒法、流動層 粒法、攪拌造粒法、喷霧造粒法、振動造粒法、裂解造 粒法等來進行。在本發明之造粒物中，將崩散劑及潤滑 劑進行外部添加，再者可依照需要藉由混合成形劑，1 予打錠來製造較適當。此時，打錠壓較佳為3至2〇kN、再 佳為4至1 5 kN。又，錠劑徑較佳為6至1 〇mm。 在本發明之分子内具有酸性基之難溶性藥物之溶解 性改善製劑中，為了進一步改善難溶性藥物之溶解性， 則將鹼劑、界面活性劑及結合劑之相對於該造粒物之含 量、以及崩散劑之相對於該固形製劑之含量，較佳為設 =如下。例如相對於該造粒物而言，使一種以上之鹼劑 3有0.5至30重量％、使界面活性劑含有〇2至5〇重量％、 及/或使結合劑含有〇.丨至20重量％，且相對於該固形製劑 而言’含有崩散劑0.2至30重量％。更佳為，相對於該造 粒物而言，含有氧化鎂0.5至30重量％、含有氫氧化鎂〇.5 3〇重里/〇、含有月桂基硫酸納0.2至50重量％、及/或含 有羥丙基纖維素〇. 1至20重量。/。，相對於該固形製劑而言 含有羧甲基纖維素鈣0_2至3〇重量％作為崩散劑。再佳 又疋如下述。相對於該造粒物而言’含有氧化鎂2.5至 1 〇重里％、含有氫氧化鎂5至20重量％、含有月桂基硫酸 .5至3 0重1 %、及/或含有羥丙基纖維素1至5重量％， 。相對於該固形製劑而言，含有羧甲基纖維素鈣3至7重量 /〇作為崩散劑。 本發明之溶解性改善製劑亦可進行塗布。塗布可以 -24- 201216962 周知之手段進行。塗布劑方面，可例舉聚乙烯醇、乙基 纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、PVA共聚物、丙烯酸乙酯. 甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液'曱基丙烯酸氨基烷酯共 聚物、Opadry(商標名）、巴西棕櫊蠟、羧乙烯聚合物、 乾燥甲基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸二甲基胺乙酯•甲 基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇、蟲膠（shellac)、鯨蠟醇 (cetanol)、羥丙基曱基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基 曱基纖維/素醜酸酯、反丁烯二酸•硬脂酸.聚乙稀縮酸 二乙基氨基乙酸酯•羥丙基曱基纖維素混合物、聚乙烯 縮醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、曱基丙烯酸共聚物 、2-甲基-5-乙烯吡啶甲基丙烯酸酯•甲基丙烯酸共聚物 等。較佳為羥丙基甲基纖維素。 上述塗布劑亦可含有一種以上之著色劑。著色劑方 面，可例舉食用紅色3號、食用黃色5號、食用藍色1號等 之食用色素、氧化鈦、三氧化二鐵（ir〇n sesquioxide)、 褐氧化鐵（brown iron oxide)、黑氧化鐵、銅葉綠素（copper chlorophyll)、葉氯酸鈉銅（sodium copper-chlorophyllin) 、黃素（riboflavin)、抹茶粉末（p〇W(jered tea)等。較佳為 氧化鈦及/或三氧化二鐵。著色劑亦可具有遮光效果。某 種難溶性藥物，在特定之波長區域，例如在3〇〇至5〇〇nm ’藉由與鹼劑（例如氧化鎂）之反應，而有分解之情形， 不過預先調配著色劑，較佳為三氧化二鐵，而可抑制其 分解。 -25- 201216962 本發月之，谷解性改善製劑，係藉由設定難溶性藥物 :近成為適於溶解的環境’而可改善溶解性。本發明之 刀内八有i性基之難溶性藥物之溶解性改善製劑，尤 :、疋在k H pH條件下，顯示高溶解度。溶解度之測定方 法可例舉例如曰本藥局方第(4改正版，溶離試驗法第2 —_ (Paddle)法）所致溶離試驗等。使用於溶離試驗 ^ ^ ^較佳為日本藥局方崩散試驗法第2液。本發明之 溶解性改善卜在溶離試驗開始後60分鐘後之溶離率 ’較佳為2G%以上、再佳為3()%以上、最佳為35%以上。 本發月之冷解性改善製劑，溶離試驗開，始後60分鐘 j之溶離率，才目肖於難溶性藥物或含有該難溶性藥物之 /昆合粉末，較佳為4 4立I、/ I- s ,, t 佳為4彳°以上、再佳為10倍以上、最佳為20 ^以上。例如將（SHE)_3_(m4爷[3 (1己基氧乙 土）-2·甲氧基笨基]喧唾_2_基胺甲醯基}苯基）·2·甲基丙 =製f難溶性藥物之溶解性改善製劑，相較於含有該 冷性樂物之混合粉末，溶離試驗開始後6〇分鐘後之溶 離率可有100倍以上之改善。 f f此纟^明之⑷解性改善製劑，由於難溶性藥物 >谷解度難以受到消化管内忡條件之影響，故即使在胃 =腸上部之任-部位均可改善溶解性，結果，作為可 广者改善難溶性藥物之經口吸收性的製劑極為有用。 (實施例] 詳細說明本發明如下，但 方第1 4改正版溶離試驗法 茲例舉實施例與比較例， 該等並非限定本發明者。 溶離試驗係依照日本藥局 -26- 201216962 第2法（攪拌合法）’使用日本藥局方崩散試驗法第2液 900ml ’於37°C、每分50次旋轉之條件下進行。又，藥物 濃度係以HPLC法來測定。 試驗例1藥物之溶解度評價 添加溶劑於藥物，在進行超音波照射處理後，於3 7 °C 攪拌3小時。在3小時後，檢體以0.45 μιη過濾器過濾，將 濾液中藥物濃度以HPLC法測定。此外，溶劑使用l〇〇mM 之擰檬酸緩衝液（pH4)、lOOmM之磷酸緩衝液（pH7)、及 lOOmM碳酸緩衝液（pH9) ^結果如表1所示。 由上述，可確認國際公開2009/017098號記載之 (S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(l -己基氧乙基）-2 -甲氧基苯 基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基）-2-曱基丙烯酸（化合物 C - 3 B)難溶於酸性及中性溶劑，及吲哚美洒難溶於酸性溶 劑。 [表1] 藥物 溶解度(pg/ml) pH4 pH7 pH9 化合物C-3B S 0.0004 ^ 0.0004 、7.7 吲哚美洒 0.5 25 n.d. (注：“n.d.”係指未測定之意） 試驗例2製劑構成之研討 比較例1至3之處方如表2所示。難溶性藥物使用化合 物C-3B、鹼劑使用氧化鎂（關東化學公司製）；界面活性 劑使用月桂基硫酸鈉（Nacllai tesque公司製）；崩散劑使 用羧甲基纖維素鈣（Nichirin化學公司製）；賦形劑使用D-甘露糖醇（甘露醇S、東和化成公司製）及玉米澱粉（corn starch、曰本食品化工公司製）；以及結合劑使用羥丙基 纖維素（HPCSL、曰本曹達公司製）。 -27- 201216962 比較例1 將化合物C-3B、D -甘露糖醇、玉米搬粉、月桂基硫 酸納、氧化鎂、羥丙基纖維素、及羧甲基纖維素妈在袋 内混合，所得之混合粉末放置於研钵上，一面滴下適量 之水，一面以研杵（pestle)捏合（knead) ’進行攪拌造粒。 造粒後’以通氣式乾燥機，於60 °C進行3 0分鐘乾燥，藉 由30網目之金屬網篩選（screening)，將所得之造粒物填 充於2號明膠膠囊。 比較例2 將化合物C-3B、D-甘露糖醇 '玉米澱粉、月桂基硫 酸納、經丙基纖維素、及羧甲基纖維素鈣在袋内混合， 所付之混合粉末放置於研蛛上’一面滴下適量之水，一 面以研杵捏合，進行攪拌造粒。在所得之造粒物中，進 一步添加氧化鎂’在袋内混合，在研蛛上進行二次造粒 。造粒後，以通氣式乾燥機，在6〇 進行3〇分鐘乾燥， 以3 0網目之金屬網進行篩選，將所得之造粒物填充於2 號明膠膠囊。 比較例3 將化合物C - 3 B、D -甘露糖醇、玉米澱粉、月桂基硫 酸鈉、氧化鎂、及羧曱基纖維素詞在袋内混合，所得之 混合粉末填充於2號明膠膠囊。 [表2] 比較例1 比較例2 比較例3 難落性藥物 化合物C-3B 10.0 10.0 10.0 賦形劑 甘露糖醇 52.0 52.0 50.0 賦形劑 i米澱粉 20.0 20.0 20.0 界面活性劑 月桂墓硫酸納 50.0 5〇.〇 50.0 驗劑 氡化鎂 50.0 50.0 50.0 結合劑 羥丙基纖維素 4.0 4.0 _ 朋散劑 羥甲基纖維素鈣 14.0 14.0 _ 全量(mg) 2ffi 200.0 180.0 -28- 201216962 溶離試驗之結果如第1圖所示。就膠囊填充物的tb較 結果’在含有難溶性藥物、鹼劑、及界面活性劑之混合 粉末（比較例3)之情形’試驗開始6 0分鐘後之溶離率為 0 · 1 %以下，相對於無法確認大部分難溶性藥物之溶離， 而是將全部之製劑成分予以總括造粒的造粒物（比較例 1)之情形’試驗開始60分鐘後之溶離率為44%，相較於比 較例3之情形’顯者改善難溶性藥物之溶解性。一方面， 在含有難溶性藥物及界面活性劑之造粒物中，添加驗劑 ’進行一次造粒的造粒物（比較例2)之情形，試驗開始6 〇 分鐘後之溶離率為8%，相較於比較例丨之情形，難溶性 藥物之溶解性改善度低。 由以上可知，為了改善難溶性藥物之溶解性，係如 比較例1之造粒物般’使驗劑万臾 W及界面活性劑存在於藥物鄰 近之方法極具效果。 試驗例3崩散劑添加方法之研巧 實施例1及比較例4之處太1 士 如表3所示。難溶性藥物使 用化合物C-3B ;驗劑使用合 ,,, Α 战水滑石（alcamac、協和化 予公司製）；界面活性劑佶 I用月桂基硫酸鈉（Nacllai tesque公司製）；崩散劑使 τ 用低取代度羥丙基纖維素 (L-HPC31、信越化學公司盤、 ^ ^ ^ J，賦形劑使用D_甘露糖醇（ 甘露醇S、東和化成公司製、 彡久玉米澱粉（玉米澱粉、日本 食品化工公司製）；以及姓 、’，。合劑使用羥丙基纖維素 (HPCSL、曰本曹達公司製）。 實施例1 將化合物C-3B、 D-甘露糖醇、玉米澱粉、月桂基硫 -29- 201216962 酸鈉、及合成水滑石在袋内混合。所得之混合粉末放置 於研缽上，將1 0重量％羥丙基纖維素水溶液一面滴下， 一面以研杵捏合，進行攪拌造粒。造粒後，以通氣式乾 燥機在60 °C進行30分鐘乾燥，進行以20網目之金屬網的 篩選。在所得之造粒物中，進一步添加低取代度羥丙基 纖維素，在袋内混合，使用ABM100S型靜態壓縮機（東京 衝機製造所製），以5至1 5kN之打錠壓進行打錠，來製造 直徑7mm之200mg之鍵：劑。 比較例4 將化合物C-3B、D-甘露糖醇、玉米澱粉、月桂基硫 酸鈉、合成水滑石、及低取代度羥丙基纖維素在袋内混 合。所得混合粉末放置於研砵上，將1 0重量％羥丙基纖 維素水溶液一邊滴下，一邊以研杵捏合進行攪拌造粒。 造粒後，以通氣式乾燥機，在60°C進行30分鐘乾燥，以 20網目之金屬網進行篩選。藉由將所得之造粒物使用 ABM100S型靜態壓縮機（東京衝機製造所製），以5至15kN 之打鍵壓進行打鍵，來製造直徑為7mm之200mg之鍵:劑。 [表3] 實施例1 比較例4 造粒物 難溶性藥物 化合物C-3B 10.0 10.0 賦形劑 D-甘露糖醇 52.0 52.0 賦形劑 玉米澱粉 20.0 20.0 界面活性劑 月桂基硫酸鈉 50.0 50.0 驗劑 合成水滑石 50.0 50.0 結合劑 羥丙基纖維素 4.0 4.0 崩散劑 低取代度羥丙基纖維素 - 14.0 外部添加 崩散劑 低取代度羥丙基纖維素 14.0 - 全量(mg) 200.0 200.0 -30- 201216962 冷離试驗之結果如第2圖所示。在含有難溶性藥物之 造粒物中進行崩散劑之外部添加的實施例丨之本發明製 劑，4驗開始60分鐘後之溶離率為6 3 %，相較於將難溶 !生藥物與崩散劑總括造粒的比較例4(試驗開始分鐘後 之溶離率為40%)，改善了難溶性藥物之溶解性。 試驗例4驗劑之研討 實施例2至6之處方如表4所示。難溶性藥物使用化合 物C-3B ;鹼劑使用合成水滑石（Alcamac、協和化學公司 製）、氫氧化鋁鎂（Sanalmin、協和化學公司製）、氫氧化 鎂（Ky〇wasuimag、協和化學公司製）、氧化鎂（關東化學 公司製）或石夕酸鈣（Fluorite RE、T〇kuyama公司製）；界 面/舌性劑使用月桂基硫酸納（Emai 〇、花王公司製）；崩 散劑使用低取代度經丙基纖維素（L_HPC3 1、信越化學公 司製）；賦形劑使用D-甘露糖醇（甘露醇s、東和化成公司 製）及玉米澱粉（corn starch、日本食品化工公司製）；結 合劑使用羥丙基纖維素（HPCSL、曰本曹達公司製）；以 及潤滑劑使用硬脂酸鎂（太平化學公司製）。 實施例2至6 將化合物C - 3 B、D -甘露糖醇、玉米澱粉、月桂基硫 酸鈉、及各鹼劑在袋内混合。所得之混合粉末放置於研 缽上，一邊滴下1 〇重量％羥丙基纖維素水溶液，一邊以 研杵捏合’進行攪拌造粒。造粒後以通氣式乾燥機，在 60°C進行30分鐘乾燥，以20網目之金屬網進行筛選。在 所得之造粒物中’進一步藉由添加低取代度羥丙基纖維 素及硬脂酸鎂’在袋内混合，使用ABMl〇〇S型靜態壓縮 -31 - 201216962 機（東京衝機製造所製），以1 OkN之打錠壓，進行打錠， 來製造直彳至為7mm之200mg之鍵劑。 [表4] 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施 造 粒 物 難溶性 藥物 化合物C-3B 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 朵形劑 D-甘露糖醇 50.0 41.4 48.0 59.2 18.0 賦形劑 玉米澱粉 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 結合劑 羥丙基纖維素 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 界面活 性劑 月桂基硫酸鈉 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 鹼劑 合成水滑石 18.0 - - • 驗劑 氫氧化鋁鎂 - 26.6 - - 鹼劑 氫氧化鎂 - - 20.0 _ 鹼劑 氧化鎂 - 8.8 鹼劑 矽酸鈣 - - - _ 50.0 外部 添加 崩散劑 低取代度羥丙基 纖維素 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 潤滑劑 硬脂酸鎂 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 全量(mg) 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 實施例4至6之溶離試驗結果如第3圖所示。均顯示良 好的溶離率。 s式驗例4驗劑之依存性劑量（d〇Se dependency) 實施例7至1 〇及比較例5之處方如表5所示。難溶性藥 物使用化合物C-3B、鹼劑使用氧化鎂（關東化學公司製） ;界面活性劑使用月桂基硫酸鈉（emal0、花王公司製） ;崩散劑使用低取代度羥丙基纖維素（L_HPC3 1 '信越化 學公司製）；賦形劑使用D-甘露糖醇（甘露醇s、東和化成 公司製）及玉米殿粉（corn starch、日本食品化工公司製） ;結合劑使用羥丙基纖維素（HPCSL、曰本曹達公司製） ;以及潤滑劑使用硬脂酸鎂（太平化學公司製）。 實施例7至1 0、比較例5 將化合物C-3B、D-甘露糖醇、玉米澱粉、月桂基硫 -32- 2〇l2l6962 =鈉及各鹼劑在袋内混合。所得之混合粉末放置於研 上’邊滴下10重量％羥丙基纖維素水溶液，一邊在 研绰上以研杵捏合進行授拌造粒。造粒後以通氣式乾燥 機在6 0 C進行3 0分鐘乾燥’以2 〇網目之金屬網進行篩 選在所得之造粒物中，進一步添加低取代度羥丙基纖 維素及硬脂酸鎂，在袋内混合，使用ABM1〇〇Ss靜態壓 縮機（東京衝機製造所製），以1 〇kN之打錠壓進行打錠， 來製造直徑為7mm之200mg之錠劑。 — 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10 比較例5 難溶性 藥物 化合物C-3B 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 造 賦形劑 D-甘露糖醇 50.0 60.0 70.0 80.0 100.0 粒 賦形劑 玉米澱粉 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 物 結合劑 羥丙基纖維素 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 界面活 性劑 月桂基硫酸鈉 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 鹼劑 氧化鎂 50.0 40.0 30.0 20.0 外部 添加 崩散劑 低取代度羥丙基 纖維素 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 涵滑劑 硬脂酸鎂 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 全量(mg) 200.0 卜200.0 广 200.0 卜 200.0 200.0 溶離試驗之結果如第4圖所示。可知難溶性藥物之溶 離率係仰賴於為鹼劑之氧化鎂之調配量。 試驗例5 界面活性劑之研討 實施例11至1 4之處方如表6所示。難溶性藥物使用化 合物C-3B、鹼劑使用、氫氧化鎂（Ky0Wasuimag、協和化 學公司製）；氧化鎮（氧化鎂G、協和化學公司製）；及石夕 酸鈣（Fluorite RE、Tokuyama公司製）；界面活性劑使用 月桂基硫酸鈉（Emal 0、花王公司製）；蔗糖脂肪酸酯 (Surfhope J-1616、三菱化學）、聚氧乙烯聚氧丙二醇 -33- 201216962 (PEP101、二洋化成）、或聚氧乙烯（16〇)聚氧丙（3〇)二醇

(ΡΓ〇η〇η#181Ρ、日本油脂）、崩散劑使用羧曱基纖維素鈣 (Nichirin化學公司製）；賦形劑使用D-甘露糖醇（甘露醇S 、東和化成公司製），結合劑使用羥丙基纖維素（HpcSL 、日本曹達公司製）；以及潤滑劑使用硬脂酸鎂（太平化 學公司製）。 實施例11至14 將化合物C-3B、D-甘露糖醇、矽酸鈣、氫氧化鎂、 氧化鎂、及各界面活性劑在袋内混合。所得之混合粉末 放置於研缽上，一邊滴下丨〇重量％羥丙基纖維素水溶液 ，一邊以研杵捏合進行攪拌造粒。造粒後，以通氣式乾 燥機，在60C進行30分鐘乾燥，以2〇網目之金屬網進行 篩選。藉由在所得之造粒物中，進一步添加羧曱基纖維 素鈣及硬脂酸鎂，在袋内混合，使用ABM100Ss靜態壓 縮機（東京衝機製造所製），以i〇kN之打錠壓進行打錠來 製4直徑為7mm之200nig之鍵劑。 [表6] 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 造 粒 物 _外部· 添加 難溶性藥物 化合物C-3B 10.0 10.0 10.0 10.0 形劑 結合劑 _界面活性劊 _^面活性劑 界面活性密1丨 D-甘露糖醇 39.2 39.2 39.2 39.2 羥丙基纖維素 6.0 6.0 6.0 6.0 j桂基硫酸鈉 - - 50.0 庶糖脂肪酸酯 50.0 - - - _聚氧乙烯聚氧丙二醇 - 50.0 - _ 界面活性劑 __鹼劑 驗劑 鹼劑 ___^散劑 眾氧乙烯(160)聚氧丙 J30)二醇 - - 50.0 垂 匕鎂 20.0 20.0 20.0 20.0 __氧化鎂 8.8 8.8 8.8 8.8 鈣 50.0 50.0 50.0 50.0 經曱基纖維素鈣 14.0 14.0 14.0 14.0 潤滑劑 硬脂&鎂 2.0 2.0 2.0 2.0 ---- 全量(mg) 200.0 200.0 200.0 200.0 -34- 201216962

實施例1 3、 良好的溶離率。 試驗例6界面活性劑之依存性劑量

使用月桂基硫酸鈉（Emal 0、花王

Tokuyama公司製）；界面活性劑 0、花王公司製）；崩散劑使用 緩甲基纖維素鈣（Nichirin化學公司製）；賦形劑使用〇_甘 露糖醇（甘露醇S、東和化成公司製）；結合劑使用羥丙基 纖維素（HPCSL、曰本曹達公司製）；以及潤滑劑使用硬 脂酸鎂（太平化學公司製）。 實施例1 5至19、比較例6 將化合物C-3B、D-甘露糖醇、矽酸辦、氫氧化鎮、 氧化鎂、及月桂基硫酸鈉在袋内混合，在所得之混合粉 末中’一邊滴下1 0重量％羥丙基纖維素水溶液，一邊放 置於研体上’以研杵捏合，進行擾拌造粒。造粒完成後 以通氣式乾燥機，在6(TC進行30分鐘乾燥，以20網目之 金屬網進行筛選。藉由在所得之造粒物中，進一步添加 緩甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂，在袋内混合，使用ABMl00S 型靜態壓縮機（東京衝機製造所製），以1 〇kN之打錠壓進 行打鍵’來製造直彳 1：為7mm之200mg之錠劑。 -35- 201216962 [表7] 實施例15 實施例16 實施例17 造 粒 物 難容性 藥物 化合物 C-3B 10.0 10.0 10.0 實施例18 10.0 實施例19 10.0 比較例6 10.0 賦形劑 D-甘露糖 醇 . 79.2 99.2 --—,__ 6.0 ------ 30.0 — 109.2 —---- 6.0 114.2 119.2 129.2 結合劑 界面活 性劑 羥丙基纖 維素 月桂基硫 酸納 6.0 — 50.0 6.0 6.0 6.0 20.0 15.0 10.0 - 鹼劑 氫氧化鎂 20.0 驗劑 氧化鎂. 8.8 — 2U.0 20.0 20.0 20.0 20.0 8 R 8.8 10 0 驗劑 矽酸鈣 10.0 10.0 8.8 8.8 8.8 外部 添加 崩散劑 潤滑劑 羥甲基纖 維素鈣 旨酸鎂 14.0 2 0 14.0 14.0 10.0 14.0 10.0 14.0 10.0 14.0 全量(mg) 200.0 2.0 200.0 2.0 200.0— 2.0 200.0 2.0 200.0 2.0 200.0 ~~ -―1~~~~__200.0 200.0 200.0溶離試驗之結果如第6圖所示。可知難溶性藥物之溶離率，係仰賴於屬卩面活性劑的月桂基硫酸鈉之調配量。 试驗例7狗之經口吸收性評價 實施例20之處方如表8所示。此外，難溶性藥物使用 國際公開2009/017098號記載之（SHE)_3_(2,6_二氣 -4-{4-[3-(l -己基氧乙基卜2_甲氧基笨基]噻唑_2·基胺甲 醯基}苯基）-2-甲基丙烯酸（化合物c_3B)、鹼劑使用氫氧 化鎂（Ky〇wasuimag、協和化學公司製）及氧化鎂（氧化鎂〇 、協=化學公司製）；界面活性劑使用月桂基硫酸鈉 〇、花王公司製）；崩散劑使用羧甲基纖維素鈣（Nichirin 化學公司製）；賦形劑使用〇_甘露糖醇（甘露醇S、東和化 成公司製）及結晶纖維素（Ce〇lus phi 〇2、旭化成公司製） ;結合劑使用羥丙基纖維素（HpcSL、曰本曹達公司製） ，潤滑劑使用硬脂酸鎂（太平化學公司製）及滑石（富士滑 石）、塗布劑使用羥丙基甲基纖維素（HPMC RW、信越化 學公司製）；塗布之添加劑使用獰檬酸三乙酯（森村商事） 以及塗布之著色劑使用氧化鈦（Freun(j產業公司製）。 -36- 201216962 實施例20 將化合物C - 3 B、月桂基硫酸鎖、氫氧化鎮、氧化鎂 、D -甘露糖醇、及結晶纖維素裝入1 〇型高速混合器，添 加7.7重量％經两基纖維素水〉谷液作為造粒液’在授摔機 (agitator)旋轉速率為2〇〇rPm、切碎機（chopper)旋轉速率 為2000rpm、液速度為分之條件下’進行攪拌造粒。 造粒完成後’以WSG2&5型流動層造粒機，於70。(：予以乾 燥，藉由P-3塑動力研磨機（P〇wer mill) ’使用24網目之 格（basket)，在旋轉速率為3000rpm之條件下進行整粒 (refining)。在所得之造粒物中，進一步混合竣甲基纖維 素鈣及硬脂酸鎂，藉由Rtm-S3〇k-2s型打錠機，以 之打錠壓進行打錠。在所得之錠劑_，藉由使用含有罗呈 丙基纖維素、氧化鈦、檸檬酸三乙酯、及滑石的塗布液 ’以HCT48型高速塗布機（high coater)，在液喷邀壓為 〇.15MPa、送風量為400Pa之條件下，進行塗布，來製二 直徑為7.5 m m之塗布錠。溶離試驗之結果，則 開始60分鐘後之溶離率為6 1 %。 [表8] 實施例20 造粒物 ---~~—_ 化合物C-3B 10.00 月桂基硫酸納 20.00 氫氧化鎂 20.00 氧化鎂 8.80 羥丙基纖維素 3.00 D-甘露糖醇 88.20 結晶纖維素 40.00 外部添加 ---- 塗布 羥甲基纖維素鈣 8.00 硬脂酸鎂 1-------- 2.00 經丙基曱基孅維去 15.60 氧化鈦 4.80 #檬酸三乙酷 1.80 滑石~-- 1.80 —--^量(mg) 224.00 ^ 即溶離試驗 -37- 201216962 比較例7 藉由將l〇mg化合物C-3B及50mg羥丙基纖維素混合 ，並懸浮於1 0ml之水，而獲得懸浮液。 就實施例2 0所得之錠劑及比較例7所得之懸浮液，評 價狗之經口吸收性。使雄米格魯（beagle)犬預先絕食24 小時後，經口投與一鍵檢體。在投與前及投與後之一定 時間後，自前肢（anterior limb)靜脈進行採血，血漿中藥 物濃度使用LC/MS/MS測定，求得最大血漿中藥物濃度 (Cmax)、最高血槳·中藥物濃度達到時間（Tmax)，藉由梯 形（trapezoidal)法，計算自投與時至24小時後為止之血聚 中藥物濃度-時間曲線下面積（AUC)。 就化合物C-3B之血漿中藥物濃度變化之結果如第7 圖所示，及就Tmax、Cmax及AUC值之結果如表9所示。 相較於比較例7之懸浮液，含有難溶性藥物、界面活性劑 、及鹼劑之造粒物以及含有崩散劑之實施例20之錠劑’ 改善了約8倍的經口吸收性。 [表 9J _ 實施例20 比較例7 Tmax(時間） 3.3 士 0_5 2.3±0.5 Cmax(ng/ml) 1100士200 170 土 70 AUC(ng ·時間/ml) 13000±3000 1700士900 試驗例8溶解性改善製劑之製造 實施例20至23之處方如表1 0所示。此外，難溶性藥 物使用國際公開2009/017098號記載之（3)-(£)-3-(2,6-二 氯-4-{4-[3-(1-己基氧乙基）-2 -甲氧基苯基]噻唑-2-基胺 甲醯基}苯基）-2-甲基丙烯酸（化合物C-3B);鹼劑使用氫 -38- 201216962 氧化鎂（Kyowasuimag、協和化學公司製）及氧化鎂（氧化 鎂G、協和化學公司製）；界面活性劑使用月桂基硫酸鈉 (Emal Ο、花王公司製）；崩散劑使用羧甲基纖維素鈣 (Nichirin化學公司製）；賦形劑使用D·甘露糖醇（甘露酵s 、東和化成公司製）及結晶纖維素（Ceolus PHi〇2 '旭化成 公司製）；結合劑使用羥丙基纖維素（HPCSL、曰本曹達 公司製）；潤滑劑使用硬脂酸鎂（太平化學公司製）及滑石（ 富士滑石）、塗布劑使用羥丙基曱基纖維素（HpMC rW、 #越化學公司製）；塗布之添加劑使用擰檬酸三乙酯（森 村商事）、以及塗布之著色劑使用氧化鈦（Freund產業公司 製）及三氧化二鐵（癸巳化成公司製）。 實施例21至23 將化合物C-3B、月桂基硫酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂 、D -甘露糖醇、及結晶纖維素裝入丨〇型高速混合器，添 加7.7重量％經丙基纖維素水溶液作為造粒液，在搜拌機 旋轉速率為200rpm '切碎機旋轉速率為2〇〇〇rpm、液速度 為80g/分之條件下進行造粒。造粒完成後，藉由以 WSG2&5型流動層造粒機’在讪乞進行乾燥，並以p_3型 動力研磨機，而使用24網目之格（basket)，在旋轉速率為 3000rpm.之條件下進行整粒。在所得之造粒物中，進一步 混合叛曱基纖維素鈣及硬脂酸鎂，用RTM-S30K-2S型打 錠機’以1 OkN之打錠壓進行打錠。在所得之錠劑中，使 用經丙基纖維素、氧化鈦、三氧化二鐵、檸檬酸三乙酯 、及滑石之塗布液’以HCT4 8型高速塗布機，在液喷灑 壓為0.15MPa、送風量為4〇〇pa之條件下，進行塗布，來 -39- 201216962 製造直徑6mm(實施例21及實施例23)或直徑為10mm(實 施例22)之塗布錠。溶離試驗之結果，溶離試驗開始60分 鐘後之溶離率為52%(實施例21)、62%(實施例22)、及38%( 實施例23)。 [表 10] 實施例20 實施例21 實施例22 實施例23 化合物C-3B 10.00 2.00 25.00 0.25 月桂基硫酸鈉 20.00 10.00 50.00 0.50 造 氮氧化鎮 20.00 10.00 50.00 1.25 粒 氧化鎂 8.80 4.40 22.00 0.55 物 羥丙基纖維素 3.00 1.50 7.50 0.1875 D-甘露糖醇 88.20 47.10 220.50 6.6375 結晶纖維素 40.00 20.00 100.00 2.50 外部 添加 羥曱基纖維素鈣 8.00 4.00 20.00 4.00 硬脂酸鎂 2.00 1.00 5.00 1.00 D-甘露糖醇 - - - 83.125 羥丙基甲基纖維素 15.60 9.75 29.30 3.25 氧化鈦 4.80 3.00 9.00 0.95 塗布 三氧化二鐵 - - - 0.05 檸檬酸三乙酯 1.80 1.125 3.40 0.375 滑石 1.80 1.125 3.40 0.375 全量(mg) 224.00 115.00 545.00 105.00 就實施例20至22所得之錠劑，藉由與試驗例7相同之 方法，評價狗經口吸收性。就Tmax、Cmax及AUC值之結 果如表11所示。可知任一錠劑均具有難溶性藥物之溶解 性改善能力。 [表 11] 實施例20 實施例22 Tmax(時間） 3·3±0·5 2.8士1_1 Cmax(ng/ml) 1100±200 2600±600 AUC(ng .時間/ml) 13000士3000 30000±9000 試驗例9吲哚美洒之溶解性改善製劑 實施例2 4、比較例8、及比較例9之處方如表1 2所示 -40- 201216962 。此外’難溶性藥物使用吲哚美洒（金剛化學公司製）； 鹼劑使用氧化鎂（協和化學公司製）；界面活性劑使用月 桂基硫酸鈉（Emal 0、花王公司製）；崩散劑使用缓甲基 澱粉鈉（EXPLOTAB、木村產業公司製）；賦形劑使用D_ 甘露糖醇（Roquette公司製）及結晶纖維素（Ce〇lusPH1〇2 、旭化成公司製）；結合劑使用羥丙基纖維素（HpcSL、 曰本曹達公司製）；以及潤滑劑使用硬脂酸鎂（太平化學 公司製）。 實施例24 將吲哚美洒、D-甘露糖醇、結晶纖維素、羥丙基纖 維素、月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯及氧化鎂混合，在 所得之混合粉末中’ 一邊滴下水，一邊在研缽上以研杵 捏合進行造粒。造粒完成後，以VOS-301SD型真空乾燥 機（EYELA公司製），在5(TC乾燥90分鐘，以30網目之金 屬網進行篩選。在所得之造粒物中，進一步添加叛曱基 版私鈉及硬脂酸錢’在袋内混合’使用A b μ 1 〇 〇 S型靜態 壓縮機（東厅、衝機製造所製），以4kN之打鍵壓進行打錠， 來製造直徑為7mm之200mg之錠劑。 比較例8 將吲哚美洒、D-甘露糖醇、結晶纖維素、羥丙基纖 維素、月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、氧化鎂、及缓曱 基澱粉鈉混合，在所得之混合粉末中，一邊滴下水，一 邊在研蛛上，以研杵捏合進行造粒。造粒完成後，以 VOS-301SD型真空乾燥機（EYELA公司製），在5〇〇c乾燥9〇 分鐘，以3 0網目之金屬網，進行篩選。在所得之造粒物 -41 - 201216962 中，進一步添加硬脂酸鎂，在袋内混合，使用ABM 100S 型靜態壓縮機（東京衝機製造所製），以4kN之打錠壓進行 打錠，來製造直徑為7mm之200mg之疑劑。 比較例9 藉由將吲哚美洒、D-甘露糖醇、結晶纖維素、羥丙 基纖維素、月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、氧化鎂、羧 甲基澱粉鈉、及硬脂酸鎂在研缽上混合，而製造混合粉 末。 [表 12] 實施例24 比較例8 比較例9 (混合粉末） 難溶性藥物 吲哚美洒 25.0 25.0 25.0 驗劑 氧化鎂 40.0 40.0 40.0 界面活性劑 月桂基硫酸納 40.0 40.0 40.0 賦形劑 D-甘露糖醇 37.0 37.0 37.0 _ 賦形劑 結晶纖維素 50.0 50.0 50.0 結合劑 羥丙基纖維素 3.0 3.0 3.0 崩散劑 羥曱基澱粉鈉 12.0 (外部添加） 12.0 * 12.0 潤滑劑 硬脂酸鎂 1.0 1.0 1.0 全量(mg) 200.0 200.0 200.0 —' 溶離試驗係將日本藥局方’崩散試驗法之第2液替換 以乙酸緩衝液（pH4)來進行。溶離試驗之結果，實施例24 及比較例9之製劑試驗開始60分鐘後，溶離率各自為42% 及10。/。。可知雖然吲哚美洒原來對酸為難溶，不過藉由 製成本發明之溶解性改善錠，而在酸性溶液中可改善溶 解性。 試驗例10伊布洛芬、邁菲那密酸、及熊去氡膽酸之溶解 性改善製劑 實施例25至27及比較例1〇至12之處方如表所示。 -42- 201216962 此外，難溶性藥物使用伊布洛芬（和光純藥公司製）、邁 菲那密酸（和光純藥公司製）或熊去氧膽酸（和光純藥公司 製），鹼劑使用氫氧化鎂（協和化學公司製）及氧化鎂（協和 化學公司製）；界面活性劑使用月桂基硫酸鈉（花王公司 製），崩散劑使用聯聚維酮（BASF公司製）或羧甲基纖維素 鈣（Nichirin化學公司製）；賦形劑使用D甘露糖醇 (Roquette公司製）及結晶纖維素（旭化成公司製）；結合劑 使用經丙基纖維素（HPCSL、日本曹達公司製）；以及湖 滑劑使用硬脂酸鎂（太平化學公司製）。 實施例25至27 將難溶性各藥物、爵盞仆这 .,^ 風氣化鎂、氧化鎂、月桂基硫酸 納、及D-甘露糖醇混合，在 ° 隹所侍之混合粉末中，一邊滴 下7.5重里/〇之羥丙基纖維素水溶液，一邊使用imC_1855 型超小魏拌造粒裝置（井元製作所製），進行造粒。造 粒完成後，以通氣乾燥機(佐竹化學機械工業公司製）， 在6 0 °C進行3 0分鐘乾燥，w 0 ^ 备 U 24網目之金屬網進行篩選。 在所得之造粒物中，推—牛、長丄A山 步添加各朋散劑及硬脂酸鎂， 在袋内混合，使用ABM100S刑接吁两w ,, 型靜態壓縮機（東京衝機製造 所1 )進行打錠，來製造錠劑。 比較例1 0至1 2 藉由將各難溶性藥物、夂山 M n ^ w ^勿各朋散劑、氫氧化鎮、氧化 、、月桂基硫酸鈉、D_甘露糖 m ^ ^ a日纖維素、羥丙基 .截、准素、及硬脂酸鎂在研砵曰人 啼上此σ ’來製造混合粉末。 •43- 201216962 [表 13] 實施例25 實施例26 實施例27 比較例10 比較例11 比較例12 難溶性藥物 伊布洛芬 100.0 - - 難溶性藥物 邁菲那密酸 - 125.0 - 難溶性藥物 熊去氧膽酸 - - 50.0 驗劑 氫氧化鎂 20.0 10.0 20.0 驗劑 氧化鎂 8.8 4.4 8.8 界面活性劑 月桂基硫酸鈉 10.0 10.0 15.0 賦形劑 D-甘露糖醇 44.7 34.1 16.7 賦形劑 結晶纖維素 50.0 50.0 30.0 結合劑 羥丙基纖維素 4.0 4.0 2.0 崩散劑 聯聚維酮 10.0 - - 崩散劑 羥甲基纖維素鈣 - 10.0 6.0 潤滑劑 硬脂酸鎂 2.5 2.5 1.5 全量(mg) 250.0 250.0 150.0 溶離試驗係將日本藥局方崩散試驗法之第2液替換 以5 0 m Μ之構酸緩衝液（ρ Η 5)進行。溶離試驗之結果，試 驗開始60分鐘後之溶離率係如表1 4。雖然伊布洛芬、邁 菲那密酸、及熊去氧膽酸原來對酸為難溶，不過藉由製 成本發明之溶解性改善錠，而在酸性溶液中可改善溶解 性。 [表 14] 難溶性藥物 伊布洛芬 邁菲3 (5密酸 熊去氧膽酸 實施例25 比較例10 實施例26 比較例11 實施例27 比較例12 溶離率(％) 44.0 7.0 37.7 5.0 55.0 7.5 [產業上可利用性] 本發明之溶解性改善製劑，因難溶性，故可改善經 口吸收性低的藥物之溶解性，並可減輕對消化器内pH條 件之溶解性之影響，因此作為改善經口吸收性的難溶性 藥物之製劑非常有用。 【圖式簡單說明】 第1圖表示在比較例1至3製劑中化合物C-3B之溶離 -44- 201216962 行為。縱站矣—— 始後之時、丁樂物之/合離率（％)、橫軸表示溶離試驗開 守間（分鐘）。 C-3bH表不表示實施例1製劑、比較例4製劑中化合物 溶離試：開：縱軸表示藥物之溶離率(%)、橫軸表示 间始後之時間（分鐘）。 圖表示實施例4至6製劑中化合物C_3B之溶離行 德之日4門表示藥物之溶離率（％)、橫轴表示溶離試驗開始 後之時間（分鐘）。 溶離Γ對圖Λ示化合物C_3B之溶離試驗開始後，6g分鐘後 驗門㈠鎂調配量之依存性劑量。縱軸表示溶離試 开。後，60分鐘後藥物之溶離率（％)、橫軸表示 調配量（mg)。 乳化鎖 —第5圖表示實施例13及14之製劑中化合物之溶 離行為。縱軸表示藥物之溶離率（％)、橫軸表示溶 開始後之時間（分鐘）。 巧嫩 第6圖表不化合物C-3B之溶離試驗開始後，6〇分鐘後 溶離率對月桂基硫酸鈉調配量之依存性劑量。縱軸表4示 溶離試驗開始後，60分鐘後藥物之溶離率（％) '橫軸表7 月桂基硫酸鈉調配量（mg)。 第7圖表示米格魯（beagle)犬之實施例2〇製劑、比較 例7製劑之經口投與所致化合物c_3B之血漿中藥物濃^ 變化。縱軸表示血漿中藥物濃度（ng/nil)、橫軸表示气驗 開始後之時間（小時）。 【主要元件符號說明】 無0 -45-

Claims (1)

1. 201216962 七、申請專利範圍： 1.-種固形製劑，其特徵為包含： (A) l)含有分子內 孰丨h s二 有酉文性基之難溶性藥物、2)鹼 hJ及3)界面活性劑， 且實質上不含崩散劑之造粒物；以 及 (B) 僅存在於該诰* # k拉物外部之崩散劑。 2·如申請專利範圍第1項之固形製劑，其中酸性基係選自 由缓基&酉文基、亞續酸基、騰酸基及苯驗性經基所 構成群組中之一種以上。 如申„月專利|巳圍第2項之固形製劑’其中酸性基為羧基 〇 汝申叫專利範圍第3項之固形製劑，其中該難溶性藥物 為式（I)所示之光學活性的化合物、其製藥上可容許的 鹽或該等之溶劑合物，

   (式中，R1為鹵素原子或C1-C3烷氧基；R2為C1-C8 烧基；R3為C1-C8烷基；R4及R5係各自獨立地氟原子或 氯原子；R6為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；*表示所附加 之碳原子為不對稱碳）。 如申請專利範圍第4項之固形製劑，其中該難溶性藥物 為（s)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(l-己氧基乙基）-2-甲氧 基苯基]噻唑-2-基胺甲醯基}苯基）-2-曱基丙烯酸、其製 藥上可容許的鹽、或該等之溶劑合物。 -46- 201216962 6. 如申請專利範圍第3項之固形製劑，其中該難溶性藥物 為非類固醇性抗炎藥或膽汁酸。 7. 如申請專利範圍第3項之固形製劑，其中該難溶性藥物 為選自由’嗓美洒（ind〇methacin)、伊布洛芬 (ibuprofen)、邁菲那密酸（mefenamic 、及熊去氧 膽酸（UrS〇de〇Xych〇Hc acid)所構成群組中之一種’’以上。 8. 如申請專利範圍第…項中任一項之固形製劑… 驗劑係分子内含有選自由鎂、鈣及!呂所構成群組中之 一個以上原子的一個以上之化合物。 9 ·如申請專利範圍第8 m j ^ , 乐項之固形製劑’其令鹼劑係選自由 氧化鎮、氫氧化雜、_ $ & Λ 、 虱氧化紹鎮、合成水滑石、碳酸 約、碳㈣、切_所構成群組巾之-種以上。 10.如申請專利範圍第9j§ + m 也丨士， ^ 項之固形製劑’其中鹼劑係氧化鎂 及/或氫氧化鎂。 1 1 .如申請專利範圍笫丨Λ τε ^ 0項之固形製劑，其中相對於該造 粒物而言，作為鹼密丨 嶮^含有0.5〜30重量。/。氧化鎂及/或〇J 〜3 0重量％氫氧化鎂。 1 2.如申請專利範圍第1 項中任一項之固形製劑，其中 界面活性劑為離早祕 哪于性界面活性劑。 其中離子性界面 其中硫酸酯鹽為 1 3 .如申請專利範圍第〗 因弟U項之固形製劑 活性劑為硫酸酯鹽。 1 4 .如申請專利範圍第 3項之固形製劑 月桂基硫酸鈉。 其中相對於該益 ,,, '、〜叫71夕衣別，六γ ;(：目罗 粒物而言，盆含右 、$ υ·1 2〜50重量％月桂基硫酸鈉 -47- 1 5 .如申清專利範圍第1 4 τ5 2 叫乐14項之固形製劑 201216962 1 6.如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之固形製劑，其中 崩散劑係選自由纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮衍生 物及殿粉衍生物所構成群組中之一種以上。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之固形製劑，其中崩散劑係選 自由低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣 (carmellose calcium)、聯聚維酮（cr〇sp〇vid〇ne)及羧甲 基澱粉納所構成群組中之一種以上。 18. 如申請專利範圍第17項之固形製劑，其中相對於該固 形製劑而言，含有〇 2〜3〇重量％羧甲基纖維素鈣。 19. 如申請專利範圍第18項之固形製劑，其中相對於該固 形製劑而言，含有3〜7重量％羧曱基纖維素鈣。 2 〇.如申租專利範圍第1至19項中任一項之固形製劑，其中 該造粒物含有羥丙基纖維素。 21·如申請專利範圍第2〇項之固形製劑’其中相對於該造 粒物而言，含有〇.1〜20重量％羥丙基纖維素。 22·如申請專利範圍第1至4、6至18、20、及21項中任〆項 之固形製劑，其中相對於該造粒物而言，含有〇 5〜3〇 重量％氧化鎂、0.5〜30重量％氫氧化鎂、〇 2〜5〇重量％ 月桂基硫酸鈉及〇.丨〜2〇重量％羥丙基纖維素，以及相 對於該固形製劑而言，作為崩散劑含有〇. 2〜3 0重量〇/° 羧甲基纖維素鈣。 23.如申請專利範圍第22項之固形製劑，其中該難溶性藥 物係（S)-(E)-3-(2,6-二氯-4-{4-[3-(1_ 己氧基乙基）_2-甲 ，，苯基]噻唑_2_基胺曱醯基}笨基）_2_曱基丙烯酸、其 ‘藥上可谷許的鹽、或該等之溶劑合物。 -48- 201216962 24. 如申請專利範圍第22或23項之固形製劑，其中相對於 該固形製劑而言，含有3〜7重量％羧甲基纖維素鈣； 25. 如申凊專利範圍第1至24項中任一項之固形製劑，其中 該難溶性藥物在pH7以下之任一種溶劑之 '、 〜j / C中，溶解 度為lmg/ml以下之藥物。 26. 如申請專利範圍第丄至25項中任一項之固形製劑，其中 該難溶性藥物係在pH4〜5、37。〇中，溶解度為img'/mi 以下之藥物。 27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之固形製劑，其中 該難溶性藥物係在PH7、37t中，溶解度為lmg/ml以下 之藥物。 28. —種固形製劑’其特徵為包含： (A) 1)含有分子内具有鹼性基之難溶性藥物、2)酸 及3)界面活性劑，且實質上不含崩散劑之造粒物；以及 (B) 僅存在於該造粒物外部之崩散劑。 2 9 ·如申請專利範圍第1至2 8項中任一項之固形製劑，其係 錠劑或膠囊劑。 3〇·如申請專利範圍第1至29項中任一項之固形製劑，其為 錠劑。 31· 一種如申請專利範圍第1至27、29及30項中任一項之固 形製劑之製造方法，其包含： (A) 1)將分子内具有酸性基之難溶性藥物、2)鹼劑 及3)界面活性劑予以混合，進行造粒之步驟；以及 (B) 將該（A)步驟所得之造粒物及崩散劑予以混合 之步驟。 -49 _ 201216962 3 2. —種分子内具有酸性基之難溶性藥物之溶解性之改善 方法，其包含： (A) 1)將分子内具有酸性基之難溶性藥物、2)鹼劑 及3)界面活性劑予以混合，進行造粒之步驟；以及 (B) 將該（A)步驟所得之造粒物及崩散劑予以混合 之步驟。