TW201217367A - Heteroarylmethyl amides - Google Patents

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Paul Hebeisen
Sannah Zoffmann Jensen
Hugues Matile
Stephan Roever
Matthew Wright
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Hoffmann La Roche
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Description

201217367 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於為HDL-膽固醇提升劑之雜芳美 化合物、其製造、含有其之醫藥組合物及其作為治療活性 物質之用途。 具體而言’本發明係關於式j化合物
其中A、A2、A3及…至…係如下文所定義，且係關於其異 構形式及其醫藥上可接受之鹽。 ' 本發明化合物係H D L -膽固醇提升劑且因此可用於治療 性及/或預防性治療諸如血脂異常、動脈粥樣硬化及心血 管疾病等疾病及病症。 【先前技術】 在工業化世界中’動脈粥樣硬化及其相關冠狀動脈心臟 病係主要死亡原因。已顯示形成冠狀動脈心臟病之風險與 疋血漿月曰質濃度緊密相關。脂質係由脂蛋白在血液中轉 化而成。脂蛋白之一般結構係中性脂質（甘油三酯及膽固 醇S曰）之核心及極性脂質（磷脂及非酯化膽固醇）之包膜。存 在3種不同類別之具有不同核心脂質含量的血漿脂： J57813.doc 201217367 富含膽固醇酯（CE)之低密度脂蛋白（LDL);亦富含膽固醇 酯（ce)之高密度脂蛋e(HDL);及富含甘油三酯（tg)之極 低密度脂蛋白（VLDL)。不同脂蛋白可根據其不同漂浮密 度或尺寸進行分離。 LDL-膽固醇（LDL_C)及甘油三酯之高濃度與形成心血管 ' 疾病之風險正相關，但HDL-膽固醇（hdl-C)之高濃度與形 成心血管疾病之風險負相關。 目前尚無完全令人滿意之HDL·升高療法。菸鹼酸 (Niacin)可顯著提高HDL，但具有會降低順應性之嚴重耐 梵性問題。貝特類（Fibrates)及HMG CoA還原酶抑制劑僅 稍微地（-HM2%)提高HDL-膽固醇。結果，顯然未滿足人 們對於可顯著提升血漿HDL濃度之良好耐受試劑的需要。 因此，HDL-膽固醇提升劑可用作治療及/或預防以下疾 病之藥劑：動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β_ 脂蛋白血症、低α_脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三 酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管病症、心絞痛、缺 血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形 術後再狹窄、高血壓、及糖尿病、肥胖症或内毒素血症之 ， 丘管性併發症。 • 另外，HDL-膽固醇提升劑可與另一化合物組合使用， 該化合物係HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉 移蛋白（MTP)/ApoB分泌抑制劑、ppAR活化劑、膽汁酸重 攝取抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETp)抑制劑、膽固醇吸 收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特、菸鹼酸、含有菸驗 157813.doc 201217367 酸或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化 劑、ACAT抑制劑或膽汁酸多價整合劑。 因此本發明之目的係提供為有效HDL-膽固醇提升劑 之化合物。已發現，本發明之式合物極適用於治療及/ 或預防可用HDL-膽固醇提升劑治療之疾病及病症，即， 式I之化合物尤其可用於治療及/或預防血脂異常' 動脈粥
樣硬化及心血管疾病。本發明之目的亦係提供於增加HDL 濃度之治療活性濃度下不與CB〗受體相互作用之化合物。 此係由於CB1受體配體可損害！^)^膽固醇提升劑之治療效 用，此乃因CB1受體之激動劑及拮抗劑二者均可產生副作 用0 【發明内容】 除非另有說明，否則本文中使用以下列定義來闡釋並定 義用於闡述本發明之各種術語的含意及範鳴。 在本說明書中’術語「低碳數」用於意指由1個至7個， 較佳由1個至4個碳原子組成之基團。 術語「烷基」當單獨或與其他基團組合使用時，係指含 有1個至20個碳原子、較佳1個至丨6個碳原子、具體而古丄 個至10個碳原子之具支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基團。 術語「低碳數烷基」或「C!·7-烷基」單獨或組合表示具 有1個至7個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有丄 個至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基且更具體而言具有丄個 至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鍵^?院基 之實例係曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基'異丁基、第 157813.doc 201217367 三丁基、異構戊基、異構己基及異構庚基，具體而言乙 基、丙基、異丙基及第三丁基。 術語「低碳數烧氧基」或「（^.*7-统氧基」係指基團R，_ 〇·’其中R’係低碳數烷基且術語「低碳數烷基」具有先前 所給出之含義。低碳數烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基 及第三丁氧基，具體而言曱氧基。 術s吾「低《反數烧氧基烧基」或「院氧基_c1-7_烧 基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其經如上文所定義 之低碳數烷氧基單或多取代。低碳數烷氧基烷基之實例係 (例如）-CH2-〇-CH3、-CH2-CH2-0-CH3、-CH2-〇-CH2-CH3及 本文特別例示之基團。更具體而言，低碳數烷氧基烷基係 曱氧基乙基。 術語「低碳數羥基烷基」或「羥基烷基」係指如 上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫 原子係經羥基替代。其中尤其令人感興趣者係C3 7_羥基烷 基。低碳數羥基烷基之實例係2-羥基丁基、3-經基-2,2-二 甲基丙基及其中特別例示之基團。 術s吾「環院基」或「（：3_7_環烧基」表示含有3個至7個碳 原子之飽和碳環基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環 己基或環庚基，更具體而言環丙基。 術語「低碳數環烷基烷基」或rC37_環烷基 基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之 至少一個氫原子係經羥基替代。其中尤其令人感興趣之低 157813.doc 201217367 碳數環烷基烷基係環丙基甲基。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，其中氟、氯及漠尤 其令人感興趣。.更具體而言，齒素係指氟及氣。 術語「低碳數鹵烧基」或「鹵素-C!·7·燒基」係指經自 素、較佳經氟或氯、最佳經氟單或多取代之低碳數燒基。 低碳數鹵烧基之實例係（例如）-CF3、-CHF2、-CH2C1、 -CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3、-CH(CH3)-CF3及本文特 別例示之基團。其中尤其令人感興趣者係基團三氟甲 基（-CF3)、2,2,2-三氟乙基（-CH2CF3)及 1，1，1-三氟-丙-2-基 (-CH(CH3)-CF3)。 術語「胺基甲醯基」係指基團-CO-NH2。 術語「低碳數胺基甲醯基烷基」或「胺基曱醯基-C1_7_ 烷基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基 之至少一個氫原子係經胺基甲醯基替代。低碳數胺基甲醯 基烷基之實例係3-胺基甲醯基丙基、4-胺基甲醯基丁基及 5-胺基曱醯基戊基，更具體而言4-胺基甲醯基丁基。 術語「低碳數烷基羰基」係指基團-CO-R”，其中R”係如 上文所定義之低碳數烷基。「低碳數烷基羰基胺基」係指 基團-NH-CO-R"，其中R"係如上文所定義之低碳數烷基。 術語「低碳數烷基羰基胺基烷基」或「Ci-7-烷基羰基胺 基-C】_7-烧基」係指如上文所定義之低碳數院基，其中低 碳數烷基之至少一個氫原子係經低碳數烷基羰基胺基替 代。低碳數烷基羰基胺基烷基之實例係乙基羰基胺基乙 基。 157813.doc 201217367 術語「低碳數苯基烷基」或「苯基_Ci7_烷基」係指如 上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少—個氫 原子係經苯基替代。具體而言，低碳數苯基烷基意指苄 基。 術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和3員、4員、5 員、6員或7員環’其可包含1個、2個或3個選自N、〇及δ 之雜原子。雜環基環之實例包括六氫吡啶基、六氫吡嗪 基、氮雜環丁基、氮呼基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑琳 基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶 基、異噻唑啶基、環氧乙烷基、噻二唑啶基、環氧丙烷 基、二氧戊環基、二氫吱喃基、四氮吱喃基、二氫。比0南 基、四氫n比喃基及硫嗎琳基。 術語「低碳數雜環基烷基」或「雜環基-Cb?-烷基」係 指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一 個氫原子係經如上文所定義之雜環基替代。 術語「雜芳基」係指芳香族5員或6員環，其可包含1 個、2個或3個選自N、0及S之原子。雜芳基之實例係（例 如）吱鳴基、11比咬基、η比嘹基、嘴咬基、塔嗪基、D塞吩 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡 唑基、三唑基、噁二嗤基、噁三唑基、四》坐基、五唑基或 。比洛基。雜芳基可視情況經低碳數烧基、低碳數烧氧基、 鹵素、低碳數_烷基或環烷基單-或二取代。尤其令人感 興趣之雜芳基係噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基及 [1，2,4]噁二唑基。 157813.doc 201217367 射吾「低碳數雜芳基 指如上文所定義” 土」或雜方基-C.-7·烷基」係 &碳數烷基，其中低碳數烷基之至少__ 個氫原子驗上文所定義之料基替代。 ^ 術：「碳環」係指其中所有環原子皆係碳原子之非芳香
族或方香族環系統。碳環係環烷基，但亦可係 團，例如苯基。 银I :。雜環」係指如上文所定義之雜環基及雜芳基。 異構形式」係特徵在於具有相同分子式但性質或其原 子鍵、·Ό項序或其原子空間排列不同之化合物之所有形式。 較佳地’異構形式在其原子空間排列不同且亦可稱為「立 體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異 構體」且鏡像不能重疊之立體異構體稱為「對映異構 體」，或有時稱為光學異構體。鍵結至4個不同取代基之碳 原子稱為「對掌性中心」。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保持游離鹼或游離 酸之生物有效性及性質且不具有任何不合意獨特性質之 鹽。鹽係由諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如 此類等無機酸（較佳鹽酸）及諸如下列有機酸形成：甲酸、 乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、 水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉 桂酸、古杏仁酸、甲續酸、乙續酸、對-曱苯瑣酸、水揚 酸、乙醯基半胱胺酸及諸如此類。因此，較佳「醫藥上 可接受之鹽」包括式I化合物之乙酸鹽、溴化物、氣化 物、甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、 1578I3.doc 201217367 草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽及曱笨續酸鹽。另 外’醫藥上可接受之鹽可藉由向游離酸中添加無機驗或有 機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括但不限於鈉鹽、卸 鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。衍生自有機驗 ， 之鹽包括但不限於下列之鹽：一級、二級及三級胺、經取 • 代胺（包括天然存在經取代胺）環胺及鹼性離子交換樹脂， 例如異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇 胺、二乙胺、離胺酸、精胺酸、ΛΓ-乙基六氫吡啶、六氫0比 咬、六氫吡嗪及諸如此類❶式I化合物亦可以兩性離子形 式或以水合物形式存在。尤佳式〗化合物之醫藥上可接受 之鹽係鹽酸鹽。 本發明係關於下式之化合物
Γ 8 R 、R NH 其中 A1、 R1 A2及A3選自n或CH，條件係A1、A2或A3中之至少一 者係N且A1、A2或A3中之至少一者係CH ; 選自由下列組成之群：低碳數烷基； 環烷基； 低碳數環烷基烷基； 低碳數羥基烷基； 157813.doc • 11 - 201217367 低碳數烷氧基烷基； 低碳數函烷基； 低碳數胺基甲醯基烷基； 低碳數烷基羰基胺基烷基； 低碳數苯基烷基； 低碳數雜環基烧基，其中該雜環基未經取代或經 側氧基取代； 低碳數雜芳基烧基，其十該雜芳基未經取代或經 低碳數烧基單-或二-取代；及 未經取代或經齒素單-或二-取代之苯基； R及R彼此獨立地為氮或函素； R3及R5彼此獨立地選自由下列組成之群：氫、低碳數烷 基、低碳數烷氧基、鹵素、低碳數函烷基、低碳 數鹵烷氧基及氰基； R 選自由下列組成之群：氫、低碳數烷氧基、鹵 素、低碳數齒烧基、低碳數齒烷氧基及氰基； 或R4及R5連同其所連接之C原子一起形成五員或六 員碳環或含有1個、2個或3個選自由N、0及s組成 之群之雜原子之五員或六員雜環，該碳環或雜環 未經取代或經1個或2個獨立地選自由下列組成之 群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數烷氧基、 _素、低碳數li烷基、低碳數鹵烷氧基及氰基； R7及R7彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R 係含有1個、2個或3個選自由N、Ο及S組成之群之 157813.doc
-12· 201217367 雜原子之五員或六員雜芳基，該雜芳基未經取代 或經1個或2個獨立地選自由下列組成之群之取代 基取代：低碳數烷基、低碳數烷氧基、函素、低 碳數烷基及環烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。 具體而言，本發明之式I化合物係彼等，其中 A1、A2及A3選自N或CH，條件係Λ1、A2或A3中之至少一 者係N且A1、A2或A3中之至少一者係ch ; R1 選自由下列組成之群：低碳數烷基； 環烷基； 低碳數環烷基烷基； 低碳數羥基烷基； 低碳數烷氧基烷基； 低碳數齒素烷基； 低碳數胺基曱醯基烷基； 低碳數烷基羰基胺基烷基； 低碳數笨基烷基； 低*反數雜環基烧基’其中該雜環基未經取代或經 側氧基取代； 低碳數雜芳基烷基’其中該雜芳基未經取代或經 低碳數烷基單-或二-取代；及 未經取代或經函素單-或二-取代之苯基； R2及R6彼此獨立地為氬或鹵素； R3及R5彼此獨立地選自由下列組成之群：氫、低碳數烷 157813.doc -13- 201217367 基、低奴數烧氧基、函素、低碳數齒院基、低碳 數鹵烷氧基及氰基； R4 選自由下列組成之群：氩、低碳數烷氧基、鹵 素、低碳數齒烷基、低碳數鹵烷氧基及氰基； R7及彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R 係含有1個、2個或3個選自由N、0及S組成之群之 雜原子之五員或六員雜芳基，該雜芳基未經取代 或經1個或2個獨立地選自由下列組成之群之取代 基取代：低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素、低 碳數函烷基及環烷基； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明之一組式I化合物係彼等，其中Ai、A2或A3中之 一者係N且A1、A2或A3中之兩者係CH。 因此，本發明係關於式I之吡啶化合物，其中Αι係^^且A2 及A3係CH ^本發明之又一組式丨化合物係吡啶化合物，其 中A2係N且A1及A3係CH。本發明亦係關於式j之吡啶化合 物，其中A3係N且A1及A2係CH。 本發明之另一組式I化合物係彼等，其中、A2或A3中 之兩者係N且A1、A2或A3中之一者係ch。 因此，本發明亦係關於式I化合物，其中Al&A2#NiA3 係CH，即係關於式I之嘧啶化合物。 本發明之又一組式I化合物係彼等，其中A2及A3係^^且八丨 係CH，即係關於式I之嗒嗪化合物。 另外，本發明係關於式I之化合物，其中A1及a3係N且A2 157813.doc - 14- 201217367 係CH，即係關於式I之β比嗪化合物。 本發明係關於式I化合物，其中Ri選自由下列組成之 群：低碳數烷基；環烷基；低碳數環烷基烷基；低碳數羥 基烧基；低碳數烷氧基烷基；低碳數_烷基；低碳數胺基 • 甲醯基烧基；低碳數烧基羰基胺基烧基；低碳數苯基烧 • 基；低碳數雜環基烷基，其中該雜環基未經取代或經側氧 基取代，低碳數雜芳基烧基’其中該雜芳基未經取代或經 低碳數烧基單-或二-取代；及未經取代或經!|素單-或二_ 取代之苯基。 具體而言’本發明係關於式I化合物，其中R1係低碳數 環院基烧基或低碳數ή烧基。更具體而言，R1係環丙基曱 基或低碳數鹵燒基。最具體而言，R1選自由環丙基甲基、 2,2,2-三氟乙基及1，1，1-三氟丙-2-基組成之群。 本發明式I化合物係彼等，其中R2及R6彼此獨立地為氫 或鹵素。其中R2及R6係氫之式I化合物尤其令人感興趣。 本發明進一步係關於式I化合物，其中R3及R5彼此獨立 地選自由下列組成之群：氫、低碳數烧基、低碳數烧氧 基、齒素、低碳數齒院基、低破數鹵炫•氧基及氰基。具體 ‘ 而言，本發明係關於式I化合物，其中R3及R5係氫。 • 此外，本發明係關於式I化合物，其中R4選自由下列組 成之群：氫、低碳數烷氧基、_素、低碳數i烷基、低碳 數鹵院氧基及氰基。更具體而言，R4係鹵素。最具體而 言，R4係氯。 本發明亦係關於式I化合物，其中R4及R5連同其所連接 157813.doc -15- 201217367 之C原子一起形成五員或六員碳環或含有1個、2個或3個選 自由N、〇及S組成之群之雜原子之五員或六員雜環，該碳 環或雜環未經取代或經1個或2個獨立地選自由下列組成之 群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素、低 碳數自烷基、低碳數齒烷氧基及氰基。具體而言，本發明 係關於式I化合物’其中R4及R5連同其所連接之C原子一起 形成五員或六員碳環，更具體而言環烷基環，例如環戊基 或環己基。更具體而言，本發明係關於式][化合物，其中 R4及R5連同其所連接之C原子一起形成含有丨個、2個或3個 選自由N、〇及S組成之群之雜原子之五員或六員雜環，例 如[1，2,5]噁二唑基環。 本發明之式I化合物進一步係彼等，其中以及尺7,彼此獨 立地為氫或低碳數烧基。更具體而言，R7及R7’係氫。 另外’本發明之式I化合物係彼等，其中R8係含有1個、 2個或3個選自由Ν、Ο及S組成之群之雜原子之五員或六員 雜芳基，該雜芳基未經取代或經1個或2個獨立地選自由下 列組成之群之取代基取代：低碳數烧基、低碳數烧氧基、 齒素、低碳數齒烧基及環院基。具體而言，本發明係關於 式I化合物’其中R8係含有1個、2個或3個選自由N、0及S 組成之群之雜原子之五員雜芳基，該雜芳基未經取代或經 1個或2個獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：低碳 數烷基、低碳數烷氧基、齒素、低碳數自烷基及環烷基。 更具體而言’本發明係關於式I化合物’其中R8係選自 由噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基及[丨，2，4]噁二唑基 1578I3.doc -16-
201217367 組成之群之五員雜芳基’該雜芳基未經取代或經1個或2個 獨立地選自由下列組成之群之取代基取代：低碳數烧基、 低碳數烷氧基、鹵素、低碳數自烷基及環烷基。最具體而 言’ R8係選自°惡。坐基、異°惡°坐基及[1，2,4] °惡二β坐基之五員 雜芳基，該雜芳基未經取代或經1個或2個獨立地選自由下 列組成之群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素、低碳數函烷基及環烷基。 本發明之特定式I化合物係下列化合物： 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟·乙氧基）-吡啶-2-曱酸（3-甲 氧基-異°惡°坐-5-基甲基）-酿胺， 4·(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-°比啶-2-甲酸（3-異 丙基-異°惡°坐-5-基甲基）-醯胺， 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（3·乙 基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 4- (4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸（1_丙 基-1H-吡唑-3-基曱基）-醯胺， 5- (4-氣-苯基）-ΛΓ-(3-曱氧基-異噁唑·5-基甲基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_菸鹼醯胺， 4- (4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-»比啶-2-曱酸（2-異 丙基-噻唑-4-基甲基）-醯胺， 5- (4-氯-苯基）-i\T-(2-乙基-噻唑-4-基甲基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基異丙基-噻唑-4-基甲基）-6-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-終驗酿胺， 157813.doc 201217367 5-(4-氣-苯基）-iV-(2-丙基-噻唑-4-基甲基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4 -氣-苯基）-6-環丙基甲氧基-iV·(2-乙基-α塞°坐-4-基甲 基）-菸鹼醯胺， 5-(4 -氣-苯基）-6-環丙基曱氧基-iV·(2-丙基-α塞α坐-4-基曱 基菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-#-(5-三氟曱 基-[1,2,4]噁二唑-3-基曱基）-菸鹼醯胺， 4- (4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-曱酸（5-環 丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基曱基）-醯胺， 5- (4-氯-苯基）-#-(1-丙基-111-。比唑-3-基甲基）-6-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2，2,2-三氟-乙氧基三氟甲 基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-菸鹼醯胺， 4-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-2-甲酸（3-三 氟曱基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 4-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-曱酸（3-環 丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 4-(4-氣苯基）-5-(環丙基曱氧基）-iV-((3-(三氟曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）吡啶醯胺， 4- (4-氣苯基）-#-((5-曱基異噁唑-3-基）曱基）-5-(2,2,2-三 氟乙氧基）吡啶醯胺， 5- (4-氣-苯基）-6-環丙基甲氧基-嗒嗪-3-甲酸（3-三氟甲 基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 157813.doc -18- 201217367 4- (4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸（3-三氟甲 基[1，2,4]°惡—°坐_5-基曱基）-酿胺’ 6-(4-氯-苯基）_5_(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶-2-甲酸（3_三 氟曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 5- (4-氣苯基）-#-((3-曱氧基異°惡《>坐-5-基）曱基）-6-(2,2,2_ 三氟乙氧基）嗒嗪_3- f醯胺， (S)-5-(4-氣苯基）-ΛΓ-((3-甲氧基異噁唑-5·基）曱基）·6_ (1，1，1-三氟丙-2-基氧基）嗒嗪-3-甲醯胺， 4-(3,4-二氣苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）甲基）_5_ (2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶_2_甲醢胺， #•(4-氯小甲基-1Η_»比唑-3-基甲基）-5-(4-氣-苯基）_6_ (2,2,2-三I-乙氧基）_於驗酿胺， 4-(4-氯苯基）-jV-((5-異丙基異噁唑-3-基）曱基）-5-(2,2,2-二氣乙氧基）Π比B定酿胺， 4- (4-氣笨基）-AK(5-環丙基異噁唑-3-基）曱基）-5-(2,2,2-二氣乙氧基）n比咬醯胺， (8)-6-(4-氣苯基）·ΛΓ-((3-甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）°比嗪-2-甲醯胺， 5- (4-氣-苯基）-#-(5-環丙基-異噁唑-3-基曱基）-6-環丙基 甲氧基-柊驗醯胺， 5-(4-氣笨基）-#-((5-異丙基異噁唑-3-基）曱基）-6-(2,2,2-二敗乙氧基）於驗酿胺， 5_(4_氣苯基）-6-(環丙基甲氧基）-7V-((5-異丙基異噁唑-3-基）甲基）菸鹼醯胺， 157813.doc •19- 201217367 4-(4-氯苯基）-#-((3 -環丙基異鳴唾·5-基）甲基）-5-(2,2，2- 三氟乙氧基）吡啶醯胺， (S)-5-(4-氯苯基）-#-((3·甲氧基異《•惡。坐-5-基）甲基）_6_ (1，1,1-三氟丙-2-基氧基）於驗酿胺， (S)-4-(4-氯苯基）-#-((3-(三氟甲基）-1，2,4-噁二唑 _5_ 基） 甲基）-5-(1，1，1-二氟丙-2 -基氧基）η密π定-2-甲酿胺’ (S)-6-(4-氯苯基）-#-((3-(三氟甲基）-1，2,4-噁二唑·5-基） 甲基）-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）吡嗪-2-甲醯胺， (S)-4-(4_氣苯基）-iV-((3-甲氧基異噁唑-5-基）甲基）_5-(1，1，1-三氟丙-2-基氡基）吡啶醯胺， (S)-5-(4-氯苯基）-#-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁二唑 _5-基） 曱基）-6-(1,1，1-三氟丙-2_基氧基）菸鹼醯胺， 4-(4·氣苯基）-JV-((5-異丙基-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基）·5_ (2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4- (4-氣苯基）-iV-((3-異丙基_1，2,4_噁二唑-5-基）曱基）_5· (2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 5- (4 -氣-苯基）-6-(2,2,2 -三敦-乙氧基）_〇荅唤-3-曱酸（5_環 丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基甲基）-醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-«>荅嗓-3 -曱酸（5_異 丙基-異噁唑-3-基甲基）-醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三敗-乙氧基荅嗓_3_甲酸（3_異 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 4-(4-氣-苯基）-5-(2，2,2-三氟-乙氧基密唆甲奶（3異 丙基-異噁唑-5-基甲基）·醯胺， 157813.doc • 20- 201217367 4- (4-氯苯基）_5_(2,2,2_三氟乙氧基）_#_((5 (三氟曱基）異 噁。坐-3-基）曱基）吡啶醯胺， 5- (4-氯-苯基）_6·(2,2,2_三氟-乙氧基嗒嗪_3-甲酸（3_三 氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）-醯胺， 6- (4-氣-苯基；)_5_(2,2,2_三氟-乙氧基）_吡啶_2_甲酸（3-環 丙基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 5-(4-氣-苯基）_6·(2,2,2-三氟-乙氧基）_嗒嗪-3-甲酸（3-環 丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 5-(4-氣·苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嗒嗪-3-曱酸（3-環 丙基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟·乙氧基三氟甲基-異 噁唑-3-基甲基）-菸鹼醯胺， 5- (4 -氯-苯基）-6-環丙基甲氧.基-W· (5-異丙基-[1，2,4]°惡·一 唑-3-基曱基）-菸鹼醯胺， 6- (4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基比啶-2-甲酸（2-異丙基_ 噻唑-4-基甲基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧基）-ϋ比咬_2_甲酸（5 -異 丙基-異噁唑-3-基甲基）-醯胺’ #-((2-第三丁基噻唑-4-基）甲基）-4_(4-氯苯基）-5-(環丙基 曱氧基）吡啶醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-環丙基曱氧基-吡啶-2-曱酸（5-異丙基-異噁唑-3-基甲基）·醯胺’ 6-(4-氯-苯基）-5_環丙基甲氧基_。比啶-2-甲酸（2_環丙基· 噁唑-4-基甲基）_醯胺’ 157813.doc •21 - 201217367 6-(4-氯-苯基）-5-環丙基曱氧基-吡啶-2-曱酸（2-環丙基-噻唑-4-基曱基）-醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-曱酸（5-三氟曱 基-異噁唑-3-基甲基）-醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-#-(3_三氟曱基-異 噁唑-5-基曱基）-菸鹼醯胺， 5- (4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（3-三 氟曱基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 4-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-2-甲酸（3-三 氟曱基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 4- (4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-曱酸（3-三氟曱 基-異噁唑-5-基甲基）-醢胺， 6- (4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-曱酸（2-第三丁 基-噻唑-4-基曱基）-醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-。比啶-2-曱酸（3-異 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 5- (4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（2-第 三丁基-噻唑-4-基甲基）-醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-環丙基甲氧基-#-(5-三氟曱基-異噁唑 -3-基甲基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（5-三 氟曱基-異噁唑-3-基甲基）-醯胺， (S)-4-(4-氣苯基）-#-((3-(三氟曱基）異噁。坐-5-基）曱基）-5-(1，1,1-三氟丙-2-基氧基）嘧啶-2-甲醯胺， 157813.doc -22- 201217367 (S)-6-(4-氣苯基）·Ύ-(。比0定-2-基曱基）-5-(l，l，l-二氣丙-2-基氧基）吡嗪-2-甲醯胺， 4- (4-氯苯基）-#-((2-環丙基噁唑-4-基）曱基）-5-(2,2,2-三 氟乙氧基）°比啶醯胺， 5- (4 -氣-3 -曱基苯基）((2- ί辰丙基°塞。坐-4-基）曱基）-6_ (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯-3-曱基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）：-((3-(三氟 曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 4-(3·氯-4-曱基苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(4-氯-3-曱基苯基）-iV-((3-曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(3,4-二甲基苯基）-iV-((3-曱氧基異噁唑-5-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(4-氯-3-曱基苯基）-7V-((2-環丙基噻唑-4-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(4 -氯-3 -甲基苯基）-5-(2,2，2-二氟乙氧基）-7V· (( 3-(二 ft 甲基）-l，2,4-噁二唑-5-基）曱基）吡唆醯胺， 4- (3,4-二甲基笨基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）吡啶醯胺， 5- 對-曱苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(3-氣-4-曱基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟 曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 157813.doc -23- 201217367 5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-iV-((3-(三氟甲 基）-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣-3-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-乙基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱基） -1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯-2-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(2,3-二氫-111-茚-5-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三 氟曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯-3-氟苯基）-7^-((3-甲氧基異噁唑-5-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(4-氰基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲基） -1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣苯基）-#-((1-(環丙基甲基）-1Η-。比唑-3-基） 曱基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(3,4-二氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5- (4-氯苯基）-#-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 6- 環丁氧基-5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁 二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣苯基）-6-環丁氧基-#-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁二 唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺 157813.doc -24- 201217367 5-(4 -氣-3-氟苯基）-6 -環丁氧基-iV~ ((3 -(三說曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5- (4-亂-3-曱基苯基）-6-環丁氧基-iV-((3-(二氟 甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 6- (環丙基曱氧基）-5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-(三氟 甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(3,4-二氟苯基）-6-(2-曱氧基乙氧基）-#-((3-(三氟曱基） -1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯-3-氟苯基）-6-(2-曱氧基乙氧基）-#-((3-(三氟曱 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣-3-曱基苯基）-6-(2-甲氧基乙氧基）-#-((3-(三氟曱 基）-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-曱氧基異噁唑-5-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-苯并[1，2,5]噁二唑-5-基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-#-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基）-菸鹼醯胺， 5 -(4-氣苯基）-6-丨哀丁氧基-7V·(α比咬-2-基曱基）於驗酿胺， 5-(4-氣苯基）-6-(2-羥基乙氧基）-iV-((3-(三氟曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， (R)-5-(4-氣苯基）-6-(四氫呋喃-3-基氧基）-#-((3-(三氟曱 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， (SR)-5-(4-氯苯基）-6-((四氫呋喃-3-基）曱氧基）-#-((3-(三 氟曱基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺，及 (RS)-5-(4-氣-笨基）-6-[(R)-l-(四氫-呋喃-3-基）甲氧基] 157813.doc -25- 201217367 4(3_三氟甲基-[1，2,4]。惡二唑I基甲基）-於鹼醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之尤其有利之式〖化合物係下列化合物： (4氣苯基）_5_(2,2,2_三氟_乙氣基）_。比。定_2_甲酸⑺甲氧 基-異噁唑-5-基甲基醯胺， 5- (4-氣-苯基）_6_(2,2,2_三氟乂氧基）冬（3_三說 基-U，2,4]噁二唑_5_基甲基）_菸鹼醯胺， 6- (4·氣-苯基）-5_(2,2,2_三氟_乙氧基）_。比咬_2_甲酸仏三 氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）_醯胺， 一 5-(4-氣苯基）|((3·甲氧基異。惡唾_5_基）甲基）6 (2,2,2_ 二氟乙氧基）。荅"桊-3-曱醯胺， 4·(4-氣苯基）善((5-環丙基異嗓唾_3基）甲基）·5·(2,2,2_ 三氟乙氧基）吡啶醯胺， ’ (s)-6-(4·氣苯基）善((3_(三氟曱基y，2,4。惡二唾_5·基） 甲基）-5-(1，1，1-二氟丙-2-基氧基）吡嗪曱醯胺， (S)-5-(4-氣苯基）善((3-(三氟甲基）_12,4_。惡二唑$基） 甲基）-6-(1,1，1-三氣丙-2-基氧基）菸鹼醯胺， 4- (4-氯苯基）-ΛΚ(3-異丙基_丨，2,4噁二唑_5_基）甲基）巧· (2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 5- (4-氣-苯基）-6-(2,2,2·三氟_乙氧基）_塔嗪_3_甲酸環 丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）_醯胺，及 6- (4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三敦·乙氧基）比啶_2甲酸（3_異 丙基-異嗔11坐-5-基甲基）-酿胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟_乙氧基）_嗒嗪_3_甲酸（5_三 • 26 - I57813.doc
201217367 氟曱基-異噁唑-3-基甲基）-醯胺， 4- (4-氯苯基）-#-((2-環丙基噁唑-4-基）甲基）-5-(2,2,2-三 氟乙氧基）吡啶醯胺， 5- (4-氯-3-曱基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟 甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(3-氣-4-曱基笨基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟 曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(3-氣-4-氧苯基）-6-(2，2,2-三氟乙氧基）-iV· ((3-(二氣曱 基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5- (3,4-二敗苯基）-6-(2,2,2-三氣乙氧基）-iV~ (( 3 -(二氟J 甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 6- 環丁氧基-5-(3,4-二氟苯基）-7V-((3-(三氟甲基）-1，2,4-噁 二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4 -氯-3-氣苯基）-6-環 丁氧基-iV~ ((3-(二氟曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣-3 -甲基苯基）-6-環丁氧基-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-#-(3- 三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基曱基）-菸鹼醯胺，及 5-(4-氣苯基）-6-(2-輕基乙氧基）-iV~ (( 3 -(二氟甲基）-1，2,4_ 噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 157813.doc -27- 201217367 或其醫藥上可接受之鹽。 式I化合物可由以下方法製備，該方法包含 借助偶合劑在鹼性條件下使下式化合物 R5
其中A、Α、Α及R1至R6係如上文所定義，與下式之胺 偶合 R\ R7' 欠 8 111 h2n/\r8 其中R7、R7'及R8係如上文所定義， 及’若需要，將該所得式I化合物轉化成其醫藥上可接 受之鹽。 用於式II化合物與式III之胺反應的偶合劑係（例如）N，NL 羰基二咪唑（CDI)、N，N’-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1 -(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-[雙（二曱基胺基）亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鑌-3-氧 化物六氟磷酸酯（HATU)、1-羥基-1，2,3-苯并三唑（HOBT) 或Ο-苯并三唑-1-基-Ν，Ν,Ν’,Ν'-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 (TBTUP具體而言，偶合劑係TBTU。適宜鹼包括三乙 胺、二異丙基乙胺’且較佳係Htinig驗。業内已知之替代 方法可始於自II製備醯氣並在適宜驗存在下與式ΠΙ之胺偶 157813.doc • 28 · 201217367 合 可根據以下反應圖達成具有一般結構i之化合物之合 成 根據反應圖1之程序’可使用化合物Aa(6-氣-5-經基 -4-峨-24。定甲醇，CAN 2()8519_37_3)作為起始 係自市面購得或另— ^ ΑΑ D比 選擇為，可根據文獻程序自2_ 啶醇藉由兩步順序來製備。 虱-3_ 反應圖1 R5
157813.doc -29. 201217367 化合物AB可藉由在鹼（例如氫化鈉）存在下在惰性溶劑（例如 六曱基磷醯胺）中在室溫至溶劑回流溫度之溫度下、較佳在 高溫（例如120°C )下使AA與適宜經取代一級或二級烷基鹵r1_ X或一級或二級三氟甲磺酸烷基酯Ri_〇Tf反應來製備。 化合物AC可自AB來製備，藉由在適宜觸媒（較佳為鈀觸 媒且更佳為乙酸鈀（π)/三苯基膦混合物或氯化鈀（ιι)_ dPPf(l，li-雙（二苯基膦基）二茂鐵）錯合物）及鹼（較佳為三乙 胺或碳酸鈉）存在下在惰性溶劑（例如二甲基甲醯胺或甲苯） 中使式AF之適宜經取代芳基金屬物質（較佳為芳基硼酸或 芳基棚酸酯）與AB偶合。 化合物AD可藉由業内已知方法對化合物Ac實施選擇性 氮化（例如藉由|乙酸中在㈤甲基漠化錢存在下在室溫至 溶劑回流溫度之溫度下、較佳在⑽之溫度下與辞之氮化 反應）來獲得。 化合物II-a可藉由使用蚩由口 Α 菜内已知之多種可能方法氧化ad 來製備。習用方法係在適宜：兹备丨，e人& 士 I且/合劑混合物中、較佳在乙腈/ 填酸鹽緩衝㈣合物中在室溫至高溫之溫度下、較佳在 35t：下使用TEMP0催化氧化利用亞氣酸鈉·次氯酸納混合 物。 勿a可自II a及式Ιπ之相應胺藉由適宜酿胺鍵形成 反應來製備。此等反應已為業内所知。舉例而言，可使用 諸如⑽’韻·：咪。帥DI)、Ν，Ν.·:環己基碳化二亞胺 157813.doc 201217367 (DCC)、1-(3-一甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、卜[雙（二甲基胺基）-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b] °比啶鏽-3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU)、卜羥基4,2,3-苯并三 唑（HOBT)及〇-苯并三唑·四曱基脲鏽四氟 棚酸鹽（TBTU)等偶合劑達成該等轉化。—種簡便方法係在 室溫下在惰性溶劑（例如二曱基甲醯胺）中使用（例如）TBTu 及驗（例如Htinig鹼（Ν-乙基二異丙胺。 根據反應圖2之程序，可使用化合物6八（5_溴_6•氣·3_吡 咬甲酸甲基自旨，CAN 78686_77)作為起始材料βΒΑ係自市 面講得或另—選擇為，可根據文獻程序自6_經基_3_吼唆甲 酸藉由多步順序來製備。 化口物ΒΒ可自ΒΑ來製備，藉由在適宜觸媒（較佳為把觸 媒且更佳為乙酸鈀(„)/三笨基膦混合物或氣化鈀⑼_ dPPf〇，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵）錯合物）錢（較佳為三乙 胺或碳酸納）存在下在惰性溶劑（例如二甲基甲酿胺或甲苯） 中使式AF之適宜經取代芳基金屬物質(較佳為芳基删酸或 芳基硼酸酯）與BA偶合。 化合物BC可藉由在適宜溶劑（例如咖與水之混合物）中 藉由業内已知方法皁化化合物抑(例如，#由與諸如氫氧 化鋰等鹼金屬氫氧化物之皂化反應）來獲得。 157813.doc -31. 201217367 反應圖2 R5
化σ物II-b可藉由在鹼（例如氫氧化鉀）存在下在惰性溶 劍⑴:k —甲亞硬）中在室溫至溶劑回流溫度之溫度下、較 佳在室Λ下使Bc與適宜經取代一級或二級醇反應來 製備。 化σ物I-b可自n_b及式ΙΠ之相應胺藉由適宜醯胺鍵形 成反應來製備。此等反應已為業内所知。舉例而言，可使 用諸如Ν，Ν·-羰基_二咪唑（CDI)、Ν，Ν，_二環己基碳化二亞 胺（DCC)、ι_(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（EDCI)、i•[雙（二甲基胺基）_亞甲基卜见以少三唑[4,5_ b]°比唆鏽-3-氧化物六氟罐酸鹽（HATU)、1·經基- ΐ，2,3-苯并 157813.doc -32- 201217367 二唑（HOBT)及Ο-苯并三唑_1_基_队：^，：^，，1^_四曱基脲鑌四 氟硼酸鹽（TBTU)等偶合劑達成該等轉化。一種簡便方法係 在室溫下在惰性溶劑（例如二曱基甲醯胺）中使用（例 如）TBTU及驗（例如Htinig驗（Ν-乙基二異丙胺））。 根棣反應圖3之程序可使用化合物ca(2,6-二氯-3-氟、吡 啶CAN 52208-50-1)作為起始材料。ca係自市面購得。 反應圖3 R5
通式CB之化合物可自化合物CA來製備，藉由在適宜觸 媒（較佳為把觸媒且更佳為乙酸把（II)/三笨基膦混合物或氣 化纪叫咖叫，-雙（二苯基膦基）二茂鐵）錯合物）及驗（較 佳為三乙胺或碳酸鈉）存在下在惰性溶劑（例如-甲芙 土甲 157813.doc -33- 201217367 胺、甲苯、四氫呋喃、水或乙腈，較佳為四氫呋喃及四氫 吱喘與水之混合物）中使通式AF之適宜經取代芳基金屬物 質（較佳為芳基硼酸或芳基硼酸酯）與通式C a之化合物偶 合0 通式CC之化合物可藉由在適宜驗（例如氫氧化鈉、氫化 鈉及碳酸铯）存在下在惰性溶劑（例如四氫呋喃/二曱基甲醯 胺或二甲亞砜，具體而言二曱亞颯）中在介於-20。(：與回流 間之溫度下、較佳在室溫下使通式CB之化合物與通式 r3〇h之醇、更特定而言與2,2,2_三氟乙醇及環丙基甲醇反 應來獲得。 通式II-c之化合物可藉由以下方式獲得：在適宜溶劑（例 如一級醇、尤其曱醇）中在丄至：⑻巴、具體而言1至7〇巴之 一氧化碳壓力及、尤其rc至1〇〇t：下之溫度下 使通式CC之化合物與一氧化碳發生過渡金屬催化（更特定 而S鈀催化、優先氣化鈀（II)_dppf催化）反應，隨後藉由熟 習此項技術者熟知之方法皂化所得酯。 通式Ι-C之化合物可自通式„_c之化合物及相應通式ΠΙ2 胺藉由上文所述之適宜醯胺鍵形成反應來製備。 根據反應圖4之程序，某些通式DA之化合物（例如3_氣_ 6-甲氧基“荅嗪，CAN 1722-10-7)係自市面構得且可用作起 始材料。另-選擇為，通式DA之化合物可藉由在適宜鹼 (例如氫氧化鈉t化鈉及碳酸絶)存在下在惰性溶劑(例如 四氫呋喃、二曱基甲醯胺或二甲亞砜，尤其二甲亞砜）中 在介於-20°C至回流間之溫度下、具體而言在室溫下使3卜 157813.doc •34· 201217367 二氯-嗒嗪（CAN 141-30-0)與通式Ri〇H之醇、更特定而言 與環丙基甲醇反應來獲得。 通式DB之化合物可藉由以下方式獲得：藉由在惰性溶 劑（例如四氫呋喃）中在低溫、尤其_丨丨〇t>c至_78。〇下使用適 且驗（例如LDA或2,2,6,6-四甲基六氫D比啶鋰）對通式^八之 化合物實施鄰位直接金屬化，隨後在低溫下、尤其在 -110C至-78°C下與磁反應。 通式DC之化合物可藉由在適宜觸媒（較佳為鈀觸媒且更 佳為乙酸鈀（II)/三苯基膦混合物或氯化鈀，-雙 (二苯基膦基）二茂鐵）錯合物）及鹼（尤其三乙胺或碳酸鈉）存 在下在惰性溶劑（例如二曱基曱醯胺、曱苯、四氫呋喃或 乙腈’具體而s四氫吱喃）中使通式AF之適宜經取代芳基 金屬物質（較佳為芳基硼酸或芳基硼酸酯）與通式DB之化合 物偶合來獲得。 通式Π-d之化合物可藉由以下方式獲得：在適宜溶劑（例 如一級醇，尤其甲醇）中在i巴至200巴、尤其1巴至7〇巴之 一氧化碳壓力及〇。(：至150。(：、具體而言1。〇至1〇〇。〇之溫度 下使通式DC之化合物與一氧化碳發生乙酸鈀催化反應， 隨後藉由熟習此項技術者熟知之方法皂化所得酯。 另一選擇為，可根據反應圖4藉由在惰性溶劑（例如二噁 烷）中使具有式DC之化合物（其宁Ri代表簡單烷基，例如甲 基或環丙基甲基）與適宜酸（例如鹽酸）反應引入與上述鄰位 直接金屬化方案不相容之醚側鏈Ri〇(例如三氟乙醚），得 到通式DD之化合物。 157813.doc •35· 201217367 反應圖4
Ra R5
R°
cr 通式DE之化合物可藉由在適宜溶劑（例如—級醇，尤J 甲醇）在1巴至200巴、具體而言1巴至7〇巴之-氧化碳壓） 及〇°C至150°C、尤其（^至丨別它之溫度下使通sdd之十 合物與一氧化碳發生Pd催化（優先PdCh.dppf催化）反應与 獲得。 通式DF之化合物可藉由在適宜溶劑中或以純淨形式^ 介於室溫至回流間之溫度下使通式DE之化合物與氣化負 (例如破醯氣）反應來獲得。 157813.doc -36- 201217367 通式ii-d之化合物可藉由以下方式獲得：在適宜鹼⑽如 碳酸鎚）存在下在惰性溶劑（例如2,2,2_三氣乙醇H夫 喘 '二甲基甲酿胺或二甲亞硬，尤其二甲亞石風）中在介於 俄至回流間之溫度下、具體而言在室溫下使通式抑之 化合物與通式Rl〇H之醇、更特定而言與2,2,2·三氟乙醇反 應：隨後藉由熟習此項技術者熟知之方法息化所得醋。 通式i-d之化合物可自通式n_d之化合物及相應通式瓜 之胺藉由上文所述之適宜醯賴形成反應來製備。 根據反應圖5之程序’可使用2,4·二氯_5_氟+定（CAS RN 2927-71-1)作為起始材料來製備通式Ek化合物，藉 由在適宜觸媒（具體而言纪觸媒且更具體而言乙酸峰 苯基膦混合物或氯化飽叫咖仙，·雙（二苯基膦基）二茂 鐵）錯合物）及驗（例如三乙胺或碳酸鈉）存在下在惰性溶劑 (例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫吱喃或乙腈)中、尤其在 四氫吱喃與水之混合物中與通式AF之適宜經取代芳基金 屬物質、尤其芳基硼酸或芳基硼酸酯偶合。 通式EB之化合物可藉由在適线（例如氫氧化鈉、氮化 納及碳酸錄）存在下在惰性溶劑（例如四氫吱喃、二甲基甲 酿胺或-甲亞硬’尤其：甲亞硬）中在介於_2代至回流間 之溫度下、具體而言在室溫下使通式^之化合物與通式 WOH之醇、更特^而言與2,2,2_三氟乙醇及環丙基甲醇反 應來獲得。 L式之化0物可藉由以下方式獲得：在適宜溶劑（例 如一級醇，尤其甲醇）中在i巴至2〇〇巴、尤其i巴至7〇巴之 157813.doc -37- 201217367 一氧化碳壓力及0°c至150°C、尤其0°c至120t之溫度下使 通式EB之化合物與一氧化碳發生鈀（優先pdCl2.dppf)催化 反應’隨後藉由熟習此項技術者熟知之方法皂化所得醋。 通式I-e之化合物可自通式ll-e之化合物及相應通式ΙΠ之 胺藉由上文所述之適宜醯胺鍵形成反應來製備。 反應圖5
根據反應圖6之程序，通式IIf之化合物可獲得藉由在適 宜鹼（例如氫氧化鈉、氫化鈉及碳酸鉋）存在下在惰性溶劑 (例如四氫呋喃、二曱基甲醯胺或二甲亞砜’尤其二甲亞 砜）中在介於-20°C至回流間之溫度下、具體而言在室溫下 使化合物F(CAN 960247-79-4，2-。比嗓曱酸5-溴-6-(4-氣苯 基）-甲基酯）與通式RhH之酵、更特定而言與2,2,2-三氟乙 157813.doc • 38 - 201217367
III 如上所述’本發明之式i化合物可用作治療及/或預防可 用HDL-膽固醇提升劑治療之疾病的藥劑。該等疾病之實 例係動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高脂蛋白 金症、低α-脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血 症、豕私性尚膽固醇也症、心企管疾病’如心絞痛、缺 血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形 術後再狹窄、高血壓，及糖尿病、肥胖症或内毒素血症之 血管性併發症。作為用於治療及/或預防血脂異常、動脈 粥樣硬化及心血管疾病之藥劑之用途尤其令人感興趣。 因此，本發明亦關於包含如上文所定義之式I化合物及 醫藥上可接受之載劑及/或佐劑之醫藥組合物。該等醫藥 組合物可用於治療及/或預防可用HDL_膽固醇提升劑治療 之疾病。 因此，本發明係關於如上文所定義之醫藥組合物，其用 於治療及/或預防動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異 常、高β-脂蛋白血症、低α_脂蛋白血症、高膽固醇血症、 157813.doc •39- 201217367 咼甘油二酯血症' 家族性高膽固醇血症、心血管疾病，如 ^絞痛缺血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損 傷、血管成形術後再狹窄、高血壓，及糖尿病、肥胖症或 内毒素血症之血管性併發症。 在另一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防可 用HDL-膽固醇提升劑治療之疾病的方法，該方法包含向 有需要的患者投與治療有效量之式j化合物。該等疾病之 實例係動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高p_脂蛋 白血症、低a-脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血 症、家族性高膽固醇血症、心血管疾病，如心絞痛、缺 血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形 術後再狹窄、高血壓，及糖尿病、肥胖症或内毒素血症之 血管性併發症。一種用於治療及/或預防血脂異常、動脈 粥樣硬化及心血管疾病之方法較佳。 本發明亦關於用作藥劑之式I化合物。更特定而言，本 發明係關於用作HDL-膽固醇提升劑之式I化合物。因此， 本發明係關於式I化合物’其用於治療及/或預防動脈粥樣 硬化、外周血管病、血脂異常 '高β_脂蛋白血症、低心脂 蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽 固醇血症、心血管疾病，如心絞痛、缺血、心肌缺血、中 風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血 壓’及糖尿病、肥胖症或内毒素血_症之血管性併發症，尤 其用於治療及/或預防血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管 疾病。 -40- 157813.doc
201217367 另外，本發明係關於如上文所定義之式i化合物之用 途’其用以製備用於治療及/或預防可用HDL提升劑治療 之疾病的藥劑。該等疾病之實例係動脈粥樣硬化、外周血 b病、血脂異常、高β-脂蛋白血症、低α_脂蛋白血症、高 膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症、心 血官疾病，該等心血管疾病例如心絞痛、缺血、心肌缺 中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹 乍π血壓、及糖尿病、肥胖症或内毒素金症之企管性併 發症。如上文所定義之式以匕合物製備用於治療及/或預防 血脂異常、動脈粥樣硬化及心血管疾病之用途尤其令人感 興趣。 另外，式IiHDL提升劑可與另一化合物組合或聯合使 用X匕合物選自纟τ列組成之群：hmg_c〇a還原酶抑 制劑微纟ϋ甘油二g旨轉移蛋白（ΜΤΡ)/ΑρΰΒ分泌抑制 劑、PPAR活化劑、膽固醇醋轉移蛋白（cETp)抑制劑、膽 汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑❹i、膽_合成抑制 劑貝特、於驗酸、含有終驗酸或其他HM74a激動劑之製 劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、心抑制劑或膽汁酸多 價螯合劑* 因此，本發明係關於醫藥組合物，其包含如上文所定義 之式1化合物與選自由下列組成之群之化合物的組合或聯 合：HMG-COA還原酶抑制劑、微粒體甘油三自旨轉移蛋白 (MTP)/A_分泌抑制劑、ppAR活化劑、膽固醇❹移蛋 白（）抑㈣、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制 157813.doc .41· 201217367 劑、膽固醇合成抑制劑、貝特、菸鹼酸、含有菸鹼酸或其 他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、 ACAT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑，以及醫藥上可接受之 載劑及/或佐劑。 本發明進一步係關於如上文所定義之式j化合物與選自 由下列組成之群之化合物的組合或聯合：HMG C〇A還原 酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTp)/Ap〇B分泌抑 制劑、PPAR活化劑 '膽固醇酯轉移蛋白（CETp)抑制劑、 膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、胸醇合成抑 制劑、貝特、菸鹼酸、含有菸鹼酸或其他11]^74&激動劑之 製劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸 多價螯合劑’其用於治療及/或預防諸如下列疾病：動脈 粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高β•脂蛋白血症、低 α-脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性 高膽固醇血症、心血管病症、心絞痛、缺血、心肌缺血、 中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高 血壓 '及糖尿病、肥胖症或内毒素Α症之▲管性併發症。 本發明亦係關於治療及/或預防可用HDL_膽固醇提升劑 治療之疾病的方法’該方法包含投與、冶療有效量之式工化 合物與治療有效量之選自由下列組成之群之化合物的組合 或聯σ HMG_CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三g旨轉移 蛋白（MTPVApoB分泌抑制冑、？嫩活化劑、冑固醇醋轉 移蛋白（CETP)抑制劑、膽汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收 抑制劑、豸固醇合成抑制劑、貝特、菸鹼酸、含有菸鹼酸 1578l3.doc
•42- 201217367 抗氧化劑、 或其他歸4a激動劑之製劑、離子交換樹脂、 ACAT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑。 醫藥組合物 式^合物及/或其醫藥上可接受之鹽可以用 經腸或局部投與之醫藥組合物之形式使用。其可二如; 列方式投與：以（例如）錠劑、 _如下 軟明膠膠囊、溶液、乳液或 硬及 夂L年液形式經口投與，以
如）頰腔形式口服投與，r^t J 又興以（例如）栓劑形式經直腸投與，以 (例如）用於肌肉、靜脈戎古 評脈次皮下注射之注射溶液或輸注溶液 形式非經腸投與，或以（例如）軟 T 礼霜或油劑形式局部 投與。經口投與尤其令人感興趣。 醫藥組合物之製造可藉由熟習此項技術者熟知之方式將 所述式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽（視情況與其他有 治療價值m合）連同適宜無毒惰性治療兼容性固體 或液體載劑材料及（若需要）常用醫藥佐劑製成蓋命製劑投 與形式來實現。 x 適宜載劑材料既可為無機載劑材料亦可為有機載劑材 料。因此，舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石 粉、硬脂酸或其鹽皆可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及 硬明膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適宜載劑材料 係（例如）植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（然而， 視活性成份之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下可能無需 載劑）。用於製造溶液及糖漿之適宜載劑材料係（例如）水、 多元醇、薦糖、轉化糖及諸如此類。用於注射溶液之適宜 157813.doc -43· 201217367 載劑材料係（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於 栓劑之適宜載劑材料係（例如）天然或硬化油、蠟、脂肪及 半液體或液體多元醇。用於局部製劑之適宜載劑材料係甘 油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體壤、液體石 蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 亦可考慮使用常用穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、 稠度改良劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑物 質、增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 式I化合物之有效治療量或劑量可在寬範圍内變化，此 視擬受控疾病、患者年齡及個體病況及投與方式而定，且 當然應滿足每一特定情形下之個體需要。對於成年患者， 可考慮使用約1 mg至100 rng、尤其約i mg至5〇 mg之日劑 量。視疾病嚴重程度及精確藥物動力學特性，該化合物可 以一或若干日劑量單位（例如以丨至3劑量單位）投與。 mg、較佳 5-50 mg 該等醫藥組合物方便地含有約1_1〇〇 式I化合物。 【實施方式】 以下實例0至〇闡釋本發明之典型組合物，但僅充當 代表性組合物。 實例C1 可以習用方式製造含有下列成份之包衣錠劑： 157813.doc -44 - 201217367 成份 每一鍵劑 核： 式(I)化合物 10.0 mg 200.0 mg 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 含水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚維酮K30 12.5 mg 15.0 mg 澱粉羥乙酸鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量） 120.0 mg 350.0 mg 包衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石粉 1.3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg 篩分活性成份並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶 酮之水溶液對該混合物進行製粒。然後將顆粒與羥乙酸澱 粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製，分別得到120 mg或350 mg之 核。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液對核加以塗覆。 157813.doc -45- 201217367 實例C2 可以習用方式製造含有下列成份之膠囊： 成份 每一膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 篩分該等組份並混合並填充至2號膠囊中。 實例C3 注射溶液可具有下列組成： 式⑴化合物 3.0 mg 聚乙二醇400 150.0 mg 乙酸 適量補足至pH 5.0 注射溶液用水 補足至1.0ml 將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混合 物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將 體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，適當過量地裝入小瓶中 並滅菌。 藥理學測試 實施下列測試以測定式I化合物之活性及其有價值的藥 理性質。 細胞内ABCA1蛋白上調之檢測 157813.doc •46· 201217367 在96孔微板中之ΤΗΡ-l巨噬細胞複製培養物中測定本發 明化合物增加ABCA1蛋白濃度之能力。將細胞以1〇〇,〇〇〇 個細胞/孔之初始密度平鋪於100 μΐ培養基中，並藉由在 10%胎牛血清、3 μΙ/L b-酼基乙醇、RPMI-1640培養基中添 加PMA (100 nM)經68小時分化為黏連巨嗤細胞。然後，在 37° 下用含有 1% FCS、25 pg/ml 乙醯化 LDL 之 RPMI-1640 培 養基培育細胞24小時。隨後用乙醯化LDL培育，用50 μΐ PBS洗條細胞兩次並再用100 μΐ含有溶於DMSO中之目標化 合物之RPMI-1640培養基培育24小時。使存在細胞時的最 終DMSO濃度保持在0.5%。經2 h，在37°C/5°/〇 C02下，藉 由補充不含紛紅之RPMI新鮮培養基、含有AlexaFluor®647 標記之ApoA-I之0.2% BSA來開始使用高含量影像分析實 施ApoA-I結合分析。然後，在PBS中用4%曱醛固定細胞 (15 min，室溫）。隨後在室溫下將細胞核用Hoechst溶液（3 μΜ PBS)及具有 Cell Mask Blue (2 pg/ml PBS)之細胞質染 色15 min »最後，利用第二輪甲搭處理來固定染色細胞。 洗滌經固定之染色細胞並在4°C下保持於PBS中且可立即讀 數，直至製備後1個月為止。ApoA-I之結合程度實際上反 映細胞中ABCA1之濃度，此藉由當用小干擾RNA轉染以人 為地減少ABCA1表現時信號損失得以證實》
Alexa Fluor 647標記之載脂蛋白A-I (20 nM)如下製備： 在pH 8.2下在NAP脫鹽管柱（GE Healthcare)上將人類重組 載脂蛋白A-I (ApoA-I)更換為0.02M NaHC03緩衝液並藉由 用相同緩衝液將濃度調節至40 μΜ (1.13 mg/ml)。藉由在 157813.doc -47- 201217367 室溫及震盪下將ApoA-I與Alexa Fluor曱酸破珀醢亞胺酯 (Alexa Fluor 647，Invitrogen A-20006)以 2:1 莫耳比 (Alexa : ApoA-I)—起培育1 h以進行螢光標記。藉由在pH 8.2下將緩衝液更換為〇.〇2M NaHC03來去除剩餘的未結合 標記物。 在OPERA共焦微板影像讀數器上實施影像及數據收集， 使用20x水浸物鏡及UV360或405雷射來識別細胞核並使用 635雷射來識別螢光ApoA-I。每孔捕獲8個視場。用 AcapelU軟體實施影像捕獲及分析。扣除在不含八㈧八^之 對照孔中檢測到的背景螢光。 使用 XLfit3 程式（ID Business Solutions有限公司，UK)利 用單位點劑量反應模型205來計算EC50值。在ABCA1蛋白 檢測分析中，本發明化合物展示在〇 . 1 至1 〇 μΜ範圍内 之ECm值。較佳地，本發明化合物具有在ο」至3 μ]ν^ 圍内之EC50值。 表1 ABCA1蛋白增效作用 實例 EC5〇[ Μ] 1 2.01 2 1.09 3 1.24 4 2.8 5 [2.1 6 7.8 7 1.5 8 - 0.9 157813.doc •48· 201217367 9 0.9 11 1.5 12 1.18 14 0.95 15 0.84 18 6.91 22 2.27 23 0.93 25 1.47 27 0.97 28 0.87 29 1.87 31 0.53 34 0.77 38 0.95 42 0.8 44 1.02 46 0.78 48 0.73 60 0.75 61 0.82 64 0.86 67 0.78 70 1.56 71 4.29 72 0.5 74 1.3 76 1.64 77 0.33 •49- 157813.doc 201217367 79 1.17 80 3.13 81 0.89 89 1.96 91 0.62 94 0.31 99 1.25 100 0.58 膽固醇流出分析 在96孔微板中之THP-1細胞的複製培養物中測定本發明 化合物刺激膽固醇流出之能力。將細胞以1 50,000個細胞/ 孔之初始密度平鋪並藉由在10%胎牛血清、3 μΙ/L b-Μ基 乙醇、RPMI-1640培養基中添加ΡΜΑ (100 ng/ml)經72小時 分化為巨噬細胞。用RPMI-1640洗滌一次細胞並裝載含有 2% FCS、50 pg/ml乙酸化LDL及 10 pCi/ml [3H]膽固醇之 RPMI-1640培養基在37°C下培育48小時。裝載後，用 RPMI-1640洗滌一次細胞，並使其與來自DMSO溶液之目 標化合物在含有1 mg/ml不含脂肪酸之牛血清白蛋白（BSA) 之RPMI-1640培養基中一起再培育24小時。培育後，洗滌 一次細胞，並藉由向含有1 mg/ml BSA之RPMI-1640中添 加10 pg/ml載脂蛋白AI且在此化合物存在下再保持6小時 而引發膽固醇流出。培育後，測定上清液中之放射性且膽 固醇流出表示為超過僅用DMSO處理之複製培養物的促進 百分比。使用XLfit3程式（ID Business Solutions有限公 司，UK)來擬合S形曲線並確定EC50值。 157813.doc -50- 201217367 在膽固醇流出分析中，本發明化合物展示在〇. 1 μΜ至 3.0 μΜ範圍内之ECso值。較佳地，本發明化合物具有在o.i μΜ至1.5 μΜ範圍内之EC50值。 CB1及CB2受體親和力 使用人類胎腎（HEK)細胞之膜製備物測定本發明化合物 對大麻素受體之親和力，其中使用Semliki Forest Virus系 統結合[3H]-CP-55,940作為放射性配體瞬時轉染人類CB1 受體。在添加或未添加本發明化合物之情況下用[3H]-配體 培育剛剛製備之細胞膜製備物後，藉由在玻璃纖維過濾器 上過濾來實施結合配體與游離配體之分離。藉由閃爍計數 量測過渡器上之放射性。 使用人類胎腎（HEK)細胞之膜製備物測定本發明化合物 對大麻素CB2受體之親和力，其中使用Semliki F〇rest Virus系統結合[H]-CP-55,940作為放射性配體瞬時轉染人 類CB2受體。在添加或未添加本發明化合物之情況下用 [H]-配體培育新製備的細胞膜製備物後’藉由在玻璃纖維 過濾器上過濾來實施結合配體與游離配體之分離。藉由閃 爍計數量測過濾器上之放射性。 在CB1及CB2兩種受體分析中在1〇 μΜ之濃度下量測該等 化合物置換放射性配體[3H]_CP_55,940之能力且值以[在1〇 μΜ下之°/〇抑制]形式提供，％抑制越低，基於CB1或cb2受 體抑制之副作用可能越低。 在CB1及CB2兩個受體分析中在1〇 之濃度下本發明化 合物展示低於50%抑制之值。較佳地，在cb 1及CB2兩個 157813.doc •51· 201217367 受體分析中本發明化合物展示低於35%抑制之值且甚至更 佳地在該兩個分析中低於20%。 表2: CB1及CB2-受體親和力 實例 CB1受體親和力 CB2受體親和力 [在10卜]\1下之％抑制] [在10卜]\1下之％抑制】 1 32 28 2 30 14 3 38 18 4 26 33 5 48 5 6 5 15 7 22 6 8 24 10 9 18 1 10 28 28 11 25 12 12 43 -4 13 35 46 14 48 12 15 45 -6 16 38 15 17 48 45 18 28 24 19 30 43 20 33 34 21 44 35 22 40 6 23 18 7 24 39 16 25 11 17 157813.doc -52- 201217367 實例 CB1受體親和力 CB2受體親和力 [在10 &]\1下之％抑制] [在10卜]\1下之％抑制] 26 40 22 27 40 24 28 42 29 29 27 17 30 48 38 31 47 11 32 47 26 33 33 26 34 33 14 35 50 22 36 36 14 37 40 20 38 32 -2 39 26 21 40 29 19 41 23 19 42 34 13 43 37 14 44 29 8 45 37 -2 46 30 0 47 46 16 48 35 19 49 36 13 50 38 -5 51 47 2 52 38 43 53 43 23 54 20 12 157813.doc -53- 201217367 實例 CB1受體親和力 CB2受體親和力 [在10卜]\1下之％抑制】 [在10 μΜ下之％抑制] 55 44 33 56 38 32 57 31 36 58 42 19 59 49 -2 60 30 -3 61 32 17 62 44 24 63 36 38 64 33 7 65 18 缺失 66 49 18 67 25 3 68 45 3 69 34 40 70 28 14 71 2 -7 72 34 -1 73 22 45 74 11 22 75 19 34 76 8 9 77 4 11 78 17 5 79 42 4 80 15 -4 81 4 7 82 30 27 83 44 -2 157813.doc • 54· 201217367 實例 CB1受體親和力 CB2受體親和力 [在10卜]\1下之％抑制] [在10卜]\1下之％抑制] 84 49 21 85 7 8 86 37 9 87 45 3 88 48 11 89 28 4 90 50 14 91 23 12 92 43 9 93 18 7 94 19 2 95 39 21 96 45 8 97 48 25 98 41 16 99 20 9 100 15 8 101 45 37 102 26 -4 103 47 24 104 39 9 105 47 17 可經由下列已為業内所熟知之活體内分析完成本發明化 合物之生物活性的進一步驗證。 對飼餵混合飼料之痩大鼠中企漿脂質濃度之影響 在經口管飼法投與化合物且飼餵混合飼料之Sprague-Dawley瘦大鼠中測定式I化合物對血漿脂質濃度之影響。 157813.doc -55- 201217367 在一週適應期後’自禁食4小時之動物採集血液樣品進行 血漿脂質測定。然後將該等動物指定給基於HDL-膽固醇 濃度之治療組。藉由管飼法投與式I化合物，每日一次共5 天。對照動物僅服用媒劑。在第5天自禁食4小時之大鼠， 最終治療後2小時’採集血液進行血漿脂質分析。藉由使 用比色 分析（Roche Diagnostic GmbH，Mannheim, Germany)量測總膽固醇、HDL_膽固醇及甘油三酯測定總 膽固醇、HDL-膽固醇及甘油三酯。亦使用尺寸排除層析 法在superpose-6管柱上使用SMART系統（Pharmacia)對 HDL-C進行定量。假設各峰為高斯（Gailssian)分佈，使用 非線性最小平方曲線擬合程序計算曲線下之面積，而計算 脂蛋白分佈。亦測定血漿中之化合物濃度。 對飼餵高脂肪飲食之肥胖大鼠中血漿脂質濃度之影響 亦測定在投與化合物28至29天後，化合物在肥胖雄性 Sprague Dawley大鼠中調節血漿脂質濃度的效力。在3週期 間對10週齡之雄性Sprague-Dawley大鼠飼餵高脂肪飲食。 根據開始治療前一週評估之均質B W及FI將肥胖大鼠分 組。治療係以食物混合物投與《在第29天早晨，在餐後狀 況（亦即撤去食物後4小時）於輕微麻醉（眼窩後方法）下採集 血液 藉由低速離心自金液分離出血衆，且取所選5|官 (例如肝，脂肪）。藉由使用比色酶分析（R〇che以叫⑽討卜
GmbH，Mannheim，Germany)測量總膽固醇、hdl_ 膽固 醇、LDL-膽固醇及甘油三酯來測定總膽固醇、HDL_膽固 醇及甘油三酯。亦使用尺寸排除層析法在superp〇se_6管柱 157813.doc •56· 201217367 上使用SMART系統（Pharmacia)定量HDL-C。假設各峰為高 斯分佈’使用非線性最小平方曲線擬合程序計算曲線下之 面積’而計算脂蛋白分佈。亦測定血浆中之化合物濃度。 對倉鼠中血·漿脂質濃度之影響 在每日投與化合物5天後’測定化合物在倉鼠中調節血 漿脂質濃度的效力。使用6至8週齡之雄性倉鼠進行研究。 在一週適應期後，自禁食4小時之動物採集血液樣品進行 血聚脂質測定。然後將該等動物指定給基於Hdl·膽固醇 濃度之治療組。藉由管飼法投與化合物，每日一次投與5 天。對照動物僅服用媒劑。在第5天自禁食4小時之倉鼠， 最終治療後2小時，採集赢液進行企襞脂質分析。使用比 色酶分析（Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)測 定總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇及甘油三酯。亦 使用尺寸排除層析法在superpose_6管柱上使用SMART系統 (Pharmacia)定量HdL-膽固醇、LDL-膽固醇及VLDL_膽固 醇濃度。假設各峰為高斯分佈，使用非線性最小平方曲線 擬合程序計算曲線下之面積，而計算脂蛋白分佈。亦測定 血漿中之化合物濃度。 對飼餵膽固醇/脂肪之倉鼠中金漿脂質濃度之影響 在每日投與化合物共5天後，測定化合物在倉鼠中調節 血漿脂質濃度中的效力。使用6至8週齡之雄性倉鼠進行研 究。在一週適應期後，自禁食4小時之動物採集血液樣品 進行血漿脂質測定。然後將該等動物指定給基於hdl-膽 固醇濃度之治療組。藉由管飼法投與化合物，每日一次共 157813.doc •57· 201217367 投與5天。對照動物僅服用媒劑。在第5天自禁食4小時之 倉鼠，最終治療後2小時，採集血液進行血漿脂質分析。 使用比色酶分析（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)測定總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇及甘 油三酯。藉由標準程序自血漿選擇性沉澱HDL後，亦測定 HDL-膽固醇。 實例 MS=質譜；EI=電子電離；ESI=電喷霧；NMR數據相對 於内部四甲基矽烷以份數/百萬（δ)報告且參照來自樣品溶 劑之氘鎖定信號（除非另有說明，否則為d6-DMSO);偶合 常數（J)以赫茲計，mp =溶點；bp =沸點；HPLC=LC=高效液 相層析，Rt=滯留時間，TLC=薄層層析，RT=室溫， TBTU=0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν’，Ν·-四甲基-脲鏽-四氟硼酸 鹽；ΤΕΜΡΟ=2,2,6,6-四-甲基六氫吡啶1-氧基自由基， DMF =二曱基曱醯胺，DMSO=二曱亞颯，THF=四氫呋喃， CAN=CAS登記號。 中間體之製備
實例A
[6-氯-4-碘-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-基]-曱醇之製備
將6-氯-5-羥基-4-碘-2-吡啶曱醇（CAS登記號2085 19-37-3) 157813.doc -58- 201217367 (21·5 g，75 mmol)溶於六曱基磷醯胺（21〇 mL)中。在室溫 下經3 0 min時間邊攪拌邊添加氫化鈉（3 〇 g存於油中之6〇% 分散液’約75 mmol)。在室溫下將混合物再攪拌45 min並 逐滴添加三I曱磺酸2,2,2_三氟乙基酯（12 5 mL，9〇 mm〇l) 並授拌及控制溫度（<4〇。(：）。在12〇。(：下將混合物攪拌1 8 h’冷卻至室溫並倒入水（8〇〇mL)中。用2N HCi(5〇mL)酸 化混合物並用乙酸乙酯（2x350 mL)萃取。用水（2χ4〇〇 mL) 洗滌有機相’彙集並用>^28〇4乾燥。蒸發掉溶劑並藉由在 二氧化石夕上利用乙酸乙酯/正庚烷（1:1)層析來純化褐色固 體殘餘物（27.9 g) ’得到白色固體狀標題化合物（24.8 g, 90%) ’ LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，367.916 (M+H)+。
實例B 6-氯-4-(4-氯·苯基）_5-(2,2,2-三氟-乙氧基）·《比啶_2_基]-甲 醇之製備
將[4-蛾-6-氯-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶_2-基]-甲醇 (24.7 g，67 mmol)懸浮於曱苯（300 mL)中。在氬氣中，邊 檀拌邊添加[1，1'_雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氯化鈀（π)二氯
甲烷加合物（1.65 g，2 mmol)、4-氣苯基-硼酸（10.5 g，67 mmol)及 2.0 M Na2C〇3溶液（67.2 mL，134 mmol)。在 90°C 下將混合物攪拌90 min並冷卻至室溫。添加水（150 mL)並 157813.doc •59· 201217367 用乙酸乙酯（2x150 mL)萃取混合物；彙集有機相並用 NazSO4乾燥。蒸發掉溶劑並藉由在二氧化矽上利用乙酸乙 酯/正庚烷（1:2)層析來純化褐色油狀殘餘物（27 7 g)，得到 褐色油狀標題化合物（24.1 g，定量），LC-MS(UV峰面積/ ESI)約 100〇/〇，352.0116 (M+H)+。
實例C
[4-(4-氣_苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_。比啶_2_基]_甲醇 之製備
將6-氣-4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氣-乙氧基^比啶士基卜 曱醇（24.1 g，68 mmol)溶於乙酸（80 mL)中。將溶液升溫至 40C ’添加四甲基漠化銨（0.105 g，〇.7 mmol)並邊授拌（氬 氣氛）邊逐份（每30 min 2 g)添加活化鋅粉（26.8 g，410 mmol)。在50°C下將懸浮液攪拌16 h，此後添加另一批活 化鋅粉（10 g，計5份’每份2 g)。在5(TC下再攪拌3 h，此 後將混合物冷卻至室溫並倒入水（1 〇〇〇 mL)中。添加濃 NaOH溶液（約150 mL)直至獲得pH 14。添加乙酸乙醋（5〇〇 mL)並將在低溫下將混合物攪拌15 min。藉助Celite⑧過淚 懸浮液並用乙酸乙酯（5x300 mL)充分洗滌濾餅。收集據 液’分離各相，將水相用乙酸乙酯（500 mL)萃取1次，並 彙集有機相並用NazSO4乾燥。蒸發掉溶劑並藉由在二氧化 石夕上利用乙酸乙酯/正庚院（2:1)層析來純化褐色固體殘餘 157813.doc -60- 201217367 物（21.1 g)，得到灰白色固體狀標題化合物（17 4 g，80〇/〇)， LC-MS(UV峰面積 /ESI) 100%, 3 18.050 (M+H)+。
實例D 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸之製備
將[4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）·吡啶基]-甲 醇（17.4 g，55 mmol)溶於乙腈（235 mL)中。添加磷酸鹽緩 衝液（pH 6.7，220 mL)及2,2,6,6-四-曱基六氫吡啶1-氧基自 由基（TEMPO, 0.6 g)並將溶液升溫至35°C。在氬氣中，經2 h向此升溫溶液中添加NaOCl2 (12.4 g)於（58 mL)中之溶液 及存於水（35 mL)中之NaOCl(0.85 mL，10〇/〇溶液），同時授 拌。在35°C下繼續攪拌20 h，此後將溶液冷卻至室溫並藉 由依次添加水（420 mL)、2 N NaOH溶液（65 mL)及Na2S03 溶液（17.1 g，存於285 mL水中）淬滅。將此混合物攪拌3〇 min並用2 N HC1 (175 mL)酸化。將混合物用乙酸乙酯/THF (800/150 mL)萃取1次，並用乙酸乙酯（500 mL)萃取1次。 用鹽水（800 mL)洗滌有機相，彙集並用Na2S04乾燥。將溶 劑相濃縮至約100 mL體積，添加正庚烷（150 mL)並再次將 溶劑相濃縮至約100 mL。此重複2次，添加正庚烧（1 〇〇 mL)。在攪拌時沉澱出產物，濾出並乾燥，得到白色固體 狀標題化合物（18.4 g，定量），LC-MS(UV峰面積/ESI)約 157813.doc •61· 201217367 100%, 332.029 (M+H)+ »
實例E (6-氯-4-破-5-環丙基甲氧基-吡啶_2_基）_甲醇之製備
CI 以與實例A類似之方式使用6_氣·5·羥基_4_碘_2_吡啶甲 醇及環丙基甲基溴作為起始材料來合成標題化合物· LC- MS(UV峰面積/ESI)95.8%，339.9584 (Μ+Η)+。
實例F
[6-氯-4-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基·α比咬基]_甲醇之 製備
以與實例Β類似之方式使用6_氯_4_碘_5環丙基甲氧基_
吡啶-2-基）-甲醇及4_氯苯基_硼酸作為起始材料來合成標題 化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)l〇〇%, 324 〇551 (Μ+Η)+。 實例G
[4-(4-氣-苯基）_5_環丙基曱氧基比啶·2_基]•甲醇之製備 157813.doc -62- 201217367 以與實例C類似之方式使用[6-氯·4-(4-氯-苯基）-5_環丙 基甲氧基比啶-2-基]-甲醇作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)9i.4%，290.0933 (Μ+Η)+。 實例Η 4-(4-氣-笨基）_5_環丙基甲氧基_吡咬_2_曱酸之製備
以與實例D類似之方式使用[4_(4_氯·苯基）_5環丙基甲氧 基比啶-2-基]-曱醇作為起始材料來合成標題化合物；lc_ MS(ESI) 304.0742 (M+H)+。
實例I 6-氯-3-(2,2,2-三氟_乙氧基）_嗒嗪_4_基胺之製備
向3.28 g 3,6-二氣-塔嗪_4_基胺於3〇 mL二甲亞硬及4 〇 g 三氟乙醇中之溶液中添加i.84 g氫氧化鋰水合物及3 mL水 並將混合物加熱至8〇C，保持18 h。用100 mL水稀釋反應 混合物並在;環境溫度下攪拌2 h。藉由過濾收集所得固 體，用水洗滌並在高真空下乾燥至恒重，得到3 84经灰白 157813.doc •63- 201217367
色晶體狀標題化合物，MS 228.1及23 0.1 (M+H)+。 實例J 4->臭-6 -氣-3-(2，2,2-三氟-乙氧基）-塔嗪之製備
立即向2_30 g 6-氣-3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嗒嗪·4_基胺於 23 mL二溴甲烷中之懸浮液中添加5. η g亞硝酸異戊醋並在 環境溫度下逐滴添加4.642 g三曱基溴矽烷（在約1〇 min期 間）。觀察到中等放熱並獲得深褐色溶液。在環境溫度下 將混合物攪拌18 h。蒸發掉溶劑並使用庚烷至二氣甲烧之 梯度在矽膠上層析來純化（3x)殘餘物，得到〇.7〇 g白色結 晶固體狀標題化合物，MS 292 (M+H)+。
實例K 6-氣-4-(4-氣-苯基）-3-(2,2,2-三氟_乙氧基）_嗒嗪之製備
將0.676 g 4-漠-6-氣-3-(2,2,2-三氟-乙氧基）_„荅。秦、363 mg 4-氯苯基爛酸、641 mg碳酸奸及134 mg四（三苯基鱗）把 157813.doc -64· 201217367 於15 mL四氫呋喃及15 mL水中之混合物加熱至回流，保持 18 h。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各相 並藉由使用庚烷：乙酸乙酯為95:5至50:50之梯度在矽膠上 層析來純化有機相，得到0.493 g白色固體狀標題化合物， MS 323.1 (M+H)+。 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸甲基酯 之製備
向0.882 g 6-氣- 4- (4 -氯-苯基）-3-(2，2,2-三敗-乙氧基）-«»荅 嗪於甲醇中之溶液中添加0.626 g三乙胺及0.081 g PdCl2.dppf.CH2Cl2。在70巴一氧化碳氣氛下將混合物加熱 至1 l〇°C，保持20 h。將反應混合物冷卻至室溫。藉由過 濾去除固體並蒸發母液並藉由使用庚烷：乙酸乙酯為95:5至 50:50之梯度在矽膠上層析來純化，得到0.870 g白色固體 狀標題化合物，MS 347· 1 (M+H)+。 實例Μ 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸 157813.doc •65- 201217367
向 0·865 氟i -乙氧基）-β荅嗓- 3- g 5-(4-氯-苯基= 甲酸甲基醋於9·0 mL四氫咬喃中之溶液中添加32以於水 中之1 Μ氫氧化链，混合物在環境溫度搜拌3h。用1M鹽酸 酸化反應混合物。藉由過據來收集固體，用水洗滌並在高 真空下乾燥，得到0.805 g白色固體狀標題化合物，」 (M-H)· 〇
實例N 3-氣-6-環丙基甲氧基-嗒嗪之製備
向1.016 mL環丙烷甲醇於10 mL:甲亞颯中之溶液中添 加0.564 g氫化鈉（55%存於礦物油中）並在室溫下將混合物 攪拌15 min。在室溫下將所得溶液逐滴添加至2 〇 g 3,6_二 氯嗒嗪於20 mL無水二甲亞砜中之溶液中並在此溫度下攪 拌1 h。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，分離各 相並藉由使用庚烷··乙酸乙酯=95:5至4〇:6〇之梯度在矽膠上 層析來純化有機相，得到1.88 g白色固體狀標題化合物， I57813.doc •66- 201217367 MS 185.05 (M+H)+。 實例Ο 6-氯-3-環丙基曱氧基_4_碘·嗒嗪）之製備
在環境溫度下向0.988 mL 2,2,6,6 -四曱基六氫β比咬於10 mL四氫呋喃中之溶液中添加3.534 正丁基鋰於己烷中之 1·6 Μ溶液並在室溫下將混合物攪拌3〇 min。在_75艺下向 此溶液中快速添加經預先冷卻之（_75°C) 0.300 g 3-氯-6-環 丙基甲氧基-嗒嗪於10 mL四氫呋喃中之溶液。5分鐘後， 快速添加經預先冷卻之0.701 g蛾於1〇 mL THF中之溶液。 在-75°C下將反應混合物攪拌30分鐘且然後用飽和氣化銨 水溶液淬滅並用乙酸乙酯稀釋。分離各相並藉由使用庚 烷.乙酸乙酯-95:5至50:50之梯度在矽膠上層析來純化有機 相，得到0.206 g淺黃色固體狀標題化合物，MS 31〇.9 (M+H)+。
實例P 5_(4_氣-苯基）-6-環丙基甲氡基_嗒嗪_3_甲酸之製備 01
157813.doc -67- 201217367 以與實例J至Μ類似之方_v姑， t方式藉由用6-氣-3-環丙基甲氧基· 4冬。荅嗪取代導6·氣_3_(2,2,2_三氟_乙氧基）_4。秦來合 成標題化合物’獲得白色固體狀標題化合❻，MS 3〇31 (M-Η)-。 實例Ο 2_氯-4-(4-氯-苯基）_5_氟_嘧啶之製備
將5.0 g 2,4-二氯-5-氟嘧啶、4 683 8對_氣苯基硼酸、 1.730 g四二苯基膦鈀及8 278 g碳酸鉀於125四氫呋喃 及125 mL水中之混合物加熱至回流，保持3 h。將反應混 合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。分離各相並用鹽水洗 滌有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發。在約6〇 mL甲醇中將固 體殘餘物研磨30 min。藉由過濾來收集固體，得到52 g灰 白色固體（含有某種硼酸，其產生起始斑點）。蒸發母液並 藉由利用庚烷：乙酸乙酯=8:2至1:1在矽膠上層析來純化殘 餘物，得到1.〇 g白色固體狀產物。合併兩次收穫物（cr〇p) 並溶於約50 mL二氯甲烷中，並在約5〇 g矽膠上利用二氣 甲烧過濾以去除極性起始斑點。在抽真空下濃縮濾液，藉 此發生沉澱。藉由過濾來收集固體’得到5·76 g白色晶體 狀標題化合物，MS 230.1及228.1 (M+H)+。
實例R -68- 157813.doc
201217367 2-氯-4-(4-氯-苯基）_5_環丙基甲氧基_嘧啶之製備
向0.948 mL環丙烷曱醇於13 mL:甲基曱醯胺中之溶液 中添加0.468 g氫化鈉（55%存於礦物油中）並在室溫下將反 應混合物攪拌15 min。在〇。(：下將所得溶液逐滴添加至 2.586 g 2-氯-4-(4-氣-苯基）-5-氟-嘧啶溶液中並在〇°c下將 混合物攪拌30 min。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之 間。分離各相並藉由使用庚烷：乙酸乙酯=1〇:9〇至8〇:2〇之 梯度在石夕膠上層析來純化有機相，得到2 5 〇呂白色固體狀 標題化合物，MS 295.2 (M+H)+。
實例S 4-(4-氣-笨基)-5-環丙基曱氧基_嘧啶_2_曱酸曱基酯之製備
以與實例L類似之方式藉由用2_氣_4_(4_氯_苯基）_5_環丙 基甲氧基-嘧啶取代6·氣-4-(4-氣·苯基）-3-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-嗒嗪來合成標題化合物，獲得白色固體狀標題化合 157813.doc •69- 201217367 物，MS 319.2 (M+H)+。
實例T 4-(4-氣-苯基）-5·環丙基甲氧基-嘧啶_2_曱酸之製備
向2.655 g 4-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基喷咬_2曱酸甲 基酯於27 mL四氫呋喃中之溶液中添加u mL氫氧化鋰於水 中之1 Μ溶液，並在室溫下將混合物攪拌1 h。藉由添加im 鹽酸來酸化反應混合物。藉由過濾來收集沉澱，用水洗 滌，並在高真空下乾燥至恒重’得到2 473 g白色固體狀標 題化合物，MS 305.1 (M+H)+。 實例ϋ 4-(4-氣-苯基）·5-氟-嘧啶-2-甲酸曱基酯之製備
向0.200 g 2-氣-4-(4-氣-苯基）-5-氟-嘧啶於2 ml曱醇中之 溶液中添加 0.020 g PdCl2.dppf.CH2Cl2及 0.176 g三乙胺， 157813.doc •70· 201217367 並在130 C及70巴-氧化碳氣氛下將混合物授拌2〇小時。 藉由過;慮去除固體並藉由利用庚烷：乙酸乙酯=8:2至乙酸乙 8曰之梯度在>5夕膠上層析來純化母液得到〇 〇32 g (14 58%) 灰白色固體狀標題化合物，MS Μ?丨（M+H)+。
實例V 4-(4-氯-苯基）_5_(2,2,2-三氟_乙氧基）_嘧啶_2_曱酸曱基酯 之製備
向0.143 g 4-(4-氣-苯基）_5_氟_嘧啶-2_曱酸曱基酯於15 ml無水DMSO中之溶液中添加192 mg碳酸絶及0.059 g 2,2,2-二氟乙醇，並在6〇。〇下將混合物授拌2小時。將反應 混合物分配於水與乙酸乙酯之間，分離各相並用^^8〇4乾 燥有機相並藉由利用庚烧：乙酸乙醋=9:1至1:1之梯度在碎 膠上層析來純化，得到161 mg (86.60%)白色固體狀標題化 合物，MS 347.1 (M+H)+。
實例W 4-(4-氣-苯基）·5-(2,2,2-三氟·乙氧基）-嘧啶_2_曱酸之製備 CI、
FA 157813.doc •71 · 201217367 向4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶_2_甲酸甲基 S旨於2.5 ml THF中之溶液中添加937 μι 1 M Li〇H水溶液， 並在至皿下將反應咸合物撥拌3 〇分鐘。用1 μ鹽酸溶液酸 化反應混合物並藉由過濾來收集所形成沉澱，用水洗滌並 在高真空下乾燥，得到232 mg (96.71¼)白色固體狀標題化 合物’ MS 331.1(M+H)+。
實例X 氯_4_(3,4-二氯-苯基）_5_氟n定之製備
、22.86 g 3,4-二氣苯基硼酸、 將20 g 2,4-二氣-5-氟嘧啶 33.11 g碳酸鉀及6.92叫三苯基膦）把於5〇〇社響及鳩 m L水中之混合物加妖至问、、古 、 ”、、主口机，保持4 h。將反應混合物冷 卻至室溫，用水及己7 t 乙S曰稀釋。分離各相並藉由利用二 氣甲烷在矽膠上層析來純化有機相得到2“4〇经 (74.13/。）白色固體狀標題化合物，MS 279」（m+h)+。
實例Y
157813.doc -72- 201217367 白2.0 ml 2,2,2-二氟乙醇於35 mL·無水DMF中之混合物中 添加1.1 g氫化鈉，並在室溫下將混合物攪拌15分鐘。在 -l〇°C下在39 min期間將所得溶液逐滴添加至7 g 2氣_4_ (3,4-二氣-苯基）_5-氟·嘧啶於5〇 mL無水DMF中之溶液中。 然後在室溫下將反應混合物攪拌2 h。將所得褐色混合物 分配於水與乙酸乙酯之間，分離各相，經MgS〇4乾燥有機 相並藉由利用庚烧：二氯甲统=1:1至二氣甲烧之梯度在矽膠 上層析來純化，得到5.575 g (61.81。/。）淺黃色固體狀標題化 合物 ’ MS 356.9 (M+H)+。
實例Z 4-(3,4-二氣-苯基）-5-(2，2,2-三氟-乙氧基）_D密咬_2_曱酸甲 基酯之製備
向 5.470 g 2-氣-4-(3,4-二氣-苯基）_5_(2,2,2-三氟-乙氧 基）-°密咬溶於100 mL甲醇中之溶液中添加log〗g PdCl2.dppf.CH2Cl2 及3·096 g三乙胺，並在 not 及 70 巴一 氧化碳氣氛下將混合物攪拌20小時。藉由過渡去除固體並 藉由利用庚烧：乙酸乙酯=9:1至1:1之梯度在石夕膠上層析來 純化母液’得到4.49 g (60.45%)白色固體狀標題化合物， MS 382.2 (M+H)+。 157813.doc •73· 201217367
實例AA 4-(3,4-一氯-苯基）-5-(2,2,2-三敗_乙氧基）-啦咬_2_曱酸之 製備
向3.79 g 4-(3,4-二氣·苯基）_5_(2,2,2_三氟·乙氧基）_嘧 啶-2-甲酸曱基酯於28 mL四氫呋喃中之溶液中添加丨3 氫氧化链於水中之1 Μ溶液，並在室溫下將混合物搜摔i h。藉由添加1M鹽酸來酸化反應混合物。藉由過濾來收集 沉澱’用水洗滌並在高真空下乾燥至恒重，得到3.56工 (97.55%)白色固體狀標題化合物，慰365.0 (M-Η)·。
實例AB 6氣-2-(4-氣-本基）-3-(2，2,2-三氟-乙氧基）-d比。定之製備
將2.2 g 2,4-氯-5-氣。比咬、2.28 g 4_氣苯基侧酸及〇 6 g四 三苯基膦鈀於30 mL四氫呋喃十之溶液添加至3〇mL碳酸鉀 於水中之ίο%溶液中，並在環境溫度下將混合物攪拌18 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各相並用水、 1578I3.doc 201217367 10%檸檬酸水溶液、10%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗務有機 相，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由利用庚烷：二氣甲烷=9:1至 1:1之梯度在矽膠上層析來純化殘餘物（僅去除起始斑點）。 收集產物流份並蒸發。在0.03毫巴及11 〇°c下對殘餘物實 施kugelrohr蒸餾’得到1.72 g無色油狀標題化合物，使其 固化成白色晶體，MS 241及243 (M+H)+。
實例AC 6 -氣-：2-(4-氯-苯基）-3-(2,2,2-三氣-乙氧基）_n比咬之製備
向1.273 g三氟乙酵於20 mL二甲亞砜中之溶液中添加 0.463 g氫化鈉（55%存於油中）並在室溫下將混合物攪拌15 min。向所得溶液中添加3.2 g 6-氣-2-(4-氣-苯基）_3_(2,2,2-三氟_乙氧基）-吡啶於10mL二曱亞砜中之溶液並在室溫下 將混合物攪拌3 h。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之 間。分離各相並藉由利用庚烷至二氣甲烷之梯度在矽膠上 層析來純化有機相，得到3·30 g淺黃色固體狀標題化合 物，其處於322.1及324_2 (M+h)+。獲得呈F取代產物與以 取代產物之85:15混合物形式之產物，在下一步驟中可更
好地分離。 實例AD
157813.doc -75- 201217367 之製備
向3_30 g 6-氣-2-(4-氣-苯基）-3-(2,2,2-三氟-乙氧基）·吡啶 於100 mL曱醇中之溶液中添加〇.8 g PdCl2.dppf.CH2Cl2及 2.5 g三乙胺’並在70巴一氧化碳氣氛及n(rc下將混合物 搜拌20小時。藉由過濾去除固體並藉由利用庚烷：乙酸乙 醋=9:1至1:1之梯度在矽膠上層析來純化母液，得到約3 g 白色固體狀標題化合物，MS 346.2 (M+H)+。
實例AE 6-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_2·甲酸之製備
向3.〇 g 6-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟·乙氧基）_吡啶_2-甲 酸甲基酯於30 mL四氫呋喃中之溶液中添加14 „^氫氧化鋰 於水中之1 Μ溶液，並在室溫下將混合物櫈拌1匕。藉由添 加1 Μ鹽酸來酸化反應混合物。藉由過濾來收集沉澱，用 水洗滌並在高真空下乾燥至恒重，得到2 36 ^白色固體狀 標題化合物，MS 330.3 (M-Η).。
實例AF 157813.doc •76· 201217367 5-(4-氣-苯基）-6-((S)-2’2,2-三氟曱基-乙氧基）_嗒嗪_3_ 甲酸之製備
以與貫例I至Μ類似之方式藉由在醚化步驟中用（s)_ 二氟-丙-2-醇取代二氟乙醇來製備該化合物。獲得灰 白色發泡體狀標題化合物，MS 345.1 。
實例AG (S)-6-(4-氣苯基）-5-(1，1，1-三氟丙_2_基氧基比嗪甲酸 曱基酯之製備
向5-溴-6-(4-氯笨基）〇比嘹-2-甲酸曱基酯（0.847 g，2.59 mmol，當量：1.00)於無水DMSO (8 ml)中之溶液中添加碳
醇（324 mg，233 μΐ，2_84 mmol，當量：，並在室溫下 將反應混合物檀拌3小時。將反應混合物分配於水與乙酸 乙醋之間，分離各相並經MgS〇4乾燥有機相，蒸發並藉由 157813.doc • 77- 201217367 急驟層析（矽膠’ loo g，存於庚烷中之10〇/〇至50% EtOAc) 來純化，得到淺黃色油狀標題化合物（0.724 g，77.6%)， MS 361.1 (M+H)+。
實例AH (5)-6-(4-氣苯基）-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）η比唤_2_曱酸
向（S)-6-(4-氣苯基）-5-(1，1，1-三氟丙·2_基氧基）D比嗓_2-甲 酸甲基酯（0.72 g，2.00 mmol ’當量：1.00)於四氫吱0南（7 mL)中之懸浮液中添加1 M LiOH水溶液（2.59 ml, 2 59 mmol，當量：1.3)，並在室溫下將反應混合物攪拌i小 時。濃縮混合物以去除四氫呋喃並用水稀釋；用1 M鹽酸 酸化至pH 2並用乙酸乙酯萃取。用MgS〇4乾燥有機相；過 濾，蒸發並在高真空下乾燥至恒重，得到白色固體狀標題 化合物（0_70 g，100%) ’ MS 345.0 (M-Η)-。
實例AI C-(5-二氟甲基-[1,2,4] °惡一 °坐-3-基）-曱基胺鹽酸鹽之製備
157813.doc •78· 201217367 向1.89 g (iV-羥基f脒基甲基）_胺基甲酸第三丁基酯於2〇 mL乙腈中之浴液中添加7.746 g Huenig鹼及6.294 g三氟乙 酸酐（放熱）並在室溫下將混合物攪拌2 h。將反應混合物分 配於10%檸檬酸與乙酸乙酯之間。分離各相並用〗〇%碳酸 氫納及鹽水洗蘇有機相，經硫酸鎮乾燥並蒸發。在高真空 下乾燥殘餘物並藉由利用庚烷：乙酸乙酯=9:1至1:1之梯度 在矽膠上層析來純化。合併產物流份並濃縮，藉此發生結 曰曰。藉由過滤來收集固體並乾燥至恒重，得到1 〇 〇 g白色 晶體。將此等晶體溶於3 mL鹽酸於二噁烷中之4 M溶液中 並在環境溫度下將混合物攪拌丨8 h。藉由過濾來收集所形 成固體，用乙酸乙酯洗膝並乾燥至恒重，得到〇 g白色 晶體狀標題化合物，MS 166.0 (M-Η)-。
實例AJ (3-二氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）_胺基甲酸第三丁 基酯之製備
向0·821 g Boc-甘胺酸於8 ml二氯曱烷中之溶液中添加 67 g — ％己基碳一亞胺並在室溫下將混合物搜拌3〇 min °向所得白色懸浮液中添加〇 6〇 g 2,2,2_三氟_N_經基_ 乙脉於6 ml二氯甲烷中之溶液（起初獲得幾乎透明溶液且在 約5 min後形成白色沉澱）並在室溫下將混合物攪拌2 h。藉 1578l3.doc -79- 201217367 由過濾去除固體並藉由利用庚烧：乙酸乙酯=8:2至乙酸乙酯 之梯度在石夕膠上層析來純化母液，得到〇 66 g白色晶體。 在dean stark分水器中將0.57 g此等晶體於10 m丨曱苯中之混 合物加熱至回流，保持5 h。蒸發掉溶劑並藉由利用庚烷: 乙酸乙醋=9:1至1:1之梯度在矽膠上層析來純化殘餘物，得 到0·29 g無色油狀標題化合物，MS 266.2 (Μ-H)·。
實例AK 3-三氟曱基-[1，2,4]噁二唑-5-甲胺鹽酸鹽之製備
向0.29 g (3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑基甲基）_胺基甲 酸第三丁基酯於3 ml乙酸乙酯中之溶液中添加15 ml鹽酸 於二噁烷中之4 Μ溶液，並在環境溫度下將混合物攪拌18 h。蒸發所得透明溶液並在乙酸乙酯中研磨殘餘物。藉由 過渡來收集固體並在高真空下乾燥至恒重，得到〇145 §白 色晶體狀標題化合物，169.2(M+H)+。
實例AL 氯_3-(4_氯-苯基）_2_氟比啶之製備
157813.doc -80- 201217367 以與貫例K類似之方式藉由在suzuki步驟中用3-漠_5_氣 -2-氟吡啶取代4-溴-6-氣-3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪，獲 得白色固體狀標題化合物，241 (M+H)+。
實例AM 5-氣-3-(4-氣-苯基）-2-(〇S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_。比 啶之製備
向1.133 g (5*)-1，1，1-三氟-2-丙醇於1〇 mi無水dmf中之現 合物中添加397 mg氫化鈉（60%)並在室溫下將混合物攪拌 30分鐘《在室溫下將所得溶液逐滴添加至2 185 g 5_氣 (4-氣-笨基）-2-氟比啶於20 ml無水DMF中之溶液中。然後 在室溫下將反應混合物攪拌2 h。將所得淺黃色混合物分 配於水與乙酸乙酯之間’分離各相。經Mgs〇4乾燥有機相 並藉由利用庚烷至庚烷：乙酸乙酯=9:1之梯度在石夕膠上層析 來純化，得到2.330 g (76_80%)無色液體狀標題化合物’ 336.1 (M+H)+。
實例AN (S)-5-(4-氯苯基）-6-(l，l，l-三氟丙-2-基氧基）菸鹼駿甲基 酯之製備 157813.doc -81 · 201217367
向 2.42 g 5-氣-3-(4-氣-苯基）-2-((5)-2,2,2-三氟-1-曱基-乙 氧基）-吡啶於50 mL甲醇中之溶液中添加丨.〇9 g三乙胺及 0.484 g PdCh.dppf.CI^Cl2。在70巴一氧化碳氣氛下將混合 物加熱至150°C ’保持20 h。將反應混合物冷卻至室溫β 藉由過濾去除固體並蒸發母液並藉由使用庚烷至庚烷：乙 酸乙醋85:15之梯度在石夕膠上層析來純化，得到ο%〗g (33%)淺黃色油狀標題化合物，359 (Μ)。
實例AO (5)-5-(4-氯苯基）-6-(1,1，1-三氟丙_2-基氧基）於驗酸之製備
向0.860 g 〇S)-5-(4-氯苯基）-6-(1，1，1·三氟丙_2_基氧基）菸 鹼酸甲基酯於9 mL四氫呋喃中之溶液中添加3 mL氫氧化鋰 於水中之1 Μ溶液並在室溫下將混合物攪拌過夜。蒸發掉 溶劑並藉由添加1 Μ鹽酸來酸化殘餘物，直至ρΗ=2。添加 乙酸乙酯並分離各相。經MgSat乾燥有機相並去除溶劑， 157813.doc •82· 201217367 得到830 mg (100%)淺黃色固體狀標題化合物，MS 344·1 (M-Η)·。
實例AP (S)-4-(4-氯苯基）-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）嘧啶-2-甲酸 甲基酯之製備
以與實例R及S類似之方式藉由用〇S)-l，l，l-三氟-2-丙醇 取代環丙烷甲醇及2-氣-4-(4-氣·苯基）-5-氟-嘧啶取代2-氯-4-(4·氯-苯基）-5_氟-嘧啶來製備該化合物。獲得白色固體 狀標題化合物，MS 3 61.2 (M+H)+。
實例AQ (3)-4-(4-氣苯基）_5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）嘧啶-2-甲酸 之製備
以與實例AO類似之方式藉由用（s)_4_(4_氣苯基）-5-(M，l-二氟丙_2_基氧基）嘧啶_2_甲酸甲基酯取代（s)-5-(4- 157813.doc • 83 - 201217367 氣苯基）-6-( 1,1，1-三氟丙-2-基氧基）菸鹼酸甲基酯來獲得白 色固體狀標題化合物，MS 345.0 (M-Η)·。
實例AR ($)-4-(4-氣苯基）-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）吨啶曱酸之 製備
以與實例AL至AO類似之方式藉由在Suzuki偶合中用2-氣-5-氟-4-碘吡啶取代3-溴-5-氣-2-氟吡啶來獲得白色固體 狀標題化合物，MS 344.1 (M-Η)·。
實例AS 2-(4-氣-苯基）_3·氟比咬之製備
將 18.60 g 2 -氣-3-說°比°定、23.25 g 4-氣苯基硼酸及
合物。分離各相並用鹽水洗滌有機相， 乙酸乙酯及水稀釋反應混 3機相’經硫酸鎂乾燥並蒸 157813.doc -84· 201217367 發。藉由利用庚烷至庚烷：乙酸乙酯1:1之梯度在矽膠上層 析來純化殘餘物。收集產物流份並蒸發。使殘餘物在醚中 結晶’得到19.30 g (65.73%)灰白色固體狀標題化合物， MS 208.1 (M+H)+。
實例AT 2-(4-氣-苯基）-3-環丙基曱氧基-吼啶之製備
向16.20 g環丙烷甲醇於15〇 ml無水dmSO中之混合物中 添加11 g氫化鈉（5 5%)並在室溫下將混合物攪拌3〇分鐘。 逐滴添加含有存於50 mL無水DMSO中之37.30 g 2-(4-氣-苯 基）-3-氟-吡啶之溶液。然後在室溫下將反應混合物攪拌3 h。將所得懸浮液分配於水與二氣曱烷之間，分離各相。 用鹽水洗滌有機相；然後經“0〇4乾燥並藉由利用庚烷至 庚烷：乙酸乙酯=24之梯度在矽膠上層析來純化，得到 34.95 g (74.90%)黃色油狀標題化合物，Ms 26〇」 (M+H)+ 〇
實例AU 2-(4-氣-苯基）·3_環丙基曱氡基_吡啶卜氧化物之製備 157813.doc •85· 201217367
向5 g 2-(4-氣-苯基）_3_環丙基甲氧基-吡啶於15 mL乙酸 中之溶液中添加3 mL過氧化氫（30%於水中）。然後在7(TC 下將反應混合物攪拌丨5 h。用水稀釋反應混合物並用碳酸 納淬滅。用二氯甲烷洗滌混合物。用水洗滌有機相；然後 經MgSCU乾燥並藉由利用乙酸乙酯至乙酸乙酯：曱醇4:丨之 梯度在矽膠上層析來純化，得到3.46 g (65.19%)白色固體 狀標題化合物，MS 276.1 (M+H)+。
實例AV 6-(4-氣-苯基）_5·環丙基曱氧基-吼啶_2_甲腈之製備
向25 g 2-(4-氣-苯基）-3-環丙基曱氧基-吡啶1-氧化物於 500 mL乙腈中之溶液中添加9.23 g三乙胺及10.73 g二甲基 胺基甲醯氣。在室溫下搁置5分鐘後，添加27.88 g氰化三 曱基矽。在9(TC下經15 h攪拌反應混合物》將反應混合物 分配於水與乙酸乙酯之間；然後萃取。用鹽水洗滌有機 相；然後經MgS04乾燥並藉由利用庚烷至庚烷：乙酸乙酯2:1之 1578I3.doc -86 -
201217367 梯度在矽膠上層析來純化’得到15.30 g (59·26°/〇)淺黃色固 體狀標題化合物，MS 285·1 (Μ+Η)+。
實例AW 6-(4-氯-苯基）_5_環丙基曱氧基-吡啶-2-曱酸之製備
在〇°C下將8.27 g乙醯氣逐滴添加至120 mL乙醇中。5分 鐘後，在0°C下添加6 g 6-(4-氯-苯基）-5-環丙基曱氧基比 咬-2-曱腈。將在90°C下經20 h攪拌反應混合物。將反應混 合物分配於水與乙酸乙酯之間；然後萃取。用鹽水洗滌有 機相；然後經MgSCU乾燥《在室溫下將粗製產物攪拌於在 四氫呋喃：水45:20中。添加1.77 g氫氧化鋰。在80。(：下經 7小時攪拌反應混合物。經乙酸添加反應混合物並用二氯 甲院萃取。用水洗滌有機相；然後經Mgs〇4乾燥並藉由利 用庚烷至庚烷：乙酸乙酯2:1之梯度在矽膠上層析來純化， 得到4.50 g (70.31%)淺黃色固體狀標題化合物，Ms 3〇41 (M+H)+ 〇 實例ΑΧ 5-(第二丁基二甲基甲矽烷基氧基三氟戊_3•炔_2 酮之製備 157813.doc •87· X" X"201217367
向50 mL rt-BuLi(0.080 mo卜1當量）於己烷中之J 6 M溶 液中逐滴添加第三丁基二甲基（丙_2_炔基氧基）矽烷（1357 g，0.080 mol，1當量），同時用無水冰丙酮冷卻。添加 後’用冰丙酮浴替代無水冰丙酮浴。當混合物變得難以授 拌時添加甲苯（25 mL)。混合物變透明並在_丨〇它下將擾拌 15 min。向所得淺黃色溶液中添加2,2,2•三氟乙酸乙基酯 (11.3 g，0.080 mol ; 1當量），同時在無水冰丙酮浴（約< 4〇它） 中冷卻。添加後’用冰丙酮浴替代無水冰丙酮浴並將混合 物攪拌1 8 h ’同時熔化至室溫。將反應混合物傾倒在混合 有10°/。檸檬酸水溶液之冰上。分離各相並用丨〇%碳酸氫鈉 水溶液及鹽水洗條有機相並藉由使用庚烧：二氣甲炫=1:1作 為洗脫液在約3 50 gi夕膠上過濾來純化。彙集產物流份（二 氣甲烷：庚烷1:1 ; r.f. : 0.3 KMn04染色）並蒸發，得到燈 黃色油狀標題化合物（16.0 g，75.4%Th)，MS 266.277 (Μ)、
實例AY (3-(三氟甲基）異噁唑-5-基）曱醇之製備
157813.doc • 88 * 201217367 向經基胺鹽酸鹽（0.694 g O.oio m〇i,丄當量）及〇〇2 g氫 氧化鈉於25 mL曱醇中之溶液中添加5_(第三丁基二曱基曱 石夕烧基氧基）-1，1，1_三反戍_3_快_2嗣（2 66廷〇〇l〇 m〇1，i 當里）並將混合物加熱至回流，保持3 h。用乙酸乙酯萃取 反應混合物並藉由使用庚烷：乙酸乙酯=9:1至1:1之梯度在 石夕膠（50 g)上層析來純化。得到〇 524经無色油狀標題化合 物，MS 167 (M)+。
實例AZ 5_(溴曱基）-3-(三氟甲基）異噁唑之製備
向（3_(三I甲基）異。惡嗤_5_基）曱醇（2.5 g，15 mmol)於二 甲基甲醯胺（25 mL)中之溶液中逐滴添力口三演鱗（4 64 g 17·1 mmol，1·15當量）並在〇艽下將混合物攪拌^ min並在 環境溫度殘拌2 h。將反應混合物分配於1G%碳g线納與 氣甲炫之間分離各相並用水洗蘇有機相並用二氯甲炫 •先脫在氧化石夕塞上通過。收集uv活性產物流份並蒸 發，得到無色油狀標題化合物（2.04 g 59.3%)，MS 229及 231 (M)+。
實例BA (3-(二氟甲基）異噁唑_5_基）甲胺鹽酸鹽之製備 157813.doc •89- 201217367
向亞胺基二曱酸二-第三丁基酯於二甲亞砜中之溶液中 添加氫化鈉（55%存於油中）（0.30 g，7.5 mmcU, i」當量）並 在環境溫度下將混合物攪拌3 〇 min。向所得白色懸浮液中 逐滴添加5-(溴甲基）_3_(三氟曱基）異噁唑（15 §，652 mmol，1當量）。觀察到中等放熱反應。在環境下將所得深 紫色懸浮液攪拌2 h。將反應混合物分配於水與庚烷之間 (反應混合物變亮呈淺黃色）。分離各相並藉由利用庚烷：乙 酸乙Sa 9.1在矽膠上層析來純化有機相，得到無色油狀物 (1.90 g)將其吸收於存於二°惡烧（10 niL)中之4 Μ鹽酸中 並在環境溫度下攪拌18 h。藉由過濾來收集所得沉澱，用 二噁烷洗滌並在高真空下乾燥至恒重，得到白色晶體狀標 題化合物（0.96 g 72.6%Th)，MS 165 (M)+。
實例BB 5-二氟甲基-異噁唑_3_甲酸乙基酯之製備 0
向U.44 g 5,5,5-二氟-2,4-二側氧基戊酸乙基酯丁基酯於 75 ml乙醇中之溶液添加112 g羥基胺鹽酸鹽並在回流下將 混合物攪拌2 蒸發反應混合物並用1〇() mL乙酸乙酯及 1578I3.doc -90- 201217367 50 mL水萃取。用100 mL乙酸乙酯反萃取水層。用水（2χ5〇 mL)洗務有機層。經Na2S04乾燥合併之有機層，濾出並在 真空中濃縮。將殘餘物溶於75 mL曱苯中。添加20〇 π定及7·9 ml亞硫醯氣並在回流下將混合物攪拌3〇 min。在 真空中濃縮反應混合物並用50 ml冰水及1 〇〇 mi乙酸乙酯萃 取。用100 ml乙酸乙S旨反萃取水層。用冰水（2X50ml)洗務 有機層。經Na2S04乾燥合併之有機層，濾出並在真空中 濃縮。藉由利用乙酸乙酯/庚烷1:1作為洗脫液在5〇〇 g Si02-管柱上急驟層析來純化粗製物質，得到7.5 g褐色油 狀標題化合物。MS(ESI) : 208 (M-H)+
實例BC (5·三氟曱基-異噁唑-3-基）-甲醇之製備
在室溫下向7.5 g 5-三氟曱基-異噁唑-3-曱酸乙基酯於85 mL乙醇中之溶液中逐份添加3.66 g氫化鈉。在室溫下將反 應混合物攪拌16 h。在冰浴冷卻下逐滴添加1 〇〇 mL 1 Μ HC1。用250 mL乙醚及200 mL飽和NaCl溶液/水之1:1混合 物萃取反應混合物。用乙醚（2><1〇〇 mL)反萃取水層。用飽 和NaCl溶液/水之1:1混合物（2x2〇〇 mL)洗滌有機層。經 Na2S〇4乾燥合併之有機層，濾出並在真空中濃縮，得到 5·8 g褐色油狀標題化合物。ms (EI) : 167 (M+H)+。
實例BD 157813.doc -91· 201217367 甲磺酸5-(三氟曱基）異噁唑-3_基）曱基酯之製備
向5.8 g (5-三氟曱基-異噁唑_3_基）_曱醇於25〇 mL CH2CI2中之溶液中添力口12.1 mL三乙胺。在〇°c至5°C下逐 滴添加曱磺醯氣’在此溫度下將混合物攪拌3〇 min。在此 溫度下添加50 mL水。用50 mL飽和NaCl溶液萃取混合 物。用CH2C12 (2x100 mL)重新萃取水層。經Na2S04乾燥合 併之有機層，濾出並在真空中濃縮，得到9.2 g褐色油狀標 題化合物。
實例BE 3-(疊氮基甲基）-5-(三氟甲基）異噁唑之製備
向8.7 g曱磺酸（5-(三氟甲基）異噁唑-3-基）甲基酯於87 mL DMF中之溶液中添加9.23 g疊氮化鈉。在室溫下將反應 混合物攪拌3 h。在冷卻下添加80 mL水。用乙醚（3 X 100 mL)萃取混合物並用水（3 X 100 mL)洗滌有機層且然後用飽 和NaCl溶液（1x100 mL)洗滌。經Na2S04乾燥合併之有機 層，濾出並在真空中濃縮，得到6.26 g褐色油狀標題化合 物0
實例BF 157813.doc -92- 201217367 5-三氟曱基-異噁唑-3-曱胺之製備 向6.26 g 3-(疊氮基曱基）-5-(三氟甲基）異噁唑於1〇〇 mL 2-丙醇中之溶液中添加9.08 mL三乙胺及330 μχ 1>3_丙二硫 醇。逐份添加2.45 g氫化鈉並在室溫下授拌16 h。在真空 中濃縮反應混合物。將殘餘物小心地倒入18〇 mL 1 〇%乙酸 中並用乙醚/庚烧混合物1:1 (3x50 mL)洗滌。用濃NaOH將 水層驗化至ρΗ=12 (50 mL) ’用NaCl飽和並用CH2C12 (3x250 mL)萃取。經NajO4乾燥合併之有機層，濾出並在 真空中濃縮，得到3.4 g黃色油狀標題化合物；lC_ms(uv 峰面積/ESI)97.6%，167.043 (M+H)+。
實例BG 5-二氟曱基-異噁唑_3_曱胺鹽酸鹽之製備
HCI N、0 F 在冷郃下經10 min時間向（5_(三氟甲基）異噁唑_3_基）曱 胺於25 ml乙醇中之溶液中添加5·12 mL存於二噁烷中之 4M HC W液。去除冰浴並逐滴添加mi乙酸。渡出沉澱 並用乙驗83X5 mL)洗蘇。在真空中在40。(：下乾燥，得到 2.65 g白色固體狀標題化合物。：⑹（M+H) +
實例BH 157813.doc -93- 201217367 起始材料2-環丙基_噁唑_4_甲胺如下製備。
H2N
加熱
100 〇c
在110 C下將環丙烷甲醯胺（5 0 g, 58 74 mmol)及1，3-二 氣-丙-2-綱（14.92 g，117.49 mmol)之混合物加熱4 h。將混 合物冷卻至室溫並添加水（75 mL)並用二氣甲烷（3x50 mL) 萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層並在真空中蒸發， 得到粗製殘餘物。經由管柱層析（1〇〇至2〇〇目矽膠，用存 於己烷中之2% EtOAc洗脫）純化後，獲得4 g深褐色液體狀 4-氣甲基-2-環丙基惡唾，158.0 (M+H)+。但其含有雜質。 此化合物按原樣用於下一步驟。 在室溫下向4-氣曱基-2_環丙基惡唾（4.0 g，25.38 mmol) 於無水DMF (3 0 mL)中之經授拌溶液中添加鄰苯二曱酿亞 胺鉀鹽（4.7 g，25.38 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌 24 h並藉助TLC監測。在反應完成後，添加水（200 mL)並 用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取粗製物。用鹽水洗滌合併之有 機層，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗製殘餘 物，經由管柱層析（100至200目矽膠，用存於己烷中之20% 157813.doc •94- 201217367
EtOAc洗脫）將其純化。3.5 g獲得白色固體狀2-(2-環丙基_ 噁唑-4-基曱基）-異吲哚-l，3-二酮，269.2 (M+H)+，其含有 鄰苯二曱醯亞胺。此化合物按原樣用於下一步驟。 在至溫下向2-(2 -環丙基-°惡β坐-4 -基曱基）-異π3|嗓_ 1 3 _ -酮（2·〇 g，7.45 mmol)於EtOH (40 mL)中之懸浮液中添加一 水肼（0.435 mL，8.94 mmol)。將所得混合物加熱至回流， 保持5 h並藉助TLC監測。完成後’使反應混合物達到室溫 並濾出所沉澱固體並用乙醇（20 mL)洗滌。在減壓丁濃縮 滤液，得到粗製殘餘物，藉由管柱層析經去活化二氧化石夕 (存於己烷中之5%三乙胺，用存於DCM中之3% MeOH洗 脫）純化》獲得褐色黏稠液體狀標題化合物（3·5 g，產率 41.6%)，139.2 (M+H)+。
實例BI 5-(4 -氣-3-曱基苯基）-6-(2，2,2-三氟乙氧基）於驗酸曱基酯 之製備
將5-漠-6-(2,2,2-三氣乙氧基）-3-D比咬曱酸曱基醋（can 1211589-51-3; 4.0 g; 12.7 mmol)及 4-氣-3_ 曱基苯基硼酸 (CAN 161950-10-3; 3.26 g，19.1 mmol)組合於DMS〇 (100 mL)中’得到白色懸浮液。向此懸浮液中添加存於水〇〇 mL)中之 Na2C03 (4.05 g，38.2 mmol)及 1，1、雙（二苯基鱗 157813.doc -95- 201217367 基）-二茂鐵-二氣化飽（II)二氣甲烧錯合物（i 04 g，1.27 mmol) ° 將反應混合物加熱至80°C並攪拌2.5 h，冷卻並倒 入200 mL乙酸乙酯：庚烷（1:1)中並用h2〇 (3xl〇〇 mL)及鹽 水（1><15〇1111)萃取。用£1〇八(：：庚烷（1:1)(1><2〇()〇^)萃取 水層。合併有機層，用Na2S04乾燥並在真空中濃縮。藉由 急驟層析（石夕膠’ 70 g ’存於庚烧中之〇〇/。至1 〇〇%乙酸乙酯） 來純化粗製物質，得到4.86 g (90%)淺紅色固體狀標題化 合物；MS (EI) : 360_1 (M+H)+。
實例BJ 5-(4-氯-3 -曱基苯基）-6-(2，2,2-三氟乙氧基）於驗酸之製備
將5-(4-氯-3-甲基苯基）-6-(2，2,2·三氟乙氧基）於驗酸甲基 酯（實例 BI ; 4.8 g，13.3 mmol)及 LiOH (0_96 g，40.0 mmol) 與THF (70 mL)、水（14 mL)及甲醇（7 mL)組合，得到黃色 懸浮液。在室溫下將反應混合物攪拌22 h，添加15 mL水 並將反應混合物加熱至4 5 °C並授拌3 h。冷卻至室溫後， 將反應混合物倒入150 mL具有冰之1 M HC1 (pH=l)中並用 乙酸乙酯（2><15〇1111〇萃取。合併有機層，用>^2804乾燥， 過濾並在真空中j農縮8藉由急驟層析（碎膠，70 g，存於庚 烷中之0%至100% EtOAc)來純化粗製物質，得到白色結晶 157813.doc -96- 201217367 固體狀3.8 g (82 %)標題化合物；MS (ESI) : 346.1 (M+H)+。
實例BK (6-氣-4-(3-氣·4·甲基苯基）_5_(2,2,2_三氟乙氧基）0比啶_2_ 基）甲醇之製備
CI
以與實例B類似之方式使用[4·碘_6_氯·5_(2,2,2_三氟_乙 氧基）-°比啶-2-基]-甲醇（實例八)及8_(3_氣_心甲基苯基）·硼 酸（CAN 175883-63-3)作為起始材料來合成標題化合物； h3c LC-MS(UV峰面積/ESI)100o/〇，366.0269 (M+H)+。
實例BL (4-(3•氣-4-甲基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）比啶_2_基）曱
醇之製備 以與實例C類似之方式使用（6-氯-4-(3-氣·4-甲基苯基）_5_ (2,2,2-三氟乙氧基比啶_2_基）甲醇（實例βκ)作為起始材料 來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)98 8%， 332.0660 (M+H)+ » -97- 157813.doc 201217367
實例BM 4 (3氣4 f基苯基）_5_(2,2,2-三氟乙氧基）。比咬甲酸之製備
以與實例D類似之方式使用⑷(3·氣·4_ f基苯基）·5· (2’2,2-三氟乙氧基）吡啶_2_基）甲醇（實例BL)作為起始材料 來合成標題化合物；LC_MS(UV峰面積/ESI)i〇〇%， 346.0447 (M+H)、
實例BN 4-(4-氣-3-甲基苯基）_5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶甲酸之製備
以與實例B至D類似之方式使用[4·碘_6_氣_5_(2,22三氟· 乙氧基）-°比啶-2-基]-曱醇（實例A)及1(4_氣_3_曱基苯基 硼酸（CAN 161950-10-3)作為起始材料來合成標題化合 物 ’ LC-MS(UV峰面積/ESI)l〇〇%，346.0454 (M+H)+。
實例BO 4·(3,4-二甲基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）0比啶曱酸之製備 157813.doc •98- 201217367
以與實例B至D類似之方式使用[4-碘·6_氯-5-(2,2,2-三氟. 乙氧基）-吡啶-2-基]-甲醇（實例A)及b-(3,4-二甲基苯基;)_硼 SMCAN 55499-43-9)作為起始材料來合成標題化合物； LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，326.1004 (M+H)+。
實例BP 5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基(三氟曱基）_丨，2,4_噁二 〇坐-5-基）甲基）终鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5_溴_6_(2,2,2_三氟乙氧基）·3_ 吡啶曱酸（CAN 1211586-75-2)及3-三氟曱基-[1，2,4]噁二唑-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)97%，448.9532 (M-Η)-。
實例BQ 5-(3-氣-4-氟苯基）_6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸之製備 157813.doc -99- 201217367
將5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-3-吡啶甲酸（匚八>1 1211586-75-2; 1.5 g; 5.0 mmol)溶於曱苯（35 mL)及 DMF (2 mL)中。 向此溶液中添加1，1’-雙（二苯基膦基）-二茂鐵-二氣化鈀（II) 二氣曱烷錯合物（204 mg, 250 μηιοί)，隨後添加3-氣-4-氟 苯基硼酸（CAN 144432-85_9; 959 mg，5_5 mmol) &2Μ-Na2C03 (20_0 ml，40.0 mmol)。將反應混合物力σ 熱至 90°C 並攪拌4h，冷卻並倒入100 mL冰水中，用45 mL 2N-HC1酸 化並用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用Na2S04乾燥並在真 空中濃縮。使粗製物質在庚烷：乙酸乙酯（5:1)中結晶，得 到1.1 g (63%)淺灰色固體狀標題化合物；LC-MS(UV峰面 積/ESI) : 97%，348.0066 (M-Η)·。
實例BR 5-(4-氣-3-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸之製備
以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基） -3-吡啶曱酸（CAN 1211586-75-2)及B-(4-氣-3-氟苯基）-蝴酸 157813.doc -100· 201217367 (CAN 137504-86-0)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)96%，348.0058 (M-Η)·。
實例BS 5-(4-乙基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸之製備
以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基） -3-吡啶甲酸（CAN 121 1586-75-2)及B-(4-乙基苯基）-硼酸 (CAN 63139-21-9)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)95.8%，324.0859 (M-Η).。
實例BT 5-(4-氣-2-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸之製備
以與實例BI至BJ類似之方式使用5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-3-吡啶曱酸甲基酯（CAN 121 1589-5 1-3)及B-(4-氯-2-氟 苯基）-硼酸（CAN 1605 9 1-91-3)作為起始材料來合成標題化 合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)98.8%，348.0061 (M-H)-。 實例Βϋ 157813.doc -101 - 201217367 5-(4-氰基-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_菸鹼酸
以與實例BQ類似之方式使用5·溴_6_(2,2,2_三氟乙氧基） -3-吡啶曱酸（CAN 1211586-75-2)及B-(4-氰基苯基）-硼酸 (CAN 126747-14-6)作為起始材料來合成標題化合物；MS (ESI) : 321.2 (M-Η)。
實例BV 2-((1-(環丙基甲基）-1Η-吡唑-3-基）曱基）異二氫吲哚-1,3- 二酮之製備
在〇°C下在15 min内向2-(1Η-吡唑-3-基甲基）-1Η-異吲 哚-1，3(2H)-二酮（CAN 95533-75-8; 3.66 g，16.1 mmol)於 DMF (80 mL)中之無色溶液中添加4份氫化鈉（1.29 g，32.2 mmol)。升高至室溫後，將混合物撥摔3〇 ^ίη並在30 min 内添加存於DMF (20 mL)中之環丙基甲基溴（21.7 g，15.6 mL，1 61 mmol)。在室溫下將混合物攪拌22 h，倒入乙酸乙 157813.doc -102- 201217367 酯（200 mL)中並用水（3 χ 100 mL)萃取。用乙酸乙酯（200 mL)洗滌水相，合併有機相，用MgS〇4乾燥並在真空中濃 縮。藉由急驟層析（石夕膠，80 g，存於庚烧中之〇%至1 〇〇% EtOAc)來純化粗製物質並最後藉由製備型hplC純化，得 到1.63 g (36%)白色固體狀標題化合物；MS (EI) : 282.2 (M+H)+。
實例BW (1-(環丙基曱基）-111-。比唑-3-基）甲胺之製備
向2-((1-(環丙基曱基）-iH-n比唑-3-基）甲基）異二氫吲哚 -1，3-二酮（實例 BV ; 400 mg，1.42 mmol)於 THF (10 mL)及 乙醇（5 mL)中之無色溶液中添加肼水合物（0.62 g，0.60 mL， 12·3 mmol)。在室溫下將白色懸浮液攪拌20 h，用第三丁 基甲基醚（50 mL)稀釋並藉由過濾去除鄰苯二曱醯肼。在 真二中濃縮濾、液並接由急驟層析（胺基相’ 12 g’存於庚烧 中之0%至100%乙酸乙酯）來純化粗製物質，得到197 mg (92%)淺黃色油狀標題化合物；ms (El) : 152.1 (M+H)+。
實例BX 5·(3,4-二氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸之製備 157813.doc 201217367
1 丁 U N 以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-(2,2,2_三氟乙氧基） -3-吡啶曱酸（CAN 121 1586-75-2)及B-(3,4-二氟苯基）-硼酸 (CAN 168267-41-2)作為起始材料來合成標題化合物。
實例BY 5-溴-6-環丁氧基菸鹼酸之製備
將 5-溴-6-氣菸鹼酸（CAN 29241-62-1, 2.0 g，8.46 mmol) 溶於 DMSO (20.0 mL)中。添加環丁醇（793 mg，857 pL, 11.0 mmol)及氫氧化卸粉末（1.42 g，25.4 mmol)並在室溫下 將混合物攪拌過夜。添加水（20 mL)並用存於水（pH=2)中 之37% HCL酸化（在冰水浴下冷卻）混合物。過濾懸浮液， 用水洗滌並乾燥固體，得到1.88 g (82%)白色固體狀標題 化合物；MS (ESI) : 270.2 (M-Η)-。
實例BZ 6-環丁氧基-5-(3,4-二氟苯基）菸鹼酸之製備 157813.doc -104- 201217367
<(^0入〆 以與實例BQ類似之方式使用6-環丁氧基-5-(3,4-二氟苯 基）菸鹼酸（實例BY)及B-(3,4-二氟苯基）-硼酸（CAN 168267-41-2)作為起始材料來合成標題化合物；MS (ESI) : 304.2 (M-Η)-。
實例CA 5-(4-氣苯基）-6-環丁氧基菸鹼酸之製備
以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-環丁氧基-5-菸鹼酸 (實例BY)及B-(4-氣苯基）-硼酸（CAN 1679-18-1)作為起始 材料來合成標題化合物；MS (ESI) : 302.2 (M-Η)·。
實例CB 5-(4·氣-3·氣苯基）-6 -環丁氧基於驗酸之製備
人〆 157813.doc -105- 201217367
以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-環丁氧基-5-菸鹼酸 (實例BY)及β-(4-氣-3-氟苯基）-硼酸（CAN 137504-86-0)作 為起始材料來合成標題化合物；MS (ESI) : 320.2 (M-Η).。 實例CC 5-(4-氣-3-曱基苯基）_6_環丁氧基菸鹼酸之製備
以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-環丁氧基-菸鹼酸（實 例BY)及B-(4-氣-3-曱基苯基）·硼酸（CAN 161 95 0-10-3)作為 起始材料來合成標題化合物；MS (ESI) : 316.2 (M-Η)·。 實例CD ό-(環丙基甲氧基）_5_(3,4_二氟苯基）菸鹼酸之製備
N 以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-(環丙基甲氧基）_3-0比。定甲酸（CAN 912454-38-7)及B-(3,4-二氟苯基）-硼酸 (CAN 168267-41-2)作為起始材料來合成標題化合物；Ms (ESI) : 304.2 (M-H)· »
實例CE 157813.doc -106· 201217367 5-(3,4-二氟苯基）-6-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸之製備
以與實例BQ類似之方式使用5_溴_6_(2·曱氧基乙氧基） -3-吡啶曱酸（CAN 912454-34-3)及B-(3,4-二氟苯基）_硼酸 (CAN 168267-41-2)作為起始材料來合成標題化合物；ms (ESI) : 308.3 (M-Η)-。
實例CF 5-(4-氣-3-氟苯基）-6-(2-曱氧基乙氧基）菸鹼酸之製備
以與實例BQ類似之方式使用5-溴·6-(2-曱氧基乙氧基） _3-。比啶甲酸（CAN 912454-34-3)及1(4_氯_3_氟笨基）·硼酸 (CAN 137504-86-0)作為起始材料來合成標題化合物；lC_ MS(UV峰面積/ESI)100%，324.0456 (M-Η)·。
實例CG 5-(4-氯-3-甲基苯基）-6-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸之製備 157813.doc -107· 201217367
以與實例BQ類似之方式使用5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基） -3-吡啶甲酸（CAN 912454-34-3)及B-(4-氯-3-曱基苯基）-硼 酸（CAN 161950-10-3)作為起始材料來合成標題化合物； LC-MS(UV峰面積/ESI)94%，322.0842 (M+H)+。
實例CH 5-苯并[1，2,5]噁二唑-5-基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼酸 之製備
Λ八。人^ 以與實例BQ類似之方式使用5_溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基） -3-吡啶甲酸（CAN 121 1586-75-2)及 B-2，l，3-苯并噁二唑-5-基-硼酸（CAN 426268-09-9)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)48%，338.0 (M-H)·。
實例CI 5-(4-氯苯基）-6-(2-羥基乙氧基）菸鹼酸之製備
157813.doc -108. 201217367 向乙烷-1,2-二醇（301 mg，270 μΐ，4.84 mmol)於無水 DMF (6 mL)中之溶液中添加氫化鈉（232 mg，4·84 mm〇l)並在室 溫下將反應混合物授拌15分鐘。將所得溶液緩慢添加至6_ 氯-5-(4-氯苯基）-3-吡啶曱酸（CAN 1012792-56-1; 0.590 g， 2.2 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液中並在80°C下攪拌4 h。在室溫下添加更多氫化鈉（1〇6 mg，2.2 mmol)並在80°C 下再開始攪拌2 h。添加水並蒸發掉DMF。將殘餘物溶於 水中；用3 M HC1酸化至pH 3。過濾懸浮液；用水洗滌濾 餅並在咼真空下乾燥。藉由急驟層析（尺印1〇|?1犯]：1八€^(1〇311-s’ 50 g，存於庚烷中之50%至100%乙酸乙酯）來純化粗製 物質’得到0.27 g (41%)白色固體狀標題化合物；MS (ESI) : 292.1 (M-H)、
實例CJ (R)-5-(4-氣笨基）_6_(四氫呋喃·3_基氧基）菸鹼酸之製備
以與實例CI類似之方式使用6·氯·5_(4-氣苯基）-3·吡啶甲 酸（CAN 1012792-56-1)及（3R)-四氫-3-呋喃胺（CAN 86087- 24-3)作為起始材料來合成標題化合物；LC_]y[S(UV峰面積/ ESI)88.1°/〇 » 318.1 (M-Η)' °
實例CK 157813.doc -109- 201217367 5-(4-氯·苯基）_6_(四氫-呋喃基曱氧基）菸鹼酸之製備
以與實例CI類似之方式使用6_氣_5_(4_氣苯基）_3_吡啶甲 酸（CAN 1012792-56-1)及四氫-3-呋喃甲醇（CAN 15833_6卜 1)作為起始材料來合成標題化合物；lc_ms(uv峰面積/ ESI)91.6% ’ 334.0833 (M+H)+。 實例1 4-(4-氣-苯基）_5_(2,2,2_三氟-乙氧基）_吡啶_2_曱酸（3_甲 氧基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺之製備
將4 (4-氣-笨基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_n比咬_2_曱酸（1〇〇 mg，0.3 mmo卜實例D)溶於二甲基曱醯胺（4爪卩中。在氬 氣中，向此經攪拌溶液中依次添加2_(1开_苯并三唑_丨_基） -1，1，3,3-四曱基脲鏽四氟硼酸鹽（1〇7 mg，〇 3 mm〇i)、 二異丙基乙基胺（G·26 mL，U mmol)及3_甲氧基_5n坐 曱胺鹽酸鹽（55 mg，G.3 mmol)。在室溫下將混合物振盛16 h，在真空中（45〇去除溶劑並將殘餘物用二氯甲烷（5叫 157813.doc •110· 201217367 及2 N NaOH (1.5 mL)浸潰5 min。將混合物吸附於1〇 Ο
ChemElut (Varian)上並用二氣甲烷（70 mL)洗脫。蒸發掉溶 劑並藉由利用乙酸乙酯/正庚烷之梯度在二氧化石夕上層析 來純化褐色油狀殘餘物（160 mg)，得到白色固體狀標題化 合物（122 mg，92%) ’ LC-MS(UV 峰面積 /ESI)93%， 442.0769 (M+H)+。 實例2 4-(4 -氣-苯基）-5-(2，2,2-二氣-乙氧基）-〇比唆-2-曱酸（3 -異 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟· 乙氧基）-0tb咬-2 -曱酸（實例D)及3-(1-曱基乙基）-5-異°惡。坐曱 胺作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)100% » 454.1134 (M+H)+ ° 實例3 4-(4-氯-苯基）_5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸（3-乙 基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺之製備
157813.doc 201217367 以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-吡啶-2-曱酸（實例D)及3-乙基-5-異噁唑曱胺作為 起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)100%，440.0985 (M+H)+ ° 實例4 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-»比啶-2-曱酸（1-丙 基-li/-吡唑-3-基曱基）-醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸（實例D)及1-丙基-Ι/f-吡唑-3-甲胺 (CAS登記號1006333-47-6)作為起始材料來合成標題化合 物；LC_MS(UV峰面積/ESI)100%，453.1306 (M+H)+。 實例5 5-(4-氣-苯基甲氧基-異噁唑-5-基曱基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯苯基）-6-(2，2，2-三敗乙 157813.doc -112- 201217367 氧基）·3·吡啶甲酸（CAS登記號1018782-82·5)及3_曱氣基_5· 異噁唑甲胺鹽酸鹽作為起始材料來合成標題化合物，LC. MS(UV峰面積/ESI)100%，442.079 (Μ+Η)+。 實例6 ‘ 4-(4 -氣-苯基）-5-(2，2,2-三氟-乙氧基）-〇比咬-2-甲酸（2_異 . 丙基-噻唑-4-基甲基）-醯胺之製備
F 以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氧_ 乙氧基）-吡啶-2-曱酸（實例D)及2-(1-甲基乙基）-4-噻唑_甲 胺作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)80%，470.902 (M+H)+。 實例7 157813.doc 5_(4-氣·苯基）_N-(2-乙基-噻唑-4-基甲基）-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-終驗醯胺之製備
F 以與實例1類似之方式使用5-(4-氣苯基）-6-(2,2,2-三氟乙 氧基）·3-°比啶甲酸（CAS登記號1〇18782-82-5)及2-乙基-4-嗟 圭甲胺作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面 -113- 201217367 積/ESI)98%，456.074 (M+H)+。 實例8 5-(4 -氣-苯基）-iV~(2 -異丙基-ο塞。坐-4-基甲基）_6_(2,2,2 -三 氟-乙氧基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣苯基）-6-(2,2,2-三氟*乙 氧基）-3-吡啶甲酸（CAS登記號1018782-82-5)及2-(1-曱基乙 基）-4-噻唑甲胺作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS(UV峰面積/ESI)98%，470.090 (M+H)+。 實例9 5-(4-氣-苯基）-#-(2-丙基-噻唑-4-基曱基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）··於驗酿胺之製備
F 以與實例1類似之方式使用5-(4-氣苯基）-6-(2,2,2-三氟乙 氧基）-3-吡啶甲酸（CAS登記號101 8782-82-5)及2-丙基-4-噻 唑甲胺作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS(UV峰面 積/ESI)99%，470.090 (M+H)+。 實例10 -114- 157813.doc
201217367 5-(4-氣-苯基）-6-環丙基曱氧基-]^-(2-乙基-11塞)1坐_4_夷甲 基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯苯基）·6_(環丙基甲氧 基）-3-吡啶曱酸（CAS登記號1018782-76-7)及2-乙基-4-售哇 甲胺作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS(UV峰面積/ ESI)99〇/〇，428.119 (M+H)+。 實例11 5-(4-氣-苯基）-6 -ί哀丙基甲氧基-N-(2 -丙基-售《•坐-4-基甲 基）_於驗醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯苯基）-6-(環丙基甲氧 基）-3-吡啶曱酸（CAS登記號1018782-76-7)及2-丙基-4-噻唑 曱胺作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS(UV峰面積/ ESI)990/〇 ’ 442.134 (M+H)+。 實例12 5-(4-氣-苯基）·6_(2,2,2_三氟-乙氧基）-#-(5-三氟甲 基-[1，2,4]噁二唑-3-基曱基）-菸鹼醯胺之製備 157813.doc 115· 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氣*-乙氧基）-菸鹼酸（CAS登記號1018782-82-5)及C-(5-三氟甲 基-Π，2,4]噁二唑-3-基）-曱基胺鹽酸鹽（實例AI)來合成標題 化合物，LC-MS(UV峰面積/ESI)93Q/〇，479.035 (M-Η)·。 實例13 4-(4-氣-苯基）-5-環丙基曱氧基·嘧啶-2-甲酸（5-環 丙基-[1，2,4]噁二唑_3_基曱基）-醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧 基-嘧啶-2-曱酸（實例T)及[(5-環丙基-1，2,4-噁二唑_3-基）甲 基]胺（CAS登記號1082420-52-7)來合成標題化合物，L(：_ MS(UV峰面積/ESI)l〇〇%，426.132 (M+H)+。 實例14 5-(4 -氯-苯基）-#-( 1_丙基· 1开_0比0坐-3-基曱基）-6-(2,2,2· = 氟-乙氧基）-菸鹼醯胺之製備 157813.doc -116- 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯-苯基）_6_(2,2,2_三氟_ 乙氧基）-終驗酸（CAS登記號1018782-82-5)及1-丙基_ih-0比 唑-3-甲胺（CAS登記號1006333-47-6)作為起始材料來合成 標題化合物，LC-MS(UV峰面積/ESI)96%，453.29 (M+H)+。 實例15 5-(4 -氯-笨基）-6-(2,2，2-三氣-乙氧基）-jy_(3-三氟曱 基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-笨基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼酸（CAS登記號1018782-82-5)及C-(3-三氟曱 基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-曱基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實例AK)作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS(UV峰面積 /ESI) 100。/〇，479.0355 (M+H)+。 實例16 4-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-2-甲酸（3-三 氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）_醯胺之製備 157813.doc -117- 201217367
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-2-曱酸（實例W)及C-(3-三氟甲基-[1，2,4]噁二 。坐-5-基）-曱基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實例AK) 作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)l〇〇% , 482.0446 (M+H)+ 〇 實例17 4-(4-氣-苯基）_5_環丙基甲氧基-嘧啶_2_曱酸（3-環丙基 -Π，2,4]噁二唑_5-基甲基）-醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）_5_環丙基甲氧 基-。密啶-2-甲酸（實例T)及（3 -環丙基· ！，2,4_噁二唑_5_基）甲 胺（CAS登記號428507-3 1-7)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)l〇〇%，426.1324 (M+H)+。 實例18 4-(4-氣苯基）-5-(環丙基曱氧基）_#_((3_(三氟甲基 °惡一°坐-5-基）曱基）<·比咬醯胺之製備 157813.doc -118· 201217367
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-(環丙基曱基 氧基比啶-2-曱酸（實例H)及C-(3-三氟曱基-[1，2,4]噁二唑 -5-基）-曱基胺鹽酸鹽（Cas登記號944905-93-5 ;實例ak)作 為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)l〇〇% , 453.0924 (M+H)+ = 實例19 4-(4-氣苯基）κ(5-曱基異噁唑-3-基）曱基）-5-(2,2,2-三 氟-乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）·5·(2,2,2-三氟-乙氧基）-°比唆-2-曱酸（實例D)及5 -曱基-3-異°惡嗤曱胺（c AS 登記號154016-48-5)作為起始材料來合成標題化合物；lc-MS(UV峰面積/ESI)100%，426.0822 (M+H)+。 實例20 5-(4-氣-苯基）-6-環丙基甲氧基-嗒嗪_3_曱酸（3·三敗甲 基-[1，2,4]。惡二°坐基甲基）-醯胺之製備 157813.doc _ 119· 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-笨基）-6-環丙基甲氧 基-嗒嗪-3-曱酸（實例P)及C-(3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑_5-基）-甲基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實例AK)作為 起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)100%，454.0888 (M+H)+。 實例21 4-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-曱酸（3-三氟甲 基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）-醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-笨基）-5·環丙基甲氧 基-嘧啶-2-甲酸（實例T)及C-(3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5_ 基）-甲基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實例AK)作為 起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)100%，454.0901 (M+H)+。 實例22 6-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（3-三 157813.doc •120· 201217367 氟曱基-[1，2,4]噁二唑_5_基曱基）·醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用6-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-。比啶-2-甲酸（實例AF)及C-(3-三氟甲基-[1，2,4]噁 二。坐-5-基）-甲基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實例 AK)作為起始材料來合成標題化合物；lC-MS(UV峰面積/ ESI)100〇/〇，479.0355 (M-Η)·。 實例23 5-(4-氯笨基）_N_((3_曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-6-(2,2,2- 二氟乙氧基）n荅n秦_3_甲酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用氯-苯基三氟-乙氧基）-»荅嗓-3-曱酸（實例M)及3-甲氧基-5-異°惡°坐-甲胺鹽 酸鹽作為起始材料來合成標題化合物，443 ·1 (M+H)+。 實例24 (S)-5-(4-氯苯基）-N-((3-甲氧基異°惡°坐_5_基）甲基）-6- 157813.doc -121· 201217367 (1，1，1-三氟丙-2-基氧基）嗒嗪-3-甲醯胺之製備
以與貫例1類似之方式使用5-(4 -氣-苯基）-6-((S)-2,2,2 -二 1-1-曱基-乙氧基）·塔嗪-3-甲酸（實例AG)及3_曱氧基-5-異 噁唑-甲胺鹽酸鹽作為起始材料來合成標題化合物，457.1 (M+H)+。 實例25 4-(3,4-二氯苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-2-甲醯胺之製備
CI
ff 以與實例1類似之方式使用4-(3,4_二氣·苯基）_5-(2,2,2-二 氟-乙氧基）-嘧啶-2-甲酸（實例AA)及3-曱氧基-5-異噁唑甲 胺鹽酸鹽作為起始材料來合成標題化合物’ 477·0 (M+H)+。 實例26 157813.doc 122- 201217367 (4-氯-1-曱基-1 //-〇比。坐-3-基曱基）-5-(4-氯-苯基）_6_ (2,2,2·三敗-乙氧基）-終驗酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-菸鹼酸（CAS登記號1018782-82-5)及[(4-氣-1-甲基 -1H-吡唑-3-基）曱基]胺（CAS登記號1017785-44-2)作為起始 材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)l〇〇%， 458.0604 (M+H)+。 實例27 4-(4 -氯苯基）-iV-((5 -異丙基異》惡唾-3-基）曱基）-5-(2,2,2- 三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4_(4·氯-苯基）_5 (2,2,2_三氟_ 乙氧基）-吡啶-2-曱酸（實例D)及5-(1-曱基乙基）_3_異噁唑甲 胺（CAS登記號154016-49-6)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)98.5%，4M 1122(m+h)+。 實例28 157813.doc -123- 201217367 (2,2,2- 4-(4-氯苯基環丙基異噁唑基）曱基 三氟乙氧基）°比《酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用4_(4_氣-苯基）_5-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶-2-甲酸（實例D)及5-環丙基_3_異噁唑甲胺 (CAS登記號I060817-49-3)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)98.6%’ 452.0979 (M+H)+。 實例29 (5>6-(4-氯苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(1，1，卜三氟丙-2-基氧基）吡嗪-2-甲醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用（S)-6-(4-氣苯基）-5-(l，l，l-三 氟丙_2·基氧基）吡嗪-2-甲酸（實例AG)及3-甲氧基-5-異噁唑 曱胺鹽酸鹽作為起始材料來合成標題化合物，455.1 (M+H)+ 〇 實例30 157813.doc -124· 201217367 5-(4-氣-苯基）-#-(5-環丙基-異噁唑-3-基曱基）_6_環丙基 曱氧基-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-苯基）_6·環丙基甲氧 基-菸鹼酸（CAS登記號1018782-76-7)及5-胺基甲基_3環丙 基異噁唑（CAS登記號85 1434-73-6)作為起始材料來合成桿 題化合物，424.1 (M+H)+。 實例31 5-(4-氯苯基）-ΛΚ(5-異丙基異噁唑-3-基）曱基）_6_(2 2 2 三氟乙氧基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣·笨基）_6_(2,2 氣 乙氧基）-菸鹼酸（CAS登記號1018782-82-5)及5-(1_甲A乙 基）-3-異嚼唾甲胺（CAS登記號154016_49_6)作為起始^料 來合成標題化合物，454.1 (M+H)+。 實例32 157813.doc 125· 201217367 5-(4-氣苯基）·6_(環丙基曱氧基）_# U兵丙基異噁唑-3 基）甲基）终驗醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯-笨某） +卷）-6-環丙基甲氧
基-菸鹼酸（CAS登記號101 8782-76-7)及5_(〗田A 、1 - T基乙基）_3_ 異M f WCAS登t⑽i 54()16_49_6)作為起始材料來合成 標題化合物，426.2 (M+H)+ » 實例33 4-(4-氣苯基）-#-((3-環丙基異噁唑-5_基）甲基）_5_(2 2 2 三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）_5-(2，2,2-三說_ 乙氧基）-°比咬-2-甲酸（實例D)及3-環丙基_5_異惡。坐节胺 (CAS登記號851434-73-6)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)97.6%，452.0973 (M+H)+。 實例34 ⑺-5-(4-氣苯基）U(3-甲氧基異嗯嗤-5-基）甲基）-6_ 157813.doc -126- 201217367 (1，1，1-三氟丙-2-基氧基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用（S)-5-(4-氯苯基）-6-(l，l，l-三 氟丙-2-基氧基）菸鹼酸（實例AO)及3-曱氧基-5-異嗔唾甲胺 鹽酸鹽作為起始材料來合成標題化合物。MS : 456·1 (Μ+Η)+。 實例35 〇S)-4-(4-氣苯基）-ΑΓ-((3-(三氟甲基）_1，2,4-噁二。坐-5-基）曱 基）-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）嘧啶-2-甲醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用（5>4-(4-氯苯基）-5-(1,1,1-三 氟丙_2_基氧基）喊。定_2_曱酸（實例AQ)及C-(3-三It曱 基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-曱基胺鹽酸鹽（CAN 944905-93_5 ; 實例AK)作為起始材料來合成標題化合物。MS : 496.1 (M+H)+。 實例36 157813.doc 127· 201217367 (5)-6-(4-氣苯基）_jv_((3·(三氟曱基）_l52,4-噁二唑-5-基）甲 基）-5-(1，1，1-三氟丙_2_基氧基）吡嗪_2_甲酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用（^)-6-(4-氣苯基）-5-(1，1，1_三 氟丙-2-基氧基）吡嗪-2_曱酸（實例AG)及C-(3-三氟甲 基-Π，2,4]噁二唑_5_基）_甲基胺鹽酸鹽（Can 944905-93-5 ; 實例AK)作為起始材料來合成標題化合物^ MS : 494.0 (μ η)、 實例37 ($)-4-(4-氣苯基）_#_((3-曱氧基異噁唑-5-基）甲基）_5_ (1，1，1-三氟丙-2-基氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用（S)-4-(4-氯苯基）-5-(1，1，1-三 氟丙-2-基氧基比咬甲酸（實例AR)及3-曱氧基-5-異°惡嗤曱 胺鹽酸鹽作為起始材料來合成標題化合物。MS : 456.1 1578I3.doc -128- 201217367 (M+H)+ » 實例38 (5)-5-(4-氣苯基(三氟甲基）-l，2,4-噁二唑-5-基）甲 基）-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用（S)-5-(4-氯苯基）-6-(1，1，1-三 氟丙-2-基氧基）於驗酸（實例AO)及C-(3-三氟甲基-[1，2,4]°惡 二唑-5-基）-甲基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實例 AK)作為起始材料來合成標題化合物；MS : 493.1 (M-Η)· » 實例39 4-(4-氯苯基）-沁((5_異丙基-l,2,4-噁二唑·3-基）甲基）-5- (2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
F 以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-苯基）_5_(2,2,2_三氣 乙氧基）-吼啶-2-甲酸（實例D)及5-(1-曱基乙基）_丨，2,4_噁二 唑-3-甲胺（CAN 936940-30-6)作 為起始材肖來合成標題化 157813.doc -129- 201217367 合物；LC-MS(UV峰面積/ESI) 100%，455.1092 (M+H)+。 實例40 4-(4-氯苯基）-#-((3_異丙基_1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（實例D)及3-(l-甲基乙基）-l，2,4-噁二 唑-5-甲胺（CAN 936940-67-9)作為起始材料來合成標題化 合物，LC-MS(UV峰面積/ESI)97.2%，455.1099 (M+H)+。 實例41 5-(4-氣-苯基）_6_(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（5-環 丙基-[1，2,4]噁二唑_3_基曱基）-醯胺之製備
在室溫下向5·(4·氣-苯基）·6·(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（實例Μ，1〇〇 mg, 0.3 00 mmol)於二曱基甲醯胺（4 mL ’無水）中之經攪拌溶液中添加4-甲基嗎啉（CAS編號 109-02-4 ’ 〇.09 ^1，0.901 mmol)、HBTU(CAS 編號 94790- 157813.doc
•130- 201217367 3 7-1，171 mg，0.450 mmol)、5-環丙基-[l，2,4]噁二唑-3_ 甲 胺鹽酸鹽（Chembridge，MFCD09864586, 52 mg, 0.300 mmol)並在室溫下將此混合物攪拌12 h。在減壓下去除揮 發物並用乙酸乙酯萃取殘餘物。用NaHC03水溶液、鹽水 洗滌合併之有機層並濃縮’得到粗製殘餘物，藉由管柱層 析將其純化（100至200目矽膠，用乙酸乙酯/己烷洗脫）。獲 得白色固體狀標題化合物（91 mg，產率66.0%) ; LC-MS (UV峰面積/ESI)96.8%，454.6 (M+H)+。 實例42 5_(4 -氣-苯基）-6-(2,2，2-二I -乙氧基）-塔唤-3 -曱酸（5 -異 丙基-異噁唑-3-基曱基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用5-(4-氣-苯基）_6_(2,2,2_三 氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（實例M)及5-(1-曱基乙基）_3_異噁 唑曱胺（CAS登記號154016-49-6)作為起始材料來合成標題 化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)99.1% ’ 455.2 (M+H)+。 實例43 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-η荅嗪_3 -曱酸（3 -異 丙基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺之製備 157813.doc -131 - 201217367
以與實例41類似之方式使用5-(4-氣-苯基）_6_(2,2,2-三 氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（實例M)及3-(1-甲基乙基）·5-異噁 唑甲胺（CAN· 543713-30-0)作為起始材料來合成標題化合 物，LC-MS(UV峰面積/ESI)100.0%，455.2 (M+H)+。 實例44 4-(4 -氯-本基）-5-(2,2,2-二敗-乙氧基）_。密0定_2_甲酸（3 -異 丙基-異噁唑_5_基甲基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用4_(4_氣_笨基）_5_(2,2,2_三 氟-乙氧基）-嘧啶-2-甲酸（實例貿）及3_(1_甲基乙基）_5_異噁 唑甲胺（CAN 543713-30-0)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)98.43%，455 〇(m+h)+。 實例45 4-(4-氣苯基）-5-(2,2,2-三I乙氧基）4((5 (三氟曱基）異 。惡。坐基）甲基）°比°定醯胺之製備 157813.doc -132. 201217367
以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸（實例D)及5-三氟曱基-異噁唑-3-甲胺 鹽酸鹽（實例BG)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS (UV峰面積/ESI) 100%，480.0532 (M+H)+。 實例46 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（3-三 氟曱基-[I,2,4]噁二唑-5_基甲基）·醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（實例M)及C-(3-三氟甲基-[1,2,4] 噁二唑-5-基）-曱基胺鹽酸鹽（CAS登記號944905-93-5 ;實 例AK)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面 積/ESI)100.0%，482.0 (M+H)+。 實例47 6-(4-氯-苯基）_5-(2,2,2 -三I -乙氧基）-〇比咬-2-曱酸（3·環 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺之製備 157813.doc • 133- 201217367
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-°比啶-2-甲酸（實例AF)及3-環丙基-5-異噁唑甲 胺（CAN 851434-73-6)作為起始材料來合成標題化合物， LC-MS(UV峰面積/ESI)99.6%，452.2 (M+H)+。 實例48 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氣-乙氧基）-塔嗪-3-甲酸（3-環 丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用5-(4-氣-苯基）_6_(2,2 2三 氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（實例M)及3-環丙基-鳴二 唑-5-曱胺（CAS登記號428507-3 1-7)作為起始材料來合成標 題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)97.6%，454.2 (M+H)+。 實例49 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-甲酸（3_環 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺之製備
157813.doc -134- 201217367 以與實例41類似之方式使用5_(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三 氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（實例μ)及3-環丙基-5-異噁唑曱胺 (CAN 851434-73-6)作為起始材料來合成標題化合物，LC MS (UV峰面積/ESI)92.9%，453.2 (M+H)+。 實例50 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_ν·(5-三氟甲基_異 噁唑-3-基甲基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-苯基）_6_(2,2,2_三氟_ 乙氧基）-菸鹼酸（CAN 1018782-82-5)及5-三敦甲基-異《«惡吐 -3-曱胺鹽酸鹽（實例BF)作為起始材料來合成樑題化合物； MS : 478.0 (M+H)+。 實例S1 5-(4-氯苯基）-6-環丙基甲氧基異丙基uj]噁二 唑-3-基）甲基）·菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4_氣-苯基）_心（環丙基曱氧 157813.doc -135- 201217367 基）-3-吡啶甲酸（CAN 1018782-76-7)及5·(1_甲美乙 基）-1，2,4-噁二唑-3-甲胺（CAN 936940-30-6)作為起始材料 來合成標題化合物，MS 472·2 (M+H)+。 實例52 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基比啶-2-曱酸（2·異丙基_ 噻唑-4-基甲基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣-苯基）_5_環丙基甲氧 基-吡啶_2_曱酸（實例AW)及2-(1-曱基乙基）_4_噻唑-曱胺> 鹽酸鹽（CAN 1171981-10-4)作為起始材料合成標題化含 物，LC-MS(峰面積/EIC)97.9%，442.0 (M+H)+ » 實例53 6-(4-氣-苯基）-5-(2，2，2 -三H -乙氧基）-〇比咬-2-曱酸（5-異 丙基-異噁唑-3-基曱基）-醢胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣-苯基）_5-(2,2,2-彡 氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（實例AF)及5-(1-曱基乙基）-3-異0惡 -136- 157813.doc 201217367 唑甲胺（CAN 154016-49-6)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)97.1%，454.6 (M+H)+。 實例54 #-((2-第三丁基噻唑-4-基）甲基）_4-(4-氣苯基）-5-(環丙基 甲氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-苯基）-5-(環丙基曱基 氧基）-°比°定-2 -甲酸（實例H)及2-(1，1_二曱基乙基）_4_嗟唾甲 胺（CAN 937656-81-0)作為起始材料來合成標題化合物； LC-MS(UV奪面積/ESI)100%，456.1491 (M+H)+。 實例55 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基- η比咬_2_甲酸（5_異丙基_ 異噁唑-3-基甲基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣·苯基）-5-環丙基曱氧 基比啶-2-曱酸（實例AW)及5-(1-甲基乙基）_3-異噁唑甲胺 (CAN 154016-49-6)作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS (峰面積/EIC)98.2%，426.4 (M+H)+。 157813.doc •137- 201217367 實例56 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基比咬·2-曱酸（2-環丙基_ 噁唑-4-基曱基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧 基-吡啶-2-曱酸（實例AW)及2-環丙基-4-噁唑曱胺（實例BH) 作為起始材料來合成標題化合物’ LC-MS(UV峰面積/ ESI)97.6%，424.0 (M+H)+。 實例57 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（2-環丙基-噻唑-4-基曱基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣-苯基）-5-環丙基甲氧 基·吡啶-2-甲酸（實例AW)及2-環丙基-4-噻唑甲胺（CAN. 1083299-53-9)作為起始材料來合成標題化合物，lC-MS (UV峰面積/ESI)95.5%，440.2 (M+H)+。 實例58 6-(4-氯-苯基）_5·環丙基甲氧基-〇比啶_2-曱酸（5-三氟甲 157813.doc -138- 201217367 基-異噁唑-3-基曱基）·醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣-苯基）·5-環丙基曱氧 基-°比咬-2-甲酸（實例AW)及5-三I曱基-異》惡η坐_3 -甲胺鹽 酸鹽（實例BF)作為起始材料來合成標題化合物，LC-MS(UV峰面積/ESI)97.8%，452.4 (M+H)+。 實例59 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-#-(3-三氟甲基-異 噁唑-5-基甲基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟_ 乙氧基）-菸鹼酸（CAS登記號1018782-82-5)及3-三氟曱基-異噁唑-5-甲胺（實例BA)作為起始材料來合成標題化合 物；MS : 478.0 (M+H)+。 實例60 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嗒嗪-3-曱酸（3-三 氟曱基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺之製備 157813.doc -139- 201217367
以與實例1類似之方式使用5_(4_氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-f酸（實例μ)及3-三氟甲基-異噁唑_5_甲胺 (實例BA)作為起始材料來合成標題化合物；MS : 480.0 (M)+。 實例61 4-(4-氯-苯基）_5_(2,2,2_三氟-乙氧基）_嘧啶-2-甲酸（3-三 氟甲基-異噁唑_5_基甲基）_醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基°定-2-甲酸（實例AA)及3-三氟甲基-異°惡0坐-%甲 胺（實例BA)作為起始材料來合成標題化合物；MS : 481.0 (M+H)+。 實例62 4-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶_2_曱酸（3_三氟曱
F 157813.doc -140- 201217367 以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-苯基）_5_環丙基甲氧 基-峨咬-2-甲酸（實例T)及3-二氟甲基_異„惡唾甲胺（實例 BA)作為起始材料來合成標題化合物；ms : 4531 (M+H)+。 實例63 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基曱氧基比咬_2_甲酸（2-第三丁 基-噻唑-4-基甲基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣-苯基）_5-環丙基甲氧 基-β比0定-2-甲酸（實例AW)及2-(1，1_二甲基乙基）_4-嗟唾曱 胺（CAN 937656-81-0)作為起始材料來合成標題化合物； LC-MS(UV峰面積/ESI)97.7%，456.0 (M+H)+。 實例64 6-(4-氯-苯基）-5-(2,2,2-二氟-乙氧基）·吡啶_2_曱酸（3 •異 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醢胺之製備
以與實例41類似之方式使用6-(4-氣·苯基）·5_(2,2,2_三 157813.doc •141- 201217367 氟_乙氧基）-2-吡啶曱酸（實例AF)及3·(1-曱基乙基）_5-異噁 唑甲胺（CAN 543713-30-0)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)100,0。/。’ 454.4 (M+H)+〇 實例65 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-塔嗪_3_曱酸（2_第 三丁基-噻唑-4-基甲基）-醯胺之製備
以與實例41類似之方式使用5-(4-氯-苯基广6_(2,2,2_三 氟-乙氧基）-嗒嗪-3-曱酸（實例M)及2-(1，1_二甲基乙基）_4_ 嘆。坐甲胺（C AS登記號93 76 5 6-81-0)作為起始材料來合成標 題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)99.1%，485.2 (M+H)+。 實例66 5-(4-氣-苯基）-6-環丙基甲氧基-N-(5-三氟曱基·異噁唑 -3-基甲基）-菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣苯基）-6-(環丙基曱氧 基）-3-吡啶甲酸（CAN 1018782-76-7)及5-三氟甲基-異„惡0坐 157813.doc • 142· 201217367 -3-甲胺（實例BF)作為起始材料來合成標題化合物；Lc_ MS(UV峰面積/ESI)98%，452.0975 (M+H)+。 實例67 5-(4-氣-苯基）-6-(2，2,2-三氟-乙氧基）-〇荅唤-3 -曱酸（5 -三 氟甲基-異噁唑-3-基曱基）-醯胺之製備
N-〇 f F F 以與實例41類似之方式使用5-(4-氯苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（實例M)及5-三氟曱基-異噁唑-3-曱胺 (實例BF)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰 面積/ESI)，94.3%，481.3 (M+H)+。 實例68 (S)-4-(4-氣苯基）-#-((3-(三氟甲基）異噁唑-5-基）曱基）-5-(1，1，1-三氟丙·2_基氧基）嘧啶-2-曱醯胺之製備
〇 、 P>^CH3 F 以與實例1類似之方式使用（S)-4-(4-氯苯基）-5_(1，1，1-三 氟丙-2-基氧基）°¾咬-2-甲酸（實例AQ)及3-三氟曱基-異°惡 157813.doc 143- 201217367 。坐-5-甲胺（實例BA)作為起始材料來合成標題化合物；lC-MS (UV峰面積/ESI)100%，495.0965 (M+H)+。 實例69 (S)-6-(4-氣苯基）-#-(<·比啶_2_基曱基）_5_(ι,ι，ι·三氟丙-2-基氧基）吡嗪-2-曱醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用（^)-6-(4-氣苯基）-5-(1，1，1-三 氟丙-2-基氧基）吡嗪-2-曱酸（實例AH)及2-吡啶曱胺（CAN 3 73 1-5 1-9)作為起始材料來合成標題化合物；MS (ESI): 437.1 (M+H)+ 〇 實例70 4-(4-氯苯基）-#-((2-環丙基噁唑-4-基）甲基）-5-(2,2,2-三 氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣苯基）-5-(2,2,2_三氟_ 乙氧基）-吡啶-2-甲酸（實例D)及2-環丙基-噁唑-4-甲胺（實例 -144- 157813.doc
201217367 BH)作為起始材料來合成標題化合物；LC_mS(UV峰面積/ ESI)96.5% ’ 452.0987 (M+H)+。 實例71 5-(4-氯-3-曱基苯基）_#_((2_環丙基B塞唑_4_基）甲基）_6_ (2,2,2-二氟乙氧基）於驗酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-3·甲基苯基）_6_ (2,2,2-三氟乙氧基）於驗酸（實例BJ)及2-環丙基-4-噻唑甲胺 (CAN 1083299-53-9)作為起始材料來合成標題化合物； LC-MS(UV峰面積/ESI)95.4%，482.09 (M+H)+ » 實例72 5-(4-氣-3-曱基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟 甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯-3-甲基苯基）_6_ (2,2,2_三氟乙氧基）菸鹼酸（實例BJ)及3-三氟甲基-[1，2,4]噁 157813.doc -145- 201217367 二唑-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物； LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，493.0523 (Μ+Η)+。 實例73 4-(3 -氣-4-甲基苯基）-iV~((3·曱氧基異。惡嗤-5-基）甲基）_5_ (2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(3·氣-4-曱基苯基）·5· (2,2,2-三氟乙氧基）吼啶甲酸（實例BM)及3_曱氧基-5-異噁 唑曱胺（CAN 2763-94-2)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，456.0934 (M+H)+。 實例74 4-(4-氣-3-甲基苯基）-#-((3-曱氧基異噁唑-5-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-3-曱基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶甲酸（實例BN)及3-甲氧基-5-異噁 157813.doc -146 - 201217367 。坐曱胺（CAN 2763-94-2)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，456.0.938 (M+H)+。 實例75 4-(3,4-二甲基苯基）-iV-((3-曱氧基異。惡唾-5_基）曱基）_5· (2,2,2·三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備 ru
F 以與實例1類似之方式使用4_(3,4_二曱基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶曱酸（實例BO)及3-曱氧基-5-異噁唑甲胺 (CAN 2763-94-2)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS (uv峰面積/ESI)100%，436.1476 (M+H)+。 實例76 4-(4-氣-3-曱基苯基）-#-((2-環丙基噻唑-4-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺之製備 CH,
F N Η
以與實例1類似之方式使用4-(4-氯-3-甲基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶甲酸（實例BN)及2-環丙基-4-噻唑 157813.doc -147- 201217367 甲胺（CAN 1083299-53-9)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)1〇〇°/0，482.0911 (M+H)+。 實例77 4-(4-氣-3-甲基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-JV-((3-(三氟 甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(4-氣-3-甲基苯基）-5-(2，2,2-三氟乙氧基）吡啶曱酸（實例bn)及3-三氟甲 基-[1，2,4]噁二唑-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標 題化合物；LC-MS(UV 峰面積 /ESI)l〇〇%，493.0499 (M+H)、 實例78 4·(3,4-二甲基苯基）_5_(2,2,2-三氟乙氧基三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑基）甲基）吡啶醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用4-(3,4-二曱基-苯基）-5-(2,2,2- 157813.doc -148· 201217367 二氟乙氧基）吡啶曱酸（實例B〇)及3_三氟甲基—[H4]噁二 唑-5-曱胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；lC_ms (UV峰面積/ESI)100%，475.1211 (M+H)+。 實例79 5-對·甲笨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基(三氟甲基）_ 1，2,4-°惡一。坐-5-基）甲基）於驗酿胺之製備
將5-溴-6·(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁 一 °生-5-基）甲基）於驗酿胺（實例ΒΡ; 1〇〇 mg，223 μηιοί)、 對-曱苯基硼酸（CAN 5720-05-8; 33 mg，243 μιηοΐ)、1，Γ-雙 (二苯基膦基）-二茂鐵-二氣化鈀（Π)二氣甲烷複合物（4 mg， 5.27 μιηοΐ)及 Na2C03 (35 mg，330 μπιοί)與四氫呋喃（5 mL) 及水（1.5 mL)組合。將反應混合物加熱至9〇°C，攪拌15 h，冷卻並倒入25 mL H20中。用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取 混合物。合併有機層，用鹽水（1x25 mL)洗滌，用MgS04乾 燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析（矽膠，20 g，存於己烷 中之0%至40%乙酸乙酯）將粗製物質純化2次，得到48 mg (46 %)淺黃色固體狀標題化合物；MS (ESI) : 459.090 (M-H)-。 實例80 5-(3-氯-4-曱基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟 157813.doc •149- 201217367 甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）於驗醯胺之製備
以與實例83類似之方式使用5 -演-6-(2,2,2 -三乙氧基） -#-((3-(三氟甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸驗醯胺（實例 BP)及B-(3-氣-4-甲基苯基）_硼酸（CAN 175 883-63-3)作為起 始材料來合成標題化合物；1^-^«(1^峰面積圯31)100%， 493.0516 (M+H)+。 實例81 5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-N-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑基）甲基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(3-氯-4-氟苯基）·6·(2,2,2 三氟乙氧基）菸鹼酸（實例BQ)及3-三氟曱基-[1，2,4]噁二唾 -5-甲胺（實例ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合物；Lc MS(UV峰面積/ESI)97.1%，497.0259 (M-Η)·。 實例82 157813.doc -150- 201217367 5-(4-氯-3-氟苯基）-6_(2,2,2•三氣&氧基）善((3(三敗甲 基）-1，2,4-。惡二嗤-5-基）甲基）終驗醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5_(4_氣_3_氟苯基）_6_(2,2,2_ 三氟乙氧基）於鹼酸（實例BR)及3_三氣甲基_π，2,4]。惡二嗤 -5-曱胺（實例ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合物
；LC-MS (UV峰面積/ESI)98.8%，497 〇26〇 (Μ+Η)+。 實例83 5-(4-乙基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）_尽（(3_(三氟甲基 1’2,4-°惡一嗤-5-基）甲基）终驗酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-乙基苯基）_6·(2,2,2-三氟 乙氧基）菸鹼酸（實例BS)及3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-甲 胺（實例ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合物；lC-MS(UV 峰面積/ESI)100%，473.1054 (M-Η)-。 實例84 5-(4-氣-2-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#_((3-(三氟曱 157813.doc -151· 201217367 基）-1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-2-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸（實例BT)及3-三氟甲基·|；ι，2,4]噁二 唑-5-曱胺（實例ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS (UV峰面積/ESI)98.6%，497.0254 (M-Η)·。 實例85 5-(2,3-二氫-111-茚-5-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三 氟曱基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醢胺之製備
以與實例83類似之方式使用5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基） -iV-((3-(三氟曱基）_ι，2,4-β惡二°坐-5-基）甲基）於驗醯胺（實例 8?)及8-(2,3-二氫-111-茚-5-基）-硼酸（€八]^ 196861-31-1)作 為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ ESI)100%，485.1016 (M-Η)·。 實例86 5-(4-氣-3-氟苯基）-ΛΑ-((3-甲氧基異噁唑-5·基）甲基） 157813.doc -152- 201217367 (2,2，2-二氟乙氧基）於驗酿胺之製備
F 以與實例1類似之方式使用5_(4_氣_3_氟苯基）_6_(2,2,2_ 二氟乙氧基）菸鹼酸（實例6汉）及3_曱氧基_5_異噁唑甲胺 (CAN 2763-94-2)作為起始材料來合成標題化合物；lc_ms (UV峰面積/ESI)100%，458.0537 (M-Η)·。 實例87 5-(4-氰基笨基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲基） -1，2,4-°惡二嗤-5-基）甲基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氰基苯基）-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）於鹼酸（實例BU)及3·三氟曱基-[1，2,4]噁二唑-5-甲 胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；ms (ESI): 470.2 (M-Η)' 〇 實例88 157813.doc -153- 201217367 5-(4-氣苯基）_#·((1_(環丙基甲基）1// β比唑-3基）甲基） -6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺之製.備
以與實例1類似之方式使用5_(4_氯-苯基）_6_(2,2,2_三氟· 乙氧基）-菸鹼酸（CAN 1018782-82-5)及（1-(環丙基甲基） -1丑-°比唾-3-基）曱胺（實例BW)作為起始材料來合成標題化 合物，MS (El) 465.3 (M+H)+。 實例89 5-(3,4-二氟笨基）_6_(2,2,2_三氟乙氧基三氟甲 基）-1，2,4-。惡二唑_5_基）曱基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5_(3,4_二氟苯基）_6-(2,2,2-三 氟乙氧基）菸鹼酸（實例8幻及3_三氟甲惡二唑-5-曱胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；MS (ESI) : 483.2 (M+H)+。 實例90 157813.doc -154- 201217367 5-(4_氯笨基）-沁((3-曱基-1，2,4-噁二唑_5_基）甲基）_6 (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4_氣_笨基）_6 (2,2,2·三氟_ 乙氧基）-终鹼酸（CAN 1018782-82-5)及3-曱基惡二 唑-5-甲胺（CAN 90928-92-0)作為起始材料來合成標題化合 物；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%，425.0644 (M-H)·。 實例91 6-環丁氧基·5-(3,4-二氟苯基）(三氟曱基）_12 4_噁 二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用6·環丁氧基-5-(3,4-二氟苯基） 於鹼酸（實例BZ)及3-三氟曱基-[1，2,4]噁二唑-5-甲胺（實例 AK)作為起始材料來合成標題化合物；lC-MS(UV峰面積/ ESI)98.〇%，455.1 (M+H)+。 實例92 5-(4-氯苯基）-6-環丁氧基1-((3-(三氟曱基）-1,2,4-噁二 157813.doc -155- 201217367 。坐_5_基）甲基）终驗酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣苯基）-6-環丁氧基-終 驗酸（實例CA)及3-三氟甲基-[1，2,4]。惡二》坐-5-甲胺（實例 ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合物；lc-MS(UV峰面積/ ESI)92.80/〇，451.1 (M-Η)-。 實例93 5-(4-氣-3-氟苯基）_6_環丁氧基_#_((3_(三氟曱基 。惡二《坐-5-基）甲基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5_(4_氣_3_氟苯基）_6_環丁氧 基-菸鹼酸（實例CB)及3-三氟曱基-[1,2,4]噁二唑-5-曱胺（實 例AK)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面 積/ESI)90.1% ’ 471」（M+H)+。 實例94 5-(4-氯·3-曱基苯基）_6_環丁氧基善((3_(三氟曱基）_ 1，2,4-噁二唑_5_基）甲基）終驗醯胺之製備 157813.doc -156- 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-3-甲基苯基）·6_環丁 氧基-終驗酸（實例CC)及3-三氟甲基-[1，2,4]°惡二唾-5 -甲胺 (實例ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合物；lc-MS(UV峰 面積/ESI)93.8%，467.1 (M+H)+。 實例95 6-(環丙基曱氧基）-5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-(三氟甲基） -1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用6-(環丙基甲氧基）-5-(3,4-二 氟苯基）-菸鹼酸（實例CD)及3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-曱 胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV 峰面積/ESI)100.0%，455.1 (M+H)+。 實例96 5-(3,4-二氟苯基）-6-(2-曱氧基乙氧基）-#-((3-(三氟甲基） -1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺之製備 157813.doc •157· 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(3,4-二氟苯基）_6_(2-甲氧 基乙氧基）-菸鹼酸（實例CE)及3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；[e-MS (UV峰面積/ESI)87.6%，459.1 (M+H)+。 實例97 5-(4-氣-3 -氟苯基）-6-(2-甲氧基乙氧基）-#-((3-(三敗甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼酿胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-3-氟苯基）-6-(2-甲氧 基乙氧基）-菸鹼酸（實例CF)及3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS (UV峰面積/ESI)100%，473.0662 (M-Η)-。 實例98 5-(4-氯-3-甲基苯基）-6-(2-甲氧基乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺之製備 157813.doc -158- 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-3-甲基苯基）-6-(2-曱 氧基乙氧基）菸鹼酸（實例CG)及3-三氟甲基-[1，2,4]噁二唑 -5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS (UV峰面積/ESI)l〇〇%，469.0893 (M-Η)-。 實例99 5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(3,4-二氟苯基）-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）菸鹼酸（實例BX)及3-曱氧基-5-異噁唑甲胺（CAN 2763-94-2)作為起始材料來合成標題化合物；LC-MS(UV 峰面積/ESI)84%，407.9815 (M+H)+。 實例100 5-苯并[1，2,5]噁二唑-5-基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-沁(3-二既甲基-[1，2,4]π惡二0坐-5-基-甲基）-於驗酿胺之製備 157813.doc 159· 201217367
以與實例1類似之方式使用5-苯并Π，2,5]嚼二唑_5_基_6_ (2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼酸（實例CH)及3·三氣甲基_[12 4] 鳴二吐-5-甲胺（實例ΑΚ)作為起始材料來合成標題化合 物；MS (ESI) 489.2 (Μ+Η)+。 實例101 5-(4-氣苯基）-6-環丁氧基比啶-2-基甲基）菸鹼醯胺之 製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯苯基）·6-環丁氧基_於 鹼酸（實例CA)及2-吡啶曱胺（CAN 373 1-5 1-9)作為起始材料 來合成標題化合物；LC-MS(UV峰面積/ESI)99.0%，394.1 (M+H)+。 實例102 5-(4-氯苯基）-6-(2-羥基乙氧基）-#-((3-(三氟曱基）-i，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺之製備 1578l3.doc • 160- 201217367
以與實例1類似之方式使用5_⑷氣笨基）_6_(2-經基乙氧 基）於驗酸（實例CI)及3_三氟曱基·d，2斗惡二吐_5_甲胺（實 例ΛΚ)作為起始材料來合成標題化合物；lc_ms(uv峰面 積/ESI)100_0% ’ 443.1 (M+H)+。 實例103 ⑻-5-(4-氣苯基）-6_(四氫咬喃_3_基氧基(三氟甲 基）-1，2,4-°惡二嗤-5-基）甲基）於驗醯胺之製備
以與實例i類似之方式使用（R)-5_(4_氣苯基）_6_(四氮咬 味_3·基氧基）於㈣（實例CJ)及3_三氟甲基七，2,4]^ 嗤-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；lc_ms (UV峰面積/ESI)94.6%，469.1 (m+H)+。 實例104 (SR)-5-(4-氣苯基）-6-((四氫呋喃_3_基）曱氧基）_#_((3_(三 氟甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺之製備 157813.doc .161- 201217367
以與實例1類似之方式使用5-(4-氣-苯基）-6-(四氫-呋喃 -3-基曱氧基）-菸鹼酸（實例CK)及3-三氟曱基-[1，2,4]噁二 唑-5-甲胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；藉 由對掌性HPLC來分離對映異構體（chiralPak AD，30%乙 醇/正庚烷分離出（-)對映異構體）；LC-MS(UV峰面積/ ESI)100%，483.1038 (M+H)+ ; <^0(MeO/〇 = -12.2。 實例105 5-(4_氯-苯基）_6_[(RS)-l-(四氫-吱喃冬基）甲氧基]#(3_ 三氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基菸鹼醯胺之製備
以與實例1類似之方式使用5-(4-氯-苯基）-6-(四氫-呋喃 -3-基甲氧基）-菸鹼酸（實例CK)及3-三氟曱基-[1，2,4]噁二 唾-5-曱胺（實例AK)作為起始材料來合成標題化合物；藉 由對掌性HPLC來分離對映異構體（ChiraiPak ad，30%乙 157813.doc •162· 201217367 LC-MS(UV峰面積/ 醇/正庚烷分離出（+)對映異構體）； ESI)100%，483.1038 (M+H)+。 〇eO//) = +13.20 157813.doc 163-

Claims (1)

  1. 201217367 七、申請專利範圍： 1. 一種下式之化合物
    r7,> 7rx NH 其中 A1、A2及A3選自N或CH，條件係a!、八2或八3中之至 少一者係N且A、A2或A3中之至少—者係CH ; R1 選自由下列組成之群： 低碳數烷基； 環烷基； 低碳數環烷基烷基； 低碳數羥基烷基； 低碳數烷氧基烷基； 低碳數齒烷基； 低碳數胺基甲醯基烷基； 低碳數烷基羰基胺基烷基； 低碳數苯基烷基； 低碳數雜環基烧基，其中該雜環基未經取代或經 側氧基（0X0)取代； 低碳數雜芳基烷基’其中該雜芳基未經取代或經 低碳數烷基單-或二-取代；及 157813.doc 201217367 未經取代或經鹵素單-或二-取代之苯基； R2及R6彼此獨立地為氫或鹵素； R3及R5彼此獨立地選自由下列組成之群：氫、低碳數烷 基、低碳數烷氧基、鹵素、低碳數_烷基、低碳 數鹵烷氧基及氰基； r4 選自由下列組成之群：氫、低碳數烷氧基、鹵 素、低碳數_烷基、低碳數!|烷氧基及氰基； 或R4及R5連同其所連接之C原子一起形成五員或 六員碳環’或含有1個、2個或3個選自由N、〇及 S組成之群之雜原子之五員或六員雜環，該碳環 或雜環未經取代或經1個或2個獨立地選自由下列 組成之群之取代基取代：低碳數烷基、低碳數烷 氧基、齒素、低碳數_烷基、低碳數鹵烷氧基及 氰基； R及汉7彼此獨立地為氫或低碳數烷基； R 係含有1個、2個或3個選自由N、0及S組成之群 之雜原子之五員或六員雜芳基，該雜芳基未經取 代或經1個或2個獨立地選自由低碳數烷基、低碳 數烷氧基、齒素、低碳數齒烷基及環烷基組成之 群之取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式I化合物，其中 A、A及八3選自N或Cli，條件係Αι、A2或A3中之至 少一者係N且A1、A2或A3中之至少一者係ch ; 157813.doc -2 · 201217367 R 選自由下列組成之群：低碳數烷基； 環烧基； 低碳數環烷基烷基； 低碳數羥基烷基； 低碳數烷氧基烷基； 低碳數齒烷基； 低碳數胺基曱醯基烷基； 低碳數烷基羰基胺基烷基； 低碳數苯基烷基； 低碳數雜環基烷基，其中該雜環基未經取代或經 側氧基取代； 低碳數雜芳基烷基，其中該雜芳基未經取代或經 低碳數烧基單-或二-取代；及 未經取代或經_素單-或二_取代之苯基； R2及R6彼此獨立地為氫或鹵素； R及R5彼此獨立地選自由下列組成之群：氫、低碳數烷 基、低碳數烧氧基、_素、低碳數齒烧基、低碳 數鹵烷氧基及氰基； R4 選自由下列組成之群：氫、低碳數烷氧基、鹵 素、低碳數齒烷基、低碳數_烷氧基及氰基； R7及R7彼此獨立地為氫或低碳數烷基； 8 R 係含有1個、2個或3個選自由N、0及S組成之群 之雜原子之五員或六員雜芳基，該雜芳基未經取 代或經1個或2個獨立地選自由低碳數烷基、低碳 157813.doc 201217367 數烷氧基、齒素、低碳數i烷基及環烷基組成之 群之取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之式I化合物，其中A1、A2或A3中之一者 係N且a1、a2或A3中之兩者係CH。 4_如請求項1或2之式I化合物，其中A1、A2或A3中之兩者 係N且a1、a2或A3中之一者係CH。 5. 如請求項1或2之式化合物，其中Ri係低碳數環烷基烷基 或低碳數豳烧基。 6. 如請求項1或2之式j化合物，其中R2及R6係氫。 7. 如請求項1或2之式I化合物，其中R3及R5係氫。 8·如請求項之式ϊ化合物，其中R4係鹵素。 9.如請求項1或2之式I化合物，其中R7及R7,係氫。 1〇·如請求項1或2之式Ϊ化合物，其中R8係含有1個、2個或3 個選自由Ν、Ο及S組成之群之雜原子之五員雜芳基，該 雜芳基未經取代或經1個或2個獨立地選自由低碳數烷 基、低碳數烷氧基、函素、低碳數齒烷基及環烷基組成 之群之取代基取代。 11 _如凊求項1或2之式1化合物，其中該五員雜芳基選自由噁 唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基及π，2,4]噁二唑基組 成之群，该雜芳基未經取代或經丨個或2個獨立地選自由 低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素、低碳數函烷基及環 院基組成之群之取代基取代。 12.如請求項丨之式丨化合物，其選自由下列組成之群 1578I3.doc •4· 201217367 4-(4 -氯-苯基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧基）-D比咬-2 -曱酸（3 -曱 氧基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（3-異 丙基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 4-(4-氯-苯基）-5-(2，2,2-二氣-乙氧基）-。比。定-2-甲酸（3 -乙 基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 4- (4-氯-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸（1-丙 基-1H-吡唑-3-基甲基）-醯胺， 5- (4-氣-苯基）-沁(3-甲氧基-異噁唑-5-基曱基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺， 4- (4 -氣-笨基）-5-(2,2,2 -二氟^ -乙氧基）-。比咬-2-曱酸（2 -異 丙基-D塞α坐-4 -基甲基）-胺’ 5- (4-氯-苯基）-7V-(2-乙基-噻唑-4-基甲基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-#-(2-異丙基-噻唑-4-基曱基）-6-(2,2,2-三 氣-乙氧基）-於驗酿胺’ 5-(4-氯-苯基）丙基-噻唑-4-基曱基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-終驗醯胺， 5-(4 -氮-苯基）-6-壤丙基曱氧基-7V·(2-乙基-°塞。坐-4-基甲 基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-環丙基甲氧基-iV-(2-丙基-噻唑-4-基甲 基）-於驗醯胺， 5-(4 -氯-苯基）-6-(2,2,2-二氣-乙氧基）-iV-(5-二氟曱 基-[1，2,4]噁二唑-3-基曱基）-菸鹼醯胺， 157813.doc 201217367 4- (4 -氣-苯基）-5 -ί哀丙基甲氧基-♦咬-2-甲酸（5-¾丙基 -[1,2,4]噁二唑-3-基曱基）-醯胺， 5- (4-氣-苯基丙基-1H-吡唑-3-基曱基）-6-(2,2,2-三 敗-乙氧基）-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-#-(3-三氟曱 基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）-菸鹼醯胺， 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-2-曱酸（3-三 氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 4-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸（3-環丙基 -[1,2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 4-(4-氣苯基）-5-(環丙基曱氧基）-#-((3-(三氟甲基）-1，2,4-°惡二。坐-5-基）甲基）°比咬醯胺（pi col inamide) 4- (4-氣苯基）-7V-((5-甲基異噁唑-3-基）曱基）-5-(2,2,2-三 氟乙氧基）吡啶醯胺， 5- (4-氯-苯基）-6-環丙基曱氧基-嗒嗪-3-曱酸（3-三氟甲基 -[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 4- (4-氣-苯基）-5-環丙基曱氧基-嘧啶-2-曱酸（3-三氟甲基 -[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 6- (4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-曱酸（3-三 氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）-醯胺， 5- (4-氣苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）嗒嗪-3-甲醯胺， (S)-5-(4-氣苯基）-#-((3-甲氧基異噁唑-5-基）甲基）-6-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基）嗒嗪-3-曱醯胺， 157813.doc 201217367 4-(3,4-二氣苯基）1-((3-甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-2-甲醯胺， #-(4-氯-卜曱基-1H-。比唑-3-基曱基）-5-(4-氣·苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-菸鹼醯胺， 4-(4-氣苯基）-iV-((5-異丙基異噁唑-3-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4- (4-氯苯基）-#-((5-環丙基異噁唑-3-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， (S)-6-(4-氣苯基）-#-((3-曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(1,1，1-三氟丙-2-基氧基）吡嗪-2-曱醯胺， 5- (4 -氣-苯基）-iV~(5-ί哀丙基-異°惡α坐-3-基曱基）-6-ί哀丙基 甲氧基-菸鹼醯胺， 5-(4-氣苯基）-iV-((5-異丙基異噁唑-3-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣苯基）-6-(環丙基曱氧基）-#-((5-異丙基異噁唑-3-基）甲基）菸鹼醯胺， 4 - ( 4 -氣苯基）-TV· ((3-環丙基異σ惡n坐-5-基）曱基）-5-(2,2,2_ 三氟乙氧基）吡啶醯胺， (S)-5-(4-氯苯基）-iV-((3-曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-6-(1，1，1-二敗丙-2-基氧基）於驗酿胺’ (S)-4-(4-氯苯基）-#-((3-(三氟甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱 基）-5-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基）嘧啶-2-甲醯胺， (S)-6-(4-氣苯基）-#-((3-(三氟甲基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱 基）-5-(1,1,1-二氣丙-2 -基氧基）0比嗓-2-曱酿胺’ 157813.doc 201217367 (S)-4-(4-氯苯基）-iV-((3-曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基）吡啶醯胺， (S)-5-(4-氯苯基）-#-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲 基）-6-(1,1，1-二氣丙-2-基氧基）必驗酿胺， 4-(4-氣苯基）-7^-((5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4- (4-氣苯基）-iV-((3-異丙基-l,2,4-噁二唑-5-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）>I比啶醯胺， 5- (4 -氣-苯基）-6-(2，2，2-二乳-乙氧基）-塔嗓-3-甲酸（5 -環 丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基曱基）-醯胺， 5-(4 -氯-苯基）-6-(2,2,2-二氟-乙氧基）-。荅°秦-3-甲酸（5 -異 丙基-異噁唑-3-基甲基）-醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（3-異 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-2-甲酸（3-異 丙基-異β 惡。坐_ 5 -基曱基）-酿胺’ 4- (4-氣苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((5-(三氟曱基）異 噁唑-3-基）甲基）吡啶醯胺， 5- (4 -氯-苯基）-6-(2，2,2-二氟-乙氧基）-°荅嗓-3-甲酸（3-二 氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基）-醯胺， 6- (4 -氯-苯基）-5-(2,2,2-二氣-乙氧基）-°比。定-2-甲酸（3 -環 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嗒嗪-3-甲酸（3-環 丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基曱基）-醯胺， 157813.doc • 8 - 201217367 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-。荅嗓-3-曱酸（3-環 丙基-異噁唑-5-基曱基）-醯胺， 5_(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_#-(5-三氟甲基-異 噁唑-3-基甲基）-菸鹼醯胺， 5- (4-氯-苯基）-6-環丙基曱氧基-沁異丙基_[1，2,4]噁二 唑-3-基曱基）-菸鹼醯胺， 6- (4-氯-苯基）-5-環丙基曱氧基-η比咬-2-甲酸（2-異丙基-噻 吐-4-基甲基）-醯胺， 6-(4·氣-苯基）-5-(2,2,2-三氟-乙氧基比啶·2-甲酸（5-異 丙基-異°惡唆-3-基甲基）-醯胺’ #-((2-第三丁基噻唑-4-基）曱基）-4-(4-氣苯基）-5-(環丙基 甲氧基）吡啶醯胺 6-(4-氯-輩基）-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-曱酸（5-異丙基-異 °惡吐-3-基曱基）-酿胺’ 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基曱氧基-吡啶-2-曱酸（2-環丙基-噁 唑-4-基甲基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基比啶-2-甲酸（2-環丙基-噻 唑-4-基甲基）-醯胺， 6-(4-氣-苯基）-5-環丙基曱氧基-吡啶-2-曱酸（5-三氟甲基-異噁唑-3-基甲基）·醢胺， 5-(4 -氣-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-_/v*_(3 -三氟曱基-異 °惡。坐-5-基曱基）-於驗酿胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三默-乙氧基）_。荅唤_3-甲酸（3-三 氟甲基-異°惡°坐-5 -基曱基）-醯胺， 157813.doc 201217367 4-(4-氣-苯基）-5-(2,2,2_三氟-乙氧基）_嘧啶_2_甲酸（3-三 氣甲基-異°惡°坐-5-基甲基）-酿胺， 4- (4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸（3-三氟甲基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 6-(4-氯-苯基）-5-環丙基甲氧基比。定-2-甲酸（2-第三丁基-噻唑-4-基曱基）-醯胺， 6-(4 -氯-苯基）-5-(2,2,2-三敗-乙氧基）_ΐ7比咬_2_曱酸（3 -異 丙基-異噁唑-5-基甲基）-醯胺， 5- (4 -氣-本基）-6-(2，2,2-二氣-乙氧基）_〇荅β秦_3_甲酸（2 -第 三丁基-噻唑-4-基甲基）-醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-環丙基甲氧基-iV-(5-三氟甲基-異噁》坐-3-基甲基）-於驗醯胺， 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嗒嗪_3-甲酸（5-三 氟•曱基-異°惡唾-3-基曱基）-醯胺， (S)-4-(4-氣苯基）-ΛΓ-((3_(三氟曱基）異噁唑_5_基）曱基）_5_ (1，1，1-三氟丙_2-基氧基）嘧啶_2_甲醯胺， (S)-6-(4-氣苯基）_λγ_(0比啶_2_基甲基j三氟丙_2_ 基氧基）°比嗓-2-甲酿胺， 4_(4_氣苯基）_’（(2_環丙基噁唑_4_基）曱基）_5_(2,2,2_三 氟乙氧基）°比咬醯胺， 5-(4-氯-3-曱基苯基）_烙((2_環丙基噻唑_4_基）甲基）_6_ (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣-3-甲基笨基）·6_(2,2,2_三氟乙氧基烙((3_(三氟 甲基）-1，2,4-噁二唑_5_基）甲基）菸鹼醯胺， 1578I3.doc • 10· 201217367 4-(3-氯-4-曱基苯基）-iV-((3-曱氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(4-氯-3-甲基苯基）-iV-((3-甲氧基異噁唑-5-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(3,4-二甲基苯基）-#-((3_甲氧基異噁唑-5-基）曱基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醯胺， 4-(4-氯-3-甲基苯基）-#-((2-環丙基噻唑-4-基）甲基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶醢胺， 4-(4-氯-3-甲基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟 曱基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）吡啶醯胺， 4- (3,4-二甲基苯基）-5-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）吡啶醯胺， 5- 對-曱苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-iV-((3-(三氟曱 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(3-氯-4-曱基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-7V-((3-(三氟 甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(3-氯-4-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯-3-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲 基）-1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-乙基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱基） -1,2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣-2-氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 157813.doc -11 - 201217367 5-(2,3-二氫-1H-茚-5-基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三 氟甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氣-3-氟苯基）-iV-((3-曱氧基異噁唑-5-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(4-氰基苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟曱基） -1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯苯基）-#-(( 1-(環丙基曱基）-1Η-°比唑-3-基）甲基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 5-(3,4-二氟苯基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-#-((3-(三氟甲基） -1,2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5- (4-氣苯基）-#-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 6- 環丁氧基-5-(3,4-二氟苯基）-#-((3-(三氟曱基）-1,2,4-噁 二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯苯基）-6-環丁氧基1-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁二 唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺 5-(4-氣-3-氟苯基）-6-環丁氧基-7V-((3-(三氟曱基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼酿胺， 5- (4 -氣-3-甲基苯基）-6 -環丁氧基-iV- ((3-(三氟甲基） -1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 6- (環丙基曱氧基）-5-(3,4-二氟苯基）-iV-((3-(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5-基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(3,4-二氟苯基）-6-(2-甲氧基乙氧基）-#-((3-(三氟甲基） -1，2,4-噁二唑-5-基）曱基）菸鹼醯胺， 157813.doc -12- 201217367 5_(4-氯-3-氟苯基）-6-(2_甲氧基乙氧基）善((3_(三氟甲基） -1，2,4-噁二哇_5_基）甲基）菸鹼醯胺， 5-(4-氯-31基苯基）_6·(2_甲氧基乙氧基）iV ((3 (三敦甲 基）-1，2,4-噁二唑_5_基）曱基）菸鹼醯胺， 5_(3’4-二氟苯基）1((3-甲氧基異嚼唑·5·基）甲基）_6_ (2’2’2-二氟乙氧基）終驗醯胺， 5-本并[1，2,5]鳴二。坐-5-基-6-(2,2,2·三氟-乙氧基）4(3_三 氟甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）_於鹼醯胺， 5-(4-氣苯基）_6_環丁氧基|(^定_2_基甲基）於驗酿胺， 5-(4-氣苯基）_6_(2·經基乙氧基）|((3 (三氟甲基 °惡二°坐_5_基）甲基）菸鹼醯胺， (R)_5_(4-氯苯基）_6-(四氫呋喃_3_基氧基）ΛΓ((3(三氟甲 基）-1，2,4-噁二唑-5_基）甲基）菸鹼醯胺， (SR)-5-(4-氣苯基）_6_((四氫咬喃_3基）甲氧基）_叫3_(三 氟甲基）-1，2,4-噁二唑-5_基）甲基）菸鹼醯胺，及 (叫5-(4-氣·苯基）_6例四氫十南_3•基）甲氧基]H 三氟甲基-[1，2,4]喔二唑-5_基甲基）_菸鹼醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 13 14. 如請求項1或2之式I化合物，其用作藥劑。 月求項1或2之式1化合物，其用於治療及/或預”職 粥樣硬化、外周血管病、灰脂異常、高β-脂蛋白血症、 低脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油^血症、家 族性高膽固醇血症、心血管疾病，如心絞痛、缺血、心 肌缺血、中風、心肌粳塞、再灌注損傷、血管成形術後 157813.doc -13· 201217367 再狹窄、高血壓，及糖尿病、肥胖症或内毒素血症之血 管性併發症。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至以中任一項之式工 化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。 16. 如請求項15之醫藥組合物，其用於治療及/或預防可用 HDL-膽固醇提升劑治療之疾病，尤其動脈粥樣硬化、外 周血管病、血脂異常、高β_脂蛋白血症 '低α脂蛋白血 症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇 血症、心血管疾病，如心絞痛、缺血、心肌缺血、中 風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高 血壓，及糖尿病' 肥胖症或内毒素血症之血管性併發 症。 17. —種如請求項丨至12中任一項之式Γ化合物之用途，其用 以製備用於治療及/或預防可用HDL_膽固醇提升劑治療 之疾病的樂劑。 18· —種如請求項丨至12中任一項之式〖化合物之用途，其用 以製備用於治療及/或預防以下之藥劑：動脈粥樣硬化、 卜周血管病、企脂異常、高p_脂蛋白血症、低心脂蛋白 血症' 尚膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固 醇血症、心血管疾病，如心絞痛、缺血、心肌缺血、中 風心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高 血壓，及糖尿病、肥胖症或内毒素血症之血管性併發 症，尤其用於治療及/或預防血脂異常、動脈粥樣硬化及 心血管疾病。 157813.doc 201217367 19. 一種製造如請求項1至12中任一項之式I化合物的方法， 該方法包含使下式之化合物 其中A1 式之胺
    A2、^及…至尺6係如請求項1中所定義 與下
    III 由偶合劑之 其中R、R7jR8係如請求項1中所定義 助在驗性條件下偶合 及若需要 〇 將所得式I化合物轉化成其 醫藥上可接受之 157813.doc •15· 201217367 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    157813.doc
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