TW201219036A - Transdermal preparation - Google Patents

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201219036 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種可用κ 用於治療真菌感染的芳基脒衍生 物之經皮吸收製劑。 【先前技術】 嚴重之深層黴菌#，如侵入性念珠菌症，經常為致 命之疾病。過去係認為宿主器官側對抗真菌（如念珠菌 (Candida)〆±要保護機構為嗜中性的非特異性免疫。在 此保護機構正常地作用時，受真菌錢之風險極小。然 而近年來，罹患冰層黴菌病之風險因下列降低人體免疫 功能的疾病之病患人數增加而驟增，如惡性腫瘤（具體而 言為造血惡性腫瘤，如急性白血病或惡性淋巴瘤）及aids ，經常使用抗癌劑或免疫抑制劑，重度使用抗菌的抗生 素或類固醇激素，長期使用中心靜脈高滋養療法或靜脈 導管插入術等（非專利文獻1)。 相較於所使用的抗菌劑，用於治療此深層黴菌病之 藥劑非常少，且僅包括雙性黴素B (amph〇tericin B)、氟 胞嘧啶（flucytosine)、咪可納唑（mic〇naz〇le)、氟康唑 (fluconazole)、磷氟康唑（f〇sfluc〇naz〇le)、適撲諾 (itraconazole)、伏立康唑（v〇ric〇naz〇le)、米卡芬淨 (micafungin)等 〇 另一方面，現在越來越需要對抗由真菌病原（如念珠 菌屬、隱球菌屬（Cryptococcus)與麴菌屬（AspergiUus)) 所造成的隨機性真菌感染之安全且有效的藥劑。 例如抗真菌作用極強之雙性黴素B係具有關於副作 201219036 用（如腎毒性）的問題，所以其臨床用途受限。氟胞鳴。定 具有抵抗性發展的問題，抗真菌劑對抗隱球菌之活性低 。目前由於其效果與安全性之間的平衡而最常使用如氟 胞嘧啶與伏立康唑之唑類，雖然其抗真菌效果劣於雙性 黴素B (非專利文獻2及3)。 經皮吸收製劑係具有以下之優點（非專利文獻4、5) 。（1)可獲得在一控制速率下之持續性藥物傳送。（2)可避 免對肝之首關效應。投藥不伴隨疼痛。 皮膚表面之角質層係作為防止各種外部存在化學物 質侵入人體的屏障（非專利文獻6)。許多種藥物因該功能 而具有低皮膚滲透性，因此僅將藥物塗佈於皮膚表面則 難以吸收足以對人體發揮藥效之量的藥物（非專利文獻 7)。此外，由於角質層為高親脂性薄膜，其有高度溶於 脂質之化合物（辛醇/水分配係數為1〇〇至1〇〇〇)較易滲透 f過該薄膜，而高度溶於水之化合物較難以滲透穿過該 薄膜的趨勢(非專利文獻6、8)。如何克服角質層之堅固 屏障作用為發展經皮吸收製劑的重要問題（非專利文獻 9)。為了克服此困難，現已研究及報告許多種增強經皮 吸收之方法 '然而增龍皮吸收之&果顯著地依藥物而 改變’且極難以從過去的資料發現適合將新穎化合物增 強經皮吸收之方法（非專利文獻1〇)。 [胺基（亞胺基）甲基]苯氧基}丙基） 哌啶基]丙氧基}笨甲脒（以下稱為「化合物Α」）或苴趟 具有強烈之抗真菌活性，對於抗。坐抗真菌劑之真菌: 效（專利文獻1)。然而邱為3至9之範圍的化合物八之辛屋 201219036 水分配係數小於0.0 5，其與通常薄膜滲透性高之化合物 的分配係數（100至1000)大不相同。化合物Α趨於難以滲 透通過薄膜。因此其難以提供包含化合物A或其鹽且具有 足以發揮藥效的經皮吸收力之經皮吸收製劑。化合物A 或其鹽的經皮吸收製劑並非周知。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公告WO 2006/00388 1號小冊子 [非專利文獻] [非專利文獻1]臨床微生物學（Clinical Microbiology) ，1 990，第 17卷，第 265-266 頁 [非專利文獻2]臨床微生物學（Clinical Microbiology) ，1994，第 21卷，第 277-283 頁 [非專利文獻3]臨床微生物學（Clinical Microbiology) ，2003 ，第 30卷，第 595-614頁 [与卜專泮ij 文獻 4]“Latest Transdermal Preparation，-from fundamental of development to point of application-’’， Information mechanism，2008，第 41 頁 [非專利文.獻 5]“Development of Medicine, Vol. 13, Drug Delivery Method”，Hirokawa Shoten，Co. Ltd·, 1989 ，第87頁 [非專利文獻 6]“Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-’’， Information mechanism，2008，第 7-8 頁，第 43 頁 [非專利文獻 7]“Today’s DDS，Drug Delivery System”, 201219036

Iyaku Journal Co.，Ltd·，1999，第 214 頁 [非專利文獻 8]Journal of JSPME (Journal Society of Pharmaceutical Machinery and Engineering), 2011 » % 20 卷，第71頁 [非專利文獻 9]‘‘Latest Dosage F orm and Preparation

Design Know-How of Pharmaceutical Preparations”， Technical Information Institute, 2005 > 第 343 頁 [非專利文獻 10]“Today’s DDS，Drug Delivery System，’， Iyaku Journal Co., Ltd., 1999 > 第 218 頁 【發明内容】 [發明所欲解決的課題] 現在希望發展一種可用於治療真菌感染以改良病患 生活品質之經皮吸收製劑。 [解決課題之方法] 在此情況下，本發明人深入研究而發現，包含化合 物A或其鹽作為活性成分、及經皮吸收增強劑之製劑係具 有優良的皮膚滲透性，因而完成本發明。 [發明之效果] ^發明之製劑係具有一個以上之以下優點。⑴由於 皮膚苓透性優良而可藉經皮膚投藥發揮化合物A之藥效 。（2)化合物A之血液澧声矸具他祕 农/辰度可長期維持在適當之程度。（3) 如果發生意外之副作用，則可容易地中止投藥。⑷可改 ⑴由於簡單之投藥方法而可預期在治療時降 J之：之負擔。(6)由於可居家投藥，故可顯著地改 良病心之生活品質。（7)時間安定性優良。 201219036 【實施方式】 以下詳述本發明。 本發明之經皮吸收製劑的活性成分為化合物A或其 鹽，化合物A係與各種酸性化合物形成鹽，其中任一均可 用於本發明。 化合物A之鹽的實例係包括礦物酸鹽，如氫氯酸、氫 溴酸、硝酸、磷酸、與硫酸；羧酸鹽，如曱酸、乙酸、 檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁烯二酸、琥珀 酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氣乙酸、三氟乙酸 、油酸、與辛酸；及橫酸鹽，如甲石黃酸、苯續酸、對曱 苯磺酸、1，3,5 -三曱苯項酸、與萘續酸。較佳為氫氯酸、 乳酸、曱磺酸與乙酸之鹽，且更佳為氫氣酸鹽。其係包 括水合物及溶劑合物。 經皮吸收製劑之活性成分的.濃度按製劑總量計為例 如0.01至40重量％，較佳為0.1至10重量％，更佳為0.3至6 重量％，且進一步較佳為1至3重量％。 本發明之經皮吸收製劑所包含的經皮吸收增強劑之 實例係包括高碳醇、高碳單羧酸、高碳單羧酸酯、芳族 單萜、無極性基之非芳族單萜等。其可包含一種以上之 經皮吸收增強劑。 高碳醇之實例係包括具有8至1 8個碳原子之飽和醇 ，如辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、月桂醇、十三醇、肉 豆蔻醇、十五醇、鲸蠟醇、十七醇、與硬脂醇；及具有8 至1 8個碳原子之不飽和醇，如油醇、亞麻醇與次亞麻醇 。較佳為辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、與油醇，且 .201219036 更佳為油醇。 高碳單羧酸之實例係包括具有8至1 8個碳原子 和脂肪酸，如辛酸、壬酸 '癸酸、十一酸、月桂酸 三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、與硬 ;及具有8至1 8個碳原子之不飽和脂肪酸，如香茅酸 一烯酸、烏藥酸、肉豆蔻油酸、軟脂酸、棕櫚油酸 酸、亞麻油酸、與次亞麻油酸。較佳為辛酸、癸酸 桂酸、肉豆鐘酸、油酸、亞麻油酸、與次亞麻油酸 佳為月桂酸、肉豆蔻酸與油酸，且進一步較佳為月 與油酸。 高碳單羧酸酯係指具有6至1 8個碳原子之單羧 具有1至6個碳原子之醇的反應產物。其實例係包括 乙酯、己酸異丙酯、庚酸乙酯、庚酸異丙酯、辛酸 、辛酸異丙酯、壬酸乙酯、壬酸異丙酯、癸酸乙酯 酸異丙S旨、十一酸乙S旨、十一酸異丙S旨、月桂酸乙 月桂酸異丙S旨、十三酸乙自旨、十三酸異丙醋、肉豆 乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸乙酯、棕櫚酸異丙 油酸乙酯、油酸異丙酯等。較佳為己酸乙酯、月桂 酯、肉豆蔻酸異丙酯、與棕櫚酸異丙酯，更佳為月 乙酯、肉豆蔻酸異丙酯與棕櫚酸異丙酯，且進一步 為肉豆蔻酸異丙酯。 芳族單搭之實例係包括異丙基曱苯與瑞香草酚 無極性基之非芳族單萜的實例係包括檸檬烯、 炫、莰稀、蒎稀、香葉烯、蘿勒萜、別蘿勒稀、萜 烯、祐品烯、水芹烯、與蒈烯。較佳為檸檬烯、薄 之飽 、十 脂酸 、十 、油 、月 ，更 桂酸 酸與 己酸 乙酯 、癸 酯、 蔻酸 酯、 酸乙 桂酸 較佳 〇 薄荷 品油 荷烧 201219036 、莰稀、蒎烯、與別蘿勒烯β 本發明之經皮吸收製劑較佳一 的有極性基之非芳族單萜。 馮進一步包含一種以上 有極性基之非芳族單 基或醚鍵之非芳族單祐。 例係包括具有羥基 '幾 有極性基之非芳族單 醇、薄荷醇、葙醇、里其^貫例係包括香葉醇、松香 苯乙醇、香旱序醇、香^ 、橙花醇、樟腦、香茅醇、

酮、薄荷酮、新薄荷二：、蒲勒，、對蓋小埽I 葉醇、薄荷醇、孩醇、樟F、1、與桉樹腦。較佳為香 在本發明之麵* «旬薄荷m、與桉樹腦。 為高碳醇、高碳單缓酸收包含的經皮吸收增強劑

極性基之非关^ 门厌早羧酸酯、芳族單萜、I 爻非方知早萜的—種以 干帖無 收增強劑的各成分之濃度 、’ 一種以上之經皮吸 ，較佳為W重量％，量計為㈣量。 此外，經皮吸收增強劑之，二至10重量％。 非芳族單結而降低。在包：：：因包含有極性基之 選自高碳醇、高碳單基之非芳族單"時， 無極性烏> π ~ π奴單羧酸酯、芳族單萜、 丨王基之非芳族單萜的一 各成分之濃度按製劑總量經皮吸收增強劑的 為〇.05至1。重量％，且更佳為。至20重量％’較佳 非芳族單Μ濃度按製劑，量:二有極性基之 ，較秤力 ，心s计為例如0_05至20重量％ 用為0·1至10重量％，且更佳為0.2至5重量％。 碳醇、J本^月之’二皮吸收製劑的溶劑之實例係包括低 夕兀醇與水。其可如混合物而使用。 ‘201219036 低碳醇之實例係包括乙醇、丙醇 乙醇與2-丙醇。 多元醇之實例係包括乙二醇 '丙 、1,2_丁 二醇、丨，3_丁 二醇、1，4-丁二 厂5-戍二醇、甘油 '二丙二醇、二乙 聚乙二醇400等。較佳為丙二醇。一 本發明之經皮吸收製劑可如所命 整劑、界面活性劑、安定劑、防腐：: PH調整劑係指通常在此領域用於 。其實例係包括氫氣酸、磷酸、硫酸、、 、葡萄糖酸、琥史、乳酸、“ 鉀、擰檬酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、： 胺、二乙醇胺等。 本發明之經皮吸收製劑的PH範圍較 本叙月之經皮吸收製劑的劑量形式 ，/、要其可塗佈於皮膚。其實例係包括 形式、軟膏形式、貼片形式、泥要劑形 些劑量形式時，其可使用通常使用之原 括白凡士林、純化羊毛脂、黑烷、矽' 油 '蠟、蜂蠟、水、低碳醇、多元醇、 〇 以貼片形式之基礎材料而言，其可 原料。其實例係包括丙烯酸系基礎材料 材料、石夕基礎材料、乙烯醇基礎材料、 、乙烯醚基礎材料等。此外，其可使用 與2_丙醇β較佳為 一醇、1，3-丙二醇 醇、2,3-丁 二醇、 -醇、三乙二醇、 f適當地包含pH調 抗氧化劑等。 調整pH之酸或鹼 甲磺酸、擰檬酸 i氧化鈉、氫氧化 酸鈉、二異丙醇 .佳為3至1 〇。 並未特別地限制 液體形式、洗劑 式等。在製造這 料。其實例係包 液態石蠟、蔬菜 與水溶性聚合物 使用通常使用之 、天然橡膠基礎 乙烯酯基礎材料 膠黏劑，如松脂

S * 10 - .201219036 、松脂改質之順丁烯二酸、與氫化松脂醋。 本發明之經皮吸收製劑可藉此領域的常月 〇 液體形式或洗劑形式可使用溶劑、活性成 吸收增強劑製造。此外， m外，如果需要則可使用其 〇 軟膏形式可使用溶劑、 /舌性成分、經皮效 、與增稠劑製造。此外， 如果需要則可使用其 0 基質擴散控制系統之貼Η 六a 、片形式係由背托層 存層、黏著層、與可分離保 層 背托声、藥铷杜产麻 伟4胰所組成。在組 月祀層 系物儲存層、黏著屏 . 泛妯柹田、s a 日、與可分離保護 乏也使用通吊使用之基礎材 擴散控制系統之貼片形式可任何特殊限 著層中使用包含本發明範心由在藥物儲存」 強劑之la成物而製造。料，^ '性成分與經 成分， 如果需要則可使 薄膜渗透控制系統之貼片 a 开）式係由背托芦 存層、藥物釋放控制薄膜、勸 田月托層 著層、盘可公餘 組成。薄膜輸送控制系統之貼 /、J刀離 明範圍内的活性成分與經皮吸收：;=藉由將 藥物儲存層中而製造。此外，㈢劑之組成 成分。 如果需要則可使 所有用於本發明之成分均〜 解、懸浮及/或乳化而使用。 9由以系用方 方法製造 分與經皮 他之成分 收增強劑 他之成分 、藥物儲 成製劑之 膜中可廣 制。基質 I及/或黏 皮吸收增 用其他之 、藥物儲 保護膜所 包含本發 物包封於 用其他之 法將其溶 -11- 201219036 本發明係以實施例、比較例及測試例5兒明，而本 發明不受其限制。 如果未另行指定，則「份」係表示「重直伤」。 活性成分係使用化合物A之三氫氯酸鹽五水合物。 [實施例1 ] 將活性成分（3份）、油醇（5份）、丙二醇（1〇伤）乙醇 (70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1 00份）。 [實施例2 ] 將活性成分（3份）、油醇（2份）、丙二醇（2〇伤）、2_丙 醇（20份）、乙醇（30份）、與純水（25份）摻合而獲知承d (1〇0 份）。 [實施例3] 將活性成分（3份）、辛酸（5份）、丙二醇（10份）、乙醇 (7〇份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（100份）° [實施例4 ] . 將活性成分（3份）、月桂酸（5份）、丙二醇（10份）、乙 醇（70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）° [實施例5] 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸（5份）、丙二醇（1 0份）、 乙醇（70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）° [實施例6 ] . 將活性成分（3份）、油酸（5份）、丙二醇（1〇份）、已醇 (7 0份）、與純水（1 2份）摻合而獲得製劑（1 0 0份）。 [貫施例7 ] 將活性成分（3份）、油酸（2份）、丙二醇（2〇份）、丙

S -12- 201219036 醇（20份）、乙醇（30份）' 與純水（25份）摻合而獲得製劑（1 00 份）。 [實施例8] 將活性成分（3份）、己酸乙酯（5份）、丙二醇（1〇份）、 乙醇（70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（100份）° [實施例9] 將活性成分（3份）、月桂酸乙酯（5份）、丙二醇（1〇份） 、乙醇（70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）。 [貫施例1 〇 ] 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酯（5份）、丙二醇（10 份）、乙醇（70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1 00份） 〇 [貫施例11 ] 將活性成分（3份）、棕搁酸異丙酯（5份）、丙二醇（1 〇 份）、乙醇（7〇份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（100份） 〇 [貫施例1 2 ] 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酯（10份）、丙二醇 (1 〇份）、乙醇（70份）、與純水（7份）摻合而獲得製劑（1 〇〇 份）。 [實施例1 3 ] 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酿（1份）、丙二醇（1〇 份）、乙醇（7〇份）、與純水（16份）摻合而獲得製劑（100份） σ [貫施例！ 4 ] -13- .201219036 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酯（2份）' 丙二醇（21 份）' 2-丙醇（21份）、乙醇（33份）、與純水（20份）摻合而獲 得製劑（100份）。 [實施例15] 將活性成分（3份）、（土）_檸檬烯（5份）、丙二醇（10份） 、乙醇（6 9份）、與純水（1 3份）換合而獲得製劑（1 0 0份）° [實施例16] 將活性成分（3份）、（土）_檸檬烯（2份）、丙二醇（20份） 、2 -丙醇（20份）、乙醇（30份）、與純水（25份）摻合而獲得 製劑（100份）。 [實施例17] 將活性成分（3份）、桉樹油（5份）、丙二醇（1 〇份）、乙 醇（70份）、與純水（I2份）摻合而獲得製劑（1〇0份）° [實施例1 8 ] 將活性成分（3份）、油醇（1份）、卜薄荷醇（1份）、丙二 醇（20份）、2 -丙醇（2〇份）、乙醇（20份）、與純水（35份）換 合而獲得製劑（1〇〇份）° [實施例19] 將活性成分（3份）、油酸（1份）、1-薄荷醇（1份）、丙二 醇（15份）、2 -丙醇（2〇份）、乙醇（20份）、與純水（4〇份）摻 合而獲得製劑份）° [實施例20] 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酯（3份）、1-薄荷醇 (5份）、丙二醇（10份）、乙醇（70份）、與純水（9份）摻合而 獲得製劑份）。

S Ί4- 201219036 [實施例21] ^ 將活性成分（3份）、肉豆謹酸異丙醋（G·5份）、、1_薄荷 醇（2份）、丙二醇（2〇份）、2_丙醇（20份）、乙醇（3〇份）、與 純水（2 4.5份）摻合而獲得製劑（1 00份）° [實施例22] ^ 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酯（〇.5份）、1_薄荷 醇（2份）、丙二醇（20份）、2-丙醇（20份）、乙醇（30份）、0·1 莫耳/公升之氫氧化鈉水溶液（9.1份）、與純水（15·4份）摻 合而獲得製劑（1〇0份）° [實施例23] 將活性成分（3份）、肉豆蔻酸異丙酯（0·6份）、1_薄荷 醇（0.5份）、丙二醇（20份）、2_丙醇（20份）、乙醇（3〇份）、 與純水（25.9份）摻合而獲得製劑（1 00份）° [實施例24] 將活性成分（3份）、肉豆謹酸異丙_ (1份）、香葉醇（1 份）' 丙二醇（20份）、2-丙醇（20份）、乙醇（30份）、與純水 (25份）摻合而獲得製劑00份）。 [實施例2 5 ] 將活性成分（3份）、（土）_擰檬烯（1份）、1_薄荷醇（1份） 、丙二醇（20份）、2 -丙醇（20份）、乙醇（3 0份）、與純水（25 份）摻合而獲得製劑00份）。 [實施例2 6 ] 將活性成分（3份）、（土）_檸檬烯（1份）、香葉醇（1份） 、丙二醇（20份）' 2-丙醇（20份）、乙醇（3 0份）、與純水（25 份）摻合而獲得製劑00份）°

-15 - S 201219036 [實施例2 7 ] 將活性成分（3份）、對薄荷烷（5份）、丙二醇（1 2份）、 乙醇（73份）、與純水（7份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）。 [實施例28] 將活性成分（3份）、對薄荷烷（2份）、丙二醇（2 1份）、 2-丙醇（21份）、乙醇（3 3份）、與純水（2〇份）摻合而獲得製 劑（100份）。 [實施例29] 將活性成分（3份）、別蘿勒烯（5份）、丙二醇（12份）、 乙醇（73份）、與純水(7份）摻合而獲得製劑（1 〇〇份）。 [實施例30] 將活性成分（3份）、2-蒎烯（5份）、丙二醇（10份）、乙 醇（7 0份）、與純水（1 2份）摻合而獲得製劑（1 〇 〇份）。 [實施例31] 將活性成分（3份）、2-蒎烯（2份）、丙二醇（20份）、2-丙醇（20份）、乙醇（3 0份）、與純水（25份）摻合而獲得製劑 (1〇〇份）。 [實施例32] 將活性成分（3份）、莰烯（5份）、丙二醇（1〇份）、乙醇 (7〇份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）。 [實施例33] 將活性成分（3份）、對異丙基甲苯（5份）、丙二醇（10 份）、乙醇（70份）、與純水U2份）摻合而獲得製劑（100份） 〇 [實施例34] • 16 - 201219036 將活性成分（3份）、瑞香草朌（5份）、丙二醇（l〇份）、 乙醇（7 0份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1 〇 〇份）。 [實施例35] 將活性成分（3份）、薄荷油（5份）、丙二醇（1 0份）、乙 醇（7 〇份）、與純水（1 2份）摻合而獲得製劑（1 〇 〇份）° [實施例3 6 ] 將活性成分（3份）、對薄荷烧（1份）、1 _薄荷醇（1份） 、丙二醇（20份）、2-丙醇（2〇份）、乙醇（3 0份）、與純水（25 份）摻合而獲得製劑（100份）° [實施例3 7 ] 將活性成分（3份）、2-蒎烯（1份）、1-薄荷醇（1份）、丙 二醇（20份）、2-丙醇（2〇份）、乙醇（3〇份）、與純水（25份） 摻合而獲得製劑（1〇0份）° [實施例38] 、葙醇（1份）、丙 、與純水（2 5份） 將活性成分（3份）、（士）·棒檬烯（1份） 二醇（20份）、2 -丙醇（20份）、乙醇（30份） 摻合而獲得製劑（1〇0份）° [實施例39] 將活性成分（3份）、（士）-檸檬稀（1份）、按樹脑U 份）、丙二醇（20份）、2-丙醇（2〇份）、&醇份）、與純水 (25份）摻合而獲得製劑（1 00份）° [實施例40] 將活性成分（3份）、⑷-檸檬浠（1份）、1_薄荷酮（ 、丙二醇（20份）、2-丙醇（20份）、6醇（3〇份）、與純水（25 份）摻合而獲得製劑（100份）° • 17- 201219036 [實施例41] 將活性成分（3份）、（±)_擰檬烯（1份）、（土）-樟腦（1份） 、丙二醇（20份）、2-丙醇（2〇份）、乙醇份）、與純水（25 份）摻合而獲得製劑（100份）° [實施例42] 將活性成分（6份）、肉豆蔻酸異丙酿（2伤）、1_薄荷醇 (2份）、丙二醇（20份）、2-丙醇（20份）、乙醇（30份）、與純 水（2〇份）摻合而獲得製劑（100份）。 [實施例43] 將活性成分（1份）、肉豆蔻酸異丙醋（〇.5份）、1_薄荷 醇（2份）、丙二醇（20份）、2 -丙醇（20份）、乙醇（30份）、與 純水（26_5份）摻合而獲得製劑（100份）。 [實施例4 4 ] 將活性成分（0.3份）、肉豆蔻酸異丙_ (0·5份）、1-薄 荷醇（2份）、丙二醇（20份）、2-丙醇（20份）、乙醇（30份） 、與純水（27.2份）摻合而獲得製劑Π 00份）° [比較例1 ] 將活性成分（3份）、丙二醇（1〇份）、已醇（70份）、與 純水（17份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）。 [比較例2] 將活性成分（3份）、己二酸二異丙酯（5份）、丙二醇（1〇 份）、乙醇（70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（100份） [比較例3 ] 將活性成分（3份）、癸二酸二乙酯（5份）、丙二醇（1〇

S -18- 201219036 份）、乙醇（7 0份）、與純水（1 2份）摻合而獲得製劑（1 0 0份） 〇 [比較例4] 將活性成分（3份）、酞酸二乙酯（5份）、丙二醇（1 〇份） 、乙醇（70份）、與純水（1 2份）摻合而獲得製劑（1 〇〇份）° [比較例5 ] 將活性成分（3份）、柳酸（5份）、丙二醇（1 〇份）、乙醇 (70份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1〇〇份）。 [比較例6 ] 將活性成分（3份）、聚山梨醇酯8 〇 (5份）、丙二醇（1 0 份）' 乙醇（7 0份）、與純水（1 2份）摻合而獲得製劑（1 0 0份） [比較例7 ] 將活性成分（3份）、尿素（5份）、丙二醇（1〇份）' 乙醇 (7 〇份）、與純水（12份）摻合而獲得製劑（1 0 0份）° [比較例8] 將活性成分（3份）、1_薄荷醇（2份）、丙二醇（2 0伤）、 2 -丙醇（20份）、乙醇（3〇份）、與純水（25份）摻合而獲得製 劑（100份）° [比較例9 ] 將活性成分（3份）、香葉醇（2份）、丙二醇（20份）、2_ 丙醇（20份）、乙醇（3〇份）、與純水（25份）摻合而獲得製劑 (100份）。 [比較例1 〇 ] 將活性成分（3份）、萡醇（2份）、丙二醇（20份）、2_丙

S -19- 201219036 醇（20份）、乙醇（30份）、與純水（25份）摻合而獲得製劑（I。0 份）。 [比較例1 1 ] 將活性成分（3份）、1，8_桉樹腦（2份）、丙二醇（2〇伤） 、2-丙醇（20份）、乙醇（30份）、與純水（25份）掺合而獲得 製劑（100份）。 [比較例12] 將活性成分（3份）、1 -薄荷酮（2份）、丙二醇（2 0份）、 2 -丙醇（20份）、乙醇（30份）、與純水（25份）摻合而獲得製 劑（100份）。 [比較例1 3 ] 將活性成分（3份）、（土）-樟腦（2份）、丙二醇（20份）、 2 -丙醇（20份）、乙醇（3〇份）、與純水（25份）摻合而獲得製 劑（100份）。 [測試例1 ] 將從雄性無毛鼠（HWY/S1c，8週大）切除的腹部皮膚 安裝在充填填酸鹽緩衝鹽水之Franz擴散槽（有效擴散面 積：0,636平方公分）中，使得真皮侧係面對感受器側， 及將32-33°C之恆溫水在細胞外部循環。將各實施例及比 較例之製劑（0.5毫升）塗佈在角質層側，且每3小時將感受 器液體（1.5 毫升）取樣（Microette，57-1 2A-S型，由 Hanson Research Corp.所製造）。以高性能液相層析術測量在每 個時間點所取樣的感受器液體中化合物A之濃度而獲得 24小時累積滲透量。 《測量條件》

-20- S .201219036 偵測裝置：u v射線光度計 、 測量波長：260奈米 管柱：Symmetry Shield RP8 (由 Waters Corp.所製造）’ 3.5微米，4.6x100毫米

前置管柱：Symmetry Shield RP8 (由 Waters Corp.所製造 )，3.5微米，3.9x20毫米 管柱溫度：4CTC 移動相：甲磺酸-三乙胺溶液：水：曱醇（5:70:25) 曱磺酸-三乙胺溶液係藉以下方法製備。 將甲磺酸（60毫升）與三乙胺（60毫升）加入水（300毫 升）’然後將水加到總量為6 0 0毫升。將1莫耳/公升之鱗 酸氫二鉀水溶液加入該溶液以將pH調整成3.5。 流速：0.6毫升/分鐘 實施例 1、3至 6、8至 1 1、15、17、27、29、30、及 32至35，以及比較例1至7之製劑的結果係示於表i。 實施例 1、3至 6、8至 1 1、15、17、27、29、30、及 3 2至3 5之製劑呈現明顯地高於比較例1之製劑、包含脂族 二羧酸二酯的比較例2與3之製劑、包含芳族二羧酸二酯 的比較例4之製劑、包含芳族缓酸的比較例5之製劑、包 含界面活性劑的比較例6之製劑、及包含軟化劑的比較例 7之製劑的皮膚滲透性。

-21 - 、S 201219036 [表i] 經皮吸收增強劑 或添加劑 24-小時累積渗透量 (微克/平方公分） 實施例1 油醇 3638 實施例3 辛酸 1228 實施例4 月桂酸 6587 實施例5 肉豆蘿酸 2895 實施例6 油酸 5860 實施例8 己酸乙酯 1346 實施例9 月桂酸乙酯 4106 實施例10 肉豆蔻酸異丙酯 3446 實施例11 棕櫚酸異丙酯 3269 實施例15 (±)-檸檬烯 2685 實施例17 桉樹油 2819 實施例27 對薄荷烷 2201 實施例29 別蘿勒烯 4363 實施例30 2-蒎烯 2499 實施例32 莰烯 3758 實施例33 對異丙基曱苯 4381 實施例34 瑞香草酚 6073 實施例35 薄荷油 3297 比較例1 29 比較例2 己二酸二異丙酉旨 90 比較例3 癸二酸二乙酯 56 比較例4 酞酸二乙酯 47 比較例5 柳酸 27 比較例6 聚山梨醇酯80 35 比較例7 尿素 23 實施例1 2及1 3之製劑的結果係示於表2。 實施例1 2及1 3之製劑均呈 現高皮膚滲透性。此外， 加入越多的 肉豆Μ酸異丙酯則所渗透的活性成分越多。 [表2] 肉豆蔻酸異丙酯 24-小時累積滲透量 之重量(％) (微克/平方公分） 實施例12 10 3627 實施例13 1 1241 201219036 實施例2、7、14、18、19、及24,以及比較例8及9 之製劑的結果係不於表3及圖1 〇 實施例2、7及14之製劑岣呈現高皮膚滲透性。實施 例i 8之製劑纟現高於比較例8之製劑#皮膚滲透性，且呈 現更高於實施例2之製劑的皮膚滲透性。實施例19之製劑 呈現高於比較例8之製劑的皮膚滲透性，且呈現更高於實 施例7之製劑的皮膚渗透性。實施例24之製劑呈現高於比 較例9之製劑的皮膚滲透性，且呈現更高於實施例14之製 劑的皮膚滲透性。實施例18、19及Μ之製劑因组合使用 具有卜薄荷醇或香葉醇之經皮吸收增強劑而均呈現高皮 膚渗遂增強效果。 201219036 655 855 寸<Νϊί 61 雪駟001 is^K寸 T 霍駟 ΐ5^<Ν·ίκ 0<N 0<N oee z <N寸 orsl OCN 0£ e 0(N 0(N oee

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InIZ 寸 rnCN6e •寸csl_ s .201219036 實施例20及23之製劑的結果係示於表4。 實施例20及23之製劑因 組合使用具有1 -薄荷醇之經 皮吸收增強劑而均 呈現高皮膚滲透增強效果。 [表4] 實施例20 實施例另~ 活性成分 3 3 乙醇 70 30 2-丙醇 - 20 丙二醇 10 20 肉豆蔻酸異丙酯 3 0.6 1-薄荷醇 5 0.5 純水 9 25.9 24-小時累積滲透量 -------- (微克/平方公分） 4929 2961 實施例2 1及22之製劑的結果係示於表$。 實施例2 1及2 2之製劑均 呈現高皮膚渗透性。 另外，將實施例21之製劑在4(rc儲存6個月後之活性 成分殘留百分比為9 9 %。因此證實實施例2丨之製劑為安 定製劑。 [表5] pH 24-小時累積滲透量 _ (微克/平方公分） 實施例21 5.38 4662 實施例22 7.62 _ 6128 實施例16、25、26、36、及37之製劑的結果係示於 表6。此外，實施例1 6、25及26之製劑，以及比較例8及9 之製劑的結果係示於圖2。 貫施例16之製劑呈現高皮膚滲透性。實施例25之製 劑呈現兩於比較例8之製劑的皮膚滲透性，且呈現更高於 實施例16之製劑的皮膚滲透性。此外，實施例％之製劑

-25- . S 201219036 呈現高於比較例9之製劑的皮膚滲透性，且呈現更高於實 施例1 6之製劑的皮膚滲透性。實施例25及26之製劑因組 合使用具有有極性基之非芳族單萜的經皮吸收增強劑而 均呈現高皮膚滲透增強效果。 實施例3 6及3 7之製劑因組合使用具有有極性基之非 芳族單萜的經皮吸收增強劑而均呈現高皮膚滲透增強效 果。 [表6] 實施例16 貫施例25 實施例26 實施例3 6 實施例37 活性成分 3 3 3 3 7 乙醇 30 30 30 30 D 30 2-丙醇 20 20 20 20 20 丙二醇 20 20 20 20 20 (±)-檸檬烯 2 1 1 對薄荷烷 - - 1 2-蒎烯 - 1 1-薄荷醇 - 1 1 1 1 香葉醇 - - 1 1 純水 25 25 25 25 25 24-小時累積滲透量 (微克/平方公分） 3262 6994 7576 7220 6351 實施例3 8至4 1、及比較例1 〇至丨3之製劑的結果係示 於表7。 實施例38至4 1之製劑因組合使用具有有極性基之非 芳族單萜之無極性基之非芳族單萜而均呈現高皮膚滲透 增強效果。

-26- S 201219036 OCN 0<Noee τ

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(令<<拎牛/<_) 濟無 H,T寸<N s 201219036 [產業應用性] 、 包含4-{3-[4-(3-{4-[胺基（亞胺基）甲基]苯氧基}丙基 )-1 -哌啶基]丙氧基}苯甲脒或其鹽、及經皮吸收增強劑之 經皮吸收製劑係具有優良之皮膚滲透性，具有強烈之抗 真菌活性，顯著地改良病患之生活品質，及安全性優良 且可用於治療真菌感染。 【圖式簡單說明】 圖1為顯示組合使用具有1-薄荷醇或香葉醇之經皮 吸收增強劑的效果之圖表。 圖2為顯示組合使用具有1-薄荷醇或香葉醇之（±)-檸 檬稀的效果之圖表。 【主要元件符號說明】 無。

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Claims (1)

1. 201219036 七、申清專利範圍·· 1.一種經皮吸收製劑，其係包含4_{3_[4_(3十]胺基（亞 月女基）甲基]苯氧基}丙基）小派。定基]丙氧基}苯甲肺或 其鹽、及經皮吸收增強劑。 2. 如申請專利範圍第】項之經皮吸收製劑，其中該經皮吸 收：強劑為選自高碳醇、高碳單羧酸 '高碳單羧酸酯 、芳族單搭、及無極性基之非芳族單萜的—種以上之 經皮吸收增強劑β 3. 如申請專利範圍第2項之經皮吸收製劑，其中該高碳醇 為具有8至18個碳原子之飽和醇、或具有8至18個碳原 子之不飽和醇；該高碳單羧酸為具有8至18個碳原子 之飽和知肪酸、或具有8至1 8個碳原子之不飽和脂肪酸 '•亥向碳單缓酸酯為具有6至丨8個碳原子之單叛酸與 具有1至6個碳原子之醇的反應產物。 4·如申請專利範圍第2項之經皮吸收製劑，其中該高碳醇 為辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆謹醇、或油醇；該高石炭 单竣酸為辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔬酸、油酸、亞 麻油酸、或次亞麻油酸；該高碳單羧酸酯為己酸乙酯 > =桂1九乙知肉豆蔻酸異丙酯、或棕櫚酸異丙酯； /芳麵單轄為異丙基甲苯或瑞香草盼；及該無極性基 ^非芳族單搭為檸檬烯、薄钱、㈣、£烯、或別 .羅勒歸。 5·^申請專利範圍第li4項中任—項之經皮吸收製劑， 八進—步包含一種以上的有極性基之非芳族單祐。 S -29- 201219036 6. 如申請專利範圍第5項之經皮吸收製劑，其中該有極性 基之非芳族單萜為香葉醇、薄荷醇、莅醇、樟腦、薄 荷酮、或桉樹腦。 7. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之經皮吸收製劑， 其中該經皮吸收增強劑之各成分的濃度按製劑總量計 為0.1至40重量％。 8 .如申請專利範圍第5或6項之經皮吸收製劑，其中該經 皮吸收增強劑之各成分的濃度按製劑總量計為0.0 1至 20重量％。 9.如申請專利範圍第5至8項中任一項之經皮吸收製劑， 其中該有極性基之非芳族單萜之各成分的濃度按製劑 總量計為0.0 5至2 0重量％。 S -30-