ES2708107T3 - Preparación para absorción transdérmica - Google Patents
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Abstract
Una preparación transdérmica que comprende 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1- piperidinil]propoxi}benzamidina o una sal de la misma y un potenciador de la absorción transdérmica, donde el potenciador de la absorción transdérmica es uno o más potenciadores de la absorción transdérmica seleccionados entre un alcohol saturado que tiene de 8 a 18 átomos de carbono, un alcohol insaturado que tiene de 8 a 18 átomos de carbono, un ácido graso saturado que tiene de 8 a 18 átomos de carbono, un ácido graso insaturado que tiene de 8 a 18 átomos de carbono, un producto de reacción de un ácido monocarboxílico que tiene de 6 a 18 átomos de carbono y un alcohol que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un monoterpeno aromático y un monoterpeno no aromático que no tiene ningún grupo polar.
Description
DESCRIPCION
Preparacion para absorcion transdermica
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una preparacion transdermica de un derivado de arilamidina util para tratar infecciones fungicas.
Antecedentes de la tecnica
Una micosis profunda grave, tal como la candidiasis invasiva, con frecuencia puede ser una enfermedad mortal. En el pasado, se ha considerado que el principal mecanismo de proteccion del lado de un organismo hospedador contra hongos tales como la Candida es la inmunizacion no espedfica por neutrofilos. Cuando este mecanismo de proteccion funciona normalmente hay poco riesgo de infectarse con hongos. Sin embargo, en los ultimos anos, el riesgo de sufrir micosis profundas ha aumentado debido al aumento en el numero de pacientes con enfermedades subyacentes que disminuyen la funcion inmunitaria del cuerpo, tales como los tumores malignos (en particular, los tumores malignos hematopoyeticos, tales como la leucemia aguda o el linfoma maligno) y el SIDA, al uso frecuente de agentes antineoplasicos o inmunosupresores, al uso intensivo de antibioticos antibacterianos u hormonas esteroideas, al uso prolongado de hiperalimentacion venosa central o cateterizacion venosa y similares (Documento No de Patente 1).
Los agentes utilizados para el tratamiento de dichas micosis profundas son muy pocos, en comparacion con los agentes antibacterianos utilizados, e incluyen solamente anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, fosfluconazol, itraconazol, voriconazol, micafungina y similares.
Por otro lado, existe una creciente necesidad de agentes seguros y eficaces contra las infecciones fungicas oportunistas provocadas por patogenos fungicos tales como Candida, Cryptococcus y Aspergillus.
Por ejemplo, la anfotericina B, tiene una accion fungicida extremadamente fuerte y tiene un problema con respecto a los efectos secundarios tales como la nefrotoxicidad, por lo que su uso clmico es limitado. La flucitosina tiene problemas con el desarrollo de resistencia. La micafungina tiene una baja actividad contra el Cryptococcus. Los azoles, tales como el fluconazol y el voriconazol, se usan con mayor frecuencia en la actualidad debido a su equilibrio entre la eficacia y la seguridad, aunque su accion fungicida es inferior a la de la anfotericina B (Documentos No de Patente 2 y 3).
Las preparaciones transdermicas tienen las siguientes ventajas (Documentos No de Patente 4, 5). (1) Se dispone de entrega sostenida de farmacos a una velocidad controlada. (2) Puede evitarse el efecto de primer paso en el tffgado. (3) No se asocia dolor a la administracion.
El estrato corneo de la superficie de la piel sirve como barrera para prevenir que diversas sustancias qmmicas presentes externamente invadan un cuerpo (Documento No de Patente 6). Debido a la funcion, muchos farmacos tienen una baja permeabilidad de la piel. Por tanto, es diffcil absorber una cantidad suficiente de farmaco para ejercer un efecto farmacologico en un cuerpo simplemente mediante la aplicacion del farmaco a la superficie de la piel (Documento No de Patente 7). Adicionalmente, puesto que el estrato corneo es una membrana altamente lipofila, existe la tendencia a que sea mas facil que un compuesto altamente soluble en lfpidos (cuyo coeficiente de particion octanol/agua es de 100 a 1000) penetre a traves de la membrana, mientras que es mas diffcil que un compuesto altamente hidrosoluble penetre a traves de la membrana (Documentos No de Patente 6, 8). Como superar la fuerte funcion de barrera del estrato corneo es un problema importante en el desarrollo de una preparacion transdermica (Documento No de Patente 9). Para superar dichas dificultades, se han estudiado y publicado muchos metodos para potenciar la absorcion transdermica. Sin embargo, el efecto de la potenciacion de la absorcion transdermica vaffa significativamente dependiendo del farmaco y es extremadamente diffcil encontrar un metodo para potenciar la absorcion transdermica adecuado para un compuesto nuevo a partir de los datos del pasado (Documento No de Patente 10).
La 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxilpropil)-1-piperidinil]propoxi}benzamidina (en lo sucesivo en el presente documento, "compuesto A") o una sal de la misma tiene una fuerte actividad antifungica y tambien tiene un efecto sobre un hongo resistente a agentes antifungicos azolicos (Documento de Patente 1). Sin embargo, el coeficiente de particion octanol/agua del compuesto A en el intervalo de pH 3 a 9 es inferior a 0,05, que difiere mucho del coeficiente de particion (100 a 1000) de un compuesto que generalmente tiene una alta permeabilidad de membrana. Tiende a ser diffcil que el compuesto A penetre a traves de una membrana. Por tanto, es diffcil proporcionar una preparacion transdermica que comprenda el compuesto A o una sal del mismo y que tenga una capacidad de absorcion transdermica suficiente para ejercer un efecto farmacologico. Se desconoce una preparacion transdermica de compuesto A o una sal del mismo.
Documentos de la tecnica anterior
Documento de Patente
Documento de Patente 1: Folleto de la Publicacion internacional N.°WO 2006/003881
Documentos de no Patente
Documento No de Patente 1: Rinsho to Biseibutsu (Microbiologfa clmica), 1990, vol. 17, paginas 265-266 Documento No de Patente 2: Rinsho to Biseibutsu (Microbiologfa clmica), 1994, vol. 21, paginas 277-283 Documento No de Patente 3: Rinsho to Biseibutsu (Microbiologfa clmica), 2003, vol. 30, paginas 595-614 Documento No de Patente 4: "Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-", Information mechanism, 2008, pagina 41
Documento No de Patente 5: "Development of Medicine, Vol. 13, Drug Delivery Method', Hirokawa Shoten, Co. Ltd., 1989, pagina 87
Documento No de Patente 6: "Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-", Information mechanism, 2008, paginas 7-8, pagina 43
Documento No de Patente 7: "Today’s DDS -Drug Delivery System-", lyaku Journal Co., Ltd., 1999, pagina 214 Documento No de Patente 8: Journal of JSPME (Journal Society of Pharmaceutical Machinery and Engineering), 2011, vol. 20, pagina 71
Documento No de Patente 9: "Latest Dosage Form and Preparation Design Know-How of Pharmaceutical Preparations", Technical Information Institute, 2005, pagina 343
Documento No de Patente 10: "Today’s DDS -Drug Delivery System-", lyaku Journal Co., Ltd., 1999, pagina 218 Sumario de la invencion
Problema que se ha de resolver mediante la invencion
Se desea el desarrollo de una preparacion transdermica util para tratar infecciones fungicas para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Medios para resolver el problema
En dichas circunstancias, como resultado de un estudio intensivo, los presentes inventores descubrieron que una preparacion que comprende el compuesto A o una sal del mismo como principio activo y un potenciador de la absorcion transdermica como se define en las reivindicaciones tiene una excelente permeabilidad de la piel, llegando de este modo a la presente invencion.
Efectos ventajosos de la invencion
La preparacion de la presente invencion tiene una o mas de las siguientes ventajas. (1) Debido a la excelente permeabilidad de la piel, el efecto farmacologico del compuesto A puede ejercerse por administracion transdermica. (2) La concentracion en sangre del compuesto A puede mantenerse a un nivel apropiado durante un tiempo prolongado. (3) Si se desarrolla un efecto secundario inesperado, la administracion puede detenerse facilmente. (4) Se puede mejorar el cumplimiento. (5) Debido al sencillo metodo de administracion, puede esperarse una reduccion de la carga del personal medico en la terapia. (6) Dado que la administracion en el tratamiento domiciliario esta disponible, la calidad de vida de los pacientes puede mejorar significativamente. (7) La estabilidad temporal es excelente.
Realizaciones para realizar la invencion
La presente invencion se describira en detalle a continuacion.
El principio activo de la preparacion transdermica de la presente invencion es el compuesto A o una sal del mismo. El compuesto A forma sales con diversos compuestos acidos. Cualquiera de ellos puede usarse en la presente invencion.
Los ejemplos de la sal del compuesto A incluyen sales con acidos minerales tales como acido clorlmdrico, acido bromhndrico, acido mtrico, acido fosforico y acido sulfurico; sales con acidos carboxflicos tales como acido formico, acido acetico, acido cftrico, acido oxalico, acido fumarico, acido lactico, acido maleico, acido succmico, acido malico, acido tartarico, acido aspartico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico, acido oleico y acido capnlico; y sales con acidos sulfonicos, tales como acido metanosulfonico, acido benceno sulfonico, acido p-tolueno sulfonico, acido mesitilenosulfonico y acido naftalenosulfonico. Se prefieren sales con acido clorlmdrico, acido lactico, acido metanosulfonico y acido acetico y se prefiere mas una sal con acido clorlmdrico. Estas incluyen hidratos y solvatos.
La concentracion del principio activo de una preparacion transdermica es, por ejemplo, del 0,01 al 40 % en peso, preferentemente del 1 al 10 % en peso, mas preferentemente del 0,3 al 6 % en peso y aun mas preferentemente del 1 al 3 % en peso, basado en la cantidad total de la preparacion.
Los potenciadores de la absorcion transdermica comprendidos en la preparacion transdermica de la presente invencion incluyen un alcohol superior, un acido monocarboxflico superior, un ester de acido monocarboxflico superior, un monoterpeno aromatico, un monoterpeno no aromatico que no tiene ningun grupo polar. Pueden incluirse uno o mas de los potenciadores de la absorcion transdermica.
Los alcoholes superiores incluyen alcoholes saturados que tienen de 8 a 18 atomos de carbono tales como octanol, nonanol, decanol, alcohol undedlico, alcohol launlico, alcohol tridedlico, alcohol miristflico, alcohol pentadedlico, alcohol cetflico, alcohol heptadedlico y alcohol esteanlico; y alcoholes insaturados que tienen de 8 a 18 atomos de carbono tales como alcohol oleflico, alcohol linoleflico y alcohol linolemlico. Se prefieren octanol, decanol, alcohol launlico, alcohol miristflico y alcohol oleflico y se prefiere mas el alcohol oleflico.
Los acidos monocarboxflicos superiores incluyen acidos grasos saturados que tienen de 8 a 18 atomos de carbono tales como acido capnlico, acido pelargonico, acido caprico, acido undedlico, acido laurico, acido tridedlico, acido minstico, acido pentadedlico, acido palmttico, acido margarico y acido estearico; y acidos grasos insaturados que tienen de 8 a 18 atomos de carbono tales como acido citronelico, acido undecilenico, acido linderico, acido miristoleico, acido zoomarico, acido palmitoleico, acido oleico, acido linoleico y acido linolenico. Se prefieren el acido capnlico, el acido caprico, el acido laurico, el acido minstico, el acido oleico, el acido linoleico y el acido linolenico, se prefieren mas el acido laurico, el acido minstico y el acido oleico, y se prefieren aun mas el acido laurico y el acido oleico.
El ester de acido monocarboxflico superior se refiere a un producto de reaccion de un acido monocarboxflico que tiene de 6 a 18 atomos de carbono y un alcohol que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen caproato de etilo, caproato de isopropilo, heptanoato de etilo, heptanoato de isopropilo, caprilato de etilo, caprilato de isopropilo, pelargonato de etilo, pelargonato de isopropilo, caprato de etilo, caprato de isopropilo, undecilato de etilo, undecilato de isopropilo, laurato de etilo, laurato de isopropilo, tridecilato de etilo, tridecilato de isopropilo, miristato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo, oleato de isopropilo y similares. Se prefieren el caproato de etilo, el laurato de etilo, el miristato de isopropilo y el palmitato de isopropilo, se prefieren mas el laurato de etilo, el miristato de isopropilo y el palmitato de isopropilo y se prefiere aun mas el miristato de isopropilo.
Los ejemplos del monoterpeno aromatico incluyen cimeno y timol.
Los ejemplos del monoterpeno no aromatico que no tiene ningun grupo polar incluyen limoneno, mentano, canfeno, pineno, mirceno, ocimeno, aloocimeno, terpinoleno, terpineno, felandeno y careno. Se prefieren el limoneno, el mentano, el canfeno, el pineno y el aloocimeno.
Se prefiere que la preparacion transdermica de la presente invencion comprenda adicionalmente uno o mas monoterpenos no aromaticos que tengan un grupo polar.
Los ejemplos del monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar incluyen monoterpenos no aromaticos que tienen un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo o un enlace eter.
Los ejemplos del monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar incluyen geraniol, terpineol, mentol, borneol, isoborneol, nerol, alcanfor, citronelol, alcohol fenetflico, carveol, carvona, pulegona, piperitona, mentona, neomentol, citronelal y cineol. Se prefieren geraniol, mentol, borneol, alcanfor, mentona y cineol.
Cuando el potenciador de la absorcion transdermica comprendido en la preparacion transdermica de la presente invencion es uno o mas de entre un alcohol superior, un acido monocarboxflico superior, un ester del acido monocarboxflico superior, un monoterpeno aromatico y un monoterpeno no aromatico que no tiene ningun grupo polar, la concentracion de cada componente de uno o mas potenciadores de la absorcion transdermica es del 0,1 al 40 % en peso, preferentemente del 0,5 al 20 % en peso y mas preferentemente del 1 al 10 % en peso, basada en la cantidad total de la preparacion.
Adicionalmente, la concentracion del potenciador de la absorcion transdermica puede reducirse incluyendo un monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar. Cuando se incluye un monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar, la concentracion de cada componente de uno o mas potenciadores de la absorcion transdermica seleccionados entre un alcohol superior, un acido monocarboxflico superior, un ester de acido monocarboxflico superior, un monoterpeno aromatico y un monoterpeno aromatico que no tiene ningun grupo polar es, por ejemplo, del 0,01 al 20 % en peso, preferentemente del 0,05 al 10 % en peso y mas preferentemente del 0,1 al 5 % en peso, basada en la cantidad total de la preparacion. La concentracion del monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar es, por ejemplo, del 0,05 al 20 % en peso, preferentemente del 0,1 al 10 % en peso y mas preferentemente del 0,2 al 5 % en peso, basada en la cantidad total de la preparacion.
Los ejemplos del disolvente utilizado en la preparacion transdermica de la presente invencion incluyen un alcohol inferior, un alcohol polihndrico y agua. Estos pueden usarse como una mezcla.
Los ejemplos del alcohol inferior incluyen etanol, propanol y 2-propanol. Se prefieren el etanol y el 2-propanol.
Los ejemplos de alcohol polihndrico incluyen etilenglicol, propilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,5-pentanodiol, glicerina, dipropilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, polietilenglicol 400 y similares. Se prefiere el propilenglicol.
La preparacion transdermica de la presente invencion puede comprender apropiadamente un ajustador de pH, un tensioactivo, un estabilizador, un conservante, un antioxidante y similares, segun sea necesario.
El ajustador de pH se refiere a un acido o una base que se usa normalmente para ajustar el pH en este campo. Los ejemplos del mismo incluyen acido clorhndrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido cftrico, acido gluconico, acido succmico, acido lactico, acido acetico, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, citrato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, acetato de sodio, diisopropanolamina, dietanolamina y similares.
El intervalo de pH de la preparacion transdermica de la presente invencion es preferentemente de 3 a 10.
La forma de dosificacion de la preparacion transdermica de la presente invencion no esta particularmente limitada siempre que se pueda aplicar a la piel. Los ejemplos de la misma incluyen una forma lfquida, una forma de locion, una forma de pomada, una forma de parche, una forma de cataplasma y similares. En la produccion de estas formas de dosificacion, pueden usarse materias primas utilizadas normalmente. Los ejemplos de las mismas incluyen vaselina filante, lanolina purificada, escualano, silicio, parafina lfquida, aceite vegetal, cera, cera de abejas, agua, un alcohol inferior, un alcohol polihndrico y un polfmero hidrosoluble.
Como material de base de la forma de parche, puede usarse una materia prima para los materiales de base utilizada normalmente. Los ejemplos de la misma incluyen un material de base acnlica, un material de base de caucho natural, un material de base de silicona, un material de base de alcohol vimlico, un material de base de ester vimlico, un material de base de vinil eter y similares. Adicionalmente, pueden usarse pegamentos tales como colofonia, acido maleico modificado con colofonia y un ester de colofonia hidrogenado.
La preparacion transdermica de la presente invencion puede producirse mediante un metodo comun en este campo. La forma lfquida o la forma de locion pueden producirse usando un disolvente, un principio activo y un potenciador de la absorcion transdermica. Adicionalmente, si es necesario, pueden usarse otros componentes.
La forma de pomada puede producirse usando un disolvente, un principio activo, un potenciador de la absorcion transdermica y un agente espesante. Adicionalmente, si es necesario, pueden usarse otros componentes.
La forma de parche de un sistema de control de difusion matricial esta constituida por una capa de soporte, una capa de almacenamiento de farmaco, una capa adhesiva y una pelfcula protectora separable. En la capa de soporte, la capa de almacenamiento de farmaco, la capa adhesiva y la pelfcula protectora separable que constituyen la preparacion, los materiales de base utilizados normalmente pueden usarse ampliamente sin ninguna limitacion particular. La forma de parche de un sistema de control de difusion matricial puede producirse por el uso de una composicion que comprende un principio activo y un potenciador de la absorcion transdermica dentro del alcance de la presente invencion, en la capa de almacenamiento de farmaco y/o la capa adhesiva. Adicionalmente, si es necesario, pueden usarse otros componentes.
La forma de parche de un sistema de control de permeacion de membrana esta constituida por una capa de soporte, una capa de almacenamiento de farmaco, una membrana de control de liberacion de farmaco, una capa adhesiva y una pelfcula protectora separable. La forma de parche de un sistema de control de transporte de membrana puede producirse encerrando una composicion que comprende un principio activo y un potenciador de la absorcion transdermica dentro del alcance de la presente invencion en la capa de almacenamiento de farmaco. Adicionalmente, si es necesario, pueden usarse otros componentes.
Todos los componentes utilizados en la presente invencion pueden usarse disolviendolos, suspendiendolos y/o emulsionandolos mediante metodos habituales.
La presente invencion se describira con ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de ensayo; sin embargo, la presente invencion no se limita a ellos.
Si no se especifica lo contrario, "parte" o "partes" significa "parte en peso" o "partes en peso".
Como principio activo, se uso pentahidrato de la sal de triclorhidrato del compuesto A.
Ejemplo 1
Se mezclaron el principio activo (3 partes), alcohol oleflico (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 2
Se mezclaron el principio activo (3 partes), alcohol oleflico (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 3
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido capnlico (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 4
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido laurico (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 5
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido minstico (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 6
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido oleico (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 7
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido oleico (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 8
Se mezclaron el principio activo (3 partes), caproato de etilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 9
Se mezclaron el principio activo (3 partes), laurato de etilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 10
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 11
Se mezclaron el principio activo (3 partes), palmitato de isopropilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 12
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (10 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (7 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 13
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (1 parte), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (16 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 14
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (2 partes), propilenglicol (21 partes), 2-propanol (21 partes), etanol (33 partes) y agua purificada (20 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 15
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (69 partes) y agua purificada (13 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 16
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) se mezclaron para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 17
Se mezclaron el principio activo (3 partes), aceite de eucalipto (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 18
Se mezclaron el principio activo (3 partes), alcohol oleflico (1 parte), 1-mentol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (20 partes) y agua purificada (35 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 19
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido oleico (1 parte), 1-mentol (1 parte), propilenglicol (15 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (20 partes) y agua purificada (40 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 20
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (3 partes), 1-mentol (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (9 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 21
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (0,5 partes), 1-mentol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (24,5) partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 22
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (0,5 partes), 1-mentol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes), una solucion acuosa 0,1 mol/l de hidroxido de sodio (9,1 partes) y agua purificada (15,4 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 23
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (0,6 partes), 1-mentol (0,5 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25,9 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 24
Se mezclaron el principio activo (3 partes), miristato de isopropilo (1 parte), geraniol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 25
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (1 parte), 1-mentol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificado (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 26
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (1 parte), geraniol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 27
Se mezclaron el principio activo (3 partes), p-mentano (5 partes), propilenglicol (12 partes), etanol (73 partes) y agua purificada (7 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 28
Se mezclaron el principio activo (3 partes), p-mentano (2 partes), propilenglicol (21 partes), 2-propanol (21 partes), etanol (33 partes) y agua purificada (20 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 29
Se mezclaron el principio activo (3 partes), aloocimeno (5 partes), propilenglicol (12 partes), etanol (73 partes) y agua purificada (7 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 30
Se mezclaron el principio activo (3 partes), 2-pineno (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 31
Se mezclaron el principio activo (3 partes), 2-pineno (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 32
Se mezclaron el principio activo (3 partes), canfeno (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 33
Se mezclaron el principio activo (3 partes), p-cimeno (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 34
Se mezclaron el principio activo (3 partes), timol (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 35
Se mezclaron el principio activo (3 partes), aceite de menta (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 36
Se mezclaron el principio activo (3 partes), p-mentano (1 parte), 1-mentol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 37
Se mezclaron el principio activo (3 partes), 2-pineno (1 parte), 1-mentol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 38
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (1 parte), borneol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 39
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (1 parte), 1,8-cineol (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 40
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (1 parte), 1-mentona (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 41
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-limoneno (1 parte), (±)-alcanfor (1 parte), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes). Ejemplo 42
Se mezclaron el principio activo (6 partes), miristato de isopropilo (2 partes), 1-mentol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (20 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 43
Se mezclaron el principio activo (1 parte), miristato de isopropilo (0,5 partes), 1-mentol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (26,5 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo 44
Se mezclaron el principio activo (0,3 partes), miristato de isopropilo (0,5 partes), 1-mentol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (27,2 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 1
Se mezclaron el principio activo (3 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (17 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 2
Se mezclaron el principio activo (3 partes), adipato de diisopropilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 3
Se mezclaron el principio activo (3 partes), sebacato de dietilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 4
Se mezclaron el principio activo (3 partes), ftalato de dietilo (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 5
Se mezclaron el principio activo (3 partes), acido salidlico (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 6
Se mezclaron el principio activo (3 partes), polisorbato 80 (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 7
Se mezclaron el principio activo (3 partes), urea (5 partes), propilenglicol (10 partes), etanol (70 partes) y agua purificada (12 partes) para obtener una preparacion (l0o partes).
Ejemplo comparativo 8
Se mezclaron el principio activo (3 partes), 1-mentol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 9
Se mezclaron el principio activo (3 partes), geraniol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 10
Se mezclaron el principio activo (3 partes), borneol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 11
Se mezclaron el principio activo (3 partes), 1,8-cineol (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 12
Se mezclaron el principio activo (3 partes), 1-mentona (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo comparativo 13
Se mezclaron el principio activo (3 partes), (±)-alcanfor (2 partes), propilenglicol (20 partes), 2-propanol (20 partes), etanol (30 partes) y agua purificada (25 partes) para obtener una preparacion (100 partes).
Ejemplo de ensayo 1
Una piel abdominal extirpada de una rata sin pelo macho (HWY/Slc, 8 semanas de edad) se monto en una celda de difusion de Franz (area de difusion eficaz: 0,636 cm2) rellenada con solucion salina tamponada con fosfato de manera que el lado dermico estaba orientado hacia el lado del receptor y se hizo circular agua a temperatura constante a 32-33 °C fuera de la celula. La preparacion (0,5 ml) de cada uno de los Ejemplos y los Ejemplos comparativos se aplico al lado del estrato corneo y se tomaron muestras de un lfquido receptor (1,5 ml) cada 3 horas (Microette, MODELO 57-12A-S fabricado por Hanson Research Corp.). La concentracion del compuesto A en el lfquido receptor muestreado en cada punto temporal se midio mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento para obtener una cantidad permeada acumulada en 24 horas.
Condiciones de medicion
Dispositivo de deteccion: fotometro de rayos UV
Longitud de onda de medicion: 260 nm
Columna: Symmetry Shield RP8 (fabricada por Waters Corp.), 3,5 pm, 4,6 * 100 mm
Precolumna: Symmetry Shield RP8 (fabricada por Waters Corp.), 3,5 pm, 3,9 * 20 mm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase movil: solucion de acido metanosulfonico-trietilamina:agua:metanol (5:70:25)
La solucion de acido metanosulfonico-trietilamina se preparo mediante el siguiente metodo.
Al agua (300 ml) se le anadieron acido metanosulfonico (60 ml) y trietilamina (60 ml) y despues se anadio agua hasta 600 ml de la cantidad total. A la solucion se le anadio una solucion acuosa de hidrogenofosfato dipotasico 1 mol/l para ajustar el pH a 3,5. Caudal: 0,6 ml/minuto.
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 1, 3 a 6, 8 a 11, 15, 17, 27, 29, 30 y 32 a 35 y los Ejemplos comparativos 1 a 7 se muestran en la Tabla 1.
Las preparaciones de los ejemplos 1, 3 a 6, 8 a 11, 15, 17, 27, 29, 30 y 32 a 35 presentaron una permeabilidad de la piel notablemente mas alta que la preparacion del Ejemplo comparativo 1, las preparaciones de los Ejemplos
comparativos 2 y 3 que comprenden un diester de acido dicarbox^lico alifatico, la preparacion del Ejemplo comparativo 4 que comprende un diester de acido dicarboxflico aromatico, la preparacion del Ejemplo comparativo 5 que comprende un acido carboxflico aromatico, la preparacion del Ejemplo comparativo 6 que comprende un tensioactivo y la preparacion del Ejemplo comparativo 7 que comprende un agente suavizante.
_________________________________________ [Tabla 11_________________________________________
Potenciador de la absorcion transdermica Cantidad permeada acumulada en 24 horas o aditivo (pg/cm2)
Ejemplo 1 Alcohol oleflico 3638
Ejemplo 3 Acido capnlico 1228
Ejemplo 4 Acido laurico 6587
Ejemplo 5 Acido minstico 2895
Ejemplo 6 Acido oleico 5860
Ejemplo 8 Caproato de etilo 1346
Ejemplo 9 Laurato de etilo 4106
Ejemplo 10 Miristato de isopropilo 3446
Ejemplo 11 Palmitato de isopropilo 3269
Ejemplo 15 (±)-Limoneno 2685
Ejemplo 17 Aceite de eucalipto 2819
Ejemplo 27 p-Mentano 2201
Ejemplo 29 Aloocimeno 4363
Ejemplo 30 2-Pineno 2499
Ejemplo 32 Canfeno 3758
Ejemplo 33 p-Cimeno 4381
Ejemplo 34 Timol 6073
Ejemplo 35 Aceite de menta 3297
Ejemplo comparativo 1 - 29
Ejemplo comparativo 2 Adipato de diisopropilo 90
Ejemplo comparativo 3 Sebacato de diisopropilo 56
Ejemplo comparativo 4 Ftalato de dietilo 47
Ejemplo comparativo 5 Acido salidlico 27
Ejemplo comparativo 6 Polisorbato 80 35
Ejemplo comparativo 7 Urea 23
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 12 y 13 se muestran en la Tabla 2.
Las preparaciones de los Ejemplos 12 y 13 presentaron una alta permeabilidad de la piel. Adicionalmente, cuanto mas miristato de isopropilo se anadio, mas penetro el principio activo.
[Tabla 21
Peso de miristato de isopropilo (%) Cantidad permeada acumulada en 24 horas (pg/cm2) Ejemplo 12 10 3627
Ejemplo 13 1 1241
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 2, 7, 14, 18, 19 y 24 y los Ejemplos comparativos 8 y 9 se muestran en la tabla 3 y la Figura 1.
Las preparaciones de los Ejemplos 2, 7 y 14 presentaron una alta permeabilidad de la piel. La preparacion del Ejemplo 18 presento una mayor permeabilidad de la piel que la preparacion del Ejemplo comparativo 8 y presento una permeabilidad de la piel mas mayor que la preparacion del Ejemplo 2. La preparacion del Ejemplo 19 presento una mayor permeabilidad de la piel que la preparacion del Ejemplo comparativo 8 y presento una permeabilidad de la piel mas mayor que la preparacion del Ejemplo 7. La preparacion del Ejemplo 24 presento una mayor permeabilidad de la piel que la preparacion del Ejemplo comparativo 9 y presento una permeabilidad de la piel mas mayor que la preparacion del Ejemplo 14. Las preparaciones de los Ejemplos 18, 19 y 24 presentaron un alto efecto de potenciacion de la permeacion de la piel por el uso combinado de un potenciador de la absorcion transdermica con 1-mentol o geraniol.
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 20 y 23 se muestran en la Tabla 4.
Las preparaciones de los Ejemplos 20 y 23 de absorcion presentaron un alto efecto de potenciacion de la permeacion de la piel por el uso combinado de un potenciador de la absorcion transdermica con 1-mentol.
[Tabla 41
Ejemplo 20 Ejemplo 23 Principio activo 3 3
Etanol 70 30
2-Propanol - 20 Propilenglicol 10 20de Miristato de isopropilo 3 0,6
1-Mentol 5 0,5
Agua purificada 9 25,9 Cantidad permeada acumulada en 24 horas (pg/cm2) 4929 2961
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 21 y 22 se muestran en la Tabla 5.
Las preparaciones de los Ejemplos 21 y 22 presentaron una alta permeabilidad de la piel.
Adicionalmente, el porcentaje residual de principio activo despues del almacenamiento de la preparacion del Ejemplo 21 a 40 °C durante 6 meses fue del 99 %. Por tanto, se confirmo que la preparacion del Ejemplo 21 era una preparacion estable.
[Tabla 51
pH Cantidad permeada acumulada en 24 horas (pg/cm2)
Ejemplo 21 5,38 4662
Ejemplo 22 7,62 6128
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 16, 25, 26, 36 y 37 se muestran en la Tabla 6. Adicionalmente, los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 16, 25 y 26 y las preparaciones de los Ejemplos comparativos 8 y 9 se muestran en la Figura 2.
La preparacion del Ejemplo 16 presento una alta permeabilidad de la piel. La preparacion del Ejemplo 25 presento una mayor permeabilidad de la piel que la preparacion del Ejemplo comparativo 8 y presento una permeabilidad de la piel mas mayor en comparacion con la preparacion del Ejemplo 16. Adicionalmente, la preparacion del Ejemplo 26 presento una mayor permeabilidad de la piel que la preparacion del Ejemplo comparativo 9 y presento una permeabilidad de la piel mas mayor en comparacion con la preparacion del Ejemplo 16. Las preparaciones de los Ejemplos 25 y 26 presentaron un alto efecto de potenciacion de la permeacion de la piel por el uso combinado de un potenciador de la absorcion transdermica con un monoterpeno no aromatico que tema un grupo polar.
Las preparaciones de los Ejemplos 36 y 37 presentaron un alto efecto de potenciacion de la permeacion de la piel por el uso combinado de un potenciador de la absorcion transdermica con un monoterpeno no aromatico que tema un grupo polar.
[Tabla 61
Ejemplo 16 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 36 Ejemplo 37 Principio activo 3 3 3 3 3 Etanol 30 30 30 30 30 2-Propanol 20 20 20 20 20 Propilenglicol 20 20 20 20 20 (±)-limoneno 2 1 1 - -p-Mentano - - - 1 -2-Pineno - - - - 1
1-Mentol - 1 - 1 1 Geraniol - - 1 - -Agua purificada 25 25 25 25 25 Cantidad permeada acumulada en 24 horas (pg/cm2) 3262 6994 7576 7220 6351
Los resultados de las preparaciones de los Ejemplos 38 a 41 y los Ejemplos comparativos 10 a 13 se muestran en la Tabla 7.
Las preparaciones de los Ejemplos 38 a 41 presentaron un alto efecto de potenciacion de la permeacion de la piel por un uso combinado de un monoterpeno no aromatico que no tema ningun grupo polar con un monoterpeno no aromatico que tema un grupo polar.
Breve descripcion de los dibujos
[Fig. 1] La Fig. 1 es un grafico que muestra los efectos del uso combinado de un potenciador de la absorcion transdermica con 1-mentol o geraniol.
[Fig. 2] La Fig. 2 es un grafico que muestra los efectos de un uso combinado de (±)-limoneno con 1-mentol o geraniol.
Aplicabilidad industrial
Una preparacion transdermica que comprende 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benzamidina o una sal de la misma y un potenciador de la absorcion transdermica tiene una excelente permeabilidad de la piel, tiene una fuerte actividad antifungica, mejora significativamente la calidad de vida del paciente y es excelente en seguridad y util para el tratamiento de infecciones fungicas.
Claims (8)
1. Una preparacion transdermica que comprende 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperidinil]propoxi}benzamidina o una sal de la misma y un potenciador de la absorcion transdermica, donde el potenciador de la absorcion transdermica es uno o mas potenciadores de la absorcion transdermica seleccionados entre un alcohol saturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono, un alcohol insaturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono, un acido graso saturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono, un acido graso insaturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono, un producto de reaccion de un acido monocarboxflico que tiene de 6 a 18 atomos de carbono y un alcohol que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un monoterpeno aromatico y un monoterpeno no aromatico que no tiene ningun grupo polar.
2. La preparacion transdermica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el alcohol saturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono es octanol, nonanol, decanol, alcohol undedlico, alcohol launlico, alcohol tridedlico, alcohol miristflico, alcohol pentadedlico, alcohol cetflico, alcohol heptadedlico o alcohol esteanlico, el alcohol insaturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono es alcohol oleflico, alcohol linoleflico o alcohol linolemlico; el acido graso saturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono es acido capnlico, acido pelargonico, acido caprico, acido undedlico, acido laurico, acido tridedlico, acido minstico, acido pentadedlico, acido palmttico, acido margarico o acido estearico. El acido graso insaturado tiene de 8 a 18 atomos de carbono es acido citronelico, acido undecilenico, acido linderico, acido miristoleico, acido zoomarico, acido palmitoleico, acido oleico, acido linoleico o acido linolenico; el producto de reaccion de un acido monocarboxflico que tiene de 6 a 18 atomos de carbono y un alcohol que tiene de 1 a 6 atomos de carbono es caproato de etilo, caproato de isopropilo, heptanoato de etilo, heptanoato de isopropilo, caprilato de etilo, caprilato de isopropilo, pelargonato de etilo, pelargonato de isopropilo, caprato de etilo, caprato de isopropilo, undecilato de etilo, undecilato de isopropilo, laurato de etilo, laurato de isopropilo, tridecilato de etilo, tridecilato de isopropilo, miristato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo u oleato de isopropilo.
3. La preparacion transdermica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el alcohol saturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono es octanol, decanol, alcohol launlico o alcohol miristflico, el alcohol insaturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono es alcohol oleflico; el acido graso saturado que tiene de 8 a 18 atomos de carbono es acido capnlico, acido caprico, acido laurico, acido minstico, acido oleico, acido linoleico o acido linolenico; el producto de reaccion de un acido monocarboxflico que tiene de 6 a 18 atomos de carbono y un alcohol que tiene de 1 a 6 atomos de carbono es caproato de etilo, laurato de etilo, miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo; el monoterpeno aromatico es cimeno o timol; y el monoterpeno no aromatico que no tiene ningun grupo polar es limoneno, mentano, canfeno, pineno o aloocimeno.
4. La preparacion transdermica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente uno o mas monoterpenos no aromaticos que tienen un grupo polar.
5. La preparacion transdermica de acuerdo con la reivindicacion 4, donde el monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar es geraniol, mentol, borneol, alcanfor, mentona o cineol.
6. La preparacion transdermica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la concentracion de cada uno de los componentes del potenciador de la absorcion transdermica es del 0,1 al 40 % en peso basada en la cantidad total de la preparacion.
7. La preparacion transdermica de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, donde la concentracion de cada uno de los componentes del potenciador de la absorcion transdermica es del 0,01 al 20 % en peso basada en la cantidad total de la preparacion.
8. La preparacion transdermica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, donde la concentracion de cada uno de los componentes del monoterpeno no aromatico que tiene un grupo polar es del 0,05 al 20 % en peso basada en la cantidad total de la preparacion.
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