TW201219384A - Pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes in mammals including human beings - Google Patents

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201219384 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病 的醫藥組成物’特別是含有羅格列酮或吡格列_或它們藥 學上可接受的鹽與（3as，5s，6aR)-5-(2-((2S，js)_2-氰 基-4-氟-吡咯烷〜1-基）-2-氧乙胺基）-Ν，ν，5〜二甲某 氫環戊[C]吡咯-2(1Η)-曱醯胺或其藥學上可接受的鹽"的固' 定劑量組合的醫藥組成物，製備該醫藥組成物的方:和該 醫藥組成物治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的用/ 途。 ' 【先前技術】 第2型糖尿病是由涉及胰島素抵抗和消弱胰島素分祕 的雙重内分泌缺陷的複雜病理生理學導致的慢性和漸二怕 疾病。第2型糖尿病的治療一般從飲食和鍛練開始\隨後 進行口服抗糖尿病藥物單一療法。對於許多患者，這一方 案並不能在長期治療期間充分控制血糖，這就導致在診 之後的數年内需要進行聯合療法。然而兩種或者更多二I 服抗糖尿病藥物的共_處方對於使用的許多患者而:合至 致複雜和，難的治療方案。將兩種或者更多種抗糖^, 劑合併成單個製劑提供了不會增加患者每日^ 性的遞送聯合療法的可能方式。 ，、制度稷名 二肽基肽酶_IV(DPP_IV)抑制劑表示一類開發用於治 療或者改進患有第2魏尿病患者巾的i糖生成控制的弃 試劑。在當前臨床試驗中用於治療第2型糖尿病的藥物巧 3 95021 201219384 1^-〇43卜維達列汀（^^-237)、5&乂3这11?1^11^1^-47718)、 P93/01(Prosidon) 、 SYR322(Takeda) 、 GSK823093 、 Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和 PHX-1149 (Phenomix)。比如，已經發現，將維達列汀口服給藥至第 2型糖尿病患者可以降低與顯著降低的HbAIC水準相關的 空腹葡糖和飯後葡糖偏差。關於應用DDP-IV治療第2型糖 尿病的綜述可以參見以下公開物：（1)H.-U. Demuth等人， “Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibit0rs” ， Biochim. Biophvs· Acta. 1751:33-44(2005)和（2)K· Augustyns 等人，“Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases:DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes” ， Expert Opin. Ther. Patants， 15:1387-1407(2005)。 目前一些DPP-IV抑制劑已被公開（US5462928、 US5543396 > W09515309 > W02003004498 ' W02003082817 > W02004032836、W02004085661 )，其中 Novartis 公司生成 的DPP-IV抑制劑HAF-237顯示了良好的DPP-IV抑制活性 及選擇性，並已於2007年上市。 、

LAF-237 為了將PPAR抗糖尿病劑，特別是格列酮施用於成年 201219384 糖尿病患者（體重：5〇kg)，例如，每日劑量通常為〇 到mg ’較佳為0.1到500 mg。該劑量每天施用〜次 特別地¥鹽酸β比格列酮用作胰島素致敏劍時， 每天鹽酸°比格列酮的劑量通常是7. 5到60 mg，較佳為^ 到45 mg。當羅格列酮（或者馬來酸鹽）用作胰島素致敏劑 時，每天羅格列_劑量通常是1到12 nig，較佳為2制 12 mg 〇 _ 格列酮較佳為為吡格列酮、鹽酸吡格列酮或者羅格列 嗣（或者其馬來酸鹽），特別較佳為鹽義格列S同。 本領域中已經提出抗糖尿病藥和噻唑院二酮衍生物 的組合的藥物劑型。例如，ep〇_751教導了包含姨島素 敏感性增強劑（其是·燒二齡合物）與其他抗糖尿病劑 組合的醫藥組成物。更特別地，Ep〇〇749751教導較佳的騰 島素敏感性增強劑是π比格列酉同，其可以與其他抗糖尿病劑 如羅格列_、苯乙雙胍或者丁雙脈組合，並且這些藥物可 •以結合（混合和/或包衣）常規賦形劑以提供味道掩蔽或者 持、’另釋放。抗糖尿病藥和嗔唾烧二酮衍生物的組合的另一 實例是美國專利號6,011，_，該專利教導了緩釋形式， 如滲透泵或者皮膚貼劑形式的含有吡格列酮或者曲格列_ 和羅格列酮或吡格列酮的單一醫藥組成物。抗糖尿病藥和 噻唑烷二酮衍生物的其他組合可以見美國專利號

6’ 524’ 621 ; 6, 475, 521 ; 6, 451，342 和 6,153, 632 和 pCT 專利申请WO 01/3594，將它們引入本文作為參考。 【發明内容】 95021 201219384 具有以下結構式的（3aS，5s, 6aR)-5-(2-((2S, 4S)_2-氰基基）_2-氧乙胺基）-N，N，5-三曱基-六氫環戊[C]吡咯-2( 1H)-甲醯胺是化合物A。

化合物A 化合物A或其鹽對DPP-IV活性抑制時間比LAF-237 ® 長，抑制強度比LAF-237大。經實驗研究，本發明人驚奇 ' 地發現：化合物A或其鹽和羅格列酮或吡格列酮或它們的 鹽的複方藥效顯著地高於任一成分的單獨用藥，尤其是當’ 羅格列酮或其鹽和化合物A或其鹽的調配比為1 : 6. 25至 1 : 75，吡格列酮或其鹽和化合物A或其鹽的調配比為1 : 3至1 : 50時，效果更好。因此，化合物A或者其鹽與羅 格列酮或其鹽組成的組成物，化合物A或者其鹽與吡格列 II 酿]或其鹽組成的組成物在臨床上具有重大意義。 本發明提供了化合物A或其藥學上可接受的鹽和羅格 列酮或吡格列酮或它們藥學上可接受的鹽的固定劑量組合 的醫藥組成物。本發明的醫藥組成物提供兩種活性藥物成 分是立即釋放或緩慢釋放。本發明的醫藥組成物是片劑形 式，並且特別是塗膜片劑，也可以是其他口服劑型例如膠 囊劑等。 本發明的一方面涉及用於醫學給藥化合物A或者其藥 95021 201219384 •學上可接受的鹽和羅格列鋼或口比格列酉同或它們藥 受的鹽的固定劑量組合的劑型。所述劑型可以為二 固體=且包括片劑、膠囊、小袋等等。具體的 ： 劑型涉及含有化合物A或者其藥學上可接受的鹽和羅

酮或口比格列鲷或者其等藥學上可接受的鹽的 量W 的片劑。 W里，、且δ 本毛月還提供了經由乾燥或者濕法處理方法製備化 籲合物Α或其鹽和羅格列酮或吼格列銅或它們鹽的固 餘成物的方法。乾法處理方法包括乾法壓縮和 乾法成粒’以及濕法處理方法包括濕式粒化。 本發明的另—方面提供了本發明醫藥組成物在治療 包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的用途，該用途包括 予需要該治療的主體治療有效量的本發明醫藥組成物。 在本發明的具體實施方案中，醫藥組成物包含⑴化 :物A或者其藥學上可接受的鹽，為第—種活性藥物成 ❿刀’⑵羅格列酮或轉列酮或它們的鹽，為第二種活性藥 f成分；和⑶賴劑或者助㈣。在本㈣該方面的具體 貫知方案中’醫藥組成物還可以含有—種或者多種賦形 劑，所述賦形祕自-種或者多魏合劑（結合劑）；一種 〆者夕種稀釋劑，-種或者多種表面活性劑或者潤濕劑； 一種或者多種崩解劑；和—種或者多種抗氧化劑。 化合物A藥學上可接受的帛、羅格列酮或吼格列酮的 :包括但不限於’對甲苯賴鹽、魏鹽、鹽酸鹽、硫酸 -、硝酸鹽、氫演酸鹽、甲續酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、 95021 7 201219384 琥⑽鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、摔檬酸越、 枸櫞酸鹽、苯續酸鹽、苯f酸鹽、蔡績酸鹽、乳 果酸鹽。 併入本發明醫藥乡且成物中的化合物A或者其鹽的每 人每日用劑量為25亳克至300毫克。化合物A或者其鹽的 ;較佳每人每曰用劑量為毫克至200毫克。個別的每人每 日用劑量為25、5〇、75、卿、15()、、挪和·毫克 化合物A或者其鹽。 合併入本發明固定劑量組合中的羅格列剩或其鹽的 每人每日用劑量為1毫克至12毫克，個別的每人每日用劑 量為卜2、4、8、10和12毫克’吡格列酮或其鹽的每人 每曰用劑量為7 5毫券$ 立士 耄克至60毫克，個別的人日用劑量為 7·5、15、30、45 和 π 客六 la · # U毫克。羅格列酮或吡格列酮或它 鹽的這些日用劑量表示在中國和/或美國批准用於市售治 療人類第2型糖尿病的曰用劑量。 在本發明的固定劑量組合中’化合物A或者其鹽和羅 格列酉同或吼格列剩或它們的鹽每人每日用劑量的具體實施 方案如下： 貝色 化合物A或其鹽 孤卿）25 ’ 50，75，100，150，200， 250 ， 300 羅格列酮或其鹽（mgM，2，4，8，ΐ2 吼格列嗣或其鹽（mgn.5，l5,3〇,45,6{) 可以疋化α物A或其鹽任何治療有效量與羅格列 °比格列酮或它們鹽的任何治療有效量的組成物，例如 95021 201219384 50+2,50+4,100+2,100+4 或 50+7. 5,50+15,50+30,50+45, 75+7. 5，75+15，100+30，100+45 等等。 本發明的醫藥組成物中的兩種活性藥物成分可以有 四種釋放形式： 它們的鹽 立即釋放 緩慢釋放 立即釋放 緩慢釋放 成分：化合物Λ或其鹽羅格列酮或°比格列酮或 立即釋放 立即釋放 緩慢释放 緩慢釋放 本發明的醫藥組成物通過濕法或者.乾法處理方法進 行製備。在一種實施方案中，醫藥組成物通過濕法處理方 法進行製備。在該實施方案的一類中，醫藥組成物通過濕 式造粒方法進行製備。在進行濕式粒化中，可以應用高剪 切粒化或者流化床粒化。在一種實施方案中，使用流化床 粒化具有使得片劑具有更高徑向強度的優點。 可以將通過乾法或者濕法處理方法獲得的醫藥組成 •物壓縮成片劑、封裝或者計量入小袋中。 醫藥組成物含有一種或者多種潤滑劑或者助流劑。潤 滑劑的貫例包括硬脂酸鎂、硬脂酸.1弓、硬脂酸、硬脂富馬 酸鈉、氫化蓖麻油或其混合物。較佳的潤滑劑是硬脂酸鎂 或者硬脂富馬酸鈉或者其混合物。助流劑的實例包括膠體 二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石。 本發明的醫藥組成物任選含有一種或者多種粘合 劑。粘合劑的實施方案包括羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基曱 基纖維素（HMPC)、羥乙基纖維素、澱粉15〇〇、聚乙烯吡咯 9 95021 201219384 細（㈣側侧。較佳的齡紋聚乙歸吼 咯烧酮。 本發明的醫藥組成物還可以任選含有—種或者多種 稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、魏二 二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優制稀釋劑

晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括⑽ Corporation 製造的 Avicel PH 1〇1、Avicel pH PH 103 、 Avicel PH 105 和 Avicel PH 200 。 本發明的醫藥組成物還可以任選含有崩解劑。崩 可以是數種改性殿粉、改性纖維素聚合物或者聚竣酸中二 -種’比如交聯"基纖維素鈉、卿乙醇雜、波拉 林鉀：羥曱基纖維素鈣㈣Calcium)。在一種實施 中’崩解劑是交聯經甲纖維素納。交聯 虾

類型A在市場上以商品名“Ac-di-sol，，獲得。 F 本發明的醫藥組成物還可以視需要含有—種或者 離子者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽 硫酸納、十二°陰離子表面活性劑包括月桂基 :r::r納。陽離子表面活性劑包== 聚二=γτ括甘油單油酸脂、 施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯炫細、 料麻油射物和聚氣乙烯硬脂酸月旨。 可以視需要將抗氧化劑加入到製劑中，從而給予其化 95021 201219384 學穩定性。抗氧化劑選自生育酚、τ —生育酚、占一 生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，抗壞血酸和它 的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、 掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲笨（ΒΗΤ)和丁基化羥基苯曱 醚（ΒΗΑ)。在一種實施方案中，抗氧化劑為或者bha。 本發明醫藥組成物的較佳劑型是經由壓縮方法製備 的片劑。該片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基曱1纖 維.素的混合物進行塗膜’5亥.混合物中含有二氧化欽和/戈其 0他著色劑’比如氧化鐵、染料和色澱；聚乙烯醇（pVA)二聚 乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其他著色南j， 比如氧化鐵、染料和色澱；或者任何其他適宜的即時釋放 塗覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定 性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉末現合物的 Opadry®。 最後’如果需要’可以加入甜味劑和/或.增香劑。 • 本發明的羅格列酮或吡格列酮或它們的鹽既可以是 立即釋放也可以是緩慢釋放，化合物A或其鹽可以是立即 釋放，也可以是缓慢釋放。 本發明的藥物片劑組合物還可以含有一種或者多種 另外的選自多種藥物製劑領域已知的賦形劑中的製劑成 分。根據對藥物組合的期望的性能，基於它們在製備片劑 組合物中的已知用途’可以單獨或者聯合選擇任意種成 分。該成分包括但不限於稀釋劑、壓縮助劑、助流劑、崩 解劑、潤滑劑、香料、增香劑、甜味劑和防腐劑。 95021 11 201219384 在此使用的術語“片劑”意圖包括所有形狀和大小 的壓縮藥物劑量製劑，無論塗覆與否。可以用於塗覆的物 質包括經丙纖維素、經丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石、 甜味劑、著色劑和增香劑。 本發明還提供了經由口服給藥需要該治療的主體治 療有效量的一種本發明固定劑量組合醫藥組成物治療哺乳 動物包括人2型糖尿病的方法。在一種實施方案中，需要 該洽療的主體是人類。在另一實施方案中，醫藥組成物為 片劑的形式，也可以是膠囊劑形式。 含有固定劑量組合的醫藥組成物可以每曰一次 (QD)、每日兩次（BID)或者每日三次（TID)給藥。 本發明化合物A的合成方法 (3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-比咯 烷-1-基）-2-氧乙胺基）-Ν，Ν，5-三甲基-六氫環戊[C]吡咯 -2(1H)-曱醯胺（化合物A)的合成方法按照 PCT/CN2008/071014實施例18所述的方法製備，因此將該 公開内容作為參考文獻。 【實施方式】 以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍内的 實施方案。實施例和試驗例僅僅是為了例證說明的目的， 並不意圖將其視為對本發明的限制，其可能存在多種不悖 離本發明精神和範圍的變體。 實施例1、化合物A對曱苯磺酸鹽與馬來酸羅格列酮 複方片劑 12 95021 201219384 處方 每片含： 化备物A對曱苯確酸鹽 50 mg 馬來酸羅格列酮 4 mg 微晶纖維素 10 mg 2%澱粉漿 適量 硬脂酸鎂 0 5 me 製備方法：將化合物A對曱苯磺酸鹽，馬來酸羅格列 酮，微晶纖維素混勻，用2%澱粉漿濕法製粒。乾燥，加入 硬脂酸鎂，滬勻壓片。 類似的，經由調節複方中化合物A或其鹽，羅格列酮 或其鹽的用量，來製備含有不同比例的兩種活性成分的複 方’例如羅格列酮或其鹽與化合物A或其鹽的比例為1 : 6. 25、1 : 12. 5、1 : 25、1 : 50、1 : 75 等等。 實施例2、化合物A對曱苯磺酸鹽與鹽酸吡格列酮複 方片劑 處方 每片含： 化合物A對甲苯磺酸鹽 5〇 mg 鹽酸吼格列酮 1.5 mg 微晶纖維素 1〇 mg 2%澱粉漿 適量 , 硬脂酸鎂 〇.5mg 製備方法：將化合物A對甲苯磺酸鹽，鹽酸吡格列酮， 微晶纖維素混句’用職粉槳濕法製粒。乾燥，加入硬脂 酸鎂，混勻壓片。 類似的，經由調節複方中化合物A或其鹽，吡格列酮 或其鹽的用量，來製備含有不同比例的兩種活性成分的複 J如比格列酮或其鹽與化合物A或其鹽的比例為7. $ : 95021 13 201219384 25，7. 5 : 50，7. 5 : 75，7. 5 : 100，7. 5 : 150，7· 5 : 375 等等。 試驗例1 :化合物A、LAF-237的體外活性及選擇性研 究 方法： 解凍DPP-IV —Glo.使用前缓衝並平衡到室溫，使用前 缓衝柬存的螢光素檢測試劑，懸浮DPP-1V — G1 〇.在基質中 加入超純水輕微混合均勻後，製成1 mM的基質，將螢光素 檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPP-1V — G1 〇.。螢光素檢測 試劑應在1分鐘内溶解，用DMS0溶解受試化合物至最終操. 作濃度的50倍，每個試管中加入50倍濃度的受試化合物 2 /z L，在反面對照和空白對照組中加入2 // LDMS0，在每個 試管中加入46/zL Tris緩衝液，在空白對照組中加入48 /zLTris缓衝液，在陰性對照組和測試樣品的每個試管中 加入2//LDPP4酶，振動混合並離心試管。將試管中物質全 部轉移到96-孔盤，混合基質和DPP-IV—Glo.比例為 1:49。振動混合至充分混合。使用前在室溫靜置30至60 分鐘，在每個96-孔盤的孔中加入50 # L DPP-IV— Glo.和 基質的混合液，用封膜封住盤，用平板振盪器在300至500 rpm/30 s下慢慢混合96孔中物質。在室溫培養30分鐘到 3小時，在NOVOstar多功能酶標儀檢測化學發光計數值。 14 95021 201219384 〔表1〕 受試 化合物 DPP-IV DPP8 DPP9 Ι〇50 (//Μ) Ι〇50 (//Μ) 選擇比 (DPP8/DPP-IV) Ι〇50 (//Μ) 選擇比 (DPP9/DPP-IV) 化合物A 0.019 7. 10 374 0.90 47 LAF-237 0.014 3.82 273 0.23 14 結果：化合物A對DPP4的抑制活性優於對照藥物 LAF-237，選擇性也大於LAF-237。 試驗例2:不同比例羅格列酮和化合物A醫藥組成物 對正常ICR小鼠的口服糖耐受研究 雄性ICR小鼠於禁食6小時後口服雙重蒸餾水、不同 調配比（羅格列酮馬來酸鹽：化合物A對曱苯磺酸鹽=1 : 6. 25，1 : 12. 5，1 : 25，1 : 50，1 : 75)相同劑量（10mg/kg) 的醫藥組成物，各組於給藥30分鐘時口服葡萄糖2. 5g/kg， 做口服糖耐受試驗。於給糖後0、30、60、120分鐘時取血， 測定血清葡萄糖濃度。 血清葡萄糖測定方法； 採用葡萄糖試劑盒測定血清中的葡萄糖含量，取250 // 1酶工作液，加入5 /z 1血清，同時設立空白管（加入5 // 1雙重蒸餾水）及標準管（加入5# 1葡萄糖標液），混勻， 37°C水洛20分鐘，以空白管調零，OD505r^m處比色測定。 血清葡萄糖含量BG(nraol/l )=0D樣品管/0D標準管x5. 55 資料處理和統計分析； 1、採用均值士SD及Student-t test對資料進行統計 學分析 15 95021 201219384

2、計算給糖後30分鐘時血糖下降百分率以及曲線下 面積AUC 〔表2〕：正常ICR小鼠口服受試醫藥組成物（10mg/kg)後 對口服糖耐受的影響（均值±SD，n=6) 組別 體重 g 給藥前 0分鐘 30分鐘 給糖後(nmol/1) 60分鐘 120分鐘 空白對照 27. 5+1.0 6.14±0.86 13. 5+01.48 10.89+1. 88 8.18±0.89 1 ： 6.25 25. 0+1.4 6. 26±0. 60 8. 82+2.10** 8. 72+0. 82* 7.17+0.82 1 : 12. 5 27. 2+1. 3 5. 64±0. 71 8.15±0.93木木木 8. 09±0· 67木木 6. 02+0. 23* 1 ： 25 28. 2+1.6 6. 32±1.28 8.69±1·12*** 8. 82+0. 72* 7.10+0. 53* 1 ： 50 27. 8+1. 0 6. 57±0. 64 8·49±1.11木木木 8. 89+0. 82* 6.61+1.04* 1 ： 75 26. 3+3. 7 6. 09+0. 59 8. 44+2. 30** 9. 03+0. 78 7. 28+0. 61 *，P<0. 05 ;與空白對照組相比； **，P<0. 01 ;與空白對照組相比； ***，P<0. 001 ;與空白對照組相比； 試驗例3:不同比例吡格列酮和化合物A醫藥組成物 對正常ICR小鼠的口服糖耐受研究 雄性ICR小鼠於禁食6小時後口服雙重蒸餾水、不同 調配比（吡格列酮鹽酸鹽：化合物A對曱苯磺酸鹽=7. 5 : ❶ 25，7. 5 : 50，7. 5 : 75，7. 5 : 100 ’ 7. 5 : 150，7. 5 : 375) 相同劑量（30mg/kg)的混合物，各組於給藥30分鐘時口服 葡萄糖2. 5g/kg，做口服糖财受試驗。於給糖後0、30、60、 120分鐘時取血，測定血清葡萄糖濃度。 血清葡萄糖測定方法； 採用葡萄糖試劑盒測定血清中的葡萄糖含量，取250 //1酶工作液，加入5//1血清，同時設立空白管（加入5 16 95021 201219384

# 1雙重蒸餾水）及標準管（加入5// 1葡萄糖標液），混勻， 37°C水浴20分鐘，以空白管調零，OD505nm處比色測定。 血清葡萄糖含量BG(nmol/l)=OD樣品管/OD標準管X 5. 55 資料處理和統計分析， 1、 採用均值土SD及Student-t test對資料進行統計 學分析 2、 計算給糖後30分鐘時血糖下降百分率以及曲線下 面積AUC 〔表3〕：正常ICR小鼠口服受試複方物（30mg/kg)後對口 服糖耐受的影響（均值±SD，r)=6) 組別 體重 g 給藥前 0分鐘 30分鐘 給糖後(nmol/1) 60分鐘 120分鐘 空白 對照 26. 5+1.4 4. 43±0. 72 11.96±1.16 10. 33+2.13 6.47+1.12 7. 5 ： 25 26. 4+0. 5 4. 57±1.20 9. 44+2.14* 7.18+1.33* 5. 73+0. 60 7. 5 ： 50 26. 3+1.1 4. 40±0.67 7. 38±1.59木木木 6.13±0· 63** 5. 26±0· 77 7. 5 : 75 26. 2+1.8 4.19+0.77 7. 80+1. 37W 6. 74±0. 87林 5.16+0. 37* 7.5:100 26. 0+1.4 3. 92±0. 81 7.11±0.16木木木 6.01+1.13** 5.15+0.71* 7.5:150 25.8+1.7 4.13±1.41 7. 33±2. 22*木 6. 02+0. 76«* 5.12+0.66* 7.5:375 26. 5+2. 3 4. 73±0. 80 9. 35±2,19* 8. 33±1.06 6. 68+0. 82 *，Ρ<0. 05 ;與空白對照組相比； **，Ρ<0. 01 ;與空白對照組相比； ***，Ρ<0. 001 ;與空白對照組相比； 試驗例4 :化合物Α對曱苯磺酸鹽、LAF-237分別與 羅格列酮馬來酸鹽或吡格列酮鹽酸鹽的聯合服用在遺傳 性肥胖且患糖尿病的Wistar肥鼠中的效應 17 95021 201219384 將14至19週齡的雄性Wistar肥鼠分成8組，每組5 至6隻動物，分別服用蒸德水、化合物A對甲苯續酸鹽、 羅格列酮馬來酸鹽、η比格列酮鹽酸鹽、LAF-237+羅格列酮 馬來酸鹽、LAF-237+°比格列酮鹽酸鹽、化合物a對曱苯績 酸鹽+羅格列酮馬來酸鹽和化合物A對甲苯續酸鹽+ σ比格列 酮鹽酸鹽14天。從尾靜脈取血，使用一種商品試劑盒 (NC-ROPET，Nippon Chemiphar C0.)以酶法分別測定血 漿葡萄糖和血紅蛋白A1 ·結果表示為每組（n=5至6)的平均 值土標準偏差並以Dunnett’ s檢驗分析，在表4中給出。 使用1%的顯著性水準。 〔.表 4〕 劑量 血漿葡萄糖 血紅蛋白 對照組 356+31 5. 9+0. 5 5. 9±0. 3~ 化合物A對曱苯磺酸鹽. 1Omg/kg 224±52* 羅格列酮馬來酸鹽 2. 5mg/kg 327+45 J 6· 2+0 6 °比格列酮鹽酸鹽 5mg/kg 298+27 5.8±〇~ ~TT+〇 r~ LAF-237 1Omg/kg 28413Ϊ~ LAF-237+羅格列酿]馬來 酸鹽 10mg/kg+2. 5mg/kg 175±13* 4. 7+0. 5* LAF-23 7+吡格列酮鹽酸 鹽 10mg/kg+5 mg/kg 168±7* 4. 6±〇. 5氺 化合物A對曱苯磺酸鹽+ 羅格列酮馬來酸鹽 10mg/kg+2. 5mg/kg 1 一 125±21氺 4. 3+0. 4* 化合物A對甲苯續酸鹽+ 0比格列酮鹽酸鹽 10mg/kg+5 mg/kg 112+17* ^. 4. 2±〇. 3木 *：Ρ< ο. 〇1 與對照組相比 表4中化合物A對曱苯磺酸鹽與羅格列_馬來酸趟或 吡格列酮鹽酸鹽聯合服用很明顯地降低了血液葡萄糖和^ 95021 18 201219384 紅蛋白的濃度，其強度大於化合物A對甲苯磺酸鹽、羅格 列酮馬來酸鹽、吡格列酮鹽酸鹽、LAF_237的單獨給藥， 而且其強度大於LAF-237與羅格列酮馬來酸鹽或吡格列酮 鹽酸鹽聯合用藥。 【圖式簡單說明】 M. 【主要元件符號說明】 盔

19 95021

Claims (1)

1. 201219384 七、申請專利範圍： 1· 一種治療哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物，該醫 藥組成物含有治療有效量的羅格列酮或σ比格列酮或它 們藥學上可接受的鹽與（3aS，5s，6aR：)_5_(2气（2S， 4S)~2-氰基-4-氟-η比咯烷―丨—基）—、氧乙胺基）_N，N， 5-二曱基-六氫環戊[c]吡咯_2(ih)_曱醯胺或其藥學上 可接文的鹽，其中羅格列酮或其藥學上可接受的鹽與 (3aS，5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吼咯烷 1-基）-2-氧乙胺基）—N，N，5_三甲基_六氫環戊[c]吡 咯2(1H)-甲酿胺或其藥學上可接受的鹽的重量比為 6. 25至1 · 75，°比格列酮或其藥學上可接受的鹽與 (s’ 5s，6aR)-5-(2-((2S，4S)-2-氰基-4-氟-吼洛燒 +基）-2-氧乙胺基）·Ν，u-三甲基-六氫環戊[c>比 嘻-2⑽-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的重量比為 2·如申^專利範_ !項所述的醫藥組成物，其中所述 5 (2_((2S，⑹""2—氰基氟“比17各燒 咯;no、乙胺基）—N，N，5一三τ基—六氣環戊[C]〇比 各2(1H)-甲醯胺或其藥學可 量為25至_mg。 接又的鹽的母人每日用 _或其藥學上可接受的鹽=量中= 吨’所述吡格列酮或其苇 |為1至12 量為7.h60mg于上可接受的鹽的每人每曰用 95021 20 201219384 4·Γ:Γ?圍第1至3項中任-項所述的醫藥組成 口服〜該醫樂_成物為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、 、❻緩釋劑、滴丸劑、冲劑、顆粒劑、緩釋微 凡或其他口服劑型。 物申利la 11第1至4項中任—項所述的醫藥組成 斤勿’，、中該（3aS，5s，6aR)_5_(2_((2s，4s)_2_ 氛基 _4_ 氟-料院+基）-2-氧乙胺基）_N. N，5_三甲基—六氮

   被戊⑹料-_)-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽是 立即釋放或緩慢釋放。 6. 如申明專利範圍第！至5項中任一項所述的醫藥組成 物八中該羅格列酮或η比格列酮或它們藥學上可接受的 鹽是立即釋放或緩慢釋放。 7. 如申請專利範圍第！至6項中任一項所述的醫藥組成 物，其中該醫藥組成物是以一日一次、一日兩次或一日 二次給樂的樂用組合物。 8•如申請專利範圍第！至7項中任—項所述的醫藥組成 物，其中該藥學上可接受的鹽選自對甲苯續酸鹽、鱗酸 鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、 富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、 萘磺酸鹽、乳酸鹽或蘋果酸鹽。 9. 一種申請專利範圍第1至8項中任一項所述的醫藥組成 物的用途’係用在製備治療包括人類之哺乳動物糖尿病 的藥物。 95021 21 201219384 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（.）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表化學式 95021