TW201302191A - 用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之Ｆｅ（ＩＩＩ）錯合化合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種用於治療及/或預防鐵缺乏症狀和缺鐵性貧血之鐵(III)錯合化合物及含有其的藥學組成物。

Description

用於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之Fe(III)錯合化合物 發明領域 介紹：

本發明係關於一種分別作為藥物使用或施用之鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基(iron(III)-2,4-dioxo-1-carbonyl)錯合化合物及含有其的藥學組成物，其係特別地用於治療及/或預防鐵缺乏症狀和缺鐵性貧血

發明背景

鐵對於幾乎所有生物體而言為必需的微量元素，且特別與生長及血液形成方面有關。鐵代謝之平衡於此狀況下主要係在老化的紅血球之血紅素之鐵回收位準及於飲食的鐵之十二指腸吸收方面來調整。釋放的鐵係經由腸來吸收，特別地經由特別之運輸系統(DMT-1、輸鐵蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體)，運輸至循環內且藉此運送至適當的組織及器官內。

於人類身體內，鐵元素對於氧之運輸、氧之攝取、細胞功能(例如，粒線體電子運輸)，以及最後對於整體能量代謝是非常重要的。

人類身體平均含有4至5克的鐵，其係存在於酶、血紅素及肌紅蛋白內，以及以鐵蛋白及含鐵血黃素之形式來儲藏或保存鐵。

此鐵之大約一半(大約2克)係以結合於紅血球之血紅素 之血紅素鐵(heme iron)存在。因為此等紅血球僅具有有限壽命(75-150天)，新生者需連續不斷地形成，且老舊者被去除(每秒超過2百萬個紅血球被形成)。此高再生能力係藉由巨噬細胞達成，巨噬細胞吞噬老化的紅血球、使其等溶解，且因而可循環此獲得的鐵以供鐵代謝。每天紅血球生成所需之大約25 mg的鐵量係因而提供主要的部份。

成年人類之每天鐵需求係每天0.5與1.5mg之間，且幼小的孩子與懷孕的婦女每天需要2至5mg的鐵。每天之鐵損失(舉例而言，由於皮膚細胞及上皮細胞的脫屑)係少的；增加之鐵損失發生於，舉例而言，月經出血期間之婦女。一般而言，血液損失會大量降低鐵位準，因為每2毫升之血液損失約1mg之鐵。於健康的人類成年人，大約1mg之正常每天之鐵損失通常於經由每天之食物攝取而替換。鐵位準係經由吸收來調節，存在於食物中之鐵之吸收速率係6與12%之間；於鐵缺乏情況，吸收速率最高達25%。吸收速率係藉由生物體取決於鐵需求及鐵儲備規格而調節。於此過程中，人類生物體使用二價及三價之鐵離子二者。鐵(III)化合物係溶解於足夠酸的pH之胃內且因而可供再吸收。鐵之再吸收係於上小腸內由黏膜細胞來進行。在此過程中，三價非血紅素鐵首先，舉例而言藉由高鐵還原酶(膜結合之十二指腸細胞色素b)於腸細胞膜內之還原成Fe(II)供吸收，以致於其可藉由運輸蛋白質DMT1(二價金屬運輸子1)而運輸至腸細胞內。對比之下，血紅素鐵經由細胞膜未改變地通過進入腸細胞內。於腸細胞內，鐵係以貯藏鐵貯存於鐵蛋白， 或經由運輸蛋白質輸鐵蛋白而釋放至血液內。鐵調素(hepcidin)於此過程扮演一決定性的角色，因為其係鐵吸收之最重要的調節者。藉由輸鐵蛋白運輸至血液內之二價鐵係藉由氧化酶(藍胞漿素、亞鐵氧化鐵)而轉化成三價鐵，三價鐵接而藉著運鐵蛋白而運輸至生物體內之相關位置(參見如：“Balancing acts：molecular control of mammalian iron metabolism”.M.W.Hentze,Cell 117,2004,285-297)。

哺乳動物生物體無法主動排泄鐵。鐵代謝實質上係藉由鐵調素(hepcidin)自巨噬細胞、肝細胞及腸細胞而經鐵之細胞釋放而控制。

於病理情況，降低之血清鐵的位準會導致降低之血紅素含量、降低之紅血球生產以及因而導致貧血。

貧血之外部症候群包括疲勞、蒼白及降低的集中力。貧血之臨床症候群包括低血清鐵含量(血鐵過低)、低血紅素位準、低血球比容的位準以及降低之紅血球數目、降低之網狀紅血球和提高的可溶性運鐵蛋白受體位準。

鐵缺乏症狀或鐵貧血係藉由供應鐵而治療。於此狀況下，鐵替代係藉由口服或藉由靜脈投藥鐵而發生。再者，為了推進紅血球之形成，紅血球生長素及其他刺激紅血球生成之物質亦可用於治療貧血。

貧血常可追溯回營養不良或低鐵飲食或鐵不平衡之營養習慣。此外，貧血也由於降低或差的鐵吸收而發生，舉例而言，因為於胃切除或例如克隆氏疾病(Crohn’s disease)的疾病。並且，鐵缺乏可以發生為大量增加的血損失之結 果，舉例而言因為受傷、強大的經期流血或捐血。再者，於青少年及兒童成長期及懷孕婦女之增加的鐵需求為知道的。因為鐵缺乏不僅導致降低的紅血球形成，而且會導致生物體之差的氧供應，其可以導致上述症候群，例如，疲勞、蒼白及低落的集中力，且尤其於青少年之中，導致認知發展之長期負效應，一高度有效的且良好耐受的療法係特別感興趣的。

透過使用根據本發明之Fe(III)錯合化合物，藉由口服的施用來有效地治療鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之可能性而不需要接受經典的製備之大的副作用，Fe(II)鐵鹽類，例如FeSO₄，其係由氧化壓力所引起的，之可能性為存在的。因而避免不良的依順性，其通常為鐵缺乏病況之有缺點的消除的原因。

先前技藝：

先前技藝已知用於鐵缺乏疾病之治療的鐵錯合化合物。

非常大比例的此等錯合化合物係由聚合物結構所構成。大多數此等錯合化合物為鐵-多醣錯合化合物(WO20081455586、WO2007062546、WO20040437865、US2003236224、EP150085)此領域藥物。確實可從市場取得(例如Maltofer、Venofer、Ferinject、Dexferrum、Ferumoxytol)。

另一個大部分的聚合性錯合化合物群組包含鐵-胜肽錯合化合物(CN101481404，EP939083，JP02083400)。

文獻內也有說明在結構上衍生自巨分子之Fe錯合化合物，例如血紅素、葉綠素、薑黃素和肝素(US474670，CN1687089，生物金屬，2009,22,701-710)。

此外，文獻內也說明低分子的Fe錯合化合物。大量的此等Fe錯合化合物包含作為配位基之羧酸和胺基酸。於此狀況下，焦點係在作為配位基之天門冬胺酸(US2009035385)和檸檬酸(EP308362)。含有作為配位基之衍生的苯丙胺酸基團Fe錯合化合物也在文中說明(ES2044777)。

羥基哌喃酮(Hydroxypyrone)和羥基吡啶酮Fe錯合化合物亦說明於文獻內(EP159194，EP138420，EP107458)。在類似於其之文獻(WO2006037449)中，也說明了對應的5-環系統之羥基呋喃酮Fe錯合化合物。

羥基哌喃酮(Hydroxypyrone)和羥基吡啶酮Fe錯合化合物亦說明於文獻內(EP159194，EP138420，EP107458)。在類似於其之文獻(WO2006037449)中，也說明了對應的5-環系統之羥基呋喃酮Fe錯合化合物。

於該專利文獻中也描述了鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物(JP-A-05271157(JP199270884),JP-A-04221391(JP199186727))。於此等專利中描述數種鐵錯合物之合成，該專利申請案單獨針對合成的問題。其中並沒有給予可能的藥物應用資訊。

US-A-20060134227揭示一種含鐵的飲食補充組成物。如同其在多種化合物中提到的一種鐵化合物，一種未特定之"acetylacetone鐵錯合物鹽類iron complex salt"(申請專利範圍第13項)。確切是何種化合物仍然不明。已知各種(乙醯丙酮酸鹽)化合物。除了鐵(II)-(乙醯丙酮酸鹽)2 (CAS 14024-17-0)，已知該鐵(III)-(乙醯丙酮酸鹽)3，也已揭露其之合成，例如於Chaudhuri Mihir K ET AL："三(acetylacetonato)鐵(III)之新穎合成方式",JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY.DALTON TRANSACTIONS,ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY,1 January 1983(1983-01-01),pages 839-840,XP009150815,ISSN：0300-9246.。此化合物已在動物實驗中經驗證，但該化合物是非常毒的(London,JE,Smith,DM,Preliminary toxicological study of ferric乙醯丙酮酸鹽Report(1983)(LA-9627-MS,Order No.DE83007117),7 pp.CAN 99：48652.AN 1983：448652 CAPLUS))，此即其似乎目前未被實施於人體用於治療鐵缺乏性貧血的原因。鐵(乙醯丙酮酸鹽)化合物為ß-二酮化合物，但其在緊鄰ß-二酮結構的位置沒有額外的羰基。因此這不是如同本發明所提供之鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物。

WO 2005/074 899 A2揭露了各種quinoline化合物的鹽類，於其中也有鐵鹽。鹽類的結構並未顯示。該鹽類形式是被使用於長時間穩定的代表醫藥上活性成份之該quinoline化合物。該quinoline化合物是被使用於自體免疫疾病(U.S.6,121,287)的治療。此外，該quinoline化合物不是2,4-二氧基-1-羰基化合物，因此這不是如本發明中作為錯合物配位基所使用者。並且，M Fiallo："Metalanthracycline complexes as a new class of anthracycline derivatives",(Inorganica Chimica Acta,Vol 137,No.1-2,1 July 1987 (1987-07-01),pages 119-121,XP55003467,ISSN：0020-1693,DOI：10.1016/S0020-1693(00)87129-7)顯示出非鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物及其用於治療鐵缺乏之用途。

再者，於GB842637文獻中也描述了鐵-環戊二烯基錯合化合物。

此外，文獻中描述了作為Fe(III)配位基之1-羥基-4,6-二甲基-2(1H)-嘧啶酮作為Fe(III)配位基(Bull.Chem.Soc.Jpn.,66,841-841(1993))。建議使用此作為用以治療鐵過量狀態之螫合劑化合物。

鐵鹽(例如硫酸鐵(II)、丁烯二酸鐵(II)、氯化體(III)、天門冬胺酸鐵(II)、琥珀酸鐵(II))係用於治療鐵缺乏症狀及鐵缺乏性貧血之另一種重要成分。

此等鐵鹽係極具問題，因為在噁心、嘔吐、下痢以及便秘和熱痙攣形式中其等為高度不耐(高至50%)。再者，催化反應性氧物種(ROS)形成(尤其是Fenton反應)之游離鐵(II)離子於使用此等鐵(II)鹽期間出現。此等ROS造成對DNA、脂質、蛋白質及碳水化合物之損害，其於細胞、組織及器官具有深遠作用。此具問題之錯合物係已知，且於文獻中被主要地認為係造成高度不耐性的原因且被稱為氧化壓力。

鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物目前尚未在先前技術中被提及作為治療及/或預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之用途。

發明概要 發明目的：

本發明的目的係在於發展可以使用於較佳為鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血之口服治療之有效的療法之新的治療有效的化合物。於此狀況下，此等鐵錯合物被認為應該要比經典使用的Fe(II)鹽類展示出顯著較少的副作用。再者，此等鐵錯合物，與所知道的之聚合物鐵錯合化合物相比，設若可能的話應該具有被定義的結構(化學計量法)以及可藉由簡單的合成方法製得。最終，該鐵錯合化合物應該具有非常低的毒性並且因而可以用非常高的劑量來投藥。此目標係藉由發展新穎的Fe(III)錯合化合物來達成。

再者，新的鐵錯合物應該會直接地經由腸膜而吸收至腸細胞中，以使得其錯合物結合的鐵因此直接釋放至鐵蛋白或運鐵蛋白或使原錯合物直接到達血液。因為其性質，此等新穎錯合物應該實際上不會導致高濃度的游離鐵離子出現。因為導致發生ROS之游離鐵離子正是最終發生副作用的原因。

為了能夠符合此等必要條件，本發明人發展新的Fe(III)錯合化合物，其具有不太大的分子量、中等的親脂性(lipophila)以及最理想的錯合物穩定性。

本案發明人驚訝地發現具有2,4-二氧基-1-羰基配位基之Fe(III)錯合化合物係特別適合用於上述要求。此係可能用 以說明此等Fe錯合化合物具有高鐵吸收性，藉此於治療缺鐵性貧血之快速治療的成功可被達成。特別是相較於鐵鹽，本發明之該錯合化合物具有較快且較高的利用率。此外，此等新系統相較於經典第使用的鐵鹽具有顯著降低的副作用，因為本案中有值得注意的游離鐵出現。本發明之錯合化合物幾乎沒有氧化壓力，因為沒有自由基形成。因此，相較於先前技術已知之Fe鹽的情況，本案之錯合化合物顯著較少副作用發生。該錯合化合物具有良好的穩定性，且在各種pH範圍下有比較好的溶解度。此外，該鐵錯合化合物具有非常低的毒性，並因此可以高劑量施予而無副作用。最後，該錯合化合物可被成功地製得且最佳適合用於藥物組成，特別是用於口服投藥。

因此，本發明之標的是於治療及預防鐵缺乏症狀及缺鐵性貧血中，供使用或施用之鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物或其藥學上可接受之鹽類，各自作用藥物或-同義的-用於人體治療性處置的使用方法。

本發明所使用之該鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物特別包含某種化合物，其包括以下之結構性成分： 或其共振結構 其中各係飽和自由價之取代基，且該箭頭各代表對鐵原子的配位鍵。

該氧原子(或各結合至該氧原子之碳原子)係因此各自在1-、2-及4-位置，其中相對於1-羰基之該等在2-和4-位置氧原子會結合至鐵原子； ，雖然事實上的配位基係由以下各對應的烯 醇導致：

(因為C=C雙鍵，該烯醇形式可呈現幾何異構物(cis/trans或E/Z))。以下更詳細地討論該對應的互變異構性。

以下之該2,4-二氧基-1-羰基配位基也被稱為2,4-二氧羰基配位基，因為通常在該配位基之基本結構的該羰基會自動地分配至該1-位置。本發明內容中，該術語”2,4-二氧基-1-羰基配位基”及”2,4-二氧羰基配位基”係同義地或交換地被使用。

依IUPAC該2,4-二氧基-1-羰基配位基及2,4-二氧羰基配位基之基本結構：

係被稱為2-氧基丁二醛(之前所示之烯醇形式因此將各自成為2-羥基丁-2-烯二醛及4-羥基-2-氧基-丁-3-烯醛)。於此角度下，該2,4-二氧羰基-及2,4-二氧基-1-羰基配位基係各自(可擇地為經取代的)2-氧基丁二醛配位基(醛形式)或(可擇地為經取代的)2-羥基丁-2-烯二醛配位基，以及(可擇地為經取代的)4-羥基-2-氧基-丁-3-烯醛配位基(烯醇形式)(其在錯合過程中係呈去質子化形式(參見以下說明))。

為了清楚起見，應注意碳原子的編號定位了在丁烷架構中的羰基，其係選擇用於各該2,4-二氧基-1-羰基配位基或該2,4-二氧基羰基配位基，而”1,2,4”係基於基本結構。取決於R₁、R₂及R₃取代基，可能該IUPAC化學命名法會給予不同的編號。與此無關而同樣在此情況下，本發明定義內仍然有2,4-二氧基-1-羰基配位基或2,4-二氧基羰基配位基。此係該配位基以對應的基本丁烷結構為其明確的特徵，其中二個氧基係在緊鄰的碳原子上且一個氧基係在對於他們之ß-位置。

在形式上除去各該2,4-二氧基羰基配位基及該2,4-二氧基-1-羰基配位基之一質子後，在該錯合物中因此帶有一負電荷且對應地每一配位基之該鐵帶有一正電荷(即，帶3個2,4-二氧基羰基配位基時該鐵在形式上各擁有+3氧化態或 (III))。相關領域具有通常知識者進一步了解在該2,4-二氧基羰基配位基中會發生該電子的離域作用。

本發明也包括鐵(III)2,4-二氧基羰基錯合化合物，其中該2,4-二氧基羰基配位基在不同的鐵原子間形成橋：

本發明特別較佳為雙牙的鐵(III)2,4-二氧基羰基配位基，其中該至鐵原子的鍵經由該2,4-二氧基羰基部分之二個氧原子產生。本發明固然包括較高牙數的2,4-二氧基羰基配位基，例如3、4、5或6牙的2,4-二氧基羰基配位基，但是較不偏好它們的高錯合穩定性(鉗合效應)，因為該高錯合穩定性在身體中釋放的鐵可能不足。較高牙數的2,4-二氧基羰基配位基特別是那些在該2,4-二氧基羰基的二個氧原子外具有另外的具功能的配位基，例如類似通式(I)之額外的羰基，或是如以下所示之可能在取代基R₁至R₃中存在者。此者例如可能為羥基、胺基等含氧或氮的官能基。

本發明之鐵(III)2,4-二氧基羰基錯合化合物包含特別是那些含有至少一個、較佳為雙牙之2,4-二氧基羰基配位基的錯合化合物，即如上所示之連結合至一或二鐵原子者。

較佳為只包括較佳為為相同或不同之雙牙2,4-二氧基羰基配位基的鐵(III)2,4-二氧基羰基錯合化合物。

特佳為只具有相同的較佳為雙牙2,4-二氧基羰基配位 基的鐵(III)2,4-二氧基羰基錯合化合物。

本發明然而也包括那些具有在2,4-二氧基羰基配位基以外一或多個(例如二或三個)另外相同或不同的單牙或多牙配位基的錯合化合物，該單牙或多牙配位基例如羧酸或羧酸根配位基(R-COOH或RCOO-)、醇-配位基(R-OH)，例如碳水化合物配位基、一級或二級胺基配位基(R-NH₂、R-NHR)，胺配位基(R=NH)，肟配位基(R=N-OH)，羥配位基(OH or H₂O)，醚配位基或或鹵配位基。該等錯合物也可能在人體的分解過程中特別在水溶液中以中間物存在，且然後選擇性地以配位不飽和中間物存在。

本發明之鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物中，該鐵原子的配位數通常是六(6)，而配位原子通常以八面體排列。

此外，本發明包括單-或多核鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物中有一或多個(例如2、3或4)鐵原子存在者。然而較佳者為有一個中央鐵原子之單核鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物。

通常該鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物中存在有1-4個鐵原子和2-10個配位基。較佳為具有至少1個、較佳為3個、較佳為雙配位基嘧啶-2-醇-1-氧配位基之單核鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物。

該鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物通長以中和形式存在。然而，也包含有鹽類之鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物，其中該錯合物具有一被中和之正電或負電，特別是藉由藥學上相容的、本質上非配位之陰離子(例如，特別是 如氯之鹵化物)或陽離子(例如，特別是鹼或鹼土族金屬離子)。

較佳地，該鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物之分子量少於1000 g/mol，更佳少於800 g/mol(以結構式計算)。

特別較佳之本發明之鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物包含至少一下式(I)之配位基：

其中，各個箭號表示對一個或不同鐵原子之配位鍵，R₁係選自於由選擇性取代的烷基、選擇性取代的烷氧基及選擇性取代的烷氧基羰基所組成之組群，R₂係選自於由氫、選擇性取代的烷基及鹵素所組成之組群，或R₁和R₂和與其等連接的碳原子一起表示一個選擇性取代的5-或6-員環，其可選擇性地含有1個或多個雜原子，R₃係選自於由選擇性取代的烷基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的胺基及羥基，或是其藥學上可接受的鹽類。

本發明中特佳者為包含至少一式(I)之配為基之鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物，其中R₃係選自於選擇性取代的胺基。

本發明特定的優選係進一步如含有至少一式(I)之配位基的鐵(III)-2,4-二氧基羰基錯合化合物：

其中，各個箭號表示對一個或數各鐵原子之配位鍵，R₁係選自於由選擇性取代的烷基、選擇性取代的烷氧基及選擇性取代的烷氧基羰基所組成之組群，R₂係選自於由氫或選擇性取代的烷基，或者R₁和R₂和與其等連接的碳原子一起形成一個選擇性取代的5-或6-員環，其可選擇性地含有1個或多個雜原子，R₃係選自於由選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的胺基及羥基，或是其藥學上可接受的鹽類。

於本發明整體的內容中，選擇性取代的烷基(特別是R₁至R₃取代基)較佳包含：直鏈或具支鏈之烷基，其具有1至8個、較佳為1至6個碳原子；具3至8個、較佳為5或6個碳原子之環烷基；或具1至4個碳原子之烷基，其係經烷基取代；其中此等烷基選擇性地經取代。

上述烷基係較佳地可未經取代或經以1至3個取代基取代。

此等烷基之取代基較佳為選自於以下所組成之組群：羥基、特別是如下所定義之選擇性取代之芳香基、特別是如下所定義之選擇性取代之雜芳基、特別是如下所定義之選擇性取代之烷氧基、特別是如下所定義之選擇性取代之烷氧基羰基、特別是如下所定義之選擇性取代之醯基、特別是如下所定義之鹵素、特別是如下所定義之選擇性取代之胺基、特別是如下所定義之選擇性取代之胺基羰基。特別較佳之在烷基上之取代基為羥基、鹵素、烷氧基、烷氧基羰基及胺基羰基。

於本文及本發明之內容中，鹵素包含氟、氯、溴及碘，較佳為氟。

如上所定義之可擇地一或多個、更佳為1至3個碳原子之烷基可進一步經以類似雜基取代，該類似雜基包含氮、氧或硫。此意謂著特別是在該等烷基中，例如一或多個、較佳為1至3個、還有更多較佳之一(1)甲烯基(-CH₂-)可被以-NH-、-NR₄-、-O-或-S-取代，其中R₄係如上所定義之選擇性取代之烷基，較佳具有1至3個取代基，例如氟、氯、羥基、烷氧基、烷基(如甲基、乙基或i-丙基)。

具有1至8個碳原子之烷基殘基的例子包括：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、sec-戊基、t--戊基、2-甲基丁基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3--乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-甲基丙基、n-庚基、 1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、n-辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。較佳為具有1至5個碳原子者。最佳為甲基、乙基、n-丙基及異丙基。

經以一或多個類似雜基(如-O-、-S-、-NH-或-N(R4)-)取代所產生之烷基之較佳例子，是當形成醚基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基等)時，一或多個甲烯基(-CH₂-)係經以-O-取代。因此，烷基之界定包含如下所定義之烷氧基烷基，其係藉以-O-取代甲烯而由上述烷基產生。若本發明之烷氧基額外地可為烷基取代基，數個醚基在該情況下也可以被形成(例如-CH₂-O-CH₂-OCH₃-基)。因此，本發明之聚醚基也可以被烷基之界定所包括。較佳的是本發明之烷基不是藉由以一或多個類似雜芳基(如-O-、-S-、-NH-或-N(R₄)-)來取代-CH₂-基所產生的。

具有3至8個碳原子之環烷基較佳為包含：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。較佳為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。該等環烷基可選擇性地 經以1至2取代基取代。

選擇性取代之烷基的界定也可以包含經以上述之環烷基取代之烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。

本發明之雜環基烷基較佳為藉由以類似雜基取代環烷基之甲烯所形成者，且包含例如飽和的5或6員雜環殘基，該5或6員雜環殘基係藉一碳原子或一氮原子連接且較佳具有1至3個、較佳為2個雜原子(特別是O、N)，例如：四氫呋喃；四氫吖唉-1-基；經取代之四氫吖唉，如3-羥基吖丁啶；四氫吡咯，如四氫吡咯基-1-基；經取代之吡咯啶基，如3-羥基吡咯啶-1-基、2-羥基吡咯啶-1-基、2-甲氧基羰基吡咯啶-1-基、2-乙氧基羰基吡咯啶-1-基、2-甲氧基吡咯啶-1-基、2-乙氧基吡咯啶-1-基、3-甲氧基羰基吡咯啶-1-基、3-乙氧基羰基吡咯啶-1-基、3-甲氧基吡咯啶-1-基、3-乙氧基吡咯啶-1-基；哌啶基，例如哌啶-1-基、哌啶-4-基，經取代的哌啶基，例如4-甲基-1-哌啶基、4-羥基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4-乙氧基-1-哌啶基、4-甲氧基羰基-1-哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基、4-羧基-1-哌啶基、4-乙醯基-1-哌啶基、4-甲醯基-1-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、4-羥基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基、4-(二甲基胺基)-1-哌啶基、4-(二乙基胺基)-1-哌啶基、4-胺基-1-哌啶基、2-(羥基甲基)-1-哌啶基、3-(羥基甲基)-1-哌啶基、4-(羥基甲基)-1-哌啶基、2-羥基-1-哌啶基、3-羥基-1-哌啶基、4-羥基-1-哌啶基、嗎啉-4-基；經取代的嗎啉基，例如2,6-二甲基嗎啉-4- 基；哌嗪，例如哌嗪-1-基；經取代的哌嗪，例如4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；或四氫吡喃基，例如四氫吡喃-4-基，且其可選擇性地與芳香族環縮合，且其可選擇性地取代，例如以1至2個諸如羥基、鹵素、C1至C6烷基等之取代基。選擇性經取代之烷基的界定因此亦包含以如上所定義之雜環基取代之烷基，該雜環基諸如3-(1-哌啶基)丙基、3-吡咯啶-1-基丙基、3-嗎啉基丙基、2-嗎啉基乙基、2-四氫吡喃-4-基乙基、3-四氫吡喃-4-基丙基、3-(四氫吖唉-1-基)丙基等。

一以鹵素取代且具有1至8個(較佳為1至6個)碳原子之直鏈或分支之烷基之例子係特別包含：一氟甲基、一二氟甲基、一三氟甲基、一氯甲基、一二氯甲基、一三氯甲基、一溴甲基、一二溴甲基、一三溴甲基、一1-氟乙基、一1-氯乙基、一1-溴乙基、一2-氟乙基、一2-氯乙基、一2-溴乙基、一1,2-二氟乙基、一1,2-二氯乙基、一1,2-二溴乙基、一2,2,2-三氟乙基、一七氟乙基、一1-氟丙基、一1-氯丙基、一1-溴丙基、一2-氟丙基、一2-氯丙基、一2-溴丙基、一3-氟丙基、一3-氯丙基、一3-溴丙基、一1,2-二氟丙基、一1,2-二氯丙基、一1,2-二溴丙基、一2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、一2,3-二溴丙基、一3,3,3-三氟丙基、一2,2,3,3,3-五氟丙基、一2-氟丁基、一2-氯丁基、一2-溴丁基、一4-氟丁基、一4-氯丁基、一4-溴丁基、一4,4,4-三氟丁基、一2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、一全氟丁基、一2- 氟戊基、一2-氯戊基、一2-溴戊基、一5-氟戊基、一5-氯戊基、一5-溴戊基、一全氟戊基、一2-氟己基、一2-氯己基、一2-溴己基、一6-氟己基、一6-氯己基、一6-溴己基、一全氟己基、一2-氟庚基、一2-氯庚基、一2-溴庚基、一7-氟庚基、一7-氯庚基、一7-溴庚基、一全氟庚基等。

一以羥基取代之烷基之例子包含具有1至3個羥基殘基之上述烷基殘基，該羥基殘基諸如羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁等。

選擇性經取代之芳基較佳為包含有依據本發明具有6至14個碳原子(於環芳香環系統中無雜原子)，例如：苯基、萘基、菲基，及蒽基。於如上或下所解釋之每一種情況中，前述之芳香族基團選擇性地可較佳具有一或多個，較佳係一個取代基，特別是鹵素、羥基、烷基、烷氧基。

依據本發明之選擇性經取代之芳基進一步包含選擇性經取代之雜芳基，即，雜芳香族基團，諸如：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、嗒基、吡基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基、吲哚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹唑啉基。較佳係5或6員之芳香族雜環，諸如，吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、嗒基、呋喃基，及噻吩基。於如上或如下解釋之每一情況，前述雜芳香族基團較佳可具有一或多個，較佳係一個，取代基，特別是鹵素、羥基、烷基、烷氧基。 以一雜芳香族基團取代之烷基(雜芳基烷基)之較佳例子係 於每一情況係以一雜芳香族基團取代之甲基、乙基，或丙基，諸如，噻吩基甲基、吡啶基甲基等。

依據本發明，選擇性經取代之烷氧基(RO-)包含，例如，具有最高達6個碳原子之線性或分支之烷氧基，諸如，一甲氧基、一乙氧基、一正丙氧基、一異丙氧基、一正丁氧基、一異丁氧基、一第二丁氧基、一第三丁氧基、一正戊氧基、一異戊氧基、一第二戊氧基、一第三戊氧基、一2-甲基丁氧基、一正己氧基、一異己氧基、一第三己氧基、一第二己氧基、一2-甲基戊氧基、一3-甲基戊氧基、一1-乙基丁氧基、一2-乙基丁氧基、一1,1-二甲基丁氧基、一2，2-二甲基丁氧基、一3,3-二甲基丁氧基、一1-乙基-1-甲基丙氧基等。一甲氧基、一乙氧基、一正丙氧基、一異丙氧基、一正丁氧基、一異丁氧基、一第二丁氧基、一第三丁氧基等係較佳。烷氧基可選擇性地以，諸如，如上之對於烷基之可取代基取代。

甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基等係較佳之烷氧基。

選擇性取代的烷氧基羰基(RO-CO-)基團係形式上由以上之烷基基團於形成選擇性取代的烷氧基羰基殘基的情形下藉由添加一個-OC(O)-殘基而衍生的。關於該點，可參考以上說明之烷基基團之定義。作為替代方案，選擇性取代的烷氧基羰基(RO-CO-)基團係由前述的烷氧基基團藉由添加一個羰基基團而衍生的。甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、三級丁基氧基羰基等等為較 佳的烷氧基羰基，其等可以全部予以取代如同以上定義的烷基基團。

依據本發明之選擇性取代的胺基較佳包括：胺基(-NH₂)、選擇性取代的單或二烷基胺基(RHN-、(R)₂N)，其中有關於選擇性取代的烷基之定義可以參考以上的定義。進一步含括選擇性取代的單或二芳基胺基自由基或混合的選擇性取代的烷基芳基胺基自由基，其中有關於選擇性取代的烷基或芳基之定義可以參考以上的定義。額外含括選擇性取代的單或二芳基胺基之基，其中有關於選擇性取代的烷基或芳基之定義可以參考以上的定義。

特別在R₃的定義中，較佳地至少一氫原子、較佳為胺基(-NH₂)中的二個氫原子皆被取代。在R₃的定義中特別較佳為選擇性取代之胺基係選擇性取代之單-或二芳基胺基(RHN-，(R)₂N-)，特別是該選擇性取代之胺基如前所述具有多達12個碳原子，或係環胺基，其中該氮原子如下所述是一具較佳多達6環碳原子之環胺的環原子。

上述經取代之胺基之烷基或芳基可能例如帶有1至3個取代基，其係例如特別選擇自上述之烷基之可能取代基之組群，例如羥基、特別是如上所定義之選擇性取代的芳基、所上所定義之選擇性取代的雜芳基、特別是如上所定義之選擇性取代的烷氧基、特別是如上所定義之選擇性取代的烷氧基羰基、特別是如下所定義之選擇性取代的醯基、特別是如上所定義之鹵素、特別是如下所定義之選擇性取代的胺基、特別是如下所定義之選擇性取代的胺基羰 基。於烷基上特別較佳之取代基為分別如前所述之羥基、鹵素、烷氧基、烷氧基羰基及胺基羰基。

環胺基也可如上所述經以1至3個取代基取代，其中該環胺基可能涉及關於所上所述之胺基之烷基的取代基。

該等胺基包含例如：未經取代之胺基(-NH₂)，甲基胺基，二甲基胺基，乙基胺基，諸如2-羥基乙基胺基、N-(羥基乙基)-N-甲基胺基、二乙基胺基、苯基胺基、甲基苯基胺基等之羥乙基胺基。選擇性取代之胺基進一步包含選擇性取代之環胺基，諸如含有額外之例如N、O、S(較佳為O)之雜原子之選擇性取代的5或6員環胺基。該環胺基之例子包含上述透過氮連接之含氮雜環基，例如：哌啶-1-基；4-羥基-哌啶-1-基；4-烷氧基-哌啶-1-基，諸如4-甲氧基哌啶-1-基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基、吡咯啶-1-基、嗎啉基-4-基等。

於R₃定義中較佳之選擇性取代之胺基特別是：胺基(-NH₂)；選擇性取代的單或二烷基胺基，其中該烷基可能例如經以羥基取代，特別是諸如二甲基胺基、N-(羥基乙基)-N-甲基胺基；及環，較佳為5或6員、更佳為6員環胺基，諸如哌啶基(piperidino)、吡咯啶基(pyrrolidino)及嗎啉基，其係例如經以烷氧基取代，諸如4-甲氧基哌啶-1-基。

本發明之範圍中，選擇性取代之醯基包含脂肪族及芳香族醯基，其中脂肪族醯基係特別地為甲醯基及選擇性取代之烷基羰基，其中關於選擇性取代之烷基係參考上述之定義。芳香族醯基因而包含選擇性取代之芳基羰基，其中 關於選擇性取代之芳基係參考上述之定義。如本發明之較佳的芳基係例如：甲醯基(-C(=O)H)、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基及其個別之光學異構物，苯甲醯基。醯基之取代基包含以上所述烷基及芳基之取代基，因此可參考該等取代基。

本發明內容中選擇性取代之胺基羰基係形式上自如上所定義之選擇性取代之胺基藉由添加一個羰基殘基((R)₂N-C(=O)-)而衍生，因此可參考以上選擇性取代胺基之定義。例子因此包含胺甲醯基(H₂NCO-)，選擇性取代的單或二烷基胺基羰基(RHNCO-，(R)₂NCO)，其中關於選擇性取代的烷基之定義可以參考以上定義。此外還包含選擇性取代的單或二芳基胺基羰基殘基或經混合之選擇性取代的烷基芳基胺基羰基的自由基，其中關於選擇性取代的烷基或芳基之定義可以參考以上定義。此等基團包括例如甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基、苯基胺基羰基、甲基苯基胺基羰基等。

如本發明之包含至少一下式(I)之配位基之鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物，其較佳為：

其中，各個箭號表示一個或數個鐵原子之配位鍵， R₁係烷基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基；如上所定義之烷氧基，例如特別是甲氧基、乙氧基、如上所定義之烷氧基羰基(例如特別是甲氧基羰基、乙氧基羰基)及如上所定義之胺基羰基，或R₁係烷氧基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基及C1-C6烷氧基，諸如特別是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等，或R₁係烷氧基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基及鹵素，其分別如上所定義。

R₂係選自由以下所組成之組群：-氫，-烷基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基、鹵素及烷氧基羰基，其分別如上所定義，-鹵素，例如氯、氟，特別較佳為氟，或R₁和R₂和與其等連接的碳原子一起形成一個選擇性經取代的5-或6-員環，例如環戊烷之環或環己烷之環，其可選擇性地具有1個或更多個、較佳為一或二個之雜原子，且額外地可能帶有較佳為1至3個取代基，例如上述：羥基、烷氧基、烷氧基羰基及胺基羰基，以及R₃係羥基，或R₃係烷基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組 成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基，其分別如上所定義，或R₃係烷氧基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基、烷氧基羰基，其分別如上所定義，或R₃係胺基(-NH₂)，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基羰基，其分別如上所定義，或該等取代基一起形成選擇性取代之5或6員環(即，於此情況如上所說明之環胺基)，諸如也選擇性包含或更佳為一或二個雜原子之環戊烷之環或環己烷之環，且額外地可以帶有較佳1至3個所上所述之烷基的取代基，或是其藥學上可接受的鹽類。

特佳為以下通式(II)之鐵(III)錯合化合物： 其中R₁、R₂及R₃分別如上所定義，較佳為如下所定義。

本發明之較佳具體實施例之R₁係選自於由以下所組成之組群：- C1-6烷基，較佳如上所說明，選擇性經以如上所說明 之C1-4烷氧基取代，或選擇性經以如上所說明之烷氧基羰基所取代，- C3-6環烷基，較佳如上所說明，- C3-6環烷基-C1-4烷基，較佳如上所說明，- C1-4烷氧基，較佳如上所述，- 羥基-C1-4烷基，較佳如上所說明，及- 鹵素-C1-4烷基，較佳如上所說明，或- C1-4烷氧基羰基，較佳如上所述。

更佳之R₁為C1-6烷基，較佳如上所述，特別是：甲基；乙基；丙基，尤其是n-丙基及i-丙基；丁基，尤其是第三丁基。最佳之R₁係甲基、乙基、i-丙基(異丙基)及第三丁基，其等係選擇性經以如甲氧基之C1-6烷氧基取代，或R₁為C1-4烷氧基羰基，諸如尤其為乙氧基羰基或甲氧基羰基，或R₁為C1-4烷氧基，較佳如前所討論，尤其是甲氧基及乙氧基。

本發明之較佳具體實施例之R₂係選自於由以下所組成之組群：- 氫，- 鹵素，較佳為如上所述，- C1-6烷基，較佳為如上所述。

更佳之R₂分別為如上所說明之氫及鹵素，更佳之R₂為氫及氟，最佳為氫，或R₂與R₁一起形成如下所示之環 結構。

於本發明之較佳具體實施例中，R₁和R₂與其所連接之碳原子一起形成選擇性取代之5或6員環，其係選擇性具有一或多個(例如特別為2個)雜原子。然後形成如圖示之下式2,4-二氧基-1-羰基配位基：

其中R₃係如上或下所述。但是較不偏好此具體實施例。

此具體實施例中，R₁及R₂較佳一起形成伸丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)或伸丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)，其中之伸甲基(-CH₂-)分別經以-O-、-NH-或-NR₄取代，其中R₄為選擇性取代之烷基，且其中由R₁及R₂所形成之基團額外地經以1至3個選自於以下所組成之組群之取代基取代：羥基，C1-4-烷氧基，胺基及單或二(C1-4-烷基)胺基。以下為此種類之例示性較佳配位基： 其中各R₃係如上所定義。

本發明之較佳具體實施例中，R₃係選自於下所組成之組群： - C1-6烷基，較佳如上所說明，其選擇性經以C1-4烷氧基取代，係如上所說明，或- 羥基，或- C1-4烷氧基，較佳如上所說明，或- 如上所說明之胺基(NH₂)，其係選擇性經以較佳為如上所說明之C1-6烷基或環取代，該環較佳為在R₃所連接之氮原子之外含有額外雜原子的選擇性取代5或6員之環胺，例如一或二個雜原子，較佳為N或O，且其環可經以例如羥基或烷氧基取代。以下為例示性之環胺基殘基R₃： 此處為藉以連接自由基R₃之結合位。

特佳之R₃為羥基、烷氧基及選擇性取代之胺基，最佳為羥基、甲氧基、乙氧基、胺基(-NH₂)、二甲基胺基、N-(羥基乙基)-N-甲基胺基： ，哌啶-1-基，4-甲氧基哌啶-1-基，吡咯啶-1-基及嗎啉-4-基。

熟於此藝者明白本發明之配位基 係由對應之2,4-二氧基-1-羰基化合物 所產生。

其中有酮-烯醇互變異構現象存在：

中介形式(mesomeric form)之A和C實質上無法以分析區分。唯一的例外是當R₁和R₃非常不同的情況下。於任何情況下本發明包含所有的形式，但是該配位基在本發明中通常只被顯示成酮形式。

形式上該配位基係藉由自對應之2,4-二氧基-1-羰基化合物的分離一質子而獲得： 因此其形式上具有單一負電荷。本發明之該鐵錯合化合物只顯示二種局部共振式中之一者：

本發明進一步較佳之具體實施例包含：R₁係選自於以下所組成之組群：- 甲基- i-丙基(異丙基)- t-丁基(第三-丁基)- 甲氧基- 乙氧基- 甲氧基羰基，及- 乙氧基羰基，以及R₂係選自於以下所組成之組群：- 氫- 甲基，及- 氟，或 R₁及R₂一起形成伸丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)-或伸丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)，且R₃係選自於以下所組成之組群：- 羥基，- 甲氧基，- 乙氧基，- 胺基，- 二甲基胺基，- N-(羥基乙基)-N-甲基胺基- 3-丙基胺基(n-丙基胺基)- 2-乙基胺基(乙基胺基)- 嗎啉基(嗎啉-4-基)- 哌啶基(哌啶-1-基)- 吡咯啶基(吡咯啶-1-基)- 4-羥基哌啶基(4-羥基哌啶-1-基)- 4-甲氧基哌啶基(4-甲氧基哌啶-1-基).(本發明中，在"1-6C"或"C1-6"之數字1-6或是在"1-4C"或"C1-4"之"1-4"等，表示在碳氫殘基名稱中按照該數字的碳原子數。)

以下係特別較佳之如上所述之取代基：1-6C-烷基較佳包含具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈之烷基。例子包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基、異己基及新己基.

3-6C-環烷基較佳包含具有1至6個碳原子之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。3-6C-環烷基-1-4C-烷基較佳包含以上所述經以上述3-6C環烷基取代之1-6C之烷基。此之實例可以是環丙基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。

1-3C-烷氧基-羰基-1-6C-烷基較佳包含上述1-6C烷基，其係連接至一與1-3C烷氧基一起存在作為羧酸酯之羰基。此之實例可以是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基以及異丙氧基羰基甲基.

1-4C-烷氧基較佳包含其中有一與具有1-4碳原子之直鏈或支鏈之烷基鏈連接之氧原子的1-4C-烷氧基。此之實例可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基以及異丁氧基。

1-4C-烷氧基-1-4C-烷基較佳包含上述之1-4C-烷氧基，其係連接至上述之1-4C-烷基。此之實例可以是甲氧基乙基、乙氧基丙基、甲氧基丙基、異丁氧基甲基。羥基-1-4C-烷基包含上述經以羥基取代之1-4C-烷基。此處之實例可以是羥基乙基、羥基丁基以及羥基異丙基。

氟-1-4C-烷基包含上述經以1至3個氟原子取代之1-4C-烷基。此處之實例可以是三氟甲基以及三氟乙基。

鹵素係F、Cl、Br及I。

實施例描述特別較佳之式(II)之鐵(III)錯合化合物。

本發明進一步關於用於製備該新穎鐵(II)錯合化合物的方法，其包含以鐵(III)鹽與2,4-二氧基羰基化合物反應。

2,4-二氧基-1-羰基化合物包含特別為式(III)者： 其中R₁至R₃係分別如上所定義，其中此涉及互變異構共振結構。

適合之鐵(III)-鹽類之例子包含：鐵(III)-氯、鐵(III)-乙酸鹽、鐵(III)-硫酸鹽、鐵(III)-亞硝酸鹽、鐵(III)-乙醇鹽以及鐵(III)-乙醯丙酮酸鹽，於其中較佳為鐵(III)-氯。

較佳之方法係如下流程圖所示： 其中R₁至R₃係分別如上所定義，X係：一陰離子，諸如鹵化物(例如氯)；一羧酸鹽，諸如乙酸鹽、硫酸鹽；烷氧基，諸如乙氧基；亞硝酸鹽；以及乙醯丙酮酸鹽，且該選擇性使用之鹼(V)是習知之有機或無基鹼。

如本發明之方法中較佳之3-5eq配位基(III)係在標準條件下反應，其係使用適合的鐵(III)-鹽(IV)(此處尤其適合者係Fe(III)-氯、Fe(III)-乙酸鹽、Fe(III)-乙醇鹽、Fe(III)-硫酸鹽以及Fe(III)-乙醯丙酮酸鹽)，用以製得對應之式(II) 錯合物。本文中該合成步驟係在對錯合物形成係最佳之pH條件下進行。該最佳之pH條件係選擇性藉由加入鹼(V)調整，此處尤其適合使用三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、重碳酸鉀或甲醇鉀。

供製備該錯合化合物所需之該錯合配位基(III)係商業上可取得或可由以下合成方法製備。

可依據不同的合成路徑來達成。為了通式R₁=甲基、R₂=H、R₃=NH₂或OH之配位基，對於商業上可取得呈鈣鹽形式之R₁=甲基、R₂=H、R₃=NH₂之2,4-二氧基戊酸乙酯，其係與氨水反應以得到通式(III)之配位基。(A.Ichiba et al,Journal of the Scientific Research Institute,Tokyo,1948,23,23-29).

對於呈銅錯合物形式之R₁=甲基、R₂=H、R₃=N(CH₃)CH₂CH₂OH之2,4-二氧基戊酸乙酯，其係與2-甲基胺基乙醇反應以得到通式(III)之配位基。

對於R₁=甲基、R₂=H、R₃=OH之2,4-二氧基戊酸乙酯，其係藉由鹼水解反應以得到通式(III)之配位基。

對於其它通式(III)之配位基，係使用鹼縮合反應。(J.Wang et al,Can.J.Chem,2009,87,328-334).

其中R₁至R₃係分別如上所定義，且R₅係選擇性取代之烷基，但較佳代表甲基或乙基之基。適合之鹼包括不同之縮合鹼，諸如乙醇鈉、第三丁醇鉀、鈉、氫化鈉或丁基鋰，較佳為第三丁醇鉀。

包含自由羥基之R₃-OH的配位基可以在與主鏈之羰基反應時形成半縮醛。於此情況下該通式(III)之非與鐵連接的配位基變成通式(VI)：

對專家而言顯然地溶液中之式(VI)半縮醛係與開鏈形式之通式(III)呈化學平衡，且與鐵配位時其等總是呈現通式(I)之配位基。

本發明之化合物藥學上可接受的鹽類中該鐵(III)錯合物形式上帶有一正電荷，例如具適合陰離子之鹽類，諸如羧酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、甘胺酸鹽、馬來酸、丙酸鹽、富馬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、羥丁二酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸-2的鹽、檸檬酸鹽以及乙酸鹽。

本發明之化合物藥學上可接受的鹽類中該鐵(III)錯合物形式上帶有一負電荷，例如具藥學上可接受之鹼的鹽類，例如，舉例而言：鹼性鹽類或鹼土金屬氫氧化物，諸如NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Mg(OH)₂等；胺化合物，諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺乙醇、普羅卡因、二苯胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、2-胺基-2-甲基-丙醇-(1)、2-胺基-2-甲基-丙二醇-(1,3)、2-胺基-2-羥基-甲基-丙二醇-(1,3)(TRIS)等。

通常鹽類的形成，尤其是相對離子(counterion)的選擇會明顯地影響本發明化合物分別對水的溶解度或是對生理食鹽之溶解度，因此可擇地也會影響其功效。

較佳地，本發明之化合物構成中性錯合化合物。

有利的藥理學功效：出人意外地，本案發明人發現，本發明之標的以及係特別地以通用結構式(II)表示的鐵(III)-2,4-二氧氧基羰基錯 合化合物，係安定的生物可利用性鐵錯合物且適合用於作為治療和預防鐵缺乏症狀和缺鐵性貧血伴隨其等的症狀之藥物。

含有本發明之化合物的藥物係適合使用於人類與動物的藥物。

本發明之化合物因而也適合用於製備一供治療罹患缺鐵性貧血的症狀之病人使用的藥物，例如，舉例而言：疲勞、無精打釆、缺乏集中力、低認知效率、發現正確字上有困難、健忘、不自然的蒼白、易怒、心跳加速(心動過速)、潰瘍或舌肥大、脾腫大、渴望奇怪的食物(異嗜癖(pica))、頭痛、缺乏食慾、增加之易感染性或憂鬱情緒。

依據本發明之鐵(III)錯化合物並且適合用於治療於懷孕婦女之缺鐵性貧血，兒童及青少年之潛伏性缺鐵性貧血，由胃腸異常所引起之缺鐵性貧血，由於失血造成之缺鐵性貧血，舉例而言胃腸出血(例如因為十二指腸潰瘍、惡性腫瘤、痔瘡、發炎疾病、乙醯柳酸施用)，經期所引起之缺鐵性貧血，受傷所引起之缺鐵性貧血，由於口瘡所致之缺鐵性貧血、因飲食鐵攝取降低所致之缺鐵性貧血(特別是偏食之兒童及青少年)，由缺鐵性貧血所引起之免疫不全，由於缺鐵性貧血所引起之腦功能受損，由缺鐵性貧血所引起之不寧腿症候群，癌症之缺鐵性貧血，化學療法所引起之缺鐵性貧血，由發炎所引起之缺鐵性貧血(AI)，於充血性心功能不全(CHF；充血性心臟衰竭)之缺鐵性貧血，於慢性腎功能不全第3-5期(CDK 3-5；慢性腎病第3-5期)之缺鐵 性貧血，由慢性發炎所觸發的缺鐵性貧血(ACD)，風濕性關節炎(RA)之缺鐵性貧血，全身性紅斑狼瘡(SLE)之缺鐵性貧血以及發炎性腸病(IBD)情況的缺鐵性貧血。

可以數個月期間持續投藥直到鐵的狀態被改善，其會藉由例如病人的血紅素值、運鐵蛋白飽和及血清鐵蛋白位準反映，或是至到缺鐵性貧血所影響的健康狀態有所欲之改善。

兒童、青少年及成人可服用本發明之製劑。

本發明施用的化合物於此狀況下可藉由口服及非經腸來投藥。較佳為口服投藥。

本發明化合物以及本發明化合物與其它活性物質或藥物之前述組合因而可特別使用在製備供治療缺鐵性貧血之藥物，例如，懷孕婦女之缺鐵性貧血、兒童及青少年之潛伏性缺鐵性貧血、由胃腸異常所引起之缺鐵性貧血、由於失血之缺鐵性貧血、舉例而言胃腸出血(舉例而言，由於潰瘍、癌症、痔瘡、發炎障礙、乙醯基水楊酸之攝取)、經期、受傷、由於口瘡之缺鐵性貧血、由於降低之飲食鐵攝取(特別於偏食之兒童及青少年的情況)之缺鐵性貧血、由缺鐵性貧血所引起之免疫不全、由於缺鐵性貧血所引起之腦功能受損、不寧腿症候群。

本發明之應用導致於鐵、血紅素、鐵蛋白及運鐵蛋白位準之改善，其，特別是於兒童及青少年，但亦於成人，係伴隨於短期記憶測試(STM)、長期記憶測試(LTM)、雷文氏漸進式矩陣(Raven’s progressive matrices)、魏氏成人智力 量表(WAIS)及/或情緒係數(Baron EQ-i，YV測試；青年版)之改善，或於嗜中性白血球位準、抗體位準及/或淋巴細胞功能之改善。

此外，本發明有關於包括一或多個本發明化合物之藥學組成物，特別是式(II)以及選擇性之一或多個額外的藥學有效化合物，以及選擇性之一或多個藥學上可接受之載劑及/或輔助物質及/或溶劑。該藥學組成物含有，舉例而言高至99重量%或高至90重量%或高至80重量%高至70重量%的本發明之化合物，剩餘物係各由藥學上可接受之載劑及/或輔劑及/或溶劑所形成。

此等為常見的藥學載劑、輔助物質或溶劑。上述之藥學組成物適合用於例如：靜脈內的、腹膜內的、肌肉內的、陰道內的、頰內的、經皮的、皮下的、黏膜皮膚的、口服的、直腸的、透皮的、局部的、真皮內的、胃內的或皮內的應用，並以以下形式提供，例如：藥片，錠劑，腸衣錠劑，薄膜錠劑，層錠劑，用於口服、皮下的或皮膚投藥之持續釋放調配物(特別地作為膏藥)，儲存的配方，糖衣錠，栓劑，凝膠，油膏，糖漿劑，顆粒，栓劑，乳劑，分散劑，微膠囊，微調配物(microformulations)，奈米調配物(nanoformulations)，脂質體調配物，膠囊，腸衣膠囊，粉末，吸入式粉末，微纖維素調配物，吸入式噴霧，撒布粉(epipastics)，滴劑，鼻滴劑，鼻噴霧，氣溶膠，安瓿，溶液，果汁液(juice)，懸浮液，注入溶液或注射溶液等等。

於本發明之一較佳具體實施例中，該鐵錯合化合物係 以錠或膠囊形式施予。此等可能例如以抗酸形式存在或具有pH依賴性包覆膜(pH-dependent coatings)。

較佳地，本發明之化合物以及含有其之藥學組成物係經口服給藥，雖然也可能以其它形式例如非經腸道(特別是經靜脈注射)給藥。

為此目的，本發明之化合物較佳地於藥學組成物內以下列形式提供：丸劑、錠劑、腸衣錠劑、薄膜錠劑、層錠劑、用於口服投藥之持續釋放的配方、儲存的調配物、糖衣錠、顆粒、乳劑、分散劑、微膠囊、微調配物、奈米調配物、脂質體調配物、膠囊、腸衣膠囊、粉末、微纖維素調配物、撒布粉、滴劑、安瓿、溶液、懸浮液、注入溶液或注射溶液。

依據本發明之化合物可以以藥學組成物來投藥，該藥學組成物可含有各種傳統上用於藥學目的的有機或無機載劑及/或輔助材料，特別是用於固體藥物調配物，例如，舉例而言：賦形劑(例如，蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣)、結合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖、澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、水解澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素之鈣鹽、羥基丙基澱粉、二醇澱粉鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘油、柑橘粉末)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥 基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸及tritriplex系列之多羧酸，例如，舉例而言，二乙撐基三胺五乙酸(DTPA)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、硬脂酸鋁)、分散劑、稀釋劑(例如，水、有機溶劑)、蜂蠟、可可脂、聚乙二醇、白色凡士林等。

液體藥物配方(例如溶液、懸浮液與凝膠)通常含有液體載劑，例如水及/或藥學上可接受的有機溶劑。此外，此等液體配方亦可以含有pH調整劑、乳化劑或分散劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、膠凝劑(舉例而言甲基纖維素)、染料及/或調味劑。本組成物可為等滲透壓的，換言之，其等可具有與血液相同之滲透壓。本組成物之等滲透性可使用氯化鈉或其他藥學上可接受的製劑來調整，該等製劑例如，舉例而言，右旋糖、麥芽糖、硼酸、酒石酸鈉、丙二醇或其他無機或有機之可溶性物質。該液體組成物之黏度可使用一藥學上可接受之增稠劑(例如甲基纖維素)來調整。其他適合的增稠劑包含例如黃原膠、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆與類似物。該增稠劑之較佳濃度取決於選用之試劑。可使用藥學上可接受之防腐劑俾以增加液體組成物之儲存壽命。苯甲醇可為適合者，雖然也可使用包括例如對羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇或氯化苯二甲羥銨之多種防腐劑。

該活性物質可以例如以0.001 mg/kg至500 mg/kg體重之單元劑量及例如1天1至4次來投藥。然而，該劑量可依病人的年齡、體重及病況、疾病嚴重性或投藥類型而增加或 減少。

實施例

該配位基的命名係依據IUPAC命名法使用Advanced Chemistry Development Inc.之程式ACD/名稱12.01版本來進行。

起始化合物：

A. 2,4-二氧基戊酸乙酯

商品：a-Aldrich 232564

B. 2,4-二氧基戊酸甲酯

商品：Sigma-Aldrich 699675

C. 2,4-二氧基戊醯胺

100 g乙酸鈣單水合物溶於250 ml水中並在冰浴中冷卻。30分鐘以後，以滴液漏斗將185 g之2,4-二氧基戊酸乙酯加入。該混合物以冰浴冷卻並以機械攪拌器攪拌2小 時。過濾出所產生的沉澱物並以100 ml冰水徹底清洗以除去乙酸。該沉澱物在25℃烘箱中乾燥成恆重，在研缽中小心研磨且在25℃烘箱中再次乾燥至隔夜。產物：178g之2,4-二氧基戊酸乙酯的鈣鹽，呈白色粉末狀。

在室溫無濕氣的環境下將50ml氨態甲醇(7N)加入至25g該2,4-二氧基戊酸乙酯的鈣鹽中，攪拌1小時。然後不攪拌靜置24小時。瓶中的內容物此時完全固化。為了操作以100ml甲醇與其攪拌而將白色固體過濾出。在真空下於40℃乾燥其3小時。獲得15g之2,4-二氧基戊醯胺之鈣鹽呈白色固體的產物。

在瓶中將20g該乾燥之鈣錯合物搗碎成細微粉末並在冰凍的混合物中冷卻以釋出2,4-二氧基戊醯胺。一邊攪拌，然後將40g預冷的氫氯酸逐低快速加入。該混合物在-10℃內部溫度下攪拌30分鐘直到懸浮液的pH值固定。快速過濾該冰冷的懸浮液，以少量冰水清洗並於室溫下在高真空中乾燥。在乙醇中再結晶該粗產物。產物為呈米黃色粉末之7g的2,4-二氧基戊醯胺，其具有130°-132℃之熔點

IR(無溶劑，cm-1)：3417,3290,3195,3119,2773,1677,1579,1378,1220,1108,1022,991,933,836,798,673.

烯醇型

1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ[ppm]=8.05(1H),7.86(1H),6.32(1H),2.19(3H).

酮型

1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ[ppm]=7.97(1H),7.71(1H),3.91(2H),2.19(3H).

D. 2,4-二氧基戊酸

將25ml丙酮加入至50.00 g(316 mmol)之2,4-二氧基戊酸甲酯並冷卻至0℃。接著，於-3至+5℃下將126.5 ml之5 M氫氧化鈉溶液加入，於0℃攪拌4小時。將106.0 ml of 3 M硫酸逐滴加入至該溶液中，使其維持在0至5℃的溫度範圍中。將該混合物過濾，將過濾物移至Kutscher-Steudel萃取器並以二乙基醚萃取6.5小時。分離該有機層，以硫酸鈉乾燥並蒸發乾燥。由15ml之n-己烷/乙酸乙酯(1：1)再結晶該殘餘物，在4℃下保存16小時後將該酸過濾掉。將所產出之粗產物放置在昇華裝置中在50-60℃、6-10mbar下昇華10.5小時。獲得呈白色粉末之7.88g之2,4-二氧基戊酸。

IR(無溶劑，cm^-1)：3186,3114,3033,2935,2577,1756,1736,1586,1380,1296,1237,1194,1129,997,901,832,792,713,561.

烯醇型

¹H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ[ppm]=13.3(1 H),6.27(2 H),2.24(3H).

酮型

¹H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ[ppm]=13.6(1 H),3.96(2 H),2.18(3 H).

E.側氧(2-氧基環戊基)乙酸乙酯

商品：Akos GmbH MSC-0387

F.側氧(2-氧基環戊基)乙酸乙酯

商品：Akos GmbH MSC-0385

G. 5,5-二甲基-1-(哌啶-1-基)己-1,2,4-三酮

將在30ml二氯甲烷之14.0g(164mmol)哌啶及16.6g(164mmol)三乙胺冷卻至0℃。將20.1g(164mmol)氯氧代乙酸甲酯逐滴加入。然後將該混合物在室溫下攪拌16小時。先將該反應溶液以1N氫氯酸清洗然後以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮乾燥。5g剩餘的油與2.93g(29.3mmol)3,3-二甲基-2-丁酮一起在5 ml無水THF中，且將6.89g(61.4mmol)第三丁醇鈉在40分鐘中在冷卻下分批加入。該反應混合物的顏色從深黃色轉變 成青黃色。之後繼續在室溫下攪拌另外3小時。將6.32g(105mmol)冰醋酸加入並將懸浮物過濾。將該過濾物以飽和NaCl溶液及5%碳酸氫鈉溶液清洗。二次清洗最後皆以二氯甲烷萃取且^．與該過濾物合併。以硫酸鈉乾燥之並在旋轉蒸發器上濃縮乾燥。以管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯/乙醇=13/1)純化該粗產物，產物為2.6g黃色油。

LC/MS：m/z[Da]=240.5[M+H]⁺,262.3[M+Na]⁺.

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=5.88(1H),3.6-3.4(4H),1.7-1.5(6H),1.17(9H).

H. N,N,5,5-四甲基-2,4-二氧己醯胺

15g(103mmol)N,N-二甲基草酸乙酯與10.4g(103mmol)3,3-二甲基-2-丁酮一起在40ml乾燥的THF中。將懸浮在200ml乾燥的THF之24.6g(217mmol)第三丁醇鉀在40分鐘內逐滴加入至該反應混合物中。該反應混合物的顏色變成橘色。然後在室溫下攪拌3小時。將22.3g(371mmol)的冰醋酸加入，過濾該懸浮液。以300ml二氯甲烷清洗該過濾的固體且合併至該過濾物中。以100ml之5%碳酸氫鈉溶液以及100ml飽和NaCl溶液清洗該有機層，以硫酸鈉乾燥並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。以管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=1/1)純化該粗產物，產物為10.2g黃色油。

LC/MS：m/z[Da]=200.3[M+H]+,222.3[M+Na]+.

烯醇型

1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz)：δ[ppm]=5.92(1H),3.03(3H),2.94(3H),1.13(9H).

酮型

1H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=3.97(2H),3.06(3H),2.92(3H),1.11(9H).

I. N,N,5-三甲基-2,4-二氧基己醯胺

19.6g(135mmol)N,N-二甲基草酸乙酯與11.6g(135mmol)3-甲基-2-丁酮一起在50ml乾燥的THF中。將31.8g(284mmol)第三丁醇鉀懸浮在200ml乾燥的THF中並在40分鐘內逐滴地加入該反應混合物。在室溫下攪拌該混合物至隔夜。加入29.2g(486mmol)冰醋酸並過濾該懸浮液。以300ml二氯甲烷清洗該過濾固體且與該過濾物合併。以旋轉蒸發器濃縮乾燥該有機層。將該殘餘的紫色油溶在67ml之3M NaOH溶液，其pH值為12。以100ml二乙基醚萃取該鹼性水性層4次。之後以氫氯酸將該水性層之pH值調整至1-2。以乙醚/乙酸乙酯混合物(100ml/200ml)萃取該水性層4次。以硫酸鈉乾燥該合併的有機層，並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。以管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯/石油醚=1/1)純化該粗產物，產物為9.7g黃色油。

LC/MS：m/z[Da]=186.7[M+H]⁺,208.7[M+Na]⁺.

烯醇型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=5.87(1H),3.07(3H),2.98(3H),2.52(1H),1.16(3H),1.14(3H).

酮型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=3.96(2H),3.09(3H),2.96(3H),2.65(1H),1.12(3H),1.10(3H).

J.二乙基2-丁酮酸乙酯

商品：TCI Europe O0073

K. 5-甲基-1-(嗎啉-4-yl)己-1,2,4-三酮

將7.12 g(146mmol)嗎啉及14.8g(146mmol)三乙胺溶於200ml乾燥的二乙基醚中，然後在冰浴中冷卻。逐滴加入20g(146mmol)氯氧代乙酸乙酯，使其加熱至室溫。將沉澱之三乙胺鹽酸鹽過濾並將過濾物以旋轉蒸發器濃縮乾燥。21.9g剩餘的黃油與10.1g(117mmol)3-甲基-2-丁酮一起在40ml乾燥的THF中。將27.6g(245mmol)第三丁醇鉀懸浮在200m無水THF中，在40分鐘內逐滴地加入至該反應混合 物中。然後在室溫下再攪拌3小時。加入25.3g(421mmol)冰醋酸並過濾懸浮物。以300ml二氯甲烷清洗該過濾固體且與該過濾物合併。以250ml之5%碳酸氫鈉溶液及100 ml飽和NaCl溶液清洗該有機層。以硫酸鈉乾燥該有機層並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。以管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯/石油醚=1/3)純化該粗產物，該產物為7.1g透明油。

IR(無溶劑，cm^-1)：2971,2929,2859,1702,1641,1601,1461,1439,1386,1364,1328,1274,1256,1204,1156,1112,1070,1026,951,915,873,842,821,780,748,655.

烯醇型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=5.88(1H),3.7-3.5(8H),2.50(1H),1.14(3H),1.12(3H).

酮型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=3.94(2H),3.7-3.5(8H),2.61(1H),1.09(3H),1.08(3H).

L. 1-(嗎啉-4-基)戊-1,2,4-三酮

將26.1 g(300 mmol)嗎啉及30.4 g(300 mmol)三乙胺溶解在300 ml無水二乙基醚中，以冰浴冷卻。將41.0g(300 mmol)氯氧代乙酸乙酯逐滴加入，使其加熱至室溫。過濾沉澱的三乙胺鹽酸鹽且以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物。

40.1 g剩餘的黃色油與12.4 g(214 mmol)丙酮一起在80 ml無水THF中。將50.4 g(449 mmol)第三丁醇鉀懸浮在200ml無水THF中，在40分鐘內逐滴加入至該反應混合物中。然後在室溫下再攪拌三小時。加入46.3g(770 mmol)冰醋酸且過濾該懸浮液。以300 ml二氯甲烷清洗該過濾固體並與該過濾物合併。以250 ml之5%碳酸氫鈉溶液及100ml飽和NaCl溶液清洗該有機層。以硫酸鈉乾燥該有機層並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。以管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯)純化該粗產物並自二乙基醚結晶而純化。產物為28.9 g淡棕色晶體。

IR(無溶劑，cm^-1)：3092,3001,2969,2921,2901,2858,2774,2720,1615,1485,1426,1371,1304,1269,1214,1151,1107,1067,1031,1004,950,939,914,847,824,800,742,660.

烯醇型：

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=5.93(1H),3.8-3.6(8H),2.15(3H).

酮型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=3.98(2H),3.8-3.6(8H),2.28(3H).

M. 1-(吡咯啶-1-基)戊-1,2,4-三酮

將10.4 g(146 mmol)吡咯啶及14.8 g(146 mmol)三乙胺溶於200 ml無水二乙基醚中，以冰浴冷卻。將20 g(146 mmol)氯氧代乙酸乙酯逐滴加入且使其加熱至室溫。過濾該沉澱的三乙胺鹽酸鹽且以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物。將15.1 g剩餘黃色油與(5.1 g,88 mmol)丙酮加入至40 ml無水THF中。將20.8 g(185 mmol)第三丁醇鉀懸浮在200ml無水THF且在40分鐘內逐滴加入該反應混合物。然後在室溫下再攪拌三小時。加入19.0 g(317 mmol)冰醋酸且過濾該懸浮液該過濾。以300 ml二氯甲烷清洗該該固體且與該過濾物合併。以250 ml之5%碳酸氫鈉溶液及100 ml飽和NaCl溶液清洗該有機層。以硫酸鈉乾燥該有機層並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。以管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯)純化該粗產物，產物為8.14 g固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：3107,2981,2956,2924,2873,1594,1469,1405,1336,1294,1232,1184,1156,1133,1111,1031,1004,982,967,917,870,844,874,710.

烯醇型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=6.18(1H),3.74(2H),3.56(2H),2.17(3H),2.0-1.85(4H).

酮型

¹H-NMR(CDCl3,400 MHz)：δ[ppm]=3.95(2H),3.70(2H),3.50(2H),2.29(3H),2.0-1.85(4H).

N. 1-(4-甲氧基哌啶-1-基)戊-1,2,4-三酮

將9.79 g(85.0 mmol)4-甲氧基哌啶及8.60 g(85.0 mmol)三乙胺溶解在50 ml無水二乙基醚中，以冰浴冷卻。將11.6 g(85.0 mmol)氯氧代乙酸乙酯逐滴加入至該冷卻的溶液。將該混合物加熱至室溫並過濾以去除沉澱的三乙胺鹽酸鹽。以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物。獲得10.8 g深色油的粗產物。將其於未經純化狀態與2.90 g(50.0 mmol)丙酮一起加入至80 ml無水THF。將在200ml無水THF中之11.8 g(105 mmol)第三丁醇鉀逐滴加入該反應混合物。在室溫下攪拌3小時。之後將10.8 g(180 mmol)冰醋酸加入並過濾所產生的懸浮液。以200 ml二氯甲烷清洗該過濾塊。以250 ml之5%碳酸氫鈉溶液以及100 ml飽和NaCl溶液清洗合併的有機層，以硫酸鈉乾燥並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。

純化該粗產物by管柱層析法(矽膠，乙酸乙酯/石油醚=3/1),the yield was 3.8 g as a yellow oil.

IR(無溶劑，cm^-1)：2931,2826,1708,1637,1442,1362,1309,1273,1245,1205,1140,1094,1076,1022,938,889,821,785,666.

¹H-NMR(DMSO,400 MHz)：δ[ppm]=5.7(1H),3.7(1H),3.5(2H),3.3(3H),3.2(2H),2.1(3H),1.7(2H),1.4(2H).

O. N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2,4-二氧基戊醯胺

9.98 g(50.0 mmol)乙酸銅單水合物懸浮在80ml乙醇中，加熱至50℃。加入15.8 g(100 mmol)2,4-二氧基戊酸乙酯並加熱至60℃。之後加入520ml乙醇，在60℃攪拌2小時。然後將產生的銅錯合物過濾。然後過濾所產生的銅錯合物。乾燥之後獲得呈細小、纖維狀固體之17.8 g銅錯合物。

17.8 g(47.0 mmol)之該銅錯合物及21.2 g(283 mmol)2-甲基胺基乙醇溶解在300 ml氰甲烷。在50℃、30mbar下緩慢濃縮該反應溶液4小時以上，以去除形成的乙醇。4小時之後，該反應溶液完全濃縮乾燥以製得深綠色油之粗產物。為了操作，200 ml氯仿及125 ml之30%硫酸被加入該粗產物以分解銅錯合物。分離各層，水性層以200ml氯仿萃取2次。合併的有機層以硫酸鈉乾燥，並蒸發乾燥。獲得之產物為淡黃色的油，其自動地以半縮醛結晶：IR(無溶劑，cm^-1)：3225,3012,2978,2961,2921,1718,1640,1514,1449,1424,1401,1361,1343,1264,1217,1149, 1166,1129,1104,1067,1058,957,923,902,858,800,767,702,662.

半縮醛：

¹H-NMR(DMSO,400 MHz)：δ[ppm]=6.78(1H),4.10(1H),3.65(1H),3.50(1H),3.15(1H),3.08(1H),2.82(3H),2.76(1H),2.03(3H).

鐵錯合化合物之藥理性質： 鐵利用性 實驗方法：

可藉由本發明之鐵錯合物達成之優良的Fe利用率係使用以下的小鼠模型來測量。

餵養雄性NMRI(SPF)小鼠(大概3週大)低鐵飲食(approx.5 ppm鐵)大約3週。然後用胃管將該鐵錯合物投藥至其(2 mg鐵/kg體重/天)每天2次連續5天，中斷2天(第1-5天和第8-12天)。第15天之利用率係依照下式由血紅素增加和體重增加來計算 =[(Hb_{2(3) *} BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄) _* 0.07 _* 0.0034-(Hb_2(3)對照* BW_9(14)對照-Hb_1對照* BW_4對照) _* 0.07 _* 0.0034)] _* 100/Fe Dos。=[(Hb_{2(3) *} BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄) _* 0.000238-(Hb_2(3)對照* BW_9(14)對照-Hb_1對照* BW_4對照) _* 0.000238] _* 100/Fe Dos。 =(Hb_{2(3) *} BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄-Hb_2(3)對照* BW_9(14)對照+Hb_1對照* BW_4對照) _* 0.0238/Fe Dos。

0.07=每kg體重(BW)70 ml血液之因子

0.0034=0.0034 g Fe/g Hb之因子

Hb₁=於第1天之血紅素位準(g/l)

Hb₂₍₃₎=於第8(或15)天之血紅素位準(g/l)

BW₄=於第1天之體重(g)

BW₉₍₁₄₎=於第8(或15)天之體重(g)

Hb_1對照=對照組內於第1天之平均血紅素位準(g/l)，

Hb_2(3)對照=對照組內於第8(或15)天之平均血紅素位準(g/l)，

BW_4對照=對照組內於第1天之平均體重(g)，

BW_9(14)對照=對照組內於第8(或15)天之平均體重(g)，

Fe Dos.=在5或10天期間全部所投藥的鐵(mg Fe)，

Fe ut.=(Hb_{2(3) *} BW₉₍₁₄₎-Hb_{1 *} BW₄) _* 0.07 _* 0.0034(mg Fe)

△利用率=Fe tot.利用的(實驗組)-Fe ut.對照組，從食物中利用，(mg Fe)

測得之利用率數值表示與治療缺鐵和缺鐵性貧血適應症有關的重要參數，因為此參數不僅反應出鐵的吸收，還反應出體重和鐵攝取之間的關係，此在動物模型中使用於青春期之動物特別重要。若只考慮真正被吸收和使用的鐵的程度之血紅素位準，動物生長所需的部分不會被納入計算。因而該鐵利用率是一種更精確測量的數值，雖然鐵利用率和血紅素值通常與個體有關。較少考慮只看也可被測量的鐵血清位準，因為雖然其確實為進入體內之鐵數量的指標，其無法指出其有多少可以被身體使用。

該試驗結果顯示本發明之鐵錯合物具有優良的鐵利用率，因此其等在治療缺鐵性貧血及相關症狀上可作為有用的藥劑。

毒性 相較於Fe(acac) ₃ 毒性

比較該新穎鐵錯合化合物之毒性與三(乙醯丙酮)鐵。因此6隻Sprague-Dawley大鼠被投予單劑口服之該實施例3 (1400 mg/kg)以及實施例1(1600 mg/kg)之鐵錯合化合物，各相當於170mg鐵。24小時後，全部6隻動物皆存活並顯示完全沒有毒理發現。相較於在24小時內投予三(乙醯丙酮)鐵，10隻實驗動物中6隻死亡(參考文獻1，見表1)。下表總結該結果：

實驗：Sprague-Dawley大鼠之口服投藥/單劑/投藥後24小時觀察

該結果顯示，相較於高毒性之三(乙醯丙酮)鐵，本發明之鐵錯合化合物實際上顯示無毒理發現。

(Lit.1：London,J.E.；Smith,D.M.Preliminary toxicological study of ferric acetylacetonate.Report(1983),(LA-9627-MS；Order No.DE83007117),7 pp.CAN 99：48652 AN 1983：448652 CAPLUS)

製備實施例 實施例1 三-(2,4-二氧基戊酸乙酯)-鐵(III)-錯合物

將25.0 g(158 mmol)2,4-二氧基戊酸乙酯引入至50 ml之EtOH 92%中，且將24.5 g水溶性鐵(III)-氯溶液(12% w/w Fe,53 mmol)在25±5℃(微放熱，以冰浴冷卻)下約4分鐘內加入。接著是在25±5℃(以冰浴冷卻)下約15分鐘內21.8 g之NaOH(30% w/w，164mmo1)一邊攪拌。2小時反應時間後，在25±5℃下加入240ml水一邊攪拌。在0-5℃下攪拌該懸浮液二小時，過濾，且以2x20ml水清洗該過濾餅。在高真空中於50℃乾脆該產物48小時。產物為23.0 g紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：3129,2986,1733,1587,1509,1415,1360,1251,1215,1174,1141,1096,1005,948,911,863,828,793,760,634.

元素分析：C 48.2%,H 5.0%.

Fe含量：10.4%[w/w].

實施例2 三-(2,4-二氧基戊酸甲酯)-鐵(III)-錯合物

6.49 g(40 mmol)鐵(III)-氯溶解在100 ml乙醇中，且該溶液被逐滴加入至在100ml乙醇之17.30 g(120 mmol)2,4-二氧基戊酸甲酯的溶液中。在添加時該溶液由黃轉為紫色。該溶液在RT下攪拌30分鐘，然後加入16.80 g(200 mmol)碳酸氫鈉。該混合物在室溫下攪拌1小時然後蒸發乾燥。該殘餘物被溶於100ml之水(pH 6.5)，以碳酸氫鈉(約3.36 g，40 mmol)調整pH值至7.6。該混合物在RT攪拌2小時，過濾沉墊物並在真空烘箱中於45℃下乾燥之。接著獲得17.06 g暗紅色粉末。

IR(無溶劑，cm^-1)：3461,3129,2954,2924,2844,2458,2384,2289,2171,2107,1988,1908,1738,1586,1509,1407,1364,1259,1222,1144,1021,968,950,876,830,794,778,634.

元素分析：C 44.3%,H 4.3%.

Fe含量：11.12%[w/w].

實施例3 三-(2,4-二氧基戊醯胺)-鐵(III)-錯合物

11.0 g(85.0 mmol)2,4-二氧基戊醯胺被溶解於730 ml乙醇中，將其加熱至40℃。將溶解在46 ml乙醇中之4.60 g(28.3 mmol)鐵(III)-氯逐滴加入2,4-二氧基戊醯胺溶液中。加入11.8 ml(85.0 mmol)三乙胺。該反應溶液被蒸發乾燥，混漿在2.3升之二氯甲烷中並過濾。在高真空中50℃下乾燥該亮紅色的固體至隔夜。得到6.2 g產物。

IR(無溶劑，cm^-1)：3430,3293,3161,2969,2927,2884,1682,1587,1512,1427,1356,1231,1145,1091,1035,947,885,794,690.

Fe含量：12.54%[w/w].

實施例4 三-(2,4-二氧基戊酸)-鐵(III)-錯合物

將溶解於50 ml乙醇之0.83 g(5.1 mmol)鐵(III)-氯溶液逐滴加入至於50 ml乙醇中之2.00 g(15.4 mmol)2,4-二氧基戊酸的溶液中。該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入3.32 g(15.4 mmol)25%之甲醇鈉溶液。該混合物在室溫下攪拌2小時，然後蒸發乾燥。在真空烘箱中於50℃下乾燥該殘餘物。獲得10.7 g深棕色粉末之產物。

IR(無溶劑，cm^-1)：2920,1713,1586,1517,1358,1234,1157,1010,947,909,788,725,626,589,537,495.

Fe含量：9.02%[w/w].

實施例5 三-(氧基(2-氧基氯基戊基)乙酸乙酯)-鐵(III)-錯合物

將0.81 g,(4.99 mmol)鐵(III)溶於20 ml乙醇。將2.68 g(14.5 mmol)氧基(2-氧基氯基戊基)乙酸乙酯溶於20 ml乙醇，將該溶液加入至該鐵(III)-氯溶液。在加入時，該溶液的顏色由黃變成暗紅色。該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然後加入1.26g(15.0mmol)碳酸氫鈉。該混合物在室溫下攪拌1小時然後蒸發乾燥。該殘餘物溶於100ml水中，在RT攪和2小時(pH at 8.0)，且以乙酸乙酯萃取。在旋轉蒸發器上移除該乙酸乙酯。以100ml之n-己烷萃取該殘餘物，且將該合併n-己烷部分濃縮乾燥。獲得2.6 g暗紅色之固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2964,1725,1672,1597,1551,1488,1390,1365,1212,1118,1015,917,861,839,803,771,705,634.

Fe含量：9.25%[w/w].

實施例6 三-(氧基(2-氧基環己基)乙酸乙酯)-鐵(III)-錯合物

將0.81 g(4.99 mmol)鐵(III)-氯溶於20 ml乙醇中。將2.88 g(14.5 mmol)氧基(2-氧基環己基)乙酸乙酯加入，且以另外20ml乙醇稀釋該反應混合物。加入時該溶液由橘色變成暗紅色。在室溫下攪拌該溶液10分鐘，然後加入3.23 g(15.0 mmol)甲醇鈉溶液(25%)。在室溫下攪拌該混合物1小時且蒸發乾燥。將90 ml第三丁基甲基醚加入該殘餘物中，在室溫下攪拌至隔夜。過濾該固體且在高真空中乾燥之。獲得2.8 g暗紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2976,2932,2860,1736,1654,1581,1482,1447,1413,1379,1363,1312,1297,1242,1210,1164,1080,1061,1017,972,919,827,771,726,669.

元素分析：C 54.7%,H 6.9%.

Fe含量：8.27%[w/w].

實施例7 三-(5,5-二甲基-1-(哌啶-1-基)己烷-1,2,4-三酮)-鐵(III)-錯合物

將3.50 g(1.39 mmol)鐵(III)乙氧化物溶液(乙醇，2.22%)溶於8 ml無水乙醇中。將1.00 g(4.18 mmol)5,5-二甲基-1-(哌啶-1-基)己烷-1,2,4-三酮加入且攪拌該反應溶液至隔夜。在加入時該溶液的顏色由亮紅色變成紅寶石色。 在旋轉蒸發器上去除該溶劑。在乙酸乙酯中完全溶解該殘餘物，再次蒸發乾燥。在高真空中於50℃下乾燥該殘餘物至隔夜。獲得1.21 g暗紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：3450,2936,2861,1637,1550,1443,1399,1387,1359,1293,1254,1235,1179,1154,1131,1049,1025,1010,964,928,895,843,824,810,780,706,644.

Fe含量：7.5%[w/w].

實施例8 三-(N,N,5,5-四甲基-2,4-二氧基己醯胺)-鐵(III)-錯合物

將3.88 g(1.54 mmol)鐵(III)乙氧化物溶液(乙醇，2.22%)溶於8ml無水乙醇中。將0.92 g(4.62 mmol)N,N,5,5-四甲基-2,4-二氧基己醯胺加入，攪拌該反應溶液至隔夜。在旋轉蒸發器上移除該溶劑。在真空下於50℃乾燥該殘餘物至隔夜。獲得1.1 g暗紅色油。

IR(無溶劑，cm^-1)：2965,2869,1644,1551,1489,1382,1355,1287,1257,1228,1202,1153,1108,1062,1022,969,934,840,809,780,734,706,644.

Fe含量：8.7%[w/w].

實施例9 三-(N,N,5,-三甲基-2,4-二氧基己醯胺)-鐵(III)-錯合物

將0.29 g(1.80 mmol)鐵(III)-氯溶於10 ml無水THF中。將1.00 g(5.40 mmol)N,N,5-三甲基-2,4-二氧基己醯胺溶於1 ml無水THF且將該溶液加入至鐵(III)-氯溶液。將0.56 g(5.58 mmol)三乙胺加入至2 ml無水THF中並逐滴加入至該反應混合物。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入100 ml二乙基醚，過濾所產生之懸浮液。以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物，溶於100 ml二乙基醚，再次過濾。以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物，在高真空中於50℃乾燥該殘餘物至隔夜。得到0.84 g紅色玻璃質固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2968,2932,2873,1649,1555,1491,1389,1338,1261,1224,1149,1112,1094,1060,966,944,883,814,796,784,752,719,677,654.

Fe含量：7.48%[w/w].

實施例10 三-(2-丁酮酸二乙酯)-鐵(III)-錯合物

將0.65 g(4.00 mmol)鐵(III)-氯溶於25 ml of無水THF，加入2.26 g(12.0 mmol)2-丁酮酸二乙酯。攪拌30分鐘後，逐滴加入溶在12.5 ml無水THF中之1.21 g(12.0 mmol)三乙胺至該藍色反應溶液中，在室溫下持續攪拌再30分鐘。以30 ml水THF稀釋現在為紅色的反應溶液。然後逐滴加入稀釋在12.5 ml無水THF之12.5 g之6.4%甲醇鈉溶液(11.8mmol)。過濾該沉澱的鹽類，以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物。在真空下於50℃乾燥該殘餘物。該粗產物溶於200 ml二乙基醚，過濾，將該過濾物以旋轉蒸發器濃縮乾燥。得到2.3 g深紅色樹脂。

IR(無溶劑，cm^-1)：2983,2938,1790,1726,1597,1537,1476,1446,1389,1367,1260,1229,1131,1094,1032,989,946,859,822,785,685.

Fe含量：8.93%[w/w].

實施例11 三-(5-甲基-1-(嗎啉-4-基)己烷-1,2,4-三酮)-鐵(III)-錯合物

將0.24 g(1.48 mmol)鐵(III)-氯溶於在10ml水中之0.60 g(4.40 mmol)乙酸鈉。加入1.00 g(4.40 mmol)5-甲基-1-(嗎啉-4-基)己烷-1,2,4-三酮，攪拌該溶液5分鐘。將0.37 g(4.49 mmol)碳酸氫鈉溶於最少量的水，並逐滴加入至該反應混合物。以乙酸乙酯萃取該反應混合物，以硫酸鈉乾燥，並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。在高真空中於50℃乾燥該殘餘物至隔夜。得到0.8 g紅色玻璃質固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2968,2927,2858,1643,1556,1520,1434,1406,1359,1298,1274,1252,1202,1165,1150,1111,1065,1028,965,944,916,878,842,815,783,748.

Fe含量：7.48%[w/w].

實施例12 三-(1-(嗎啉-4-基)戊烷-1,2,4-三酮)-鐵(III)-錯合物

以溶在乙酸乙酯之190ml13.1g(66.0 mmol)1-(嗎啉-4-基)戊烷-1,2,4-三酮懸浮4.12 g(21.3 mmol)鐵(III)-乙酸酯，於60℃攪拌60分鐘。然後過濾掉不溶的組分，於4℃自該反應混合物結晶出產物。過濾該結晶陳澱物，將其溶於丙酮，並於旋轉蒸發器再蒸發乾燥。在真空下於50℃乾燥該殘餘物至隔夜。獲得11.0 g紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2979,2918,2855,1644,1559,1523,1437,1390,1357,1300,1283,1269,1248,1224,1169,1111,1067,1036,953,919,852,823,807,790,760,669.

Fe含量：8.05%[w/w].

實施例13 三-(1-(吡咯啶-1-基)戊烷-1,2,4-三酮)-鐵(III)-錯合物

將0.54 g(3.30 mmol)鐵(III)-氯溶於在20ml水中之1.36 g(10.0 mmol)乙酸鈉。將1.83 g(10.0 mmol)1-(吡咯啶-1-基)戊烷-1,2,4-三酮溶於40 ml乙酸乙酯，將該溶液加入至該反應混合物一邊攪拌。以飽和碳酸氫鈉溶液調整該水溶性層之pH值至6.5。移除乙酸乙酯後，以200 ml乙酸乙酯萃取該水溶性層三次，以硫酸鈉乾燥並以旋轉蒸發器濃縮乾燥。得到1.5 g紅色固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2969,2877,1701,1633,1562,1520,1427,1361,1250,1225,1187,1159,1113,1014,980,951,917,870,824,783,718.

Fe含量：8.19%[w/w].

實施例14 三-(1-(4-甲氧基哌啶-1-基)戊烷-1,2,4-三酮)-鐵(III)-錯合物

以溶於30 ml乙酸乙酯之2.04 g(9.00 mmol)1-(4-甲氧基哌啶-1-yl)戊烷-1,2,4-三酮懸浮0.56 g(2.90 mmol)鐵(III)-乙酸酯，於60℃攪拌60分鐘。然後過濾該不溶部分，且以旋轉蒸發器濃縮乾燥該過濾物。加入80 ml甲苯，再次以旋轉蒸發器濃縮乾燥之。重覆此過程三次。在真空下於50℃乾燥該殘餘物至隔夜。得到1.9 g紅色非結晶固體。

IR(無溶劑，cm^-1)：2930,2825,1637,1561,1527,1445,1393,1358,1318,1282,1260,1221,1185,1162,1094,1075,1020,955,939,889,834,820,782,735,698,671.

Fe含量：7.06%[w/w].

實施例15 三-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2,4-二氧基戊醯胺)-鐵(III)-錯合物

將0.26 g(1.62 mmol)鐵(III)-乙酸酯以及1.00 g(5.61 mmol)N-(2-羥基乙基)-N-甲基-2,4-二氧基戊醯胺溶於10ml水中，在室溫下攪拌1小時。加入0.59 g(4.35 mmol)三水乙酸鈉，在室溫下攪拌10分鐘。然後加入0.21g(2.52mmol)碳酸氫鈉，之後立即凍乾該反應混合物。將該該殘餘物溶於50ml乙醇中，過濾出不溶的鹽類。將該過濾物蒸發乾燥，且將該殘餘物溶於50 ml乙酸乙酯中。過濾出更多不溶鹽類，且將該過濾物再濃縮乾燥。藉由以50ml二乙基醚蒸煮來移除過量配位基，且在真空中乾燥剩餘的錯合物。得到0.8 g呈紅色固體之錯合物。

IR(無溶劑，cm^-1)：3388,2931,1626,1593,1484,1389,1290,1113,1048,1018,956,923,864,835,771.

Fe含量：7.7%[w/w].

Claims (13)

1. 一種鐵(III)-2,4-二氧基-1-羰基錯合化合物或其藥學上可接受的鹽類，其係用於治療及/或預防鐵缺乏症狀和缺鐵性貧血。
2. 如申請專利範圍第1項之鐵(III)錯合化合物，其包含至少一下式(I)之配位基： 其中，各個箭號表示一個或不同的鐵原子之配位鍵，R₁係選自由以下所組成之組群：-選擇性取代的烷基，-選擇性取代的烷氧基，及-選擇性取代的烷氧基羰基，R₂係選自由以下所組成之組群：-氫，-選擇性取代的烷基，及-鹵素，或R₁和R₂和與其等連接的碳原子一起表示一個選擇性取代的飽和或未飽和5-或6-員環，該5-或6-員環可選擇性地含有1個或更多個雜原子，R₃係選自由以下所組成之組群： -選擇性取代的烷基，-選擇性取代的烷氧基，-選擇性取代的胺基，及-羥基，或是其藥學上可接受的鹽類。
3. 如申請專利範圍第2項之供該使用的鐵(III)錯合化合物，其中R₃係選擇性取代的胺基。
4. 如申請專利範圍第2或3項之供該使用的鐵(III)錯合化合物，其中R₁係選自由以下所組成之組群：-烷基，其係選擇性經以1至3個選自由以下之所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基、烷氧基羰基及胺基羰基，-烷氧基羰基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基及烷氧基，-烷氧基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基及鹵素。 R₂係選自由以下所組成之組群：-氫，-烷基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基、鹵素及烷氧基羰基，-鹵素，其係選自氯或氟，或R₁和R₂和與其等連接的碳原子一起形成一個選擇性經取 代的5-或6-員環，該5-或6-員環可選擇性地含有1個或更多個雜原子，且可能帶有1至3個選自由以下所組成之組群的取代基：羥基、烷氧基、烷氧基羰基及胺基羰基，以及R₃係選自由以下所組成之組群：-羥基-烷基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基、烷氧基羰基及胺基羰基，-烷氧基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：羥基、烷氧基及烷氧基羰基，以及-胺基，其係選擇性經以1至3個選自由以下所組成之組群的取代基取代：烷基、羥烷基、烷氧基及烷氧基羰基，或是其藥學上可接受的鹽類。
5. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之供該使用的鐵(III)錯合化合物，其中R₁係選自由以下所組成之組群：-甲基，-異丙基，-叔丁基，-甲氧基，-乙氧基， -甲氧基羰基，及-乙氧基羰基。 R₂係選自由以下所組成之組群：-氫，-甲基，及-氟，或R₁和R₂一起形成伸丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)-或伸丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)基團，以及R₃係選自由以下所組成之組群：- 羥基，- 甲氧基，- 乙氧基，- 胺基，- 二甲基胺基，- 3-丙基胺基，- 2-乙基胺基，- 嗎啉基，- 哌啶，及- 4-羥基哌啶，或是其藥學上可接受的鹽類。
6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之供該使用的鐵(III)錯合化合物，其具有下式 其中R₁、R₂和R₃分別可能為相同或不同者，且係如上述所定義者，以及其藥學上可接受的鹽類。
7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之供該使用的鐵(III)錯合化合物，其中與鐵缺乏症狀和缺鐵性貧血有關之病徵包含有：疲勞、無精打釆、缺乏集中力、低認知效率、發現正確字上有困難、健忘、不自然的蒼白、易怒、心跳加速(心動過速)、潰瘍或舌肥大、脾腫大、渴望奇怪的食物(異嗜癖(pica))、頭痛、缺乏食慾、增加之易感染性、憂鬱情緒。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之供該使用的鐵(III)錯合化合物，其係用於治療懷孕婦女的缺鐵性貧血、孩童及青少年之潛在型缺鐵性貧血、腸胃異常所造成之缺鐵性貧血、因失血所致缺鐵性貧血(如腸胃出血，例如因為十二指腸潰瘍、惡性腫瘤、痔瘡、發炎疾病、乙醯柳酸施用)、月經所造成之缺鐵性貧血、受傷所造成之缺鐵性貧血、因腸串珠菌病所致之缺鐵性貧血、因飲食鐵攝取降低所致之缺鐵性貧血(特別是挑食之孩童及青少 年)、缺鐵性貧血所造成之免疫不全、缺鐵性貧血所造成之腦功能損傷、缺鐵性貧血所造成之不寧腿症候群、癌症之缺鐵性貧血、化學療法所造成之缺鐵性貧血、發炎(AI)所引起之缺鐵性貧血、充血性心功能不全(CHF，充血性心臟衰竭)之缺鐵性貧血、慢性腎功能不全第3-5期(CDK 3-5，慢性腎病第3-5期)之缺鐵性貧血、慢性發炎(ACD)所引起之缺鐵性貧血、風溼性關節炎(RA)之缺鐵性貧血、全身性紅斑性狼瘡(SLE)之缺鐵性貧血以及發炎性腸道疾病(IBD)之缺鐵性貧血。
9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之該使用的鐵(III)錯合化合物，其係用於口服。
10. 如申請專利範圍第9項中任一項之鐵(III)錯合化合物，其中一固態調配物或液態調配物係被施予，該固態調配物例如：丸劑、錠劑、腸衣錠劑、膜衣錠劑、層錠劑、持續釋放的調配物、儲存的配方、糖衣錠、塞劑、顆粒、微膠囊、微調配物、奈米調配物、膠囊、腸衣膠囊及粉末，該液態調配物包含：可飲用之調配物，例如糖漿、酏劑、溶液、懸浮液、果汁液(juice)。
11. 一種藥劑，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之鐵(III)錯合化合物。
12. 一種藥劑，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之鐵(III)錯合化合物以及至少一生理上相容的載劑或賦形劑。
13. 一種組成物，其含有如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之鐵(III)錯合化合物，以及至少一作用在鐵代謝上之額外藥劑與之組合。