TW201302B

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Publication number: TW201302B
Application number: TW080103185A
Authority: TW
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1993-03-01
Also published as: NO911665L; ATE132153T1; ZA912994B; HUT57782A; ES2084126T3; FI97885B; AU7535191A; JPH0586072A; NO179913C; IE72477B1; KR100191051B1; IE911417A1; HU911430D0; PT97485A; FI912033A0; AU632926B2; FI97885C; GR3018797T3; NO911665D0; PT97485B

Description

Λ 6 Β 6 L01302 五、發明説明（卫）本發明傜關於新穎之1 _去氧基諾吉里黴素之Ν —衍生物，彼之製法以及彼在治療糖尿病和對抗逆病毒之用途 ,尤其是治療後天性免疫缺乏症候群（AIDS)中之用 t 途。更詳細而言，本發明偽關於下式所示之1一去氧基諾吉里徵素衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

0H

I

Q

RrSi-R3 R2 經濟部屮央標準局貝工消贽合作杜印製其異構體，及其藥學上可接受之鹽類，式中：Q示Ck 伸烷基，（（：Η2)/Η=(：Η(<：Η2)„ ， (CH2)mC= C(CH2)„ , (CH2)mCH= C= CH(CH2)n> (CH2〉P 伸苯基，（CH2)„ 環伸戊基，（Cfbh環伸己基，（CH2)PT,式中，T以及其所連接之矽原子一起形成5〜6原子之環狀甲矽烷，前述甲矽烷任意具有一雙鍵，而m示1, 2或3, η示0, 1 或 2, ρ 示 0, 1, 2, 3 或 4, R / 示 C/-7 院基， C:-7烷氧基，單一或多羥基烷基，單一或多烷氧基Ci-6烷基，氮基C,-6烷基， R2和只3示C,-,。烷基，（CH2)P — X, Y-經取代苯基，而X和Y各別示Η，0 Η ,鹵原子，C / - 6烷基，本紙張尺度逍用•丨m •KttT-iCNS)，|，4规怙（2丨0父297公兑) -：\ ·· 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 L01302 Λ 6 ___Β6___ 五、發明説明（2 ) Ci-e 院氧基，CF3 , CN, NO2，SH 或—S — C/-e烷基，唯#當Q示（CH2)PT時，則R / ,尺2或1^3 之一被刪除。 t 如本文中所用地，Q示橋接1_去氧基一諾吉里徽素和Q所連接之矽原子的二價部份。在所有情況下，Q部份係直接連接至1 一去氧基諾吉里黴素之氮原子上。C,-7 伸烷基部份包括直鍵，支鏈和環狀之飽和低级脂族烴類，其包括源自烷基（諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，環丙基，戊基，己基，環己基，環己基一甲基，宜為正丁基，正丙基，甲基或乙基）之伸烷基部份，當然諸如（-CH2_), (-CH2-CH2-) , (-CH2CH2CH2-), (-CH2- (CeHi。-),其中，矽原子宜連接在環己基，等之/3 —位置上）。理想的是，CH(CH2)„部份偽為反式組態，且宜為m = 1而η = 0。環想的是，（CH2 ) „環伸戊基和環伸己基部份在砂原子連接之磺原子上具有不飽和度〔例如，CH2—w ch2-<Q_s*_] ' 、理想的是，對（CH2 ) p伸苯基而言，p = 1或2而一 S i R , R 2 R 3部份則連接至苯基之3 —位置上。理想的 (CH2 ) PT部份偽如下所示： (CH2)p-〇 ^ (CH2)p-<^1 , (CH2)p-<C^> 糸口户 / \ /\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙?fc尺度逍用中PI R家標:f-(CNS) HM规iS(21〇X烈’〖公及） 4 一 Λ 6 Β 6 Q1302__ 五、發明説明（3) ρ 宜為 1 或 2 / \ 在式中R,示C,-7烷基或Ci-r烷氧基之情況下以甲基，乙基，甲氣基和乙氣基為宜。當R,示羥基烷基時，以羥基甲基為宜。當R,示多羥基C』-s烷基時，宜為1, 2或3値〇H基，每一 0H基傜連接至C』-6 烷基部份之不同碩原子上而在此一情況下，羥基宜接於非直接連接至矽原子之碩原子上，對單一和多烷氧基取代之 C,-6烷基部份亦然，且在此一情況下以甲氧基為宜。理想的是，（CH 2 ) P X , Y —取代之苯基部份偽為其中，X 和Y均示H,或者一者為Η而另一者為0H,氣，甲基或甲氣基或均為〇H, Cj,甲基或甲氧基之者。通常，在式中Q含有（CH2)„部份之情況下，m宜為1或2,而當 Q含有（CH2)„部份時，則n宜為0或1。為了便利起見，式I之R ; — S i — R 3部份和一 Q — S i — R 2部份亦將 R i

分別寫成一 S i R』R2R3 和一 Q-S i — RiRzRa。通常，反式一異構體優於順式-異構體。式I化合物之藥學上可接受鹽類包括和無毒性有機酸或無機酸所形成之鹽類，前述酸類諸如：氫氯酸，氫溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，馬來酸，富馬酸，苯酸，抗壞血酸，帕莫酸（pa mo ic acid),琥珀酸，甲烷磺酸，乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 經濟部屮央標準局β工消份合作杜印製木紙if<•尺度逍丨丨!中阀PTf: !?·乎（α丨s)公*) -5 -

0130S A 6 B6

五、發明説明（4 )酸，丙酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕櫚酸，衣康酸和苯磺酸，等。通常，本發明化合物係由類似此藝中已知之化學反應和方法製成而任何持定化合物之待別途徑的選擇傜以熟悉此藝之士習知且認可之原理施行。一般而言，本發明化合物可依以下反應製程製得。反應製稈A

H Q-SiR1R2R3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ，叮-

經濟部屮央標準局=¾工消#合作社印M (2) (3)

(4) 線·

Am >:rf κ ιΊ )\) ：k·7 ν-；：Ί·-,\ »r一 6 — 經濟部屮央標準局ΚΧ工消费合作社印製 01302 Λ6 __Η ο __ 五、發明說明（5 ) 式中，Q— S i R,R2R3悉如前定義，R示Η或Βζ， Βζ示苯甲基，理想之羥基一保護基，χΐ示鹵基，甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。 t 反應製程A之合成傺以任意地羥基一經保護1一去氧基諾吉里徵素和過量（三3倍）適當Xi-Q—S i R2R3反應物在過量三乙胺（NEta )存在下，在二甲基甲醯胺（DMF)中縮合反應為開始。X2宜為碘化物。如此製得之化合物（3 )再經純化，宜使用層析技術，然後再依此藝中已知之標準方法去保護。去保til使用轉移性氫化反應（使甩含P d /C之甲醇中的甲酸）或催化性氫化反應，宜使用在適當溶劑（例如，乙醇）中之f巴/ 碳進行。當使用轉移性氫化反應時，去保護産生（4 )為含有H C Ο Ο◎陰離子之季级鹽類，因此必需加以中和；中和宜使用離子交換樹脂（諸如Ρ 〇 w e X A X - 8 )進彳了。在式中Q示含不飽和度之橋接部份（例如，烯丙基，丙二烯基，乙醯基，環戊烯基，環己烯基或不飽和之（ CH2)P T部份）的情況下，就移除苯甲基保護基時所遭遇之困難而言，除非採用特殊方法（例如，當Q含有不飽和部份時，宜採使用在氨中之鈉的方法），否則2 —，3 — 和6 -位置羥基宜未經保護。在式中，Q非為不飽和部份之情況下，2—， 3—和6—位置宜具有苯甲基保護基，可採用+—般"方法（如上所列）來移除它們。苯甲基亦可供作為獲致更純産物之方法。雖然並不需要，但4 一位置Ο Η基亦可具有保護基。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中HUVUS半（CNS) ’.|^1规岱(2丨〇\297公货) 20i網 Μ 五、發明説明（6) 需知當以上有關2 —，3 —和6 ~〇H官能基之保護係如上討論時，其命名法則係為使用如式I所示谷西醇（ glucitol)位置之糖化學中所用命名法。在此情況下，經基甲基部份之0H基偽在6 —位置上，另一/9 一〇H則在 3 —位置上，而一値ot — 0 Η基則在2 —和4 一位置上。在該情況下，縮合反應前，2_, 3 —和6 —位置羥基偽經保護（4 一位置0Η基在任何情況下通常不需保護）。在式中化合物被稱為哌啶衍生物之情況下，化合物（1和 4)係為 2 (/3) —羥甲基一 1一〔R,R2R3Si — Q —〕一 3α, 4/3，5α —哌啶三醇，因此，對結構式2 和3而言，在哌啶之2_,4—和5—位置上之ΟΗ官能基將以苯甲基保護基保護。為說明本發明化合物充作鸭啶衍生物之命名，以下結構化合物： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0Η

將稱為〔2R — (2/5, 3α, 4/5, 5α〕一2 —羥甲基一1- 〔1_ (3，3 —二甲基一3 —矽雜一1—環己木紙Κ尺度逍川十网円孓辟規格（21〇Χ四7公 —8 - 66 ΛΒ 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（7) 烯基）甲基〕一3, 4，5 —哌啶三醇。 1 一去氧基諾吉里黴素可使用如歐洲專利申請案8 9 112284. 8 (1990年，1月10日公告，公告 f 號碼 0 3 5 Ο Ο 1 2)中提及之 Tetrahedron Letters, 2 4 · 2 1 2 5 - 2 1 4 4, 1968之方法，還原諸吉里徽素（5 —胺基一 5 —去氧基一 D —吡喃葡萄糖）而得。1 一去氧基諾吉里微素及其羥基經保護同条物（2 )之製備亦掲示於其中掲示之詳細實例中。 X — Q — S i 反應物傜為已知化合物或者可由此藝中已知之類似方法製成。以下實例説明本發明化合物之製備。實例1 : 製備3 —(三甲基甲)矽烷基）一 1—丙醇，甲烷磺酸酯將甲烷磺醯氯（〇. 73ml 1 9 mmol)逐滴加至 2〇ml二氛甲烷中之在〇°C下冷卻之3 —(三甲基甲矽烷基）一1 —丙醇（1 . 2 ml , 7 . 5 6 mmol)溶液中。攪拌4 5分鐘之後，反應混合物在水和二氯甲烷之間分配，分離有機層，在減壓下蒸發溶劑而得不純定量産率之預期 3— （三甲基甲矽烷基）_1 一丙醇，甲烷磺酸酯。實例2 : 製備（3 —碘基丙基）三甲基甲矽烷碘化鎂之乙醚溶液傜由將4 . 8 5 g ( 1 9 mmo 1 )碘 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線- 本紙W K度遄)!]中π ΡΤί：η牟（)4丨1.UM?〗0X:1价公开） ^01302 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 Λ 6 _______1Β6_ 五、發明説明（8 ) 加至懸浮在4〇ml乾燥乙醚中之〇. 46g (1 9 mmol) 畚ϋ中而製成。將2 8ml此一溶液加至在1 Onl乙醚中之含不純3— （三甲基甲矽烷基）_1一丙醇，甲烷磺酸酯的 f 溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3小時後，再於乙醚和水之間分配，分離有機層，再用含水硫代硫酸鈉洗滌。蒸發溶劑之後，得到1 . 6 g ( 3 —碘基丙基）三甲基甲矽烷，無色液體。實例3 : 製備（3 —溴丙基）三甲基甲矽烷將20ml乙醚中之1. 〇2ml (1〇. 9 mmol)三溴化磷加至4 0ml乾燥乙醚中之4 g (3 0. 2 mmol) 3 — (三甲基甲矽烷基）一 1—丙醇的冷（〇°C, — 10°C) 溶液中。讓反應混合物回至室溫並回流1 5分鐘。在球一球蒸餾不純反應混合物之後分離出4 . 3 g ( 3 —溴基丙基）三甲基甲矽烷，無色液體。實例4 : 製備4 —(三甲基甲矽烷基）一丁酸將3 ml乾燥乙醚中之含3 g ( 1 5 . 4 mmol) (3 — 溴基丙基）一三甲基甲矽烷溶液加至乙醚中之0. 375 g ( 1 5 . 4 mmo 1 )鎂片（溶液最後體積4〇m 1 )中。回流1小時之後，氣態二氧化碳在反應混合物（3 g , 7 7 nmo 1乾冰）中起泡。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物本紙张反度碑川，丨，阀阀家.K^((:NS)>|，4.«ίίΜ2】〇Χ?97.··> - 10 — (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- ,3Τ_ -線- 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製 A 6 _ B6_ 五、發明説明（9) 在含水氯化銨和乙醚間分配。分離有機層，水層再用氫氯酸（1N)酸化並用乙醚萃取。混合乙醚層並於減壓下移除溶劑。最後進行酸鹼萃取而從起始之（3 —溴基丙基） t 三甲基甲矽烷二聚體分離出預期之4一三甲基甲矽烷基丁酸。分離0. 62g3 —(三甲基甲矽烷基）一丁酸無色液體。實例5 : 製備4一（三甲基甲矽烷基）_1一丁醇將1 · 5 ml ( 1 1 . 4 mmol)硼烷二甲基硫化物之1 莫耳濃度溶液加至2〇ml乾燥四氫呋喃中之〇. 61g ( 3. 8 mmol) 4 —(三甲基甲矽烷基）丁酸的冷（〇。〇) 溶液中。使用標準方法（甲醇，四甲基乙二胺）處理及在矽膠上急驟層析純化，用9 : 1己烷和乙酸乙酯混合物洗提後得到0. 4g4 —(三甲基甲矽烷基）一1 一丁醇，無色液體。實例6 : 製備4 —(三甲基甲矽烷基）一 1 一丁醇，甲烷磺酸鹽以〇. 4g (2. 53 mmol) 4 —(三甲基甲矽烷基 )—1~ 丁醇，〇. 245ml(3. 16 mmo 1 )甲烷磺醛氛和0. 528ml (4. 3mmol)三乙胺為起始物，且使用製備3~ (三甲基甲矽烷基）_1 一丙醇，甲烷磺酸鹽一·ii-圓之製得0 . 5 g預期之4 一（三甲基甲矽烷基） •、紙反边則’ pq IV切平(⑽，丨,很格⑵以挪公货) 1 -I _ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線. ^01302 經濟部屮央楳準局Μ工消费合作社印製 A6 --—____H_6五、發明説明（1〇) —1 一丁醇。實例7 : 製備4 —(碘基丁基）三甲基甲矽烷使用和製備3— （碘基丙基）三甲基甲矽烷中所述之相同方法，以0. 5g (2. 5 3 mmol) 4 —(三甲基甲砂烷基）一1— 丁醇甲烷磺酸酯和12ml之ο. 34M碘化鎂之乙醚溶液為起始物而分離出0. 5g 4— （碘基丁基，三甲基甲矽烷伙色液體。實例8 : 製備（4 一溴基_2 — 丁炔基）三甲基甲矽烷將4 一（三甲基甲矽烷基）一2 —丁醇〔J. Per net, B.651, (1984)〕（10g,70mm〇】）溶入乾燥二乙醚（15〇ml)中並逐滴加入三溴化磷（2. 2ml ，2 3 . 3 mmo 1 )。混合物再經回流，避免受光照射 2. 5小時。反應用水洗滌二次，用含水磺酸氫鈉洗滌一次後，再用水洗滌一次。有機層於硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑而得預期之溴化物（4 一溴基- 2 —丁炔基）三甲基甲矽烷（1. 4g, 97%)，其不需純化即可使用。實例9 : 製備（4 一溴基一2 — ( E ) 丁烯基）三甲基甲矽烷木纸張尺汶边川中円闷- 12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線· 01302 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製五、發明説明 (11) 將4 一（三甲基甲矽烷基）一 2 (Ε) —丁烯一 1 — 醇〔H. Mastalerz. · J· Org. Chem.，4 9 , 4 0 9 4 ( 1984)〕（10g, 70 mmol)溶入乾燥二乙醚（ t 150ml)中並逐滴加入三溴化磷（2. 23· 3 mmol)。再回流混合物，在2. 5小時内避免受光照射。反應用水洗滌二次，用含水NaHC〇3洗滌一次，再用水洗滌一次。有機層於硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸發溶劑而得預期之溴化物，（4 一溴基_2— （E) 丁烯基）一三甲基甲矽烷（1. 4g, 97%),其無需純化即可使用。實例1 ◦: 製備二甲基（3 —碘基丙基）苯基甲矽烷 '二甲基（3 —氯基丙基）苯基甲矽烷〔J. W. Wilt， W.K. Chwang，C· F· Dock u s 和 N. M. Tom i uk. J· Am . Chern. Soc., 1 0 0. 5534(1978)〕 ( 9 g , 4 8 . 8 mmol)和碘化鈉（2 9 . 5 g , 1 9 5 mraol)在丙酮中回流2 4小時。過濾混合物並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入二乙醚中並用水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮而得純的二甲基（3 —碘基丙基）苯基甲矽烷，淡黃色油狀物（12. 5g, 93%)。實例1 1 : 製備苯甲基（碘基甲基）二甲基甲矽烷 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸乐尺度边川，!MH家棕肀（0丨ShMj.兄烈7公免) -1.3 一 k,01302 經濟部中央槛準局Μ工消费合作社印製 A 6 ____B_6__ 五、發明説明（12) 苯甲基（溴基甲基）二甲基甲矽烷〔Colm, Earborn and Foad M«S.. Malmond J. Organomet. Chem., 209 ,13(1981)〕（ 1 2 g，0 . 〇 5 mmol)和碘化 ( 鈉（45g，0. 3mmol)在丙酮（500ml)中慢拌回流2 4小時。冷卻反應混合物，過濾且於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙_中並用水洗滌。有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而得苯甲基（碘基甲基）二甲基甲矽烷（13. 7g, 95%)淡黃色油狀物。實例1 2 : 製備第三丁基（磷基甲基）二甲基甲矽烷第三丁基（氯基甲基）二甲基甲矽烷〔Makoto Kuma- da， Mi t s uo Is h i k a wa * Sajiro Meada and Katsnyata I — kura，J. Organometa 1 . Chem· 2 , 1 4 6, (1 9 6 4 )〕（1 6 . 4 g , 0 . 1 mmo 1 )和碘化鈉（6 0 g， 0. 4 mmol)在丙酮（5 0〇ml)中，攪拌回流2 4小時。冷卻反應混合物，過濾及減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙醚中且用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而得第三丁基（碘基甲基）二甲基甲矽烷（ 20. 9g, 80%),淡黃色油狀物。實例1 3 : 製備5 —疊氮基一3, 6 —二一 ◦—苯甲基一 5 —去氧基 —D —呋喃型葡萄糖 'fi !： i： ii m '!^ :¾ ；Λ； ΐί-- 14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,01302 經濟部中央標準局只工消费合作社印31 A 6 ___B6_ 五、發明説明（13) 將疊氮化物，5 —疊氮基一3, 6 —二_0_苯甲基 —5 —去氧基一 1，2 — 〇-異丙叉—α — D -呋喃型葡萄糖（II.G. Nayak and R.L. Whisler，J. Org. Chem.， I» 3_ 3_> 3582(1968) (15. 02g, 35. 3 •nmol)在0¾下溶入l〇〇ω1之三氟基乙酸和水的9 : 1 混合物中。在◦它下攪拌混合物2小時。在室溫及減壓下蒸發三:氟基乙酸。用乙醚溶出殘餘物並用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮，在矽膠上急驟層析，用己烷和乙酸乙酯之1 : 1混合物洗提，隨之，在己烷和乙酸乙酯之混合物中再結晶而得預期化合物，5 -疊氮基一3，6 —二~〇—苯甲基一5 —去氧基一 D —呋喃型葡萄糖。實例1 4 : 製倫甲基一 5 —疊気基一 3, 6 —二一0—苯甲基一 5 — 去氧基-D-呋喃型葡萄糖苷於二氣甲院（170ml)中之5— S氮基一 3, 6 — 二一 ◦一苯甲基一5 — D-呋喃型葡萄糖（10. 23g ,26. 5mmol)溶液中加入甲醇（1 lml)和棚基三氟基乙醚化物（1 . 5 m 1)。在室溫下攪拌混合物2 4小時。反應混合物依序用重碩酸鈉之飽和水溶液，再用食鹽水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。在矽膠上急驟層析，用己烷和乙酸乙酯之1 : 1混合物洗提而得甲基5—疊気基一 3，6—二_0 —苯甲基一5 —去 I：；/：：：i ψ ；；：：； ·，：； ί： ^.(〇i： ) ψ v'V^y.·.； v*-) — ] 5 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂_ 線* ,0130^ 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 A 6_ B 6__ 五、發明説明（14) 氧基一 D —呋喃型葡萄糖苷，無色油狀物（9. 1 5 g , 8 5 % ) 0 實例1 5 : 製備甲基5—疊氮基一2, 3, 6—三一0—苯甲基一 5 —去氣基一 D —呋喃型葡萄糖苷於無水四氫呋喃（2〇〇ml)中之NaH (1. 2g ,2 7. 5mm〇l) , 5 5%礦物油中，用戊烷洗滌3次）懸浮液中，在室溫及氮氣下逐滴加入四氫呋喃（5 0 m 1) 中之醇類，甲基5 —疊氮基一 3, 6 —二一 Ο —苯甲基一 5 —去氧基一 D —呋喃型葡萄糖苷（9. 1 5 g , 2 2 . 9 mm〇 1)。在室溫下攪拌混合物3小時。混合物為黃色。然後，加入 n — Bue N#I - (76mg, 0. 20 mmol),再逐滴加入苯甲基溴化物（3. 30ml, 2 7. 5 mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜。用飽和 NH4Cj?水溶液水解之後，在減壓下蒸去四氫呋喃。殘餘物用水稀釋且用乙醚萃取3次。有機層在硫酸鈉上乾燥。過濾及在減壓下蒸發而得油狀物。在矽膠上層析並用乙酸乙酯和己烷之20:80混合物洗提而得預期之甲基5 —昼氮基一 2, 3, 6 —三—0 —苯甲基一 5 —去氧基一 D-呋喃葡萄糖旮，無色油狀物（10. 88s, 97% (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 實例1 6 : n r)· πι (；ΝΠ ·! iU ν·) L01302 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 A6 ___B_6 五、發明説明（15) 製備5 —曼氮基一 2, 3, 6 —三一 ◦—苯甲基一5 —去氧基-D—呋喃型葡萄糖在室溫下，將甲基5 —疊氮基一 2，3, 6 —三一0 t 一苯甲基一 5 —去氣基一 D —呋喃葡萄糖苷（10. 8g ,22. 2 mmol)溶入四氫呋喃（20ml)中。在一 10 °C下冷卻溶液並逐滴加入三氟基乙酸（1 2 0 m 1),隨之 ,加入水（20ml)。混合物在ot：下攛拌24小時。混合物在減壓下蒸發，但不加熱。殘餘物納入乙醚中並用水洗滌。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上急驟層析且用乙酸乙酯和己烷之2 0 : 8 0混合物洗提而得5 —疊氮基一2, 3, 6 —三_0 —苯甲基一 5 一去氧基一D —吡喃型葡萄糖，無色油狀物（9. 63g ，9 0 % ) 〇實例1 7 : 製備5 —疊氮基一 2, 3, 6 —三一0 —苯甲基一 5_去氧基一 D —葡康酸一 r —乳酸酯於冷卻至0 °C之丙酮（2 4 0 m 1)中的乳醇5 —疊氮基一 2, 3, 6_三一 ◦一苯甲基一 5_去氣基一 D —呋喃型葡萄糖（9. 3 6 g, 2 0 mmol)溶液中逐滴加入 Jones ’試劑2 Μ ( 1 1 . 5 ml)直到顔色為橘色。過量之 Jones’試劑用2 —丙醇（◦. 5ml)破壞。混合物在減壓下濃縮。殘餘物納入水中並用乙醚萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上層析且 /： Ill 'V；：.； ·： > 一 17 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- L01302 經濟部屮央樑準局貝工消费合作社印製 Λ 6 Β6__ 五、發明説明（16) 用乙酸乙酯和己烷之1 : 9混合物洗提而得Γ —内酯，5 一昼気基一 2, 3，6—二—0 —苯甲基一 5 —去氧基一 D —葡康酸一 r 一内酯。 * 實例1 8 : 製備2， 3， 6_三一Ο—苯甲基一5-去氧基一D—葡康酸一 δ —内醯胺於乙醇（180ml)中之内酯，5 —昼氮基一 2, 3 ，6 —三一Ο —苯甲基一5 —去氧基一 D —葡康酸一r — 内酯（8 . 1 6 g , 1 7 mmol)溶液中加入1 indlar催化劑（1 . 7 g )。混合物在大氣壓力下氫化反應2 4小時。過濾且在減壓下蒸發而得油狀物，其在己烷和乙醚之·混合物中結晶而得内醯胺，2，3, 6 —三一0 —苯甲基一 5 —去氣基一D —葡康酸一 δ —内醯胺，白色晶體（ 7. 4g, 96%) 〇m. p. ：85 — 85. 5°C〇實例1 9 : 製備2, 3，6 —三一◦—苯甲基一 5 —二去氧基一1， 5 —亞胺基一 D-谷西醇於乾燥四氫呋喃（l5ml)中之2，3，6 —三一◦ 一苯甲基一 5 —去氣基一D —葡康酸δ —内酿胺（實例 1 8中所述化合物）溶液中，在氛氣及◦ C下加入甲基硫化物中之1 ◦ Μ硼烷溶液。在〇 °C下攪拌混合物1 5分鐘，在室溫下攪拌3 0分鐘，再回流6小時而最後在室溫下 ;Λ ν； )} '<：'·. ϋ! ：'! l·1： 'v： 1' -'.f ί：Ν' ) ί! 1 !：U f'-1，： :l - 1 1 I.1! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- L01302 A 6 B6

五、發明説明（17) 攪拌過液。冷卻混合物至or：而過量之硼烷用甲醇破壞並於室溫下攪拌1小時。反應混合物用氣態η c β處理且回流1小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中 t 並用重碩酸鈉之飽和水溶液洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾且在減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上急驅層析並用乙酸乙醋洗提而得2，3，6 —二一Ο —苯甲基一 1, 5—去氧基一1， 5—亞胺基一D—谷西醇，其在甲醇中結晶（0. 655g, 90%) ；m. p. 73-74 °C (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局贤工消费合作社印製實例2 0 : 製備1, 5 —二去氣基一 1，5 — { (4 —(三甲基甲矽烷基）一 2 —丁炔基〕亞胺基} —D —谷西醇將1, 5 —二去氣基一 1，5 —亞胺基一 D —谷西醇 (0 . 5 g，3 . 0 6 mmol)和（4 —溴基一 2— 丁炔基 )三甲基甲砂院（0. 943 g，4. 6mmol)之溶液溶入含水（0 . 5 ml)之二甲基甲醯胺（15 ml)中。加入三乙胺（0♦ 85ml)。混合物在80¾下加熱24小時。在減壓下蒸發溶劑。在矽膠上急驟層析，用氛仿和甲醇之8: 2混合物洗提而得1，5 —二去氣基一 1，5 — { 〔4_ (三甲基甲矽烷基）一2 — 丁炔基〕亞胺基}-D 一谷西醇，不定形固體（◦. 24g，27%)。實例2 1 : V *n.· r /·； ΪΛ w ίΛ； ^·; ΙΛ ^fCNS) ~ 19 - 裝- -Φ _ 線- L01302 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製五、發明説明（18) 製備1, 5 —二去氧基一1, 5 — {〔4 —(三甲基甲矽烷基）一2 (E) —丁烯基〕亞胺基} -D —谷西醇將1，5_二去氧基一 1, 5 — {〔4 一（三甲基甲 * 矽烷基）一 2 —丁炔基〕亞胺基）一 D —谷西醇（0. 1 g，0. 3 5mmol)溶入甲醇（5ml)中並加入lindlar 催化劑（25mg)。混合物在大氣壓力下氫化過夜。過濾催化劑並於減壓下蒸發溶劑而得1 , 5 —二去氧基一 1， 5 — {〔4一（三甲基甲矽烷基）一2 (E) — 丁烯基〕亞胺基）—D —谷西醇，不定形固體。實例2 2 : 製備1, 5 —二去氧基一 1, 5 — {〔4 —(三甲基甲矽烷基）一2 (E) _ 丁烯基〕亞胺基} -D -谷西醇在二甲基甲醯胺（l〇ml),水（〇. 5ml)和三乙胺（0. 85ml)混合物中之1, 5 —二去氧基—1, 5 一亞胺基一 D —谷西醇（亦稱為1 一去氧基諾吉里黴素） (◦ · 5 g , 3 . 0 6 mm〇 1)溶液在8 0 1C下加熱2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。在矽膠上急驟層析並用氯仿和甲醇之8: 2混合物洗提而得1, 5 —二去氧基一 1, 5 — {〔4 一（三甲基甲矽烷基）一2 (E) — 丁烯基〕一亞胺基} 一 D —谷西醇，泡沫物（〇 . 1 2 g , 14%)。實例2 3 : 製備1，5_二去氧基一2, 3, 6 —三一◦—苯甲基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .u u.-r< η \ \ ^ CNSH* ： ' ~ 20 ~ 經濟部屮央標準局β工消费合作社印製 L01302 Λ6 ___B6_ 五、發明説明（19) 1，5 — {〔3 — （二甲基苯基甲矽烷基）丙基〕亞胺基 } 一 D —谷西醇在二甲基甲醯胺（6ml)和三乙胺（〇. 42b1)混 f 合物中之1, 5-去氣基一 2，3, 6 —三一0 —苯甲基 —1，5 —亞胺基} —D —谷西醇（0. 433g, 1 mmol)和二甲基（3 —碘基丙基）苯基甲矽烷（ 0 . 9 1 2 g , 3 mmo i)溶液在8 0 °C下加熱2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾且於減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上急驟層析，用己烷和乙酸乙酯之8 : 2混合物洗提而得預期産物，1，5 —去氧基一 2, 3, 6 —三一 ◦—苯甲基一1, 5 — {〔3 — （二甲基苯基甲矽烷基 )一丙基〕亞胺基} — D—谷西醇，無色油（0. 493 g，8 1 % ) 〇實例2 4 : 製備1，5 —二去氧基一 1, 5 — {〔3 —(二甲基苯基甲矽烷基）丙基〕亞胺基} _D —谷西醇將1, 5 —二去氧基_2, 3, 6 —三一 0 —苯甲基一 1, 5 — {〔3 —(二甲基苯基甲矽烷基）丙基〕亞胺基）一 D —谷西醇（◦. 45g, 0. 74min〇l)溶入甲醇和甲酸之9 : 1混合物（1 ◦ m 1)中，再加入1 0 %耙 /碳（0. 45g)。混合物在室溫下攪拌過夜。濾除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並通過 ΛΜ f η ·Λ ii： I'； ·ν : - 21 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本5.·}

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66 AB 經濟部屮央標準局A工消费合作社印製五、發明説明（20) Amberlyst A 2 6 〇Η〇之管柱。在減壓下蒸發水並於矽膠上層析，用氯仿和甲醇之8:2混合物洗提而得預期産物，1, 5 —二去氧基一 1, 5 — {〔3 — （二甲基苯 r 基甲矽烷基）一丙基〕亞胺基）一D —谷西醇，不定形固體（0.208g，83%)o 實例2 5 : 製備1，5 —二去氧基一 2, 3, 6 —三一 ◦一苯甲基一 1, 5 —(〔苯甲基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基}— D —谷西醇在二甲基甲醯胺（6ml)和三乙胺（〇. 42ml)混合物中之1，5 —二去氣基一 2, 3, 6 —三一 ◦一苯甲基一1，5—迮胺基—D —谷西醇（0. 433g, 1 mmol)和苯甲基（碘基甲基）二甲基甲矽烷（〇. 87g ,3 mrno 1)溶液於8 0 10下加熱2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上層析，用己烷和乙酸乙酯之8 : 2混合物洗提而得預期産物，1，5 —二去氧基一2，3，6_三一 0 —苯甲基一 1, 5 — {〔苯甲基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} 一 D —谷西醇，無色油（◦. 386g, 65%)。實例2 6 : 製備1, 5 —二去氣基一1, 5 — {〔苯甲基二甲基甲矽 ·' ：·, κ rt ί,ί! »1 ·!· ί-； -vi" ) 一 H — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L013C2 66 ΛΒ 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製五、發明説明（21) 烷基）甲基〕亞胺基）一D—谷西醇將1，5 —二去氣基一2, 3, 6_三一 0_苯甲基一 1，5 — {〔苯甲基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基） t —D —谷西醇（◦ . 3 g , 0 . 5 mmo 1 )溶入甲醇和甲酸之9 : 1混合物（i〇mi)中，再加入把10% /碳（ 0· 3g)。在室溫下攪拌混合物過夜。濾除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並通過Amber lySt A 26 〇Ηθ管柱。在減壓下蒸發水並於矽膠上層析，用氯仿和甲醇之8 : 2混合物洗提而得預期産物，1，5 — 二去氧基一 1, 5 — {〔（苯甲基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} -D —谷西醇，不定形固定（◦. 09s, 5 5 % ) 0 實例2 7 : 製備1，5 —二去氧基一2, 3, 6—三一0 —苯甲基一 1, 5 — {〔（第三丁基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基 } 一 D —谷西醇在二甲基甲醯胺（6<nl)和三乙胺（◦. 42ml)混合物中之1, 5 —二去氧基一2，3，6 —三一0 —苯甲基一1，5 —亞胺基一 D —谷西醇（◦. 433g，1 mmol)和第三丁基（碘基甲基）二甲基甲矽烷（◦. 77 g , 3 nmo 1 )溶液在8 0 ΐ：下加熱2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· *^τ_ 線· -23 - 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 ,013CS Λ 6 ____B6_ 五、發明説明（22) 上層析，用己烷和乙酸乙酯之8:2混合物洗提而得預期産物，1，5 —二去氣基一2，3，6 —三一〇 —苯甲基一 1, 5 — {〔（第三丁基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} — D —谷西醇，無色油（◦· 4 2g, 75%)。實例2 8 : 製備1, 5 —二去氣基一 1, 5_ {〔（第三丁基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} —D —谷西醇將1，5 —二去氧基一 2, 3，6 —三一0 —苯甲基 —1, 5 — {〔（第三丁基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} -D —谷西醇（0. 4g, 0. 72 mmol)溶入甲醇和甲酸之9 : 1混合物（1 〇 m 1 )中，再加入$巴（1 〇 % )/碩（◦. 5g)。在室溫下擬拌混合物過夜。濾除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並通過 Amberlyst A 2 6 〇 Η Θ管柱。在減壓下蒸發水及在矽膠上急驟層析，用氯仿和甲醇之8 : 2混合物洗提而得預期産物，1, 5 —二去氣基一 1, 5 — {〔（第三丁基二甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基）一 D —谷西醇，不定形固定（0. 127g, 61%)。實例2 9 : 製備1，5 — —*去氯基~ 2, 3，6 —二一0 —苯甲基一 1，5 — {〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} 一 D —谷西醇；!： K ff! :,¾ Iti W !：； ((：N：；；!,J f 0 V ) — 24 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫太一貝) 裝· 訂_ 線· ^01302 經濟部屮央標準局只工消"合作社印51 Λ6 ___ϊ^6_ 五、發明説明（23) 在二甲基甲醯胺（6ml)和三乙胺（0. 42ml)混合物中之1, 5 —二去氧基一 2, 3，6 —三一 0 —苯甲基一1, 5 —亞胺基一D-谷西醇（0. 433g, 1 mmol)和苯基（碘基甲基）二甲基甲矽烷〔Chin-Tang Η-uang and Pao~ Jen Wang » Hua Hsueh Hsueh Pao， 2 5 , 3 4 1(1 9 5 9)〕（ 0 . 7 7 g，3 mmol)溶液在 8 0 °C下加熱2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾旦於減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上層析，用己烷和乙酸乙酯之8:2混合物洗提而得預期産物，1, 5—二去氧基一2，3, 6 —三一 ◦一苯甲基一1, 5 — {〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕亞胺基）一 D —谷西醇，無色油（0 . 3 7 g , 6 4 % ) 〇實例3 0 : 製備1，5 —二去氧基一 1, 5_ {〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} — D —谷西醇將1，5 —二去氧基一 2，. 3，6 —三一 0 —苯甲基一 1, 5 — {〔（二甲基苯基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} —D —谷西酉？（◦. 35g, 0. 60mmol)溶入甲醇和甲酸之9 : 1混合物（1 ◦ m 1)中，再加入钯1 〇 %/碩 (◦. 3 5 g )。在室溫下攪拌混合物過夜。濾除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並通過Amberiy-St A26 OH0管柱。在減壓下蒸發水且於矽膠上急；； ρ) ；.·>, in'：,； ΐ ί(：ΝΠ ν ) — 25 — (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1:01302 經濟部屮央標準局A工消费合作社印製 Λ6 __B_6 五、發明説明（24) 驟層析，用氣仿和甲醇之8:2混合物洗提而得預期産物 ,1, 5 —二去氣基一 1, 5_ {〔（二甲基苯基甲砂院基）甲基〕亞胺基} —D—谷西醇，不定形固定（ f 0. 139g, 75¾) 〇實例3 1 : 製備1, 5 —二去氧基—2, 3, 6 —三一0—苯甲基一 1，5 — {〔（三甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} -D — 谷西醇在二甲基甲醯胺（3ml)和三乙胺（0. 44ml)混合物中之1, 5 —二去氧基一2, 3, 6 —三_0 —苯甲基一 1, 5 —亞胺基—D-谷西醇（0. lg, 0. 24 mmol)和（碘基甲基）三甲基甲矽烷（〇. 45ml, 3 . 1 mmo 1)溶液在8 ◦ °C下加熱2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上急驟層析並用己烷和乙酸乙酯之8 : 2混合物洗提而得預期産物，1, 5 —二去氧基一 2, 3, 6 —三一0_苯甲基一 1, 5 — 三甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} 一 D —谷西醇，無色油（0. 09g, 75%)。實例3 2 : 製備1, 5 —二去氧基一 1, 5 — {〔（三甲基甲矽烷基 )甲基〕亞胺基）一D —谷西醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線_ 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製

L0130S A 6 __ B6 五、發明説明（25) 將1，5_二去氧基一2, 3，6 —三一 0 —苯甲基一 1，5 — {〔（三甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基）-D 一谷西醇（◦. 0 7 5 g，〇 · 1 4 mmol)溶入甲醇和甲 t 酸之9 : 1混合物（1 2 m 1)中，再加入耙（1 〇 % ) / 碩（0 . 3 s )。混合物在室溫下攪拌過夜。濾除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並用A G 1 — X 8 , 2 0 - 5 0網眼，Ο H G形態中和。濾除樹脂，由低壓凍乾移除水而得預期産物，1, 5—二去氧基一1, 5 一 {〔（三甲基甲矽烷基）甲基〕亞胺基} — D —谷西醇，不定形固體（0. 〇16g, 45%)。實例3 3 : 製備1， 5_二去氧基一2, 3, 6—三一◦一苯甲基一 1, 5 — {〔3 — （三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基} 一 D —谷西醇在二甲基甲醯胺（5 m 1)和三乙胺（◦ . 3 3 m 1)混合物中之1，5 —二去氣基一2，3，6_三一 ◦一苯甲基一1，5 —亞胺基一D —谷西醇（0. 34g， 0. 7 8 mmol)和（3 —碘基丙基）三甲基甲矽烷（ ◦ . 5 7 g , 2 . 3 4 mmo 1)溶液在室溫下攪拌2 4小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而得油狀物。在矽膠上層析，用己烷和乙酸乙酯之8 ·· 2混合物洗提而得預期産物，1，5 —二去氣基一.2, 3, 6 —三一 ",I·· i.1! !i^l· ·ί· .1» ·：*.>· f i 'NS) '·ι*f;,'· (* 1 (* X t：'J ί ν> ··*>) 27 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 01302 66 ΛΒ 經濟部屮央揲苹局员工消资合作社印製五、發明説明（26) Ο —苯甲基一 1, 5 — {〔3 — （三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基）—D —谷西醇，無色油（0. 405g, 94 %)。 t 實例3 4 : 製備1, 5 —二去氧基_1, 5 — {〔3 —(三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基} — D-谷西醇將1, 5_二去氧基一 2, 3, 6 —三—◦—苯甲基一 1, 5 — {〔3 — （三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基} 一 D —谷西醇（0 . 3 9 g，0 . 7 mmo 1)溶入甲醇和甲酸之9 : 1混合物（3 0 m 1)中，再加入把1 〇 %/ 碳（2 g )。在室溫下攪拌混合物過夜。過濾移除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並用A G 1 — X 8，2 0 — 5 0網眼，Ο Η Θ形態中和。濾除樹脂，由低壓凍乾移除水而得預期産物，1, 5—二去氣基一1, 5 一 {〔3 —(三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基} -D —谷西醇，不定形固體（〇. 17g, 85%)。實例3 5 : 製備1，5 —二去氧基一2, 3，6 —三一 ◦一苯甲基一 1, 5 — {〔4 一（三甲基甲矽烷基）丁基〕亞胺基} _ D —谷西醇在二甲基甲醯胺（0. 8ml)和三乙胺（〇· 〇4ml )混合物中之1，5 —二去氣基一2, 3, 6_三一Ο — ^ K r) ：r, Hi rv： -v· J- "r.f；'1/' ) '!' ；! ： ^ 1 — 28 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線- 經濟部屮央標準庙貝工消#合作社印製 L01302 A6 _____B6_^_ 五、發明説明（27) 苯甲基一 1，5 —亞胺基—D—谷西醇（0. 〇43g, 〇· lnnnoi)和（4 一碘基丁基）三甲基甲矽烷（ 0. 088g, 0. 3mm〇l)溶液在室溫下摟拌24小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入乙酸乙酯中，用水洗總。有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而得油狀物I。在矽膠上急驟層析，用己烷和乙酸乙酯之8 : 2混合物洗提而得預期産物，1, 5 —二去氣基一 2, 3, 6 —三一◦一苯甲基一1，5 — (〔4 —(三甲基甲矽烷基 )丁基〕亞胺基} —D —谷西醇，無色油（◦. 05g, 9 0%)。實例3 6 : 製備1，5 —二去氣基一 1, 5 — （〔4 —(二甲基甲砂烷基）丁基〕亞胺基} -D —谷西醇將1, 5 —二去氣基一 2, 3，6 —三一 Ο —苯甲基一 1，5 — {〔4 一（三甲基甲矽烷基）丁基〕亞胺基} 一 D —谷西醇溶入甲醇和甲酸之9 : 1混合物（1 5 m 1) 中，再加入把1 0 %/碩（0 . 2 g )。在室溫下攪拌混合物過夜。濾除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入水中並用AG1 — X8, 20 — 50網眼，0H®形態中和。過濾移除樹脂，由低壓凍乾移除水而得預期産物， 1, 5 —二去氣基一 1, 5 — {〔4 一（三甲基甲矽烷基 )丁基〕亞胺基} _D_3西醇，不定形固體（0. 02 g , 7 5 % ) 〇 ,：.f\« n Λ 'π 'ν (" ί ' i'!»Γ1!')y ：!07 'ί-) -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 線- L01302 經濟部中央標準局β工消t合作社印製 A6 ________B_6__ 五、發明説明（28) 實例3 7 ·· 製備1, 5_二去氣基一 1, 5 —亞胺基一D —谷西醇： f 去氧基諾吉里徽素將2, 3, 6 —三一 0 —苯甲基一 1，5 —二去氧基一 1, 5—亞胺基一 D—谷西醇（◦. 2g，0. 46 mmol)溶入甲醇和甲酸之混合物（10ml)中並加入把 1 〇 % /碩。在室溫下攪拌混合物過夜。過濾移除催化劑。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶入甲醇中並經薄膜（ Mi 1 lex- SR ◦ . 5 w Μ )過濾此溶液。蒸發溶劑而得粘滑固體，其再於乙醇中碾磨而得預期之1 , 5 —二去氧基一 1，5 —亞胺基一 D —谷西醇，灰褐色粉末（60mg， 8 0%)。實例3 8 : 製備（E) — 3_三甲基甲矽烷基一 2 —丙烯一 1 一醇將l〇ml乾燥乙醚中之2g (15. 6mm〇l) 1—三甲基甲矽烷基一2 —丙炔—1 一醇逐滴加至l〇ml乾燥乙醚中之鈉代雙（2 —甲氧基乙氧基）鋁〔Red— A又 3. 4M 甲苯中，（7 . 3 mi，2 5 . 1 mmol)〕冰冷溶液中。反應混合物再於室溫下攪拌2又1 / 2小時並傾入冰冷之硫酸（1 N )乙醚混合物中。若必要時，將p Η調整成稍帶鹼性，再移除有機層而水層用乙醚萃取。綜合之有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮。殘餘物在九 MG "广；/、！ h - 30 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印31 五、發明説明（29) 矽膠上迅速的急驟層析，用己烷和乙酸乙酯之8 : 2混合物洗提而得預期之（E) — 3 —三甲基甲矽烷基一2 —丙烯一 1_醇，無色液體（1. 8g, 90%)。 t 實例3 9 : 製備（E) — 3 —三甲基甲矽烷基一2 —丙烯一 1 一醇，甲烷磺酸鹽將1〇ml乾燥二氣甲院中之1 . 6ml (1 1 . 5mm〇l )三乙胺和◦ . 7 4 m 1 ( 9 . 6 mmo 1 )甲烷磺醯氯依序地加至20ml乾燥二氯甲烷中之lg (7. 6 mmol) ( E ) 一3—三甲基甲矽烷基一2—丙烯一1一醇的冰冷溶液中。反應混合物再於室溫下攪拌3小時並傾入水一二氛甲烷混合物中，移除有機層，水層再用二氣甲烷萃取。綜合有機層並用重磺酸鈉洗滌，於硫酸鈉上乾燥，過濾且於減壓下濃縮而得1 . 1 g黃棕色液體，其再於減壓下經球一球蒸餾（水泵，烘箱溫度150 — 2〇0°C)而得0. 8g (50%)預期之（E) — 3 —三甲基甲矽烷基一2 —丙烯一 1 一醇，甲烷磺酸鹽。實例4 0 : V 製備1, 5 —二去氧基一1, 5 — {〔3 —(三甲基甲矽烷基）一 2 —丙烯基〕亞胺基）一D —谷西醇在二甲基甲醯胺（2ml)和三乙胺（0. 〇9ml, 0. 63 mmol)混合物中之1, 5 —二去氣基一1, 5 — K /i i.Ji Hi ·!> ^ ^ !}') 一 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2ο 3 ixο £3

66 AB

經濟部屮央標準局貝工消费合作社印M 五、發明説明（30) 亞胺基一D —谷西醇（0. 052g, 0. 32mm〇l)和 (E) — 3 —三甲基甲矽烷基一 2 —丙烯一 1 一醇，甲院磺酸鹽（◦. 133g, 0. 63mm〇l)溶液在80°C下 t 加熱2 0小時。在減壓下蒸發溶劑而殘餘物在矽膠管柱上急驟層析，用二氯甲烷：乙醇9:1至7:3洗提而得 0. 022g (35%)預期 1, 5 —二去氣基一1, 5 一 {〔3 — （三甲基甲矽烷基）一2 —丙烯基〕亞胺基）一 D —谷西醇，白色粉末。實例4 1 : 製備1 —甲基一3 —三甲基甲矽烷基一苯將l〇0ml乾燥乙醚中之9. 2g (5 0mmol) 3 — 溴基一甲苯和5. 84g (50 mmol)—氯三甲基甲矽烷之混合物逐滴地加至在在幾ml乙醚中之1. 2g (50 mmo 1 )鎂屑中，再加入少許晶體以起始反應。反應混合物在加完後回流2 0小時，再傾入氯化銨之飽和溶液（ 2 0 0 ml)中。水溶液再用乙醚萃取，綜合乙醚萃取液，於硫酸鈉上乾燥，過濾及在減壓下濃縮而得4. 4g黃棕色液體。在矽膠管柱上急驟層析，用石油醚洗提而得 2. 3g (30%)預期之1—甲基一3_三甲基甲矽烷基一苯，無色液體。賁例4 2 : 製備1 一溴基甲基一3 —三甲基甲矽烷基一苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· -5 _ 線. Μ ^ ;π '1^ W W ^.ίΛ^.ίί：Ν^ ) Ψ·Π:,!.Κ·；ί·Ί-! ν·：9ϊ ) ~ 32 - L01302 A 6 B6 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製五、發明説明（31) 在80ml四氛化碩中之2. 5g (15 mmol) 1 —甲基一 3-三甲基甲矽烷基一苯和3. lg (16. 5 mmol )N—溴基琥珀醯亞胺混合物在催化數量之苯醯過氧化物 f 存在下回流。當琥珀醯亞胺完全沉澱於表面上時，過濾此一熱混合物，在減壓下蒸發濾液，將所得殘餘物溶入食鹽水一氛仿混合物中。分離有機層，於硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發而得4 g黃棕色液體。在矽膠上急驟層析，用石油醚洗提而得2g (60%)預期之1—溴基甲基一 3 —三甲基甲矽烷基一1 一苯，無色液體。實例4 3 : 製備1，5 —二去氧基一 1, 5 — 〔 {〔3 — （三甲基甲砂烷基）苯基〕甲基}亞胺盜〕一 D —谷西醇在二甲基甲醯胺（5 ml)和三乙胺（〇. 17ml,) 混合物中之1，5 —二去氧基—1，5 —亞胺基一 D —谷西醇（0 . 1 2 8 g 7 8 mmol)和1 一溴基甲基一 3 —三甲基甲矽烷基一苯（◦· 3g, 1. 23mm〇i)溶液在1 0 〇 ”下加熱2 0小時。在減壓下蒸發溶劑而殘餘物在矽膠管柱上急驟層析，用二氯甲烷：乙醇9 : 1至7 :3洗提而得〇. (40%)預期之1，5 —二去氧基―1，5 — 〔{〔3 — （三甲基甲矽烷基）苯基〕甲基 }亞胺基〕一 D —谷西醇，白色粉末。實例4 4 : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *ST· 線· ::r，: 11. ：；· )? ->> ^ 一 33 - ,0130¾ A6 B6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（32) 製備1, 5 —二去氣基一 1, 5 —（〔3 — （三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基）一D —谷西醇 ( 步驟A : 3 —碘基丙基三甲基甲矽烷在丙酮（45ml)中之3 —氯基丙基三甲基甲矽烷（5. 〇g, 33mmol)和 Na I (7. 5g, 5〇mmol) 經攪拌溶液在回流下加熱1 6小時。溶液變成含白色沉澱 (N a C β )之暗黃色（碘）。冷卻所得混合物至室溫並過濾以移除NaCi?。鹽類用丙酮洗滌（3x5ml)。洗液和濾液综合且濃縮（2 5 °C / 1 0 Torr)而留下二層混 ·»合物。‘濃縮液在乙酸乙酯（5 0 m 1 )和水（2 5 m 1 )中分配。分離有機層，用含水偏亞硫酸氫鈉10% (l〇ml) ，水（20ml)洗滌，乾燥（MgS〇4 ),且濃縮（ 2 5 0 t： / 1 ◦ Torr)而得6 . 0 g淡黃色油狀物。此一不純油狀物經6吋Vigreux管柱蒸餾（移除某些未反應之氣基丙基三甲基甲矽烷）而得4. 2g (50%)無色油狀物：b. p. 7 2 °C / 1 0 T〇rr0 步驟B :1，5 —二去氣基一 1, 5 — {〔3 —(三甲基甲矽烷基）丙基〕亞胺基} -D —谷西醇在硕烷（5ml)中之1，5 —二去氣基—1, 5 —亞胺基-D—谷西醇（〇. 50g，3. lmmol) , 3—碘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂線·

-01303 經濟部屮央標準局β工消t合作社印製 Λ6 _ B 6__ 五、發明説明（33) 基丙基三甲基甲砂院（1. lg, 4. 6mmol)和重硕酸鈉（0. 38g, 4. 6 mmol)經澈底攪拌之混合物在 9 0 °C下加熱3小時，再冷卻至室溫。混合物用水（5 m 1 )稀釋，用1 Μ H C )? ( 5 ml)酸化i Ρ Η 2〜3 ,再於室溫下攪拌1小時。混合物用己烷洗滌（3X5ml)並用1M氫氧化鈉（3. 2ml)調整至pH8而沉澱出不純産物。冷卻混合物至5 C (冰一水浴），過濾，濾餅用冰水（2x3ml)洗滌及空氣乾燥1小時而得〇. 64g白色固體。將固體溶入熱（8 0 °C )水（1 2 m 1)中並冷卻而得◦. 56g (66%)所要産物，白色片狀物。 I | ' 催化複合碩水化物之酶（例如，α —葡萄糖酶）轉化不能吸收之碩水化物成為可吸收之糖類。這些酶之迅速作用，尤其是在吸收大量碩水化物之後，導致向糖急遽地升高，因此，長久以來一直在找尋可消除因膳食不當而引起之血糖.過多症。相似地，在肥胖病之情況中，高血糖之控制（由其因碩水化物之催化作用而轉化或脂肪）及激起探索將消除由膳食不當所伴生έ問題的化合物。''膳食不當"意指伴隨暴飲，暴食及不能保持均衡膳食（諸如過量吸收碩水化物，其代謝成葡萄糖而造成肥胖）而起的飲食習慣。本發明化合物被投服至需前述治療之個體，例如，哺乳類，諸如人類。本發明之化合物（I )係為α —葡萄糖之有效及長時間性抑制劑且根據標準之測血糖的實驗室方法證明可用以治療因血糖之利用不足和/或過度産生而引 V； Κ η 1Π ::,· -j I '1'!； ) - 35 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,ΐτ· 線：/ /V -------------- 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 U0l30·^ Λ 6 ___B6_ 五、發明説明（34) 起的疾病而不致對細胞膜週圍的傳送速率産生不良影饗。因此，前述化合物可用以治療糖尿病和肥胖病。在實施本發明中，本發明化合物之有效數量偽為減低 I» 攝取可轉化成可吸收性葡萄糖之後的血糖數量（相對於對照組而言）所需之數量。治療罹患上述任一種疾病之任何特定病人之特定劑量將決定於諸如下列之因素上：病人之體型大小，種類及年齡以及病人之膳食習慣和疾病之嚴重程度，所有因素一般均類似於治療病人之醫護人員所考慮之因素。通常，化合物之口服劑量是為◦. 0 1— 2mg/ kg 體重（MPK),以◦. 025 — ◦. 5MPK 為宜。此等化合物宜在三餐時以包含1 mg至1 Omg之單一或多重單位劑量投服。當然在治療肥胖病之中，其係包括施以治療以及持續投服適供維持病人合宜體重之劑量。 V吾人亦發現本發明化合物（I )對葡萄糖酶具有抑刺_ 作用，該酶偽為完成糖蛋白（尤其是HIV ( g\ 1 2 ◦ )糖赛白之寡糖側鍵最後結構所必需g。適當之分析技術 (例如，合體細胞形成，逆轉錄酶分析，免疫螢光測試及適位顯微術）可用以評估對Η I V病毒成長之作用及決定用藥劑量。抗病毒作用可由使用受病毒感染病人之血清的免疫螢光確認。和治療糖尿病及肥胖病不同的，在治療和 Η I V有關之疾病中，本發明化合物可由非經腸方式投服 ,特定劑量則在治療糖尿病及肥胖病之上述劑量範圍内。除了使用本發明化合物治療A I D S之外，本發明化合物亦有效地被用於和已知可用以治療A I D S病人之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -0130¾ A 6 B 6 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製五、發明説明（35) 一起投服之結合治療中，前述化合物諸如，2 , 3 —二去氧基胞嘧啶，2, 3—二去氣基腺替，干擾素，間白素（ interleukin)— 2 ,等〇在本發明化合物之最後使用用途之施行中，化合物宜併入藥學組成物中，該組成物包含藥學載體以及本發明化合物。'"藥學載體〃一詞傜指調製供動物内服之_學活性化合物中有用之已知藥學賦形劑，且其在使用情況下實際上無毒性且不敏化的。組成物可由製備片劑，膠囊，酊劑，糖漿乳液，分散液及可濕化及有效粉末之已知技術製成，且可包含已知可用以製備特定型態所需組成物之適當賦形劑。適當之藥學載體及調配技術見於標準教材中，諸如 Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publish— i n g Company, Easton，PA 〇和大多數種類之治療劑相同的，某些副族糸以及某些特定化合物是較理想的。對本案所涵括之化合物而言，較理想之副族糸係為式中Q示Ci-7伸烷基，（CH2)„CH=CH (CH2)„, (CH2)p 伸苯基，（CH2)m 環伸戊基，（CH2)m 環伸己基或（CH2 ) PT，部份之副族糸。理想之R 2部份是 C ; - 7烷基，苯基或羥化烷基，而理想之R 2和R 3部份偽為C/-2 0烷基，苯基或苯甲基。以下式5化合物說明理想之特定化合物： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線- c.o 0 3 1 o

66 AB 五、發明説明（36)

0H

0H (5) -CH2-Si(CH3)3 -(CH2)3-Si (CH3)3 -(CH2)4-Si(CH, -CH2-Si(CH3)2C6H5 -CH2-Si(CH3)2C2H5 -CH2-S i(CH3)2C3H7 -CH2-CH=CH-Si(CH3)3 (trans) -CH - CH〇 CH-

Si ch3 ch3 —Si CH. CH- -ch2-<C_1 CH. CH- (請先閲讀背面之注意事項#,塡寫本頁) 裝· .IT_ 線· 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 -CH-

Si(CH3)

CH — M - €

-CH2-<^^-Si(CH3)3 -(CH2)3-Si(CH3)2CH2〇H -(CH2)3-Si(CH3)2CH2CHOHCH2〇H

Si(CH3)3

3R

Claims

01 i 一一 ,ρ.· 12. 年J 30¾ 附件一（A ):第80103185號專利申請案中文藥理實驗數據民國80年12月呈 έ UJ Ui NJ ^"*"W 激 mw. 識 ui VD σ\ Uj 〇> a\ ui cn •vj Uj g a M 'sj κ 若 σϊ 〇 r— 2：〇 mmJk Ο X s 私 Ni X —A o σ% In X s NJ NJ X X 宝 NJ U> X X s kl X 5 <r ΙΛ ] 思 li m ψ cn X Ϊ UI bo X —k o mmA X ϊ —A bo X Ϊ NJ k> X Ϊ cu bo X «Jk Ϊ £ X ? NJ Ln X Ϊ 二耷 w 4ΐ σ\ In X Ϊ mmA •奋 X Ϊ UI X 9 O CO NJ X m-A - mmA σ\ X 9 mmA σ\ X Ϊ 00 X Ln X rnmit, o s - mmA X § 私 In X ο Ni ίϋ X s Lu X § σ» X § —4 o X S i/1 X § X o NJ Έ ^ tp 3 m m 鼎 KO σ\ X Ϊ bo X ο NJ •备 X Ϊ σ\ X —a O UI mmJk o b X i α> ϊ U» bo X o ^ ξ w 4： 00 lu X —ft o 私 X ϊ —a X mmJk 9 UJ In X Ϊ cu Ln X Ϊ X ! VO X ξ UI X Ϊ 2 辩g故卸、>^N-iffi鏽鄹知濉餅喵雜鼸迅窳逾雒Φ笤堑遒 3®/Λ#»- {Ε+Ι «03 / ΕΙ) K〇ff

附件二（A ): 第801031 85號專利申請案中文補充資料民國80年12月呈·- OH

MDL 74016 (實例32 )於D 2〇溶液中之360 MHz ifi NMR數據排佈 ^ppn/TSP 多重性 - j偶令 <»*) ΗρΛ 3.12 Μ *11.1 H^-Hj 4.9 Η)Β 2.25 dd H、B-K】 ms η2 3 <58 Md H2-H3 9.4 «3 3.25 dd H3-H4 · 9.3 3.41 dd H4-H5 - 9.9 «5 2.08 cd * 2.6 h6a 3.97 dd HgA-H^B *12.7 h6b 3.32 dd HgB-Hj «3.2 H7A 2.91 d H7A-H7B > 14.4 h7b t .94 d 5lM«3 0.1 • • # 一〇1_ ^IkMbBUUKG OH

MDL 74022 (實例 44)於 D2〇/E^/溶液（pHl.7 )內之 360MHz hNMR 數據排佈 - °.ppm/TSP 多重性 J偶合（HZ) 3.61 dd « Π .8 HiA-Hj - 4.9 H，B 3.12 dd HiS-H: 11·8 «2 3.βΐ 咖 H2-H3 _ 9.4 «3 3.54 dd H3-H4 - 9.4 ' 3.69 dd H4-H5 » 9.a «5 3.22 bd H5-H68 · 2.0 h6a 4.12 dd HgA-H^B * 13.3 h6b 4.00 dd • Η7λ 3.26 td H7A-Hg S.7 H^8 3.24 * td H7B-H7A · u.5 h3 1.75 m _ h9 0.S6 t Hg-Mg *8-4 Si.n«3 0.00 s - i *:卜二 •，‘ -1 丨丨*· I I- I Γ 0130¾ 0130¾ OH

、γ CH* ,LvVtr MDL 73724 (實例36 )於 D^O/DCZ 中之360MHz ^HNMR 數據排佈 + ^•pp»/TSP 多重性 J偶合（HzJ 3.58 dd > tl .8 A-Hj * 5.1 3.10 dd HJ-H2 _ u .a «2 3.79 ddd H2-H3 · 9·4 «3 3.52 dd Η3·Η4 * 9.9 H今 3.67 dd H|-Hj *8.3 «5 bd Ης-Η6Β 2.6 »6a 4.10 ύά H6A-HgB s 13.1 HgB 3.98 dd - HyA 3.38 dt H7A-H7B « 10.3 «7Α-Ηβ . 5.6 H7a 3.23 dt H7B-H3 · 5·6 Hg 1.7a m • h9 1.44 ta - Ml〇 0.56 t Η，〇·Ης 9.1 SiM«3 0.00 Λ - 4 -01303據數

8 H p c o ^於 ) 30例 )中之 360MHz ifi NMR 排佈' δρριτι 多重性： J偁合（Hz) ΗιΑ 3.04 dd H1A-H1B = 11.8 =4.8 ΗΗΒ 2.15 dd H1B-H2 = 11.8 η2 3.48 ddd H2-H3 = 9.5 η3 3.2 dd H3-H4 = 9.5 η4 3.38 dd H4-H5 = 9.7 η5 2.08 broad d η6α 3.93 dd H6A-H5 = 2.5 η6β 3.78 dd H6B-H5 = 3.05 η7α 2.72 d H7A-H7B = 14.7 η7β 2.26 d η8 7.5 m 7.62 m Si(CF%)2 0.5 5 0.42 S k,0l3C2

Ιή3 MDL 73,736 (實例 45 )於〇2〇 ( ptt-12.4 )中之 360 MHz % NMR 數據排佈、 δρρπτι 多重性 J偶合（Hz) Η】Α 3.08 dd HiA-HiB = 11 4A-H2 = 4.6 Η]Β 2.21 dd Η!Β-Η2 = 11 η2 3.55 ddd H2-H3 = 9.1 η3 3.25 dd H3-H4 = 9.1 η4 3.41 dd H4-H5 = 9.3 η5 2.05 broad d H5-H6 = 3.2 η6 3.86 m η7α 2.47 d H7A-H6B = 14.6 η7β 1.91 d Ηβ 0.6 q Hg-Hg = 8 η9 0.95 t SiMe2 0.1 s ,01303 6 —L 74ΐΓΐ(ί"例4(T)i0：i^0D溶液中'ϋδΟΜΗ%·1!! Νΐνά 數據 ν 排佈化學位移 SppnVTMS 多重性偶合常數J ( Ht) Ηι„ 2.05 dd 2JHlax-Hie(1-n3 2JH 丨 „-H2 » 10.9 Ηι«, 2.98 dd ^JHl cq*Hi ax Π·3 ^JHj ta-H2 * 4.9 h2 3.46 ddd 3JH2-Hi w - 10.9 3JH2Hieq-4.9 3JH2-Hi - 9.20 H3 3.11 dd 3JH3-H2 * 9.20 3JHvH4 - 9.20 H4 3.35 dd 3JH4.H3 - 9.20 3JH4-Hi = 9.20 h3 2,06 ddd 3JH5-H4 « 9,20 3JH5-H6A - 2.6 = 2.9 H6A 3.91 dd 2JH6A-H6b * 12.0 3JH6a*Hi 2.6 Η6β 3.03 αα = 2.9 Hi.a 3.58 ddd 2JHi'A-Hi'B « 14.1 3JHi a-H2· -5.0 4JH| A-Hr - 1.6 Hib 3.09 ddd jJHiVHl-a= 14.1 ^JHi'g-Hy * 7.4 4JHi-b-Ht - 0.7 Hr 6.14 ddd 3；Η2··Η3· » 18.6 3JH2 -Hi a - 5.0 3jh*' 11,'p ,7.4 H3. 5.88 ddd 3JH3-H2· 18.6 4JH3-Hi a - 1.6 = 0.7 (CHOi Si 0.067 s

L· MDL 7417 1 (實例 40 )於 CD3〇D 中之 90.5 MHz 13C NHR 數據化學位移 SppmAMJ 多重性 -排佈、 143.22 CH C2. 135.58 CH C3_ 80.62 CH C3 71.94 CH c4 70.70 CH c2 67.81 CH C3 59.58 CH2 Cl. 58.27 ch2 C6 57.9 豕 ch2 Ci -1.22 CHi (CH 咖 Si ^0130¾ 8 OH

MDL 73,766 (實例 46)於 D20 中之 360MHz NMR 數據 .排佈 δρριτι 多重性: J偶合 (Hz> Η】Α 3..21 dd JHiA-H^ = 12 JH1A-H2 = 4.9 ΗίΒ 2.87 dd JhHB-H〗=11.8 η2 3.72 ddd H2-H3 = 9.4 η3 3.58 dd H3-H4 = 9.4 η5 3.42 broad d η6α 5.1 d H6A-H6B-13.3 η6β 4.2 broad d η7 4.28 s Ηδ 7.75 7.57 m 5i(CH3)3 0.45 -0130.3

MDL 73,976 (實例47 )於CD3〇D中之 360MHz if! NMR數據 .排佈： 6ppm 多重性 j偁合（Hz> HiA 2.82 dd ΗίΑ-ΗιΒ = 11.2 Η,Α^ = 4.8 HiB 1.86 dd = 11.2 h2 3.37 m h3 3.12 dd H3-H4 = 9.3 H3-H2 = 9.3 h4 3.39 dd H4-H5 = 9.3 h6a 4.09 dd H6A-H6B = 11.9 H6A-H5 = 2.53 h6b 3.92 dd H6B-H5 = 3.09 h7a 4.23 d H7A-H7B = 13.2 h7b 3.22 d h8 7.45 7.31 d d Si(CH3)3 0.21 s 10 -01302

9 Ref 1644/43 於〇2 Ο 中之 36 0MHz 1H NMR 數據排佈 6ppm 多重性 J偶合iHz> HtA 3.12 dd H1A-H1B = 11.5 Η!Α-Η2 = 4.8 hhB 2.25 dd ΗΊΒ-Η2 = 11.2 h2 3.58 ddd H2-H3 = 9.5 h3 3.28 dd H3-H4 = 9.3 h4 3.41 dd H4-H5 = 9.3 h5 2.08 td h6a 3.97 dd H6A-H6B = 12.7 h6b 3.82 dd H6B-H5 = 3 h7a 2.51 d H7A-H7B-14 h7b 1.94 d h8 0.65 m h9 1.4 m H10 0.95 m Si(CH3)2 0.1 s A7 B7 C7 D7 六、申請專利範固附件一（A):第80103185號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國82年1月修訂 1· 一種如下所示之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁) -裝. OH

其立體異構體及其藥學上可接受之鹽類，式中： Q 示 C 2-7 伸烷基，（CH2)mCH= CH(CH2)„ , ( CH2 )mC = C(CH2)„ , (CH2)P 伸苯基，而m 示 1, 2 或 3, n 示 0 ,1 或 2, p 示 1, 2, 3 或 4, R i示C i - 4院基， R2和1^3示Ci-e烷基或（CH2)P -苯基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，Q示 C 2 - r伸烷基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，式中，Ri , R2和R3不Ci-4院基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，式中，C2-7 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 —1 - 81.9.10,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A7 ^01303 B7 M C7 D7 六、申請專利範園院基示甲基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，Q示 (CH山CH= CH(CH山。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，式中，Ri , R2和R3不〇2-4低院基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，Q示一 CH2 —伸苯基而Ri , R2和只3各別示Ci-4烷基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一 Q — Si-R!R2R3 示 CH2-Si-(CH3)3。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q— Si— RiR2R3 示-(CH2)3-Si-(CH3)3o 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q —Si — R1 R 2 R 3 - ( CH 2 ) 4 一 Si(CH3)3〇 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q —Si — R1R2R3 /j%—CH2Si — (CH3)2CsH5〇 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q —Si — R1R2R3 7j\-CH2Si(CH3)2C2H5〇 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q —Si—RiR；2R3 不 - CH：zSi_(CH3)2C3H7〇 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q 一 Si — R!R2R3 示反式-CH2-CH-CH-Si-(CH3)3〇 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，式中，_Q 一 Si — RiR2R3 TK-CHa — CeHj —間一 Si(CH3)3〇 1.6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 2 - 81.9.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. -0130S A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 —S i — R!R2R3 為

經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 Si(CH])3 17·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，一Q — Si— RiR2R3 為 -ch2-〈/_ —SL(CH3)3 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其又包含一藥學上可接受之載體。 19. 一種治療血糖過高用之藥學組成物，其包含治療有效數量之如申請專利範圍第1項之化合物以及至少一藥學上可接受載體。 20. —種治療由膳食不當所伴生之肥胖病用的藥學組成物，其包含治療有效數量之如申請專利範圍第1項之化合物以及至少一藥學上可接受載體。 21. —種供製備如下所示化合物的方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -3 ~ 81.9.10,000 AJ 0130S A7 B7 C7 D7 2 六、申請專利範園 OH

OH I . R . -S i-R- R 其立體異構體及其藥學上可接受之鹽類，式中： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Q示C 2 7伸烷基 C(CH2)„ , (CH2) ，1或2 , p示1 R i示C i 烷基 R：J 和 R3 TKCl- (CH山CH= CH(CH2)„，（CH山C = 伸苯基，而m示1, 2或3, n示0 2， 3 或 4，烷基， CH2)P -苯基， -裝· 訂. 其包括令如下所示之任意羥基經保護化合物： OR

OR (式中，R示Η或任意的保護基）與反應物X ’ 一 Q-SiRiRsRa (其中，X ’示鹵基，甲烷磺酸根或甲苯磺酸根）縮合反應，隨之再移除任何羥基保護 • . 經濟部中央標準局R工消費合作社印製本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） — ·—* 81.9.10,000 A7 ^01302 C7 六、申請專利範困基以及，若必要時，中和去保護期間形成之任何陰離子。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T .裝· 訂. T.-f 經濟部中央標準局R工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -5 ~ 81.9,10,000