TW201313255A - 遞送眼藥的方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於遞送眼用藥物之方法，所述藥物特別是指前列腺素類及前列腺醯胺類。此方法亦可應用於其他種類的降眼內壓(IOP)藥品(如碳酸酐酶抑制劑、β-阻斷劑、α-腎上腺素促效劑和擬副交感神經藥物)以及用於其他適應症(如乾眼、發炎及感染)之其他種類眼用藥物。

Description

遞送眼藥的方法 【相關申請案之交互引用】

本申請案與2011年7月13日提出申請之美國專利申請第61/507,154號有關；上述申請案之整體於此合併參照。

本發明係關於遞送眼用藥物之方法，所述藥物特別是指前列腺素類及前列腺醯胺類，較佳的是經由可插入淚點(lacrimal punctum)的眼用藥物遞送裝置遞送，所述裝置如外部精密劑量器/滴管，或眼睛植入物。此方法亦可應用於其他種類的降眼內壓(IOP)藥品(如碳酸酐酶抑制劑、β-阻斷劑、α-腎上腺素促效劑和擬副交感神經藥物)以及用於其他適應症(如乾眼、發炎及感染)之其他種類眼用藥物。

活性劑通常給藥於眼部以用於治療眼部疾病與視覺失調。用以傳送活性劑予眼部的習用方法包含局部施用於眼睛表面。眼睛特別適合局部投藥，因為經適當組成時，局部施用的活性劑能夠穿透角膜，並在眼睛內升高至療效濃度等級。用於眼部疾病以及視覺失調的活性劑可經由口服或是注射給藥，但該等給藥途徑是不佳的，就口服給藥而言，活性劑到達眼部的濃度可能太低，而無法發揮理想藥效，且其使用會因為顯著的全身性副作用而變得複雜，而注射則會造成感染的風險。

大部份的眼部活性劑在現今都採取點眼劑來局部傳送，雖然這在某些施用狀況是有效的，但效能不佳。當一滴藥水被添加到眼睛時，會使結膜囊滿溢，即眼睛和眼瞼之間的囊袋，使得大部分的藥水由眼瞼邊緣外溢至臉頰上而流失。此外，留在眼部表面的大部分藥水也會流入淚點而稀釋了藥物的濃度。

基於上述問題，病患往往不按照處方指示使用點眼劑。往往，此順從性差是由於由點眼劑所引起此之初期的刺痛或灼熱感。而由於眼睛正常防護反應，自行將點眼劑緩緩滴入眼部對於病患而言實屬困難。因此，常會有一兩滴藥劑未能準確滴入眼部。年長病患還可能因關節炎、手部不穩及視力減退等原因而造成在滴用藥劑時更加困難，年幼及具有精神問題的病患也同樣造成困難。

習知技術中已有使用可插入眼部一或多處，如淚點的裝置以傳送活性劑。使用該等裝置送藥之缺點係大部分藥劑會在裝置插入眼部時，剛開始即傳送大量藥劑，而非隨時間提供延續線性的傳送。

習知局部持續釋放系統包括溶液或軟膏形態之逐步釋放配方，其係以與點眼劑相同之方式施用於眼部，但使用頻率較低。此種配方揭露於，例如：核發予Abraham之美國專利第3,826,258號及核發予Kaufman之美國專利第4,923,699號。然而，上述藥劑由於其施用方法之故，亦難免有諸多與上述習知點眼劑相同之問題。以軟膏製劑而言，尚有導致視線模糊及黏稠軟膏基質所造成之黏膩感等問題。

或者，也有供放置於下眼瞼與眼睛之間結膜囊中的持續釋藥系統。此種裝置通常含有一包覆於疏水性共聚物膜中的核心含藥貯藏器，以膜體控制藥物之擴散。此種裝置之實例揭露於核發予Ness之美國專利第3,618,604號、核發予Zaffaroni之美國專利第3,626,940號、核發予Theeuwes等人之美國專利第3,845,770號、核發予Michaels之美國專利第3,962,414號、核發予Higuchi等人之美國專利第3,993,071號，以及核發予Arnold之美國專利第4,014,335號。然而，其設置位置往往造成病患不快，因此亦有病患接受度低之問題。

因此，最理想的是能夠遞送十分少量的治療劑到眼睛，而無現有方法之缺點，像是因結膜囊溢出而導致浪費藥物，或必須使用大量藥物才能達成治療效果。

根據本發明之一態樣，係提供一種用於處理眼用供給物之方法，其包含：提供一裝置，該裝置中具有大量含濃縮活性劑之材料；以實質上從約10 nl至約100 nl的分離劑量遞送一治療有效量之該含活性劑之材料。

本發明整體而言係關於遞送眼用藥物之方法，所述藥物特別是指前列腺素類及前列腺醯胺類，較佳的是經由可插入淚點的眼用藥物遞送裝置遞送。此方法亦可應用於其他種類的降眼內壓(IOP)藥品(如碳酸酐酶抑制劑、β-阻斷劑、α-腎上腺素促效劑和擬副交感神經藥物) 以及用於其他適應症(如乾眼、發炎及感染)之其他種類眼用藥物。

通常，眼用藥物是以30-70 μL之量局部施用。然而，意外發現局部施用較小(如奈升(nanoliter)規模)劑量之濃縮藥物(亦即其藥物濃度高於市售眼用藥物配方)可達成類似或更佳效率。在本發明一說明性的實施例中，濃縮藥物之局部劑量可以每12至36小時，40 pL至100 nL之量施用，使得施用之藥物總量等於或少於10倍含於商品眼用滴劑中之量。隨含所用的治療劑之特定活性劑而定，劑量可在從約1 pL至約1000 nL範圍內，且用劑可約每1至約每72小時發生。

例如：在30 μL露明目(Lumigan)(0.03%百瑪前列腺素(bimatoprost))劑量中有約9 μg之百瑪前列腺素(bimatoprost)。在本發明實施例中，類似功效可藉由施用使用濃縮配方(>0.03%百瑪前列腺素)和明顯較少之劑量體積(40 pL至100 nL)之0.9至9 μg百瑪前列腺素而達到。濃縮配方可藉由將有效成分(如百瑪前列腺素(bimatoprost)、拉坦前列腺素(latanoprost)或曲伏前列腺素(travoprost))與一或多種賦形劑混合而達成。此等賦形劑的範例為丙二醇、蓖麻油及/或油酸乙酯。

經由局部施用之眼用藥物的遞送(30-70 μL)造成藥品耗損及潛在反效應。僅有~1-10%經由所指定的前案所遞送之藥品係實際上為眼睛所吸收。其餘藥品若非流下至病患臉頰，就是經由鼻淚系統排掉，此處，可利用於身體系統性吸收且可潛在導致多餘的副作用。

以奈升量遞送藥品將減少藥品耗損。再者，某些病患並不依照所建議的施用眼用滴劑，有的是未按照建議的時間或頻率使用他們的劑量，有的則是未能正確使用他們的滴劑。因此業界巳經試圖開發延伸眼用藥物遞送裝置(如淚管塞、眼嵌入件及隱形眼鏡等等)；然而，持續低劑量遞送(亦即低於商業核准滴劑中通常所施用之劑量)，與使用滴劑相比，尚未經證實為有效。

再者，在藥品藥理學可能不支持藥品(如前列腺素類及前列腺醯胺類耐藥量可能增加)的持續施加的例子，治療劑的脈動式遞送可能確實優於低階(或零階)持續遞送模式。此外，當試圖要達到用於長時間的遞送時，這些裝置的容量限制成為擔憂。透過遞送裝置(如MEMS幫浦)以脈動式方式(如每12-36小時)以nL量之劑量的遞送可最大化藥品有效負載，並最小化藥品貯藏器的包裝尺寸，且容許裝置療效之更長持續時間。再者，此等裝置可以脈動方式遞送藥品，因此避免對藥品之潛在的耐受性。

現請參照圖式，淚管塞為達成本發明之量劑目標之一種例示性方式。淚管塞用於乾眼治療迄今已有數十年的歷史。近年來亦用為治療眼部疾病及症狀之藥物輸送系統。如何使藥物以可發揮藥效之每日理想速率及/或劑量釋放，同時限制負面影響，乃為現有之難題。在此揭露者為多種可用於本發明實施例之淚管塞實施例。

以擴散作用為基礎之藥物輸送系統，特徵在於其藥物釋放率取決於藥物經由惰性水可溶膜狀屏障產生之擴散。基本上有兩種擴散設計：貯藏器裝置與基質裝 置。貯藏器裝置係以聚合物膜包覆藥物核心。膜體性質決定藥品自系統的釋放速率。擴散過程通常可由一連串在菲克第一擴散定律(Fick’s first law of diffusion)規範下之等式加以表達。基質裝置由平均分散於聚合物中之藥物組成。

貯藏器及基質藥物輸送系統皆屬於基於擴散原理之持續釋放系統，且可製成於一延續時期中提供用藥之任何劑型。持續釋放系統之目的在於將維持藥物療效濃度一段延續時間，此目的通常藉由以持續釋放系統執行零級釋放之效果而達成。持續釋放系統通常無法達到此種釋藥模式，而是採用緩慢一級之釋藥方式模擬。隨著時間，貯藏器及基質持續釋放系統釋放藥物之速率會逐漸降低，終至失去療效。

零級釋藥係指藥物輸送系統以穩定持續藥物釋放速率釋放藥物，亦即藥物輸送系統於相同時段釋放之藥量維持於療效濃度，而不會降低。此「穩定持續釋放藥物輸送系統」乃是一種零級藥物輸送系統，其可透過控釋方式提供確實療效控制。

另一藥物釋放方式為脈動式藥物輸送。脈動式藥物遞送係意圖以規律間隔釋放一治療有效量的治療劑，藉此模仿「點眼劑」的不連續特性。因此，用於淚管裝置的脈動式遞送藥物核心已經為藥物核心結構和配方的複雜特性以及淚管嵌入件的小尺寸所限。淚管嵌入件通常在3-5 mm的範圍，但當特定尺寸需要以提供適合多數人的裝置時，可為較小或較大，因為每個人的淚小管的尺寸因人而異。

現請參照附圖，其僅為說明性的，並非盡述供本發明使用之範例遞送裝置實施例之所有可能的結構及材料，且其中類似的參考標號係用以指稱類似的結構。一具有治療劑之藥物核心構型釋放的例示性裝置顯示於圖1中。

本文中所使用的術語「活性劑」指能夠治療、抑制、或預防一失調症狀或疾病的藥劑。例示性的活性劑包括，但不限於藥物以及營養食品。較佳的活性劑能夠治療、抑制或預防眼、鼻及喉部當中一或多者的失調症狀或疾病。

本文中所使用的術語「淚管塞」指一尺寸及形狀適於分別經由上或下淚點插入上或下淚小管之裝置。例示性及說明性的裝置揭露於美國專利第6,196,993號及美國專利申請公告第20090306608A1號，兩案之整體均於此合併參照。

本文中所使用的術語「開口」指一本發明之裝置主體的一開口，其大小與形狀為活性劑可通過者。較佳地，僅有活性劑及配方可通過開口。開口可以膜狀物、單或多孔之網狀物或格柵覆蓋，或可不覆蓋。該膜狀物、網狀物或格柵可為多孔狀、部份多孔狀、可滲透性、半滲透性以及生物可分解性當中之一或多者。

本發明之一實施例可以具有一結構而作例示性描述，該結構包括具有共連續微結構的預成形多孔基質材料，因此當於該基質係以一灌注分別預成形之藥物配方材料時，各材料維持區別相，且於其本身維持連續性(相對於一共成形固溶體或固體分散體之微膠囊化)。該多 孔基質成形材料係實質上不相混且不溶解於該藥物配方。藥品溶劑化與控釋主要是經由沿藥物配方相之曲折孔洞的受限擴散，而非經由實心壁材料。多孔基質材料可包含一潤濕劑以促進孔洞對藥物配方的吸入/載入。

在本發明此說明性的實施例中，該固態結構容納且穩定留置(亦即不易如同大量液體般擠壓出)一高質量分率(>30%)之液態藥物配方，同時維持類固體化整體性質，如具有明顯高於藥物配方本身的機械模數，且相當於或高於塞體材料。此等性質可能有利於裝置插入淚管，因為不然裝置可能硬度過低。

圖1顯示一說明性的淚管嵌入件，或淚管塞100。該塞100具有一藥物核心插入物20。該塞之結構係於上文詳述，且於合併之參照中，係藉由將其插入眼睛之淚小管作使用。

圖1之裝置包括藥物核心20，該藥物核心20包含一多孔基質材料50，其進一步說明於圖3中，且更廣泛地顯示於圖2中。在圖2之剖視圖中，多孔藥物基質40可由一治療劑配方50組成、構成或實質上構成。該治療劑配方50可為液體、固體、凝膠或其變化，且包含、包括或實質上包括在下文所述之藥物配方。

可包括一障壁層30以將藥物配方留置於淚管塞100中，並禁止藥物核心及/或治療劑經由淚管塞100本體逸出。在核心本身之中，如圖4至6之說明性的實施例中所示，可藉由在該核心內以矩陣式排列之放置隔膜材料60而建立通道，並然後以藥物核心多孔材料、治療劑配方及其結合等等填充該矩陣式排列。如所說明 的，該藥物核心可藉由隔膜材料60分成多個通道。藥物核心材料之理想釋藥模式及機制可影響通道之數量。

本發明之裝置具有一貯藏器，其內有一含活性劑材料以及一活性劑。活性劑可遍及散佈於含活性劑材料或溶解於材料中。或者，活性劑可包含於內含物、微粒、液滴中，或以微封裝於材料中。又或者，活性劑可共價鍵結於該材料，並藉由水解或酵素降解等方式釋放。再或者，活性劑可位於材料內的一貯藏器中。雖然，此可能需要不同於在此所揭示的擴散裝置之使用，熟悉此技藝人士應知在此所描述的本發明之多孔基質或通道中應用活性劑之方式。

在本發明發現，活性劑可以受控方式釋放，亦即藉由使用一含活性劑材料於一段時間內將活性劑釋放，其中該活性劑於含活性劑材料中係呈大致連續之濃度梯度或不連續濃度梯度。一注入一數量的活性劑的裝置呈現出療效明顯的「爆發(burst)」或立即釋放係大於平常的隨時間平均釋放速率。

不受限於任何特定理論，據信在活性劑理想釋放時間中含活性的材料不會經歷明顯的化學降解，而會藉由擴散而經由基質釋放至裝置之釋放表面，即該含活性劑材料表面與人類體液接觸。根據菲克定律，活性劑通過含活性劑材料之擴散輸送或通量J係取決於各時間及位置之局部濃度梯度、具材料D之活性劑擴散度，以及裝置橫剖面幾何結構之空間變異。

此外，亦可利用該材料橫剖面幾何結構之空間變異控制擴散度。例如：若材料為具有一致活性劑濃度的直 桿形式，當材料開放端之面積明顯小於整體材料之平均值時，擴散度會降低。較佳地，裝置開放端之材料面積不大於該材料平均截面面積之一半，即垂直於活性劑輸送使用的主通道面積。

熟習該領域之技藝人士應瞭解，取決於局部濃度梯度、自材料之活性劑擴散度，及該裝置橫剖面幾何結構之空間變異其中之一或多者，可設計出多種釋放模式包括但不限於，一級、二級、二相式、脈動式等等。例如：活性劑濃度與擴散度中之任一或兩者可從含活性劑之材料的表面往中央增加，俾以能有更多初始釋放。或者，任一者或兩者會增加或減少，且接著在材料內再次增加，而達成脈動式釋放變化。藉由變化局部濃度梯度、該活性劑擴散度，以及橫剖面幾何結構之空間變異可實現多種釋放模式，因而該裝置可不需使用速率限制膜。

適用為含活性劑材料之聚合物材料，包括但不限於疏水性及親水性之可吸收及不可吸收聚合物。一般而言，以水膠及其他可溶性藥物配方為佳。或者，適合之疏水性不可吸收聚合物，包括但不限於乙烯乙烯醇(EVA)、氟化聚合物，包括但不限於，聚四氟乙烯(PTFE)及聚二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、耐綸、聚胺甲酸酯、聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯、聚棕櫚酸乙烯酯、聚硬脂酸乙烯酯、聚豆蔻酸乙烯酯、氰基丙烯酸酯、環氧化物、聚矽氧、其具有疏水性或親水性單體之共聚物，及其與親水性或疏水性聚合物和賦形劑之混合物。

本發明可使用之親水性不可吸收聚合物包括但不限於交聯聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(羥乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯四氫咯酮)、聚丙烯酸、聚(乙基【口+咢】唑啉)，以及聚(二甲基丙烯醯胺)，其具疏水性或親水性單體共聚物，及其具親水性或疏水性聚合物和賦形劑之混合物。

可使用之疏水性可吸收聚合物包括但不限於脂肪族聚酯、取自脂肪酸之聚酯、聚(胺基酸)、聚(醚酯)、聚(酯醯胺)、聚亞烷基草酸酯、聚醯胺、聚(亞胺基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚醯胺酯、含胺基聚氧雜酯、磷酸酯、聚(酐)、聚反丁烯二酸丙二醇酯、聚偶磷氮，及其摻合物。可用之親水性可吸收聚合物實例包括但不限於多醣及醣，包括但不限於交聯藻酸鹽、玻尿酸、聚葡糖、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結蘭膠、瓜爾膠、硫酸角質素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素，蛋白質，包括但不限於膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、白蛋白以及卵白蛋白，以及磷脂，包括但不限於磷酸膽鹼衍生物及聚硫代甜菜鹼。

在一可能實施例中，該含活性劑材料為一聚合物材料，其為聚己內酯。在另一實施例中，該材料為聚(己內酯)，以及乙烯乙酸乙烯酯，分子量介於約10,000與80,0000之間。可使用，基於該聚合物材料總重，約0至約100重量百分比之聚己內酯與約100至約0重量百分比之該乙烯乙酸乙烯酯，或聚己內酯與乙烯乙酸乙烯酯各約50%。

使用之聚合物材料純度大於約99%，而活性劑純度大於約97%。熟習此技藝者應知於化合時，化合過程執行之條件必須考量該活性劑之特性，以確保該活性劑不會因化合作用產生降解。該聚己內酯及乙烯乙酸乙烯酯較佳的是與理想活性劑結合，微化合化之後擠壓。

本發明裝置中可包括一釋放調節元件。該釋放調節元件可為任何能夠調節該活性劑從該塞體之釋放元件。適用調節元件包括但不限於一或多個可生物分解或非可生物分解半滲透性膜、一或多個孔，或其組合。除了梯度，活性劑的釋放可藉由使用活性劑裝載加強劑及釋出加強劑中之一或兩者控制，或如在共同受讓、共同申請之臨時專利申請案第61/322127號者，該案之整體於此合併參照。

除了活性劑填裝模式以外，亦可利用含活性劑材料降解性質之空間梯度及藥物滲透性達成釋放動力學之控制。例如：若是以材料降解速率控制藥物釋放動力學，則該材料降解前線於該裝置中移動時，該材料化學性質中之空間降解即導致空間梯度及變化之釋放速率；所述化學性質包括但不限於不同單體比例之聚乳酸甘醇酸共聚物、相鄰之聚甘醇酸及聚己內酯層等等。在進一步實例中，材料可於初始第一外部材料侵蝕較慢，而於第二內部材料侵蝕較快，以達成階段性釋放動能。

若使用不可降解材料而完全仰賴擴散機制溶出活性劑，則可利用材料滲透性之空間梯度實現均質材料無法達成之釋藥動力學控制。在該擴散機制中，係以材料之滲透性控制釋放動力學，而材料之滲透性受該材料之 多孔性及該溶解度和擴散度所影響。形成活性劑裝載層具有較高滲透性之外部材料，活性劑之釋放可經控制而更為線性，且爆炸性效果少於單一均質擴散材料所造成者。

活性劑裝載模式中，生物可分解性或滲透性之空間梯度可結合連續或階段式梯度。例如：淚管塞材料核心具有一外部區段，其以低活性劑濃度及相對較低活性劑滲透性裝載，可鄰接至一內部材料區段，其以高活性劑濃度及相對較高活性劑滲透性裝載，此種組合可達成同質材料及均質活性劑裝載所無法達成之釋放動力。初始爆炸性釋放會減少且最後活性劑釋放量相較於傳統活性劑均質填裝裝置。

可利用相分離內含物控制含活性劑材料之擴散及降解動力學之一或兩者。例如：水可溶聚合物、水可溶鹽、高活性劑擴散度材料等可用為不穩定內含物以加強降解或擴散率。水解前線到達內含物時，該內含物快速溶解並增加含活性劑材料之多孔性。可將內含物納入為梯度或層體以允許更多釋放模式設計調整。

於另一實例中，可使用不穩定內含物之過濾網路。使用於非可生物分解含活性劑材料中時，此等內含物於材料中形成具有高活性劑擴散度之島形。可用之內含物較該含活性劑材料具有較高之活性劑擴散度。此等內含物之實例，包括但不限於，丙二醇、矽油、不互溶分散固體，如聚合物或蠟等等。在另一實例中，可使用能吸水而造成該含活性劑材料膨脹並增加局部擴散動力學之內含物。

另一替代方案是，使用具有低活性劑擴散度的穩定內含物。此等內含物可形成屏障，減緩該活性劑於內含物周圍之擴散式傳遞。整體效果是造成活性劑於基質材料中滲透性之降低。此等內含物之實例包括但不限於微米至奈米尺寸之矽酸鹽顆粒，均質地或以連續階段式梯度散佈於聚己內酯及乙烯乙酸乙烯酯共聚物之一或兩者之基質材料中。

本發明包含多種用以傳送活性劑至眼部之裝置，其各具多種特性及優點。例如：某些裝置之主體具有一第一端、一第二端，以及一側向延伸於兩端之間的表面。該側向表面較佳的是具有一圓形外徑，因此該主體較佳的是具有一圓柱形狀。較佳的是，某些裝置側表面之一部分具有一外徑，該外徑大於側表面其餘部份之外徑，如在圖1中所顯示。該擴大部分可為任何尺寸或形狀，且可位於該側向表面之任何部分。於淚管塞實施例中，該擴大部分之大小使其至少部分可將該淚管塞定位於淚小管中；較佳的是，該擴大部分係位於該淚管塞之一端。熟習此技藝者應知多種的形狀皆是可行的。

本發明淚管塞之主體可為任何形狀及尺寸，較佳地，該主體呈縱長圓柱形。該主體長度為約0.8至約5 mm，較佳的是約1.2至約2.5 mm。該主體寬度為約0.2至約3，較佳的是0.3至約1.5 mm。開口尺寸將為從約1 um至約2.5 mm且，較佳的是，約0.15 mm至約0.8 mm。除了於任一位置設置較大開口之方式以外，亦可採用多重小型開口。淚管塞主體可全部或部分為透明或 不透明。或者，該主體可能包括一個色彩或顏料，使該塞當放置於一點時更容易被看見。

本發明裝置之本體可使用任何適合之生物相容性材料製作，包括但不限於，矽酮、矽酮摻合物、矽酮共聚物，例如，聚羥乙基丙烯酸甲酯(pHEMA)、聚乙烯乙二醇、聚乙烯四氫咯酮及甘油之親水單體，以及矽酮水凝膠聚合物，例如，揭露於美國專利5,962,548號、6,020,445號、6,099,852號、6,367,929號，及6,822,016號等案者，其整體於此合併參照。其他適合的生物相容性材料包括，例如：聚胺甲酸酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚(乙二醇)；聚(環氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)；聚(聚乙烯四氫咯酮)(PVP)；聚丙烯酸；聚(乙基【口+咢】唑啉)；聚(二甲基丙烯醯胺)；磷脂，例如磷酸膽鹼衍生物；聚硫代甜菜鹼；丙烯酸酯、多醣及醣類，如玻尿酸、聚葡糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結蘭膠、瓜爾膠、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、肝素及藻酸鹽；蛋白質，例如明膠、膠原蛋白、白蛋白以及卵白蛋白；聚胺基酸；氟化聚合物，例如PTFE、PVDF及鐵氟龍；聚丙烯；聚乙烯；耐綸；及EVA。

該裝置之表面可全部或部分覆有塗層。該塗層可提供一個或多個以下性質，包括潤滑性以幫助插入、黏膜附著性以提高組織相容度，和紋理以幫助該塞錨定於裝置。適用之塗層實例包括但不限於，明膠、膠原蛋白、羥乙基甲基丙烯酸酯、PVP、PEG、肝素、硫酸軟骨素、玻尿酸、合成及天然蛋白質，以及多醣、硫代聚合物、 聚丙烯酸及幾丁質之硫羥衍化生物、聚丙烯酸、羧甲基纖維素等及其結合。

本發明裝置之特定實施例中，其主體係以撓性材料製成，可隨接觸物之形狀而變形。選擇性地，於淚管塞實施例中，可包含一塞領(collarette)，其撓性低於完全隨接觸物變化形狀之該主體或材料。當具有撓性主體及低撓性塞領之淚管塞插設於淚小管中，塞領停留於該淚點外部且該淚管塞之主體符合淚小管之形狀。此種淚管塞之貯藏器及主體較佳的是一體相連。亦即，此等淚管塞的貯藏器較佳的是包含主體之全部，除塞領之外。

在使用撓性主體及/或塞領之實施例中，該撓性主體及撓性塞領之材質可包括但不限於耐綸、聚乙烯對苯二甲酸酯(PET)、聚丁烯對苯二甲酸酯(PBT)、聚乙烯、聚胺甲酸酯、聚矽氧、PTFE、PVDF，以及聚烯烴。以耐綸、PET、PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烴所製成之淚管塞之通常製造方式為，例如但不限於擠壓、射出或熱成型。以乳膠、聚胺甲酸酯、聚矽氧或PTFE為材料之淚管塞通常係利用溶液鑄模工序製成。

可用於製造本發明淚管塞之程序係習知。通常，該裝置係以射出、鑄模、轉注等方式製作。較佳地，該裝置製成後即於該貯藏器中填入至少一活性劑及/或該含活性劑材料。此外，一或多賦形劑可單獨或與該聚合物材料一同結合於該活性劑。

該塞使用的活性劑的量將取決於所選擇的活性劑或多種活性劑、所欲的劑量、所欲的釋放率及該活性劑和含活性劑材料的熔點。較佳地，所述用量為治療有效 量，亦即足以達成所需治療、抑制或預防效果之量。通常，活性劑用量可為約0.05至約8,000微克。

本發明特定層面中，在所有含活性劑材料均已溶解或降解且該活性劑釋放後，該貯藏器可重新填充材料。例如：新含活性劑材料可與先前之聚合物材料相同或不同，且可包含至少一與先前活性劑相同或不同之活性劑。用於特定應用之淚管塞較佳的是該淚管塞可在塞設於淚小管內時進行材料重裝，而不需如其他淚管塞必須自淚小管取出後添加新材料，之後重置於淚小管中。

在另一實施例中，本發明可包括分離之平行微通道。每一通道可填充不同配方：不同藥品及賦形劑濃度梯度、堆疊層、膜蓋、易侵蝕的及不易侵蝕的聚合物等等，可創造出非均質核心，該等核心具自每一個別微通道一或多種循序「脈動」，因此能夠於其中達成任何持續式和脈動式釋藥模式的組合。微通道之直徑可從約10至約300微米；可具有圓形、矩形或其他橫斷面；且可為從約500至約5000微米長，且可具有不等之長度。微通道之製作可經由將個別管體或通道束合在一起，或直接模製或蝕刻/鑽鑿/切割為材料之單一本體。

該裝置填裝活性劑之後，以任何習知方法加以消毒，包括但不限於環氧乙烷、高壓滅菌、輻射等等及其組合。較佳地，使用珈瑪射線或使用環氧乙烷進行消毒。

在此所述之裝置可用於傳送各種用於治療，抑制和預防多種症狀、過敏和疾病的之一或多者的活性劑。各裝置可用於傳送至少一活性劑，且可用於傳送不同種類之活性劑。例如：該裝置可用於傳送鹽酸氮斯汀、愛敏 定眼眼液(emadastine difumerate)、鹽酸氮卓斯汀(azelastine HCl)、富馬酸伊美斯汀(emadastine difumerate)、鹽酸依匹斯汀(epinastine HCl)、酮替芬美斯汀(ketotifen fumerate)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine HCl)、鹽酸奧洛他錠(olopatadine HCl)、順丁烯二酸非尼臘明(pheniramine maleate)、磷酸安他唑啉(antazoline phosphate)為治療、抑制和預防過敏當中的一者或多者。該裝置可用於傳送肥大細胞穩定劑，例如：色甘酸鈉、洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)及吡嘧司特鉀(permirolast potassium)。

該裝置可用於傳送瞳孔放大劑及睫狀肌麻痺劑，包括但不限於硫酸阿托品(atropine sulfate)、後馬托品(homatropine)、氫溴酸東莨菪鹼(scopolamine HBr)、鹽酸環戊通(cyclopentolate HCl)、托吡卡胺(tropicamide)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine HCl)該裝置可用於傳送眼用染劑，包括但不限於孟加拉玫紅(rose bengal)、酸性綠(1issamine green)、吲哚青綠(indocyanine green)、鈣黃綠素(fluorexon)和螢光黃(fluorescein)。

該裝置可用於傳送皮質類固醇，包括但不限於，地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、氟米(fluoromethalone)、氟米醋酸(fluoromethalone acetate)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、羧孕酮(medrysone)、利美索龍(rimexolone)和氟輕鬆安奈德 (fluocinolone acetonide)。該裝置可用於傳送非類固醇類消炎劑，包括但不限於，氟比洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、舒絡芬(suprofen)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、環孢素(cyclosporine)、雷帕黴素甲氨蝶呤(rapamycin methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)和溴隱亭(bromocriptine)。

該裝置可用於傳送抗感染劑，包括但不限於，妥布黴素(tobramycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、慶大霉素(gentamicin)，磺胺異【口+咢】唑啉酮(sulfisoxazolone diolamine)、乙醯磺胺鈉(sodium sulfacetamide)、萬古黴素(vancomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、丁胺卡那黴素(amikacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、磺胺異【口+咢】唑二乙醇胺(sulfisoxazole diolamine)、四環素鈉磺胺(sodium sulfacetamide tetracycline)、多西環素(doxycycline)、雙氯青黴素(dicloxacillin)、頭孢氨芐(cephalexin)、阿莫西林/克拉維酸鉀(amoxicillin/clavulante)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、頭孢克肟(cefixime)、紅黴素(erythromycin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、慶大霉素(gentamycin)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)以及乙胺嘧啶(pyrimethamine)。

該等裝置可用來遞送藥劑用於青光眼之治療、抑制及預防中之一或多者，所述藥劑包括但不限於腎上腺 素，包括例如：腎上腺素異戊酯(dipivefrin)；α-2腎上腺素受體，包括例如：阿可樂定(aproclonidine)及溴莫尼定(brimonidine)；β-阻斷劑包括但不限於倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)，及噻嗎洛爾(timolol)；直接縮瞳劑，包括例如：碳醯膽鹼及毛果芸香鹼；膽鹹酶抑制劑，包括但不限於毒扁豆鹼及依可碘酯(echothiophate)；碳酸酐酶抑制劑，包括例如：乙醯偶氮胺、布林佐胺(brinzolamide)、杜塞醯胺(dorzolamide)，以及醋甲唑胺(methazolamide)；前列腺素類及前列腺醯胺類包括但不限於拉坦前列腺素(latanoprost)、百瑪前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列腺素(travoprost)，及烏諾前列酮西多福韋(unoprostone cidofovir)。

該等裝置可用於傳送抗病毒劑，包括但不限於福米韋生鈉(fomivirsen sodium)、膦甲酸鈉(foscarnet sodium)、更昔洛威鈉(ganciclovir sodium)、鹽酸纈更昔洛威(valganciclovir HCl)、三氟哩啶(trifluridine)、阿昔洛韋(acyclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)。該裝置可用於傳送局部麻醉劑，包括但不限於鹽酸丁卡因(tetracaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)和螢光素鈉(fluorescein sodium)、鹽酸奧布卡因(benoxinate)和螢光素鈉(fluorescein sodium)及備能視(benoxnate)和鈣黃綠素二鈉(fluorexon disodium)。該裝置可用於傳送抗真菌劑，包括例如：氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、兩性黴素 B(amphotericin B)、伊曲康唑(itraconazole)，以及酮康唑(ketocaonazole)。

該裝置可用於傳送止痛劑，包括但不限於乙醯胺苯酚(acetaminophen)和可待因(codeine)、二氫可待因酮(acetaminophen)和撲熱息錠(hydrocodone)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)和曲馬多(tramadol)。該裝置可用於傳送血管收縮劑，包括但不限於鹽酸麻黃素(ephedrine hydrochloride)、鹽酸萘甲唑林(naphazoline hydrochloride)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)、鹽酸四氫唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)，以及羥甲唑啉(oxymetazoline)。最後，該裝置可用於傳送維他命、抗氧化劑，以及營養劑，包括但不限於維他命A、D以及E、黃體素、牛磺酸、榖胱甘肽(glutathione)、玉米黃素(zeaxanthin)、脂肪酸等等。

由該裝置所傳送之活性劑可包含之賦形劑，包括但不限於合成或天然聚合物，包括例如：聚乙烯醇、聚乙烯乙二醇、PAA(聚丙烯酸)、羥甲基纖維素、甘油、羥丙甲纖維素(hypromelos)、聚乙烯四氫咯酮、卡波姆(carbopol)、丙二醇、羥丙基瓜爾豆、甲基葡糖聚醚-20、羥丙基纖維素、山梨醇(sorbitol)、葡萄糖、聚山梨醇酯、甘露醇、聚葡糖、變性多醣與橡膠、磷脂和磺基甜菜鹼(sulphobetains)。

根據本發明，藥物核心之製造的例示性方法更詳盡地加以描述，但不限於以下實例。

實例

已於實驗犬與人類身上進行數項研究，結果顯示局部於眼睛奈米劑量前列腺素具有實效且，再且，達成功效所需之劑量可少於標準市售滴劑之劑量，此可由以下實驗結果證明(說明：BP=百瑪前列腺素(bimatoprost)，LP=拉坦前列腺素(latanoprost))：

臨床資料證明濃縮奈米劑量具有達成療效的潛力，如表1所示。此表顯示，按照~1或~9 μg劑量之百瑪前列腺素(以20 nL之量施用)，自作為時間的函數之基準IOP數據之平均變化。這些數據來自臨床研究，其中~9 μg BP或~1 μg BP於第0-3天以20 nL的劑量投配。在第4天，施用單一滴露明目(Lumigan)(0.03% BP，從露明目滴管瓶配施~30 μL)。

這些IOP(眼內壓)數據於每天給藥後~24小時收集而得。應注意露明目(0.03% BP)滴劑中所含百瑪前列腺素的量為~9 μg(以30 μL施用)，且每日露明目治療展現具有6-8 mm Hg的IOP降低效果。所顯示於下表1中之第5天數據為從基準IOP值在使用露明目(Lumigan)之後的變化。使用~1 μg BP的數據證實，使用比標準30-70 μL眼用滴劑所含藥量更少的奈米劑量藥物可提供降IOP效果。

表1

100‧‧‧塞

20‧‧‧藥物核心

30‧‧‧障壁層

40‧‧‧多孔藥物基質

50‧‧‧多孔基質材料

60‧‧‧隔膜材料

圖1為一淚管塞裝置之說明性的實施例，此淚管塞裝置具一含有治療劑配方的多孔基質藥物核心。

圖2為圖1裝置的軸向截面視圖。

圖3為根據本發明實施例的淚管塞裝置之說明性的圖式，其顯示包含一具複數通道的藥物核心，該等通道係由一隔膜材料所界定。

圖4為根據本發明之一例示性藥物核心的延伸剖視圖，其顯示包含灌有治療劑配方的連續多孔基質材料。

圖5為圖3的剖視圖，顯示和複數通道結合的藥物核心，該等通道係由一隔膜材料所界定且包覆於該淚管塞裝置的外本體中。

圖6為圖3的截面視圖，顯示和四個通道結合的藥物核心，該等通道係由一隔膜材料所界定且包覆於該淚管塞裝置的外本體中。

20‧‧‧藥物核心

50‧‧‧多孔基質材料

Claims (9)

1. 一種用於處理眼用供給物之方法，其包含：提供一裝置，該裝置中具有大量含濃縮活性劑之材料；以實質上從約10 nl至約100 nl的分離劑量遞送一治療有效量之該含活性劑之材料。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該含濃縮活性劑之材料中的該活性劑係用以降低眼內壓。
3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該含濃縮活性劑之材料中的該活性劑包含拉坦前列腺素(latanoprost)、百瑪前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列腺素(travoprost)及其混合物中至少一者。
4. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該實質上分離劑量是大約每1至約每72小時遞送一次。
5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該裝置包含一淚管塞。
6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該淚管塞包含一滲透性、電性或機械性抽汲機制。
7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該淚管塞包含一抽汲機制，該抽汲機制包含滲透性、電性及機械性抽汲機制中之二或多種。
8. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該淚管塞包含一外殼，該外殼具有實質上平行側壁、一第一端以及一第二端；一塞領，該塞領位於該第一端，且該第二端經配置以允許該裝置插入直徑從約1 mm至約10 mm之淚點中。
9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該塞領經配置以放置於鄰近淚點之眼睛表面，且以防止該淚管塞完全進入淚小管。