TW201313697A - 製備噻吩化合物之方法 - Google Patents

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Stefanie Roeper
David Willcox
Michael Waldo
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Hoa Q Luong
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Abstract

一種製備化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法：□包括：a)使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)；b)用酸處理化合物(B)以產生化合物(C)；c)將化合物(C)之環己酮還原為環己醇以產生化合物(D)；及d)使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)，其中化合物(A)、化合物(B)、化合物(C)及化合物(D)各自如本文中所描述。

Description

製備噻吩化合物之方法 相關申請案
本申請案主張以下臨時申請案之優先權：2011年7月26日申請之美國臨時申請案第61/511,648號、2011年7月26日申請之美國臨時申請案第61/511,643號、2011年7月26日申請之美國臨時申請案第61/511,647號、2011年7月27日申請之美國臨時申請案第61/512,079號、2011年7月26日申請之美國臨時申請案第61/511,644號、2011年10月11日申請之美國臨時申請案第61/545,751號、2012年4月12日申請之美國臨時申請案第61/623,144號。該等申請案之全部教示內容係以引用的方式併入本文中。
C型肝炎病毒(HCV)為屬於黃病毒科(Flaviviridae)之正股RNA病毒，且與包括豬瘟病毒及牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)在內之瘟病毒屬具有最近的親緣關係。咸信HCV係經由產生互補的負股RNA模板來複製。由於缺乏用於該病毒之有效的培養複製系統，故HCV粒子係自混合人血漿中分離且藉由電子顯微術顯示直徑為約50 nm至60 nm。HCV基因體為具有約9,600鹼基對編碼具有3009至3030個胺基酸之聚合蛋白質的單股正義RNA，其在轉譯時及轉譯後裂解為成熟病毒蛋白(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。咸信結構醣蛋白E1及E2係包埋至病毒性脂質包膜中且形成穩定的雜二聚體。亦咸信結構核心蛋白與病毒RNA基因體相互作用形成核衣殼。命 名為NS2至NS5之非結構蛋白包括具有參與病毒複製及蛋白質加工之酶功能的蛋白質，包括聚合酶、蛋白酶及解螺旋酶。
受HCV污染之主要來源為血液。HCV感染作為健康問題之規模係由在高危群體中之發病率來說明。舉例而言，在西方國家中，60%至90%之血友病患者及超過80%之靜脈內藥物濫用者慢性感染HCV。對於靜脈內藥物濫用者，視所研究群體而定發病率介於約28%至70%之間。由於用於篩選供血者之診斷工具的進步，近來與輸血後有關之新HCV感染的比例已顯著降低。
聚乙二醇化干擾素加病毒唑(ribavirin)之組合為用於慢性HCV感染之首選療法。此療法在大多數感染最普遍基因型(1a及1b)之患者中不提供持續病毒反應(SVR)。此外，顯著副作用阻礙對當前療法之順應性且對於一些患者可能需要減少或停止給藥。
直至最近，用於治療HCV感染之護理標準(SOC)包含聚乙二醇化干擾素-α(每週皮下注射)與病毒唑(口服，每天兩次)之組合的48週投藥。療法耐受性不良且最終在不到一半之所治療患者群體中取得成功。最近已有兩種針對HCV患者之新治療方案經FDA批准，其包含蛋白酶抑制劑(特拉匹韋(telaprevir)或波西普韋(boceprevir))與Peg-IFN/病毒唑之組合。該等治療在臨床試驗中顯示之治癒率(持續病毒反應(SVR))與SOC(Peg-IFN/RBV)相比明顯較高，且預期可增加針對HCV患者之治療成功率(SVR)。因此，極需 要繼續研發抗病毒劑用於治療或預防黃病毒感染。
本發明大體上係關於一種製備抗病毒劑(諸如化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽)的方法。
在一個實施例中，本發明係關於一種製備由以下結構式表示之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法： 該方法包含：a)使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)； b)用酸處理化合物(B)以產生化合物(C)： c)將化合物(C)之環己酮還原為環己醇以產生化合物(D)： d)使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法。該方法包含：a)在以化合物(C)之莫耳量計1.0當量至1.5當量之量的LiAlH(O t Bu)3存在下，在-70℃至-35℃範圍內之溫度下將化合物(C)之環己酮還原為環己醇，以產生化合物(D)： b)使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)， 其中 t Bu為第三丁基。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法。該方法包含：a)藉由將化合物(J)及化合物(K)與NaBH(OAc)3及三氯乙酸組合使化合物(J)與化合物(K)反應以產生化合物(G)，其中Ac為乙醯基： b)用化合物(F)使化合物(G)醯胺化以產生化合物(E)： c)使化合物(E)與I2反應以產生化合物(A)： d)使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)，其中鈀催化劑之量為0.1 mol%至0.5 mol%且銅催化劑之量為1 mol%至5 mol%； e)用酸處理化合物(B)以產生化合物(C)： f)藉由使用以化合物(C)之莫耳量計1.0當量至1.5當量之量的LiAlH(O t Bu)3，在-70℃至-35℃範圍內之溫度下將化合物(C)之環己酮還原為環己醇以產生化合物(D)，其中 t Bu為第三丁基： 使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)。
在另一實施例中，本發明係關於一種製備化合物(B)之方法：
該方法包含使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)：
由以下結構式表示之化合物(1)及其醫藥學上可接受之鹽為NS5B聚合酶抑制劑，且亦描述於WO 2008/058393中：
在一個實施例中，化合物(1)可藉由使用通用流程1之步驟4來製備：使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下，在合適條件下(例如在鹼存在下)反應以產生化合物(B)。此步驟中可使用此項技術中已知之任何合適條件。在一個特定實施例中，步驟4係在Et3N及/或 i Pr2NH存在下進行。典型地，鈀催化劑係以0.1 mol%至0.5 mol%(諸如0.15 mol%至0.3 mol%(例如0.2 mol%))之量存在。典型地，銅催化劑係以1 mol%至5 mol%(諸如2.5 mol%至5 mol%或2.5 mol%至3.5 mol%(例如3 mol%))之量存在。3,3-二甲基丁-1-炔之量通常在相對於化合物(A)1當量至1.5當量(諸如相對於化合物(A)1.1當量至1.3當量)之範圍內。
任何合適之溶劑系統皆可用於化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔之反應。合適之實例包括2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲基乙基酮(MEK或2-丁 酮)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲基第三丁基醚(MtBE)、二氯甲烷(DCM)、甲苯及其混合物。在一個特定實施例中，使用2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)或甲基第三丁基醚(MtBE)。在另一特定實施例中，化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔之反應係在Pd(PPh3)4及CuI存在下於2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)或甲基第三丁基醚(MtBE)中進行。
在另一特定實施例中，化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔反應之後用乙二酸水溶液(例如12.6 wt%乙二酸水溶液及/或6 wt%乙二酸水溶液)洗滌反應混合物至少兩次。舉例而言，洗滌可藉由以下步驟進行：i)添加乙二酸水溶液(例如12.6 wt%乙二酸水溶液)第一洗滌液至化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔之反應混合物中，同時維持混合物溫度低於20℃至25℃；ii)在20℃至25℃之溫度下攪拌步驟i)之所得混合物；iii)添加乙二酸水溶液(例如6 wt%乙二酸水溶液)第二洗滌液至步驟ii)之所得混合物中，同時維持混合物溫度低於20℃至25℃；接著iv)隨後在20℃至25℃之溫度下攪拌步驟iii)之所得混合物。乙二酸洗滌通常產生兩相混合物：有機層及水層。所要有機層視情況進一步用活性碳處理。在不受特定理論約束的情況下，乙二酸水溶液洗滌及用活性碳處理可實質上減少殘餘鈀及銅之量。
使用鈀及銅催化劑之步驟4可在18℃至30℃(例如20℃至25℃)範圍內之溫度下進行。在不受特定理論約束的情況下，在不加熱的情況下在此低溫下進行反應可防止Pd及/或銅催化劑任何潛在之分解，且因此防止產生與催化劑分 解有關之雜質。在一個特定實施例中，步驟4係在20℃至30℃(諸如20℃至25℃)範圍內之溫度下進行。
在一些實施例中，方法進一步包含如通用流程1之步驟5中所述使化合物(B)與酸反應以產生化合物(C)。合適之酸的實例包括TFA(三氟乙酸)(例如TFA(例如3當量)於MeOH(甲醇)、丙酮或MTBE(甲基第三丁基醚)中)、H2SO4(例如H2SO4(例如3當量)於丙酮/H2O中)、TCA(三氯乙酸)(例如TCA(例如3當量)於MeOH或MTBE中)、H3PO4(例如H3PO4(例如3當量)於MTBE中)、TMSCl(三甲基矽烷基氯)(例如TMSCl(例如3當量)於MTBE中)、Amberlyst 15(例如Amberlyst 15(例如25 mg)於MTBE中)、HCl(例如HCl(例如2當量、5當量、6.5當量)於二噁烷/丙酮、二噁烷/丙酮/H2O或THF/H2O中)、ZnCl2(例如ZnCl2於THF及/或H2O中)、AlCl3(例如AlCl3於THF/H2O中)、NH4CO2CF3(例如NH4CO2CF3於THF/H2O中)、Ce(OTf)3(例如Ce(OTf)3(Tf：三氟甲磺酸鹽)於MeNO2/H2O中)、CuCl2(例如CuCl2於乙腈中)、FeCl3(例如FeCl3於DCM(二氯甲烷)/丙酮中)、酒石酸(例如酒石酸(例如3當量)於丙酮中)及AcOH(乙酸)(例如AcOH(例如3當量)於丙酮中)。其他合適之實例包括乙二酸於MeOH中、MIBK(甲基異丁基酮)、2-丁醇(2-BuOH)或2-丁酮。在一個特定實施例中，酸為HCl，諸如HCl水溶液。可用於步驟5中之HCl水溶液的典型濃度在1 N至6 N範圍內，諸如1.6 N至3 N(例如2 N)。在一個特定實施例中，HCl水溶液係添加至維持在50℃至65℃範圍內(諸 如50℃至60℃或約為55℃)之溫度下的化合物(B)於丙酮及/或2-丁酮中之溶液中。在另一特定實施例中，用HCl處理化合物(B)包括：i)添加第一份HCl水溶液至化合物(B)於2-丁酮中之溶液中；ii)攪拌混合物至少一小時；iii)添加第二份HCl水溶液至步驟ii)之所得混合物中；及iv)攪拌步驟iii)之所得混合物至少一小時。在不受特定理論約束的情況下，一旦化合物(B)與第一份HCl水溶液之間的反應達到平衡(例如約96%至98%轉化率)即進行此再饋入第二份HCl水溶液使得化合物(B)至化合物(C)之轉化率超過99%(例如99.5%轉化率)。另外，化合物(B)作為雜質攜帶至下一步驟可經減至最少，由此可改良化合物(1)之總純度。
視情況，需要時可將步驟5之所得產物自合適之溶劑系統中結晶。如本文中所使用之術語「結晶」包括「再結晶」。在一個實例中，其係自丙酮、2-丁酮及水之混合物結晶(例如化合物(C)於丙酮、2-丁酮及水中之溶液或懸浮液)。
如通用流程1之步驟6中所述，化合物(C)之環己酮可進一步還原為化合物(D)之環己醇。步驟6中可使用此項技術中已知之任何合適還原劑。合適之實例包括LiAlH(O i Bu)2(O t Bu)3、DiBAlH(氫化二異丁基鋁)、LiBH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、Bu4NBH4、ADH005 MeOH/KRED再循環混合物A、KRED-130 MeOH/KRED再循環混合物A、Al(O i Pr)3/ i PrOH、( i Bu)2AlO i Pr( t Bu：第三丁基； i Bu：異丁基；Me：甲基；Ac：乙醯基； i Pr：異丙基)。一個特 定實例為LiAlH(O t Bu)3，其中 t Bu為第三丁基。典型地，還原係在-70℃至-35℃(諸如-70℃至-40℃或-50℃至-40℃)範圍內之溫度下進行。在一個特定實施例中，LiAlH(O t Bu)3係例如經一小時或2小時逐份添加至化合物(C)之溶液(例如化合物(C)於THF及/或2-MeTHF中之溶液)中。步驟6可進一步包括用酸(諸如酒石酸或乙二酸或其混合物)處理自用合適還原劑(例如LiAlH(O t Bu)3)處理化合物(C)而產生之反應物質。在一個特定實施例中，酸為酒石酸。在另一特定實施例中，酸為乙二酸。視情況，需要時可將步驟6之所得產物自合適之溶劑系統中結晶(例如再結晶)。在一個實例中，其係自甲醇與水之混合物(例如化合物(D)於甲醇及水中之溶液或懸浮液)中結晶。
在不受特定理論約束的情況下，在分離之前使用LiAlH(O t Bu)3之步驟6可在溶液中產生超過95%之化合物(D)(例如超過97%)(與其順式異構體相比)。進一步將化合物(D)自溶液中分離可產生超過99%之所要化合物(D)(與其順式異構體相比)。
可用鹼處理化合物(D)以產生化合物(1)。通用流程之步驟7。用於步驟7之合適之鹼的實例包括NaOH、LiOH、Bu4NOH、NaOMe、KOH及KOH/Bu4NBr及其組合，其中Bu為正丁基且Me為甲基。在一個特定實施例中，鹼包括NaOH、LiOH、Bu4NOH或NaOMe。在另一特定實施例中，鹼包括NaOH或Bu4NOH。在一特定實施例中，用鹼處理化合物(D)之THF或Me-THF溶液。
在一些實施例中，步驟7之所得產物可自合適之溶劑系統中結晶(包括再結晶)。如本文中所使用之術語「結晶」亦包括再結晶。在一特定實施例中，可使步驟7之所得產物結晶以形成化合物(1)之形式M。在另一特定實施例中，其係自溶劑系統中結晶以形成化合物(1)之形式M，該溶劑系統包括異丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸甲酯、丙酮、2-丁酮或庚烷或其組合。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶(或再結晶)以形成化合物(1)之形式M係在以下溶劑系統中進行：異丙醇；乙酸乙酯；乙酸正丁酯；乙酸正丁酯與丙酮之混合物；乙酸正丁酯與乙酸甲酯之混合物；丙酮；丁酮；乙酸正丁酯與庚烷之混合物；丙酮與庚烷之混合物；或乙酸乙酯與庚烷之混合物。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸乙酯；乙酸正丁酯；或乙酸正丁酯與丙酮之混合物中進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在異丙醇中在10℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸乙酯中進行，在45℃至47℃範圍內之溫度下攪拌。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸正丁酯中在35℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸正丁酯與丙酮之混合物(例如5 wt%至95 wt%乙酸正丁酯與5 wt%至95 wt%丙酮，諸如90 wt%乙酸正丁酯與10 wt%丙酮)中在30℃至47℃範圍內之溫 度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸正丁酯與乙酸甲酯之混合物(例如5 wt%至95 wt%乙酸正丁酯與5 wt%至95 wt%乙酸甲酯，諸如50 wt%乙酸正丁酯與50 wt%乙酸甲酯)中在25℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在丙酮中在20℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在丁酮中在30℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸正丁酯與庚烷之混合物(例如5 wt%至95 wt%乙酸正丁酯與5 wt%至95 wt%庚烷，諸如50 wt%乙酸正丁酯與50 wt%庚烷)中在25℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在丙酮與庚烷之混合物(例如5 wt%至95 wt%丙酮與5 wt%至95 wt%庚烷，諸如50 wt%丙酮與50 wt%庚烷)中在25℃至47℃範圍內之溫度下進行。在另一特定實施例中，化合物(1)結晶以形成化合物(1)之形式M係在乙酸乙酯與庚烷之混合物(例如5 wt%至95 wt%乙酸乙酯與5 wt%至95 wt%庚烷，諸如50 wt%乙酸乙酯與50 wt%庚烷)中在25℃至47℃範圍內之溫度下進行。
化合物(1)之多晶形式M可藉由例如其X射線粉末繞射(XRPD)圖、熱解重量分析(TGA)、差示掃描熱量測定(DSC)及/或固態C13核磁光譜(NMR)來表徵。在一個特定實施例中，多晶形式M之特徵為具有在19.6處具有以2θ±0.2 表示之最強特徵峰的X射線粉末繞射圖(在室溫下使用Cu Kα輻射獲得)。在另一特定實施例中，多晶形式M之特徵為具有在以下位置具有以2θ±0.2表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖(在室溫下使用Cu Kα輻射獲得)：19.6、16.6、18.1、9.0、22.2及11.4。在另一實施例中，多晶形式M之特徵為具有在以下位置具有以2θ±0.2表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖(在室溫下使用Cu Kα輻射獲得)：19.6(100.0%)、16.6(72.4%)、18.1(59.8%)、9.0(47.6%)、22.2(39.9%)及11.4(36.6%)，圓括號中為相對強度。在另一實施例中，多晶形式M之特徵為在差示掃描熱量測定(DSC)中在230±2℃處具有吸熱峰。在另一實施例中，多晶形式M之特徵為在固態C13核磁光譜(NMR)中在177.3、134.3、107.4、56.5、30.7及25.3處具有峰。
在一些實施例中，本發明之方法使用通用流程1之步驟4至步驟7來製備化合物(1)。該等方法視情況進一步包括在步驟6之前使化合物(C)自丙酮與水或2-丁酮與水之混合物(例如化合物(C)於丙酮與水之混合物中之溶液或懸浮液)中結晶。該等方法視情況進一步包括在步驟7之前使化合物(D)自甲醇與水之混合物(例如化合物(D)於甲醇與水之混合物中之溶液或懸浮液)中結晶。該等方法視情況進一步使用化合物(1)在乙酸乙酯(例如化合物(1)於乙酸乙酯中之溶液或懸浮液)或乙酸正丁酯與丙酮之混合物(例如化合物(1)於5 wt%至95 wt%乙酸正丁酯與5 wt%至95 wt%丙酮(諸如90 wt%乙酸正丁酯與10 wt%丙酮)中之溶液或懸浮液)中結 晶。
在一些實施例中，本發明之方法使用通用流程1之步驟3至步驟7來製備化合物(1)。如通用流程1中所示，化合物(A)可藉由使化合物(E)與I2反應來製備(步驟3)。I2可添加至維持在-80℃至-40℃(例如-78℃至-40℃或-50℃至-40℃)範圍內之溫度下的化合物(E)之溶液中。在一特定實施例中，化合物(E)與I2之反應係在鹼(諸如 i Pr2NH與nBuLi之混合物)存在下進行。步驟4至步驟7各自之特徵如上所述。
在一些實施例中，本發明之方法使用通用流程1之步驟2至步驟7來製備化合物(1)。如通用流程1中所示，化合物(E)可藉由使化合物(G)與化合物(F)(呈經分離酸氯化物(步驟2(b))或當場製備之酸氯化物(步驟2(a))之形式)反應來製備。在一個特定實施例中，化合物(F)係藉由使化合物(H)與SOCl2反應而於原位製得。在另一特定實施例中，化合物(F)係以經分離形式提供。此項技術中已知之用於胺與酸氯化物醯胺化的任何合適條件皆可用於步驟2中。舉例而言，醯胺化可在鹼(諸如吡啶)存在下進行。步驟3至步驟7各自之特徵如上所述。
在一些實施例中，本發明之方法使用通用流程1之步驟1至步驟7來製備化合物(1)。如通用流程1中所示，化合物(G)可藉由使化合物(J)與化合物(K)反應來製備(步驟1)。此項技術中已知之用於酮胺化的任何合適條件皆可用於步驟1中。舉例而言，化合物(J)及化合物(K)可與NaBH(OAc)3 及三氯乙酸組合(其中Ac為乙醯基)。在一個特定實施例中，NaBH(OAc)3及三氯乙酸與化合物(J)及化合物(K)在甲苯中組合。在一更特定實施例中，將於甲苯中之三氯乙酸添加至化合物(J)、化合物(K)及NaBH(OAc)3於甲苯中之混合物中。在另一更特定實施例中，化合物(J)、(K)、NaBH(OAc)3及三氯乙酸於甲苯中之混合物維持在20℃至25℃範圍內之溫度下。步驟2至步驟7各自之特徵如上所述。
通用流程1：
在另一實施例中，本發明之方法係關於一種製備化合物(B)之方法：
如通用流程1之步驟4中所述，化合物(A)可與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)。步驟4之特徵如上所述。
適合於通用流程1之步驟1至步驟7各者的特定例示性條件(其可各自及獨立地用於本發明之方法中)描述於以下例證部分中。
本文中描述之化合物在本文中係由其化學結構及/或化學名稱來定義。當由化學結構及化學名稱兩者來提及化合物且化學結構與化學名稱相矛盾時，化學結構決定化合物之身分。
熟習此項技術者將瞭解，在本發明方法中起始試劑或中間化合物中之某些官能基(諸如羥基或胺基)可能需要由保護基保護。因此，上述化合物的製備在各個階段可能涉及添加及移除一或多種保護基。官能基之保護及脫除保護描述於由J.W.F.McOmie所編著之「Protective Groups in Organic Chemistry.」，Plenum Press(1973)及「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，T.W.Greene及P. G.M.Wuts,Wiley Interscience及「Protecting Groups」，第三版，P.J.Kocienski,Thieme(2005)中。
出於本發明之目的，化學元素係根據第75版化學與物理手冊CAS版本元素週期表來確定。另外，有機化學之一般原理係描述於「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第五版，編者：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所用之術語「保護基(protecting group)」及「保護性基團(protective group)」可互換且係指用於暫時阻斷具有多個反應性位點之化合物中之一或多種所要官能基的試劑。在某些實施例中，保護基具有一或多個或特定而言所有以下特徵：a)以良好產率選擇性地添加至官能基以獲得b)對一或多個其他反應性位點處發生之反應穩定的受保護受質；及c)可由不攻擊再生之脫除保護基之官能基的試劑以良好產率選擇性地移除。如熟習此項技術者應瞭解，在一些情況下，試劑不攻擊化合物中之其他反應性基團。在其他情況下，試劑亦可與化合物中之其他反應性基團反應。保護基之實例詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley & Sons,New York：1999(及該書之其他版本)中，其全部內容以引用的方式併入本文中。如本文所用之術語「氮保護基」係指用於暫時阻斷多官能化合物中之一或多 個所要氮反應性位點的試劑。較佳氮保護基亦具有上文對保護基所例示之特徵，且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley & Sons,New York：1999的第7章中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文中所使用之術語「可置換部分」或「離去基團」係指與如本文中所定義之脂族或芳族基結合且藉由親核試劑之親核攻擊而經置換的基團。
熟習此項技術者將瞭解本文中所描述之化合物可以不同多晶形式存在。如此項技術中已知，多晶型性為化合物結晶為超過一種不同結晶或「多晶型」物質的能力。多晶型物為化合物的一種固體結晶相，其具有呈固態之彼化合物分子之至少兩種不同排列或多晶形式。任何指定化合物之多晶形式係由相同化學式或組成來定義，且化學結構就如同兩種不同化合物之晶體結構一般不同。
如以下例證部分所示，化合物(1)之多晶形式的特定實例包括形式A、形式M、形式H及形式P。化合物(1)之形式M可藉由攪拌化合物(1)與溶劑系統之混合物來製備，該溶劑系統包括如上所述用於使化合物(1)結晶(包括再結晶)以形成化合物(1)之形式M的異丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸甲酯、丙酮、2-丁酮或庚烷或其組合。化合物(1)之形式H可藉由在48℃至70℃或50℃至70℃範圍內之溫度下攪拌化合物(1)之溶液來製備。在一個特定實施例中，化合物(1)與包括乙酸乙酯之溶劑系統的混合物在48℃至70℃ 範圍內之溫度下攪拌一段時間以形成形式H。在另一特定實施例中，化合物(1)與包括乙酸乙酯之溶劑的混合物在65±2℃之溫度下攪拌一段時間以形成形式H。化合物(1)之形式P可藉由在室溫下加熱化合物(1)與溶劑系統之混合物來製備，該溶劑系統包括選自由二氯甲烷及四氫呋喃(THF)及其混合物組成之群的溶劑。在一個特定實施例中，化合物(1)與包括二氯甲烷之溶劑系統的混合物在室溫下攪拌一段時間以形成形式P。
如以下例證部分所示，化合物(1)之多晶形式的其他特定實例包括形式X及形式ZA。化合物(1)之形式X可藉由例如在真空中在50℃至65℃範圍內(例如60℃)之高溫下使化合物(1)之EtOAc溶劑合物G去溶劑化以移除EtOAc來製備。形式X與EtOAc溶劑合物G為同結構的(參見以下例證部分)。化合物(1)之形式ZA可藉由將化合物(1)之n-BuOAc溶劑合物A加熱至140℃至150℃範圍內(例如145℃)之溫度來製備(參見以下例證部分)。
本發明之方法可用於製備化合物(1)之共晶體。如本文所用之術語「共晶體」意謂在室溫下由兩種或兩種以上獨特固體構成的結晶性物質，其各自含有不同物理特性，諸如結構、熔點及熔化熱，除了(若特別規定)活性醫藥成分(API)在室溫下可能為液體。共晶體典型地包含API及共晶形成體。共晶體形成劑可直接以H鍵結至API或可以H鍵結至與API結合之其他分子。亦可存在其他分子辨識模式，包括π堆疊、主體-客體複合及凡得瓦爾力相互作用(van der Waals interaction)。其他分子可為以H鍵結至API或以離子或共價方式結合至API。其他分子亦可為不同的API。不進一步包含形成共晶體之化合物的API化合物之溶劑合物不為本發明之共晶體。然而，共晶體在晶格中可包括一或多種溶劑合物分子。即共晶體之溶劑合物或進一步包含在室溫下為液體之溶劑或化合物的共晶體包括在本發明內，但由僅一種固體及一或多種液體(在室溫下)構成之結晶性物質不包括在本發明內，除了先前指出之特別規定之液體API。
包含化合物(1)之共晶體的特定實例包括化合物(1)與如以下例證所示選自由以下組成之群的共晶形成體之共晶體：尿素、菸鹼醯胺及異菸鹼醯胺。該等共晶體可藉由使用在合適之溶劑中在室溫下攪拌化合物(1)與共晶形成體(尿素、菸鹼醯胺或異菸鹼醯胺)之混合物一段時間以形成共晶體的步驟來製備。在一特定實施例中，化合物(1)與共晶形成體之莫耳比為1：1。
本文中所描述之化合物可以游離形式存在或適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之彼等鹽特別受關注，因為其適用於出於醫療目的投與上述化合物。非醫藥學上可接受之鹽適用於出於分離及純化目的之製造製程，且在一些情況下，用於分離本發明化合物或其中間物之立體異構形式。
如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽，其在正確醫學判斷之範疇內，適合用於人及低 等動物而不會有不適當的副作用，諸如毒性、刺激、過敏反應及其類似作用，且與合理利益/風險比相稱。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用的方式併入本文中)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括來源於合適之無機及有機酸及鹼之彼等鹽。該等鹽可在化合物之最後分離及純化期間當場製備。
若本文中所描述之化合物含有鹼性基團或充分鹼性的生物電等排物體，則可藉由例如1)使呈游離鹼形式之經純化化合物與合適之有機或無機酸反應；及2)分離由此形成之鹽來製備酸加成鹽。實際上，酸加成鹽可能為較便利之使用形式，且使用鹽相當於使用游離鹼性形式。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例為與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或藉由使用其他用於此項技術中之方法(諸如離子交換)形成的胺基之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
若本文中所描述之化合物含有羧基或充分酸性的生物電等排物體，則可藉由例如1)使呈酸形式之經純化化合物與合適之有機或無機鹼反應；及2)分離由此形成之鹽來製備鹼加成鹽。實際上，使用鹼加成鹽可能較便利，且使用鹽形式固有地相當於使用游離酸形式。來源於適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂及鈣)鹽、銨鹽及N(C1-4烷基)4 +鹽。本發明亦設想本文中所揭示之化合物的任何鹼性含氮基團的四級銨化。藉由此四級銨化可獲得水或油溶解性或分散性產物。
鹼加成鹽包括醫藥學上可接受之金屬鹽及胺鹽。合適之金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常較佳。其他醫藥學上可接受之鹽包括(若適當)無毒銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。合適之無機鹼加成鹽係由包括以下之金屬鹼製備：氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及其類似物。合適之胺鹼加成鹽係由因低毒性及醫療使用之可接受性而經常用於藥物化學中之胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、參(羥甲基)-胺基甲烷、氫氧化四甲銨、三乙胺、二苯甲胺、二苯羥甲胺(ephenamine)、脫氫松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及其類似物。
其他酸及鹼儘管其本身不為醫藥學上可接受的但可用於製備在獲得本文中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽的過程中適用作中間物之鹽。
化合物(1)之醫藥學上可接受之鹽的特定實例描述於WO 2008/058393中，諸如來源於胺基酸(例如L-精胺酸、L-離胺酸)之鹽；來源於適當鹼之鹽，包括鹼金屬(例如鈉、鋰、鉀)鹽、鹼土金屬(例如鈣、鎂)鹽、銨鹽、NR4 +(其中R為C1-4烷基)鹽、膽鹼及緩血酸胺鹽。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鋰鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為緩血酸胺鹽。在另一實施例中，醫藥學上可接受之鹽為L-精胺酸鹽。
應瞭解，本發明包括不同的醫藥學上可接受之鹽的混合 物/組合，以及呈游離形式及醫藥學上可接受之鹽形式之化合物的混合物/組合。
在一些實施例中，本發明化合物係以醫藥學上可接受之鹽形式提供。如上所論述，該等醫藥學上可接受之鹽可來源於醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼。合適之酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、羥乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。諸如乙二酸之其他酸儘管其本身不為醫藥學上可接受的但可在獲得本發明化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的過程中適用作中間物。
亦包括來源於胺基酸(例如L-精胺酸、L-離胺酸)之鹽。
來源於適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉、鋰、鉀)鹽、鹼土金屬(例如鈣、鎂)鹽、銨鹽、NR4 +(其中R為C1-4烷基)鹽、膽鹼及緩血酸胺鹽。
在本發明之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
在本發明之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
在本發明之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鋰鹽。
在本發明之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為緩血酸胺鹽。
在本發明之一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為L-精胺酸鹽。
除本文中所描述之化合物以外，本發明之方法可用於製備該等化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)及籠形物。
如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指化合物之溶劑合物，其在正確醫學判斷之範疇內，適合用於人及低等動物而不會有不適當的副作用，諸如毒性、刺激、過敏反應及其類似作用，且與合理利益/風險比相稱。術語溶劑合物包括水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物)。溶劑合物之特定實例包括水合物及有機溶劑(例如丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、2-甲基THF或其混合物)之溶劑合物。
如本文中所使用之術語「水合物」意謂進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之水的本文中所描述之化合物或其鹽。
如本文所用之術語「籠形物」意謂呈含有內部截留有客體分子(例如溶劑或水)之間隙(例如通道)之晶格形式的本文中所描述之化合物或其鹽。
除本文中所描述之化合物以外，本發明之方法亦可用於製備該等化合物之醫藥學上可接受之衍生物或前藥。
「醫藥學上可接受之衍生物或前藥」包括本文中所描述化合物之任何醫藥學上可接受之酯、酯之鹽，或其他衍生 物或其鹽，其在向接受者投與後能夠直接或間接地提供本文中所描述之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。尤其偏好之衍生物或前藥為當該等化合物向患者投與時增加該等化合物之生物可用性(例如藉由允許經口投與之化合物較容易地吸收至血液中)或增強母化合物向與母物質相關之生物代謝區(例如腦或淋巴系統)傳遞的衍生物或前藥。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意謂化合物之衍生物，其可在生物條件(活體外或活體內)下水解、氧化、或以其他方式反應以提供本文中所描述之化合物。前藥在生物條件下發生該反應後可變成有活性的或其未反應形式可具有活性。本發明中所涵蓋之前藥的實例包括(但不限於)本發明化合物之類似物或衍生物，其包含可生物水解部分，諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。前藥之其他實例包括包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分之本文中所描述化合物之衍生物。前藥可典型地使用熟知方法(諸如由BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff 編，第5版)描述之方法)來製備。
「醫藥學上可接受之衍生物」為加合物或衍生物，其在向有需要之患者投與後能夠直接或間接地提供如本文中另外所描述之化合物或其代謝物或殘餘物。醫藥學上可接受之衍生物之實例包括(但不限於)酯及該等酯之鹽。
上述化合物之醫藥學上可接受之前藥包括(但不限於)酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。
醫藥學上可接受之前藥可使用此項技術中已知之方法(諸如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,第1卷，172-178及949-982,John Wiley & Sons(1995)中所描述之方法)容易地製備。亦參見Bertolini等人，J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人，J.Pharm.Sci.,86(7),765-767(1997)；Bagshawe,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor,Advances in Drug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier Press(1985)；及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人編)，Harwood Academic Publishers(1991)。
化合物(1)之前藥的特定實例包括2011年6月28日申請之PCT/US11/42119中所描述之前藥：
熟習此項技術者應瞭解本發明化合物可以立體異構體(例如光學異構體(+及-)、幾何異構體(順式及反式)及構形異構體(軸型及赤道型))之形式存在。所有此類立體異構體皆包括在本發明之範疇內。
除非另外指明，否則本文中所描述之結構亦意謂包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構、順式-反式、構形及旋轉)形式。舉例而言，除非特定地繪製僅一種異構體，否則本發明中包括各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)及(E)構形異構體。如熟習該項 技術者應瞭解，取代基可繞任何可旋轉鍵自由旋轉。舉例 而言，繪製為之取代基亦表示。
因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構、順式/反式、構形及旋轉混合物皆在本發明之範疇內。
除非另外指明，否則本發明化合物的所有互變異構形式皆在本發明之範疇內。
另外，除非另外指明，否則本文所描述之結構亦意謂包括僅在一或多種同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構但氫經氘或氚置換或碳經13C或14C富集碳置換之化合物皆在本發明之範疇內。此類化合物例如適用作生物檢定中之分析工具或探針。此類化合物，尤其氘(D)類似物亦可在治療上適用。
熟習此項技術者應瞭解本發明化合物可含有對掌中心。因此，式(1)之化合物可以兩種不同光學異構體(亦即(+)或(-)對映異構體)之形式存在。所有此類對映異構體及其混合物(包括外消旋混合物)皆包括在本發明之範疇內。單一光學異構體或對映異構體可藉由此項技術中熟知之方法(諸如對掌性HPLC、酶法解析及對掌性助劑)來獲得。
在一個實施例中，本發明化合物係以至少95%、至少97%及至少99%不含對應對映異構體之單一對映異構體之形式提供。
在另一實施例中，本發明化合物呈至少95%不含對應(-) 對映異構體之(+)對映異構體之形式。
在另一實施例中，本發明化合物呈至少97%不含對應(-)對映異構體之(+)對映異構體之形式。
在另一實施例中，本發明化合物呈至少99%不含對應(-)對映異構體之(+)對映異構體之形式。
在另一實施例中，本發明化合物呈至少95%不含對應(+)對映異構體之(-)對映異構體之形式。
在另一實施例中，本發明化合物呈至少97%不含對應(+)對映異構體之(-)對映異構體之形式。
在另一實施例中，本發明化合物呈至少99%不含對應(+)對映異構體之(-)對映異構體之形式。
術語「個體」、「主體」或「患者」包括動物及人類(例如男性或女性，例如兒童、青少年或成人)。「個體」、「主體」或「患者」較佳為人類。
化合物(1)、其各種多晶形式、其醫藥學上可接受之鹽、其水合物、其衍生物或前藥或其共晶體(下文統稱為「活性化合物」)可用於治療或預防主體中之黃病毒科病毒感染，其包括向主體投與治療有效量之至少一種本文中所描述之本發明化合物。
在一個實施例中，病毒感染係選自黃病毒屬感染。在一個實施例中，黃病毒屬感染為C型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒、登革熱病毒(dengue fever virus)、日本腦炎病毒或黃熱病毒。
在一個實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感 染(HCV)，諸如HCV基因型1、基因型2、基因型3或基因型4感染。
在一個實施例中，活性化合物可用於治療HCV基因型1感染。HCV可為基因型1a或基因型1b。
在一個實施例中，活性化合物可用於治療或預防主體中之黃病毒科病毒感染，其包含向主體投與治療有效量之至少一種本文中描述之本發明化合物，且進一步包含投與至少一種選自以下之其他藥劑：病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、免疫調節劑、抗氧化劑、抗細菌劑、治療性疫苗、保肝劑、反義藥劑、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑及內部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
在一個實施例中，提供一種抑制或降低主體中病毒聚合酶之活性的方法，其包含投與治療有效量之本文中所描述之本發明化合物。
在一個實施例中，提供一種抑制或降低主體中病毒聚合酶之活性的方法，其包含投與治療有效量之本文中所描述之本發明化合物且進一步包含投與一或多種病毒聚合酶抑制劑。
在一個實施例中，病毒聚合酶為黃病毒科病毒聚合酶。
在一個實施例中，病毒聚合酶為RNA依賴性RNA聚合酶。
在一個實施例中，病毒聚合酶為HCV聚合酶。
在一個實施例中，病毒聚合酶為HCV NS5B聚合酶。
在治療或預防上述一或多種病狀/疾病時，上述化合物可以醫藥學上可接受之調配物形式調配，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
適合之醫藥組合物可包括活性化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其包括適合於所要特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於其製備之已知技術。除非任何習知載劑介質與本發明化合物不相容，諸如產生任何不當的生物效應或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分相互作用，否則預期其使用在本發明之範圍內。如本文所使用之片語「副作用」包涵療法(例如預防劑或治療劑)之不希望有的作用及不良作用。副作用總是不希望有的，但不希望有的作用未必為不良作用。療法(例如預防劑或治療劑)之不良作用可為有害的或不適的或危險的。
醫藥學上可接受之載劑可含有不會不恰當地抑制化合物之生物活性的惰性成分。醫藥學上可接受之載劑在投與個體後應具生物相容性，例如無毒、非發炎性、非免疫原性或無其他不當反應或副作用。可採用標準醫藥調配技術。
可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括 (但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白(諸如人血清白蛋白)；緩衝物質(諸如twin 80、磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、或鋅鹽)；膠狀二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質之水；等滲生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑；釋放劑；包衣劑；甜味劑；調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
視所處理感染之嚴重程度而定，可以經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、表面(如由散劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或經鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與上述化合物及其醫藥學上可接受之組合物。 如本文中所用之術語「非經腸」包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。特定而言，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。
包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液之任何經口可接受劑型皆可用於經口投與。在供經口使用之錠劑之情況下，通常使用之載劑包括(但不限於)乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於呈膠囊形式之經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液以供經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。需要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
用於經口投與的液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物(上述化合物)外，液體劑型可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕化劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑 及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下物質混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物，g)濕化劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用相似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可製備成具有包衣及外殼(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)。其可視情況含有遮光劑，且可具有使其僅在或較佳地在腸道特定部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。亦可採用相似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種以上所指出之賦形劑的 微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備成具有包衣及外殼(諸如腸溶衣、控釋包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。作為慣例，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有使其僅在或較佳地在腸道之特定部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合之分散劑或濕化劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用的可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(U.S.P.)及等滲氯化鈉溶液。此外，習知採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，在製備可注射製劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾來滅菌，或藉由併入滅菌劑呈無菌固體組合物形式來滅菌，可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可 根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕化劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用的可接受之媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射製劑，醫藥學上可接受之天然油(諸如橄欖油或蓖麻油)亦如此，尤其呈其聚氧乙基化型式。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。其他通常使用之界面活性劑(諸如吐溫(Tween)、司盤(Span))及其他通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
為了延長所投與活性化合物之作用，通常需要減緩化合物自皮下或肌肉內注射的吸收。此舉可藉由使用具有低水溶性之結晶或非晶物質之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來延遲非經腸投與之化合物的吸收。可注射積存形式係藉由化合物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成微囊基質來製備。視化合物與聚合物之比率 及所採用特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存式可注射調配物亦係藉由將化合物囊封於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
需要時可採用適用於提供活性成分之持續釋放的上述調配物。
用於直腸或陰道投與之組合物特定言之為栓劑，其可藉由將活性化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道空腔中融化並釋放活性化合物。
用於局部或經皮投與之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑按要求混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範疇內。另外，亦可使用經皮貼片，其具有使化合物受控傳遞至身體之附加優勢。該等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之流量。可以通過提供速率控制膜或將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。
或者，活性化合物及其醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣溶膠或吸入來投與。該等組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適合之 防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習知的增溶或分散劑來製備為鹽水溶液。
活性化合物及其醫藥學上可接受之組合物可以單位劑型來調配。術語「單位劑型」係指適合作為用於經受治療之個體之單一劑量的物理個別單位，各單位含有經計算產生所要治療效果之預定數量之活性物質，視情況與適合之醫藥載劑締合。單位劑型可用於單一日劑量或多個日劑量(例如每天約1至4次或多於4次)中之一者。當使用多個日劑量時，各劑量之單位劑型可相同或不同。呈單位劑型之活性化合物的量將視例如所治療之主體及特定投藥模式(例如每天每公斤體重0.01 mg至每天每公斤體重100 mg)而改變。
應瞭解，本文中所描述之本發明化合物用於治療所需的量將不僅隨所選的特定化合物而變化，而且隨給藥途徑、需要治療之病狀性質及患者年齡及病狀而變化，且將最終由巡診醫生或獸醫來決定。然而，一般而言，適合之劑量將在每天每公斤體重約0.1 mg至約750 mg範圍內，例如在每天0.5 mg/kg至60 mg/kg範圍內或例如在每天1 mg/kg至20 mg/kg範圍內。
所要劑量可適宜地以單一劑量或以適當時間間隔投與之分次劑量的形式存在，例如每天兩次、三次、四次或多於四次劑量的形式。
活性化合物可調配為醫藥組合物形式，該醫藥組合物進一步包括一或多種選自以下之其他藥劑：病毒絲胺酸蛋白 酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、免疫調節劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、保肝劑、反義藥劑、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑及內部核糖體入口位點(IRES)抑制劑。舉例而言，醫藥組合物可包括活性化合物；一或多種選自以下之其他藥劑：非核苷HCV聚合酶抑制劑(例如HCV-796)、核苷HCV聚合酶抑制劑(例如R7128、R1626及R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制劑(例如VX-950/特拉匹韋及ITMN-191)、干擾素及病毒唑；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
活性化合物可與一或多種選自以下之其他藥劑組合以組合療法形式使用：病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑、病毒NS5A抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、免疫調節劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、保肝劑、反義藥劑、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑及內部核糖體入口位點(IRES)抑制劑。
活性化合物及其他藥劑可依序投與。或者，活性化合物及其他藥劑可同時投與。以上提及之組合可適宜地存在以便以醫藥調配物形式使用，且因此包含如以上所定義之組合以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥調配物因此構成本發明之另一態樣。
如本文中所用之術語「病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑」意謂有效抑制哺乳動物中之病毒絲胺酸蛋白酶(包括HCV絲胺酸蛋白酶)之功能的藥劑。HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑包括例如描述於以下專利中之彼等化合物：WO 99/07733 (Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO 2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)、WO 2005007681(Vertex)、WO 2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)或WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)或WO 98/17679(Vertex)。
如本文中所用之術語「病毒聚合酶抑制劑」意謂有效抑制哺乳動物中之病毒聚合酶(包括HCV聚合酶)之功能的藥劑。HCV聚合酶之抑制劑包括非核苷，例如描述於以下專利中之彼等化合物：WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)、WO 02/100846A1、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 A1(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)及EP 1 256 628 A2(Agouron)。
此外，其他HCV聚合酶抑制劑亦包括核苷類似物，例如描述於以下專利中之彼等化合物：WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)及WO 02/057287 A2(Merck/Isis)及WO 02/057425 A2(Merck/Isis)。
如本文中所用之術語「病毒NS5A抑制劑」意謂有效抑 制哺乳動物中之病毒NS5A蛋白酶之功能的藥劑。HCV NS5A抑制劑包括例如描述於以下專利中之彼等化合物：WO 2010/117635、WO 2010/117977、WO 2010/117704、WO 2010/1200621、WO 2010/096302、WO 2010/017401、WO 2009/102633、WO 2009/102568、WO 2009/102325、WO 2009/102318、WO 2009020828、WO 2009020825、WO 2008144380、WO 2008/021936、WO 2008/021928、WO 2008/021927、WO 2006/133326、WO 2004/014852、WO 2004/014313、WO 2010/096777、WO 2010/065681、WO 2010/065668、WO 2010/065674、WO 2010/062821、WO 2010/099527、WO 2010/096462、WO 2010/091413、WO 2010/094077、WO 2010/111483、WO 2010/120935、WO 2010/126967、WO 2010/132538及WO 2010/122162。HCV NS5A抑制劑之特定實例包括：EDP-239(由Enanta研發)；ACH-2928(由Achillion研發)；PPI-1301(由PresidoPharmaceuticals研發)；PPI-461(由Presido Pharmaceuticals研發)；AZD-7295(由AstraZeneca研發)；GS-5885(由Gilead研發)；BMS-824393(由Bristol-Myers Squibb研發)；BMS-790052(由Bristol-Myers Squibb研發)；(Gao M.等人，Nature,465,96-100(2010)；核苷或核苷酸聚合酶抑制劑，諸如PSI-661(由Pharmasset研發)、PSI-938(由Pharmasset研 發)、PSI-7977(由Pharmasset研發)、INX-189(由Inhibitex研發)、JTK-853(由Japan Tobacco研發)、TMC-647055(Tibotec Pharmaceuticals)、RO-5303253(由Hoffmann-La Roche研發)及IDX-184(由Idenix Pharmaceuticals研發)。
HCV聚合酶之核苷抑制劑的特定實例包括R1626、R1479(Roche)、R7128(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmasset)及伐洛他濱(Valopicitabine)(Idenix)。HCV聚合酶抑制劑之特定實例包括JTK-002/003及JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)及PF-868,554(Pfizer)。
如本文中所用之術語「病毒解螺旋酶抑制劑」意謂有效抑制哺乳動物中之病毒解螺旋酶(包括黃病毒科解螺旋酶)之功能的藥劑。
如本文中所用之「免疫調節劑」意謂有效增強或加強哺乳動物中之免疫系統反應之彼等藥劑。免疫調節劑包括例如I類干擾素(諸如α干擾素、β干擾素、δ干擾素及ω干擾素、x干擾素、複合干擾素及脫唾液酸干擾素)、II類干擾素(諸如γ干擾素)及聚乙二醇化干擾素。
例示性免疫調節劑包括(但不限於)：沙利度胺(thalidomide)；IL-2；促紅細胞生成素；IMPDH抑制劑，例如美泊地布(Merimepodib)(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；干擾素，包括天然干擾素(諸如OMNIFERON，Viragen及SUMIFERON，Sumitomo，天然干擾素之摻合物)、天然干擾素α(ALFERON，Hemispherx Biopharma, Inc.)、來自淋巴母細胞樣細胞之干擾素α n1(WELLFERON，Glaxo Wellcome)、口服α干擾素、聚乙二醇化干擾素、聚乙二醇化干擾素α 2a(PEGASYS，Roche)、重組干擾素α 2a(ROFERON，Roche)、吸入型干擾素α 2b(AERX，Aradigm)、聚乙二醇化干擾素α 2b(ALBUFERON，Human Genome Sciences/Novartis、PEGINTRON，Schering)、重組干擾素α 2b(INTRON A，Schering)、聚乙二醇化干擾素α 2b(PEG-INTRON，Schering、VIRAFERONPEG，Schering)、干擾素β-1a(REBIF，Serono,Inc.及Pfizer)、複合干擾素α(INFERGEN，Valeant Pharmaceutical)、干擾素γ-1b(ACTIMMUNE，Intermune,Inc.)、未聚乙二醇化干擾素α、α干擾素、及其類似物；及合成胸腺素α1(ZADAXIN，SciClone Pharmaceuticals Inc.)。
如本文中所用之術語「I類干擾素」意謂選自均結合至1型受體之干擾素之群的干擾素。其包括天然與合成方式產生之I類干擾素。I類干擾素之實例包括α干擾素、β干擾素、δ干擾素及ω干擾素、τ干擾素、複合干擾素及脫唾液酸干擾素。如本文中所用之術語「II類干擾素」意謂選自均結合至II型受體之干擾素之群的干擾素。II類干擾素之實例包括γ干擾素。
反義藥劑包括例如ISIS-14803。
HCV NS3蛋白酶抑制劑之特定實例包括BILN-2061(Boehringer Ingelheim)SCH-6及SCH-503034/波西普韋 (Schering-Plough)、VX-950/特拉匹韋(Vertex)及ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、TMC-435350(Tibotec/Medivir)、ITMN-191(InterMune)及MK-7009(Merck)。
內部核糖體入口位點(IRES)之抑制劑包括ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)及描述於WO 2006019831(PTC therapeutics)中之彼等化合物。
在一個實施例中，用於組合物及組合之其他藥劑包括例如病毒唑、金剛胺、美泊地布、左旋病毒唑(Levovirin)、偉拉咪定(Viramidine)及馬克西明(maxamine)。
在一個實施例中，其他藥劑為干擾素α、病毒唑、水飛薊素(silybum marianum)、介白素(interleukine)-12、金剛胺、核糖核酸酶、胸腺素、N-乙醯半胱胺酸或環孢素。
在一個實施例中，其他藥劑為干擾素α 1A、干擾素α 1B、干擾素α 2A或干擾素α 2B。干擾素可以聚乙二醇化及非聚乙二醇化形式獲得。聚乙二醇化干擾素包括PEGASYSTM及Peg-intronTM。
用於慢性C型肝炎之PEGASYSTM單一療法的推薦劑量為藉由腹部或大腿皮下投與每週一次180 mg(1.0 mL小瓶或0.5 mL預填充注射器)，持續48週。
當與病毒唑組合用於慢性C型肝炎時PEGASYSTM之推薦劑量為每週一次180 mg(1.0 mL小瓶或0.5 mL預填充注射器)。
病毒唑典型地經口投與，且病毒唑之錠劑形式當前可在市面上購得。病毒唑錠劑(例如約200 mg錠劑)之一般標準 日劑量為約800 mg至約1200 mg。舉例而言，病毒唑錠劑對於體重小於75 kg之個體係以約1000 mg投藥，或對於體重大於或等於75 kg之個體係以約1200 mg投藥。然而，在本文中並不將本發明之方法或組合限制於任何特定劑型或方案。典型地，病毒唑可根據其商業產品標籤中所描述之給藥方案來給藥。
PEG-lntronTM療法之推薦劑量為皮下每週1.0 mg/kg，持續一年。應在每週之同一天投與該劑量。
當與病毒唑組合投與時，PEG-lntron之推薦劑量為每週1.5微克/公斤。
以上提及之組合可適宜地存在以便以醫藥調配物之形式使用，且因此包含如以上所定義之組合以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥調配物因此構成本發明之另一態樣。用於本發明之方法或本發明之組合的個別組分可以獨立或組合之醫藥調配物形式依序或同時投與。
在一個實施例中，其他藥劑為干擾素α 1A、干擾素α 1B、干擾素α 2A或干擾素α 2B及視情況選用之病毒唑。
當活性化合物與至少一種針對同一病毒具活性之第二治療劑組合使用時，各化合物之劑量可與該化合物單獨使用時相同或不同。熟習此項技術者將易於瞭解適當劑量。
除非另有規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義相同的含義。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以其全文引用的方式併入本文中。在出現矛 盾的情況下，以本說明書(包括定義)為準。此外，材料、方法及實例僅具說明性，且並不意欲具限制性。
例證 實例1：步驟1至步驟7之合成程序 1.步驟1
將化合物J(50.0 g，1.0當量)、化合物K(52.2 g，1.05當量)及NaBH(OAc)3(118.0 g，1.75當量)添加至反應器中，隨後添加甲苯(600 mL，12份體積)。開始攪拌接著將內部溫度調整至0℃至5℃。混合物為白色固體之非均質懸浮液。接著經1小時將三氯乙酸(TCA，52.0 g，1.0當量)於甲苯(150 mL，3份體積)中之溶液添加至攪拌中之混合物中，同時將內部溫度控制在0℃至5℃之間。將反應混合物溫至20℃至25℃，接著在20℃至25℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時至4小時。藉由HPLC監測反應進程。
反應完成後，將反應混合物轉移至K2CO3(307.7 g，7.0 當量)於去離子水(375 mL，7.5份體積)中之溶液中。攪拌兩相混合物，接著分離各相。有機相用K2CO3(175.9 g，4.0當量)於去離子水(375 mL，7.5份體積)中之水溶液洗 滌，接著用NaCl(20.4 g，1.1當量)於去離子水(375 mL，7.5份體積)中之水溶液洗滌。分離有機相。藉由蒸餾使批料體積減小(在旋轉蒸發器上在40℃之浴溫下減小至250 mL(5份體積))，並將所得之化合物G於甲苯中之粗溶液用於下一步驟(HPLC：98.29% AUC化學純度)。化合物G：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 1.45(m,2H),1.64(m,4H),1.88(m,2H),3.56(m,1H),3.72(s,3H),3.87(m,4H),6.70(d,J=6.8 Hz,1H),6.90(d,J=4.4 Hz,1H),7.70(d,J=4.4 Hz,1H)。
2.步驟2
2.1步驟2b：使用反-甲基環己羰基氯化物(化合物F)
向先前步驟所得之化合物G於甲苯中之溶液(94.6 g，250 mL，5.0份體積)中添加甲苯(410 mL，8.2份體積)及吡啶(64.0 mL，2.5當量)。開始攪拌並將內部溫度調整為20℃至25℃。經0.5小時添加化合物F(102.2 g，2.0當量)。一旦添加完成，即將批料加熱至95℃至100℃。藉由HPLC監測反應進程。反應完成後，將批料冷卻至30℃至35℃，接著經45分鐘添加甲醇(189 mL，3.8份體積)並攪拌批料1小時 至2小時。在30℃至35℃下，添加去離子水(189 L，3.8份體積)至批料中，接著使其在60℃至70℃下攪拌1小時至2小時。將混合物加熱至55℃至60℃接著攪拌1小時。
分離各相。在55℃至60℃下添加去離子水(189 mL，3.8 份體積)，接著攪拌1小時。藉由蒸餾濃縮甲苯相。將批料加熱至78℃至83℃(例如80℃)，接著經1小時至3小時將正庚烷(473 mL，9.5份體積)添加至甲苯溶液中，接著在90℃至95℃下攪拌批料2小時。經5小時將批料冷卻至20℃至25℃，隨後在20℃至25℃下攪拌1小時至12小時。過濾固體。濾餅用正庚烷(190 mL，3.8份體積)洗滌並在真空下在40℃至45℃下乾燥10小時至20小時。經分離之化合物E藉由HPLC、GC及卡費雪滴定(Karl Fischer titration)來分析。步驟1及步驟2之總產量為113.5 g，84.1%。HPLC：99.39% AUC化學純度(典型純度>98.0%)。化合物E： 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.48(m,1H),0.63(m,1H),0.74(d,J=6.4 Hz,3H),0.98(m,1H),1.22(m,2H),1.36(m,1H),1.52-1.67(m,10H),1.77(m,2H),3.75-3.78(m,4H),3.76(s,3H),4.44(m,1H),7.11(d,J=5.2 Hz,1H),8.00(d,J=5.2 Hz,1H)。
2.2步驟2a：使用反-甲基環己烷甲酸(化合物H)
在N2氛圍下，將化合物H(633 g，2.0當量)饋入反應器1。接著將甲苯(1.33 L，3.8份體積)添加至反應器中，隨後添加DMF(1.73 mL，0.01當量)，接著開始攪拌。經30分鐘緩慢添加SOCl2(325 mL，2.0當量)。將內部溫度調整至33℃至37℃(例如35℃)。在33℃至37℃下攪拌溶液2小時。將混合物冷卻至20℃至25℃，轉移至旋轉蒸發器中，接著濃縮至3.8份體積(約1.3 L)。接著將甲苯(665 mL，1.9份體積)添加至濃縮物中並將所得批料濃縮至3.8份體積(約1.3 L)。
在N2氛圍下，將於甲苯中之化合物G(662 g，1.75 L，5.0份體積)饋入反應器2中。將甲苯(4.97 L，14.2份體積)及吡啶(448 mL，2.5當量)添加至反應器2中。開始攪拌並將內部溫度調整至20℃至25℃。
經1小時將於甲苯中之反應器1(上文中獲得之酸氯化物)之溶液添加至反應器2中。一旦添加已完成，即將反應混合物加熱至95℃至105℃。24小時至30小時後取IPC樣本並藉由HPLC分析化合物G消耗量。
接著將反應混合物冷卻至25℃至30℃。經45分鐘將MeOH(665 mL，1.9份體積)添加至反應混合物中。接著在25℃至30℃下將去離子水(1.33 L，3.8份體積)添加至反應混合物中。將混合物加熱至55℃至60℃接著攪拌1小時。停止攪拌並使各相分離10分鐘。分離上部有機層且棄去水層。在55℃至60℃下將去離子水(1.33 L，3.8份體積)添加至反應混合物中，接著攪拌1小時。停止攪拌並使各相分 離10分鐘。分離上部有機層且棄去水層。將溶液轉移(同時其保持在約60℃下)至旋轉蒸發器中並濃縮至5.7份體積(約2 L)。接著在約60℃下將庚烷(3.3 L，5.0份體積)添加至懸浮液中。將懸浮液冷卻至20℃至25℃同時攪拌5小時。過濾懸浮液。濾餅用庚烷(665 mL，1.9份體積)洗滌兩次。在過濾器上在真空下乾燥固體。步驟1及步驟2之總產量為805.2 g(85.8%)，呈白色固體狀。HPLC：99.15% AUC化學純度。化合物E： 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.48(m,1H),0.63(m,1H),0.74(d,J=6.4 Hz,3H),0.98(m,1H),1.22(m,2H),1.36(m,1H),1.52-1.67(m,10H),1.77(m,2H),3.75-3.78(m,4H),3.76(s,3H),4.44(m,1H),7.11(d,J=5.2 Hz,1H),8.00(d,J=5.2 Hz,1H)。
3.步驟3
將無水THF(1.0 L，2.0份體積)及無水二異丙胺(258 mL，1.55當量)添加至反應器1。將溶液冷卻至-50℃至-40℃。一旦達到所要溫度，即以使得內部溫度保持在-40℃以下之速率添加正丁基鋰於己烷中之1.6 M溶液(1.11 L，1.50當量)。添加完成後，在-50℃至-40℃下再攪拌溶液2小時。
將化合物E(500 g，1.0當量)及無水THF(5.0 L，10.0份體積)饋入反應器2中。以使得內部溫度保持在-40℃以下之速率經1小時將所得溶液添加至反應器1中。以使得內部溫度保持在-40℃以下之速率將碘(361 g，1.20當量)於THF(500 mL，1.0份體積)中之溶液添加至冷反應混合物中。反應混合物在-50℃至-40℃下歷時1小時。藉由HPLC監測反應進程。
在反應完成後，將批料溫至0℃-5℃並轉移至冷卻至0℃-5℃之NaHSO3(617 g，5.0當量)於去離子水(2.5 L，5.0份體積)中之溶液中。將二氯甲烷(1.5 L，3.0份體積)添加至懸浮液中。攪拌兩相混合物1小時同時溫至20℃至25℃。分離各相。水相用二氯甲烷洗滌。合併有機相，並用NH4Cl(634 g，10.0當量)於去離子水(1.9 L，5.0份體積)中之水溶液洗滌兩次，隨後用水洗滌。藉由蒸餾減小批料體積。將溶劑轉換為甲苯：再次添加甲苯(1.5 L，3.0份體積)接著濃縮至3.0份體積(約1.5 L)。接著將甲苯(5.0 L，10.0份體積)添加至所得濃縮物中並將混合物加熱至95℃-100℃，直至獲得均質溶液。在95℃-100℃下，添加庚烷(5.0 L，10.0份體積)至甲苯溶液中，接著經6小時將混合物冷卻至20℃至25℃。過濾懸浮液。濾餅用庚烷(500 mL，1.0份體積)洗滌兩次。在過濾器上在真空下乾燥固體。經分離之化合物A藉由HPLC、GC及卡費雪滴定來分析。步驟3之產量為520.5 g(80.2%)，呈米色固體狀。HPLC：典型>97.0% AUC化學純度。化合物A： 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 0.54(m,1H),0.65(m,1H),0.76(d,J=6.8 Hz,3H),1.00(m,1H),1.22(m,2H),1.30(m,1H),1.44-1.68(m,10H),1.60-1.69(m,4H),1.77(m,2H),3.74(s,3H),3.77(m,4H),4.40(m,1H),7.46(s,1H)。
4.步驟4
A.方法A1
將夾套的1L 3頸反應器裝上氮氣入口，接著饋入化合物(A)(112.7 g，205.9 mmol)。將CuI(1.18 g，6.18 mmol)及Pd(PPh3)4(457.9 mg，0.412 mmol)添加至反應器中。以氮氣流吹掃反應器接著添加無水2-甲基四氫呋喃(789 mL)。在20℃至25℃下攪拌混合物15分鐘。將無水二異丙胺(52.09 g，72.15 mL，514.8 mmol)及第三丁基乙炔(18.59 g，27.0 mL，226.5 mmol)添加至反應器中。接著在20℃至25℃下攪拌混合物。根據HPLC，攪拌4小時後已達到完全轉化。將混合物冷卻至10℃。接著有機相用12.6 wt%乙二酸水溶液洗滌至少3小時，接著分離各相。將活性碳(22.5 g)添加至反應混合物中。在20℃至25℃下攪拌懸浮液不少於12小時。使混合物經矽藻土過濾。濾餅用2-丁酮(563.5 mL)洗滌並將濾液添加至有機相中。有機溶液之HPLC分析顯示化合物(B)純度為99.56% AUC。此溶液典型地直接用於下一步驟中。化合物(B)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.52-0.59(m,1H),0.61-0.70(m,1H),0.76(d,J=6.4 Hz,3H),0.88-1.03(m,1H),1.15-1.37(m,4H),1.31(s,9H),1.41-1.68(m,9H),1.74-1.85(m,2H),3.75-3.81(m,4H),3.75(s,3H),4.39-4.42(m,1H),7.27(s,1H)。
B.方法A2
將夾套的1L 3頸反應器裝上氮氣入口，接著饋入化合物(A)(63.94 g)。將CuI(667.3 mg，0.03當量)及Pd(PPh3)4(269.9 mg，0.002當量)添加至反應器中。以氮氣流吹掃反應器，接著添加甲基第三丁醚(MtBE)(7份體積)。在20℃至25℃下攪拌混合物15分鐘。將無水二異丙胺(40.9 mL，2.5當量)添加至攪拌中之混合物中，同時維持內部溫度在20℃至25℃之間並攪拌批料不少於15分鐘。將第三丁基乙炔(16.7 mL，1.2當量)添加至反應器中。接著在20℃至25℃下攪拌混合物。根據HPLC，攪拌4小時後已達到完全轉化。將混合物冷卻至10℃。接著有機相用12.6 wt%乙二酸脫水物水溶液(383.6 mL，6份體積)洗滌，同時將批料溫度維持在20℃至25℃以下。接著，將批料溫度調整至20℃至25℃，並在此溫度下攪拌兩相混合物至少3小時。接著，使各相分離至少30分鐘。接著有機相再次用乙二酸脫水物水溶液(6 wt%，383.6 mL，6份體積)洗滌，同時將批料溫度維持在20℃至25℃以下。在此溫度下攪拌兩相混合物至 少1小時。接著分離各相。將活性碳(6.4 g至12.8 g，相對於化合物A 10 wt%至20 wt%)添加至反應混合物中。在20℃至25℃下攪拌懸浮液不少於12小時。混合物經矽藻土過濾。濾餅用MtBE(192 mL，3份體積)洗滌並將濾液添加至有機相中。此溶液典型地直接用於下一步驟中。
C.方法B
將夾套的3L 3頸反應器裝上氮氣入口，接著饋入化合物(A)(20.00 g，36.53 mmol)。將CuI(208.7 mg，1.096 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(51.28 mg，0.07306 mmol)添加至反應器中。以氮氣流吹掃反應器接著添加無水2-甲基四氫呋喃(140.0 mL)。在20℃至25℃下攪拌混合物15分鐘。將無水二異丙胺(9.241 g，12.80 mL，91.32 mmol)及第三丁基乙炔(3.751 g，5.452 mL，45.66 mmol)添加至反應器中。接著在20℃至25℃(20.9℃)下攪拌混合物(形成懸浮液)。接著將混合物加熱至45℃持續6小時。HPLC分析顯示轉化率為99.77%。添加庚烷(140.0 mL)同時經4小時冷卻至20℃。過濾懸浮液。濾液用乙二酸二水合物水溶液(120 mL，15 w/v%，142.8 mmol)洗滌。分離各相，接著有機相用NH4Cl 水溶液(120 mL，10 w/v%，224.3 mmol)、NaHCO3水溶液(120 mL，7 w/w%)及水(120.0 mL)洗滌。藉由添加2.0 g木炭(10 wt%，VRT-0921870)清除殘餘金屬隨後在20℃至25℃下攪拌5小時。接著懸浮液經矽藻土過濾。矽藻土床用2-甲基四氫呋喃(40.0 mL)洗滌。有機溶液之HPLC分析顯示化合物(B)純度為99.47% AUC。
D.方法C
向裝有機械攪拌、N2鼓泡器及熱電偶之圓底燒瓶中添加化合物(A)[1.0當量]、銅催化劑、Pd(PPh3)4[0.002當量]及MEK[7份體積]。將反應溶液在室溫下攪拌至溶解隨後添加iPr2NH[2.5當量]及第三丁基乙炔[1.1當量]。在20℃至25℃下攪拌反應溶液。經由LC監測反應轉化率。對於銅催化劑，測試CuI(99.9%)、CuI(98%)、CuCl及CuBr：CuI(對於99.9%與98%)：在0.03當量CuI之情況下，約2小時反應時間後，超過95%轉化為化合物(B)；在0.025當量CuI之情況下，約5小時反應時間後，超過90%轉化為化合物(B)；在0.02當量CuI之情況下，約5小時反應時間後，超過90%轉化為化合物(B)；在0.015當量CuI之情況下，約 5小時反應時間後，超過90%轉化為化合物(B)；在0.01當量CuI之情況下，約5小時反應時間後，超過75%轉化為化合物(B)；CuCl：在0.03當量CuCl之情況下，約2小時反應時間後，超過99%轉化為化合物(B)；在0.025當量CuCl之情況下，約2小時反應時間後，約100%轉化為化合物(B)；在0.02當量CuCl之情況下，約2小時反應時間後，超過90%轉化為化合物(B)；在0.015當量CuCl之情況下，約2小時反應時間後，超過95%轉化為化合物(B)；在0.01當量CuCl之情況下，約20小時反應時間後，約100%轉化為化合物(B)；CuBr：在0.03當量CuBr之情況下，約22小時反應時間後，超過99%轉化為化合物(B)；在0.025當量CuBr之情況下，約22小時反應時間後，超過85%轉化為化合物(B)；在0.02當量CuBr之情況下，約22小時反應時間後，超過95%轉化為化合物(B)；在0.015當量CuBr之情況下，約22小時反應時間後，超過70%轉化為化合物(B)；在0.01當量CuBr之情況下，約22小時反應時間後，超過80%轉化為化合物(B)。
5.步驟5
A.方法A
將夾套的1L 4頸反應器裝上氮氣入口，接著饋入化合物(B)(22.9 g，45.65 mmol)於2-丁酮(約250 mL)中之溶液，接著加熱至60℃。以氮氣流吹掃反應器接著添加2 N HCl水溶液(175 mL)。在60℃下攪拌混合物4小時。停止攪拌並移除下部水相。再次開始攪拌隨後添加2 N HCl新鮮水溶液(175 mL)。混合物在60℃下繼續攪拌直至轉化率(根據HPLC為99%)已達到平衡(約再經2.5小時)。冷卻至20℃後，移除下部水相。接著用10 wt% NH4Cl水溶液洗滌有機相接著分離各相。接著將有機相蒸餾至約115 mL。添加丙酮(115 mL)，接著將批料濃縮至約115 mL。將此添加丙酮隨後蒸餾之程序再重複兩次。在20℃下將水(57.3 mL)添加至有機相中，接著攪拌混合物2小時。在20℃下經2小時將水添加至有機相中，接著再攪拌混合物1小時。將固體過濾並用1：1 MeOH/H2O(25 mL)洗滌，接著在60℃下在微流氮氣真空烘箱中乾燥24小時，獲得19.8 g(95%產率)之化合物(C)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.56-0.68(m,2H),0.76(d,J=6.4 Hz,3H),1.19-1.30(m,4H),1.30(s,9H),1.46-1.60(m,6H),1.83-1.89(m,2H),2.05-2.18(m,3H),2.47-2.55(m,1H),3.76 s,3H),4.77-4.85(m,1H),7.30(s,1H)。
B.方法B
將夾套的1L 4頸反應器裝上氮氣入口，接著饋入化合物(B)(103.3 g，以步驟4中之100%產率計為1.0當量)於2-丁酮 (約1.03 L，約10份體積總批料體積)中之溶液中，接著加熱至57℃至62℃(例如60℃)。以氮氣流吹掃反應器，接著經約10分鐘添加2 N HCl水溶液(723 mL，以103.3 g化合物(B)計為7份體積)，同時將批料溫度維持在57℃至62℃(例如60℃)。在57℃至62℃(例如60℃)下攪拌混合物5小時。停止攪拌並移除下部水相。再次開始攪拌隨後添加2 N HCl新鮮水溶液(310 mL，以103.3 g化合物(B)計為3份體積)。混合物在57℃至62℃(例如60℃)下繼續攪拌直至轉化率(根據HPLC為99%)已達到平衡(約再經2.5小時)。冷卻至20℃至25℃後，停止攪拌並使各相分離至少30分鐘。接著添加NH4Cl水溶液(10 wt%，517 mL，5份體積)同時將批料溫度維持在20℃至25℃。在20℃至25℃下攪拌兩相混合物至少30分鐘。接著分離各相。接著藉由真空蒸餾將有機相蒸餾至約471 mL，其中最大夾套溫度為60℃。添加丙酮(471.1 mL)，接著將批料濃縮至約471 mL。將此添加丙酮隨後蒸餾之程序再重複兩次。在20℃下將水(235.6 mL，2.28份體積)添加至有機相中，接著攪拌混合物2小時。在20℃下經2小時將另外之水(235.6 mL，2.28份體積)添加至有機相中，接著再攪拌混合物1小時。將固體過濾並用丙酮/H2O之1：1混合物(體積：體積，103 mL：103 mL)洗滌，接著在60℃下在微流氮氣真空烘箱中乾燥24小時，獲得19.8 g(99.5%產率)總純度為98.0%之化合物(C)。
C.方法C
在以上方法A及方法B之步驟5中使用HCl水溶液。亦可 使用除HCl水溶液以外之其他酸。以下概述所測試之酸及轉化率(%)之概述：
6.步驟6 A.方法A：使用LiAlH(OtBu) 3
將化合物(C)(399 g，1.0當量，限量試劑)饋入12 L反應器中並用N2吹掃。接著將無水THF(2 L，5.0份體積)饋入反應器中，接著攪拌混合物。將所得溶液冷卻至-65℃至-64℃。
添加LiAlH(OtBu)3(960 ml，1 M於THF中，2.40份體積或1.1當量)同時將批料溫度維持在不高於-40℃。經2小時15分鐘添加溶液。添加速率為1.45份體積/小時。
在LiAlH(OtBu)3添加完成後，將批料在-40℃或低於-40℃之溫度下再攪拌1小時。1小時後收集較小IPC樣本並立即以1 N HCl淬滅。分析樣本之化合物(C)消耗量(當根據IPC方法化合物(C)相對於化合物(D)0.5%時認為反應完 成)。
若反應未完成，則在-40℃下再攪拌反應物1小時。收集IPC樣本並立即以1 N HCl中止。若反應未完成，則添加額外量之LiAlH(OtBu)3(例如，若與產物化合物(D)相比殘留1.0%峰面積之未反應化合物(C)，則添加LiAlH(OtBu)3溶液初始饋入量之2%)。在反應期間將批料保持在-40℃至-50℃或低於-50℃之溫度下。在添加LiAlH(OtBu)3後，在-45℃至-40℃下攪拌批料1小時。1小時後收集較小IPC樣本並立即以1 N HCl淬滅。
一旦反應完成，即將MTBE(1197 L，3份體積)饋入批料中，接著將批料溫至0℃。經約10分鐘至15分鐘將所得溶液添加至乙二酸(或酒石酸)水溶液之混合物中，該乙二酸(或酒石酸)水溶液之混合物係藉由將乙二酸(或酒石酸)(9 w/w%，2394 L，6份體積)與MTBE(7 L，2份體積)之混合物冷卻至8℃至10℃而製得。將批料溫度調整至15℃至25℃並將所得混合物攪拌30分鐘至60分鐘。
停止攪拌。收集上部有機相。將水(2.8 L，7份體積)添加至有機相中。在15℃至25℃下攪拌兩相混合物10分鐘。接著停止攪拌。收集上部有機相。
藉由將溶劑轉換為甲醇來進行化合物(D)之結晶。藉由在<60℃下真空蒸餾將批料體積減小至1.2 L或3.0份體積。
將甲醇(4 L，10份體積)添加至批料中(不調整批料溫度)並藉由在<60℃下真空蒸餾將批料體積減小至1.2 L或3.0份體積。重複此步驟。接著，藉由添加479 mL將批料體積調 整至3.0份體積。
收集漿液之較小IPC樣本。將固體過濾並藉由氣相層析分析溶液以確定殘餘THF及MTBE相對於甲醇之含量。若溶劑轉換為甲醇完成，則將批料加熱至60℃至65℃並在此溫度下攪拌直至所有固體溶解。添加2份體積之50體積%甲醇/水溶液，將溫度維持在不低於(NLT)50℃。接著，將溫度調整至47℃至53℃(例如50℃)，並將溫度維持4小時以使固體開始結晶。接著將剩餘2份體積之50體積%甲醇/水溶液添加至批料中。接著以每小時約5℃將批料冷卻至15℃至25℃，並在15℃至25℃下保持不少於(NLT)4小時。用1份體積(以化合物5饋入量計)之50體積%甲醇/水洗滌濾餅。
在55℃至65℃下在微流氮氣真空下將物質乾燥至少12小時。
若需要，則可使批料再結晶，其係將乾燥化合物(D)(1當量)及甲醇(2份體積，相對於化合物(D)饋入量)饋入反應器中，並將批料加熱至60℃至65℃直至所有固體溶解。接著經3小時時間將批料冷卻至-20℃。將所得固體過濾並在55℃至65℃下在微流氮氣真空下乾燥至少12小時。化合物D： 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.52-0.69(m,2H),0.75(d,6.4 Hz,3H),0.76-0.86(m,1H),1.11-1.24(m,5H),1.31(s,9H),1.43-1.57(m,6H),1.73-1.83(m,4H),3.17-3.18(m,1H),3.75(s,3H),4.24-4.30(m,1H),4.49(d,J=4.4 Hz,1H),7.23(s,1H)。
B.方法B：除LiAlH(OtBu) 3 以外之還原劑
主要得到所要異構體之除LiAlH(OtBu)3以外之還原劑為：LiAlH(OiBu)2(OtBu)3、DiBAlH、LiBH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、Bu4NBH4、ADH005 MeOH/KRED再循環混合物A、KRED-130 MeOH/KRED再循環混合物A、Al(Oi-Pr)3/i-PrOH及(i-Bu)2AlOiPr。
7.步驟7
將化合物(D)及Me-THF(5份體積，以化合物6饋入量計)添加至反應器中。在15℃至25℃下將NaOH水溶液(2 N，4.0份體積，3.7當量)添加至溶液中。將批料加熱至68℃至72℃並在此溫度下攪拌8小時至16小時。藉由LC監測反應進程。完成後將批料冷卻至0℃至5℃。形成沈澱。經15分鐘至30分鐘添加檸檬酸水溶液(30重量%，3.7當量)，同時將批料溫度維持在25℃以下。分離各相。將水(5份體積，以化合物6饋入量計)添加至有機層中。分離各相。在最高溫度35℃下經由真空蒸餾將批料體積減小至3份體積(以化合物(D)饋入量計)。接著添加無水Me-THF(3份體積，以化合物(D)饋入量計)。藉由卡費雪滴定法測定水含量。若殘餘水量1.0%則認為批料乾燥。
視情況，化合物(1)之最終產物可於EtOAc或nBuOAc與丙酮之混合物中經由以下所述之溶劑轉換再結晶以形成化合物(1)之形式M：
A：於nBuOAc與丙酮之混合物中再結晶：
藉由首先藉由在最高溫度45℃下真空蒸餾將批料體積減小為2份體積至3份體積(以化合物(D)饋入量計)來將溶劑自2-Me-THF轉換至nBuOAc。添加nBuOAc(3份體積，以化合物(D)饋入量計)，並經由在最高溫度45℃下真空蒸餾使批料體積減小至2份體積至3份體積(以化合物(D)饋入量計)。接著藉由添加nBuOAc將批料體積調整至總共5份體積至6份體積。分析溶液中nBuOAc中之殘餘2-Me-THF含量。重複此循環直至如藉由GC分析所測定相對於nBuOAc小於1%之2-Me-THF剩餘。一旦滿足殘餘2-Me-THF IPC準則且確保總批料體積為6(以化合物(D)饋入量計)，即將批料溫度調整至40℃至45℃。接著，將丙酮饋入批料中以使得溶劑中具有約10 wt%丙酮。將批料溫度調整至40℃至45℃。添加化合物1晶種(1.0重量%，相對於化合物(1)之總目標重量)。在40℃至45℃下攪拌批料4小時至8小時。藉由X射線粉末繞射(XRPD)來監測再結晶進程。若光譜圖與所要形式之光譜圖匹配，則以每小時5℃之速率將批料自40℃至45℃冷卻至30℃至35℃(較佳為約35℃)。將批料保持在約35℃至少一小時，接著過濾並用nBuOAc/丙酮之9：1 wt：wt混合物(1份體積)洗滌濾餅。在不高於45℃下在微流氮氣真空中將物質乾燥12小時至24小時。以化合物(D)起始，化 合物(1)(形式M)之預期分離莫耳產率為80%至85%。化合物(1)： 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 0.58(m,1H),0.74(q,J=6.53 Hz,1H),0.81(ddd,J=12.86,12.49,3.19 Hz,1H),1.18(m,5H),1.28(s,3H),1.42(m,1H),1.55(m,3H),1.61(m,1H),1.73(m,2H),1.81(m,2H),3.19(m,1H),4.26(m,1H),4.49(bs,1H),7.14(s,1H),13.45(bs,1H)。
B：於EtOAc中再結晶：
藉由首先藉由在最高溫度35℃下真空蒸餾將批料體積減小為2份體積至3份體積(以化合物(D)饋入量計)來將溶劑自2-Me-THF轉換為EtOAc。添加EtOAc(10份體積，以化合物(D)饋入量計)，並經由在最高溫度35℃下真空蒸餾使批料體積減小至2份體積至3份體積(以化合物(D)饋入量計)。分析溶液中EtOAc中之殘餘2-Me-THF含量。重複此循環直至如藉由GC分析所測定相對於EtOAc小於1%之2-Me-THF剩餘。一旦滿足殘餘2-Me-THF IPC準則且確保總批料體積為10(以化合物(D)饋入量計)，即將批料溫度調整至40℃至45℃。添加化合物1晶種(1.0重量%，相對於化合物(1)之總目標重量)。在40℃至45℃下攪拌批料12小時。應使用平底反應器(非圓錐形)。藉由X射線粉末繞射(XRPD)來監測再結晶進程。若光譜圖與所要形式之光譜圖匹配，則以每小時5℃之速率將批料自40℃至45℃冷卻至11℃至14℃。將批料過濾並用預先冷卻至11-14℃之EtOAc(1份體積)洗滌濾餅，在不高於45℃下在微流氮氣真空中將物質乾燥12小時至24小時。以化合物(D)起始，化合物(1)(形式M)之預期分 離莫耳產率為80%至85%。
實例2：化合物(1)之多晶形式之形成 2A：化合物(1)之多晶形式A之形成
化合物(1)之多晶形式A可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將10 g根據實例2中所描述之程序製備的化合物(1)饋入反應器中。接著將20 g甲醇饋入反應器中。將反應器加熱至60℃以溶解化合物(1)。接著將反應器冷卻至10℃，並放置直至形成化合物(1)之固體。過濾化合物(1)之固體。在25℃下將20 g丙酮添加至化合物(1)之固體中。將丙酮與化合物(1)之混合物攪拌1小時並過濾所得固體。將已過濾固體在75℃下乾燥12小時。
化合物(1)之形式A的某些代表性XRPD峰及DSC吸熱(℃)概述於下表1中。
2B：化合物(1)之多晶形式M之形成
化合物(1)之多晶形式M可藉由遵循以下所述之步驟來製備： 將10 g根據實例2中所描述之程序製備的化合物(1)饋入反應器中。接著將50 g乙酸乙酯饋入反應器中。將反應器加熱至45℃並將混合物攪拌1天至2天直至觀測到形式M。接著將反應器冷卻至25℃，並放置直至形成化合物(1)之固體。將化合物(1)之固體過濾並在35℃下將已過濾固體乾燥24小時。
或者，化合物(1)之多晶形式M可在以下條件中製備：
化合物(1)之形式M的某些代表性XRPD峰及DSC吸熱(℃)概述於下表2中。
2C：化合物(1)之多晶形式H之形成
化合物(1)之多晶形式H可藉由遵循以下所述之步驟來製 備：將10 g根據實例2中所描述之程序製備的化合物(1)饋入反應器中。接著將50 g乙酸乙酯饋入反應器中。將反應器加熱至65℃並將混合物攪拌1天至2天直至觀測到形式H。需要時可添加形式H之晶種至反應器中以便大規模生產。接著將反應器冷卻至25℃，並放置直至形成化合物(1)之固體。將化合物(1)之固體過濾並在65℃下將已過濾固體乾燥24小時。
化合物(1)之形式H的某些代表性XRPD峰及DSC吸熱(℃)概述於下表3中。
2D：化合物(1)之多晶形式P之形成
化合物(1)之多晶形式P可藉由遵循以下所述之步驟來製備：
方法A：
將20 mg根據實例2中所描述之程序製備的化合物(1)饋入小瓶中。接著將0.5 mL二氯甲烷饋入小瓶中。在室溫下將混合物攪拌3週直至形成化合物(1)之固體。過濾化合物 (1)之固體並將已過濾固體在室溫下乾燥1小時。
方法B：
將500 mg根據實例2中所描述之程序製備的化合物(1)饋入小瓶中。接著將6 mL二氯甲烷饋入小瓶中。在室溫下將混合物攪拌4天直至形成化合物(1)之固體。將化合物(1)之固體過濾並在室溫下將已過濾固體乾燥1小時。
化合物(1)之形式P的某些代表性XRPD峰及DSC吸熱(℃)概述於下表4A中。
2E：化合物(1)之多晶形式X之形成
化合物(1)之多晶形式X可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將50 mg EtOAc溶劑合物G置放於在真空烘箱中在60℃下的20 mL開口小瓶中24小時。24小時後移去小瓶並藉由XRPD分析粉末。形式X與EtOAc溶劑合物G為同結構的，故xrpd圖中所列峰之位置彼此相差在0.2度2θ之內。
化合物(1)之形式X的特徵：化合物(1)之形式X的某些代表性XRPD峰概述於下表4B中。
2F：化合物(1)之多晶形式ZA之形成
化合物(1)之多晶形式ZA可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將3 mg之化合物(1)之n-BuOAc溶劑合物A置放於DSC鋁盤中。以每分鐘10℃之速率將樣本加熱至145℃以自n-BuOAc溶劑合物A中移除n-BuOAc。
化合物(1)之形式ZA的特徵：化合物(1)之形式ZA的某些代表性XRPD峰概述於下表4C中。
實例3：化合物(1)之共晶體之形成 3A：尿素共晶體之形成 方法A
化合物(1)之尿素共晶體可藉由遵循以下所述之步驟來 製備：將10 mg化合物(1)饋入反應器中。接著將1.35 mg尿素(1：1莫耳比)饋入反應器中。向反應器中添加二氯甲烷(0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌8天以形成化合物(1)之尿素共晶體。將所得之化合物(1)之尿素共晶體固體過濾並乾燥。
方法B
或者，化合物(1)之尿素共晶體可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將75 mg化合物(1)饋入反應器中。接著將10.13 mg尿素(1：1莫耳比)饋入反應器中。向反應器中添加乙腈(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1天以形成化合物(1)之尿素共晶體。將所得之化合物(1)之尿素共晶體固體過濾並乾燥。
化合物(1)之尿素共晶體的某些代表性XRPD峰及DSC吸熱(℃)概述於下表5中。
3B：菸鹼醯胺共晶體之形成
化合物(1)之菸鹼醯胺共晶體可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將75 mg化合物(1)饋入反應器中。接著將16.13 mg菸鹼醯胺(1：1莫耳比)饋入反應器中。向反應器中添加乙腈(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1天以形成化合物(1)之尿素共晶體。將所得之化合物(1)之尿素共晶體固體過濾並乾燥。
化合物(1)之菸鹼醯胺共晶體的某些代表性XRPD峰概述於下表6中。
3C：異菸鹼醯胺共晶體之形成
化合物(1)之異菸鹼醯胺共晶體可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將75 mg化合物(1)饋入反應器中。接著將16.13 mg異菸鹼醯胺(1：1莫耳比)饋入反應器中。向反應器中添加乙腈(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1天以形成化合物(1)之尿素共晶體。將所得之化合物(1)之尿素共晶體固體過濾並乾燥。
化合物(1)之異菸鹼醯胺共晶體的某些代表性XRPD峰概述於下表7中。
實例4：化合物1之前藥的合成
如本文所用之術語RT(分鐘)係指以分鐘計之與化合物有關之LCMS滯留時間。某些特定化合物之NMR及質譜分析數據概述於表8中。
化合物2之製備
將5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反-4-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(化合物(1)，300 mg，0.67 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM，15 mL)中。向其中添加(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基-丁酸Boc-L-纈胺酸(176 mg，0.81 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，8.22 mg，0.067 mmol)、三乙胺(Et3N，136 mg，187 μL，1.35 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙- 1-胺鹽酸鹽(EDC，129 mg，0.67 mmol)。將反應物攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，用水洗滌，且經合併之有機層用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮獲得黃色油狀物，藉由管柱層析純化。接著所得產物用4 N HCl之二噁烷溶液(15 mL)處理以獲得呈HCl鹽形式之所要化合物2(100 mg，26%)：MS：m/z(測得值)：545.4[M+H]+；滯留時間：3.45分鐘；1H NMR(300 MHz,MeOH)δ 7.04(s,1H),4.75-4.58(m,1H),4.39(dt,J=14.5,9.4 Hz,1H),3.85(d,J=4.4 Hz,1H),3.80-3.68(m,1H),3.61-3.51(m,1H),2.24(dt,J=14.0,6.9 Hz,1H),2.01(dd,J=15.2,7.3 Hz,6H),1.60(dd,J=28.5,14.8 Hz,9H),1.34(s,9H),1.18-0.99(m,3H),0.81(d,J=6.5 Hz,3H),0.66(dd,J=25.3,12.9 Hz,1H)。
化合物3之製備
將5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(反-4-羥基環己基)-(反-4-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(化合物(1)，100 mg，0.12 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM，10.0 mL)中並冷卻至0℃。添加四唑(4.0 mg，0.058 mmol)，隨後添加N-(二-第三丁氧基磷烷基)-N-乙基-乙胺(288 mg，322 μL，1.16 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，接著冷卻至-78℃。添加3-氯苯過氧甲酸(MCPBA)(99.7 mg，0.58 mmol)且將反應物攪拌2小時接著用Na2SO3水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取並用水洗滌萃取物。將有機層濃縮以獲得無色油狀物，藉由ISCO矽膠層析純化且直接用於下一步驟。向產物中添加CH2Cl2(5 mL)及2,2,2-三氟乙酸(TFA)(5 mL)。將反應物攪拌2小時，接著濃縮並藉由HPLC純化產物3：MS：m/z(測得值)：526.39[M+H]+；滯留時間：6.51分鐘；1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 7.18(s,1H),4.29(t,J=11.8 Hz,1H),3.83(s,1H),2.53(d,J=8.2 Hz,3H),1.84(s,2H),1.75-1.33(m,7H),1.30(s,9H),1.27-1.09(m,3H),0.90(d,J=12.9 Hz,2H),0.76(d,J=6.5 Hz,2H),0.70-0.47(m,2H)；31P NMR(121.5 MHz,d6-DMSO)δ-2.01(s)。
化合物4之製備
向5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(化合物(1)，75 mg，0.17 mmol)及N-Boc-甘胺酸(44.2 mg，0.25 mmol)於CH2Cl2(15 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(EDC)(32.2 mg，0.17 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(10.3 mg，0.084 mmol)及Et3N(34 mg，0.33 mmol)。將反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜接著蒸發反應混合物並藉由ISCO矽膠層析純化以獲得化合物(b4)[O-(N-第三丁氧羰基)-甘胺醯基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸：MS：m/z(測得值)：603.17[M+H]+；滯留時間：2.31分鐘。
[O-(N-第三丁氧羰基)-甘胺醯基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(化合物(b4)，40 mg，0.066 mmol)用4 N HCl之二噁烷溶液(1 mL)處理並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮並藉由HPLC純化以獲得化合物4(11 mg)：MS：m/z(測得值)：503.35[M+H]+；滯留時間：2.24分鐘。
化合物5之製備
化合物(a5)[O-(N-第三丁氧羰基)-D-異白胺醯基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(如以上對於化合物1及化合物4所述自Boc-D-異白胺酸製備)用4 N HCl之二噁烷溶液(10 mL)處理並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮並藉由HPLC純化以獲得化合物5：MS：m/z(測得值)：559.4[M+H]+；滯留時間：2.39分鐘。
化合物6之製備
化合物(a6)[O-(N-第三丁氧羰基)-D-纈胺醯基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[(4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(30 mg)(如以上對於化合物1及化合物4所述自Boc-D-纈胺酸製備)用4 N HCl之二噁烷溶液(10 mL)處理並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮並藉由HPLC純化以獲得化合物6：MS：m/z(測得值)：545.39[M+H]+；滯留時間：2.35分鐘。
化合物7之製備
化合物(a7)[O-(N-第三丁氧羰基)-L-異白胺醯基]-5-(3,3-二甲基丁-1-炔)-3-[4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(如以上對於化合物2及化合物4所述自Boc-L-異白胺酸製備)(35 mg)用4 N HCl之二噁烷溶液(10 mL)處理並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮並藉由HPLC純化以獲得化合物7：MS：m/z(測得值)：559.47[M+H]+；滯留時間：3.2分鐘。
化合物8之製備
化合物(a8)(O-(N-第三丁氧羰基)-L-丙胺醯基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(如以上對於化合物2及化合物4所述自Boc-L-丙胺酸製備)(25 mg)溶解於4 N HCl之二噁烷溶液中並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮並藉由HPLC純化以獲得化合物8：MS：m/z(測得值)：517.43[M+H]+；滯留時間：2.99分鐘。
化合物9之製備
化合物(a9)(O-(N-第三丁氧羰基)-D-丙胺醯基)-5-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-3-[4-反-羥基環己基)-(4-反-甲基環己羰基)胺基]噻吩-2-甲酸(如以上對於化合物2及化合物4所述自Boc-D-丙胺酸製備)(35 mg，0.058 mmol)用4 N HCl之二噁烷溶液(10 mL)處理並在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物濃縮並藉由HPLC純化以獲得化合物9：MS：m/z(測得值)：517.43[M+H]+；滯留時間：3.0分鐘。
實例5：化合物(1)之溶劑合物的形成 DSC量測
DSC係在TA儀器型號Q2000 V24.3熱量計(資產標籤V014080)上進行。將約1 mg至2 mg之固體樣本置放於具有 帶針孔之捲邊蓋的鋁密封DSC盤中。在氮氣吹掃下以每分鐘10℃升至300℃來加熱樣本槽。
Bruker D8 Discover XRPD實驗細節
XRPD圖係在室溫下使用裝有密封管源及Hi-Star面積偵測器(Bruker AXS，Madison,WI)之Bruker D8 Discover繞射儀(資產標籤V012842)以反射模式獲得。X射線產生器係在40 kV之電壓及35 mA之電流下操作。粉末樣本置放於鋁儲器中。兩個框各自用120秒之曝光時間記錄。隨後在4°至40° 2θ的範圍內以0.02°之步長整合數據，並合併成一個連續圖案。
5A：水合物A(化合物(1)‧1 H 2 O)之形成
化合物(1)之水合物A可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將121 mg化合物(1)饋入小瓶中。接著將2 mL去離子水饋入小瓶中。將混合物在室溫下攪拌2天以形成化合物(1)‧1 H2O且將所得固體過濾並乾燥。TGA數據指示水合物溶劑合物之化學計量為約1：1(化合物(1)：H2O)。
化合物(1)之水合物A的特徵：化合物(1)之水合物A的某些代表性XRPD峰概述於下表9中。
5B：水合物B(化合物(1)‧2 H 2 O)之形成
化合物(1)之水合物B可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將20 mg化合物(1)饋入小瓶中。接著將0.5 mL去離子水饋入小瓶中。將混合物在室溫下攪拌3週以形成化合物(1)‧2 H2O且將所得固體過濾並乾燥。TGA數據指示水合物溶劑合物之化學計量為約1：2(化合物(1)：H2O)。
化合物(1)之水合物B的特徵：化合物(1)之水合物B的某些代表性XRPD峰及DSC吸熱(℃)概述於下表10中。
5C：化合物(1)之甲醇溶劑合物(化合物(1)‧MeOH)之形成
化合物(1)之甲醇溶劑合物可藉由遵循以下所述之步驟來製備：在室溫下在加蓋HPLC小瓶中將20 mg化合物(1)於500微升MeOH中之漿液攪拌3週以形成化合物(1)‧MeOH。藉由過濾收集固體並藉由XRPD分析。TGA數據指示甲醇溶劑合物之化學計量為約1：1(化合物(1)：甲醇)。
化合物(1)之甲醇溶劑合物的特徵：化合物(1)之甲醇溶劑合物的某些代表性XRPD峰概述於下表11中。
5D：化合物(1)之乙醇/異丙醇溶劑合物(化合物(1)‧EtOH‧IPA)之形成
化合物(1)之乙醇/異丙醇溶劑合物(94.7 vol% EtOH/5.3 vol% IPA)可藉由遵循以下所述之步驟來製備： 在室溫下將含有100 mg化合物(1)於EtOH/IPA(95.7% EtOH/4.7% IPA)中之漿液在2 mL小瓶中攪拌隔夜，以形成化合物(1)‧EtOH‧IPA。將溶劑傾出，獲得剩餘濕餅，藉由XRPD分析該濕餅。
化合物(1)之EtOH/IPA溶劑合物之特徵：化合物(1)之EtOH/IPA溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表12中。
5E：化合物(1)之丙酮溶劑合物(化合物(1)‧丙酮)之形成
化合物(1)之丙酮溶劑合物(化合物(1)‧丙酮)可藉由遵循以下所述之步驟來製備：化合物(1)之丙酮溶劑合物(1：1化學計量)之晶體係藉由自化合物(1)於丙酮中之溶液緩慢蒸發而生長。收集晶體並藉由XRPD分析。TGA數據指示丙酮溶劑合物之化學計量為約1：1(化合物(1)：丙酮)。
化合物(1)之丙酮溶劑合物之特徵：化合物(1)之丙酮溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表13中。
5F：化合物(1)之乙酸乙酯溶劑合物(化合物(1)•EtOAc)之形成
化合物(1)之乙酸乙酯溶劑合物(化合物(1)‧EtOAc)之形式A至形式F可藉由遵循以下所述之步驟來製備：
1.形式A：
在室溫下將含有100 mg化合物(1)於EtOAc中之漿液在2 mL小瓶中攪拌隔夜。將溶劑傾出，獲得剩餘濕餅，藉由XRPD分析該濕餅。TGA數據指示EtOAc溶劑合物之化學計量為約3：1(化合物(1)：EtOAc)。
化合物(1)之乙酸乙酯形式A溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸乙酯形式A溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表14中。
2.形式B：
將含有20 mg化合物(1)於500微升EtOAc中之漿液在加蓋小瓶中在室溫下攪拌3週。藉由過濾收集固體並藉由XRPD分析。
化合物(1)之乙酸乙酯形式B溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸乙酯形式B溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表15中。
3.形式C：
將約20 kg化合物(1)添加至反應器中。接著將200 kg 2-Me-THF饋入反應器中。接著將200 kg EtOAc添加至反應 器中並將溶液在100 mmHg及30℃下旋轉蒸發，由此獲得油狀物。接著在反應器中饋入591 kg EtOAc，其接著在50 mmHg及30℃下旋轉蒸發。提交固體殘餘物進行XRPD。
化合物(1)之乙酸乙酯形式C溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸乙酯形式C溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表16中。
4.形式D：
將550 mg化合物(1)添加至2 mL EtOAc中。在20℃至25℃下以400 rpm將漿液震盪4天。接著將樣本過濾並分析XRPD。
化合物(1)之乙酸乙酯形式D溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸乙酯形式D溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表17中。
5.形式E：
將60 mg化合物(1)添加至1 mL EtOAc中。將懸浮液冷卻至10℃並攪拌4天。接著將樣本過濾並分析XRPD。
化合物(1)之乙酸乙酯形式E溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸乙酯形式E溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表18中。
6.形式F：
將化合物(1)(30.46 g，66.27 mmol)饋入500 ml圓底燒瓶中。饋入2-Me-THF(182.8 mL)並開始攪拌。接著將氫氧化鈉(122.6 mL，2 M，245.2 mmol)饋入溶液中。將反應混合物加熱至68℃並在70℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至0℃。添加檸檬酸(157.0 mL，30 w/v%，245.2 mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘。分離各相並將水(152.3 mL)添加至有機層中。使各相分離。將批料蒸餾減小至3份體積。添加2-MeTHF(91.38 mL)並將批料蒸餾減小至3份體積。將批料蒸餾減小至3份體積。添加2-MeTHF(91.38 mL)並將批料蒸餾減小至3份體積。饋入EtOAc(304.6 mL)並將批料蒸餾減小至2份體積至3份體積。藉由添加7份體積至8份體積EtOAc 將批料調整至10份體積。將批料蒸餾減小至2份體積至3份體積。藉由添加7份體積至8份體積EtOAc將批料調整至10份體積。將批料蒸餾減小至2份體積至3份體積。藉由添加7份體積至8份體積EtOAc將批料調整至10份體積。將批料體積調整至總共10份體積並攪拌加熱批料至50℃。在達到50℃之溫度後取小樣本並過濾。
TGA數據指示EtOAc溶劑合物之化學計量為約2：1(化合物(1)：EtOAc)。
化合物(1)之乙酸乙酯形式F溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸乙酯形式F溶劑合物之某些代表性XRPD峰概述於下表19中。
7.形式G：
將1 g化合物(1)添加至5 mL EtOAc中。在室溫下攪拌懸浮液1天。或者，將100 mg乙酸乙酯溶劑合物晶種添加至化合物(1)於EtOAc中之懸浮液中並將所得混合物在室溫下攪拌一天。接著將樣本過濾並分析XRPD。TGA數據指示EtOAc溶劑合物之化學計量為約1：1(化合物(1)：EtOAc)。
EtOAc溶劑合物G之某些代表性XRPD峰概述於下表19A 中。
5G：化合物(1)之乙酸異丙酯溶劑合物(化合物(1)•IPac)之形成
在室溫下將含有100 mg化合物(1)於乙酸異丙酯中之漿液在2 mL小瓶中攪拌隔夜。將溶劑傾出，獲得剩餘濕餅，藉由XRPD分析該濕餅。
化合物(1)之乙酸異丙酯溶劑合物之特徵：化合物(1)之乙酸異丙酯溶劑合物之XRPD數據顯示化合物(1)之乙酸乙酯形式A溶劑合物與化合物(1)之乙酸異丙酯溶劑合物彼此為等結構的，其共有概述於下表20中之相同代表性XRPD峰。
5H：化合物(1)之乙酸乙酯/2-甲基THF溶劑合物(化合物 (1)‧乙酸乙酯‧2-甲基THF)之形成 1. EtOAc/2-甲基THF(70%/30% w/w)
將100 mg化合物(1)於1 mL之70% EtOAc/30% 2-甲基THF(w/w)中之漿液在加蓋小瓶中在5℃下攪拌24小時。藉由過濾收集固體並藉由XRPD分析。
化合物(1)之乙酸乙酯/2-甲基THF溶劑合物之特徵：某些代表性XRPD峰概述於下表21中。
2.形式B：EtOAc/2-甲基THF(90%/10% w/w)
將100 mg化合物(1)於1 mL之90% EtOAc/10% 2-甲基THF(w/w)中之漿液在加蓋小瓶中在室溫下攪拌24小時。藉由過濾收集固體並藉由XRPD分析。
化合物(1)之乙酸乙酯/2-甲基THF溶劑合物之特徵：某些代表性XRPD峰概述於下表22中。
5I：化合物(1)之乙醇溶劑合物(化合物(1)•乙醇)之形成
將100 mg化合物(1)於500微升EtOH中之漿液在加蓋小瓶中攪拌24小時。藉由過濾收集固體並藉由XRPD分析。TGA數據指示乙醇溶劑合物之化學計量為約1：1(化合物(1)：EtOH)。
化合物(1)之乙醇溶劑合物之特徵：某些代表性XRPD峰概述於下表23中。
5J：化合物(1)之乙酸正丁酯溶劑合物(化合物(1)‧nBuOAc)之形成
化合物(1)之乙酸正丁酯溶劑合物A至乙酸正丁酯溶劑合物C(化合物(1)‧nBuOAc)可藉由遵循以下所述之步驟來製備：
1.乙酸正丁酯溶劑合物A：
將500 mg化合物(1)於5 mL n-BuOAc中之混合物在加蓋20打蘭(dram)小瓶中攪拌3天。藉由過濾收集固體並分析。TGA數據(未圖示)指示n-BuOAc溶劑合物之化學計量為約2：1(化合物(1)：n-BuOAc)。
化合物(1)之乙酸正丁酯溶劑合物A之特徵：乙酸正丁酯溶劑合物A之某些代表性XRPD峰概述於下表24中。
2.乙酸正丁酯溶劑合物B：
將109 mg化合物(1)溶解於2 mL n-BuOAc中。幾分鐘後開始發生沈澱。接著在周圍條件下蒸發溶劑2週。收集並表徵所得物質。TGA數據(未圖示)指示n-BuOAc溶劑合物之化學計量為約1：1(化合物(1)：n-BuOAc)。
化合物(1)之乙酸正丁酯溶劑合物B之特徵：乙酸正丁酯溶劑合物B之某些代表性XRPD峰概述於下表25中。
3.乙酸正丁酯溶劑合物C：
如以上對於乙酸正丁酯溶劑合物A及乙酸正丁酯溶劑合物B所述，類似地在室溫下攪拌化合物(1)與n-BuOAc之混合物。TGA數據指示n-BuOAc溶劑合物之化學計量為約4：1(化合物(1)：n-BuOAc)。
化合物(1)之乙酸正丁酯溶劑合物C之特徵：乙酸正丁酯溶劑合物C之某些代表性XRPD峰概述於下表26中。
5K：化合物(1)之庚烷溶劑合物(化合物(1)•庚烷)之形成
化合物(1)之庚烷溶劑合物A至庚烷溶劑合物D(化合物(1)‧庚烷)可藉由遵循以下所述之步驟來製備：
1.庚烷溶劑合物A：
將化合物(1)於庚烷中之混合物在室溫下攪拌。藉由過濾收集固體並分析。
化合物(1)之庚烷溶劑合物A之特徵：庚烷溶劑合物A之某些代表性XRPD峰概述於下表27中。
2.庚烷溶劑合物B：
將106 mg非晶化合物(1)添加至0.5 mL EtOAc與0.5 mL庚烷之溶劑混合物中。在20℃下攪動懸浮液7天。藉由離心過濾分離固體並分析。
化合物(1)之庚烷溶劑合物B之特徵：庚烷溶劑合物B之某些代表性XRPD峰概述於下表28中。
3.庚烷溶劑合物C：
藉由添加約50 mg化合物(1)製備於1 mL庚烷中之漿液。在20℃下攪拌物質60天。接著過濾物質並藉由XRPD分 析。
化合物(1)之庚烷溶劑合物C之特徵：庚烷溶劑合物C之某些代表性XRPD峰概述於下表29中。
4.庚烷溶劑合物D：
藉由添加約50 mg化合物(1)製備於1 mL庚烷中之漿液。在20℃下攪拌物質60天。接著過濾物質並藉由XRPD分析。
化合物(1)之庚烷溶劑合物D之特徵：庚烷溶劑合物D之某些代表性XRPD峰概述於下表30中。
5.庚烷溶劑合物E：
將52.3 mg化合物(1)分散於1 mL庚烷中。在室溫下攪拌懸浮液5天。接著過濾懸浮液並藉由XRPD分析。
化合物(1)之庚烷溶劑合物E之特徵：庚烷溶劑合物E之 某些代表性XRPD峰概述於下表31中。
3L：化合物(1)之MEK溶劑合物(化合物(1)•MEK)之形成
化合物(1)之MEK溶劑合物(化合物(1)‧MEK)可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將400 mg化合物(1)添加至小瓶中之1 mL MEK(甲基乙基酮(2-丁酮))中。將小瓶渦旋1分鐘後獲得濃稠漿液。接著攪拌所得混合物4小時。藉由13C SSNMR分析來自濕漿液之固體。
化合物(1)之MEK溶劑合物之特徵：MEK溶劑合物之13C SSNMR譜的某些代表性峰概述於下表32中。
5M：化合物(1)之乙酸甲酯溶劑合物(化合物(1)•MeOAc)之形成
化合物(1)之MeOAc溶劑合物(化合物(1)‧MeOAc)可藉由遵循以下所述之步驟來製備：將400 mg化合物(1)添加至小瓶中之1 mL MeOAc中。將小瓶渦旋1分鐘後獲得濃稠漿液。接著攪拌所得混合物4小時。藉由13C SSNMR分析來自濕漿液之固體。
化合物(1)之MeOAc溶劑合物之特徵：MeOAc溶劑合物之13C SSNMR譜的某些代表性峰概述於下表33中。
實例6：包含化合物(1)之多晶形式A之膠囊的製備
如表34a及表34b中所示，製備化合物(1)之形式A的兩種不同口服劑量調配物。
A.濕式造粒及膠囊組合物
如下製備200 mg形式A膠囊。以與如下對於200 mg膠囊所述類似之方式製備50 mg形式A膠囊。用於活性膠囊之濕式造粒與膠囊摻合物之調配組合物描述於表35a及表35b中。
200 mg膠囊強度批料之最終膠囊摻合物中之各成分的實際重量可基於濕式造粒(內相)之產率計算來確定。樣品計算如下：
B.濕式造粒及膠囊製備概述(200 mg) a)高剪切濕式造粒方法流程
1.稱取過(10%)量之化合物(1)之多晶形式A、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉及聚維酮K29/32。
2.使用裝有#20篩目之共研磨機將過量之化合物(1)、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188及聚維酮K29/32在70%速度下過篩。
3.稱取所需量之「經過篩」化合物(1)、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉及聚維酮K29/32並轉移至V形筒式摻合機(PK 1立方呎)中。
4.將材料在設定速度(典型地為25 RPM)下摻合5分鐘。
5.將散裝濕式造粒摻合物置放於高剪切造粒機(Vector GMX.01)中。
6.將摻合物造粒。
7.一旦達到造粒終點，即將材料(濕式造粒摻合物)轉移至適合之容器中並乾燥。
8.使用具有#20篩目之共研磨機將所有乾顆粒研磨。
b)膠囊製造方法流程
9.稱取過(10%)量之晶性纖維素PH-102、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
10.使用裝有#20篩目之共研磨機，將過量之晶性纖維素PH-102、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂在70%速度下過篩。
11.稱取所需量之「經過篩」晶性纖維素PH-102、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及經研磨顆粒，並將除硬脂酸鎂以外的材料轉移至V形筒式摻合機(PK 1立方呎)。
12.將材料在V形筒式摻合機中摻合。
13.接著將硬脂酸鎂添加至V形筒式摻合機中，並摻合混合物。
14.囊封最終摻合物。
實例6A：包含化合物(1)之多晶形式M之錠劑的製備 a.錠劑A 濕式造粒及錠劑組合物
用於活性錠劑之濕式造粒與錠劑摻合物之調配組合物描述於表36a及表36b中。錠劑之總組成規格描述於表36c中。
a)高剪切濕式造粒方法流程
1.稱取過(10%)量之化合物(1)、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及交聯羧甲基纖維素鈉。
2.使用裝有813 μm篩目之共研磨機，將過量之化合物(1)、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及交聯羧甲基纖維素鈉在30%速度下過篩。將經過篩材料置放於個別袋或容器中。
3.稱取所需量之「經過篩」化合物(1)、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及交聯羧甲基纖維素鈉。
4.設定V形筒式摻合機並將步驟3之材料轉移至摻合機中。
5.將材料在V形筒式摻合機中以設定速度(典型地為25 RPM)摻合5分鐘。
6.將V形筒式摻合機之內容物倒入LDPE袋(散裝濕式造粒摻合物)。
7.設定具有1L造粒機槽之高剪切造粒機(Vector GMX.01)。
8.接著將散裝濕式造粒摻合物轉移至1L造粒機槽中。
9.根據所規定之濕式造粒參數(表37)將摻合物造粒
‧ 階段1：使用濕式造粒所需總量之77%的水在規定之製程參數下將材料造粒。一旦水添加完成，即停止造粒。刮擦高剪切造粒機之壁、葉輪及切碎機並檢驗顆粒以確定是否達到目視終點。若是則前往步驟10，若否則進行階段2。
‧ 階段2：添加剩餘的23%之水並在規定之製程參數下將材料造粒。一旦水添加完成，即停止造粒，並刮擦高剪切造粒機之壁、葉輪及切碎機並檢驗顆粒以確定是否達到目視終點。若是則前往步驟10，若否則用每份2 ml之水在前述製程參數下繼續造粒直至達到終點。
10.一旦達到造粒終點，即使材料(濕式造粒摻合物)通過#20(850 μm)篩目並將經過篩材料轉移至適合之容器中。
11.根據規定之乾燥參數(總乾燥溫度：30℃至45℃)，將步驟10之過篩材料在烘箱中乾燥。
12.使用具有813 μm篩目之共研磨機將所有乾顆粒在30%速度下研磨。(將共研磨機中留下之任何材料手動通過#20(850 μm)篩目，並合併經研磨顆粒與經過篩顆粒)。測定經研磨顆粒之重量並將材料封裝於袋中。
b)錠劑製造方法流程
1.稱取過(10%)量之晶性纖維素PH-102、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
2.使用裝有813 μm篩目之共研磨機，將過量之晶性纖維素PH-102、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂在30%速度下過篩。
3.稱取所需量之「經過篩」晶性纖維素PH-102、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及經研磨顆粒。
4.將除硬脂酸鎂以外之材料轉移至V形筒式摻合機中。
5.將材料在V形筒式摻合機中以設定速度(典型地為25 RPM)摻合10分鐘。
6.接著將硬脂酸鎂添加至V形筒式摻合機中。
7.將材料在V形筒式摻合機中以設定速度(典型地為25 RPM)摻合1分鐘。
8.將V形筒式摻合機之內容物倒入袋中。
9.設定具有改良囊片工具(尺寸0.30"×0.60")之GlobePharma製錠機。
10.將最終摻合物壓縮以形成錠劑。
B.錠劑B
預造粒摻合物之調配物組成提供於表38a中。表38b提供造粒黏合劑溶液之組成。理論壓縮摻合物組成提供於表38c中。薄膜包衣懸浮液(包括50%超額用於管線引動及泵校準)之組成及近似批量大小提供於表38d中。錠劑B組成之總規格概述於表38e中。薄膜包衣之目標量為核心錠劑重量之3.0 w/w%。
A.濕式造粒 a)黏合劑溶液製備
黏合劑溶液包括聚維酮、SLS及泊洛沙姆。該溶液係基於最終乾顆粒之9 w/w%水含量來製備。製備過量100%用於泵校準、引動管線等。
1.稱取所需量之泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及純化(去離子)水。
2.在恆定攪拌下，添加聚維酮K12至去離子水中，並攪拌所得混合物。將泊洛沙姆188及月桂基硫酸鈉添加至含有去離子水及已溶解聚維酮K12之槽中。接著在添加界面活性劑後將攪拌速率調低以使得僅形成局部渦旋。
3.攪拌溶液直至可見所存在之所有固體皆完全溶解。
4.接著將溶液靜置至少2小時直至溶液中之氣泡消失。或者，可對溶液槽抽取部分真空達1小時以使溶液脫氣。
b)濕式造粒製程
1.稱取化合物(1)、交聯羧甲基纖維素鈉、晶性纖維素PH-101及單水合乳糖。
2.使用裝有32R篩及圓形葉輪之U5或U10共研磨機，將稱取出之化合物(1)、乳糖及晶性纖維素分別以4000 rpm在U5中或以2800 rpm在U10中去塊，進入袋中或直接進入200 L Meto摻合機中。
3.將材料自步驟2轉移至200 L Meto箱式摻合機中。
4.在10 RPM下將材料摻合25分鐘。
5.將材料直接自摻合筒饋至失重式粉末進料器或LDPE袋中。
6.設定具有表39a及表39b中規定之所需機筒及螺桿組態的Leistritz 27 mm雙螺桿擠壓機。
7.使用K-Tron失重式進料器將乾摻合物饋至擠壓機中。
8.使用經校準之K-Tron液泵將黏合劑流體注入擠壓機。該泵在操作之前經使用實際流體校準。
9.接著將摻合物造粒。
10.溶液進料速率與粉末進料速率之重量比為0.215以獲得適當最終組合物。為獲得167.00 g min-1之預定粉末進料，溶液進料速率為35.91 g min-1。
11.使用具有正方形4 mm篩及圓棒式葉輪之線內U5共研磨機在1000 rpm下研磨來自雙螺桿之濕顆粒。
12.收集並乾燥濕研磨顆粒。水含量不大於3.0%。
B.顆粒外摻合及壓縮製程
1.基於壓縮摻合物組成來稱取顆粒外賦形劑之數量。
2.將顆粒及Cab-O-Sil直接添加至200 L Meto箱式摻合機中並在15 RPM下摻合8分鐘。
3.接著使摻合物通過處於600 rpm下之具有40 G篩及圓棒式葉輪之U10共研磨機，直接進入600 L Meto箱式摻合機或雙LDPE袋中。
4.使用處於600 rpm下之具有32R篩及圓棒式葉輪之U10共研磨機使大致量之晶性纖維素PH-101及Ac-Di-Sol過篩，直接進入600 L Meto箱式摻合機或雙LDPE袋中。
5.將硬脂醯基鈉(SSF)手動過#50篩目至適當容器中。將等於步驟一中計算之SSF質量之大約10倍的一部分顆粒外摻合物與SSF一起置放於容器中並摻合30秒，接著將混合物添加至箱式摻合機中。
6.在15 rpm下將混合物摻合10分鐘。
7.將最終摻合物壓縮。
8.在壓縮製程期間，量測個別及平均錠劑重量、硬度 及厚度。
C.薄膜包衣製程
在Vector VPC 1355盤式包衣機中，以20 wt%歐巴代II白色#85F18378水性懸浮液之形式，將薄膜包衣塗覆於核心錠劑。目標包衣為核心錠劑重量之3.0 w/w%，且可接受範圍為2.5%至3.5%。為實現此目的，噴塗等效於3.2%重量增加之包衣懸浮液的量，假定包衣效率為95%則此舉將獲得3.0%包衣。如下進行薄膜包衣製程：
1.藉由將錠劑產量除以3(或2，若存在小於75 kg之核心錠劑)來計算盤負荷，且計算所需包衣懸浮液之量(基於3.2%包衣)，包括50%超額用於管線引動、泵速率測試及包衣盤壁。
2.藉由緩慢添加歐巴代II #85F18378粉末至適當量之去離子水中同時用頂置式攪拌器持續攪拌流體確保充分潤濕粉末來製備包衣懸浮液。一旦所有歐巴代添加至水中，即以較低rpm繼續攪拌60分鐘。噴塗懸浮液之最大保持時間為24小時。
3.藉由噴塗包衣懸浮液5分鐘至10分鐘來將盤預塗歐巴代。噴塗後將盤乾燥1分鐘至2分鐘。
4.將計算量之錠劑裝載於包衣盤中。
5.將盤預熱至所需床溫，同時搖動盤。
計算錠劑重量增加並確定包衣量在2.5%與3.5%之間。一旦噴塗達到該量，即停止噴塗。當包衣量足夠時，再乾燥錠劑5分鐘。停止加熱並使錠劑冷卻同時搖動盤。當床溫 達到35℃(±1℃)時，停止製程。在冷卻期期間，包衣盤門保持關閉。
實例7：化合物(1)之緩血酸胺鹽之錠劑
用於活性錠劑之濕式造粒與錠劑摻合物之調配組合物描述於表40a及表40b中。緩血酸胺鹽錠劑之總規格描述於表40c中。
250 mg錠劑強度批料之最終錠劑摻合物中各成分的實際重量可基於濕式造粒(內相)之產率計算來確定。樣品計算如下：
a)高剪切濕式造粒方法流程
1.稱取過(10%)量之化合物(1)之緩血酸胺鹽、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及交聯羧甲基纖維素鈉。
2.使用裝有#20篩目之共研磨機(或手動過篩)，將過量之化合物(1)之緩血酸胺鹽、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及交聯羧甲基纖維素鈉在70%速度下過篩。
3.稱取所需量之「經過篩」化合物(1)之緩血酸胺鹽、晶性纖維素PH-101、單水合乳糖、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、聚維酮K12及交聯羧甲基纖維素鈉。
4.將步驟3之材料轉移至V形筒式摻合機中。
5.將材料在V形筒式摻合機中以設定速度(典型地為25 RPM)摻合5分鐘。
6.將V形筒式摻合機之內容物倒入LDPE袋(散裝濕式造粒摻合物)。
7.將步驟6之散裝濕式造粒摻合物置放至帶1L造粒機槽之高剪切造粒機(Vector GMX.01)中。
8.將摻合物造粒。濕式造粒製程係以兩個階段進行：
‧ 階段1：使用濕式造粒所需總量之77%的水在規定之製程參數下將材料造粒。一旦水添加完成，即停止造粒，並刮擦高剪切造粒機之壁、葉輪及切碎機並檢驗顆粒以確定是否達到目視終點。若是則前往步驟10，若否則進行階段2。
‧ 階段2：添加剩餘的23%之水並將材料造粒。一旦水添加完成，即停止造粒，並刮擦高剪切造粒機之壁、葉輪及切碎機並檢驗顆粒以確定是否達到目視終點。
‧ 階段3：使用僅葉輪及切碎機在規定之製程參數下將材料造粒約30秒。停止造粒，並刮擦高剪切造粒機之壁、葉輪及切碎機並檢驗顆粒以確定是 否達到目視終點。若是則前往下一步驟，若否則繼續用每份2 ml之水在前述製程參數下造粒直至達到終點。一旦達到造粒終點，即使材料(濕式造粒摻合物)過#10篩目並將經過篩材料轉移至適合之容器中。
9.接著乾燥材料。
10.一旦確認材料乾燥，即使用#20(850 μm)篩目將所有乾顆粒手動過篩。
b)錠劑製造方法流程
11.稱取過(10%)量之晶性纖維素PH-102、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
12.使用裝有813 μm篩目之共研磨機(或手動過篩)，將過量之晶性纖維素PH-102、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂在30%速度下過篩，且將經過篩材料置放於個別袋或容器中。
13.稱取所需量之「經過篩」晶性纖維素PH-102、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及經研磨顆粒。
14.將先前步驟之除硬脂酸鎂以外之材料轉移至V形筒式摻合機中。
15.將材料在V形筒式摻合機中以設定速度(典型地為25 RPM)摻合5分鐘。
16.接著將硬脂酸鎂添加至V形筒式摻合機中。
17.將所得材料在V形筒式摻合機中以設定速度(典型地為25 RPM)摻合1分鐘。
18.使用GlobePharma製錠機根據規定之錠劑壓縮製程參數壓縮最終摻合物。在壓縮製程期間，監測個別及平均錠劑重量、硬度、厚度及易脆性。
19.操作結束時，將所有錠劑除塵並置放至瓶中。
實例8：化合物(1)之IV調配物
以下提供對製造製程之描述。
A.將待用於製程中之所有設備及組件滅菌。
B.製備10%磷酸及1 M氫氧化鈉溶液用於進行pH值調整
a. 10%磷酸(得到86%)：將約250 mL之注射用水(WFI)添加至500 mL量瓶中。接著將59 mL磷酸緩慢添加至瓶中。接著將混合物混合。
b. 1 M氫氧化鈉：將約250 mL之WFI添加至500 mL量瓶中。接著將20 g氫氧化鈉緩慢添加至瓶中。接著將混合物混合。
C.製備具有右旋糖之70 mM磷酸鹽緩衝液-12 L
a.稱取所需數量之右旋糖、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉。
b.將約10 L冷WFI(15-30℃)添加至混配容器中。
c.接著將混合物混合。
d.將所稱取數量之右旋糖、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉添加至容器中。接著將混合物混合直至溶液澄清。
e.取10 mL樣本以檢查pH值。需要時用10%磷酸或1 M氫氧化鈉溶液將pH值調整至pH 7.4(範圍：7.2至7.6)。
f.用適量WFI(15℃至30℃)補足至12 L(12.2 kg，在密度為1.013 g/mL之條件下)。混合不少於5分鐘。
D.製備化合物(1)/HPβCD溶液
a.稱取所需數量之HPβCD及化合物(1)之形式M。
b.將約9 kg磷酸鹽/右旋糖緩衝液(15℃至30℃)添加至具有攪拌棒之混配容器中。
c.將所稱取之HPβCD添加至緩衝溶液中並將混合物攪拌不少於5分鐘直至溶液變澄清。
d.接著將化合物(1)添加至混配容器中。流體上方之容器壁用50 mL至100 mL緩衝溶液沖洗以洗掉任何可能在側邊上之殘餘藥物。接著將所得混合物混合不少於2小時直至溶液變澄清。
e.取10 mL樣本並檢查pH值。需要時用10%磷酸或1 M氫氧化鈉溶液將pH值調整至PH 7.0(範圍：7.0至7.4)。
f.用適量磷酸鹽/右旋糖緩衝液(15℃至30℃)補足至10 L(10.2 kg，在密度為1.0218 g/ml之條件下)。混合不少於5分鐘。
E.使用蠕動泵使本體溶液經串聯的2個Millipak 200 0.22微 米過濾器過濾至20 L Flexboy無菌袋中。
F.使用Flexicon蠕動填充機將溶液置放於小瓶中。將已填充之小瓶儲存於15℃至30℃下。
實例9：包含化合物(1)之多晶形式M之其他錠劑的製備 a.錠劑C 輥壓及錠劑組合物
錠劑之總組成規格描述於表42中。錠劑調配物以與以上在實例8中所述類似之方式來製備，但使用輥壓替代雙螺桿濕式造粒製程。簡言之，製造製程包括：
將化合物(1)(形式M)、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉個別地過篩，添加至摻合機中並摻合。將硬脂酸鎂個別地過篩，添加至以上摻合物中並進一步摻合。接著使用輥壓機將摻合物乾式造粒並研磨成顆粒。接著將顆粒進一步與個別過篩之微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂醯硬脂酸鈉摻合。接著將最終摻合物壓縮成錠劑。最終錠劑含有400 mg化合物(1)。壓縮後，測試SDD錠劑之釋放並封裝。
B.錠劑D 濕式造粒及錠劑組合物
使用具有流化床乾燥器之Consigma 1雙螺桿造粒機以與以上實例8中對於錠劑B所述類似之方式製備錠劑調配物。對於HPC 2.25%，錠劑之化合物(1)顆粒總組成提供於表43a及表43b中。
使用具有流化床乾燥器之Consigma 1雙螺桿造粒機以與以上實例6中對於錠劑B所述類似之方式製備錠劑調配物。 對於HPC 2.25%，錠劑之化合物(1)顆粒總組成提供於表19a及表19b中。
用於預造粒摻合物之調配組成及批量大小提供於表44a中。表44b、表44c、表44d、表44e、表44f及表44g提供造粒黏合劑溶液之組成及批量大小。黏合劑溶液之批量大小包括100%超額用於泵校準及引動溶液管線。
a)黏合劑溶液製備(HPC 1.5%至2.5%)
黏合劑溶液包括HPC黏合劑。該溶液係基於最終乾顆粒之48 w/w%、53 w/w%及58 w/w%水含量來製備。製備過量100%用於泵校準、引動管線等。
1.稱取出所需量(表44b、表44c、表44d、表44e、表44f及表44g)之HPC及純化(去離子)水。
2.在恆定攪拌下，將HPC-SL添加至去離子水中並攪拌直至完全溶解。調低攪拌速率以使得僅形成局部渦旋。
3.攪拌溶液直至可見所存在之所有固體皆完全溶解。
4.覆蓋溶液並使其靜置2小時至4小時直至溶液中之氣泡已消失。或者，可對溶液槽抽取部分真空達1小時以使溶液脫氣。
b)濕式造粒製程
1.根據表44a稱取正確量之化合物(1)、交聯羧甲基纖維素鈉、晶性纖維素PH-101及單水合乳糖。
2.使用裝有32R篩及圓形葉輪之U5或U10共研磨機，使稱取出之化合物(1)、乳糖及晶性纖維素分別以4000 rpm在U5中或以2800 rpm在U10中去塊，進入袋中或直接進入摻合機中。
3.設定摻合機，且若材料經去塊進入袋中則將材料自步驟2轉移至摻合機中。
4.在23 RPM下摻合材料5分鐘。基於0.4 g cc-1至0.5 g cc-1之容積密度，摻合機應為59%至74%滿。
5.取兩份1.0 g樣品，一份用於卡費雪(KF)測試而另一份用於LOD測試。該等樣品不必用取樣器取得。
6.直接自摻合筒將5 kg預造粒摻合物饋至失重式粉末進料器中。將剩餘摻合機內容物倒入經標記之LDPE袋中或直接自摻合筒饋至失重式進料器中。
7.如表45中所規定，設定具有標準螺桿組態之Consigma 1雙螺桿造粒機。
8.使用Barbender失重式進料器將乾摻合物饋至擠壓機中。
9.使用經校準之液泵將黏合劑流體注入造粒機中。
10.根據表46中展示之所規定實驗設計將摻合物造粒。
11.造粒約4 kg材料用於實驗1至實驗4(每個實驗1 kg)，且造粒約6 kg材料用於實驗5及實驗6(每個實驗3 kg)。
12.溶液進料速率與粉末進料速率之重量比在不同實驗之間不同(當粉末聯合物(federate)保持恆定於167公克/分鐘時參看表45中所有實驗之溶液聯合物)。
13.將來自各實驗之顆粒收集至獨立LDPE袋中。
c)流化床乾燥製程
14.將約1 kg顆粒饋至流化床乾燥器中並根據表46中所 示參數來乾燥。
15.將乾燥顆粒收集至獨立LDPE袋中。
本文中所提供之所有參考文獻皆以其全文引用的方式併入本文中。如本文所用之所有縮寫、符號及慣例與當代科學文獻中所用者一致。參見例如Janet S.Dodd編著之The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第二版，Washington,D.C.：American Chemical Society,1997。
應瞭解，儘管已結合[實施方式]對本發明進行描述，但上述描述意欲說明而非限制本發明之範疇，本發明之範疇 係由隨附申請專利範圍之範疇所界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (93)

  1. 一種製備由以下結構式表示之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 其包括：a)使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)； b)用酸處理化合物(B)以產生化合物(C)： c)將化合物(C)之環己酮還原為環己醇以產生化合物(D)： d)使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)。
  2. 如請求項1之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在Et3N或 i Pr2NH存在下進行，其中Et為乙基且 i Pr為異丙基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該鈀催化劑係以0.1 mol%至0.5 mol%之量存在。
  4. 如請求項2之方法，其中鈀催化劑係以0.2 mol%之量存在。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該銅催化劑係以1 mol%至5 mol%之量存在。
  6. 如請求項5之方法，其中該銅催化劑係以3 mol%之量存在。
  7. 如請求項1或2之方法，其中3,3-二甲基丁-1-炔之量為相對於化合物(A)1當量至1.5當量。
  8. 如請求項1或2之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下 之該反應係在18℃至30℃範圍內之溫度下進行。
  9. 如請求項8之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在20℃至25℃範圍內之溫度下進行。
  10. 如請求項1或2之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在包括2-甲基四氫呋喃、2-丁酮或甲基第三丁基醚之溶劑系統中進行。
  11. 如請求項1或2之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在 i Pr2NH存在下且在包括甲基第三丁基醚之溶劑系統中進行。
  12. 如請求項1或2之方法，其中用於步驟b)之該酸為HCl。
  13. 如請求項12之方法，其中該HCl之濃度為1.6 N至3 N。
  14. 如請求項13之方法，其中該化合物(B)使用酸之處理法包括：i)添加第一份HCl水溶液至化合物(B)於2-丁酮中之溶液中；ii)攪拌步驟i)之所得混合物至少1小時；iii)添加第二份HCl水溶液至步驟ii)之所得混合物中；及iv)攪拌步驟iii)之所得混合物至少1小時。
  15. 如請求項1或2之方法，其中步驟a)包括：i)將化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑 存在下混合；及ii)用乙二酸水溶液洗滌步驟i)之所得混合物至少兩次。
  16. 如請求項1或2之方法，其中化合物(C)之環己酮形成環己醇之還原法係使用LiAlH(O t Bu)3進行，其中 t Bu為第三丁基。
  17. 如請求項1或2之方法，其中步驟d)之該鹼係選自NaOH、LiOH、Bu4NOH或NaOMe或其組合，其中Bu為正丁基且Me為甲基。
  18. 如請求項17之方法，其中步驟d)之該鹼包括NaOH或Bu4NOH。
  19. 如請求項1或2之方法，其進一步包括在步驟c)之前使化合物(C)自丙酮、2-丁酮及水之混合物中結晶。
  20. 如請求項1或2之方法，其進一步包括在步驟d)之前使化合物(D)自甲醇與水之混合物中結晶。
  21. 如請求項1或2之方法，其進一步包括使化合物(1)結晶以形成化合物(1)之多晶形式M。
  22. 如請求項21之方法，其中化合物(1)之該結晶係在乙酸乙酯；乙酸正丁酯；或乙酸正丁酯與丙酮之混合物中進行。
  23. 如請求項22之方法，其中化合物(1)之該結晶係在以下條件下進行：在乙酸乙酯中在45℃至47℃範圍內之溫度下；在乙酸正丁酯中在35℃至47℃範圍內之溫度下；或在乙酸正丁酯與丙酮之混合物中在30℃至47℃範圍內之溫度下。
  24. 如請求項1或2之方法，其進一步包括藉由使化合物(E)與I2反應來製備化合物(A)：
  25. 如請求項24之方法，其中I2係添加至維持在-80℃至-40℃範圍內之溫度下且存在 i Pr2NH及 n BuLi的化合物(E)之溶液中，其中 i Pr為異丙基且 n Bu為丁基。
  26. 如請求項1或2之方法，其進一步包括由化合物(G)與化合物(F)進行醯胺化來製備化合物(E)之步驟：
  27. 請求項26之方法，其中化合物(F)係由化合物(H)： 與SOCl2反應而於原位製得。
  28. 如請求項26之方法，其中化合物(F)係呈經分離形式提供。
  29. 如請求項26之方法，其中該醯胺化係在選自吡啶之鹼存 在下進行。
  30. 如請求項26之方法，其進一步包括由化合物(J)與化合物(K)反應來製備化合物(G)之步驟：
  31. 如請求項30之方法，其中化合物(J)與化合物(K)之間的該反應包括將化合物(J)及化合物(K)與NaBH(OAc)3及三氯乙酸組合，其中Ac為乙醯基。
  32. 如請求項1或2之方法，其中該鈀催化劑為Pd(PPh3)4。
  33. 如請求項1或2之方法，其中該鈀催化劑為Pd(PPh3)2Cl2。
  34. 如請求項1或2之方法，其中該銅催化劑為CuI。
  35. 如請求項1或2之方法，其中該銅催化劑為CuBr。
  36. 如請求項1或2之方法，其中該銅催化劑為CuCl。
  37. 一種製備由以下結構式表示之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 其包括： a)在以化合物(C)之莫耳量計為1.0當量至1.5當量之LiAlH(O t Bu)3存在下，在-70℃至-35℃範圍內之溫度下將化合物(C)之環己酮還原為環己醇以產生化合物(D)： b)使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)，其中 t Bu為第三丁基。
  38. 如請求項37之方法，其中LiAlH(O t Bu)3係逐份添加至化合物(C)之溶液中。
  39. 如請求項37之方法，其中該步驟a)係在包括THF及/或2-MeTHF之溶劑系統中進行。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其進一步包括使用酸處理化合物(B)以產生化合物(C)之製備化合物(C)的步驟：
  41. 如請求項40之方法，其中該酸為HCl。
  42. 如請求項37至39中任一項之方法，其中在分離之前，步 驟a)在溶液中產生超過95%之化合物(D)。
  43. 一種製備由以下結構式表示之化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 其包括：a)由化合物(J)及化合物(K)與NaBH(OAc)3及三氯乙酸組合，使化合物(J)與化合物(K)反應以產生化合物(G)，其中Ac為乙醯基： b)由化合物(F)與化合物(G)進行醯胺化以產生化合物(E)： c)使化合物(E)與I2反應以產生化合物(A)： d)使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)，其中該鈀催化劑之量為0.1 mol%至0.5 mol%且該銅催化劑之量為1 mol%至5 mol%； e)用酸處理化合物(B)以產生化合物(C)： f)使用以化合物(C)之莫耳量計為1.0當量至1.5當量之LiAlH(O t Bu)3，在-70℃至-35℃範圍內之溫度下將化合物(C)之環己酮還原為環己醇以產生化合物(D)，其中 t Bu為第三丁基： g)使化合物(D)與鹼反應以產生化合物(1)。
  44. 如請求項43之方法，其中在步驟a)中，NaBH(OAc)3及三氯乙酸係添加至化合物(J)與化合物(K)於甲苯中之混合物中。
  45. 如請求項44之方法，其中NaBH(OAc)3及三氯乙酸係與化合物(J)及化合物(K)在甲苯中組合。
  46. 如請求項43至45中任一項之方法，其中化合物(F)係由化合物(H)：與SOCl2反應而於原位製得。
  47. 如請求項43至45中任一項之方法，其中化合物(F)係呈經分離形式提供。
  48. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該醯胺化步驟b)係在選自吡啶之鹼存在下進行。
  49. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟c)中，I2係添加至維持在-80℃至-40℃範圍內之溫度下且存在 i Pr2NH及 n BuLi的化合物(E)於THF中之溶液中，其中 i Pr為異丙基且 n Bu為丁基。
  50. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該步驟d)係在Et3N或 i Pr2NH存在下進行，其中 i Pr為異丙基。
  51. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟d)中該鈀催化劑係以0.2 mol%之量存在。
  52. 如請求項43之方法，其中該銅催化劑係以2.5 mol%至5 mol%之量存在。
  53. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟d)中3,3-二甲基丁-1-炔之量為相對於化合物(A)1當量至1.5當量。
  54. 如請求項43至45中任一項之方法，其中用於步驟e)之該酸為濃度為1.6 N至3 N之HCl水溶液。
  55. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該化合物(B)使用酸之處理法包括：i)添加第一份HCl水溶液至化合物(B)於2-丁酮中之溶液中；ii)攪拌步驟i)之所得混合物至少1小時；iii)添加第二份HCl水溶液至步驟ii)之所得混合物中；及iv)攪拌步驟iii)之所得混合物至少1小時。
  56. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該HCl水溶液係添加至保持在50℃至65℃範圍內之溫度下的化合物(B)於丙酮及/或2-丁酮中之溶液中。
  57. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟d)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在18℃至30℃範圍內之溫度下進行。
  58. 如請求項57之方法，其中在步驟d)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在20℃至25℃範圍內之溫度下進行。
  59. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在包括2-甲基四氫呋喃或甲基第三丁基醚之溶劑系統中進行。
  60. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在 i Pr2NH存在下且在包括2-甲基四氫呋喃、2-丁酮或甲基第三丁基醚之溶劑系統中進行。
  61. 如請求項43至45中任一項之方法，其中步驟d)包括：i)將化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下混合；及ii)用乙二酸水溶液洗滌步驟i)之所得混合物至少兩次。
  62. 如請求項43至45中任一項之方法，其中步驟f)之該鹼係選自NaOH、LiOH、Bu4NOH或NaOMe或其組合，其中Bu為正丁基且Me為甲基。
  63. 如請求項62之方法，其中步驟f)之該鹼包括NaOH或 Bu4NOH。
  64. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟f)中LiAlH(O t Bu)3係逐份添加至化合物(C)之溶液中。
  65. 如請求項64之方法，其中該步驟f)係在包括THF或2-Me-THF之溶劑系統中進行。
  66. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在步驟g)中，化合物(D)之2-Me-THF溶液係用該鹼處理。
  67. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該鈀催化劑為Pd(PPh3)4。
  68. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該鈀催化劑為Pd(PPh3)2Cl2。
  69. 如請求項43至45中任一項之方法，其中該銅催化劑為CuI。
  70. 如請求項43至45中任一項之方法，其進一步包括在步驟d)之前使化合物(A)自甲苯及庚烷中結晶。
  71. 如請求項43至45中任一項之方法，其進一步包括在步驟f)之前使化合物(C)自丙酮、2-丁酮及水之混合物中結晶。
  72. 如請求項43至45中任一項之方法，其進一步包括在步驟g)之前使化合物(D)自甲醇與水之混合物中結晶。
  73. 如請求項43至45中任一項之方法，其進一步包括使化合物(1)結晶以形成化合物(1)之多晶形式M。
  74. 如請求項73之方法，其中化合物(1)之該結晶法係在乙酸乙酯；乙酸正丁酯；或乙酸正丁酯與丙酮之混合物中進 行。
  75. 如請求項74之方法，其中化合物(1)之該結晶法係在以下條件下進行：在乙酸乙酯中在45℃至47℃範圍內之溫度下；在乙酸正丁酯中在35℃至47℃範圍內之溫度下；或在乙酸正丁酯與丙酮之混合物中在30℃至47℃範圍內之溫度下。
  76. 如請求項43至45中任一項之方法，其中在分離之前，步驟f)在溶液中產生超過95%之化合物(D)。
  77. 一種製備化合物(B)之方法， 其包括使化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在一或多種選自由Pd(PPh3)4及Pd(PPh3)2Cl2組成之群的鈀催化劑及一或多種選自由CuI、CuBr及CuCl組成之群的銅催化劑存在下反應以產生化合物(B)；
  78. 如請求項77之方法，其中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔之該反應係在Et3N或 i Pr2NH存在下進行，其中Et為乙基且 i Pr為異丙基。
  79. 如請求項77或78之方法，其中該鈀催化劑係以0.1 mol%至0.5 mol%之量存在。
  80. 如請求項79之方法，其中鈀催化劑係以0.2 mol%之量存在。
  81. 如請求項77或78之方法，其中該銅催化劑係以1 mol%至5 mol%之量存在。
  82. 如請求項81之方法，其中該銅催化劑係以2.5 mol%至5 mol%之量存在。
  83. 如請求項82之方法，其中該銅催化劑係以3 mol%之量存在。
  84. 如請求項77或78之方法，其中3,3-二甲基丁-1-炔之量為相對於化合物(A)之1當量至1.5當量。
  85. 如請求項84之方法，其中3,3-二甲基丁-1-炔之量為相對於化合物(A)之1.1當量至1.3當量。
  86. 如請求項77或78之方法，其中該鈀催化劑為Pd(PPh3)4。
  87. 如請求項77或78之方法，其中該鈀催化劑為Pd(PPh3)2Cl2。
  88. 如請求項77或78之方法，其中該銅催化劑為CuI。
  89. 如請求項77或78之方法，其中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在18℃至30℃範圍內之溫度下進行。
  90. 如請求項89之方法，其中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在20℃至25℃範圍內之溫度下進行。
  91. 如請求項77或78之方法，其中在步驟a)中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在包括2-甲基四氫呋喃或甲基第三丁基醚之溶劑系統中進行。
  92. 如請求項77或78之方法，其中化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下之該反應係在 i Pr2NH存在下且在包括2-甲基四氫呋喃、2-丁酮或甲基第三丁基醚之溶劑系統中進行。
  93. 如請求項77或78之方法，其中步驟d)包括：i)將化合物(A)與3,3-二甲基丁-1-炔在該一或多種鈀催化劑及銅催化劑存在下混合；及ii)用乙二酸水溶液洗滌步驟i)之所得混合物至少兩次。
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