TW201319063A - 以四氫噻唑衍生物或其鹽為有效成分之醫藥品 - Google Patents

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Atsuhiro Abe
Ryuta Yamazaki
Toshio Sasai
Takashi Yaegashi
Masato Nagaoka
Akimitsu Takagi
Takeshi Matsuzaki
Masayuki Mae
Takuya Sugimoto
Tsuneyuki Kobayashi
Hiroyuki Nishiyama
Yuichi Sawaguchi
Yukiko Nishiyama
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Yakult Honsha Kk
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Abstract

本發明提供一種具有優異之Pim抑制作用，可用作醫藥之化合物。本發明係一種以通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽，□(式中，X表示O、S或NH；R3表示氫原子或烷基；虛線表示至少一個為雙鍵；Z1、Z2及Z6分別獨立表示C、CH或N，Z3、Z4、Z5、Z7及Z8分別獨立表示C、CH、N、NH、O或S；Y表示具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基，可具有取代基亦可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基，或2價之C2-12脂肪族烴基；Am表示胺基、一取代胺基、二取代胺基、或可具有取代基之含氮飽和雜環式基；R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、胺基、一取代胺基、二取代胺基、鹵代烷基、氰基、硝基、硫代烷基、硫代鹵代烷基、鹵代烷氧基、醯基、羧基、烷基胺基、烷氧基烷基、或者烷氧基羰基)。

Description

以四氫噻唑衍生物或其鹽為有效成分之醫藥品
本發明係關於一種具有Pim激酶抑制(以下稱為Pim抑制)作用，可用作抗癌劑等醫藥之化合物及含有其之醫藥。
蛋白激酶(Protein Kinase)對於控制細胞內或細胞間之資訊傳遞發揮重要作用，參與於以癌症為代表之各種疾病中。近年來，上皮細胞增殖因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)酪胺酸激酶抑制劑之吉米沙星(Gefitinib)或埃羅替尼(Erlotinib)、Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑之伊馬替尼(Imatinib)、或可抑制多種蛋白激酶之索拉非尼(Sorafenib)等以蛋白激酶為標靶之抑制劑作為分子標靶治療藥而於癌症之治療領域中得到廣泛之臨床應用，並顯示出較高之有效性。亦據稱人之蛋白激酶有500種以上，業界認為其在今後亦作為用以開發新型癌症分子標靶治療藥之標靶而隱藏著巨大的可能性。
Pim-1係藉由將控制細胞週期之前進或細胞凋亡(Apoptosis)的各種細胞內因子磷酸化，而正向控制細胞之生存或增殖之絲胺酸-蘇胺酸激酶。例如已知Pim-1藉由將作為細胞凋亡促進因子之BAD磷酸化而使其失活，作為抗細胞凋亡因子發揮作用。又，據報告Pim-1藉由將正向控制細胞週期之前進之CDC25A或CDC25C磷酸化而提高磷酸酶活性，並且藉由將負向控制細胞週期之前進之p21磷酸化而使其失活，從而加速細胞週期之前進。進而，已知 Pim-1藉由將作為蛋白質合成控制因子之4E-BP1磷酸化而增加蛋白合成，促進細胞之增殖。Pim-1已知有與其同源性較高之2種同功異構酶(isoenzyme)Pim-2與Pim-3，認為該等亦與Pim-1同樣地共同具有部分上述功能。
如上所述，業界認為Pim-1、Pim-2及Pim-3參與和細胞之生存或增殖相關的各種因子之活性控制，且深度地參與癌症等以細胞之異常增殖為特徵之疾病。實際上，據報告Pim參與以急性骨髄性白血病為代表之血液癌、或以前列腺癌為代表之實質癌等各種癌症之發展(非專利文獻1~5)。又，提示出其亦參與血管新生(非專利文獻6)或對化學療法中之抗癌劑之耐性(非專利文獻7)，業界認為Pim為癌症治療中極具吸引力的分子標靶，期待抑制其之化合物成為新的癌症治療藥。進而，Pim之參與亦涉及癌症以外之領域。例如，據報告Pim可使炎症性細胞激素之作用增強，並且使產量增加(非專利文獻8)，認為其有可能成為以類風濕性關節炎等炎症性疾病之治療為目的之分子標靶。
迄今為止已報告有幾種Pim抑制劑(非專利文獻9~12)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[非專利文獻1]Hammerman PS et al., Blood, 105, 4477-83 (2005)
[非專利文獻2]Amson R et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 86, 8857-61 (1989)
[非專利文獻3]Nieborowska-Skorska M et al., Blood, 99, 4531-9 (2002).
[非專利文獻4]Dhanasekaran SM et al., Nature, 412, 822-6 (2001)
[非專利文獻5]Ellwood-Yen K et al., Cancer Cell, 4, 223-38 (2003)
[非專利文獻6]Zhang P et al., J Cell Physiol, 220, 82-90 (2009)
[非專利文獻7]Xie Y et al., Mol Pharmacol, 78, 310-18 (2010)
[非專利文獻8]Yang J et al., Immunology, 131, 174-82 (2010)
[非專利文獻9]Mumenthaler SM et al., Mol Cancer Ther, 8, 2882-93 (2009)
[非專利文獻10]Li Y-Y et al., Int J Cancer, 127, 474-84 (2010)
[非專利文獻11]Holder S et al., Mol Cancer Ther, 6, 163-72 (2007)
[非專利文獻12]Blanco-Aparicio C et al., Cancer Lett, 300, 145-53 (2011)
然而，此前所報告之Pim抑制劑之Pim抑制作用及具體之藥理作用仍尚不充分，期待一種更強效之Pim抑制劑。
因此，本發明之課題在於提供一種具有優異之Pim抑制 作用，可用作醫藥之化合物。
因此，本發明者合成各種四氫噻唑衍生物，且對其Pim抑制作用進行研究，結果發現，以下述通式(1)表示之具有四氫噻唑骨架與胺基、一取代胺基、二取代胺基、或可具有取代基之含氮飽和雜環式基之化合物顯示出優異之Pim抑制作用，並且具有較強之癌細胞增殖抑制作用等優異之藥理作用，從而完成本發明。
即，本發明提供一種以通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽， (式中，X表示O、S或NH；R3表示氫原子或烷基；虛線表示至少一個為雙鍵；Z1、Z2及Z6分別獨立表示C、CH或N，Z3、Z4、Z5、Z7及Z8分別獨立表示C、CH、N、NH、O或S；Y表示具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基，可具有取代基 亦可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基，或2價之C2-12脂肪族烴基；Am表示胺基、一取代胺基、二取代胺基、或可具有取代基之含氮飽和雜環式基；R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、胺基、一取代胺基、二取代胺基、鹵代烷基、氰基、硝基、硫代烷基、硫代鹵代烷基、鹵代烷氧基、醯基、羧基、烷基胺基、烷氧基烷基、或者烷氧基羰基)。
又，本發明提供一種Pim抑制劑，其含有以上述通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽。
又，本發明提供一種醫藥，其含有以上述通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽。
又，本發明提供一種以上述通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽，其係用於抑制Pim或治療癌症。
又，本發明提供一種以上述通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽之用途，其係用於製造Pim抑制劑或抗癌劑。
又，本發明提供一種癌症之治療方法，其特徵在於：投予有效量之以上述通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽。
以通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽具有優異之Pim抑制作用，並且具有癌細胞增殖抑制作用、細胞凋亡誘導作用等，可用作因Pim之作用所引起之各種疾病、例如癌症、類風濕性關節炎等的預防及治療藥。
本發明之四氫噻唑衍生物係以上述通式(1)表示。
通式(1)中，X表示O、S或NH，較佳為O或S，就Pim-2抑制、癌細胞增殖抑制、代謝穩定性之程度等而言，尤佳為O。又，通式(1)中，R3表示氫原子或烷基，尤佳為氫原子。
通式(1)中，虛線表示該虛線中之至少一個為雙鍵。其中，含有Z1~Z8之縮合雙環較佳為芳香族環。又，Z1、Z2及Z6分別獨立表示C、CH或N，Z3、Z4、Z5、Z7及Z8分別獨立表示C、CH、N、NH、O或S。Z1~Z8中，較佳為3~7個為C或CH，剩餘之1~5個為C、CH、N、NH、O或S，且至少1個為N、NH、O或S，尤其是N、NH或O。又，Z4、Z5及Z6較佳為C或CH。
於通式(1)中之以 所表示之結構中，作為更佳之結構，可列舉Z4、Z5及Z6為C或CH的以式(Aa)： (式中，Z1、Z2表示C、CH或N，Z3、Z7及Z8表示C、CH、N、NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z7及Z8中至少1個為N、NH、O或S)所表示之結構。此處，Z1較佳為C、CH或N，Z2較佳為C或N，Z3、Z7及Z8為C、CH、N、NH、O或S，且較佳為Z1、Z2、Z3、Z7及Z8中之1~3個為N、NH、O或S，尤佳為1~3個為N、NH或O。此處，較佳為虛線之至少一個為雙鍵，且(Aa)環為芳香族環。
作為上述結構(A)之具體例，可列舉下述(A-1)~(A-21)之結構，其中，更佳為(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-5)、(A-6)、(A-7)、(A-8)、(A-9)、(A-11)、(A-12)、(A-13)、(A-14)、(A-16)、(A-17)、(A-18)、(A-19)、(A-20)及(A-21)，進而較佳為(A-1)、(A-5)、(A-6)、(A-7)及(A-16)。
通式(1)中，Y為具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於 末端或碳-碳鍵間具有醚鍵(-O-)亦可具有取代基之2價烴基，可具有取代基亦可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基，或2價之C2-12脂肪族烴基，其中，較佳為具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基，或可具有取代基亦可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基。此處，2價烴基包括脂肪族烴基、芳香族烴基、及脂肪族烴基與芳香族烴基連結而成之基。作為可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之2價烴基，可列舉如下之鍵結形態：(1)-烴-、(2)-O-烴-、(3)-烴-O-、(4)-烴-O-烴-、(5)-O-烴-O-烴-、(6)-烴-O-烴-O-、或者(7)-O-烴-O-烴-O-。
作為上述芳香族烴基，可列舉碳數6~14之芳香族烴基(伸芳基)，例如伸苯基、伸萘基等。作為上述脂肪族烴基，可列舉C1-12脂肪族烴基，可列舉C1-12伸烷基、C2-12伸烯基、C2-12伸炔基。
作為可於末端或碳-碳間具有醚鍵之2價烴基之例，可列舉：C1-C12伸烷基、C2-C12伸烯基、C2-C12伸炔基、C3-C12伸環烷基、C6-C14伸芳基、C1-C12伸烷基-C3-C12伸環烷基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基、C3-C12伸環烷基-C1-C12伸烷基、C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基、C6-C14伸芳基-C2-C12伸炔基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基、C1-C12伸烷基-O-、C3-C12伸環烷基-O-、C6-C14伸芳基-O-、C1-C12伸烷基-C3-C12伸環烷基-O-、C1-C12伸烷基-C6-C14 伸芳基-O-、C3-C12伸環烷基-C1-C12伸烷基-O-、C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-、C6-C14伸芳基-C2-C12伸炔基-O-、C6-C14伸芳基-O-C1-C12伸烷基、C1-C12伸烷基-O-C6-C14伸芳基、C1-C12伸烷基-O-C1-C12伸烷基、C1-C12伸烷基-O-C3-C12伸環烷基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-C1-C12伸烷基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-O-C1-C12伸烷基等。
又，上述2價烴基中，作為具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基，較佳為C6-C14伸芳基、C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基、C6-C14伸芳基-C2-C12伸炔基、C6-C14伸芳基-O-、C6-C14伸芳基-O-C1-C12伸烷基、C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-O-、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-O-C1-C12伸烷基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-C1-C12伸烷基。於該等2價烴基中，進而較佳為C6-C14伸芳基、C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基、C6-C14伸芳基-C2-C12伸炔基、C6-C14伸芳基-O-、C6-C14伸芳基-O-C1-C12伸烷基、C6-C14伸芳基-C1-C12伸烷基-O-、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基、C1-C12伸烷基-C6-C14伸芳基-O-C1-C12伸烷基。
上述具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳- 碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基中，進而更佳為伸苯基、伸苯基-C1-C6伸烷基、伸苯基-C2-C6伸炔基、伸苯基-O-、伸苯基-O-C1-C6伸烷基、伸苯基-C1-C6伸烷基-O-、C1-C6伸烷基-伸苯基、C1-C6伸烷基-伸苯基-O-、C1-C6伸烷基-伸苯基-O-C1-C6伸烷基、C1-C6伸烷基-伸苯基-C1-C6伸烷基、C1-C6伸烷基-伸苯基-C1-C6伸烷基-O-、C1-C6伸烷基-伸苯基-C1-C6伸烷基-O-C1-C6伸烷基。該等2價烴基中，尤佳為伸苯基、伸苯基-C1-C6伸烷基、伸苯基-C2-C6伸炔基、伸苯基-O-、伸苯基-O-C1-C6伸烷基、伸苯基-C1-C6伸烷基-O-、C1-C6伸烷基-伸苯基、C1-C6伸烷基-伸苯基-O-C1-C6伸烷基。
作為上述具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基的更佳之具體例，可列舉：伸苯基、伸苯基-O-、伸苯基-CH2-、伸苯基-(CH2)2-、伸苯基-(CH2)3-、伸苯基-C≡C-CH2-、伸苯基-C≡C-(CH2)2-、伸苯基-C≡C-(CH2)3-、伸苯基-C≡C-(CH2)4-、伸苯基-O-CH2-、伸苯基-O-(CH2)2-、伸苯基-CH2-O-、伸苯基-(CH2)2-O-、-CH2-伸苯基-、-(CH2)2-伸苯基、-CH2-伸苯基-CH2-、-CH2-伸苯基-(CH2)2-、-(CH2)2-伸苯基-CH2-、-(CH2)2-伸苯基-(CH2)2-、-CH2-伸苯基-CH2-O-、-(CH2)2-伸苯基-(CH2)2-O-、-CH2-伸苯基-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-伸苯基-O-、-(CH2)2-伸苯基-O-、-CH2-伸苯基-O-CH2-、-CH2-伸苯基-O-(CH2)2-、-CH2-伸苯基-CH2-O-CH2-、-CH2-伸苯基-CH2-O-(CH2)2-等。其中，尤佳為伸苯基、伸苯基-O-、伸苯基- CH2-、伸苯基-(CH2)2-、伸苯基-(CH2)3-、伸苯基-C≡C-CH2-、伸苯基-C≡C-(CH2)2-、伸苯基-C≡C-(CH2)3-、伸苯基-C≡C-(CH2)4-、伸苯基-O-CH2-、伸苯基-O-(CH2)2-、伸苯基-CH2-O-、伸苯基-(CH2)2-O-。
作為可取代於該等2價烴基上之基，可列舉：鹵素原子、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、側氧基、胺基、氰基、烷基、硫代烷氧基、鹵代硫代烷氧基等。該等取代基中，較佳為鹵素原子、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6硫代烷氧基。作為該等取代基之較佳之具體例，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、側氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基等。再者，可於烴基上具有1~5個該等取代基。
作為可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基，可列舉：芳香族雜環式基、芳香族雜環-O-、芳香族雜環-C1-C12伸烷基、芳香族雜環-O-C1-C12伸烷基、芳香族雜環-C1-C12伸烷基-O-、C1-C12伸烷基-芳香族雜環-C1-C12伸烷基等。其中，較佳為芳香族雜環式基、芳香族雜環-O-C1-C12伸烷基、芳香族雜環-C1-C12伸烷基。此處，作為伸烷基，進而較佳為C1-C6伸烷基。
作為芳香族雜環式基，可列舉具有選自N、S及O中之雜原子的單環性或雙環性之芳香族雜環式基，較佳為具有 1~4個選自N、S及O中之雜原子的單環性或雙環性之芳香族雜環式基。此處，作為單環性芳香族雜環式基，較佳為5~6員者。作為具體例，可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、四唑基等，尤佳為噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并唑基。
作為上述2價芳香族雜環式基之例，可列舉：芳香族雜環、芳香族雜環-O-、芳香族雜環-O-CH2-、芳香族雜環-O-(CH2)2-、芳香族雜環-CH2-、芳香族雜環-(CH2)2-、芳香族雜環-CH2-O-、芳香族雜環-(CH2)2-O-、-CH2-芳香族雜環-CH2-等。
作為可取代於該等2價芳香族雜環式基或伸烷基上之基，可列舉：鹵素原子、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、胺基、氰基、烷基、硫代烷氧基、鹵代硫代烷氧基等。該等取代基中，較佳為鹵素原子、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6硫代烷氧基。作為該等取代基之較佳之具體例，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基等。再者，可於芳香族雜環式基或伸烷基上具有1~5個該等取代基。
作為上述2價之C2-12脂肪族烴基，可列舉：碳數2~12之 直鏈或支鏈之伸烷基、碳數2~12之直鏈或支鏈之伸烯基、碳數2~12之直鏈或支鏈之伸炔基、碳數3~12之伸環烷基等。更具體可列舉：伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸正戊基、伸正己基等碳數2~6之伸烷基；伸乙烯基、伸丙烯基等碳數2~6之伸烯基；伸乙炔基、伸丙炔基、伸己炔基等碳數2~6之伸炔基；伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基等碳數3~6之伸環烷基。
通式(1)中，Am表示胺基、一取代胺基、二取代胺基、或可具有取代基之含氮飽和雜環式基。又，使用鄰苯二甲醯亞胺基亦可獲得相同之效果。作為一取代胺基或二取代胺基之取代基，可列舉：烷基、胺基烷基、胺基環烷基、N-烷基-氮雜環烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、硫代烷氧基烷基等。更具體可列舉：C1-C6烷基、胺基-C3-C7環烷基、N-C1-C6烷基-C2-C6氮雜環烷基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、二C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基-C1-C6烷基。
作為一取代胺基之較佳例，可列舉：C1-C6烷基胺基、胺基-C1-C6烷基胺基、胺基-C3-C7環烷基胺基、N-C1-C6烷基-C2-C6氮雜環烷基胺基等，具體可列舉：甲胺基、乙胺基、異丙胺基、胺基環己胺基、胺基甲胺基、胺基乙胺基、胺基丙胺基、胺基丁胺基、N-甲基哌啶胺基。
作為二取代胺基之較佳例，可列舉：二C1-C6烷基胺基、二(胺基-C1-C6烷基)胺基、(C1-C6烷基胺基-C1-C6烷 基)(C1-C6烷基)胺基、(二C1-C6烷基胺基-C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、二(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)胺基等，具體可列舉：二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基、(乙基)(正丙基)胺基、二(胺基乙基)胺基、(二甲胺基乙基)(甲基)胺基、(二乙胺基乙基)(甲基)胺基、(二乙胺基乙基)(乙基)胺基、二(胺基丙基)胺基、二(胺基丁基)胺基等。
作為含氮飽和雜環式基，可列舉具有1或2個氮原子，亦可進而具有氧原子或硫原子之5員~7員之飽和雜環式基。作為該飽和雜環式基之較佳例，可列舉：吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基、硫代啉基、1,1-二氧化硫代啉基、高哌基、酮基哌基、二酮基哌基等。其中，較佳為哌啶基、哌基、啉基、硫代啉基、1,1-二氧化硫代啉基、高哌基等。
作為可取代於該含氮飽和雜環式基上之基，可列舉：烷基、環烷基、胺基、胺基烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、羥基、側氧基、哌啶基、吡咯啶基、啉基、氰基、氰基烷基、鹵素原子、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基磺醯基、醯基、烷氧基羰基、醯氧基烷基等。作為該等取代基之較佳例，可列舉：C1-C10烷基、C3-C6環烷基、胺基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基、側氧基、哌啶基、吡咯啶基、啉基、氰基、氰基-C1-C6烷基、鹵素原子、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6醯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6醯氧基-C1-C6烷基等。作為更佳之取代基之具體例， 可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正癸基、環戊基、環己基、胺基、胺基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羥基乙基、羥基、側氧基、哌啶基、吡咯啶基、啉基、氰基、氰基甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、乙醯氧基乙基。再者，可於含氮飽和雜環式基上具有1~5個該等取代基。
R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、胺基、一取代胺基、二取代胺基、鹵代烷基、氰基、硝基、硫代烷基、硫代鹵代烷基、鹵代烷氧基、醯基、羧基、烷基胺基、烷氧基烷基、或者烷氧基羰基。作為更佳之R1及R2，可列舉：氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、羥基、胺基、C1-C6烷基胺基、二C1-C6烷基胺基、鹵代C1-C6烷基、氰基、硝基、硫代C1-C6烷基、硫代-鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷醯基、羧基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基等。更具體可列舉氫原子、甲基。
更佳為通式(1)中如以下所述之化合物或其鹽：Y為可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴基、可具有取代基之2價之C1-10脂肪族烴-C6-14芳香族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-10脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴- O-C1-10脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-10脂肪族烴基-O-、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環式基、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-C1-12脂肪族烴基、或者可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-O-C1-10脂肪族烴基；Am為可具有取代基之含氮飽和雜環式基。再者，上述Y之結構係由與通式(1)中之以(A)表示之結構鍵結之部分所規定，Y與Am之鍵結例如於Y為可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-之情形時，為可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-Am。
進而較佳為如下所述之化合物或其鹽：通式(1)中之以(A)表示之結構為(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-5)、(A-6)、(A-7)、(A-8)、(A-9)、(A-11)、(A-12)、(A-13)、(A-14)、(A-16)、(A-17)、(A-18)、(A-19)、(A-20)或(A-21)；Y為可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-10脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-C1-10脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-10脂肪族烴基-O-、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環式基、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-C1-12脂肪族烴基、或者可 具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-O-C1-10脂肪族烴基；且Am為可具有取代基之含氮飽和雜環式基。
又，上述化合物或其鹽中，尤佳為如下所述之化合物或其鹽：通式(1)中之以Y表示之結構為可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-6脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-C1-6脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-6脂肪族烴基-O-、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環式基、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-C1-6脂肪族烴基、或者可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-O-C1-6脂肪族烴基；其中，較佳為具有如下基之化合物或其鹽：可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴基、或者可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環式基。
以通式(1)表示之化合物(本發明化合物(1))中，因Pim抑制作用或癌細胞增殖抑制作用之強度、代謝穩定性之程度等理由而尤佳之化合物如下所示。
(1)5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物1)
(2)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物3)
(3)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物4)
(4)5-((2-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物5)
(5)5-((1-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物6)
(6)5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物7)
(7)5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物11)
(8)5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物12)
(9)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物13)
(10)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物14)
(11)4-(4-(6-((4-側氧基-2-硫酮基四氫噻唑-5-亞基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(化合物15)
(12)5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物16)
(13)5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物17)
(14)5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物18)
(15)5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物19)
(16)5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物20)
(17)5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物21)
(18)5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物22)
(19)5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物23)
(20)5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物24)
(21)5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物25)
(22)5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物26)
(23)5-((1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物28)
(24)5-((1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物29)
(25)5-((1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物30)
(26)5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物31)
(27)5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物32)
(28)5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物33)
(29)5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物34)
(30)5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物35)
(31)5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物36)
(32)5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物37)
(33)5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物38)
(34)5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物39)
(35)5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物40)
(36)5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物41)
(37)5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并 [d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物42)
(38)5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物43)
(39)5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物44)
(40)5-((1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物45)
(41)5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物46)
(42)5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物47)
(43)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物48)
(44)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物49)
(45)5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物50)
(46)5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物51)
(47)5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物52)
(48)5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物53)
(49)5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物54)
(50)5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物55)
(51)5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物56)
(52)5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物57)
(53)5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物58)
(54)5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物59)
(55)5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物60)
(56)5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物61)
(57)5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物62)
(58)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物63)
(59)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物64)
(60)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物65)
(61)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物66)
(62)5-((1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物67)
(63)5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物68)
(64)5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物69)
(65)5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物70)
(66)5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物71)
(67)5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物72)
(68)5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物73)
(69)5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物74)
(70)5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物75)
(71)5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物76)
(72)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物77)
(73)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物78)
(74)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-亞胺基四氫噻唑-4-酮(化合物79)
(75)5-((3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物80)
(76)5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物81)
(77)5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物82)
(78)5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物83)
(79)5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物84)
(80)5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物85)
(81)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物86)
(82)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物87)
(83)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物88)
(84)3-甲基-5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b] 嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物89)
(85)5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物90)
(86)5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物91)
(87)5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物92)
(88)5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物93)
(89)5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物94)
(90)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物95)
(91)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物96)
(92)5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物97)
(93)5-((3-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物98)
(94)5-((3-(3-(4-環己基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物99)
(95)5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物100)
(96)5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物101)
(97)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物102)
(98)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物103)
(99)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物104)
(100)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物105)
(101)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物106)
(102)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物107)
(103)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物108)
(104)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物109)
(105)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物110)
(106)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物111)
(107)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物112)
(108)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物113)
(109)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物114)
(110)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物115)
(111)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物116)
(112)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物117)
(113)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物122)
(114)5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物123)
(115)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物124)
(116)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物125)
(117)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3] 三唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物126)
(118)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物127)
(119)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物128)
(120)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物129)
(121)5-((1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物130)
(122)5-((3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物131)
(123)5-((3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物132)
(124)5-((3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物133)
(125)5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物134)
(126)5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物135)
(127)5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物136)
(128)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物137)
(129)5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b] 嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物138)
(130)5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物139)
(131)5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物140)
(132)5-((3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物141)
(133)5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物142)
(134)5-((3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物143)
(135)5-((3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物144)
(136)5-((3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物145)
(137)5-((3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物146)
(138)5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物147)
(139)5-((3-(3-((乙基(丙基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物148)
(140)5-((3-(3-((1,1-二氧化硫代啉基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物149)
(141)5-((3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基) 咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物150)
(142)5-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈(化合物151)
(143)5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物152)
(144)5-((3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物153)
(145)5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物154)
(146)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物155)
(147)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物156)
(148)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物157)
(149)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物158)
(150)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物159)
(151)5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物160)
(152)5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物161)
(153)5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物162)
(154)5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物163)
(155)5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物164)
(156)5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物165)
(157)5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物166)
(158)5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物167)
(159)5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物168)
(160)5-((3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物169)
(161)5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物170)
(162)5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物171)
(163)2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈(化合物172)
(164)5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物173)
(165)5-((3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物174)
(166)乙酸2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯(化合物175)
(167)5-((3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物176)
(168)5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物177)
(169)5-((3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物183)
(170)5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物184)
(171)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物185)
(172)5-((3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物186)
(173)5-((3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物187)
(174)5-((3-(4-(4-乙基-2,3-二側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物188)
(175)5-((3-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物189)
(176)5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物190)
(177)5-((3-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物191)
(178)5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物192)
(179)5-((3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物193)
(180)5-((3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物194)
(181)5-((3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物195)
(182)5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物196)
(183)5-((3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物197)
(184)5-((3-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物198)
(185)5-((3-(3-乙基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物201)
(186)5-((3-(3-乙基-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物202)
(187)5-((3-(3-乙基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物203)
(188)5-((3-(3-乙基-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物204)
又，於該等化合物中，進而較佳之化合物如下所示。(3)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物4)
(10)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物14)
(59)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物64)
(61)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物66)
(80)5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物85)
(82)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物87)
(83)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物88)
(91)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物96)
(96)5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物101)
(121)5-((1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物130)
(123)5-((3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b] 嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物132)
(125)5-((3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物133)
(125)5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物134)
(128)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物137)
(130)5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物139)
(131)5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物140)
(132)5-((3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物141)
(135)5-((3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物144)
(136)5-((3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物145)
(138)5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物147)
(146)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物155)
(147)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物156)
(152)5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒- 6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物161)
(158)5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物167)
(159)5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物168)
(160)5-((3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物169)
(164)5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物173)
(168)5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物177)
(169)5-((3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物183)
(170)5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物184)
(171)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物185)
(178)5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物192)
(179)5-((3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物193)
(180)5-((3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物194)
(181)5-((3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b] 嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物195)
(182)5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物196)
(183)5-((3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物197)
又，上述化合物中，尤佳之化合物如下所示。
(3)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物4)
(10)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物14)
(59)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物64)
(82)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物87)
(83)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物88)
(125)5-((3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物133)
(130)5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物139)
(131)5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物140)
(146)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物155)
(152)5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物161)
(159)5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物168)
(169)5-((3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物183)
(170)5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物184)
(171)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物185)
作為本發明化合物(1)之鹽，可列舉鹽酸、硫酸、硝酸等無機酸鹽，乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸鹽，較佳為鹽酸、甲磺酸、硫酸。又，作為具體例，可列舉下述化合物。
(189)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮鹽酸鹽(化合物8)
(190)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮甲磺酸鹽(化合物9)
(191)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物10)
(192)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物118)
(193)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮雙(硫酸鹽)(化合物119)
(194)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物120)
(195)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物121)
(196)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物178)
(197)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物179)
(198)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物180)
(199)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物181)
(200)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物182)
(201)5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物199)
(202)5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物200)
又，於該等化合物中，進而較佳之化合物如下所示。
(191)5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物10)
(192)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物118)
(193)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮雙(硫酸鹽)(化合物119)
(194)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物120)
(195)5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物121)
(196)5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物178)
(197)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物179)
(198)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物180)
(199)5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物181)
(200)5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物182)
(201)5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物199)
(202)5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物200)
進而，本發明化合物(1)或其鹽包括水合物等溶劑合物。本發明化合物因存在雙鍵而具有異構物，包括Z體、E體中之任一者。又，於本發明化合物中含有不對稱碳原子 之情形時，亦包括該等之光學異構物及消旋物。
本發明化合物(1)例如可根據下述反應式而製造。又，本發明化合物(1)之鹽可藉由已知之方法由本發明化合物(1)進行製造。
(式中，X、Z1~Z8、Y、Am、R1、R2及R3與上述相同)。
即，藉由使式(2)所表示之醛與式(3)所表示之化合物進行反應，獲得本發明化合物(1)。
醛(2)與化合物(3)之反應可藉由如下方法進行：(A)於乙酸及乙酸銨之存在下進行反應之方法、(B)於哌啶或吡咯啶之存在下進行反應之方法、(C)於乙酸及哌啶存在下進行反應之方法。更詳細而言，可藉由下述方法製造本發明 化合物(1)：(A)於乙酸及碳酸氫鈉之存在下對醛(2)與化合物(3)進行加熱回流之方法；(B-1)於哌啶之存在下，在乙醇等醇中對醛(2)與化合物(3)進行加熱回流之方法；(B-2)於吡咯啶之存在下，在乙醇等醇、碳酸氫鈉水溶液中對醛(2)與化合物(3)進行加熱回流之方法；(C)於乙酸及哌啶存在下，在乙腈中對醛(2)與化合物(3)進行加熱回流之方法。
此處，(A)法較佳為於例如乙酸中，相對於化合物(3)使用0.8~1.2當量之醛(2)及2.5當量之乙酸銨，於100℃下加熱回流18小時。又，(B)法較佳為相對於化合物(3)使用0.8~1.2當量之醛(2)及0.2~0.5當量之哌啶或吡咯啶，於70℃下加熱回流20小時。又，(C)法較佳為相對於化合物(3)使用0.8~1.2當量之醛(2)、0.05~0.5當量之哌啶及0.05~0.5當量之乙酸，於回流條件下加熱回流20小時。
又，作為原料之醛(2)可利用公知之方法進行製造。具有(A-1)之結構之醛(2a)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
使化合物(4)與N,O-二甲基羥胺進行反應，獲得化合物(5)，繼而，使化合物(5)與胺化合物(H2N-Y-Am)進行反應，製成化合物(6)。將化合物(6)之硝基還原後，藉由環化反應獲得化合物(8)。對化合物(8)之醯胺基部位進行轉化，藉此獲得醛(2a)。
由化合物(4)形成化合物(5)之反應例如藉由如下方式進行：首先使化合物(4)與乙二醯氯等進行反應而製成對應之醯氯後，與二甲基羥胺進行反應。
化合物(5)與胺化合物(H2N-Y-Am)之反應係藉由於鹼之存在下進行加熱而實施。作為鹼，可使用碳酸鉀、N,N-二異丙基乙胺等。作為反應溶劑，較佳為使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等。反應只要於約80℃-100℃下進行12小時左右即可。
化合物(6)之還原反應例如於鈀-活性碳或鉑-活性碳等觸媒之存在下，藉由催化氫化反應而實施。又，亦可使用鐵粉與氯化銨且進行加熱，亦可於氯化錫、乙酸銨之存在下進行加熱。
化合物(7)之環化反應可藉由於酸觸媒之存在下，與原甲酸三乙酯等進行反應而實施。作為酸觸媒，可使用鹽酸、乙酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鎓等。
由化合物(8)形成醛(2a)之反應可藉由使化合物(8)與氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(Bis(cyclopentadienyl)zirconium(IV)Chloride Hydride)或氫化鋁鋰等進行反應而實施。
又，醛(2a)亦可根據下述反應式進行合成。
(式中，W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基，Y、Am與上述相同)。
以與由上述化合物(5)形成化合物(6)之反應相同之方式，使化合物(5)與胺化合物(H2N-Y-W)進行反應，製成化合物(9)。藉由對化合物(9)進行與由上述化合物(6)形成化合物(8)之反應相同的反應，而獲得化合物(11)。又，藉由 對化合物(11)進行與由上述化合物(8)形成醛(2a)之反應相同的反應，獲得化合物(12)。對化合物(12)導入Am，獲得醛(2a)。又，亦可藉由如下方式獲得醛(2a)：將化合物(12)之甲醯基進行縮醛保護而製成化合物(13)，繼而，使Am反應而獲得化合物(14)，將化合物(14)之縮醛基去保護。進而，亦可藉由如下方式獲得醛(2a)：藉由對化合物(11)導入Am而獲得化合物(15)，繼而，利用與由上述化合物(8)形成醛(2a)相同之方法對化合物(15)之醯胺基部位進行轉化。
關於由化合物(12)形成醛(2a)之反應，例如於W為經保護之羥基烷基之情形時，可藉由於將化合物(12)之W去保護而形成羥基烷基後，使甲磺醯氯等作用，繼而與Am進行反應而實施。
化合物(12)之縮醛保護係藉由於酸觸媒之存在下，使乙二醇或1,3-丙二醇等進行反應而實施。
關於由化合物(13)向化合物(14)轉化，於W為鹵素之情形時，可利用例如Buchwald-Hartwig交叉偶合，例如使用乙酸鈀作為鈀觸媒、使用碳酸銫作為鹼、使用2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘作為配位基且進行加熱，藉此進行轉化。又，於W為甲醯基或甲醯基烷基之情形時，例如亦可於乙酸等酸之存在下使Am與三乙醯氧基硼氫化物等還原劑進行反應，而合成化合物(14)。於W為經保護之羥基烷基之情形時，亦可將W去保護而形成羥基烷基後，進行氧化而形成甲醯基烷基，於乙酸等酸之存在下使Am與三乙 醯氧基硼氫化物等還原劑進行反應，而合成化合物(14)。
化合物(14)之縮醛基之去保護反應係利用酸而進行。作為酸，可使用鹽酸等。
由化合物(11)形成化合物(15)之反應例如可列舉如下之例。於W為經保護之羥基之情形時，可藉由於對化合物(11)之W進行去保護而獲得羥基後，進行於鹼之存在下與烷基鹵化物進行反應的烷基化反應等而合成。於W為經保護之羥基烷基之情形時，可藉由於將W去保護而獲得羥基烷基後，使甲磺醯氯等作用，繼而與Am進行反應而獲得化合物(15)。於W為經保護之羥基烷基之情形時，亦可於將W去保護而獲得羥基烷基後，進行氧化而形成甲醯基烷基，於乙酸等酸之存在下使Am與三乙醯氧基硼氫化物等還原劑進行反應。又，於W為烷氧基羰基之情形時，亦可於進行水解而製成羧酸後，使用O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽等縮合劑與Am進行縮合，獲得化合物(15)。於W為甲醯基、或甲醯基烷基之情形時，例如亦可於乙酸等酸之存在下，使Am與三乙醯氧基硼氫化物等還原劑進行反應，而合成化合物(15)。進而，於W為鹵素之情形時，例如可利用Buchwald-Hartwig交叉偶合，使用乙酸鈀作為鈀觸媒、使用碳酸銫作為鹼、使用2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘等作為配位基且進行加熱，藉此導入Am而獲得化合物(15)。又，亦可於二異丙胺等胺、及碘化銅等銅觸媒、雙(三苯基膦)二氯化鈀等鈀觸媒之存在下，利用薗頭偶合反應(Sonogashira coupling reaction)使具有Am之末端炔烴進行反應，藉此向化合物(15)轉化；亦可代替具有Am之末端炔烴而使用具有鹵素之末端炔烴進行薗頭偶合反應，其後，於碳酸鉀等鹼之存在下，使Am進行反應而獲得(15)。進而，亦可將藉由薗頭偶合反應所獲得之產物之三鍵，於例如鈀-活性碳等觸媒之存在下，利用催化氫化而還原。
由化合物(15)形成醛(2a)之反應可利用與上述由化合物(8)形成醛(2a)之反應相同的方法進行。
於Am之末端為胺基之情形時，亦可適宜使用保護基而進行合成，去保護後導入取代基。
又，醛(2a)亦可依據下述反應式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
對化合物(4)進行酯化而製成化合物(16)，利用與上述由化合物(5)形成化合物(8)之反應相同的方法製成化合物(19)。將化合物(19)之酯還原為醇，繼而進行氧化，藉此獲得醛(2a)。又，化合物(19)亦可藉由下述方法而獲得： 代替H2N-Y-Am而使H2N-Y-W(W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基)與化合物(16)進行反應，進行還原、環化後，利用與向化合物(11)中導入Am之方法相同之方法而獲得。又，於Am之末端為胺基之情形時，亦可適宜使用保護基而進行合成，去保護後導入取代基。
化合物(4)之酯化反應係藉由於甲醇等醇系溶劑中，在酸之存在下進行加熱而實施。作為酸，可使用鹽酸或硫酸等。
化合物(19)之還原反應例如係藉由氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁等而進行。
化合物(20)之氧化反應係藉由使用戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)、二氧化錳等氧化劑而進行。
又，醛(2a)例如亦可根據下述反應式進行合成。
(式中，V表示鹵素原子等官能基，Y、Am與上述相同)。
將化合物(21)苯甲醯化，製成化合物(22)，繼而與亞硫醯氯進行反應，藉此獲得化合物(23)。使化合物(23)與公知之化合物(24)進行反應而獲得化合物(25)，繼而進行加熱，藉此獲得化合物(26)。對化合物(26)之苯甲醯基進行去保護，進行與上述由化合物(6)形成化合物(8)之反應相同的反應，藉此獲得化合物(28)。對化合物(28)進行與上述由化合物(13)形成醛(2a)之反應相同的反應，藉此獲得醛(2a)。
化合物(21)之苯甲醯化反應係藉由於鹼之存在下，使苯甲醯氯等進行反應而實施。作為鹼，可使用氫氧化鈉等。
化合物(22)與亞硫醯氯之反應係藉由加熱而實施。較佳為使用過量之亞硫醯氯作為反應溶劑而進行反應。
化合物(23)與化合物(24)之反應係於鹼之存在下實施。作為鹼，可使用氫化鈉等。
化合物(25)之重排反應係藉由進行加熱而實施。反應較佳為於約180℃下進行8小時。
化合物(26)之去保護較佳為於鹼之存在下進行。作為鹼，可使用氫氧化鉀等。
具有(A-2)之結構之醛(2b)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
利用化合物(7)之環化反應而獲得化合物(30)後，利用與上述由化合物(8)形成醛(2a)之反應相同的方法對化合物(30)之醯胺基部位進行轉化，藉此獲得醛(2b)。
化合物(7)之環化反應係藉由於酸觸媒之存在下使其與原乙酸三甲酯等進行反應而實施。作為酸觸媒，較佳為乙酸等。
具有(A-20)之結構之醛(2c)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
藉由化合物(7)之環化反應獲得化合物(31)，並利用與上述由化合物(8)形成醛(2a)之反應相同的方法對化合物(31)之醯胺基部位進行轉化，藉此獲得醛(2c)。
化合物(7)之環化反應係藉由於酸觸媒之存在下使其與亞硝酸鈉等進行反應而實施。作為酸觸媒，可使用乙酸等。
具有(A-3)之結構之醛(2d)例如可根據下述式進行合成。
(式中，V表示鹵素原子等官能基，Y、Am與上述相同)。
使化合物(32)與V-Y-Am進行反應而獲得化合物(33)，對化合物(33)之氰基進行還原而獲得醛(2d)。
由化合物(32)形成化合物(33)之反應例如係藉由使用碘化銅作為銅觸媒、使用磷酸三鉀作為鹼且進行加熱而實施。又，亦可藉由於鹼之存在下使烷基鹵化物進行反應的烷基化反應等而獲得化合物(33)。
化合物(33)之還原反應例如係藉由氫化二異丁基鋁等進行。
又，化合物(33)亦可藉由下述方式獲得：代替V-Y-Am而使V-Y-W(W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基)與(32)進行反應後，利用與向化合物(11)中導入Am之方法相同的方法於之後導入Am。
具有(A-5)之結構之醛(2e)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用公知之方法(非專利文獻13)由化合物(34)獲得化合物(36)。藉由鈴木-宮浦偶合使化合物(36)與Q-Y-Am進行反應而製成化合物(37)，藉由化合物(37)之一氧化碳插入反應而獲得醛(2e)。
化合物(36)與Q-Y-Am之鈴木-宮浦偶合反應係藉由使用四(三苯基膦)鈀(0)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物作為鈀觸媒，使用碳酸鈉或碳酸鉀作為鹼而進行。
化合物(37)之一氧化碳插入反應例如使用三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)作為觸媒，與甲酸鈉進行反應而實施。
又，醛(2e)亦可藉由下述方式而獲得：代替Q-Y-Am而使用Q-Y-W(W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基)與化合物(36)進行反應後，利用與向化合物(11)中導入 Am之方法相同的方法於之後導入Am。
又，醛(2e)可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用已知方法(專利文獻1及非專利文獻14)由化合物(38)獲得化合物(40)。利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(40)與Q-Y-W進行反應，製成化合物(41)，利用與向化合物(11)中導入Am之方法相同的方法獲得化合物(42)。對化合物(42)進行與上述由化合物(19)形成化合物(2a)之反應相同的反應，藉此獲得醛(2e)。
具有(A-6)之結構之醛(2f)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(44)與Q-Y-Am進行反應，製成化合物(45)。於化合物(45)中導入乙烯基而製成化合物(46)，將化合物(46)之乙烯基氧化裂解而獲得醛(2f)。
化合物(45)之乙烯化反應係藉由於鈀觸媒之存在下，使三丁基乙烯基錫或4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷等進行反應而實施。
化合物(46)之雙鍵裂解反應例如係藉由使用四氧化鋨作為觸媒、使用過碘酸鈉作為再氧化劑而進行。
又，Y具有縮合雙環之醛(2f)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Am與上述相同)。
於化合物(44)中導入乙烯基而製成化合物(47)，將化合 物(47)之乙烯基氧化裂解而獲得醛(48)。化合物(44)之乙烯化反應係藉由於鈀觸媒之存在下，使三丁基乙烯基錫或4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷等進行反應而實施。化合物(47)之雙鍵裂解反應例如係藉由使用四氧化鋨作為觸媒、使用過碘酸鈉作為再氧化劑而進行。使化合物(48)與2-胺基苯酚類進行反應，而獲得化合物(49)。藉由對化合物(49)進行與上述由化合物(45)形成醛(2f)之反應相同的反應而獲得醛(2f)。
化合物(48)與2-胺基苯酚類之反應係藉由於氧氣之存在下添加活性碳且進行加熱而實施。使用二甲苯作為反應溶劑，反應溫度較佳為120℃左右。
又，醛(2f)亦可藉由下述方式而獲得：代替Q-Y-Am而使用Q-Y-W(W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基)與化合物(44)進行反應後，利用與向化合物(11)中導入Am之方法相同的方法於之後導入Am。
又，化合物(45)亦可藉由公知之方法(非專利文獻15)而合成。
於Am之末端為胺基之情形時，亦可適宜使用保護基而進行合成，去保護後導入取代基。
具有(A-21)之結構之醛(2g)例如可根據下述式進行合成。
[化17] (式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用化合物(51)，進行與使用化合物(44)及Q-Y-Am形成醛(2f)之反應相同的反應，藉此獲得醛(2g)。
具有(A-8)之結構之醛(2h)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用公知之方法(非專利文獻16及專利文獻2)將化合物(54)製成化合物(60)。利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(60)與Q-Y-Am進行反應，獲得化合物(61)。對化合物(61)進行去保護而製成化合物 (62)，繼而，以與上述由化合物(20)形成醛(2a)之反應相同之方式進行氧化，獲得醛(2h)。
具有(A-9)之結構之醛(2i)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用公知之方法(非專利文獻14、16)將化合物(63)製成化合物(67)。利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(67)與Q-Y-Am進行反應，獲得化合物(68)。藉由對化合物(68)進行與上述由化合物(19)形成醛(2a)之反應相同的反應，獲得醛(2i)。
具有(A-14)之結構之醛(2j)例如可根據下述式進行合成。
[化20] (式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)
利用公知之方法(非專利文獻17-19)將化合物(70)製成化合物(75)。利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(75)與Q-Y-Am進行反應，獲得化合物(76)。利用與上述由化合物(33)形成醛(2d)之反應相同的方法將化合物(76)還原，獲得醛(2j)。
具有(A-12)之結構之醛(2k)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(77)與Q-Y-Am進行反應，獲得化合物(78)。利用與上述由化合物(45)形成醛(2f)相同之方法將化合物(78)製成化合物(80)，對化合物(80)進行去保護，獲得醛(2k)。
化合物(80)之去保護可藉由三氟乙酸等酸而進行。
具有(A-13)之結構之醛(21)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
利用公知之方法(非專利文獻14)將化合物(81)製成化合物(84)。利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相 同的方法使化合物(84)與Q-Y-Am進行反應，獲得化合物(85)。藉由對化合物(85)進行與上述由化合物(19)形成醛(2a)之反應相同的反應，獲得醛(21)。
具有(A-18)之結構之醛(2m)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
使化合物(87)與溴進行反應，製成化合物(88)，利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(88)與Q-Y-Am進行反應，獲得醛(2m)。
具有(A-7)之結構之醛(2n)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
使化合物(89)與胺化合物(H2N-Y-Am)進行反應，製成化合物(90)。將化合物(90)之硝基還原後，藉由環化反應而獲得化合物(92)。藉由對化合物(92)進行與上述由化合物(37)形成醛(2e)之反應相同的反應，獲得醛(2n)。又，亦可藉由對化合物(92)進行與上述由化合物(45)形成醛(2f)之反應相同的反應，獲得醛(2n)。
化合物(89)與胺化合物(H2N-Y-Am)之反應係於乙醇等溶劑中，在鹼之存在下進行。作為鹼，較佳為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。
化合物(90)之還原反應例如係藉由使用鐵粉與氯化銨且進行加熱而實施。
化合物(91)之環化反應係藉由使用甲脒乙酸鹽等而進行。
又，醛(2n)亦可藉由下述方式獲得：代替H2N-Y-Am而使用H2N-Y-W(W表示鹵素原子、羥基、經保護之羥基或經保護之羥基烷基、烷氧基羰基、甲醯基、甲醯基烷基等官能基)與化合物(44)進行反應後，利用與向化合物(11)中導入Am之方法相同的方法於之後導入Am。
於Am之末端為胺基之情形時，亦可適宜使用保護基而進行合成，去保護後導入取代基。
具有(A-16)之結構之醛(2o)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
利用與上述由化合物(7)形成化合物(31)之反應相同的方法對化合物(91)進行環化，獲得化合物(94)。藉由對化合物(94)進行與上述由化合物(45)形成醛(2f)之反應相同的反應，獲得醛(2o)。於Am之末端為胺基之情形時，亦可適宜使用保護基而進行合成，去保護後導入取代基。
具有(A-11)之結構之醛(2p)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
藉由對化合物(96)進行與上述由化合物(89)形成醛(2n)之反應相同的反應，獲得醛(2p)。於Am之末端為胺基之情形時，亦可適宜使用保護基而進行合成，去保護後導入取代 基。
具有(A-19)之結構之醛(2q)例如可根據下述式進行合成。
(式中，V表示鹵素原子等官能基，Y、Am與上述相同)。
使化合物(101)與肼化合物(H2N-NH-Y-V)進行反應，獲得化合物(102)，利用與向化合物(11)中導入Am之方法相同的方法於化合物(102)中導入Am，獲得化合物(103)。藉由對化合物(103)進行上述由化合物(45)形成醛(2f)之反應相同的反應，獲得醛(2q)。
化合物(101)與肼化合物(H2N-NH-Y-V)之反應係藉由於碳酸銫之存在下進行加熱而實施。
具有(A-10)之結構之醛(2r)例如可根據下述式進行合成。
(式中，V表示鹵素原子等官能基，Y、Am與上述相同)。
使化合物(105)與肼化合物(H2N-NH-Y-V)進行反應，獲得化合物(106)，繼而進行環化反應，獲得化合物(107)。藉由對化合物(107)進行與上述由化合物(102)形成醛(2q)之反應相同的反應，獲得醛(2r)。
化合物(105)與肼化合物(H2N-NH-Y-V)之反應係藉由於鹼之存在下進行加熱而實施。作為鹼，可使用N,N-二異丙基乙胺等。
化合物(106)之環化反應係藉由於碳酸銫之存在下進行加熱而實施。
具有(A-4)之結構之醛(2s)例如可根據下述式進行合成。
(式中，V表示鹵素原子等官能基，Y、Am與上述相同)。
使化合物(110)與肼化合物(H2N-NH-CO-Y-V)進行反應，獲得化合物(111)。藉由對化合物(111)進行與上述由化合物(102)形成醛(2q)之反應相同的反應，獲得醛(2s)。
化合物(110)與肼化合物(H2N-NH-CO-Y-V)之反應係藉由於三乙胺鹽酸鹽等之存在下進行加熱而實施。作為反應溶劑，較佳為使用二甲苯等。
具有(A-15)之結構之醛(2t)例如可根據下述式進行合成。
(式中，Y、Am與上述相同)。
將化合物(114)轉化為肼，繼而與醛(OHC-Y-Am)進行反應，獲得化合物(116)。將化合物(116)氧化環化而獲得化合物(117)，對化合物(117)進行與上述由化合物(45)形成醛(2f)之反應相同的反應，獲得醛(2t)。
化合物(116)之環化反應係藉由使用氧化劑進行。作為氧化劑，可使用氯胺T等。
具有(A-17)之結構之醛(2u)例如可根據下述式進行合 成。
(式中，Q表示硼酸或硼酸酯等官能基，Y、Am與上述相同)。
將化合物(119)轉化為硫醇，繼而進行環化反應及溴化，獲得化合物(121)。利用與上述由化合物(36)形成化合物(37)之反應相同的方法使化合物(121)與Q-Y-Am進行反應，獲得化合物(122)。藉由對化合物(122)進行與上述由化合物(45)形成醛(2f)之反應相同的反應，獲得醛(2u)。
化合物(119)向硫醇之轉化係藉由使用硫化鈉等實施。
化合物(120)之環化反應及溴化係藉由使用溴而同時進行。
[非專利文獻13]Kim O et al., J Med Chem, 54, 2455-256 (2011)
[非專利文獻14]Saitoh M et al., J Med Chem, 52, 6270-86 (2009)
[非專利文獻15]Akkaoui A E et al., Eur J Org Chem, 862-71 (2010)
[非專利文獻16]Wishka D G et al., J Med Chem, 49, 4425-36 (2006)
[非專利文獻17]Chartoire A et al., Tetrahedron, 64, 10867-873 (2008)
[非專利文獻18]Shiotani S et al., J Heterocyclic Chem, 21, 725-36 (1984)
[非專利文獻19]Yamguchi S et al., J Heterocyclic Chem, 35, 1249-55 (1998)
[專利文獻1]WO 2009/50183A2
[專利文獻2]WO 2004/039815
本發明化合物(1)或其鹽如後述實施例所示般具有優異之Pim抑制作用，且具有癌細胞增殖抑制作用及細胞凋亡誘導作用，因此可用作抗癌劑、類風濕性關節炎治療藥、血管新生抑制劑、抗癌劑耐性克服劑或抗癌劑效果增強劑等醫藥。又，本發明中，Pim抑制作用只要對Pim-1、Pim-2或者Pim-3中之任一種同功異構酶有效即可，但更佳為對全部同功異構酶均有效。進而，Pim抑制作用較佳為利用後述方法(試驗例1)所求出的對Pim之抑制作用(IC50)(將Pim活性抑制50%之化合物之濃度)為1 μM以下。又，癌細胞增殖抑制作用尤佳為利用後述方法(試驗例2)所求出的增殖抑制作用(IC50)(將細胞增殖抑制50%之化合物之濃度)為1 μM以下。又，所謂代謝穩定性係指例如肝臟微粒體中之化合物之穩定性，較佳為穩定性較高。
本發明化合物(1)可直接進行投予，亦可於不降低效果 之範圍內，與分散助劑、賦形劑等通常用於製劑化之載體進行混合，而以粉劑、液劑、膠囊劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、顆粒劑、丸劑、錠劑、口含劑、檸檬劑等經口劑或注射劑等劑型進行使用。
作為此種載體，可列舉：例如甘露醇、乳糖、葡聚糖等水溶性之單糖類或低聚糖類或多糖類；例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等凝膠形成性或水溶性之纖維素類；例如結晶纖維素、α-纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、及該等之衍生物等吸水性且水難溶性之纖維素類；例如羥丙基澱粉、羧甲基澱粉、交聯澱粉、直鏈澱粉(amylase)、支鏈澱粉(amylopectin)、果膠及該等之衍生物等吸水性且水難溶性之多糖類；例如阿拉伯膠、黃耆膠、葡甘露聚糖及該等之衍生物等吸水性且水難溶性之橡膠類；例如聚乙烯基吡咯啶酮、交聯聚丙烯酸及其鹽、交聯聚乙烯基醇、聚甲基丙烯酸羥基乙酯及該等之衍生物等交聯乙烯基聚合物類；磷脂質、膽固醇等脂質體等形成分子集合體之脂質類等。
於本發明化合物(1)之溶解性較低之情形時，可實施可溶化處理。作為可溶化處理，可列舉通常可應用於醫藥中之方法，例如列舉：添加聚氧乙烯醇醚類、聚氧乙烯醯基酯類、山梨糖醇酐醯基酯類、聚氧乙烯山梨糖醇酐醯基酯類等界面活性劑之方法；使用聚乙二醇等水溶性高分子之方法等。又，視需要，亦可採用製成可溶性之鹽之方法、使用環糊精等而形成包合化合物之方法等。
本發明之醫藥之投予量只要根據投予方法或患者之症狀等進行適宜調整即可，較佳為以本發明化合物(1)或其鹽之形式，成人每日投予1 mg~10 g，進而較佳為投予100 mg~10 g，尤佳為投予500 mg~10 g。
又，本發明之Pim抑制劑不僅可用作如上述之醫藥品製劑，亦可用作飲食品等。於該情形時，將本發明化合物(1)或其鹽直接或者加入各種營養成分而含於飲食品中即可。該飲食品可用作對癌症之轉移及修飾、類風濕性關節炎等之改善、預防等有用之保健用食品或食品原材料，亦可於該等飲食品或其容器上貼附表示具有上述效果之聲明。具體而言，於飲食品中調配本發明之Pim抑制劑之情形時，可適宜使用可用於飲食品之添加劑，且使用常用之方法而形成為適於食用之形態，例如顆粒狀、粒狀、錠劑、膠囊、糊劑等，又，亦可添加使用於各種食品，例如火腿、香腸等食肉加工品，魚糕、竹圈魚糕等水產加工品，麵包、糕點、黃油、乳粉、乳酸菌飲料、醱酵乳、醱酵豆乳等醱酵飲食品中。再者，飲食品亦包括動物飼料。
[實施例] 其次，列舉實施例而詳細說明本發明。 實施例1 5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物1) 步驟1 3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺
於0℃下向3-氟-4-硝基苯甲酸(4.7 g，25.4 mmol)之二氯甲烷溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺(2滴)、乙二醯氯(2.2 mL，25.7 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘。恢復至室溫攪拌1小時後，於0℃下添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽。於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌64小時。反應結束後，於反應溶液中添加水，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，其後，利用1 N(當量濃度)鹽酸洗淨3次。利用乙酸乙酯萃取水層後，將有機層合併，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得目標之標記化合物(4.4 g，產率76%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：8.12-8.08(1H,m),7.65-7.61(2H,m),3.57(3H,s),3.41(3H,s)。
步驟2 N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺
向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(1.0 g，4.38 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中加入N-(3-胺基丙基)啉(694 mg，4.82 mmol)、無水碳酸鉀(1.51 g，10.95 mmol)，於70℃下攪拌一夜。反應結束後，於反應溶液中添加水，利用二乙醚/正己烷=1/1溶液進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析(Silica-Gel Column Chromatography)法對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(744 mg，26%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,s),8.19(1H,d,J=8.8 Hz),7.14(1H,d,J=1.5 Hz),6.83(1H,dd,J=8.8,1.5 Hz),3.76(4H,t,J=4.6 Hz),3.58(3H,s),3.45-3.41(2H,m),3.36(3H,s),2.50-2.46(6H,m),1.93-1.87(2H,m)。
步驟3 N-甲氧基-N-甲基-1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
向N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺(774 mg，2.20 mmol)之乙醇(20 mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(300 mg)，於氫氣環境下、室溫下攪拌64小時。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之粗產物溶解於乙醇(10 mL)中，添加原甲酸三乙酯(1.2 mL，7.2 mmol)、1 N鹽酸(2 mL)，於室溫下攪拌一夜。於減壓下蒸餾去除溶劑後，於反應混合物中添加乙酸 乙酯、1 N鹽酸，利用乙酸乙酯洗淨水層。於水層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使體系為鹼性後，利用氯仿萃取3次。將有機層合併，利用無水硫酸鎂進行乾燥後蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(331 mg，51%)。黃色液體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.34(1H,s),7.90(1H,d,J=0.7 Hz),7.67(1H,d,J=8.3 Hz),7.44(1H,dd,J=8.3,0.7 Hz),4.32(2H,t,J=6.8 Hz),3.54-3.52(7H,m),3.27(3H,s),2.26(4H,br s),2.18(2H,t,J=6.7 Hz),1.97-1.91(2H,m)。
步驟4 1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下，向N-甲氧基-N-甲基-1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(338 mg，1.12 mmol)之四氫呋喃(Tetrahydrofuran，THF)(10 mL)溶液中，加入氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(Cp2Zr(H)Cl)(433 mg，1.68 mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(83 mg，27%)。黃色液體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.10(1H,s),8.10(1H,s),8.05(1H,dd,J=1.5,0.7 Hz),7.91(1H,dd,J=8.3,0.7 Hz),7.81(1H,dd,J=8.3, 1.5 Hz),4.37(2H,t,J=6.6 Hz),3.72(4H,t,J=4.0 Hz),2.38(4H,t,J=4.0 Hz),2.25(2H,t,J=6.5 Hz),2.09-2.01(2H,m)。
步驟5 5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物1)
向1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(83 mg，0.3 mmol)、玫瑰寧(rhodanine)(39 mg，0.29 mmol)之乙醇(6 mL)溶液中加入哌啶(6 mg，0.08 mmol)，於70℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，並利用乙酸乙酯進行洗淨，獲得標記化合物(38 mg，37%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.72(1H,br s),8.38(1H,s),7.85(1H,s),7.77(1H,d,J=9.0 Hz),7.68(1H,s),7.42(1H,d,J=9.0 Hz),4.35(2H,t,J=6.1 Hz),3.60(4H,s),3.31(4H,s),2.56-2.52(2H,m),2.06(2H,t,J=6.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：389[M+H]+。
實施例2 5-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物2) 步驟1 N-甲氧基-N-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(0.31 g，1.36 mmol)及4-胺基-1-甲基哌啶(171 mg，1.5 mmol)獲得標記化合物(0.42 g，99%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H,d,J=8.8 Hz),8.12(1H,d,J=6.6 Hz),7.11(1H,d,J=1.5 Hz),6.85(1H,d,J=8.8 Hz),3.60(1H,br s),3.58(3H,s),3.37(3H,s),2.89(2H,br s),2.40(3H,br s),2.38(2H,br s),2.14(2H,br s),1.81(2H,br s)。
步驟2 N-甲氧基-N-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺(0.42 g，1.30 mmol)，獲得標記化合物(0.17 g，41%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,s),7.87(1H,s),7.81(1H,d,J=8.4 Hz),7.66(1H,d,J=8.4 Hz),4.30(1H,br s),3.58(3H,s),3.41(3H,s),3.17(2H,br s),2.53-2.15(9H,m)。
步驟3 1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
利用與1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.17 g，0.56 mmol)，獲得標記化合物(0.14 g，100%)。
步驟4 5-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物2)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲 基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.14 g，0.56 mmol)及玫瑰寧(80 mg，0.6 mmol)獲得標記化合物(31 mg，15%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.30(1H,br s),8.51(1H,s),8.03(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5 Hz),7.76(1H,s),7.46(1H,d,J=8.5 Hz),4.75(1H,br s),3.61(2H,br s),2.87(3H,br s),2.50-2.30(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：359[M+H]+。
實施例3 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物3) 步驟1 N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)-4-硝基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(0.45 g，2.0 mmol)與1-甲基-4-(4-胺基苯基)哌(0.5 g，2.5 mmol)獲得標記化合物(0.57 g，71%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,br s),8.22(1H,d,J=9.0 Hz),7.27(1H,s),7.17(2H,d,J=8.8 Hz),6.97(2H,d,J=6.8 Hz),6.89(1H,dd,J=7.1,1.7 Hz),3.52(3H,s),3.32-3.26(4H,br s),3.92(3H,s),2.68(4H,br s),2.43(3H,br s)。
步驟2 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)-4-硝基苯甲醯胺(0.57 g，1.4 mmol)，獲得標記化合物(0.26 g，49%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,s),7.87(1H,s),7.86(1H,d,J=6.8 Hz),7.68(1H,dd,J=7.1,1.5 Hz),7.39(2H,d,J=6.8 Hz),7.18(2H,d,J=6.8 Hz),3.56(3H,s),3.38(3H,s),3.35(4H,br s),2.68(2H,br s),2.43(3H,br s)。
步驟3 1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
利用與1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺，獲得標記化合物(225 mg，41%)。紅褐色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.22(1H,s),8.01(1H,t,J=0.7 Hz),7.97(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,dd,J=8.3,0.7 Hz),7.38(2H,d,J=9.0 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),3.33(4H,t,J=5.0 Hz),2.63(4H,t,J=5.0 Hz),2.40(3H,s)。
步驟4 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物3)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.22 g，0.70 mmol)及玫瑰寧(93 g，0.70 mmol)獲得標記化合物(212 mg，66%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.16(1H,br s),8.56(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5 Hz),7.68(1H,s),7.58(2H,d,J=9.0 Hz),7.50-7.48(2H,m),7.24(2H,d,J=9.0 Hz),3.45(4H,s),3.09(4H,s),2.67(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例4 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物4)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(300 mg，0.94 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(104 mg，0.89 mmol)獲得標記化合物(289 mg，77%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.82(1H,br s),8.59(1H,s),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.83(1H,s),7.78(1H,s),7.55-7.50(3H,m),7.20(2H,d,J=9.0 Hz),3.33(4H,t,J=4.8 Hz),2.72(4H,t,J=4.8 Hz),2.41(3H,s)。
實施例5 5-((2-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物5) 步驟1 N-甲氧基-N,2-二甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-甲醯胺
將4-胺基-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)胺基苯甲醯胺(369 mg，1.00 mmol)溶解於乙醇(3.00 mL)中，添加乙酸(114 μL，2.0 mmol)及原乙酸三乙酯(1.80 mL，10.0 mmol)，並於50℃之油浴中攪拌3小時。將反應混合物恢復至室溫，於減壓下蒸餾去除溶劑。於殘渣物中添加氯仿並利用碳酸氫鈉水溶液洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(317 mg，81%)。肉黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.63(1H,d,J=8.3 Hz),7.49(1H,d,J=8.3 Hz),7.36(2H,d,J=9.0 Hz),7.33(1H,br s),7.14(2H,d,J=9.0 Hz),3.49(3H,s),3.27(4H,t,J=5.0 Hz),3.23(3H,s),2.48(4H,t,J=5.0 Hz),2.43(3H,s),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：394[M+H]+。
步驟2 2-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向N-甲氧基-N,2-二甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(157 mg，0.40 mmol)之THF(2.5 mL)溶液中滴加Cp2Zr(H)Cl(206 mg，0.80 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時。反應結束後，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法對殘渣物進行純化，獲得標記化合物與N-甲氧基-N,2-二甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之混合物(標記化合物：N-甲氧基-N,2-二甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺=2：1，120 mg，56%)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.99(1H,s),7.77(2H,s),7.65(1H,s),7.40(2H,d,J=8.8 Hz),7.17(2H,d,J=8.8 Hz),3.30-3.25(4H,m),2.49-2.47(4H,m),2.47-2.45(3H,m),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：335[M+H]+。
步驟3 5-((2-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物5)
向N-甲氧基-N,2-二甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺與2-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之混合物(120 mg，0.22 mmol)之乙醇(10 mL)溶液中加入玫瑰寧(29 mg，0.22 mmol)及哌啶(11 μL，0.11 mmol)，於回流條件下攪拌19小時。反應結束後，對生成之沈澱進行過濾，利用乙醇洗淨，獲得標記化合物(3.00 mg，3%)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.68(1H,d,J=8.5 Hz),7.46-7.39(4H,m),7.26-7.19(3H,m),3.53-3.40(4H,m),3.13-2.99(4H,m),2.64(3H,br s),2.42(3H,br s)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例6 5-((1-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物6) 步驟1 3-(3-溴苯基)胺基-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(3.81 g，16.7 mmol)與3-溴苯胺(3.44 g，20 mmol)獲得標記化合物(0.42 g，7%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.42(1H,s),8.25(1H,d,J=8.8 Hz),7.49(1H,d,J=1.7 Hz),7.45(1H,m),7.39(1H,m),7.37-7.22(2H,m),7.07(1H,dd,J=8.8,1.7 Hz),3.57(3H,s),3.34(3H,s)。
步驟2 1-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
將3-(3-溴苯基)胺基-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(0.42 g，1.2 mmol)溶解於甲醇(40 mL)中，添加氯化錫(1.25 g，6.6 mmol)及乙酸銨(924 mg，12 mmol)，並於70℃之油浴中攪拌1.5小時。確認原料消失後，將反應混合物之甲醇蒸餾去除，加入氯仿，利用矽藻土墊進行過濾，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨濾液。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘留物(0.41 g)溶解於乙酸乙酯(8 mL)中，添加原甲酸三乙酯(1.5 mL，9 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(0.03 g，0.12 mmol)，於50℃之油浴中攪拌3小時。於反應混合物中加入乙酸乙酯後，利用0.1 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水 硫酸鎂乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑，獲得標記化合物(0.26 g，63%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H,s),7.94(1H,d,J=1.0 Hz),7.92(1H,d,J=8.5 Hz),7.76(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.72(1H,m),7.66(1H,m),7.53-7.47(2H,m),3.57(3H,s),3.40(3H,s)。
步驟3 1-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
利用與1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，使用1-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.26 g，0.72 mmol)，獲得標記化合物與1-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之混合物(標記化合物：1-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺=3：7，0.3 g)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.10(1H,s),8.23(1H,s),8.08(1H,s),8.01(1H,d,J=8.5 Hz),7.94(1H,m),7.75-7.65(2H,m),7.57-7.50(2H,m)。
步驟4 1-(3-溴苯基)-6-(1,3-二烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
將1-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺與1-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之混合物(1-(3-溴苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺：1-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛=7：3)溶解於甲苯(5 mL)中，加入1,3-丙二醇(100 mg，1.3 mmol)、原乙酸三乙酯(0.5 mL，3 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(0.05 g，0.2 mmol)，並於90℃之油浴中攪拌2日。於反應混合物中添加氯仿後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑，並利用矽膠管柱層析法進行純化，獲得標記化合物(0.11 g，100%)。
步驟5 1-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
對1-(3-溴苯基)-6-(1,3-二烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.11 g，0.31 mmol)、三-二亞苄基丙酮二鈀(27 mg，0.03 mmol)、rac-BINAP(racemic-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)(50 mg，0.08 mmol)及第三丁醇鈉(51 mg，0.53 mmol)一面進 行減壓加熱乾燥一面進行氬氣置換。於反應容器中加入N-甲基哌(37 mg，0.37 mmol)之甲苯溶液(3 mL)，於100℃之油浴中攪拌23小時。將反應混合物恢復至室溫，添加1 N鹽酸(1.5 mL，1.5 mmol)，於室溫下攪拌2小時。一面於冰浴中冷卻反應混合物一面添加1 N氫氧化鈉(2 mL，2 mmol)，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法進行純化，獲得標記化合物(0.02 g，20%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.29(1H,s),8.09(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,d,J=8.5 Hz),7.48(1H,m),7.06(1H,m),7.00-6.96(2H,m),3.40-3.35(4H,m),2.74-2.69(4H,m),2.34(3H,br s)。
步驟6 5-((1-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物6)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.02 g，0.06 mmol)及玫瑰寧(12 mg，0.09 mmol)獲得標記化合物(22 mg，84%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.67(1H,s),7.85(1H, d,J=8.3 Hz),7.79(1H,s),7.55-7.49(3H,m),7.32(1H,m),7.15(1H,m),7.13(1H,m),3.55-3.48(4H,s),3.14-3.05(4H,s),2.70(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例7 5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物7) 步驟1 N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯基)胺基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(3.65 g，16 mmol)與3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯胺(3.9 g，19 mmol)獲得標記化合物(5.5 g，82%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.51(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8 Hz),7.45(1H,d,J=1.5 Hz),7.40(1H,t,J=7.8 Hz),7.29-7.20(3H,m),6.97(1H,dd,J=8.8,1.5 Hz),4.81(1H,t,J=12.2 Hz),4.70(1H,m),4.51(1H,t,J=12.2 Hz),3.93(1H,m),3.56(1H,m),3.53(3H,s),3.30(3H,s)1.93-1.50(6H,m)。
步驟2 N-甲氧基-N-甲基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
向N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯基)胺基苯甲醯胺(5.46 g，13 mmol)之四氫呋喃(80 mL)溶液中加入鈀-活性碳乙二胺複合體(600 mg)，於氫氣環境下、室溫下攪拌2日。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘留物溶解於四氫呋喃(100 mL)中，添加原甲酸三乙酯(8 mL，48 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(0.40 g，1.6 mmol)，於60℃之油浴中攪拌一整夜。於反應混合物中加入乙酸乙酯後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑，並利用矽膠管柱層析法進行純化，獲得標記化合物(2.61 g，41%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(1H,s),7.95-7.91(2H,m),7.74(1H,d,J=8.3 Hz),7.60-7.44(4H,m),4.91(1H,d,J=12.5 Hz),4.77(1H,m),4.62(1H,d,J=12.7 Hz),3.92(1H,m),3.57(1H,m),3.55(3H,s),3.38(3H,s),1.90-1.51(6H,m)。
步驟3 1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-甲醛
利用與1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.76 g，1.9 mmol)，獲得標記化合物(0.16 g，25%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.33(1H,s),8.09(1H,dd,J=1.5,0.7 Hz),8.01(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.62-7.46(4H,m),4.93(1H,d,J=12.7 Hz),4.78(1H,m),4.63(1H,d,J=12.7 Hz),3.92(1H,m),3.59(1H,m),1.92-1.52(6H,m)。
步驟4 1-(3-羥基甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
將1-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.16 g，0.48 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，添加1 N鹽酸(0.5 mL，0.5 mmol)，於室溫下攪拌2小時。一面於冰浴中冷卻反應混合物一面加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於 減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標記化合物(0.11 g，91%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.12(1H,s),8.71(1H,s),8.13(1H,s),8.09(1H,d,J=8.3 Hz),7.97(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),7.67-7.48(4H,m),4.88(2H,s)。
步驟5 1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下，將1-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.11 g，0.44 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入二異丙基乙胺(155 mg，1.2 mmol)及甲磺醯氯(69 mg，0.6 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液，於冰浴中攪拌6小時。確認原料消失後，於反應混合物中加入N-甲基哌(100 mg，1 mmol)，於冰浴中攪拌2小時，於室溫下攪拌一整夜。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，並於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法進行純化，獲得標記化合物(0.09 g，61%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.11(1H,s),8.32(1H,s),8.11(1H,s),8.02(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,d,J=8.3 Hz),7.68-7.41(4H,m),3.70(2H,s),2.80-2.50(8H,m),2.46(3H,br s)。
步驟6 5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物7)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.09 g，0.27 mmol)及玫瑰寧(36 mg，0.27 mmol)獲得標記化合物(25 mg，21%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.67(1H,s),7.85(1H,d,J=8.3 Hz),7.83(1H,s),7.74-7.42(6H,m),3.73(2H,s),3.10-2.90(8H,m),2.70(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例8 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮鹽酸鹽(化合物8)
步驟1
向5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(50 mg，0.11 mmol)之氯仿(5 mL)、甲醇(5 mL)混合溶液中加入6 N鹽酸(1 mL，6.0 mmol)，並攪拌2分鐘。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得標記化合物(49 mg，94%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.85(1H,br s),10.64(1H,br s),8.95(1H,s),7.95(1H,d,J=8.3 Hz),7.85(2H,s),7.64-7.59(3H,m),7.27(2H,d,J=9.0 Hz),3.99(2H,d,.J=9.5 Hz),3.53(2H,d,J=9.5 Hz),3.24-3.13(4H,m),2.84(3H,d,J=4.6 Hz)。
實施例9 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮甲磺酸鹽(化合物9)
步驟1
向5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(4.35 g，9.98 mmol)之甲醇(50 mL)、水(200 mL)混合溶液中加入甲磺酸(1.01 g，10.48 mmol)，並攪拌2分鐘。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將結晶溶解於水中並進行過濾，回收濾液後， 於減壓下蒸餾去除溶劑。利用甲醇、乙酸乙酯洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得標記化合物(4.20 g，76%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.62(1H,s),9.63(1H,s),8.69(1H,s),7.98(1H,s),7.91(1H,d,J=8.5 Hz),7.81(1H,s),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.57(1H,d,J=8.5 Hz),7.28(2H,d,J=9.0 Hz),4.01(2H,d,J=13.7 Hz),3.57(2H,d,J=13.7 Hz),3.21(2H,qJ=11.6 Hz),3.06(2H,t,J=11.6 Hz),2.90(3H,s),2.30(3H,s)。
實施例10 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物10)
步驟1
向5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(171 mg，0.41 mmol)之甲醇(5 mL)、水(5 mL)混合溶液中加入甲磺酸(41 mg，0.43 mmol)，並攪拌2分鐘。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將結晶溶解於水中並進行過濾，回收濾液後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用甲醇、乙酸乙酯洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得標記化合物(160 mg，76%)。黃色結 晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.62(1H,s),9.63(1H,s),8.69(1H,s),7.98(1H,s),7.91(1H,d,J=8.5 Hz),7.81(1H,s),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.57(1H,d,J=8.5 Hz),7.28(2H,d,J=9.0 Hz),4.01(2H,d,J=13.7 Hz),3.57(2H,d,J=13.7 Hz),3.21(2H,qJ=11.6 Hz),3.06(2H,t,J=11.6 Hz),2.90(3H,s),2.30(3H,s)。
實施例11 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物11) 步驟1 N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺
向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(953 mg，4.29 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中加入(4-(4-甲基哌基)苯基)甲胺(800 mg，3.90 mmol)、無水碳酸鉀(1.0 g，7.25 mmol)，於70℃下攪拌4小時。反應結束後，於反應溶液中添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水.硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法 (氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(1.39 g，86%)。茶色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：8.31(1H,t,J=5.4 Hz),8.21(1H,d,J=8.8 Hz),7.24(2H,d,J=8.8 Hz),7.12(1H,d,J=1.5 Hz),6.91(2H,d,J=8.8 Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,1.5 Hz),4.46(2H,d,J=5.4 Hz),3.44(3H,s),3.30(3H,s),3.20(4H,t,J=5.0 Hz),2.57(4H,t,J=5.0 Hz),2.35(3H,s)。
步驟2 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
向N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺(737 mg，1.78 mmol)之乙醇(10 mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(147 mg)，於氫氣環境下、室溫下攪拌24小時。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之粗產物溶解於乙醇(10 mL)中，添加原甲酸三乙酯(2.96 mL，17.8 mmol)、乙酸(213 mg，3.56 mmol)，於室溫下攪拌一夜。於減壓下蒸餾去除溶劑後，向反應混合物中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液而使 體系為鹼性後，利用氯仿萃取3次。將有機層合併，利用無水硫酸鎂進行乾燥後蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(340 g，49%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,s),7.81-7.78(2H,m),7.64(1H,dd,J=8.4,1.6 Hz),7.13(2H,d,J=8.5 Hz),6.88(2H,d,J=8.5 Hz),5.28(2H,s),3.49(3H,s),3.36(3H,s),3.20(4H,t,J=5.0 Hz),2.56(4H,t,J=5.0 Hz),2.34(3H,s)。
步驟3 1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下，向N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(340 mg，0.86 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中加入氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(335 mg，1.30 mmol)，於0℃下攪拌1小時。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿萃取3次。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(156 mg，47%)。黃色液體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H,s),8.08(1H,s),7.92-7.90(2H,m),7.82(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),7.15(2H,d,J=8.8 Hz),6.90 (2H,d,J=8.8 Hz),5.33(2H,s),3.22(4H,t,J=5.0 Hz),2.57(4H,t,J=5.0 Hz),2.35(3H,s)。
步驟4 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物11)
向1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(6.03 g，18.8 mmol)、玫瑰寧(32 mg，0.24 mmol)之乙醇(3 mL)溶液中加入哌啶(5 mg，0.06 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(71 mg，66%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.08(1H,br s),8.52(1H,s),7.72-7.65(2H,m),7.40-7.31(4H,m),6.95(2H,d,J=8.8 Hz),5.42(2H,s),3.28(4H,br s),2.96(4H,br s),2.59(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例12 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物12)
步驟1
向1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(77 mg，0.23 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(26 mg，0.22 mmol)之乙醇(2 mL)溶液中加入哌啶(4 mg，0.04 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(21 mg，23%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.74(1H,br s),8.54(1H,s),7.75-7.72(3H,m),7.40(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.29(2H,d,J=8.8 Hz),6.92(2H,d,J=8.8 Hz),5.41(2H,s),3.15(4H,t,J=4.8 Hz),2.62(4H,t,J=4.8 Hz),2.35(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例13 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物13) 步驟1 3-((4-(4-乙基哌-1-基)苯基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(2.3 g，10 mmol)及1-乙基-4-(4-胺基苯基)哌(2.55 g，12.42 mmol)獲得標記化合物(3.69 g，8.92 mmol，89%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,br s),8.23(1H,d,J=9.0 Hz),7.27(1H,s),7.19(2H,d,J=8.8 Hz),6.98(2H,d,J=6.8 Hz),6.91(1H,d,J=7.8 Hz),3.56(3H,s),3.60-3.30(4H,br s),3.92(3H,s),3.00-2.60(6H,m),1.31(3H,br s)。
步驟2 1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，使用3-((4-(4-乙基哌-1-基)苯基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯 胺(3.69 g，8.92 mmol)，獲得標記化合物(3.49 g，8.9 mmol，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,s),7.87(1H,s),7.86(1H,d,J=6.6 Hz),7.68(1H,dd,J=7.3,1.3 Hz),7.39(2H,d,J=9.0 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),3.56(3H,s),3.43-3.35(4H,br s),3.38(3H,br s),2.75(4H,br s),2.60(2H,br s),1.22(3H,br s)。
步驟3 1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
利用與1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，使用1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(1.20 g，3.0 mmol)及氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(0.93 g，3.6 mmol)，獲得標記化合物(0.35 g，1.05 mmol，50%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H,s),8.23(1H,s),8.02(1H,d,J=1.5 Hz),7.98(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.40(2H,d,J=8.8 Hz),7.10(2H,d,J=6.8 Hz),3.40(4H,br s),2.74(4H,br s),2.60(2H,br s),1.21(3H,br s)。
步驟4 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞 甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物13)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.18 g，0.54 mmol)及玫瑰寧(72 mg，0.54 mmol)獲得標記化合物(200 mg，82%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.56(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),7.68(1H,s),7.58(2H,d,J=9.0 Hz),7.49(1H,dd,J=6.9,1.5 Hz),7.25(2H,d,J=9.0 Hz),3.46(4H,br s),3.13(4H,br s),2.97(2H,br s),1.21(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例14 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物14)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.17 g，0.51 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(60 mg，0.51 mmol)獲得標記化合物(133 mg，60%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.58(1H,s),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.82(1H,s),7.79(1H,s),7.54(2H,d,J=8.8 Hz),7.51(1H,m),7.20(2H,d,J=8.8 Hz),3.32(4H,br s),2.77(4H,br s),2.62(2H,br s),1.11(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例15 4-(4-(6-((4-側氧基-2-硫酮基四氫噻唑-5-亞基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(化合物15) 步驟1 4-(4-((5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(1.04 g，4.5 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)溶劑中添加4-(4-胺基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.39 g，5.0 mmol)、碳酸鉀(1.05 g，7.6 mmol)，於100℃下攪拌一夜。放置冷卻至室溫後， 加入乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(1.74 g，3.6 mmol，72%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.41(1H,s),8.14(1H,d,J=8.8 Hz),7.20(2H,d,J=9.0 Hz),7.06(1H,d,J=8.8 Hz),7.04(2H,d,J=9.0 Hz),3.47(4H,t,J=5.0 Hz),3.35(3H,s),3.13(4H,t,J=5.0 Hz),2.84(3H,s),1.42(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：486[M+H]+。
步驟2 4-(4-((2-胺基-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)苯基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下、0℃下，向4-(4-((5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.70 g，3.6 mmol)之甲醇溶液中加入鈀-活性碳(300 mg)。進行氫氣置換後，於室溫下攪拌4小時。反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮，獲得標記化合物(818 mg，1.8 mmol，50%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.33(1H,s),7.16(1H,d,J=8.2 Hz),6.86(2H,d,J=9.0 Hz),6.79(1H,s),6.76(2H,d,J=9.0 Hz),6.67(1H,d,J=8.2 Hz),5.30(2H,br s),3.52(3H,s),3.44(4H,t,J=4.8 Hz), 3.18(3H,s),2.94(4H,t,J=4.8 Hz),1.42(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：456[M+H]+。
步驟3 4-(4-(6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-((2-胺基-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)苯基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(818 mg，1.8 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，添加原甲酸三乙酯(2.67 g，18 mmol)、乙酸(216 mg，3.6 mmol)，於室溫下攪拌一夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液而使體系為鹼性後，利用氯仿進行萃取。將有機層合併，利用無水硫酸鎂進行乾燥後蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(0.25 g，0.54 mmol，30%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,s),7.87(1H,s),7.85(1H,d,J=7.0 Hz),7.69(1H,dd,J=7.0,1.5 Hz),7.39(2H,d,J=9.0 Hz),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),3.56(3H,s),3.74(4H,br s),3.15(4H,br s),1.52(9H,s)。
步驟4
4-(4-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於0℃下向4-(4-(6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(47 mg，0.10 mmol)之四氫呋喃(1.0 mL)溶液中加入氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(52 mg，0.20 mmol)。升溫至室溫並攪拌一夜。反應結束後，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(27 mg，66%，0.066 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,s),7.81(1H,d,J=8.1 Hz),7.51(1H,s),7.37(2H,d,J=8.8 Hz),7.31(1H,d,J=8.1 Hz),7.06(2H,d,J=8.8 Hz),4.81(2H,s),3.63(4H,t,J=5.0 Hz),3.23(4H,s),1.50(9H,s)。
步驟5 4-(4-(6-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於0℃下向4-(4-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(27 mg，0.066 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(31 mg，0.073 mmol)。升溫至室溫並攪拌1小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮，獲得標記化合物(27 mg，定量，0.066 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H,s),8.24(1H,s),8.02(1H,s),7.98(1H,dd,J=8.3,1.7 Hz),7.87(1H,dd,J=8.3,1.7 Hz),7.40(2H,t,J=4.4 Hz),7.09(2H,t,J=4.4 Hz),3.64(4H,t,J=5.0 Hz),3.26(4H,t,J=5.0 Hz),1.51(9H,s)。
步驟6 4-(4-(6-((4-側氧基-2-硫酮基四氫噻唑-5-亞基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(化合物15)
將4-(4-(6-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(27 mg，0.066 mmol)溶解於乙醇(1.00 mL)中，添加玫瑰寧(9 mg，0.066 mmol)及哌啶(10 μL，0.1 mmol)，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，對生成之沈澱進行過濾，利用乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(11 mg，21%，0.021 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.93-13.75(1H,m),8.64(1H,s),7.91(1H,d,J=8.3 Hz),7.84(1H,s),7.82(1H,s),7.56(2H,d,J=9.0 Hz),7.53(1H,d,J=8.3 Hz),7.20(2H,d,J=9.0 Hz),3.51(4H,t,J=5.0 Hz),3.24(4H,t,J=5.0 Hz),1.44(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：522[M+H]+。
實施例16 5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物16) 步驟1 1-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶
於氬氣環境下，將1-甲基哌啶-4-醇(2.53 g，22 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中。向其中加入4-氟硝基苯(2.82 g，20 mmol)、碳酸鉀(9.14 g，66 mmol)，於100℃下攪拌3日。於反應液中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(1.22 g，5.2 mmol，26%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(2H,d,J=9.3 Hz),6.97(2H,d,J=9.3 Hz),4.73(1H,m),3.03-2.84(2H,m),2.58(3H,br s),2.56-2.30(2H,m),2.15-1.99(2H,m),1.75-1.50(2H,m)。
步驟2 4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺
將1-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶(1.22 g，5.2 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中。向其中加入10%鈀-活性碳(0.4 g)。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌3小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，繼而進行真空乾燥後直接使用於下一反應中。
步驟3 N-甲氧基-N-甲基-3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(1.19 g，5.2 mmol)及4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺(1.07 g，5.2 mmol)獲得標記化合物(1.91 g，4.75 mmol，91%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.43(1H,br s),8.23(1H,d,J=8.8 Hz),7.26(1H,s),7.20(2H,d,J=8.8 Hz),6.96(2H,d,J=8.8 Hz),6.92(1H,dd,J=7.1,1.7 Hz),4.40(1H,br s),3.53(3H,s),3.30(3H,s),2.82(2H,br s),2.60-2.35(5H,m),2.15(2H,br s),1.95(2H,br s)。
步驟4 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-3-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺(1.16 g，2.80 mmol)，獲得標記化合物(0.76 g，1.93 mmol，67%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,s),7.86(1H,s),7.86(1H,d,J=7.8 Hz),7.68(1H,dd,J=7.1,1.5 Hz),7.40(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),4.45(1H,br s),3.56(3H,s),3.38(3H,s),2.80(2H,br s),2.55-2.35(5H,m),2.16(2H,br s),1.97(2H,br s)。
步驟5 1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下、-78℃下，向N-甲氧基-N-甲基-1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.76 g，1.93 mmol)之四氫呋喃(7 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M,2.2 mL，2.2 mmol)。升溫至0℃並攪拌1小時後加入氯化銨水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(0.40 g，1.19 mmol，62%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.23(1H,s),8.02(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.44(2H,d,J=8.8 Hz),7.12(2H,d,J=9.0 Hz),4.55(1H,br s),2.91(2H,br s),2.60-2.40(5H,m),2.29(2H,br s),2.06(2H,br s)。
步驟6 5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物16)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.17 g，0.51 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(60 mg，0.51 mmol)獲得標記化合物(102 mg，46%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.58(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5 Hz),7.77(1H,s),7.75(1H,s),7.63(2H,d,J=8.8 Hz),7.51(1H,d,J=10.0 Hz),7.26(2H,d,J=8.8 Hz),4.67(1H,br s),3.11(2H,br s),2.89(2H,br s),2.61(3H,br s),2.10(2H,br s),1.89(2H,br s)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例17 5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物17)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.22 g，0.66 mmol)及玫瑰寧(87 mg，0.66 mmol)獲得標記化合物(187 mg，63%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.55(1H,s),7.82(1H,d,J=8.5 Hz),7.65(1H,s),7.64(2H,d,J=8.8 Hz),7.47(1H,d,J=10.0 Hz),7.37(1H,s),7.28(2H,d,J=8.8 Hz),4.74(1H,br s),3.26(2H,br s),3.09(2H,br s),2.74(3H,br s),2.13(2H,br s),1.96(2H, br s)。
ESI-MS(m/z)：451[M+H]+。
實施例18 5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物18) 步驟1 2-((4-硝基苄基)氧基)四氫-2H-吡喃
於氬氣環境下，將4-硝基苄醇(3.06 g，20 mmol)溶解於二氯甲烷(60 mL)中。向其中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(0.20 g)、二氫吡喃(5.0 g，60 mmol)，並於40℃下攪拌1小時。於反應液中加入碳酸氫鈉水溶液並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，蒸餾去除溶劑並進行真空乾燥，獲得殘渣物，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣物進行純化，獲得含有標記化合物之混合物(4.98 g)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(1H,m),7.60-7.56(2H,m),7.45(1H,m),4.83(1H,d,J=12.7 Hz),4.72(1H,m),4.53(1H,d,J=12.7 Hz),3.88(1H,m),3.57(1H,m),1.89-1.56(6H,m)。
步驟2 4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺
將2-((4-硝基苄基)氧基)四氫-2H-吡喃(粗製物4.98 g)溶解於四氫呋喃(120 mL)中。向其中加入鈀-活性碳乙二胺複合體(0.4 g)。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌2日。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，繼而進行真空乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣物進行純化，獲得標記化合物(3.80 g，18.3 mmol，92% 2步驟)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.15(1H,m),6.80-6.75(2H,m),6.66(1H,m),4.73(1H,d,J=12.0 Hz),4.71(1H,m),4.44(1H,d,J=12.2 Hz),3.93(1H,m),3.57(1H,m),1.90-1.54(6H,m)。
步驟3 N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-3-((4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)胺基)苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(4.11 g，18 mmol)及4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺(粗製物3.37 g，18 mmol)獲得標 記化合物(粗製物6.39 g)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.52(1H,br s),8.24(1H,d,J=8.8 Hz),7.45(1H,s),7.44(2H,d,J=8.3 Hz),7.26(2H,d,J=8.3 Hz),6.97(1H,dd,J=7.3,1.5 Hz),4.81(1H,d,J=12.0 Hz),4.75(1H,m),4.52(1H,d,J=12.2 Hz),.3.94(1H,m),3.59(1H,m),3.57(3H,s),3.35(3H,s),1.90-1.55(6H,m)。
步驟4 1-(4-(羥基甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
向N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-3-((4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)胺基)苯甲醯胺之四氫呋喃(90 mL)溶液中加入鈀-活性碳乙二胺複合體(0.8 g)，於氫氣環境下、室溫下攪拌24小時。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之粗產物溶解於乙醇(75 mL)中，加入原甲酸三乙酯(11.1 g，75 mmol)、乙酸(1.8 g，30 mmol)，於室溫下攪拌一夜，利用1 N鹽酸(5 mL)進行處理。於減壓下蒸餾去除溶劑後，向反應混合物中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液而使體系為鹼性後，利用氯仿萃取3次。將有機層合併，利用無水硫酸鎂進行乾燥後蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進 行純化，獲得標記化合物(3.57 g，11.5 mmol，64%，3步驟)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(1H,s),7.95(1H,s),7.95(1H,d,J=8.8 Hz),7.77(1H,d,J=8.6 Hz),7.62(2H,d,J=8.5 Hz),7.54(2H,d,J=8.6 Hz),4.84(3H,s),3.56(3H,s),3.39(3H,s)。
步驟5 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
於氬氣環境下，將1-(4-(羥基甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.53 g，1.70 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入二異丙基乙胺(594 mg，4.6 mmol)及甲磺醯氯(263 mg，2.3 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液，於冰浴中攪拌6小時。反應結束後，向反應混合物中加入N-甲基哌(385 mg，3.85 mmol)，於冰浴中攪拌3小時且於室溫下攪拌一整夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標記化合物(0.41 g，1.04 mmol，61%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(1H,s),7.93(1H,d,J=1.0 Hz),7.88(1H,d,J=8.5 Hz),7.70(1H,dd,J=7.1,1.5 Hz),7.54(2H,d,J=8.3 Hz),7.47(2H,d,J=8.3 Hz),3.63(2H,s),3.56(3H,s),3.39(3H,s),2.41(3H,s)。
步驟6 1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下、-78℃下，向N-甲氧基-N-甲基-1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.41 g，1.04 mmol)之四氫呋喃(12 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.3 mL，1.3 mmol)。升溫至0℃並攪拌1小時後加入氯化銨水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(0.30 g，0.90 mmol，86%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.27(1H,s),8.08(1H,d,J=0.7 Hz),7.99(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.58(2H,d,J=8.5 Hz),7.47(2H,d,J=8.3 Hz),3.63(2H,s),2.56(6H,br s),2.34(3H,s),2.06(2H,br s)。
步驟7 5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物18)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.17 g，0.51 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(60 mg，0.51 mmol)獲得標記化合物(209 mg，95%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.67(1H,s),7.86(1H,s),7.85(1H,d,J=8.3 Hz),7.72(1H,s),7.69(2H,d,J=8.5 Hz),7.58(2H,d,J=8.5 Hz),7.51(1H,dd,J=7.1,1.2 Hz),3.63(2H,s),2.80-2.40(8H,br s),2.45(3H,s)
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例19 5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物19)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由 1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.13 g，0.39 mmol)及玫瑰寧(52 mg，0.39 mmol)獲得標記化合物(166 mg，95%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.64(1H,s),7.83(1H,d,J=8.5 Hz),7.75(1H,s),7.71(2H,d,J=8.5 Hz),7.60(2H,d,J=8.5 Hz),7.49(1H,d,J=8.5 Hz),7.38(1H,s),3.69(2H,s),3.20-2.50(8H,br s),2.65(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例20 5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物20) 步驟1 N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-3-((3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)胺基)苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(3.65 g，16 mmol)及3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯胺(粗製物3.17 g，16 mmol)獲得標記化合物(粗製物5.46 g，82%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.51(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8 Hz),7.45(1H,d,J=1.5 Hz), 7.40(1H,t,J=7.8 Hz),7.29-7.20(3H,m),6.97(1H,dd,J=8.8,1.5 Hz),4.81(1H,t,J=12.2 Hz),4.70(1H,m),4.51(1H,t,J=12.2 Hz),3.93(1H,m),3.56(1H,m),3.53(3H,s),3.30(3H,s)1.93-1.50(6H,m)。
步驟2 1-(3-(羥基甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與1-(4-(羥基甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，使用N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-3-((3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)胺基)苯甲醯胺(粗製物5.46 g)，獲得標記化合物(1.15 g，3.96 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,s),7.96(1H,s),7.90(1H,d,J=8.3 Hz),7.74(1H,d,J=8.3 Hz),7.60(1H,s),7.56(1H,d,J=7.8 Hz),7.50-7.42(2H,m),4.84(2H,s),3.56(3H,s),3.39(3H,s)。
步驟3 N-甲氧基-N-甲基-1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
於氬氣環境下，將1-(3-(羥基甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.20 g，0.64 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入二異丙基乙胺(226 mg，1.75 mmol)及甲磺醯氯(100 mg，0.87 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液，於冰浴中攪拌6小時。反應結束後，向反應混合物中加入N-甲基哌(145 mg，1.45 mmol)，於冰浴中攪拌3小時且於室溫下攪拌3日。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標記化合物(0.07 g，0.18 mmol，28%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H,s),7.93(1H,d,J=1.5 Hz),7.87(1H,d,J=8.5 Hz),7.71(1H,dd,J=7.1,1.5 Hz),7.58(1H,s),7.52(1H,t,J=7.8 Hz),7.44-7.38(2H,m),3.66(2H,s),3.57(3H,s),3.38(3H,s),2.80-2.60(8H,m),2.49(3H,br s)。
步驟4 1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下、-78℃下，向N-甲氧基-N-甲基-1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.07 g，0.18 mmol)之四氫呋喃(4 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M,0.3 mL，0.3 mmol)。升溫至0℃並攪拌1小時後加入氯化銨水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(0.05 g，0.15 mmol，83%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.11(1H,s),8.32(1H,s),8.11(1H,s),8.02(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,d,J=8.3 Hz),7.68-7.41(4H,m),3.70(2H,s),2.80-2.50(8H,m),2.46(3H,br s)。
步驟5 5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物20)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(3- ((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.05 g，0.15 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(18 mg，0.15 mmol)獲得標記化合物(58 mg，89%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.67(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5 Hz),7.82(1H,s),7.69-7.60(4H,m),7.55-7.45(2H,m),3.70(2H,s),3.08-2.91(8H,m),2.73(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例21 5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物21) 步驟1 1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
於氬氣環境下，將1-(3-(羥基甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.28 g，0.9 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入二異丙基乙胺(315 mg，2.44 mmol)及甲磺醯氯(140 mg，1.22 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液，於冰浴中攪拌6小時。反應結束後，向反應混合物中加入N-乙基哌(228 mg，2 mmol)，於冰浴中攪拌3小時且於室溫下攪拌3日。向反應 混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標記化合物(0.36 g，0.88 mmol，98%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H,s),7.93(1H,d,J=1.2 Hz),7.88(1H,d,J=7.8 Hz),7.72(1H,dd,J=7.1,1.5 Hz),7.59(1H,s),7.53(1H,t,J=7.8 Hz),7.45-7.37(2H,m),3.68(2H,s),3.58(3H,s),3.39(3H,s),3.09(1H,q,J=7.4 Hz),2.90-2.60(8H,m),1.56(1H,t,J=7.4 Hz)。
步驟2 1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.36 g，0.88 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.1 mL，1.1 mmol)。升溫至0℃並攪拌1小時後加入氯化銨水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(0.18 g，0.52 mmol，59%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.01(1H,s),8.31(1H,s),8.09(1H, s),8.00(1H,d,J=8.5 Hz),7.90(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.58(1H,s),7.56(1H,t,J=7.8 Hz),7.48-7.40(2H,m),3.67(2H,s),2.70-2.55(8H,m),2.62(1H,br s),1.14(1H,t,J=6.8 Hz)。
步驟3 5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物21)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.07 g，0.16 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(19 mg，0.16 mmol)獲得標記化合物(24 mg，34%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.66(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5 Hz),7.83(1H,s),7.70-7.60(4H,m),7.56-7.45(2H,m),3.67(2H,s),2.75-2.50(10H,m),1.10(1H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：448[M+H]+。
實施例22 5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物22)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.10 g，0.29 mmol)及玫瑰寧(39 mg，0.29 mmol)獲得標記化合物(81 mg，60%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.66(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),7.72(1H,s),7.70(1H,s),7.69-7.63(2H,m),7.53-7.49(2H,m),7.40(1H,s),3.74(2H,s),2.63-2.48(10H,m),1.17(1H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：464[M+H]+。
實施例23 5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物23) 步驟1 3-((3-(2-啉基乙氧基)苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((3-啉基丙基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成(實施例1，步驟2)相同之方法，由3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.16 g，5.80 mmol)及3-(2-啉基乙氧基)苯胺(1.55 g，6.96 mmol)獲得標記化合物(937 mg，40%)。紅色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.34(1H,s),8.21(1H,d,J=8.8 Hz),7.95(1H,s),7.79(1H,d,J=1.7 Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,1.7 Hz),7.33(1H,t,J=8.1 Hz),6.95-6.90(2H,m),4.09(2H,t,J=5.7 Hz),3.82(3H,s),3.57(4H,t,J=4.5 Hz),2.69(2H,t,J=5.7 Hz),2.46(4H,t,J=4.6 Hz)。
步驟2 4-胺基-3-((3-(2-啉基乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯
將3-((3-(2-啉基乙氧基)苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(937 mg，2.33 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中。向其中加入10%鈀-活性碳(94 mg)。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌4小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮、真空乾燥，獲得標記化合物(833 mg，92%)。黑色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.95(1H,s),7.60(1H,d,J=2.0 Hz),7.48(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),7.19(1H,s),7.04(1H,t,J=8.1 Hz),6.75(1H,d,J=8.3 Hz),6.34-6.29(2H,m),5.65(2H,s),3.98(2H,t,J=5.9 Hz),3.72(3H,s),3.56 (4H,t,J=4.6 Hz),2.64(2H,t,J=5.7 Hz),2.43(4H,t,J=4.4 Hz)。
步驟3 1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將4-胺基-3-((3-(2-啉基乙氧基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(833 mg，2.24 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中。向其中加入原甲酸三乙酯(3.73 mL，22.4 mmol)、乙酸(256 μL，4.48 mL)，並於50℃下攪拌18小時。將反應液濃縮並添加乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(588 mg，69%)。紫色非晶狀固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.78(1H,s),8.14(1H,d,J=1.0 Hz),7.94(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.88(1H,d,J=8.3 Hz),7.57(1H,t,J=8.2 Hz),7.31(1H,t,J=2.1 Hz),7.29-7.26(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),4.21(2H,t,J=5.7 Hz),3.87(3H,s),3.58(4H,t,J=4.5 Hz),2.73(2H,t,J=5.7 Hz),2.50-2.47(4H,m)。
步驟4 (1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下，將1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(588 mg，1.54 mmol)溶解於四氫呋喃(15 mL)中，冷卻至-78℃。向其中滴加氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，4.62 mL，4.62 mmol)，於-78℃下攪拌10分鐘後，升溫至0℃並攪拌1小時。將反應液冷卻至-78℃，加入甲醇將反應淬滅。添加(+)-酒石酸鉀鈉水.溶液，升溫至室溫並攪拌1小時。利用乙酸乙酯萃取反應混合物，利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(NH管柱，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(388 mg，71%)。微黃色非晶狀固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.51(1H,s),7.70(1H,d,J=8.3 Hz),7.59(1H,d,J=0.7 Hz),7.53(1H,t,J=8.2 Hz),7.26-7.22(3H,m),7.10-7.07(1H,m),5.22(1H,t,J=5.7 Hz),4.63(2H,d,J=5.9 Hz),4.20(2H,t,J=5.7 Hz),3.58(4H,t,J=4.6 Hz),2.73(2H,t,J=5.7 Hz),2.50-2.47(4H,m)。
步驟5 1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下，將(1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(388 mg，1.10 mmol)溶解於二氯甲烷(11 mL)中。向其中加入戴斯-馬丁過碘烷(560 mg，1.21 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌90分鐘。於反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液而淬滅反應，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(390 mg，定量)。紅色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.84(1H,s),8.21(1H,d,J=0.7 Hz),7.95(1H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),7.57(1H,t,J=8.2 Hz),7.35-7.30(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.4,2.3 Hz),4.22(2H,t,J=5.7 Hz),3.58(4H,t,J=4.6 Hz),2.74(2H,t,J=5.7 Hz),2.50-2.47(4H,m)。
步驟6 5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物23)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-甲醛(205 mg，0.583 mmol)及玫瑰寧(78 mg，0.583 mmol)獲得標記化合物(203 mg，75%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.73(1H,s),7.91-7.89(2H,m),7.89(2H,s),7.73(1H,s),7.58(2H,t,J=8.2 Hz),7.54(2H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.36(1H,t,J=2.1 Hz),7.32(1H,dd,J=7.8,1.5 Hz),7.13(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),4.31(2H,t,J=5.5 Hz),3.65(4H,t,J=4.5 Hz),2.98(2H,t,J=5.4 Hz),2.74-2.70(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：467[M+H]+。
實施例24 5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d.]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物24)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(185 mg，0.526 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(62 mg，0.526 mmol)獲得標記化合物(105 mg，44%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.41(1H,s),8.74(1H,s),7.97(1H,s),7.93-7.92(1H,m),7.91(1H,d,J=8.5 Hz), 7.58-7.54(2H,m),7.33(1H,t,J=2.1 Hz),7.30(1H,dd,J=7.8,1.7 Hz),7.11(1H,dd,J=8.3,2.4 Hz),4.24(2H,t,J=5.6 Hz),3.60(4H,t,J=4.6 Hz),2.79(2H,t,J=5.6 Hz),2.56-2.53(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：451[M+H]+。
實施例25 5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物25) 步驟1 3-((4-(苄氧基)苯基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(1.14 g，5.0 mmol)及4-(苄氧基)苯胺(1.30 g，5.5 mmol)獲得標記化合物(1.32 g，65%，3.2 mmol)。紅褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：9.45-9.37(1H,m),8.25-8.19(1H,m),7.48-7.30(5H,m),7.27-7.22(1H,m),7.22-7.16(2H,m),7.05-6.99(2H,m),5.09(2H,s),3.50(3H,s),3.28(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：408[M+H]+。
步驟2 1-(4-(苄氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，由3-((4-(苄氧基)苯基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(1.32 g，3.2 mmol)獲得標記化合物(0.53 g，41%)。黃色黏性固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,s),7.81(1H,d,J=8.5 Hz),7.75(1H,s),7.61(2H,d,J=7.6 Hz),7.57(1H,d,J=8.5 Hz),7.50(2H,d,J=7.6 Hz),7.42(2H,t,J=7.6 Hz),7.36(1H,d,J=7.6 Hz),7.27(2H,d,J=7.6 Hz),5.22(2H,s),3.52(3H,s),3.27(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：388[M+H]+。
步驟3 1-(4-羥基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
於氬氣環境下、0℃下，向1-(4-(苄氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(0.50 g，1.4 mmol)之乙醇溶液(30 mL)中添加20%氫氧化鈀-活性碳(500 mg)。進行氫氣置換後，於室溫下攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮，獲得標記化合物(347 mg，1.17 mmol，84%)。黑色黏性體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.48-9.30(1H,m),7.92(1H,d,J=8.5 Hz),7.80(1H,s),7.72(1H,d,J=8.5 Hz),7.55(2H,d,J=8.8 Hz),7.05(2H,d,J=8.8 Hz),3.52(3H,s),3.28(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：298[M+H]+。
步驟2 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
向1-(4-羥基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(100 mg，0.34 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)溶劑中添加碳酸銫(554 mg，1.70 mmol)、碘化鈉(3 mg，0.017 mmol)、4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(125 mg，0.67 mmol)。於60℃下攪拌一夜後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(68 mg，49%，0.166 mmol)。1H-NMR(CDCl3) δ：8.13(1H,s),7.86(1H,d,J=6.0 Hz),7.85(1H,s),7.69(1H,d,J=6.0 Hz),7.41(2H,d,J=9.0 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),4.20(2H,t,J=5.6 Hz),3.77(4H,t,J=4.5 Hz),3.55(3H,s),3.37(3H,s),2.87(2H,t,J=5.6 Hz),2.63(4H,t,J=4.5 Hz)。
ESI-MS(m/z)：411[M+H]+。
步驟3 (1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於0℃下向N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(68 mg，0.166 mmol)之四氫呋喃(2.0 mL)溶液中加入氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(64 mg，0.249 mmol)。升溫至室溫並攪拌7小時。反應結束後，添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(38 mg，65%，0.108 mmol)。黃色黏性體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3 Hz),7.46(1H,s),7.34(2H,d,J=8.8 Hz),7.27(1H,d,J=8.3 Hz),7.03(2H,d,J=8.8 Hz),4.78(2H,s),4.16(2H,t,J=5.5 Hz),3.74(4H,t,J=4.6 Hz),2.83(2H,t,J=5.5 Hz),2.60(4H,t,J=4.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：354[M+H]+。
步驟4 1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(38 mg，0.11 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(51 mg，0.12 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(33 mg，85%，0.094 mmol)。紅色黏性體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H,s),8.23(1H,s),8.00(1H,s),7.98(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,d,J=8.3 Hz),7.43(2H,d,J=8.3 Hz),7.12(2H,d,J=8.3 Hz),4.22(2H,t,J=5.1 Hz),3.83-3.72(4H,m),2.89(2H,t,J=5.1 Hz),2.70-2.57(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：352[M+H]+。
步驟5 5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物25)
將1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(18 mg，0.05 mmol)溶解於乙醇(0.50 mL)中，加入玫瑰寧(6 mg，0.045 mmol)及哌啶(2 μL，0.025 mmol，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(14 mg，86%，0.043 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.63(1H,s),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.76(1H.,s),7.70(1H,s),7.65(2H,d,J=8.8 Hz),7.52(1H,d,J=8.5 Hz),7.24(2H,d,J=8.8 Hz),4.28(2H,t,J=5.3 Hz),3.67(4H,t,J=4.6 Hz),2.98(2H,t,J=5.3 Hz),2.75-2.72(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：467[M+H]+。
實施例26 5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物26)
步驟1
將1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛 (18 mg，0.05 mmol)溶解於乙醇(0.50 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(5 mg，0.045 mmol)及哌啶(2 μL，0.025 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(3 mg，15%，0.007 mmol)。灰色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.64(1H,s),7.97(1H,s),7.90(1H,d,J=8.5 Hz),7.80(1H,br s),7.64(2H,d,J=9.0 Hz),7.55(1H,d,J=8.5 Hz),7.24(2H,d,J=9.0 Hz),5.80(1H,br s),4.28(2H,t,J=5.4 Hz),3.68(4H,t,J=4.6 Hz),2.99-2.95(2H,m),2.78-2.75(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：451[M+H]+。
實施例27 2-(2-(4-(6-((4-側氧基-2-硫酮基四氫噻唑-5-亞基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物27) 步驟1 1-(4-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
向1-(4-羥基苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(178 mg，0.60 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4.0 mL) 溶劑中添加碳酸銫(977 mg，3.00 mmol)、碘化鈉(45 mg，0.03 mmol)、2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(305 mg，1.2 mmol)。於60℃下攪拌一夜後，添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(67 mg，24%，0.14 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(1H,s),7.95-7.77(4H,m),7.77-7.59(3H,m),7.35(2H,d,J=8.8 Hz),7.03(2H,d,J=8.8 Hz),4.29(2H,t,J=5.6 Hz),4.13(2H,t,J=5.6 Hz),3.51(3H,s),3.34(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：471[M+H]+。
步驟2
2-(2-(4-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
於0℃下向1-(4-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(52 mg，0.11 mmol)之四氫呋喃(1.0 mL)溶液中加入氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(85 mg，0.33 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下 進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(31 mg，68%，0.075 mmol)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.02(1H,s),7.90-7.87(2H,m),7.81(1H,d,J=9.0 Hz),7.77-7.71(2H,m),7.45(1H,s),7.36(2H,d,J=7.8 Hz),7.31(1H,d,J=8.5 Hz),7.05(2H,d,J=7.8 Hz),4.80(2H,s),4.32(2H,t,J=5.7 Hz),4.16(2H,t,J=5.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：412[M+H]+。
步驟3 1-(4-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向2-(2-(4-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(30 mg，0.08 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(37 mg，0.088 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(6 mg，18%，0.015 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.06(1H,s),8.18(1H,br s), 7.96(1H,s),7.95(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,d,J=8.3 Hz),7.81(1H,d,J=7.3 Hz),7.66(1H,d,J=7.3 Hz),7.62(1H,t,J=7.3 Hz),7.53(1H,t,J=7.4 Hz),7.42(2H,d,J=8.8 Hz),7.12(2H,d,J=8.8 Hz),4.36(2H,t,J=5.4 Hz),4.06(2H,t,J=5.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：414[M+H]+。
步驟4 2-(2-(4-(6-((4-側氧基-2-硫酮基四氫噻唑-5-亞基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物27)
將1-(4-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(9 mg，0.022 mmol)溶解於乙醇(0.60 mL)中，加入玫瑰寧(2 mg，0.020 mmol)及哌啶(0.2 μL，0.002 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(4 mg，35%，0.0076 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.63(1H,s),8.31(1H,s),7.94-7.78(6H,m),7.61(2H,d,J=8.8 Hz),7.51(1H,d,J=8.3 Hz),7.16(2H,d,J=8.8 Hz),4.34(2H,t,J=5.2 Hz),4.03(2H,t,J=5.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：527[M+H]+。
實施例28 5-((1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物28) 步驟1 3-((4-溴苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.9 g，10 mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮(10 mL)溶劑中添加4-溴苯胺(2.19 g，10 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(3.04 mL，18 mmol)。於85℃下攪拌5日，放置冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(2.06 g，59%，5.86 mmol)。紅褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：9.37(1H,s),8.25(1H,d,J=8.8 Hz),7.87(1H,s),7.56(2H,d,J=8.8 Hz),7.40(1H,d,J=8.8 Hz),7.17(2H,d,J=8.8 Hz),3.90(3H,s)。
步驟2 4-胺基-3-((4-溴苯基)胺基)苯甲酸甲酯
於氬氣環境下、0℃下，向3-((4-溴苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(100 mg，0.28 mmol)之乙酸乙酯溶液中(2 mL)添加溴化鋅(43 mg，0.056 mmol)、及5%鉑-活性碳(18 mg)。進行氫氣置換後，升溫至室溫並攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(90 mg，0.28 mmol，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(1H,br s),7.76(1H,d,J=8.3 Hz),7.29(2H,d,J=9.0 Hz),6.79(1H,d,J=8.3 Hz),6.58(2H,d,J=9.0 Hz),5.26-5.13(1H,m),3.84(3H,s)。
步驟3 1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向4-胺基-3-((4-溴苯基)胺基)苯甲酸甲酯(1.88 g，5.86 mmol)之四氫呋喃(20 mL)溶液中添加原甲酸三乙酯(1.46 mL，8.78 mmol)、及對甲苯磺酸一水合物(65 mg，0.38 mmol)。於回流條件下攪拌2小時後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱 層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(1.34 g，69%，4.06 mmol)。紅褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H,s),8.22(1H,s),8.08(1H,d,J=8.5 Hz),7.91(1H,d,J=8.5 Hz),7.75(2H,d,J=8.8 Hz),7.43(2H,d,J=8.8 Hz),3.94(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：331[M+H]+。
步驟4 1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(151 mg，0.46 mmol)之甲苯(5 mL)溶劑中添加乙酸鈀(5 mg，0.023 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(43 mg，0.069 mmol)、碳酸銫(300 mg，0.92 mmol)、啉(60 μL，0.69 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(92 mg，59%，0.27 mmol)。黑色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,s),8.20(1H,d,J=1.5 Hz),8.07(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.92(1H,d,J=8.5 Hz),7.41(2H,d,J=8.8 Hz),7.09(2H,d,J=8.8 Hz),3.94(3H,s),3.92(4H,t,J=4.8 Hz),3.28(4H,t,J=4.8 Hz)。
ESI-MS(m/z)：338[M+H]+。
步驟5 (1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、0℃下，向1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(92 mg，0.27 mmol)之四氫呋喃(1 mL)溶液中添加氫化鋁鋰(31 mg，0.81 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後加入氯化銨水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(28 mg，34%，0.091 mmol)。茶色黏性固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,s),7.81(1H,d,J=8.3 Hz),7.51(1H,s),7.38(2H,dd,J=8.9,1.8 Hz),7.31(1H,d,J=8.3 Hz),7.05(2H,dd,J=8.9,1.8 Hz),4.81(2H,s),3.91(4H,t,J=4.8 Hz),3.25(4H,t,J=4.8 Hz)。
步驟6 1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇 (28 mg，0.091 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(42 mg，0.10 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(27 mg，定量，0.091 mmol)。黑色黏性固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.24(1H,s),8.01(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8 Hz),7.87(1H,d,J=8.8 Hz),7.40(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),3.92(4H,t,J=5.0 Hz),3.27(4H,t,J=5.0 Hz)。
步驟7 5-((1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物28)
將1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(27 mg，0.091 mmol)溶解於乙醇(1.00 mL)中，加入玫瑰寧(19 mg，0.14 mmol)及哌啶(20 μL，0.21 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，對生成之沈澱進行過濾，利用乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(8 mg，21%，0.019 mmol)。茶褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.58(1H,s),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.74(1H,s),7.61(1H,s),7.55(2H, d,J=9.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.5 Hz),7.19(2H,d,J=9.0 Hz),3.79(4H,t,J=4.9 Hz),3.24(4H,t,J=4.9 Hz)。
ESI-MS(m/z)：423[M+H]+。
實施例29 5-((1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物29) 步驟1 1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(151 mg，0.46 mmol)之甲苯(5 mL)溶劑中添加乙酸鈀(5 mg，0.023 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(43 mg，0.069 mmol)、碳酸銫(300 mg，0.92 mmol)、4,4-二氟哌啶(84 mg，0.69 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後加入氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(151 mg，88%，0.41 mmol)。黃褐色黏性體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(1H,s),8.16(1H,s),8.03(1H,d,J=8.8 Hz),7.87(1H,d,J=8.8 Hz),7.39(2H,d, J=8.5 Hz),7.10(2H,d,J=8.5 Hz),3.93(3H,s),3.47(4H,t,J=5.6 Hz),2.18-2.12(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：372[M+H]+。
步驟2 (1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、0℃下，向1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(151 mg，0.41 mmol)之四氫呋喃(2 mL)溶液中添加氫化鋁鋰(61 mg，1.6 mmol)。於升溫至室溫並攪拌一夜後，進而添加氫化鋁鋰(61 mg，1.6 mmol)。反應結束後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(85 mg，60%，0.025 mmol)。茶色黏性固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,s),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),7.51(1H,s),7.34(2H,d,J=9.0 Hz),7.29(1H,d,J=8.3 Hz),7.06(2H,d,J=9.0 Hz),4.81(3H,s),3.45(4H,t,J=5.4 Hz),2.19-2.09(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：344[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(85 mg，0.25 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(119 mg，0.28 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(31 mg，36%，0.091 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.10(1H,s),8.27(1H,s),8.06-7.97(2H,m),7.90(1H,d,J=8.1 Hz),7.57(1H,s),7.42(1H,d,J=8.1 Hz),7.30-7.24(2H,m),3.26(4H,t,J=5.5 Hz),2.28-2.19(4H,m)。
步驟4 5-((1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物29)
將1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(31 mg，0.091 mmol)溶解於乙醇(1.00 mL)中，加入玫 瑰寧(11 mg，0.082 mmol)及哌啶(4 μL，0.046 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(18 mg，43%，0.039 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.72(1H,s),7.93-7.91(4H,m),7.87(1H,s),7.69(1H,d,J=8.5 Hz),7.53(1H,d,J=8.5 Hz),7.48(1H,d,J=8.5 Hz),3.19(4H,t,J=10.9 Hz),2.21-2.16(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：457[M+H]+。
實施例30 5-((1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物30) 步驟1 1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(151 mg，0.46 mmol)之甲苯(5 mL)溶劑中添加乙酸鈀(5 mg，0.023 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(43 mg，0.069 mmol)、碳酸銫(300 mg，0.92 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌(103 μL，0.69 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後加入飽 和碳酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(163 mg，90%，0.41 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,s),8.11(1H,s),7.99(1H,d,J=8.5 Hz),7.82(1H,d,J=8.5 Hz),7.32(2H,d,J=9.0 Hz),7.03(2H,d,J=9.0 Hz),3.88(3H,s),3.54(2H,t,J=5.1 Hz),3.35(3H,s),3.30 (4H,t,J=4.4 Hz),2.68(4H,t,J=4.4 Hz),2.64(2H,t,J=5.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：395[M+H]+。
步驟2 (1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於0℃下向1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(163 mg，0.41 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加氫化二異丁基鋁之己烷溶液(1.0 M，1.9 mL，1.9 mmol)。自室溫升溫至50℃，並攪拌一夜。加入1 N鹽酸，添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化， 獲得標記化合物(21 mg，14%，0.057 mmol)。茶色黏性固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(1H,s),7.79(1H,d,J=8.5 Hz),7.49(1H,s),7.32(2H,d,J=7.6 Hz),7.29(1H,d,J=8.5 Hz),7.03(2H,d,J=7.6 Hz),4.79(2H,s),3.59(2H,t,J=5.4 Hz),3.38(3H,s),3.31(4H,t,J=4.3 Hz),2.73(4H,t,J=4.3 Hz),2.69(2H,t,J=5.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：367[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(21 mg，0.06 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(28 mg，0.066 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時後，進而添加戴斯-馬丁過碘烷(28 mg，0.066 mmol)。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(24 mg，定量，0.066 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.22(1H,s),8.01(1H,s),7.97(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,d,J=8.3 Hz),7.38(2H,d, J=6.8 Hz),7.08(2H,d,J=6.8 Hz),3.61(2H,t,J=5.4 Hz),3.40(3H,s),3.37(4H,t,J=5.1 Hz),2.76(4H,t,J=5.1 Hz),2.71(2H,t,J=5.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：365[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物30)
將1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(24 mg，0.066 mmol)溶解於乙醇(1.00 mL)中，加入玫瑰寧(8 mg，0.059 mmol)及哌啶(3 μL，0.033 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(15 mg，47%，0.031 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.58(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3 Hz),7.72(1H,s),7.58(1H,s),7.56(2H,d,J=8.8 Hz),7.50(1H,d,J=8.3 Hz),7.22(2H,d,J=8.8 Hz),3.60(2H,t,J=5.2 Hz),3.39-3.38(4H,m),3.31(3H,s),3.05-2.93(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：480[M+H]+。
實施例31 5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物31) 步驟1 1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(10 mg，0.046 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.138 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、1-丁基哌(194 mg，1.37 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(266 mg，75%，0.68 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,s),8.11(1H,s),7.97(1H,d,J=8.5 Hz),7.81(1H,d,J=8.5 Hz),7.30(2H,d,J=5.1 Hz),7.01(2H,d,J=5.1 Hz),3.86(3H,s),3.26(4H,br s),2.59(4H,br s),2.38-2.36(2H,br m),1.50-1.47(2H,br m),1.34-1.32(2H,br m),0.94-0.86(3H,m)。
ESI-MS(m/z)：393[M+H]+。
步驟2 (1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(266 mg，0.68 mmol)之四氫呋喃(7 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，2.0 mL，2.0 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌5小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(204 mg，82%，0.56 mmol)。 1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(1H,br s),7.73(1H,d,J=8.3 Hz),7.48(1H,s),7.25-7.24(3H,m),6.98-6.94(2H,m),4.78(2H,s),3.22-3.22(4H,m),2.59(4H,s),2.39-2.36(2H,m),1.53-1.49(2H,m),1.38-1.32(2H,m),0.94(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：365[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(204 mg，0.56 mmol)之二氯甲烷(6.0 mL)溶 液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(380 mg，0.90 mmol)。升溫至室溫並攪拌1小時後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(174 mg，86%，0.48 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.93(1H,s),8.10(1H,s),7.88(1H,s),7.83(1H,d,J=8.3 Hz),7.73(1H,d,J=8.3 Hz),7.25(2H,d,J=8.3 Hz),6.96(2H,d,J=8.3 Hz),3.20(4H,t,J=4.9 Hz),2.53(4H,t,J=4.9 Hz),2.31(2H,t,J=7.7 Hz),1.45-1.39(2H,m),1.28-1.24(2H,m),0.84(3H,t,J=7.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：363[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物31)
將1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(87 mg，0.24 mmol)溶解於乙醇(3.0 mL)中，加入玫瑰寧(35 mg，0.26 mmol)及哌啶(4.8 μL，0.048 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化， 獲得標記化合物(56 mg，49%，0.12 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.56(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),7.69(1H,s),7.57(2H,d,J=8.8 Hz),7.50-7.49(2H,m),7.24(2H,d,J=8.8 Hz),3.44-3.39(4H,m),3.09-3.07(4H,br m),2.88-2.85(2H,m),1.61-1.59(2H,m),1.37-1.33(2H,m),0.93(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：478[M+H]+。
實施例32 5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物32)
步驟1
將1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(87 mg，0.24 mmol)溶解於乙醇(3.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(31 mg，0.26 mmol)及哌啶(4.8 μL，0.048 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(42 mg，38%，0.091 mmol)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.59(1H,s),7.86(2H,d,J=8.8 Hz),7.78(1H,s),7.54-7.51(3H,m),7.20(2H,d,J=8.8 Hz),3.24-3.22(2H,m),2.80-2.70(4H, m),2.59-2.52(4H,m),1.56-1.46(2H,m),1.36-1.27(2H,m),0.92(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：462[M+H]+。
實施例33 5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物33) 步驟1 1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.46 mmol)之甲苯(10 mL)溶劑中添加乙酸鈀(10 mg，0.046 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.137 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、1,4'-聯哌啶(230 mg，1.37 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(241 mg，63%，0.58 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,s),8.17(1H,s),8.03(1H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,d,J=8.5 Hz),7.36(2H,d,J=9.0 Hz),7.07 (2H,d,J=9.0 Hz),3.93(3H,s),3.92-3.83(2H,m),2.97-2.79(7H,m),2.17-2.09(2H,m),1.90-1.78(6H,m),1.61-1.51(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：419[M+H]+。
步驟2 (1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(214 mg，0.63 mmol)之四氫呋喃(6 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.9 mL，1.9 mmol)。升溫至0℃並攪拌3小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(122 mg，50%，0.31 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.97(1H,s),7.76(1H,d,J=8.3 Hz),7.49(1H,s),7.29-7.26(3H,m),7.00(2H,d,J=8.8 Hz),4.79(2H,s),3.80-3.78(2H,m),2.77-2.74(2H,m),2.57-2.55(4H,m),2.46-2.43(1H,m),1.97-1.94(2H,m),1.78-1.57(6H,m),1.52-1.42(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：391[M+H]+。
步驟3 1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(120 mg，0.31 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(143 mg，0.34 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後，進而滴加戴斯-馬丁過碘烷(70 mg，0.17 mmol)。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(157 mg，定量，0.31 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.22(1H,s),8.01(1H,s),7.97(1H,d,J=8.5 Hz),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.36(2H,d,J=9.0 Hz),7.08(2H,d,J=9.0 Hz),3.92-3.84(2H,m),2.92-2.82(2H,m),2.79-2.64(5H,m),2.11-2.02(2H,m),1.86-1.69(6H,m),1.57-1.46(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：389[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物33)
將1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(78 mg，0.2 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)中，加入玫瑰寧(27 mg，0.20 mmol)及哌啶(1.98 μL，0.02 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(24 mg，24%，0.048 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.54(1H,s),8.32(1H,s),7.82(1H,d,J=8.5 Hz),7.64(1H,s),7.54(2H,d,J=8.8 Hz),7.48(1H,d,J=8.5 Hz),7.39(1H,s),7.23(2H,d,J=8.8 Hz),4.03(2H,d,J=12.7 Hz),3.52-3.25(6H,m),3.09-2.93(1H,m),2.84(2H,t,J=12.0 Hz),2.12(2H,d,J=12.0 Hz),1.90-1.38(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：504[M+H]+。
實施例34 5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物34)
步驟1
將1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(26 mg，0.067 mmol)溶解於乙醇(1.5 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.067 mmol)及哌啶(1.3 μL，6.69 μmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(4 mg，12%，0.008 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.52(1H,s),8.32(1H,s),7.80(1H,d,J=8.5 Hz),7.74(1H,s),7.59(1H,s),7.52(2H,d,J=9.0 Hz),7.48(1H,d,J=8.5 Hz),7.21(2H,d,J=9.0 Hz),4.04-3.93(2H,m),3.11-2.91(5H,m),2.87-2.77(2H,m),2.08-1.97(2H,m),1.75-1.63(4H,m),1.57-1.44(2H,m),1.31-1.20(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：488[M+H]+。
實施例35 5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物35) 步驟1 1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(10 mg，0.046 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.138 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、4-(哌啶-4-基)啉(155 mg，1.37 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(196 mg，50%，0.47 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,s),8.10(1H,s),7.96(1H,d,J=8.3 Hz),7.80(1H,d,J=8.3 Hz),7.28(2H,dd,J=8.8,3.2 Hz),7.00(2H,dd,J=8.8,3.2 Hz),3.85(3H,s),3.78(2H,d,J=11.4 Hz),3.69-3.69(4H,m),2.79(2H,t,J=12.1 Hz),2.55-2.54(4H,m),2.33-2.32(1H,m),1.93(2H,d,J=11.4 Hz),1.69-1.55(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
步驟2 (1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(196 mg，0.47 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.9 mL，0.9 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌5小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(106 mg，57%，0.27 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H,s),7.79(1H,d,J=8.3 Hz),7.49(1H,s),7.34-7.27(3H,m),7.03(2H,d,J=8.8 Hz),4.80(2H,s),3.90-3.71(6H,m),2.82(2H,t,J=12.1 Hz),2.61(4H,br s),2.45-2.34(1H,m),2.05-1.94(2H,m),1.76-1.62(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：393[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪 唑-6-基)甲醇(106 mg，0.27 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(183 mg，0.43 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(106 mg，定量，0.27 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.22(1H,br s),8.02-8.01(1H,m),7.98-7.96(1H,m),7.88-7.85(1H,m),7.38-7.34(2H,m),7.10-7.06(2H,m),3.91-3.83(2H,m),3.83-3.75(4H,m),2.88(2H,t,J=12.3 Hz),2.71-2.62(4H,m),2.52-2.42(1H,m),2.09-1.99(2H,m),1.80-1.65(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：391[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物35)
將1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(53 mg，0.14 mmol)溶解於乙醇(6.0 mL)、四氫呋喃(1.5 mL)中，加入玫瑰寧(18 mg，0.14 mmol)及哌啶(2.7 μL，0.027 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於 減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(31 mg，44%，0.061 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.57(1H,s),8.32(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5 Hz),7.72(1H,s),7.59(1H,s),7.53(2H,d,J=9.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.5 Hz),7.20(2H,d,J=9.0 Hz),4.01-3.90(2H,m),3.78-3.63(4H,m),2.95-2.72(7H,m),2.08-1.95(2H,m),1.69-1.54(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：506[M+H]+。
實施例36 5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物36)
步驟1
將1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(53 mg，0.14 mmol)溶解於乙醇(6.0 mL)、四氫呋喃(1.5 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(16 mg，0.14 mmol)及哌啶(2.7 μL，0.027 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(68 mg，定量，0.14 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.59(1H,br s),8.32(1H,br s),7.88-7.86(2H,br m),7.78 (1H,br s),7.53-7.49(2H,m),7.18(2H,d,J=9.0 Hz),3.89-3.87(2H,m),3.61(4H,d,J=4.1 Hz),2.79(2H,t,J=11.5 Hz),2.59(4H,d,J=4.1 Hz),2.48-2.40(1H,m),1.97-1.88(2H,m),1.60-1.47(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：490[M+H]+。
實施例37 5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物37) 步驟1 1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(35 mg，0.138 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.138 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、1-甲基-1,4-二氮(169 μL，1.37 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(98 mg，30%，0.27 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,br s),8.14(1H,s),8.02(1H,d,J=8.5 Hz),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.31(2H,d,J=7.0 Hz),6.82(2H,d,J=7.0 Hz),3.92(3H,s),3.68-3.66(2H,br m),3.57(2H,t,J=6.2 Hz),2.79(2H,br s),2.65(2H,br s),2.44(3H,s),2.10-2.10(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：365[M+H]+。
步驟2 1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(98 mg，0.27 mmol)之四氫呋喃(3 mL)溶液中添加氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.8 mL，0.8 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌4小時後，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加氯仿與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(91 mg，定量，0.27 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,s),7.94(1H,s),7.80(1H,d,J=8.3 Hz),7.71(1H,d,J=8.3 Hz),7.32-7.28(2H,m),6.82-6.76(2H,m),4.80(2H,s),3.68-3.62(2H,m),3.59-3.51(2H,m),2.83-2.75(2H,m),2.70-2.62(2H,m),2.43(3H,s),2.14-2.06(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：337[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(91 mg，0.27 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(183 mg，0.43 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後，加入飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(60 mg，67%，0.18 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.99(1H,s),8.13(1H,s),7.93(1H,s),7.91-7.87(1H,m),7.82-7.76(1H,m),7.28-7.22(2H,m),6.78-6.74(2H,m),3.71-3.62(2H,m),3.55-3.46(2H,m),2.91-2.80(2H,m),2.75-2.66(2H,m),2.46(3H,s),2.16-2.06(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：335[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物37)
將1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(30 mg，0.09 mmol)溶解於乙醇(2.0 mL)、四氫呋喃(1.0 mL)中，加入玫瑰寧(12 mg，0.09 mmol)及哌啶(0.9 μL，0.009 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(2 mg，5%，0.004 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.48(1H,s),7.80(1H,d,J=8.3 Hz),7.60(1H,s),7.50(2H,d,J=9.0 Hz),7.46(1H,d,J=8.3 Hz),7.34(1H,s),7.00(2H,d,J=9.0 Hz),3.81-3.70(2H,m),3.58-3.48(2H,m),2.80-2.71(2H,m),2.70-2.63(2H,m),2.42(3H,s),2.18-2.09(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例38 5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物38)
步驟1
將1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(30 mg，0.09 mmol)溶解於乙醇(2.0 mL)、四氫呋喃(1.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.09 mmol)及哌啶(0.9 μL，0.009 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(4 mg，10%，0.009 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.51(1H,s),7.81(1H,d,J=8.8 Hz),7.72(1H,s),7.66(1H,s),7.48(3H,d,J=8.8 Hz),6.97(2H,d,J=8.8 Hz),3.72-3.71(2H,m),3.53-3.52(2H,m),3.10-3.03(2H,m),3.00-2.92(2H,m),2.60(3H,s),2.09-2.08(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例39 5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物39) 步驟1 1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg， 0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(31 mg，0.137 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.137 mmol)、碳酸銫(889 mg，2.73 mmol)、N1,N1,N2-三甲基甲烷-1,2-二胺(235 μL，1.82 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(64 mg，20%，0.18 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.20-8.17(1H,m),8.15(1H,s),8.02(1H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,d,J=8.5 Hz),7.32(2H,d,J=8.5 Hz),6.83(2H,d,J=8.8 Hz),3.92(3H,s),3.55(2H,t,J=7.4 Hz),3.06(3H,s),2.55(2H,t,J=7.4 Hz),2.34(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：353[M+H]+。
步驟2 (1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(64 mg，0.18 mmol)之四氫呋喃(2 mL)溶液中添加氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.55 mL，0.55 mmol)。升溫至0℃並攪拌5小時後，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加氯仿與飽 和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(59 mg，定量，0.18 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.89(1H,s),7.69(1H,d,J=8.1 Hz),7.41(1H,s),7.21(1H,d,J=8.1 Hz),7.14(2H,d,J=9.0 Hz),6.67(2H,d,J=9.0 Hz),4.72(2H,s),3.42(2H,t,J=7.4 Hz),2.93(3H,s),2.43(2H,t,J=7.4 Hz),2.23(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：325[M+H]+。
步驟3 1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(59 mg，0.18 mmol)之二氯甲烷(1.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(85 mg，0.20 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(58 mg，定量，0.18 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.06(1H,s),8.22(1H,s),8.02-7.94(2H,m), 7.90-7.80(1H,m),7.33(2H,d,J=8.8 Hz),6.89(2H,d,J=8.8 Hz),3.80(2H,t,J=7.6 Hz),3.09(3H,s),2.91(2H,t,J=7.6 Hz),2.63(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：323[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物39)
將1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(35 mg，0.11 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)、四氫呋喃(2.0 mL)中，加入玫瑰寧(14 mg，0.11 mmol)及哌啶(1.08 μL，0.01 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(9 mg，19%，0.021 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.50(1H,s),7.81(1H,d,J=8.5 Hz),7.61(1H,s),7.51(2H,d,J=8.8 Hz),7.47(1H,d,J=8.5 Hz),7.37(1H,s),7.02(2H,d,J=8.8 Hz),3.73(2H,t,J=7.1 Hz),3.16(2H,t,J=7.1 Hz),3.02(3H,s),2.77(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：438[M+H]+。
實施例40 5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物40)
步驟1
將1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(35 mg，0.11 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)、四氫呋喃(2.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(13 mg，0.11 mmol)及哌啶(1.08 μL，0.01 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(6 mg，13%，0.014 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.52(1H,s),7.82(1H,d,J=8.8 Hz),7.72(1H,s),7.68(1H,s),7.49(3H,d,J=8.8 Hz),6.96(2H,d,J=8.8 Hz),3.64(2H,t,J=7.0 Hz),3.01(3H,s),2.85(2H,t,J=7.0 Hz),2.53(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：422[M+H]+。
實施例41 5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物41) 步驟1 3-((3-溴苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(3.98 g，20 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶劑中添加3-溴苯胺(1.9 mL，18 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(6.8 mL，40 mmol)。於100℃下攪拌2日，進行冰浴冷卻後過濾生成之沈澱物，利用己烷進行洗淨。獲得標記化合物(2.50 g，36%，7.1 mmol)。紅褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：9.39(1H,s),8.26(1H,d,J=8.8 Hz),7.92(1H,d,J=1.7 Hz),7.48-7.37(3H,m),7.31(1H,t,J=7.9 Hz),7.26-7.22(1H,m),3.91(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：351[M+H]+。
步驟2 4-胺基-3-((3-溴苯基)胺基)苯甲酸甲酯
於氬氣環境下、0℃下，向3-((3-溴苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5 g，7.1 mmol)之乙酸乙酯溶液(35 mL)中添加溴化鋅(321 mg，1.4 mmol)、及5%鉑-活性碳(100 mg)。進行氫氣置換後，升溫至室溫並攪拌5小時。進而添加溴化 鋅(321 mg，1.4 mmol)、及5%鉑-活性碳(100 mg)並攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(1.47 g，4.58 mmol，65%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(1H,s),7.04(1H,t,J=7.9 Hz),7.00(1H,t,J=7.9 Hz),6.96-6.92(1H,m),6.88-6.85(1H,m),6.83-6.83(1H,br m),6.78(1H,br s),6.59(2H,br s),5.30-5.16(1H,m),3.84(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：321[M+H]+。
步驟3 1-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向4-胺基-3-((3-溴苯基)胺基)苯甲酸甲酯(1.47 g，4.58 mmol)之四氫呋喃(20 mL)溶液中添加原甲酸三乙酯(1.14 mL，6.87 mmol)、及對甲苯磺酸一水合物(44 mg，0.23 mmol)。於回流條件下攪拌3小時後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(967 mg，64%，2.92 mmol)。黃白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.24-8.23(1H,m),8.22(1H,s),8.07(1H,d,J=8.5 Hz),7.90(1H,d,J=8.5 Hz),7.71-7.68(1H,m),7.68- 7.64(1H,m),7.52-7.49(2H,m),3.95(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：331[M+H]+。
步驟4 1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(3-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(10 mg，0.045 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.136 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌(202 μL，1.36 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(359 mg，定量，0.91 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,s),8.14(1H,s),7.96(1H,d,J=8.5 Hz),7.79(1H,d,J=8.5 Hz),7.38-7.34(1H,m),6.94(1H,d,J=8.3 Hz),6.87-6.86(2H,m),3.85(3H,s),3.48(2H,t,J=5.4 Hz),3.29(3H,s),3.26-3.24(4H,m),2.62-2.59(4H,m),2.57(2H,t,J=5.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：395[M+H]+。
步驟5 (1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(410 mg，1.04 mmol)之四氫呋喃(7 mL)溶液中添加氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，3.1 mL，3.1 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌5小時後，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(52 mg，14%，0.14 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H,s),7.73(1H,d,J=8.3 Hz),7.52(1H,s),7.38-7.29(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3 Hz),6.95-6.81(3H,m),4.76(2H,s),3.57-3.51(2H,m),3.33(3H,s),3.28-3.21(4H,m),2.75-2.53(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：367[M+H]+。
步驟6 1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(52 mg，0.14 mmol)之二氯甲烷(1.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(90 mg，0.21 mmol)。升溫至室溫並攪拌1小時後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(38 mg，74%，0.10 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H,s),8.28(1H,s),8.08(1H,s),7.98(1H,d,J=8.5 Hz),7.88(1H,d,J=8.5 Hz),7.46(1H,t,J=7.7 Hz),7.04(1H,d,J=7.7 Hz),6.96(1H,s),6.96(1H,d,J=7.7 Hz),3.58(2H,t,J=5.4 Hz),3.38(3H,s),3.37-3.32(4H,m),2.78-2.61(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：365[M+H]+。
步驟7 5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物41)
將1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(19 mg，0.05 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)中，加入玫瑰寧(7 mg，0.05 mmol)及哌啶(1.0 μL，0.01 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(17 mg，68%，0.035 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.68(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3 Hz),7.81(1H,s),7.59(1H,s),7.56-7.47(2H,m),7.29(1H,s),7.12-7.10(2H,m),3.60(2H,t,J=5.2 Hz),3.50-3.44(4H,m),3.30(3H,s),3.08-2.95(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：480[M+H]+。
實施例42 5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物42)
步驟1
將1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(19 mg，0.05 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(6 mg，0.05 mmol)及哌啶(1.0 μL，0.01 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(4 mg，17%，0.008 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26-8.20(1H,m),8.00-7.92(1H,m),7.73-7.67(1H,m),7.52-7.42(2H,m),7.19-7.09(1H,m),7.06-6.90(3H,m),3.65-3.53(2H,m),3.42-3.30(7H,m),2.84-2.61(6H,m)。
ESI-MS(m/z)：464[M+H]+。
實施例43 5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物43) 步驟1 4-(5-((5-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)胺基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-((4-溴苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯之合成相同之方法，由3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.18 g，5.9 mmol) 及6-(4-第三丁氧基羰基哌-1-基)吡啶-3-胺(1.90 g)獲得標記化合物(2.01 g，4.39 mmol，74%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(1H,s),8.37(1H,s),8.19-8.15(2H,m),8.00(1H,m),7.69(1H,m),6.87(1H,m),3.96(3H,s),3.74-3.69(4H,br s),3.66-3.62(4H,br s),1.49(9H,s)。
步驟2 1-((6-(4-第三丁氧基羰基)哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
利用與N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，使用4-(5-((5-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)胺基)吡啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(2.01 g，4.4 mmol)，獲得標記化合物(1.69 g，3.9 mmol，88%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H,s),8.27(1H,d,J=8.8 Hz),8.17(1H,d,J=2.7 Hz),7.59(H,d,J=1.5 Hz),7.47(1H,d,J=7.3 Hz),7.35(1H,d,J=8.8 Hz),6.77(1H,d,J=8.1 Hz),3.89(3H,s),3.65-3.57(8H,br s),1.51(9H,s)。
步驟3 1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將1-((6-(4-第三丁氧基羰基)哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0.40 g，0.91 mmol)溶解於二氯甲烷(9 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入三氟乙酸(1.8 mL)，並於冰浴中攪拌1小時。於反應溶液中添加1 N氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之粗產物溶解於二氯甲烷(10 mL)及甲醇(5 mL)中，進而添加37%甲醛水溶液、乙酸(66 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(290 mg，1.37 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標記化合物(0.33 g，0.91 mmol，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H,d,J=2.2 Hz),8.12(1H,s),8.11(1H,s),8.05(1H,dd,J=7.1,1.5 Hz),7.89(1H,dd,J=7.8,0.7 Hz),7.59(1H,dd,J=6.3,2.7 Hz),6.82(1H,d,J=9.0 Hz),3.92(3H,s),3.76-3.72(4H,br s),2.64-2.60(4H,br s),2.42(3H,s)。
步驟4 1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
將1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0.33 g，0.9 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)及乙醇(20 mL)中，加入氯化鈣(222 mg，2 mmol)，並於冰浴中攪拌15分鐘，其後，加入硼氫化鈉(151 mg，4 mmol)，於冰浴中攪拌1小時並進而於室溫下攪拌22小時。向反應混合物中添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得醇體(0.20 g，0.62 mmol)。於該醇體之二氯甲烷(20 mL)溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(340 mg，0.8 mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鎂進行乾燥並過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化殘餘物，獲得標記化合物(0.17 g，0.53 mmol，85%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.08(1H,s),8.33(1H,d,J=2.7 Hz),8.19(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz),7.96(1H,s),7.89(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.62(1H,dd,J=6.3,2.7 Hz),6.84(H,d,J=9.0 Hz),3.82-3.78(4H,br s),2.73-2.69(4H,br s),2.49(3H,s)。
步驟5 5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物43)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.10 g，0.31 mmol)及2,4-四氫噻唑二酮(36 mg，0.31 mmol)獲得標記化合物(49 mg)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.95(1H,br s),8.59(1H,s),8.43(1H,d,J=2.9 Hz),7.92(1H,dd,J=6.3,2.9 Hz),7.88(1H,d,J=8.5 Hz),7.85(1H,s),7.77(1H,s),7.52(1H,d,J=8.3 Hz),7.13(1H,d,J=9.3 Hz),3.36-3.32(4H,br s),2.53-2.49(4H,br s),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例44 5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物44)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.07 g，0.22 mmol)及玫瑰寧(29 mg，0.22 mmol)獲得標記化合物(91 mg，95%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.28(1H,br s),8.57(1H,s),8.47(1H,d,J=2.7 Hz),7.97(1H,dd,J=6.3,2.7 Hz),7.85(1H,d,J=8.5 Hz),7.65(1H,s),7.50(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.4,1.6 Hz),7.19(1H,d,J=9.0 Hz),3.81-3.77(4H,br s),3.05-3.02(4H,br s),2.66(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例45 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物45) 步驟1 1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-甲腈
於氬氣環境下、120℃下，將1H-吲哚-6-甲腈(500 mg，3.52 mmol)、1-(4-溴苯基)-4-甲基哌(748 mg，2.93 mmol)、碘化銅(I)(335 mg，1.76 mmol)、磷酸三鉀(1.87 g，8.789 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液攪拌2日。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(119 mg，13%)。黃色液體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H,d,J=1.2 Hz),7.72(1H,d,J=8.1 Hz),7.46(1H,d,J=3.2 Hz),7.36(1H,dd,J=8.1,1.2 Hz),7.33(2H,d,J=9.0 Hz),7.06(2H,d,J=9.0 Hz),6.70(1H,d,J=3.2 Hz),3.31(4H,t,J=5.0 Hz),2.63(4H,t,J=5.0 Hz),2.39(3H,s)。
步驟2 1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-甲醛
於氬氣環境下、-45℃下，向1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-甲腈(61 mg，0.19 mmol)之甲苯(5 mL)溶液中加入氫化二異丁基鋁之己烷溶液(1.0 M，0.39 mL，0.39 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，向反應溶液中添加甲醇(1 mL)、1.0 M硫酸溶液(3.4 mL)並攪拌一夜。於反應溶液中添加1.0 M氫氧化鈉水溶液而使體系為鹼性，並利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(27 mg，35%)。黃色液體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.01(1H,s),7.97(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3 Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,1.3 Hz),7.50(1H,d,J=3.0 Hz),7.38(2H,d,J=9.0 Hz),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),6.72(1H,dd,J=3.0,1.3 Hz),3.31(4H,t,J=5.1 Hz),2.63(4H,t,J=5.1 Hz),2.39(3H,s)。
步驟3 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物45)
向1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-甲醯(101 mg，0.30 mmol)、玫瑰寧(36 mg，0.27 mmol)之乙醇(2 mL)溶液 中添加哌啶(5 mg，0.06 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，並利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，其後，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)而生成，獲得標記化合物(2 mg，6%)。無色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.74(1H,d,J=8.5 Hz),7.72(1H,d,J=3.4 Hz),7.66(1H,s),7.52-7.48(3H,m),7.31(1H,dd,J=8.5,1.3 Hz),7.21(2H,d,J=8.8 Hz),6.73(1H,d,J=3.4 Hz),3.41(4H,br s),3.07(4H,br s),2.66(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例46 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物46) 步驟1 1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-6-甲腈
於氬氣環境下、0℃下，向1H-吲哚-6-甲腈(1.5 g，10.55 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中加入氫化鈉(608 mg，12.66 mmol)，並攪拌30分鐘。於0℃下添加4-溴苄基溴(3.16 g，12.66 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液，於0℃下攪拌1小時。反應結束後，向反應溶液中加入1 N 鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(2.1 g，69%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(1H,d,J=8.1 Hz),7.55(1H,d,J=0.5 Hz),7.44(2H,d,J=8.5 Hz),7.34-7.31(2H,m),6.95(2H,d,J=8.5 Hz),6.63(1H,dd,J=3.2,0.5 Hz),5.29(2H,s)。
步驟2 1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-甲腈
於氬氣環境下、100℃下，將1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-6-甲腈(1.0 g，3.21 mmol)、4-甲基哌(268 mg，2.68 mL)、三(二亞苄基)丙酮鈀(247 mg，0.27 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(498 mg，0.80 mmol)、第三丁醇鈉(438 mg，4.56 mmol)之甲苯溶液攪拌一夜。反應結束後，向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(283 mg，22%)。黃色液體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.68-7.64(2H,m),7.33-7.30 (2H,m),7.04(2H,d,J=8.5 Hz),6.86(2H,d,J=8.5 Hz),6.58(1H,d,J=3.2 Hz),5.24(2H,s),3.19(4H,t,J=5.1 Hz),2.55(4H,t,J=5.1 Hz),2.34(3H,s)。
步驟3 1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-甲醛
於氬氣環境下、-45℃下，向1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-甲腈(283 mg，0.86 mmol)之甲苯(5 mL)溶液中加入氫化二異丁基鋁之己烷溶液(1.0 M，1.2 mL，1.2 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，向反應溶液中添加甲醇(1 mL)、1.0 M之硫酸溶液(3.2 mL)並攪拌一夜。於反應溶液中添加0.1 N氯酸鈉水溶液而使體系為鹼性，並利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(101 mg，35%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：10.02(1H,s),7.89(1H,s),7.72(1H,d,J=8.1 Hz),7.63(1H,dd,J=8.1,0.7 Hz),7.33(1H,d,J=3.2 Hz),7.06(2H,d,J=8.5 Hz),6.86(2H,d,J=8.5 Hz),6.59(1H,dd,J=3.2,0.7 Hz),5.31(2H,s),3.18(4H,t,J=5.0 Hz),2.55(4H,t,J=5.0 Hz),2.34(3H,s)。
步驟4 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物46)
向1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-甲醛(101 mg，0.30 mmol)、玫瑰寧(36 mg，0.27 mmol)之乙醇(2 mL)溶液中加入哌啶(5 mg，0.06 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(50 mg，41%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.34(1H,br s),7.69(1H,d,J=2.9 Hz),7.65(1H,s),7.63(1H,d,J=8.5 Hz),7.44(1H,s),7.22(2H,d,J=8.8 Hz),7.19(1H,dd,J=8.5,0.7 Hz),6.92(2H,d,J=8.8 Hz),6.51(1H,dd,J=2.9,0.7 Hz),5.35(2H,s),3.22(4H,br s),2.88(4H,br s),2.52(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例47 5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物47)
步驟1
向1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-甲醛(83 mg，0.23 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(27 mg，0.22 mmol)之乙醇(5 mL)溶液中加入哌啶(4 mg，0.04 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(54 mg，54%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.91(1H,br s),7.78(1H,s),7.73-7.71(2H,m),7.65(1H,d,J=8.1 Hz),7.23-7.18(3H,m),6.88(2H,d,J=8.5 Hz),6.52(1H,d,J=2.9 Hz),5.34(2H,s),3.12(4H,t,J=4.8 Hz),2.57(4H,t,J=4.8 Hz),2.31(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：433[M+H]+。
實施例48 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物48) 步驟1 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶
於密封管中加入2-胺基-5-溴吡啶(1.0 g，5.78 mmol)並將其溶解於異丙醇(5 mL)中。向其中加入碳酸氫鈉(1.23 g，5.78 mmol)、氯乙醛水溶液(6.1 M，1.14 mL，6.94 mmol)，於100℃下攪拌24小時。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣再溶解於氯仿中，用水、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.02 g，89%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.92(1H,dd,J=2.0,1.0 Hz),7.93(1H,d,J=0.7 Hz),7.61(1H,d,J=1.2 Hz),7.56(1H,d,J=9.5 Hz),7.34(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz)。
步驟2 6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
於氬氣環境下，將6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1.02 g，5.16 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中。向其中加入N-碘琥珀醯亞胺(1.16 g，5.16 mmol)，於室溫下、遮光下攪拌17小時。濾取所生成之析出物，利用乙腈進行洗淨並真空乾燥，獲得標記化合物(1.39 g，84%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.48(1H,dd,J=2.0,0.5 Hz),7.76(1H,s),7.61(1H,dd,J=9.5,0.5 Hz),7.44(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz)。
步驟3 1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於氬氣環境下，將1-(4-溴苯基)-4-甲基哌(500 mg，1.96 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，冷卻至-78℃。向其中滴加第三丁基鋰之庚烷溶液(1.58M，2.73 mL，4.31 mmol)，並於-78℃下攪拌1小時。進而滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.73 mL，3.92 mmol)之四氫呋喃(2 mL)，一面緩慢升溫至室溫一面攪拌6小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液而淬滅反應，利用乙酸乙酯進行萃取。用水、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(501 mg，85%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.50(2H,d,J=8.8 Hz),6.89(2H,d,J=8.8 Hz),3.19(4H,t,J=5.1 Hz),2.42(4H,t,J=5.0 Hz),2.21(3H,s),1.26(12H,s)。
步驟4 6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
於氬氣環境下，將6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(350 mg，1.08 mmol)懸浮於1,4-二烷(9 mL)、水(3 mL)中。向其中加入1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(360 mg，1.12 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(88 mg，0.11 mmol)、碳酸鉀(597 mg，4.32 mmol)。對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於100℃下攪拌3小時。於反應液中加入水並利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(NH管柱，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣物進行純化，獲得標記化合物(226 mg，56%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.53(1H,dd,J=1.7,0.7 Hz),7.68(1H,s),7.63(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.50(2H,d,J=8.8 Hz),7.37(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz),7.10(2H,d,J=9.0 Hz),3.23(4H,t,J=5.0 Hz),2.47(4H,t,J=4.9 Hz),2.24(3H,s)。
步驟5 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
於反應容器中加入6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(183 mg，0.493 mmol)、雙(三苯基膦)二氯 化鈀(6.9 mg，9.86 μmol)、甲酸鈉(50 mg，0.740 mmol)，並利用一氧化碳置換反應容器內部。向其中加入N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)，於110℃下攪拌5小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(73 mg，46%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.99(1H,s),9.21(1H,t,J=1.1 Hz),7.78(1H,s),7.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.58-7.55(3H,m),7.56(3H,d,J=8.8 Hz),7.14(2H,d,J=8.8 Hz),3.26(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.47(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟6 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物48)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(37 mg，0.115 mmol)及玫瑰寧(15 mg，0.115 mmol)獲得標記化合物(25 mg，50%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.73(1H,s),7.73(2H,s),7.72(2H,d,J=9.0 Hz),7.59(2H,d,J=8.8 Hz),7.43(2H,dd,J=9.5,1.7 Hz),7.41(2H,s),7.18(2H,d,J=8.8 Hz),3.45(4H,s),3.15(4H,s),2.72(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例49 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物49)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(34 mg，0.106 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(12 mg，0.106 mmol)獲得標記化合物(10 mg，22%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.81(1H,s),7.73-7.71(3H,m),7.56(2H,d,J=8.8 Hz),7.45(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),7.15(2H,d,J=8.8 Hz),3.34(4H,t,J=4.8 Hz),2.77(4H,t,J=4.6 Hz),2.45(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
實施例50 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物50) 步驟1 1-(3-溴苯基)-4-甲基哌
於氬氣環境下，將1-甲基哌(549 μL，4.99 mmol)、1,3-二溴苯(1.80 mL，15.0 mmol)溶解於甲苯(15 mL)中。向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(46 mg，0.050 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(93 mg，0.150 mmol)。進而滴加二氮雜雙環十一烯(1.87 mL，12.5 mmol)，並升溫至60℃。一次性地添加第三丁醇鈉(2.21 g，23.0 mmol)，於60℃下攪拌1小時後，於100℃下攪拌22小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.17 g，92%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.13(1H,t,J=8.2 Hz),7.06(1H,t,J=2.2 Hz),6.94-6.89(2H,m),3.15(4H,t,J=5.0 Hz),2.42(4H,t,J=5.0 Hz),2.21(3H,s)。
步驟2 1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於氬氣環境下，將1-(3-溴苯基)-4-甲基哌(1.17 g，4.57 mmol)溶解於1,4-二烷(18 mL)中。向其中加入聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.39 g，5.48 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(75 mg，0.091 mmol)、乙酸鉀(897 mg，9.14 mmol)。對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於80℃下攪拌21小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.26 g，91%)。茶色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.22(1H,t,J=7.7 Hz),7.17(1H,d,J=2.4 Hz),7.11-7.05(2H,m),3.11(4H,t,J=4.9 Hz),2.45(4H,t,J=5.0 Hz),2.22(3H,s),1.07(12H,s)。
步驟3 6-溴-3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a] 吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(350 mg，1.08 mmol)及1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(360 mg，1.12 mmol)獲得標記化合物(136 mg，34%)。淡黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.58(1H,d,J=1.0 Hz),7.78(1H,s),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.42-7.37(2H,m),7.14(1H,s),7.07-7.03(2H,m),3.22(4H,t,J=4.9 Hz),2.46(4H,t,J=4.8 Hz),2.23(3H,s)。
步驟4 3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(101 mg，0.272 mmol)獲得標記化合物(5 mg，40%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.26(1H,s),7.88(1H,s),7.78-7.70(1H,m),7.60(1H,dd,J=9.4,1.6 Hz),7.43(1H,t,J=7.9 Hz),7.20(1H,s),7.12(1H,d,J=7.6 Hz),7.09(1H,dd,J=8.3,2.2 Hz),3.25(4H,t,J=4.9 Hz),2.47(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟5 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物50)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(26 mg，0.0812 mmol)及玫瑰寧(11 mg，0.0812 mmol)獲得標記化合物(16 mg，46%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.77(1H,s),7.81(1H,s),7.73(1H,d,J=9.3 Hz),7.49-7.44(2H,m),7.41(1H,s),7.32(1H,s),7.15(1H,d,J=7.6 Hz),7.11(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),3.51(4H,br.s),3.25(4H,br.s),2.78(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例51 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物51)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲 基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(35 mg，0.109 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(13 mg，0.109 mmol)獲得標記化合物(9 mg，21%)。淡黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.87(1H,s),7.82(1H,s),7.76-7.71(2H,m),7.50-7.41(2H,m),7.24(1H,s),7.13-7.07(2H,m),3.36(4H,br.s),2.86(4H,br.s),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
實施例52 5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物52) 步驟1 1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌
於氬氣環境下，將1-甲基哌(179 μL，1.62 mmol)、2,5-二溴吡啶(500 mg，2.11 mmol)溶解於甲苯(16 mL)中。向其中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(39 mg，0.032 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(73 mg，0.097 mmol)、第三丁醇鈉(304 mg，2.43 mmol)。對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於100℃下攪拌3小時。於反應液中加入水並利 用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(372 mg，90%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=2.7 Hz),7.68-7.65(1H,m),6.82(1H,d,J=9.0 Hz),3.45(4H,t,J=5.1 Hz),2.37(4H,t,J=5.1 Hz),2.20(3H,s)。
步驟2 1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)哌啶-2-基)哌
於氬氣環境下，將1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌(315 mg，1.23 mmol)溶解於四氫呋喃(8 mL)中，冷卻至-78℃。向其中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，923 μL，1.48 mmol)，於-78℃下攪拌30分鐘。進而滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(299 μL，1.48 mmol)之四氫呋喃(2 mL)，一面緩慢升溫至室溫一面攪拌22小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液而淬滅反應，利用乙酸乙酯進行萃取。用水、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(166 mg，45%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,t,J=0.9 Hz),7.53-7.49(1H,m),6.64-6.61(1H,m), 3.54(4H,t,J=5.1 Hz),2.40-2.35(4H,m),2.21(3H,s),1.26(12H,s)。
步驟3 6-溴-3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(88 mg，0.274 mmol)及1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)哌啶-2-基)哌(166 mg，0.547 mmol)獲得標記化合物(54 mg，53%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.52-8.51(1H,m),8.36(1H,d,J=2.4 Hz),7.83(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),7.70(1H,s),7.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.38(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz),7.00(1H,d,J=8.8 Hz),3.58(4H,t,J=5.0 Hz),2.42(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟4 3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(54 mg，0.145 mmol)獲得標記化合物(20 mg，43%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.21(1H,t,J=1.2 Hz),8.45(1H,d,J=2.2 Hz),7.88(1H,dd,J=8.9,2.6 Hz),7.82(1H,s),7.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.58(1H,dd,J=9.4,1.6 Hz),7.04(1H,d,J=8.8 Hz),3.61(4H,t,J=4.9 Hz),2.43(4H,t,J=4.9 Hz),2.24(3H,s)。
步驟5 5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物52)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(20 mg，0.0622 mmol)及玫瑰寧(8 mg，0.0622 mmol)獲得標記化合物(10 mg，38%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.72(1H,s),8.46(1H,d,J=2.4 Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),7.76(1H,s),7.73(1H,d, J=9.3 Hz),7.45-7.42(2H,m),7.12(1H,d,J=8.8 Hz),3.79(4H,br.s),3.06(4H,br.s),2.68(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例53 5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物53) 步驟1 4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(350 mg，1.08 mmol)及4-甲醯基硼酸(178 mg，1.12 mmol)獲得標記化合物(236 mg，73%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.83(1H,dd,J=1.7,0.7 Hz),8.09-8.05(2H,m),8.00(1H,s),7.98-7.95(2H,m),7.71(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.50(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz)。
步驟2 6-溴-3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
於氬氣環境下，將4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(236 mg，0.784 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中。向其中加入N-甲基哌(86 μL，0.784 mmol)、乙酸(49 μL，0.909 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(174 mg，0.823 mmol)，於室溫下攪拌23小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(NH管柱，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣物進行純化，獲得標記化合物(211 mg，70%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.64(1H,dd,J=1.8,0.9 Hz),7.79(1H,s),7.67-7.62(3H,m),7.47(2H,d,J=8.3 Hz),7.42(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),3.52(2H,s),2.48-2.28(8H,m),2.16(3H,s)。
步驟3 3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(211 mg，0.548 mmol)獲得標記化合物(81 mg，46%)。黃色 油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.02(1H,s),9.31(1H,s),7.90(1H,s),7.76-7.70(2H,m),7.62-7.60(2H,m),7.51(2H,d,J=8.1 Hz),3.55(2H,s),2.50-2.33(8H,m),2.18(3H,s)。
步驟4 5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物53)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(38 mg，0.114 mmol)及玫瑰寧(15 mg，0.114 mmol)獲得標記化合物(30 mg，59%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.75(1H,s),7.75-7.70(3H,m),7.53(2H,d,J=8.1 Hz),7.47(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),7.33(1H,s),3.68(2H,s),3.39-3.28(4H,m),3.18-2.99(4H,m),2.69(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例54 5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物54)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(37 mg，0.111 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(13 mg，0.111 mmol)獲得標記化合物(9 mg，18%)。黃色固體：ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例55 5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物55) 步驟1 3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.17 mmol)及3-甲醯基苯基硼酸(390 mg，2.60 mmol)獲得標記化合物(378 mg，58%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.77(1H, d,J=1.0 Hz),8.22(1H,s),8.04(1H,dd,J=7.6,1.2 Hz),7.97(1H,dd,J=7.6,1.2 Hz),7.92(1H,s),7.78(1H,t,J=7.6 Hz),7.69(1H,d,J=9.5 Hz),7.47(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz)。
步驟2 6-溴-3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
利用與6-溴-3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例53，步驟2)相同之方法，由3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(378 mg，1.26 mmol)及1-甲基哌(180 μL，1.64 mmol)獲得標記化合物(343 mg，71%)。無色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,d,J=0.7 Hz),7.80(1H,s),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.57-7.49(3H,m),7.42(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz),7.38(1H,d,J=7.6 Hz),3.55(2H,s),2.42(4H,br.s),2.34(4H,br.s),2.15(3H,s)。
步驟3 3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(343 mg，0.890 mmol)獲得標記化合物(166 mg，56%)。橙色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.00(1H,s),9.26(1H,s),7.91(1H,s),7.77-7.74(1H,m),7.67-7.61(3H,m),7.56-7.54(1H,m),7.44(1H,d,J=7.6 Hz),3.58(2H,s),2.42(4H,br.s),2.33(4H,br.s),2.15(3H,s)。
步驟4 5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物55)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(71 mg，0.212 mmol)及玫瑰寧(28 mg，0.212 mmol)獲得標記化合物(35 mg，37%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.71(1H,s),7.83(1H,s),7.77-7.71(2H,m),7.63-7.54(2H,m),7.51-7.47(1H,m),7.44-7.41(1H,m),7.29(1H,s),3.73(2H,s),3.32(4H,br.s),3.10(4H,br.s),2.68(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例56 5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物56)
步驟1
於氬氣環境下，將四氫噻唑-2,4-二酮(56 mg，0.284 mmol)、吡咯啶(4.7 μL，0.057 mmol)溶解於甲醇(0.5 mL)中，調整為70℃。向其中滴加3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(95 mg，0.284 mmol)之甲醇(0.5 mL)溶液，進行7小時加熱回流。將反應液冷卻後進行濃縮。添加少量乙醇，濾取所析出之固體並真空乾燥，獲得標記化合物(21 mg，17%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.78(1H,s),7.82(1H,s),7.73(1H,d,J=9.5 Hz),7.68-7.65(1H,m),7.62-7.46(2H,m),7.42-7.39(2H,m),7.28-7.25(1H,m),4.14(2H,s),2.83(4H,br.s),2.57(4H,br.s),2.47(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例57 5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物57) 步驟1 6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
於氬氣環境下，將3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(209 mg，0.694 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中。向其中加入1-乙基哌(176 μL，1.39 mmol)，於室溫下攪拌1小時。進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(221 mg，1.04 mmol)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(178 mg，64%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,dd,J=2.0,0.7 Hz),7.81(1H,s),7.67(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.58-7.55(2H,m),7.51(1H,t,J=7.4 Hz),7.43(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz),7.38(1J,d,J=7.6 Hz),3.56(2H,s),2.49-2.29(8H,m),2.30(3H,q,J=7.2 Hz),0.97(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟2 3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(178 mg，0.446 mmol)獲得標記化合物(166 mg，56%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.26(1H,s),7.91(1H,s),7.75(1H,d,J=6.1 Hz),7.67-7.60(2H,m),7.58-7.51(1H,m),7.44(1H,d,J=7.6 Hz),7.38-7.28(1H,m),3.58(2H,s),2.45-2.26(11H,m),0.97(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物57)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(49 mg，0.141 mmol)及玫瑰寧(19 mg，0.141 mmol)獲得標記化合物(31 mg，47%)。黃色固體： 1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.70(1H,s),7.83(1H,s),7.77-7.71(1H,m),7.63-7.55(3H,m),7.49(1H,d,J=9.5 Hz),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),7.29(1H,s),3.74(2H,s),3.44(3H,q,J=7.0 Hz),3.04-2.99(8H,m),1.06(3H,t,J=7.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：464[M+H]+。
實施例58 5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物58)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(57 mg，0.164 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(19 mg，0.164 mmol)獲得標記化合物(5 mg，7%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.51(1H,s),7.77(1H,s),7.66-7.50(4H,m),7.41-7.35(2H,m),7.30-7.23(1H,m),3.64-3.54(5H,m),2.53-2.41(8H,m),1.03-0.99(3H,m)。
ESI-MS(m/z)：448[M+H]+。
實施例59 5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物59) 步驟1 6-溴-3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(246 mg，0.817 mmol)及1-丁基哌(232 mg，1.63 mmol)獲得標記化合物(362 mg，92%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,d,J=1.2 Hz),7.80(1H,s),7.67(1H,d,J=9.5 Hz),7.58-7.55(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6 Hz),7.42(1H,dd,J=9.6,1.8 Hz),7.38(1H,d,J=7.6 Hz),3.56(2H,s),2.46-2.33(8H,m),2.24(2H,t,J=7.3 Hz),1.42-1.34(2H,m),1.31-1.24(2H,m),0.86(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟2 3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(362 mg，0.753 mmol)獲得標記化合物(166 mg，56%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.27(1H,s),7.91(1H,s),7.77-7.75(1H,m),7.68-7.54(4H,m),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),3.57(2H,s),2.46-2.29(8H,m),2.24(2H,q,J=7.3 Hz),1.41-1.34(2H,m),1.31-1.21(2H,m),0.86(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物59)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(477 mg，0.204 mmol)及玫瑰寧(27 mg，0.204 mmol)獲得標記化合物(13 mg，13%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.71(1H,s),7.84(1H,s),7.78-7.70(1H,m),7.65-7.55(3H,m),7.50(1H,dd,J=9.3,1.7 Hz),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),7.29(1H,s),3.74(2H,s), 3.45-3.28(4H,m),3.04-2.99(2H,m),2.96-2.86(4H,m),1.58-1.49(2H,m),1.32-1.24(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：492[M+H]+。
實施例60 5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物60)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(74 mg，0.197 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(23 mg，0.197 mmol)獲得標記化合物(26 mg，27%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.76(1H,s),7.81(1H,s),7.77-7.71(1H,m),7.66-7.47(3H,m),7.42-7.35(2H,m),7.31-7.22(1H,m),3.65-3.55(5H,m),2.62-2.42(8H,m),1.48-1.40(2H,m),1.30-1.21(6H,m),0.85(3H,t,J=6.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：504[M+H]+。
實施例61 5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物61) 步驟1 6-溴-3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(207 mg，0.687 mmol)及1-己基哌(272 μL，1.37 mmol)獲得標記化合物(283 mg，90%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,t,J=0.9 Hz),7.80(1H,s),7.67(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.58-7.55(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6 Hz),7.43(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),7.38(1H,d,J=7.3 Hz),3.55(2H,s),2.46-2.33(8H,m),2.23(2H,t,J=7.2 Hz),1.40-1.37(2H,m),1.29-1.22(6H,m),0.88-0.83(3H,m)。
步驟2 3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(283 mg，0.621 mmol)獲得標記化合物(166 mg，56%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.26(1H,s),7.91(1H,s),7.77-7.75(1H,m),7.67-7.61(3H,m),7.58-7.54(1H,m),7.44(1H,d,J=7.8 Hz),3.58(2H,s),2.47-2.20(11H,m),1.42-1.35(2H,m),1.27-1.22(6H,m),0.87-0.83(3H,m)。
步驟3 5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物61)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(66 mg，0.163 mmol)及玫瑰寧(21 mg，0.163 mmol)獲得標記化合物(33 mg，39%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.72(1H,s),7.84(1H,s),7.77-7.71(1H,m),7.65-7.55(3H,m),7.49(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),7.33(1H,s),3.75(2H,s), 3.38-3.27(7H,m),3.00-2.89(4H,m),1.60-1.53(2H,m),1.29-1.23(6H,m),0.86(3H,t,J=6.8 Hz)。
ESI-MS(m/z)：520[M+H]+。
實施例62 5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物62)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(77 mg，0.190 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(22 mg，0.190 mmol)獲得標記化合物(11 mg，12%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.76(1H,s),7.81(1H,s),7.77-7.71(1H,m),7.66-7.47(3H,m),7.42-7.35(2H,m),7.31-7.22(1H,m),3.65-3.55(5H,m),2.62-2.42(8H,m),1.48-1.40(2H,m),1.30-1.21(6H,m),0.85(3H,t,J=6.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：504[M+H]+。
實施例63 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞 甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物63) 步驟1 6-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(674 mg，2.90 mmol)及1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(1.05 g，3.48 mmol)獲得標記化合物(412 mg，43%)。淡黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.20(1H,s),7.94(2H,d,J=8.8 Hz),7.35(1H,d,J=9.5 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),3.24(4H,t,J=5.0 Hz),2.47(5H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟2 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將6-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(165 mg，0.503 mmol)溶解於甲苯(10 mL) 中。向其中加入三丁基乙烯基錫(154 μL，0.528 mmol)、四(三苯基膦)鈀(87 mg，0.075 mmol)。對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於120℃下攪拌18小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(NH管柱，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣物進行純化，獲得標記化合物(黃色固體，83 mg，52%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.5 Hz),8.10(1H,s),8.02(2H,d,J=8.8 Hz),7.65-7.53(1H,m),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),6.89(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.2 Hz),3.23(4H,t,J=4.9 Hz),2.47(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟3 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
於氬氣環境下，將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(48 mg，0.135 mmol)溶解於1,4-二烷(1 mL)、水(330 μL)中。向其中加入2,6-二甲吡啶(31 μL，0.270 mmol)、2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(34 μL，2.70 μmol)、過碘酸鈉(116 mg，0.540 mmol)，於室溫下攪拌6小時。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液， 利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(31 mg，72%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.36(1H,s),8.35-8.32(1H,m),8.08(2H,d,J=9.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.11(2H,d,J=9.0 Hz),3.26(4H,t,J=4.9 Hz),2.50-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟4 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物63)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(43 mg，0.134 mmol)及玫瑰寧(18 mg，0.134 mmol)獲得標記化合物(37 mg，63%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,d,J=9.3 Hz),8.15(1H,s),8.09(2H,d,J=8.5 Hz),7.56(1H,d,J=9.3 Hz),7.32(1H,s),7.14(2H,d,J=8.5 Hz),3.36-3.30(4H,m),3.11(4H,br.s),2.68(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例64 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物64)
步驟1
於氬氣環境下，將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(500 mg，1.56 mmol)、四氫噻唑-2,4-二酮(182 mg，1.56 mmol)懸浮於乙腈(50 mL)中。向其中加入乙酸(36 μL，0.062 mmol)、哌啶(31 μL，0.031 mmol)，並進行20小時加熱回流。將反應液冷卻後濾取所析出之固體，利用乙腈進行洗淨並真空乾燥。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(452 mg，69%)。紅色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.3 Hz),8.15(1H,s),8.02(2H,d,J=8.8 Hz),7.72(1H,s),7.59(1H,d,J=9.3 Hz),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.36(4H,t,J=4.8 Hz),2.85(4H,t,J=4.8 Hz),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例65 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物65) 步驟1 4-(4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-哌羧酸第三丁酯(1.2 g，6.45 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(16 mL)中。向其中加入4-氟硝基苯(1.0 g，7.10 mmol)、碳酸鉀(980 mg，7.10 mmol)，並於50℃下攪拌18小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鈉進行乾燥並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.61 g，81%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.07(2H,d,J=9.5 Hz),7.01(2H,d,J=9.5 Hz),3.47(8H,s),1.42(9H,s)。
步驟2 4-(4-胺基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.61 mg，5.24 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中。將10%鈀-活性碳(161 mg)懸浮於乙醇(5 mL)中後加入於其中。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌2小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.40 g，96%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.70(2H,d, J=8.5 Hz),6.49(2H,d,J=8.3 Hz),4.61(2H,br.s),3.41(4H,t,J=4.9 Hz),2.83(4H,t,J=5.0 Hz),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.18 g，4.20 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中。向其中加入4-(4-胺基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.40 g，5.04 mmol)、三乙胺(1.14 mL，8.40 mmol)，於室溫下攪拌18小時。濾取所生成之析出物，利用少量之冷乙醇與己烷洗淨，並進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.91 g，95%)。紫色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.37(1H,d,J=8.5 Hz),7.44(2H,d,J=9.0 Hz),7.06(1H,d,J=8.5 Hz),6.99(2H,d,J=9.0 Hz),3.46(4H,t,J=5.0 Hz),3.11(4H,t,J=5.1 Hz),1.43(9H,s)。
步驟4 4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.91 g，4.00 mmol)溶解於乙醇(60 mL)、水(24 mL)中。向其中加入鐵粉(670 mg，12.0 mmol)、氯化銨(428 mg，8.00 mmol)，進行3小時加熱回流。將反應液濃縮，並將所獲得之殘渣再溶解於乙酸乙酯中，利用乙酸乙酯進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.46 g，82%)。茶色非晶狀固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.79(1H,s),7.48(2H,d,J=9.0 Hz),6.92(2H,d,J=8.8 Hz),6.78(1H,d,J=7.8 Hz),6.68(1H,d,J=7.8 Hz),5.17(2H,s),3.46(4H,t,J=4.9 Hz),3.01(4H,t,J=5.0 Hz),1.42(9H,s)。
步驟5 4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.46 g，3.27 mmol)溶解於2-甲氧基乙醇(97 mL)中。向其中加入甲脒乙酸鹽(1.02 g，9.81 mmol)，並進行6小時加熱回流。將反應液濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.27 g，85%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.78(1H,s),8.16(1H,d,J=8.3 Hz),7.64(2H,d,J=8.8 Hz),7.55(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),7.17(2H,d,J=9.0 Hz),3.50(4H,t,J=4.9 Hz),3.21(4H,t,J=5.1 Hz),1.43(9H,s)。
步驟6 5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
於氬氣環境下，將4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(400 mg，0.873 mmol)溶解於二氯甲烷(9 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三氟乙酸(3 mL)，於室溫下攪拌18小時。將反應液濃縮，並將所獲得之殘渣再溶解於氯仿中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鈉乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(255 mg，82%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.78(1H,s), 8.16(1H,d,J=8.5 Hz),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.55(1H,d,J=8.3 Hz),7.14(2H,d,J=9.0 Hz),3.19(4H,t,J=5.0 Hz),2.92(4H,t,J=5.0 Hz)。
步驟7 5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
於氬氣環境下，將5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(255 mg，0.712 mmol)溶解於二氯甲烷(14 mL)中。向其中加入37%甲醛水溶液(318 μL，4.27 mmol)，於室溫下攪拌1小時。進而加入三乙醯氧基硼氫化鈉(453 mg，2.14 mmol)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(199 mg，75%)。淡粉色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.77(1H,s),8.16(1H,d,J=8.5 Hz),7.61(2H,d,J=9.0 Hz),7.55(1H,dd,J=8.3,1.0 Hz),7.15(2H,d,J=9.0 Hz),3.24(4H,t,J=4.9 Hz),2.48(4H,t,J=5.1 Hz),2.24(3H,s)。
步驟8 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(199 mg，0.535 mmol)及三丁基乙烯基錫(234 μL，0.803 mmol)獲得標記化合物(83 mg，49%)。淡黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.75(1H,s),7.72(2H,d,J=9.0 Hz),7.65-7.54(1H,m),7.52(1H,d,J=8.3 Hz),7.15(2H,d,J=9.0 Hz),6.90(1H,dd,J=17.6,10.7 Hz),6.21(1H,dd,J=17.6,1.5 Hz),5.45(1H,d,J=12.2 Hz),3.23(4H,t,J=4.9 Hz),2.48(4H,t,J=5.9 Hz),2.24(3H,s)。
步驟9 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(83 mg， 0.260 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(65 μL，5.20 μmol)獲得標記化合物(16 mg，19%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.03(1H,s),8.39(1H,d,J=8.3 Hz),7.97(1H,dd,J=8.3,0.7 Hz),7.72(2H,d,J=8.8 Hz),7.17(2H,d,J=8.8 Hz),3.26(4H,t,J=4.9 Hz),2.52-2.48(4H,m),2.25(3H,s)。
步驟10 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物65)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(16 mg，0.050 mmol)及玫瑰寧(7 mg，0.050 mmol)獲得標記化合物(11 mg，50%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.91(1H,s),8.27(1H,d,J=8.3 Hz),7.83(3H,d,J=8.5 Hz),7.63(1H,s),7.20(2H,d,J=8.3 Hz),3.40-3.32(4H,m),2.91(4H,br.s),2.53(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例66 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物66)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(17 mg，0.053 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(6 mg，0.053 mmol)獲得標記化合物(1.8 mg，8%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.0(1H,br.s),8.89(1H,s),8.29(1H,d,J=8.1 Hz),7.91(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),7.77(2H,d,J=8.8 Hz),7.17(2H,d,J=9.0 Hz),4.14(2H,s),3.28(4H,t,J=4.9 Hz),2.61(4H,t,J=4.8 Hz),2.32(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例67 5-((1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物67) 步驟1 1-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(10 mg，0.046 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.137 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、哌-1-羧酸第三丁酯(254 mg，1.37 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(306 mg，77%，0.70 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,br s),8.16(1H,s),8.03(1H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,d,J=8.5 Hz),7.39(2H,d,J=9.0 Hz),7.08(2H,d,J=9.0 Hz),3.93(3H,s),3.64(4H,t,J=5.1 Hz),3.26(4H,t,J=5.1 Hz),1.51(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
步驟2 4-(4-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌1-羧酸第三丁酯
於-78℃下向1-(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(306 mg，0.70 mmol)之四氫呋喃(7 mL)溶液中添加氫化二異丁基鋁之己烷溶液(1.0 M，2.8 mL，2.8 mmol)。攪拌5小時後，加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(86 mg，30%，0.21 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3 Hz),7.50(1H,s),7.33(2H,d,J=8.8 Hz),7.28(1H,d,J=8.3 Hz),7.03(2H,d,J=8.8 Hz),4.80(2H,s),3.61(4H,t,J=5.0 Hz),3.20(4H,t,J=5.0 Hz),1.50(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：409[M+H]+。
步驟3 4-(4-(6-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於0℃下向4-(4-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(86 mg，0.21 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(143 mg，0.337 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時後，添加飽和硫代硫酸氫 鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(61 mg，71%，0.150 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.23(1H,s),8.01(1H,s),7.97(1H,d,J=8.3 Hz),7.87(1H,d,J=8.3 Hz),7.40(2H,d,J=8.8 Hz),7.09(2H,d,J=8.8 Hz),3.64(4H,t,J=5.0 Hz),3.26(4H,t,J=5.0 Hz),1.51(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：407[M+H]+。
步驟4 1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向4-(4-(6-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(61 mg，0.15 mmol)之二氯甲烷(1.0 mL)溶液中滴加三氟乙酸(11.6 μL，0.15 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。進而追加三氟乙酸(116 μL，1.5 mmol)，反應結束後，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(41 mg，89%，0.134 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.06(s,1H),8.22-8.20(M，1H),8.00-7.97(M，2H),7.87-7.85(M，1H),7.41-7.36(M，2H),7.10-7.07(M，2H),3.29(t,J=4.9 Hz,4H),3.11(t,J=4.9 Hz,4H)。
ESI-MS(m/z)：307[M+H]+。
步驟5 5-((1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物67)
將1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(18 mg，0.06 mmol)溶解於乙醇(1.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.065 mmol)及哌啶(1.2 μL，0.012 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(6 mg，25%，0.015 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.52(1H,s),7.79(1H,d,J=8.5 Hz),7.74(1H,s),7.57(2H,d,J=8.8 Hz),7.51(1H,s),7.47(1H,d,J=8.5 Hz),7.25(2H,d,J=8.8 Hz),3.43(4H,t,J=5.0 Hz),3.22(4H,t,J=5.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：406[M+H]+。
實施例68 5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物68) 步驟1 1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(300 mg，0.91 mmol)之甲苯(7 mL)溶液中添加乙酸鈀(10 mg，0.046 mmol)、消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(85 mg，0.138 mmol)、碳酸銫(593 mg，1.82 mmol)、4-甲基哌啶(160 μL，1.37 mmol)。於回流條件下攪拌一夜後進行矽藻土過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(195 mg，62%，0.56 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,s),8.08(1H,s),7.94(1H,d,J=8.5 Hz),7.78(1H,d,J=8.5 Hz),7.25(2H,d,J=9.0 Hz),6.98(2H,d,J=9.0 Hz),3.84(3H,s),3.69-3.66(2H,m),2.74-2.71(2H,m),1.71-1.68(2H,m),1.51-1.48(1H,m),1.31-1.28(2H,m),0.92(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：350[M+H]+。
步驟2 (1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(195 mg，0.558 mmol)之四氫呋喃(6 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.7 mL，1.7 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌4小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(129 mg，0.40 mmol，72%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.97(1H,s),7.75(1H,d,J=8.1 Hz),7.48(1H,s),7.28-7.23(3H,m),7.02(2H,d,J=9.0 Hz),4.80(2H,s),3.75-3.67(2H,m),2.83-2.71(2H,m),1.83-1.72(2H,m),1.64-1.49(1H,m),1.43-1.33(2H,m),1.00(3H,d,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：322[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(129 mg，0.40 mmol)之二氯甲烷(4.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(272 mg，0.64 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加 入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(105 mg，82%，0.33 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H,s),8.22(1H,br s),8.01(1H,br s),7.96(1H,d,J=8.5 Hz),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.35(2H,d,J=8.8 Hz),7.07(2H,d,J=8.8 Hz),3.78-3.76(2H,m),2.84-2.81(2H,m),1.80-1.77(2H,m),1.67-1.53(1H,m),1.39-1.36(2H,m),1.01(3H,br s)。
ESI-MS(m/z)：320[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物68)
將1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(52 mg，0.16 mmol)溶解於乙醇(4.0 mL)中，加入玫瑰寧(24 mg，0.18 mmol)及哌啶(3.2 μL，0.033 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(17 mg，24%，0.039 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.63(1H,s),7.90(1H,d,J=8.5 Hz),7.84(1H,s),7.81(1H,s),7.55-7.47(3H,m),7.16(2H,d,J=9.0 Hz),3.83-3.79(2H,m),2.79-2.76(2H,m),1.74-1.71(2H,m),1.63-1.51(1H,m),1.31-1.20(2H,m),0.96(3H,d,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例69 5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物69)
步驟1
將1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(52 mg，0.16 mmol)溶解於乙醇(4.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(21 mg，0.18 mmol)及哌啶(3.2 μL，0.033 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(26 mg，38%，0.06 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.62-12.53(1H,m),8.61(1H,s),7.97(1H,s),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.80(1H,s),7.53(1H,d,J=8.5 Hz),7.50(2H,d,J=8.8 Hz),7.16(2H,d,J=8.8 Hz),3.83-3.80(2H,m),2.78-2.75(2H,m),1.74-1.71(2H,m),1.62-1.50(1H,m),1.29-1.23 (2H,m),0.96(3H,d,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：419[M+H]+。
實施例70 5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物70) 步驟1 3-((4-碘苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(3.98 g，20 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶劑中添加4-碘苯胺(4.38 g，20 mmol)、及N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(7.0 mL，40 mmol)。於125℃下攪拌2日，放置冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(6.98 g，17.6 mmol，88%)。紅褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：9.36(1H,s),8.25(1H,d,J=8.8 Hz),7.90(1H,s),7.75(2H,d,J=8.5 Hz),7.40(1H,d,J=8.8 Hz),7.05(2H,d,J=8.5 Hz),3.90(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：399[M+H]+。
步驟2 4-胺基-3-((4-碘苯基)胺基)苯甲酸甲酯
於氬氣環境下、0℃下，向3-((4-碘苯基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(6.08 g，17.5 mmol)之乙酸乙酯溶液中(200 mL)添加溴化鋅(1.58 mg，7.01 mmol)、及5%鉑-活性碳(1 g)。進行氫氣置換後，升溫至室溫並攪拌一夜。進而添加5%鉑-活性碳(1 g)，反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(2.68 g，7.29 mmol，42%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79-7.68(2H,m),7.42(2H,d,J=8.8 Hz),6.72(1H,d,J=8.3 Hz),6.43(2H,d,J=8.8 Hz),5.37-5.18(1H,m),4.34-4.18(2H,m),3.81(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：369[M+H]+。
步驟3 1-(4-碘苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向4-胺基-3-((4-碘苯基)胺基)苯甲酸甲酯(3.00 g，8.26 mmol)之四氫呋喃(35 mL)溶液中添加原甲酸三乙酯(2.06 mL，12.4 mmol)、及對甲苯磺酸一水合物(79 mg，0.41 mmol)。於回流條件下攪拌2小時後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(3.03 g，97%，8.01 mmol)。茶色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J=8.5 Hz,1H),7.96(d,J=8.3 Hz,2H),7.93(d,J=8.5 Hz,1H),7.30(d,J=8.3 Hz,2H),3.94(s,3H)。
ESI-MS(m/z)：379[M+H]+。
步驟4 1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-碘苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(50 mg，0.132 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(9 mg，0.013 mmol)、碘化銅(3 mg，0.013 mmol)之四氫呋喃溶液中添加N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(27.8 μL，0.264 mmol)、二異丙胺(94 μL，0.661 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(44 mg，99%，0.132 mmol)。茶色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(1H,s),8.23 (1H,s),8.06(1H,d,J=8.5 Hz),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.67(2H,d,J=6.6 Hz),7.48(2H,d,J=6.6 Hz),3.94(3H,s),3.52(2H,s),2.41(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：334[M+H]+。
步驟5 (1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(200 mg，0.6 mmol)之四氫呋喃(6 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.8 mL，1.8 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌4小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(75 mg，41%，0.25 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.04(1H,br s),7.77(1H,br s),7.59-7.56(3H,br m),7.41-7.40(2H,br m),7.31(1H,d,J=10.0 Hz),4.83(2H,s),3.47(2H,s),2.39(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：306[M+H]+。
步驟6 1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 甲醛
於0℃下向(1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(75 mg，0.25 mmol)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(167 mg，0.39 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，加入氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(61 mg，82%，0.201 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.30(1H,s),8.08(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz),7.89(1H,d,J=8.3 Hz),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),7.50(2H,d,J=8.5 Hz),3.56(2H,s),2.44(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：304[M+H]+。
步驟7 5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物70)
將1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(30 mg，0.099 mmol)溶解於乙醇(2.0 mL)中，加入玫瑰寧(15 mg，0.109 mmol)及哌啶(1.96 μL，0.020 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(16 mg，39%，0.039 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.74(1H,s),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.87(1H,s),7.82-7.75(4H,m),7.61(1H,s),7.53(1H,d,J=8.5 Hz),3.92(2H,s),2.58(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：419[M+H]+。
實施例71 5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物71)
步驟1
將1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(30 mg，0.099 mmol)溶解於乙醇(2.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(13 mg，0.109 mmol)及哌啶(1.96 μL，0.020 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。進而加入四氫噻唑-2,4-二酮(13 mg，0.109 mmol)及哌啶(6.00 μL， 0.060 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(10 mg，25%，0.025 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.76(1H,s),7.98-7.90(3H,m),7.81-7.71(4H,m),7.56(1H,d,J=8.5 Hz),3.64(2H,s),2.37(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：403[M+H]+。
實施例72 5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物72) 步驟1 1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
於氬氣環境下、0℃下，向1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(200 mg，0.60 mmol)之甲醇(15 mL)溶液中添加鉑-活性碳(100 mg)。進行氫氣置換後，升溫至室溫並攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(144 mg，0.43 mmol，71%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.15(2H,s),7.96-7.94(1H,br m),7.81-7.78(1H,br m),7.37-7.35(4H,m),3.85 (3H,s),2.72(2H,t,J=6.5 Hz),2.57(2H,t,J=6.5 Hz),2.42(6H,s),1.97-1.94(2H,br m)。
ESI-MS(m/z)：338[M+H]+。
步驟2 (1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(144 mg，0.43 mmol)之四氫呋喃(4 mL)溶液中加入氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.86 mL，0.86 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌4小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(59 mg，0.19 mmol，44%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,s),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),7.57(1H,br s),7.37-7.28(5H,m),4.81(2H,s),2.69(2H,t,J=7.8 Hz),2.33(2H,t,J=7.8 Hz),2.24(6H,s),1.88-1.78(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：310[M+H]+。
步驟3 1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(60 mg，0.19 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(132 mg，0.31 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後，加入飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(50 mg，86%，0.16 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.12(1H,s),8.32(1H,s),8.12(1H,s),8.03(1H,d,J=8.3 Hz),7.92(1H,d,J=8.3 Hz),7.49(4H,d,J=3.9 Hz),2.88-2.81(2H,m),2.62-2.55(2H,m),2.45(6H,s),2.05-1.97(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：308[M+H]+。
步驟4 5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物72)
將1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(50 mg，0.16 mmol)溶解於乙醇(4.0 mL)中，加入玫瑰寧 (24 mg，0.18 mmol)及哌啶(3.2 μL，0.033 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(34 mg，50%，0.08 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,s),7.83(1H,d,J=8.5 Hz),7.72(1H,s),7.67(2H,d,J=8.3 Hz),7.55(2H,d,J=8.3 Hz),7.49(1H,d,J=8.5 Hz),7.35(1H,s),2.98(2H,t,J=7.8 Hz),2.77(2H,t,J=7.8 Hz),2.70(6H,s),2.06-1.96(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：423[M+H]+。
實施例73 5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物73) 步驟1 1-(4-(6-氯-1-己炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
向1-(4-碘苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(600 mg，1.59 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(111 mg，0.16 mmol)、碘化銅(30 mg，0.16 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加6-氯己-1-炔(38e μL，3.17 mmol)、二異丙胺 (1.13 mL，7.93 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(583 mg，99%，0.159 mmol)。茶色黏性體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(2H,s),8.01(1H,d,J=8.5 Hz),7.84(1H,d,J=8.5 Hz),7.57(2H,dd,J=8.5,3.0 Hz),7.42(2H,dd,J=8.5,3.0 Hz),3.89(3H,s),3.59(2H,td,J=6.8,3.2 Hz),2.47(2H,td,J=6.8,3.2 Hz),1.99-1.90(2H,m),1.81-1.72(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：367[M+H]+。
步驟2 1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯
於室溫下向1-(4-(6-氯己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(563 mg，1.5 mmol)、碳酸鉀(1.17 g，8.4 mmol)、碘化鈉(345 mg，2.3 mmol)之丙酮(15 mL)溶液中滴加1-甲基哌(0.85 mL，7.7 mmol)。於回流條件下加熱一夜，反應結束後於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(604 mg，91%，0.14 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.24(1H,s),8.22(1H,s),8.06(1H,d,J=8.5 Hz),7.89(1H,d, J=8.5 Hz),7.61(2H,d,J=8.3 Hz),7.45(2H,d,J=8.3 Hz),7.27(1H,s),3.93(3H,s),2.63-2.35(12H,m),2.31(3H,s),1.75-1.58(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：431[M+H]+。
步驟3 (1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(250 mg，0.58 mmol)之四氫呋喃(6 mL)溶液中添加氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.7 mL，1.7 mmol)。一面升溫至0℃一面攪拌5小時後加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(233 mg，0.58 mmol，99%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,d,J=4.6 Hz),7.79(1H,d,J=8.3 Hz),7.58-7.52(3H,m),7.42-7.35(2H,m),7.31(1H,d,J=8.3 Hz),4.81(2H,s),2.76-2.37(12H,m),2.29(3H,s),1.75-1.58(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：403[M+H]+。
步驟4 1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於0℃下向(1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(233 mg，0.58 mmol)之二氯甲烷(6.0 mL)溶液中滴加戴斯-馬丁過碘烷(393 mg，0.93 mmol)。升溫至室溫並攪拌3小時後加入飽和硫代硫酸氫鈉水溶液，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(209 mg，90%，0.52 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.28(1H,s),8.07(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3 Hz),7.89(1H,d,J=8.3 Hz),7.61(2H,d,J=7.1 Hz),7.46(2H,d,J=7.1 Hz),2.89-2.55(8H,m),2.54-2.46(4H,m),2.40(3H,s),1.78-1.63(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：401[M+H]+。
步驟5 5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物73)
將1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(100 mg，0.25 mmol)溶解於乙醇(5.0 mL)中，加入玫瑰寧(37 mg，0.28 mmol)及哌啶(2.5 μL，0.025 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(50 mg，39%，0.097 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.66(1H,s),8.32(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5 Hz),7.75(1H,d,J=1.5 Hz),7.72(2H,d,J=8.8 Hz),7.65(2H,d,J=8.8 Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.38(1H,s),3.39-3.23(2H,m),2.99-2.56(10 H,m),2.52(3H,s),1.71-1.57(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：516[M+H]+。
實施例74 5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物74)
步驟1
將1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(100 mg，0.25 mmol)溶解於乙醇(5.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(32 mg，0.28 mmol)及哌啶(2.5 μL，0.025 mmol)，並於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(3 mg，2%，0.006 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.68(1H,s),7.85(2H,d,J=8.0 Hz),7.72(2H,d,J=8.0 Hz),7.67-7.65(3H,m),7.52(1H,d,J=8.5 Hz),3.48-3.23(2H,m),2.76-2.54(10H,m),2.39(3H,s),1.70-1.54(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：500[M+H]+。
實施例75 5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物75) 步驟1 2-(3-硝基苯氧基)乙酸乙酯
將3-硝基苯酚(2.78 g，20 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，加入碳酸鉀(6.91 g，50 mmol)及溴乙酸乙酯(3.35 g，20 mmol)，於90℃之油浴中攪拌2小時。反應結束後，於反應混合物中添加乙酸乙酯，併用水進行洗淨。 利用無水硫酸鎂乾燥有機層後蒸餾去除溶劑，並利用矽膠管柱層析法進行純化，獲得標記化合物(4.30 g，19 mmol，96%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.89(1H,m),7.73(1H,m),7.47(1H,m),7.29(1H,m),4.72(2H,s),4.31(2H,q,J=7.1 Hz),1.33(3H,t,J=7.1 Hz)。
步驟2 2-(3-((5-(甲氧基(甲基)羰基)-2-硝基苯基)胺基)苯氧基)乙酸乙酯
向2-(3-硝基苯氧基)乙酸乙酯(4.30 g，19 mmol)之甲醇(45 mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(0.8 g)，於氫氣環境下、室溫下攪拌一整夜。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑，其後，利用與3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(953 mg，4.29 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺之合成相同之方法，獲得標記化合物之混合物(5.44 g)。
步驟3 2-(3-(6-(甲氧基(甲基)羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙酸乙酯
使用2-(3-((5-(甲氧基(甲基)羰基)-2-硝基苯基)胺基)苯氧基)乙酸乙酯之混合物(5.44 g)，利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，獲得標記化合物(2.50 g，6.5 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(1H,s),7.95(1H,s),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.72(1H,d,J=8.5 Hz),7.51(1H,m),7.17(1H,m),7.08(1H,m),7.01(1H,m),4.70(2H,s),4.30(2H,q,J=7.2 Hz),1.31(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟4 2-(3-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙醇
將2-(3-(6-(甲氧基(甲基)羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙酸乙酯(2.50 g，6.5 mmol)溶解於四氫呋喃(100 mL)及乙醇(100 mL)中，加入氯化鈣(2.5 g，22.5 mmol)，於冰浴中攪拌15分鐘後，添加硼氫化鈉(1.0 g，26 mmol)，於冰浴中攪拌3小時。一面於冰浴中冷卻反應混合物一面添加1 M硫酸氫鉀水溶液並攪拌15分鐘，其後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機 層後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標記化合物之混合物(1.36 g)。
步驟5 1-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
使用2-(3-(6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯氧基)乙醇(0.31 g，1.1 mmol)，利用與1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，獲得標記化合物(0.26 g，0.9 mmol，84%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.14(1H,s),9.36(1H,s),8.24(1H,d,J=8.3 Hz),8.21(1H,s),8.10(1H,m),7.58(1H,d,J=8.3 Hz),7.35-7.15(3H,m),4.24(2H,m),4.03(2H,m)。
步驟6 1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於氬氣環境下，將1-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-甲醛(0.26 g，0.92 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入二異丙基乙胺(284 mg，2.2 mmol)及甲磺醯氯(126 mg，1.1 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液，並於冰浴中攪拌4小時，其後，於反應混合物中添加N-乙基哌(342 mg，3 mmol)，於冰浴中攪拌3小時且於室溫下攪拌一整夜。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行純化，獲得標記化合物(0.14 g，0.37 mmol，40%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.10(1H,s),8.29(1H,s),8.11(1H,s),8.00(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,d,J=8.3 Hz),7.52(1H,m),7.13(1H,m),7.08-7.05(2H,m),4.20(2H,t,J=5.7 Hz),2.90(2H,t,J=5.7 Hz),2.81-2.40(10H,m),1.26(3H,br s)。
步驟7 5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物75)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮相同之方法，由1-(3-(2-(4- 乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.09 g，0.24 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(28 mg，0.24 mmol)獲得標記化合物(46 mg，40%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),7.85(1H,m),7.80-7.73(2H,m),7.48(1H,m),7.38(1H,m),7.13(1H,d,J=2.0 Hz),7.08-7.03(2H,m),4.23(2H,t,J=5.1 Hz),2.96(2H,t,J=5.1 Hz),2.93-2.70(10H,m),1.26(3H,br s)。
ESI-MS(m/z)：478[M+H]+。
實施例76 5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物76)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮相同之方法，由1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.05 g，0.13 mmol)及玫瑰寧(18 mg，0.13 mmol)獲得標記化合物(38 mg，59%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.66(1H,s),7.84(1H,d,J=8.5 Hz H),7.78(1H,s),7.58(1H,m),7.51(1H,m),7.40(1H,s),7.34-7.29(2H,m),7.11(1H,m), 4.27(2H,t,J=5.4 Hz),3.10-2.60(12H,m),1.16(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：494[M+H]+。
實施例77 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物77) 步驟1 N-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺
將4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(5.12 g，20 mmol)溶解於乙酸乙酯(40 mL)中，一面於冰浴中進行冷卻一面加入1 N氫氧化鈉水溶液(22 mL，22 mmol)，其後，緩慢添加苯甲醯氯(2.81 g，20 mmol)之乙酸乙酯(10 mL)溶液，於冰浴中攪拌6小時。對反應混合物中之析出物進行過濾，利用純化水、乙酸乙酯、己烷進行洗淨，獲得標記化合物(6.70 g，19 mmol，93%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(1H,d,J=8.8 Hz),8.10(1H,d,J=7.6 Hz),7.90-7.84(2H,m),7.61(1H,d,J=7.6 Hz),7.58-7.45(4H,m)。
步驟2 N-(5-(1,3-二烷-2-基)-2-硝基苯基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺
將N-(4-溴-3-(三氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺(6.70 g，19 mmol)溶解於亞硫醯氯(10 mL)中，於80℃之油浴中攪拌一整夜。於減壓加熱條件下乾燥反應混合物。其次，另外於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中加入氫化鈉(880 mg，22 mmol)，於冰浴中攪拌15分鐘後，加入5-(1,3-二烷-2-基)-2-硝基苯酚(4.05 g，18 mmol)，於冰浴中攪拌20分鐘。於該反應液中添加上述中之乾燥物N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液，於室溫下攪拌20分鐘且於80℃之油浴中攪拌一整夜。向反應混合物中添加乙酸乙酯，用水進行洗淨，並利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑。於利用矽膠管柱層析法進行純化後，於180℃之油浴中攪拌8小時，其後將其溶解於氯仿中，利用矽膠管柱層析法進行純化。將純化物溶解於甲醇(90 mL)中，加入水(10 mL)及氫氧化鉀(3.50 g，62 mmol)，並於75℃之油浴中攪拌一整夜。蒸餾去除反應混合物中之甲醇後添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化，獲得標記化合物(2.65 g，5.7 mmol，31%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(1H,s),8.22(1H,d,J=8.8 Hz),7.52(1H,s),7.47(1H,dd,J=8.8,2.0 Hz),7.41(1H,d,J=8.5 Hz),7.36(1H,d,J=1.5 Hz),7.02(1H,dd,J=7.1,1.7 Hz),5.41(1H,s),4.28-4.20(2H,m),4.00-3.90(2H,m),2.19(1H,m),1.46(1H,m)。
步驟3 1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-6-(1,3-二烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑
利用與N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺之合成相同之方法，由N-(5-(1,3-二烷-2-基)-2-硝基苯基)-4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.65 g，5.7 mmol)獲得標記化合物(0.19 g，0.43 mmol，8%2步驟)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,s),7.87(1H,d,J=8.3 Hz),7.70(1H,m),7.67(1H,dd,J=6.3,2.1 Hz),7.50-7.41(3H,m),5.62(1H,s),4.30-4.25(2H,m),4.08-3.96(2H,m),2.23(1H,m),1.48(1H,m)。
步驟4 1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
於利用與1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯之合成相同之方法，對化合物1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-6-(1,3-二烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.19 g，0.43 mmol)胺化後，利用1 N鹽酸進行處理，加入飽和碳酸氫鈉水溶液而使體系為鹼性，其後，利用氯仿萃取3次。合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥後蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(0.09 g，0.22 mmol，50% 2步驟)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.06(1H,s),8.14(1H,s),7.99(1H,d,J=8.8 Hz),7.88(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),7.81(1H,s),7.01-6.96(2H,m),3.70-3.39(4H,br s),3.03-2.48(6H,br s),1.25(3H,br s)。
步驟5 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物77)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮相同之方法，由1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.05 g，0.12 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.12 mmol)獲得標記化合物(35 mg，56%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.25(1H,br s),8.09(1H,s),7.94(1H,s),7.94(1H,d,J=8.5 Hz),7.48(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.45(1H,d,J=8.8 Hz),7.38(1H,d,J=1.5 Hz),7.05-6.98(2H,m),3.95-3.60(4H,m),3.21-2.88(6H,m),1.50(3H,br s)。
ESI-MS(m/z)：518[M+H]+。
實施例78 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物78)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮相同之方法，由1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.05 g，0.12 mmol)及玫瑰寧(16 mg，0.12 mmol)獲得標記化合物(3 mg，5%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.39(1H,s),7.98-7.94(2H,m),7.50-7.40(3H,m),7.08-7.00(2H,m),4.00-3.65(4H,m),3.15-2.80(6H,m),1.50(3H,br s)。
ESI-MS(m/z)：534[M+H]+。
實施例79 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-亞胺基四氫噻唑-4-酮(化合物79)
步驟1
向1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(392 mg，1.17 mmol)、2-亞胺基四氫噻唑-4-酮(143 mg，1.23 mmol)之乙醇(5 mL)懸浮液中加入哌啶(25 mg，0.29 mmol)，並於80℃下攪拌20小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯並過濾，利用乙醇進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(140 mg，28%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.39(1H,s),9.10(1H,s),8.56(1H,s),7.87(1H,d,J=8.5 Hz),7.76(2H,s),7.54-7.51(3H,m),7.17(2H,d,J=9.0 Hz),3.26(4H,t,J=5.1 Hz),2.54(4H,t,J=5.1 Hz),2.40(2H,q,J=7.1 Hz),1.06(3H,t,J=7.1 Hz)。
實施例80 5-((3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物80) 步驟1 6-溴-3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(143 mg，0.475 mmol)及1-甲基哌啶(112 μL，0.950 mmol)獲得標記化合物(175 mg，96%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.61(1H,s),7.80(1H,s),7.66(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.57-7.49(3H,m),7.42(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),7.38(1H,d,J=7.6 Hz),3.54(2H,s),2.84-2.80(2H,m),1.99-1.91(2H,m),1.58(2H,d,J=11.7 Hz),1.37-1.30(1H,m),1.21-1.12(2H,m),0.89(3H,d,J=6.3 Hz)。
步驟2 3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由6-溴-3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(175 mg，0.455 mmol)獲得標記化合物(166 mg，56%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.26(1H,s),7.91(1H,s),7.77-7.74(1H,m),7.65-7.61(3H,m),7.57-7.54(1H,m),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),3.55(2H,s),2.82(2H,d,J=11.5 Hz),1.99-1.92(2H,m),1.57(2H,d,J=12.4 Hz),1.37-1.28(1H,m),1.19-1.09(2H,m),0.88(3H,d,J=6.6 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物80)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(17 mg，0.0510 mmol)及玫瑰寧(7 mg，0.0510 mmol)獲得標記化合物(14 mg，60%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.79(1H,s),7.87(1H,s),7.83-7.74(3H,m),7.66(1H,t,J=7.6 Hz),7.56(1H,d,J=7.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.5 Hz),7.34(1H,s),4.28(2H,s), 3.40-3.27(2H,m),2.90-2.80(2H,m),1.78(2H,d,J=12.9 Hz),1.64-1.54(1H,m),1.38-1.26(2H,m),0.91(3H,d,J=6.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例81 5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物81) 步驟1 1-(4-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苄基)哌-1-基)乙酮
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醛(131 mg，0.435 mmol)及1-乙醯基哌(112 mg，0.870 mmol)獲得標記化合物(174 mg，97%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.63-8.62(1H,m),7.81(1H,s),7.67(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.60-7.58(2H,m),7.53(1H,t,J=7.6 Hz),7.43(1H,dd,J=9.6,1.8 Hz),7.42-7.39(1H,m),3.61(2H,s),3.46-3.43(4H,m),2.45-2.41(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.98(3H,s)。
步驟2 3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由1-(4-(3-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苄基)哌-1-基)乙酮(174 mg，0.421 mmol)獲得標記化合物(47 mg，31%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.5 Hz),9.27-9.26(1H,m),7.92(1H,s),7.76(1H,d,J=9.3 Hz),7.67(1H,dd,J=7.7,1.3 Hz),7.65(1H,s),7.62(1H,dd,J=9.4,1.6 Hz),7.60-7.56(1H,m),7.47-7.45(1H,m),3.62(2H,s),3.46-3.42(4H,m),2.43(2H,t,J=4.8 Hz),2.36(2H,t,J=4.9 Hz),1.98(3H,s)。
步驟3 5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物81)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同 之方法，由3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(25 mg，0.0778 mmol)及玫瑰寧(10 mg，0.0778 mmol)獲得標記化合物(5 mg，13%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.98(1H,s),7.89(1H,s),7.80(1H,d,J=9.3 Hz),7.72-7.67(3H,m),7.59(1H,t,J=7.6 Hz),7.49-7.46(2H,m),3.82(2H,s),3.49(4H,s),2.63(2H,s),2.56(2H,s),1.99(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：478[M+H]+。
實施例82 5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物82)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛(22 mg，0.0685 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.0685 mmol)獲得標記化合物(8 mg，25%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.53(1H,s),7.78(1H,s),7.67-7.52(4H,m),7.41-7.25(2H,m),6.50-6.40(1H, m),3.61(2H,s),3.47-3.42(4H,m),2.47-2.33(4H,m),1.96(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：462[M+H]+。
實施例83 5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物83) 步驟1 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將氯乙醛水溶液(6.1 M，1.78 mL，10.8 mmol)與乙醇(40 mL)進行混合。向其中加入6-胺基菸鹼酸甲酯(1.50 g，9.86 mmol)，並進行17小時加熱回流。將反應液濃縮，並將所獲得之殘渣再溶解於水(100 mL)中。使用碳酸氫鈉將pH值調整為8，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.70 g，98%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.35(1H,t,J=1.3 Hz),8.12(1H,s),7.69(1H,d,J=1.5 Hz),7.63(2H,d,J=1.5 Hz),3.89(3H,s)。
步驟2 3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(1.70 g，9.65 mmol)溶解於乙腈(100 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入N-碘琥珀醯亞胺(2.39 g，10.6 mmol)，並於80℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至0℃，濾取所生成之析出物，進行真空乾燥，獲得標記化合物(2.74 g，94%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.80-8.79(1H,m),7.87(1H,s),7.71-7.70(2H,m),3.93(3H,s)。
步驟3 3-(3-甲醯基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(350 mg，1.16 mmol)及3-甲醯基硼酸(208 mg，1.39 mmol)獲得標記化合物(289 mg，89%)。淺橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),9.00(1H,d,J=0.7 Hz),8.22(1H,t,J=1.7 Hz),8.09-8.01(2H,m),8.00(1H,s),7.85(1H,t,J=7.7 Hz),7.79(1H,d,J=9.5 Hz),7.73(1H,dd,J=9.5,1.7 Hz),3.88(3H,s)。
步驟4 3-(3-(4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(3-甲醯基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(210 mg，0.749 mmol)及4-羥基哌啶(152 mg，1.50 mmol)獲得標記化合物(227 mg，53%)。白色非晶狀物：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.99(1H,d,J=1.0 Hz),7.89(1H,s),7.75(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.70(1H,dd,J=9.4,1.6 Hz),7.59-7.53(3H,m),7.42-7.40(1H,m),4.56(1H,d,J=4.1 Hz),3.87(3H,s),3.54(2H,s),3.50-3.43(1H,m),2.75-2.69(2H,m),2.09(2H,t,J=10.0 Hz),1.76-1.69(2H,m),1.46-1.37(2H,m)。
步驟5 1-(3-(6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-醇
利用與(1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇之合成(實施例23，步驟4)相同之方法，由3-(3-(4- 羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(259 mg，0.709 mmol)及氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1M、2.13 mL，2.13 mmol)獲得標記化合物(134 mg，56%)。白色非晶狀固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.41(1H,s),7.72(1H,s),7.62(1H,d,J=9.3 Hz),7.54-7.51(3H,m),7.39-7.35(1H,m),7.26(1H,dd,J=9.3,1.5 Hz),5.31(1H,t,J=5.6 Hz),4.53(3H,d,J=5.4 Hz),3.54(2H,s),3.49-3.41(1H,m),2.75-2.67(2H,m),2.12-2.04(2H,m),1.75-1.68(2H,m),1.45-1.35(2H,m)。
步驟6 3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧基甲醛
於氬氣環境下，將1-(3-(6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-醇(134 mg，0.397 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中。向其中加入二氧化錳(500 mg)，於室溫下攪拌16小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，進行真空乾燥，獲得標記化合物(103 mg，77%)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.27(1H,s),7.92(1H,s),7.76(1H,d,J=9.3 Hz),7.66-7.61(3H,m),7.56(1H,t,J=7.6 Hz),7.43(1H,d,J=7.8 Hz),4.58(1H,d, J=4.1 Hz),3.55(2H,s),3.49-3.42(1H,m),2.75-2.69(2H,m),2.08(2H,t,J=9.8 Hz),1.71(2H,d,J=9.8 Hz),1.43-1.36(2H,m)。
步驟7 5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物83)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧基甲醛(47 mg，0.140 mmol)及玫瑰寧(19 mg，0.140 mmol)獲得標記化合物(40 mg，63%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.82(1H,s),7.88(1H,s),7.84-7.76(3H,m),7.66(1H,t,J=7.7 Hz),7.58-7.55(1H,m),7.49(1H,d,J=10.2 Hz),7.38(1H,s),4.36(1H,t,J=5.0 Hz),3.47-3.40(2H,m),3.37-3.30(1H,m),3.26-3.15(2H,m),2.53-2.46(2H,m),1.91-1.82(2H,m),1.68-1.55(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：451[M+H]+。
實施例84 5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物84)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧基甲醛(53 mg，0.158 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(19 mg，0.158 mmol)獲得標記化合物(13 mg，20%)。淺黃色固體：ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例85 5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物85) 步驟1 1-(3-氟苯基)哌
於氬氣環境下，將3-溴氟苯(1.50 g，8.57 mmol)溶解於甲苯(40 mL)中。向其中加入哌(4.43 g，51.4 mmol)、第三丁醇鈉(1.15 g，12.0 mmol)。進而添加消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(160 mg，0.257 mmol)、三(二亞苄基 丙酮)二鈀(0)(78 mg，0.0857 mmol)，對反應容器內進行脫氣並進行氬氣置換，其後，進行16小時加熱回流。利用乙酸乙酯稀釋反應液，用水進行洗淨。繼而，利用1 N鹽酸萃取乙酸乙酯層，並利用乙酸乙酯進行洗淨。將水層之pH值調整至8後，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(776 mg，50%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.22-7.16(1H,m),6.75-6.67(2H,m),6.54-6.49(1H,m),3.08-3.04(4H,m),2.82-2.79(4H,m)。
步驟2 4-(3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-(3-氟苯基)哌(776 mg，4.31 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中。向其中加入三乙胺(1.17 mL，8.62 mmol)。進而滴加二碳酸二-第三丁酯(1.03 g，4.74 mmol)之二氯甲烷溶液(5 mL)，於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，用水、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(992 mg，82%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.25-7.19(1H,m),6.78-6.73(2H,m),6.59-6.54(1H,m),3.44(4H,t,J=5.1 Hz),3.14(4H,t,J=5.2 Hz),1.42(9H,s)。
步驟3 4-(4-溴-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.75 g，6.25 mmol)溶解於乙酸(13 mL)中。向其中滴加溴(354 μL，6.88 mmol)，於室溫下攪拌1小時。將反應液濃縮後再溶解於乙酸乙酯中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.74 g，78%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.45(1H,t,J=8.8 Hz),6.95(1H,dd,J=12.7,2.7 Hz),6.74(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),3.43(4H,t,J=5.2 Hz),3.16(4H,t,J=5.2 Hz),1.42(9H,s)。
步驟4 4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(4-溴-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(700 mg，1.95 mmol)溶解於二甲基亞碸(10 mL)中。向其中加入聯硼酸頻那醇酯(590 mg，2.34 mmol)、乙酸鉀 (670 mg，6.83 mmol)。進而添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(140 mg，0.176 mmol)，對反應容器內進行脫氣並進行氬氣置換，其後，於120℃下攪拌3小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，用水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(752 mg，67%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.44(1H,t,J=7.9 Hz),6.73(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),6.64(1H,dd,J=13.3,2.1 Hz),3.42(4H,t,J=5.0 Hz),3.25(4H,t,J=5.2 Hz),1.42(9H,s),1.26(12H,s)。
步驟5 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(359 mg，1.54 mmol)及4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(752 mg，1.85 mmol)獲得標記化合物(452 mg，68%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=9.5 Hz),8.01(1H,d,J=2.2 Hz),7.86-7.82(1H,m),7.40 (1H,d,J=9.5 Hz),6.99-6.91(2H,m),3.47(4H,t,J=4.9 Hz),3.29(4H,t,J=5.1 Hz),1.43(9H,s)。
步驟6 6-氯-3-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(452 mg，1.05 mmol)及三氟乙酸(2 mL)獲得標記化合物(180 mg，52%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=9.5 Hz),8.00(1H,d,J=2.4 Hz),7.82(1H,t,J=8.8 Hz),7.39(1H,d,J=9.5 Hz),6.94(1H,s),6.92-6.90(1H,m),3.20(4H,t,J=5.1 Hz),2.85(4H,t,J=5.0 Hz)。
步驟7 6-氯-3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6- 氯-3-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(180 mg，0.543 mmol)及37%甲醛水溶液(243 μL，3.26 mmol)獲得標記化合物(148 mg，79%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=9.3 Hz),8.00(1H,d,J=2.4 Hz),7.82(1H,t,J=8.7 Hz),7.39(1H,d,J=9.5 Hz),6.97-6.95(1H,m),6.93(1H,s),3.29(4H,t,J=5.0 Hz),2.45(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟8 3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由6-氯-3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(180 mg，0.543 mmol)及三丁基乙烯基錫(174 μL，0.597 mmol)獲得標記化合物(78 mg，43%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,d,J=9.5 Hz),7.95(2H,t,J=8.9 Hz),7.91(2H,d,J=2.4 Hz),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),6.96-6.91(2H,m),6.83(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.33(1H,d,J=17.8 Hz),5.74(1H,d,J=11.2 Hz),3.28(4H,t,J=5.0 Hz),2.45(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟9 3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(78 mg，0.231 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(58 μL，4.62 μmol)獲得標記化合物(29 mg，37%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.96(1H,s),8.36(1H,d,J=9.5 Hz),8.16(1H,d,J=2.4 Hz),7.98(1H,t,J=9.0 Hz),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.00-6.94(2H,m),3.30(4H,t,J=5.1 Hz),2.46(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
步驟10 5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物85)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(29 mg，0.086 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(10 mg，0.086 mmol)獲得標記化合物(18 mg，49%)。紅色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.3 Hz),8.00(1H,d,J=2.0 Hz),7.89(1H,t,J=8.8 Hz),7.73(1H,s),7.64(1H,d,J=9.3 Hz),7.02-6.93(2H,m),3.38(4H,t,J=4.9 Hz),2.74(4H,t,J=4.9 Hz),2.43(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
實施例86 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物86) 步驟1 1-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
於氬氣環境下，將1-(2-氟苯基)哌(800 mg，4.44 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(968 μL，7.10 mmol)。進而滴加三氟乙酸酐(668 μL，4.88 mmol)，於0℃下攪拌4小時。於反應液中加入水，使用1 N鹽酸調整為酸性。利用氯仿對反應混合物 進行萃取，並利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣(1.37 g)溶解於乙酸(15 mL)中，並冷卻至0℃。向其中滴加溴(240 μL，4.66 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入水並進而添加1 M偏亞硫酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.50 g，95%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.49(1H,dd,J=12.2,2.2 Hz),7.34-7.32(1H,m),7.03(1H,t,J=9.0 Hz),3.73(4H,t,J=8.9 Hz),3.11-3.07(4H,m)。
步驟2 2,2,2-三氟-1-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)乙酮
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(實施例85，步驟4)相同之方法，由1-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.50 g，4.22 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(1.23 g，5.06 mmol)獲得標記化合物(1.50 g，88%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.42(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz),7.29(1H,dd,J=13.4,1.2 Hz),7.05(1H,t,J=8.4 Hz),3.76-3.72(4H,m),3.18-3.15(4H,m),1.28(12H,s)。
步驟3 6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(721 mg，3.10 mmol)懸浮於1,4-二烷(25 mL)、水(5 mL)中。向其中加入2,2,2-三氟-1-(4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-基)乙酮(1.50 g，3.72 mmol)、碳酸鈉(1.15 g，10.9 mmol)、四(三苯基膦)鈀(143 mg，0.124 mmol)。對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於100℃下攪拌17小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸萃取乙酸乙酯層。向水層中加入1 N氫氧化鈉溶液而調整為鹼性，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(788 mg，77%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.92-7.87(2H,m),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,t,J=9.1 Hz),3.01(4H,t,J=4.8 Hz),2.86(4H,t,J=4.8 Hz),2.37-2.32(1H,m)。
步驟4 6-氯-3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(788 mg，2.38 mmol)及37%甲醛水溶液(1.06 mL，14.3 mmol)獲得標記化合物(586 mg，71%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.93-7.87(2H,m),7.41(1H,d,J=9.0 Hz),7.19(1H,t,J=9.1 Hz),3.11(4H,t,J=4.6 Hz),2.51-2.49(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟5 3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(586 mg，1.69 mmol)及三丁基乙烯基錫(541 μL，1.86 mmol)獲得標記化合物(320 mg，56%)。黃色油：1H-NMR (DMSO-D6)δ：8.24(1H,s),8.18(1H,d,J=9.3 Hz),8.02-7.96(2H,m),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,t,J=9.1 Hz),6.92(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.8 Hz),5.79(1H,d,J=11.2 Hz),3.10(4H,t,J=4.6 Hz),2.51-2.49(4H,m),2.25(3H,s)。
步驟6 3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(320 mg，0.948 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(238 μL，19.0 μmol)獲得標記化合物(211 mg，66%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,d,J=0.7 Hz),8.48(1H,d,J=1,2 Hz),8.37(1H,d,J=9.3 Hz),8.08-8.02(2H,m),7.65(1H,dd,J=9.3,1.0 Hz),7.19(1H,t,J=8.9 Hz),3.12(4H,t,J=4.6 Hz),2.52-2.49(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟7 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物86)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(102 mg，0.301 mmol)及玫瑰寧(40 mg，0.301 mmol)獲得標記化合物(99 mg，73%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.21(1H,d,J=9.3 Hz),8.11(1H,d,J=14.1 Hz),7.96(1H,d,J=8.8 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.34(1H,s),7.22(1H,t,J=8.8 Hz),3.19-3.09(4H,m),2.70-2.66(4H,m),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
實施例87 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物87)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(109 mg，0.321 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(38 mg，0.321 mmol)獲得標記化合物(78 mg，56%)。茶色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,s),8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.11(1H,dd,J=14.4,2.0 Hz),7.88(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),7.70(1H,s),7.63(1H,d,J=9.3 Hz),7.19(1H,t,J=9.0 Hz),3.22(4H,s),2.86(4H,s),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
實施例88 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物88) 步驟1 1-(4-溴苯基)-4-乙基哌
於室溫下向溴-4-碘苯(2 g，7.07 mmol)、1-乙基哌(1.79 mL，14.14 mmol)、磷酸鉀(4.56 g，26.2 mmol)、碘化銅(269 mg，1.41 mmol)之2-丙醇(20 mL)溶液中添加乙二醇(1.18 mL，21.2 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌2日。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉 水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(808 mg，34%，3.00 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(2H,d,J=9.0 Hz),6.79(2H,d,J=9.0 Hz),3.30-3.17(4H,m),2.74-2.62(4H,m),2.61-2.47(2H,m),1.18(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：269[M+H]+。
步驟2 1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於-78℃下向1-(4-溴苯基)-4-乙基哌(300 mg，1.11 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.60 M，1.05 mL，1.67 mmol)。攪拌1小時後，緩慢滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(270 μL，1.34 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液。升溫至室溫並攪拌一夜。反應結束後，緩慢滴加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(283 mg，80%，9.6 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(2H,d,J=8.8 Hz),6.90(2H,d,J=8.8 Hz), 3.36-3.31(4H,m),2.67-2.61(4H,m),2.57-2.47(2H,m),1.32(12H,s),1.16(3H,t,J=6.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：317[M+H]+。
步驟3 6-氯-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(173 mg，0.90 mmol)之1,4-二烷(6 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(283 mg，0.75 mmol)、四(三苯基膦)鈀(35 mg，0.03 mmol)、碳酸鈉(277 mg，2.61 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(152 mg，60%，0.45 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.20(1H,s),7.94(2H,d,J=9.0 Hz),7.35(1H,d,J=9.5 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),3.24(4H,t,J=4.9 Hz),2.51(4H,t,J=4.9 Hz),2.38(2H,q,J=7.2 Hz),1.04(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：342[M+H]+。
步驟4 3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
向6-氯-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(571 mg，1.74 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(4 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(447 μL，2.61 mmol)、乙酸鈀(39 mg，0.17 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(143 mg，0.35 mmol)、磷酸鉀(2.77 g，13.06 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(354 mg，64%，1.11 mmol)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.5 Hz),8.10(1H,s),8.02(2H,d,J=9.0 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.0 Hz),3.22(4H,t,J=4.9 Hz),2.51(4H,t,J=4.9 Hz),2.38(2H,q,J=7.2 Hz),1.04(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：334[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(354 mg，1.06 mmol)之1,4-二烷(10 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(267 μL，0.021 mmol)、2,6-二甲吡啶(247 μL，2.12 mmol)、過碘酸鈉(908 mg，4.25 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌4小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(95 mg，27%，0.28 mmol)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.02(1H,s),8.36(1H,s),8.33(1H,d,J=9.3 Hz),8.08(2H,d,J=9.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.3 Hz),7.11(2H,d,J=9.0 Hz),3.29-3.21(4H,m),2.55-2.50(4H,m),2.38(2H,q,J=7.1 Hz),1.05(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：336[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物88)
將3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(45 mg，0.13 mmol)溶解於乙腈(5.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(16 mg，0.13 mmol)、哌啶(2.7 μL，0.027 mmol)、及乙酸(3.1 μL，0.054 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後添加三乙胺(7.5 μL，0.05 mmol)後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(33 mg，57%，0.076 mmol)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,d,J=9.3 Hz),8.15(1H,s),8.03(2H,d,J=8.8 Hz),7.69(1H,s),7.58(1H,d,J=9.3 Hz),7.12(2H,d,J=8.8 Hz),3.40-3.22(4H,m),2.92-2.82(4H,m),2.77-2.66(2H,m),1.14(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例89 3-甲基-5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物89)
步驟1
向3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(250 mg，0.78 mmol)、3-甲基四氫噻唑-2,4-二酮(106 mg，0.81 mmol)之乙腈(10 mL)懸浮液中加入乙酸(19 mg，0.31 mmol)、哌啶(13 mg，0.16 mmol)，並進行20小時加熱回流。反應結束後過濾出固體，利用乙腈洗淨後進行乾燥，獲得目標之標記化合物(223 mg，66%)。茶褐色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.29(1H,d,J=9.5 Hz),8.16(1H,s),8.05(1H,s),7.91(2H,d,J=9.0 Hz),7.69(1H,d,J=9.5 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),3.26(4H,t,J=4.9 Hz),3.11(3H,s),2.51-2.48(4H,m),2.25(3H,s)。
實施例90 5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物90) 步驟1 乙酸3-硝基苄酯
於氬氣環境下，將3-硝基苄醇(1.00 g，6.53 mmol)溶解於氯仿(12 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(934 mL，6.86 mmol)，並進而滴加乙醯氯(928 μL，13.1 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。利用1 N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨反應液。利用無水硫酸 鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.30 g，定量)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25-8.24(1H,m),8.22-8.19(1H,m),7.86-7.83(1H,m),7.69(1H,t,J=7.9 Hz),5.22(2H,s),2.11(3H,s)。
步驟2 乙酸3-胺基苄酯
於氬氣環境下，將乙酸3-硝基苄酯(1.30 g，6.53 mmol)溶解於乙酸(50 mL)中。向其中逐次少量地添加鋅(2.90 g，44.4 mmol)，於室溫下攪拌4小時。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣再溶解於乙酸乙酯中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(956 mg，90%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.98(1H,t,J=7.7 Hz),6.53-6.45(3H,m),5.11(2H,s),4.91(2H,s),2.05(3H,s)。
步驟3 乙酸3-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苄酯
利用與4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟3)相同之方法，由2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.37 g，4.87 mmol)及乙酸3-胺基苄酯(956 mg，5.84 mmol)獲得標記化合物(1.35 g，76%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.41(1H,d,J=8.5 Hz),7.62(1H,s),7.58(1H,d,J=8.1 Hz),7.40(1H,t,J=7.8 Hz),7.19-7.15(2H,m),5.10(2H,s),2.10(3H,s)。
步驟4 乙酸3-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苄酯
利用與4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟4)相同之方法，由乙酸3-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苄酯(1.35 g，3.69 mmol)獲得標記化合物(1.13 g，91%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.04(1H,s),7.60(2H,d,J=9.3 Hz),7.26(1H,t,J=7.7 Hz),6.94-6.77(3H,m),5.27(2H,s),5.05(2H,s),2.09(3H,s)。
步驟5 乙酸3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯
利用與4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟5)相同之方法，由乙酸3-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苄酯(1.13 g，3.36 mmol)及甲脒乙酸鹽(1.05 g，10.1 mmol)獲得標記化合物(1.13 g，91%)。茶色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.91(1H,s),8.19(1H,d,J=8.3 Hz),7.89-7.88(1H,m),7.84(1H,d,J=7.3 Hz),7.64(1H,t,J=7.8 Hz),7.59(1H,d,J=8.3 Hz),7.51-7.48(1H,m),5.20(2H,s),2.12(3H,s)。
步驟6 (3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇
於氬氣環境下，將乙酸3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯(497 mg，1.44 mmol)懸浮於甲醇(14 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入甲醇鈉之甲醇溶液(5 M，346 μL，1.73 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(464 mg，定量)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.87(1H,s),8.19(1H,d,J=8.3 Hz),7.77(1H,s),7.72-7.69(1H,m),7.59(2H,t,J=7.7 Hz),7.58(2H,d,J=8.3 Hz),7.48-7.44(1H,m),4.62(2H,s),3.36(3H,s)。
步驟7 3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛
於氬氣環境下，將(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(464 mg，1.44 mmol)溶解於二氯甲烷(28 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入戴斯-馬丁過碘烷(733 mg，1.73 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液而淬滅反應，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(433 mg，99%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),9.01(1H,s),8.42(1H,t,J=1.6 Hz),8.26-8.23(1H,m),8.22(1H,d,J=8.3 Hz),8.07-8.04(1H,m),7.89(1H,t,J=7.9 Hz),7.62(1H,d,J=8.3 Hz)。
步驟8 5-溴-3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛(130 mg，0.430 mmol)及1-己基哌(170 μL，0.860 mmol)獲得標記化合物(182 mg，93%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.90(1H,s),8.19(1H,d,J=8.3 Hz),7.79(1H,s),7.74-7.71(1H,m),7.58(1H,d,J=8.1 Hz),7.56(1H,d,J=6.3 Hz),7.42(1H,d,J=7.6 Hz),3.58(2H,s),2.50-2.29(8H,m),2.25-2.20(2H,m),1.40-1.35(2H,m),1.29-1.22(6H,m),0.85(3H,t,J=6.7 Hz)。
步驟9 3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由5-溴-3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(174 mg，0.399 mmol)獲得標記化合物(73 mg，45%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),9.16(1H,s),8.40(1H,d,J=0.5 Hz),8.01-7.79(4H,m),7.62-7.53(1H,m),7.47-7.38(1H,m),3.60(2H,s),2.48-2.29 (8H,m),2.23(2H,t,J=7.2 Hz),1.41-1.35(2H,m),1.29-1.20(6H,m),0.88-0.82(3H,m)。
步驟10 5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物90)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(73 mg，0.180 mmol)及玫瑰寧(24 mg，0.180 mmol)獲得標記化合物(28 mg，30%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.02(1H,s),7.83(1H,dd,J=8.1,1.5 Hz),7.80(1H,d,J=8.5 Hz),7.60(1H,t,J=7.8 Hz),7.53(1H,s),7.48(1H,d,J=7.8 Hz),3.89(2H,s),3.03-2.91(4H,m),2.82-2.78(2H,m),2.74-2.60(4H,m),1.55-1.49(2H,m),1.25(6H,s),0.85(3H,t,J=6.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：521[M+H]+。
實施例91 5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物91) 步驟1 乙酸3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由乙酸3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯(843 mg，2.44 mmol)及三丁基乙烯基錫(1.06 mL，3.66 mmol)獲得標記化合物(716 mg，定量)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.90(1H,s),8.17(1H,d,J=8.3 Hz),8.06(1H,s),7.94(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.63(1H,t,J=7.8 Hz),7.53(1H,d,J=8.3 Hz),7.46(1H,d,J=7.8 Hz),6.93(1H,dd,J=17.6,10.7 Hz),6.27(1H,dd,J=17.4,1.3 Hz),5.48(1H,dd,J=10.6,1.3 Hz),5.21(2H,s),2.11(3H,s)。
步驟2 乙酸3-(5-甲醯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由乙酸3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯(716 mg，2.44 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(612 μL，0.049 mmol)獲得標記化合物(573 mg，80%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),9.17(1H,s),8.42(1H,dd,J=8.3,0.7 Hz),8.01-7.99(2H,m),7.97-7.94(1H,m),7.67(1H,t,J=7.8 Hz),7.52(1H,d,J=7.8 Hz),5.22(2H,s),2.12(3H,s)。
步驟3 乙酸3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯
於氬氣環境下，將乙酸3-(5-甲醯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯(573 mg，1.94 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中。向其中加入聚乙二醇(541 μL，9.70 mmol)、對甲苯磺酸一水合物(11 mg，0.058 mmol)，使用迪恩-斯達克(Dean-Stark)裝置進行3小時加熱回流。將反應液濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(577 mg，88%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.95(1H,s),8.26(1H,d,J=8.3 Hz),7.98(1H,s),7.93-7.90(1H,m),7.63(1H,t,J=7.8 Hz),7.55(1H,d,J=8.3 Hz),7.47(1H,d,J=7.6 Hz),5.84(1H,s),5.20(2H,s),4.17-4.14(2H,m),4.02-3.99(2H,m),2.11(3H,s)。
步驟4 (3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇
於氬氣環境下，將乙酸3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄酯(577 mg，1.70 mmol)溶解於甲醇(9 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入甲醇鈉之甲醇溶液(340 mL，1.70 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(486 mg，96%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.91(1H,s),8.25(1H,d,J=8.3 Hz),7.88(1H,s),7.80-7.78(1H,m),7.58(2H,t,J=7.8 Hz),7.54(2H,d,J=8.3 Hz),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),5.83(1H,s),5.37(1H,t,J=5.7 Hz),4.62(2H,d,J=5.6 Hz),4.18-4.15(2H,m),4.02-3.99(2H,m)。
步驟5 3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛
於氬氣環境下，將(3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(486 mg，1.63 mmol)溶解於二氯甲烷(16 mL)中。向其中加入二氧化錳(2.0 g)，於室溫下攪拌22小時。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮，進行真空乾燥，獲得標記化合物(426 mg，89%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),9.07(1H,s),8.55(1H,t,J=2.0 Hz),8.35-8.32(1H,m),8.28(1H,d,J=8.3 Hz),8.02(1H,d,J=7.6 Hz),7.88(1H,t,J=7.8 Hz),7.57(1H,d,J=8.3 Hz),5.86(1H,s),4.19-4.16(2H,m),4.04-4.00(2H,m)。
步驟6 5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛(186 mg，0.630 mmol)及1-乙基哌(128 μL，1.26 mmol)獲得標記化合物(192 mg，78%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.93(1H,s),8.25(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,s),7.81-7.78(1H,m),7.56(1H,t,J=7.8 Hz),7.54 (1H,d,J=8.3 Hz),7.39(1H,d,J=7.8 Hz),5.83(1H,s),4.18-4.15(2H,m),4.02-3.99(2H,m),3.58(2H,s),2.50-2.33(8H,m),2.30(2H,q,J=7.2 Hz),0.97(3H,t,J=7.1 Hz)。
步驟7 3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
於氬氣環境下，將5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(192 mg，0.488 mmol)溶解於四氫呋喃(1.6 mL)、水(813 μL)中。向其中加入6 N鹽酸(813 μL，4.88 mmol)，並於50℃下攪拌3小時。將反應液冷卻，添加乙酸乙酯，並利用1 N氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(133 mg，78%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),9.16(1H,s),8.42(1H,dd,J=8.2,0.6 Hz),8.00(1H,d,J=8.1 Hz),7.91(1H,s),7.86-7.83(1H,m),7.60(1H,t,J=7.8 Hz),7.45(1H,d,J=7.8 Hz),3.60(2H,s),2.50-2.30(8H,m),2.30(2H,q,J=7.1 Hz),0.97(3H,t, J=7.1 Hz)。
步驟8 5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物91)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(47 mg，0.135 mmol)及玫瑰寧(18 mg，0.135 mmol)獲得標記化合物(21 mg，33%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.03(1H,s),8.31-8.29(1H,m),8.26(1H,d,J=8.3 Hz),7.85-7.82(1H,m),7.80(1H,d,J=8.3 Hz),7.60(1H,t,J=7.8 Hz),7.52-7.46(2H,m),3.91(2H,s),3.09-2.98(4H,m),2.96-2.89(2H,m),2.79-2.58(4H,m),1.13(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：465[M+H]+。
實施例92 5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物92)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(133 mg，0.381 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(45 mg，0.381 mmol)獲得標記化合物(106 mg，62%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.01(1H,s),8.29(1H,d,J=8.3 Hz),8.09(1H,s),7.84-7.81(3H,m),7.59(1H,t,J=7.8 Hz),7.46(1H,d,J=7.6 Hz),3.67(2H,s),2.64-2.46(11H,m),1.02(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例93 5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物93) 步驟1 3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與6-溴-3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例57，步驟1)相同之方法，由3-(5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲醛(167 mg，0.566 mmol)及1-丁基哌(161 mg，1.13 mmol)獲得標記化合物(210 mg，88%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.93(1H,s),8.25(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,s),7.81-7.78(1H,m),7.56(1H,t,J=7.8 Hz),7.54(1H,d,J=8.3 Hz),7.39(1H,d,J=7.6 Hz),5.83(1H,s),4.19-4.15(2H,m),4.02-3.99(2H,m),3.58(2H,s),2.50-2.33(8H,m),2.24(3H,t,J=7.3 Hz),1.42-1.35(2H,m),1.31-1.22(2H,m),0.87(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟2 3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛之合成(實施例91，步驟7)相同之方法，由3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(210 mg，0.498 mmol)獲得標記化合物(177 mg，94%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.16(1H,s),8.42(1H,d,J=8.3 Hz),8.00(1H,d,J=8.1 Hz),7.91(1H,s),7.86-7.83(1H,m),7.60(1H,t,J=7.8 Hz),7.44(1H,d,J=7.6 Hz),3.60(2H,s),2.50-2.33(8H,m),2.24(2H,t,J=7.3 Hz),1.42-1.34(2H,m),1.31-1.22(2H,m),0.86(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物93)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(73 mg，0.193 mmol)及玫瑰寧(26 mg，0.193 mmol)獲得標記化合物(15 mg，16%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.03(1H,s),8.28-8.26(2H,m),7.84-7.81(2H,m),7.62-7.56(2H,m),7.48(1H,d,J=7.6 Hz),3.89(2H,s),2.99-2.67(11H,m),1.55-1.49(2H,m),1.32-1.23(2H,m),0.88(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：493[M+H]+。
實施例94 5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物94)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(177 mg，0.469 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(55 mg，0.469 mmol)獲得標記化合物(143 mg，64%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.01(1H,s),8.30(1H,d,J=8.1 Hz),8.07(1H,s),7.86-7.81(4H,m),7.59(1H,t,J=7.8 Hz),7.46(1H,d,J=7.3 Hz),3.66(2H,s),2.55-2.33(11H,m),1.45-1.38(2H,m),1.31-1.22(2H,m),0.86(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：477[M+H]+。
實施例95 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物95) 步驟1 4-(2-氟-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將3,4-二氟硝基苯(476 mg，4.34 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中。向其中加入1-(第三丁氧基羰基)哌(800 mg，4.30 mmol)、碳酸鉀(1.78 g，13.0 mmol)，並於50℃下攪拌14小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。對所獲得之固體進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.27 g，91%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.05-8.00(2H,m),7.18(1H,t,J=9.1 Hz),3.49(4H,t,J=4.9 Hz),3.26(4H,t,J=5.1 Hz),1.42(9H,s)。
步驟2 4-(4-胺基-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
將4-(2-氟-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.27 g，3.92 mmol)溶解於甲醇(16 mL)、四氫呋喃(4 mL)中。向其中加入10%鈀-活性碳(208 mg)，利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌8小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.02 g，92%)。紅色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.77(1H,t,J=9.1 Hz),6.35-6.27(2H,m),5.03(2H,br.s),3.41(4H,br.s),2.75(4H,t,J=4.9 Hz),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟3)相同之方法，由2,6-二溴-3-硝基吡啶(843 mg，2.99 mmol)及4-(4-胺基-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.06 g，3.59 mmol)獲得標記化合物(881 mg，59%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.40(1H,d,J=8.8 Hz),7.54(1H,dd,J=14.3,2.3 Hz),7.35(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7,15(1H,d,J=8.5 Hz),7.07(1H,t,J=9.3 Hz),3.48(4H,s),2.96(4H,t,J=5.0 Hz),1.43(9H,s)。
步驟4 4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟4)相同之方法，由4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(881 mg，1.78 mmol)獲得標記化合物(606 mg，73%)。黑色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.04(1H,s),7.60(1H,dd,J=15.2,2.3 Hz),7.26(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.00(1H,t,J=9.4 Hz),6.83(1H,d,J=7.8 Hz),6.76(1H,d,J=8.1 Hz),5.23(2H,br.s),3.47(4H,s),2.89(4H,t,J=4.9 Hz),1.42(9H,s)。
步驟5 4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟5)相同之方法，由4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(406 mg，1.30 mmol)及甲脒乙酸鹽(1.05 g，3.90 mmol)獲得標記化合物(555 mg，90%)。紫色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.86(1H,s),8.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.77(1H,dd,J=13.4,2.4 Hz),7.65(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.58(1H,d,J=8.3 Hz),7.29(1H,t,J=9.1 Hz),3.52(4H,s),3.05(4H,t,J=5.0 Hz),1.44(9H,s)。
步驟6 5-溴-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(555 mg，1.17 mmol)及三氟乙酸(3 mL)獲得標記化合物(203 mg，46%)。褐色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.84(1H,s),8.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.73(1H,dd,J=13.5,2.6 Hz),7.65-7.62(1H,m),7.57(1H,d,J=8.5 Hz),7.25(1H,t,J=9.1 Hz),3.05(4H,t,J=4.9 Hz),2.93(4H,t,J=4.9 Hz)。
步驟7 5-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由5-溴-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(203 mg，0.540 mmol)及37%甲醛水溶液(241 μL，3.24 mmol)獲得標記化合物(171 mg，81%)。白色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.85.(1H,s),8.18(1H,d,J=8.5 Hz),7.74(1H,dd,J=13.7,2.4 Hz),7.65-7.62(1H,m),7.58(1H,d,J=8.3 Hz),7.26(1H,t,J=9.1 Hz),3.10(4H,t,J=4.8 Hz),2.52-2.49(4H,m),2.25(3H,s)。
步驟8 3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛之合成(實施例48，步驟5)相同之方法，由5-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(171 mg，0.440 mmol)獲得標記化合物(87 mg，58%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.87(1H,s),8.44-8.40(1H,m),8.21(1H,dd,J=8.1,1.5 Hz),7.89-7.84(1H,m),7.77-7.72(1H,m),7.30-7.22(1H,m),3.13-3.08(4H,m),2.53-2.48(4H,m),2.25(3H,s)。
步驟9 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物95)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(40 mg，0.118 mmol)及玫瑰寧(16 mg，0.1118 mmol)獲得標記化合物(20 mg，38%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.99(1H,s),8.29(1H,d,J=8.3 Hz),7.99(1H,dd,J=13.7,2.4 Hz),7.86(1H,d,J=8.3 Hz),7.78-7.74(1H,m),7.66(1H,s),7.32-7.26(1H,m),3.25(4H,s),2.96(4H,s),2.56(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
實施例96 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物96)
步驟1
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(39 mg，0.115 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(13 mg，0.115 mmol)獲得標記化合物(12 mg，22%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.98(1H,s),8.30(1H,d,J=8.3 Hz),7.97(1H,dd,J=13.7,2.4 Hz),7.91(1H,s),7.85(1H,d,J=8.1 Hz),7.71(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),7.26(1H,t,J=9.3 Hz),3.15(4H,t,J=4.4 Hz),2.64(4H,s),2.33(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
實施例97 5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物97) 步驟1 3-硝基苄基膦酸二乙酯
於氬氣環境下，將3-硝基苄基溴(2.0 g，9.26 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中。向其中加入亞磷酸三乙酯(1.60 mL，9.26 mmol)，進行24小時加熱回流。將反應液濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純 化，獲得標記化合物(2.05 g，81%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.19-8.17(1H,m),8.14-8.10(1H,m),7.76-7.73(1H,m),7.63(1H,t,J=7.9 Hz),4.04-3.94(4H,m),3.50(1H,s),3.44(1H,s),1.17(6H,t,J=7.1 Hz)。
步驟2 4-(3-硝基亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將3-硝基苄基膦酸二乙酯(2.05 g，7.51 mmol)溶解於四氫呋喃(30 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(1.50 g，7.51 mmol)。進而添加氫化鈉(60%，330 mg，8.26 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和氯化鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.85 g，78%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10-8.07(1H,m),8.02-8.01(1H,m),7.69(1H,d,J=7.8 Hz),7.64(1H,t,J=7.9 Hz),6.50(1H,s),3.44(2H,t,J=5.7 Hz),3.36(2H,t,J=5.9 Hz),2.41(2H,t,J=5.5 Hz),2.33(2H,t,J=5.5 Hz),1.42(9H,s)。
步驟3 4-(3-胺基苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-硝基亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.85 g，5.82 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中。將10%鈀-活性碳(185 mg)懸浮於乙醇(5 mL)中後加入於其中。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌15小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.44 g，85%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.89(1H,t,J=7.6 Hz),6.38-6.34(2H,m),6.29(1H,d,J=7.3 Hz),4.91(2H,s),3.89(2H,d,J=12.0 Hz),2,67-2.58(2H,m),2.32(2H,d,J=6.8 Hz),1.62-1.52(1H,m),1.54(2H,d,J=12.9 Hz),1.38(9H,s),1.03-0.93(2H,m)。
步驟4 4-(3-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.17 g，4.14 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中。向其中加入4-(3-胺基苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.44 g，4.97 mmol)、三乙胺(1.13 mL，8.28 mmol)，於室溫下攪拌20小時。將反應液濃縮後 再溶解於乙酸乙酯中，利用1 N鹽酸、水、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.42 g，70%)。橙色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.40(1H,d,J=8.5 Hz),7.42-7.40(2H,m),7.32-7.28(1H,m),7.14(1H,d,J=8.5 Hz),7.00(1H,d,J=7.6 Hz),3.93(2H,d,J=11.7 Hz),2.70-2.60(2H,m),2.52(2H,d,J=6.3 Hz),1.73-1.66(1H,m),1.61(2H,d,J=12.4 Hz),1.38(9H,s),1.11-1.00(2H,m)。
步驟5 4-(3-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟4)相同之方法，由4-(3-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.42 g，2.90 mmol)獲得標記化合物(1.17 g，88%)。褐色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.91(1H,s),7.40-7.38(2H,m),7.17(1H,dd,J=8.8,7.6 Hz),6.83(1H,d,J=7.8 Hz),6.75(2H,d,J=7.8 Hz),6.72(2H,d,J=7.6 Hz),5.22(2H,s),3.93(2H,d,J=13.2 Hz),2.70-2.60(2H,m), 2.46(2H,d,J=6.8 Hz),1.70-1.63(1H,m),1.62(2H,d,J=13.2 Hz),1.38(9H,s),1.10-1.01(2H,m)。
步驟6 4-(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟5)相同之方法，由4-(3-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.17 g，2.54 mmol)及甲脒乙酸鹽(793 mg，7.62 mmol)獲得標記化合物(1.21 g，定量)。粉紅色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.89(1H,s),8.18(1H,d,J=8.3 Hz),7.70-7.66(2H,m),7.58(1H,d,J=8.3 Hz),7.54(1H,t,J=7.7 Hz),7.31(1H,d,J=7.6 Hz),3.93(2H,d,J=12.7 Hz),2.70-2.63(2H,m),2.63(2H,d,J=7.1 Hz),1.80-1.71(1H,m),1.63(2H,d,J=11.5 Hz),1.38(9H,s),1.14-1.04(2H,m)。
步驟7 4-(3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由4-(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.21 g，2.54 mmol)及三丁基乙烯基錫(813 μL，2.79 mmol)獲得標記化合物(894 mg，84%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.88(1H,s),8.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.82(1H,s),7.80-7.76(1H,m),7.54-7.51(2H,m),7.28(1H,d,J=7.6 Hz),6.93(1H,dd,J=17.3,10.7 Hz),6.25(1H,dd,J=17.3,1.5 Hz),5.47(1H,dd,J=10.7,1.5 Hz),3.94(2H,d,J=11.5 Hz),2.72-2.61(2H,m),2.64(2H,d,J=7.1 Hz),1.81-1.72(1H,m),1.64(2H,d,J=13.4 Hz),1.38(9H,s),1.16-1.05(2H,m)。
步驟8 4-(3-(5-甲醯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由4-(3-(5- 乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(894 mg，2.14 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(536 μL，42.8 μmol)獲得標記化合物(671 mg，75%)。白色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.16(1H,s),8.42(1H,d,J=8.3 Hz),8.00(1H,d,J=8.3 Hz),7.83-7.79(2H,m),7.56(1H,t,J=7.7 Hz),7.33(1H,d,J=7.6 Hz),3.93(2H,d,J=12.4 Hz),2.73-2.60(2H,m),2.65(2H,d,J=7.1 Hz),1.82-1.73(1H,m),1.63(2H,d,J=11.7 Hz),1.38(9H,s),1.15-1.05(2H,m)。
步驟9 4-(3-(5-(1,3-二烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(3-(5-甲醯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(693 mg，1.65 mmol)溶解於甲苯(40 mL)中。向其中加入1,3-丙二醇(119 μL，1.65 mmol)、10-樟腦磺酸(38 mg，0.165 mmol)，使用迪恩-斯達克裝置進行3小時加熱回流。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化 合物(242 mg，31%)。白色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.89(1H,s),8.22(1H,d,J=8.3 Hz),7.75-7.71(2H,m),7.54(2H,d,J=8.1 Hz),7.29(1H,d,J=7.8 Hz),5.57(1H,s),4.16(2H,dd,J=11.2,4.6 Hz),4.01-3.94(2H,m),3.98-3.91(2H,m),2.72-2.62(2H,m),2.64(2H,d,J=7.1 Hz),2.12-1.99(1H,m),1.80-1.72(1H,m),1.64(2H,d,J=12.2 Hz),1.47(1H,d,J=13.7 Hz),1.38(9H,s),1.15-1.05(2H,m)。
步驟10 5-(1,3-二烷-2-基)-3-(3-(哌啶-4-基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(3-(5-(1,3-二烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(242 mg，0.506 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(169 mg，88%)。橙色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.88(1H,s),8.22(1H,d,J=8.3 Hz),7.75-7.69(2H,m),7.55-7.51(2H,m),7.28(1H,d,J=7.6 Hz),5.57(1H,s),4.16(2H,dd,J=10.7,4.9 Hz),3.97(2H,t,J=11.0 Hz),2.98(2H,d,J=12.2 Hz),2.62(2H,d,J=6.8 Hz),2.53-2.45(2H,m),2.12-2.01(1H,m),1.74-1.68(1H,m),1.62(2H,d,J=12.9 Hz),1.48(1H,d,J=13.7 Hz),1.20-1.10(2H,m)。
步驟11 5-(1,3-二烷-2-基)-3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由5-(1,3-二烷-2-基)-3-(3-(哌啶-4-基甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(169 mg，0.447 mmol)及37%甲醛水溶液(200 μL，2.68 mmol)獲得標記化合物(125 mg，71%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.88(1H,s),8.22(1H,d,J=8.3 Hz),7.75-7.70(2H,m),7.54(2H,d,J=8.3 Hz),7.53(2H,t,J=7.8 Hz),7.28(1H,d,J=7.8 Hz),5.57(1H,s),4.16(2H,dd,J=10.7,5.1 Hz),4.01-3.94(2H,m),2.81(2H,d,J=10.2 Hz),2.63(2H,d,J=6.6 Hz),2.19(3H,s),2.12-2.00(1H,m),1.96-1.86(2H,m),1.64-1.55(1H,m),1.62(2H,d,J=12.2 Hz),1.48(1H,d,J=13.7 Hz),1.31-1.22(2H,m)。
步驟12 3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛之合成(實施例91，步驟7)相同之方法，由5-(1,3-二烷-2-基)-3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(125 mg，0.318 mmol)獲得標記化合物(72 mg，68%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.16(1H,s),8.41(1H,d,J=8.3 Hz),8.00(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),7.82-7.79(2H,m),7.57-7.54(1H,m),7.32(1H,d,J=7.6 Hz),2.77(2H,d,J=11.0 Hz),2.64(2H,d,J=6.6 Hz),2.16(3H,s),1.91-1.82(2H,m),1.62(2H,d,J=13.2 Hz),1.60-1.53(1H,m),1.31-1.21(2H,m)。
步驟13 5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物97)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(72 mg，0.215 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(25 mg，0.215 mmol)獲得標記化合物(37 mg，40%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.99(1H,s),8.23(1H,d,J=8.3 Hz),8.14(1H,s),7.81(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz),7.72(1H,d,J=8.3 Hz),7.66(1H,s),7.54(1H,t,J=7.9 Hz),7.30(1H,d,J=7.6 Hz),3.38-3.27(2H,m),3.12(2H,d,J=12.0 Hz),2.73(2H,d,J=7.1 Hz),2.50(3H,s),1.88-1.80(1H,m),1.77(2H,d,J=14.4 Hz),1.43-1.33(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例98 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物98) 步驟1 3-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯
利用與4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟3)相同之方法，由2,6-二溴-3-硝基吡啶(800 mg，2.84 mmol)及3-胺基苯甲酸 酯甲(515 mg，3.41 mmol)獲得標記化合物(581 mg，58%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.2(1H,s),8.42(1H,dd,J=8.5,0.5 Hz),8.26(1H,t,J=1.8 Hz),7.88-7.86(1H,m),7.78-7.75(1H,m),7.55(1H,t,J=7.9 Hz),7.20(1H,d,J=8.5 Hz),3.88(3H,s)。
步驟2 3-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯
利用與4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟4)相同之方法，由3-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(581 mg，1.65 mmol)獲得標記化合物(477 mg，90%)。黑色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.19(1H,t,J=2.0 Hz),8.00-7.97(1H,m),7.50-7.48(1H,m),7.42(1H,t,J=7.8 Hz),6.88(1H,d,J=7.8 Hz),6.82(1H,d,J=7.8 Hz),5.30(2H,s),3.86(3H,s)。
步驟3 3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
利用與4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟5)相同之方法，由3-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯甲酸甲酯(477 mg，1.48 mmol)及甲脒乙酸鹽(462 mg，4.44 mmol)獲得標記化合物(518 mg，定量)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.99(1H,s),8.46(1H,t,J=2.0 Hz),8.21(1H,d,J=8.3 Hz),8.18-8.15(1H,m),8.09-8.06(1H,m),7.80(1H,t,J=7.9 Hz),7.74(1H,s),7.61(1H,d,J=8.3 Hz),3.92(3H,s)。
步驟4 3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸
於氬氣環境下，將3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(502 mg，1.48 mmol)懸浮於甲醇(15 mL)、四氫呋喃(10 mL)中。向其中加入1 N氫氧化鈉(5 mL)，並於50℃下攪拌1小時。將反應液濃縮後再溶解於乙酸乙酯中，利用1 N氫氧化鈉溶液進行萃取。利用1 N鹽酸將水層調整為酸性，添加飽和食鹽水並利用四氫呋喃進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥四氫呋喃層，並蒸餾去除溶劑。用水洗淨所獲得之固體，獲得標記化合物(324 mg，69%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.4(1H,s),8.99(1H,s), 8.43(1H,t,J=2.0 Hz),8.20(1H,d,J=8.3 Hz),8.14-8.11(1H,m),8.07-8.04(1H,m),7.78(1H,t,J=7.9 Hz),7.61(1H,dd,J=8.4,0.6 Hz)。
步驟5 (3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮
於氬氣環境下，將3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸(180 mg，0.566 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(241 mg，0.679 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(355 μL，2.04 mmol)、1-甲基哌(75 μL，0.679 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。用水、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，通過矽膠墊進行過濾。將濾液濃縮並真空乾燥，獲得標記化合物(106 mg，47%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.97(1H,s),8.20(1H,d,J=8.3 Hz),7.98-7.94(2H,m),7.71(1H,t,J=7.8 Hz),7.60(1H,d,J=8.3 Hz),7.52-7.50(1H,m),3.65(2H,s),3.44(2H,s),2.38(4H,s),2.22(3H,s)。
步驟6 (4-甲基哌-1-基)(3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮(106 mg，0.265 mmol)及三丁基乙烯基錫(85 μL，0.286 mmol)獲得標記化合物(61 mg，66%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.95(1H,s),8.18(1H,d,J=8.3 Hz),8.11-8.08(2H,m),7.72-7.68(1H,m),7.55(1H,d,J=8.3 Hz),7.47(1H,d,J=7.8 Hz),6.94(1H,dd,J=17.3,10.7 Hz),6.25(1H,dd,J=17.4,1.6 Hz),5.49(1H,dd,J=10.6,1.6 Hz),3.66(2H,s),3.47-3.40(2H,m),2.39-2.29(4H,m),2.20(3H,s)。
步驟7 3-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由(4-甲基哌-1-基)(3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(61 mg，0.176 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(44 μL，3.52 μmol)獲得標記化合物(34 mg，55%)。微黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),9.22(1H,s),8.43(1H,d,J=8.3 Hz),8.11-8.09(1H,m),8.04(1H,t,J=1.7 Hz),8.02(1H,d,J=8.3 Hz),7.74(1H,t,J=7.9 Hz),7.55-7.52(1H,m),3.66(2H,s),3.45(2H,s),2.41-2.31(4H,m),2.21(3H,s)。
步驟8 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物98)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(34 mg，0.0973 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.0973 mmol)獲得標記化合物(25 mg，56%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.08(1H,s),8.33(1H,d,J=8.1 Hz),8.12(1H,t,J=1.7 Hz),8.09-8.06 (1H,m),7.95(1H,s),7.89(1H,d,J=8.3 Hz),7.72(1H,t,J=7.9 Hz),7.52(1H,d,J=7.8 Hz),3.69(2H,s),3.45(2H,s),2.51-2.38(4H,m),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例99 5-((3-(3-(4-環己基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物99) 步驟1 (3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-(4-環己基哌-1-基)甲酮
利用與(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)(4-甲基哌-1-基)甲酮之合成(實施例98，步驟5)相同之方法，由3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲酸(124 mg，0.390 mmol)及1-環己基哌(79 mg，0.468 mmol)獲得標記化合物(148 mg，81%)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.96(1H,d,J=0.5 Hz),8.20(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),7.97-7.93(2H,m),7.71(1H,t,J=7.9 Hz),7.61(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),7.51(1H,d,J=7.8 Hz),3.63(2H,s),3.41(2H,s),2.59-2.50(4H,m),2.31-2.24(1H,m),1.77-1.70(4H,m),1.57(1H,d,J=12.0 Hz),1.19(4H,t,J=9.5 Hz), 1.10-1.01(1H,m)。
步驟2 (4-環己基哌-1-基)-(3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由(3-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)-(4-環己基哌-1-基)甲酮(148 mg，0.316 mmol)及三丁基乙烯基錫(101 μL，0.348 mmol)獲得標記化合物(136 mg，定量)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.95(1H,s),8.18(1H,d,J=8.5 Hz),8.09-8.07(2H,m),7.65-7.60(1H,m),7.58-7.53(1H,m),7.46(1H,d,J=7.6 Hz),6.94(1H,dd,J=17.3,10.7 Hz),6.25(1H,dd,J=17.6,1.2 Hz),5.48(1H,dd,J=10.7,1.2 Hz),3.63(2H,s),3.41(2H,s),2.58-2.50(4H,m),2.30-2.24(1H,m),1.77-1.69(4H,m),1.57(1H,d,J=11.0 Hz),1.23-1.13(4H,m),1.10-1.03(1H,m)。
步驟3 3-(3-(4-環己基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由(4-環己基哌-1-基)-(3-(5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(136 mg，0.316 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(79 μL，6.32 μmol)獲得標記化合物(62 mg，47%)。微黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),9.22(1H,s),8.43(1H,d,J=8.3 Hz),8.11-8.07(1H,m),8.04-7.99(2H,m),7.73(1H,t,J=7.8 Hz),7.53(1H,d,J=6.6 Hz),3.62(2H,s),3.41(2H,s),2.59-2.49(4H,m),2.29-2.22(1H,m),1.77-1.68(4H,m),1.58-1.53(1H,m),1.24-1.13(4H,m),1.10-1.00(1H,m)。
步驟4 5-((3-(3-(4-環己基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物99)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(4-環己基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(62 mg，0.149 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(17 mg，0.149 mmol)獲得標記化合物(25 mg，56%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.08(1H,s),8.33(1H,d,J=8.3 Hz),8.12(1H,s),8.08-8.06(1H,m),7.95(1H,s),7.89(1H,d,J=8.1 Hz),7.71(1H,t,J=7.9 Hz),7.52(1H,d,J=7.6 Hz),3.67(2H,s),3.42(2H,s),2.68-2.52(4H,m),2.36-2.30(1H,m),1.78-1.70(4H,m),1.56(1H,d,J=12.4 Hz),1.24-1.13(4H,m),1.10-1.01(1H,m)。
ESI-MS(m/z)：517[M+H]+。
實施例100 5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物100) 步驟1 4-(3-氟-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將2,4-二氟硝基苯(1.0 g，6.29 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中。向其中加入1-乙基-3-甲基咪唑鎓磷酸二甲酯(11.6 g)，製成均勻之溶液。進而添加1-(第三丁氧基羰基)哌(1.41 g，7.55 mmol)、碳酸鉀(2.60 g，18.8 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中加 入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.80 g，88%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,t,J=9.1 Hz),6.60(1H,dd,J=9.4,2.8 Hz),6.54(1H,dd,J=14.9,2.7 Hz),3.61(4H,t,J=5.2 Hz),3.42(4H,t,J=5.4 Hz),1.49(9H,s)。
步驟2 4-(4-胺基-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-氟-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.80 g，5.53 mmol)溶解於四氫呋喃(20 mL)中。將10%鈀-活性碳(180 mg)懸浮於乙醇(5 mL)中後加入於其中，利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌2小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.61 g，98%)。紅色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.70-6.65(2H,m),6.55(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),4.61(2H,s),3.41(4H,t,J=4.9 Hz),2.87(4H,t,J=5.1 Hz),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟3)相同之方法，由2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.28 g，4.53 mmol)及4-(4-胺基-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.61 g，5.43 mmol)獲得標記化合物(1.95 g，87%)。紫色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.94(1H,s),8.39(1H,d,J=8.5 Hz),7.53(1H,t,J=9.1 Hz),7.10(1H,d,J=8.5 Hz),6.93(1H,dd,J=14.0,2.6 Hz),6.82(1H,dd,J=8.9,2.3 Hz),3.46(4H,t,J=5.0 Hz),3.18(4H,t,J=5.1 Hz),1.43(9H,s)。
步驟4 4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟4)相同之方法，由4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第 三丁酯(1.95 g，3.92 mmol)獲得標記化合物(1.66 g，91%)。紫色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.44-7.39(2H,m),6.86(1H,dd,J=14.1,2.7 Hz),6.78(1H,d,J=7.8 Hz),6.75(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),5.14(2H,s),3.45(4H,t,J=4.9 Hz),3.10(4H,t,J=5.1 Hz),1.42(9H,s)。
步驟5 4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例65，步驟5)相同之方法，由4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.66 g，3.56 mmol)及甲脒乙酸鹽(1.11 g，10.7 mmol)獲得標記化合物(1.63 g，96%)。粉紅色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.66(1H,s),8.18(1H,d,J=8.3 Hz),7.56(1H,d,J=8.1 Hz),7.54(1H,t,J=8.9 Hz),7.10(1H,dd,J=14.0,2.6 Hz),6.97(1H,dd,J=9.0,2.4 Hz),3.48(4H,t,J=4.9 Hz),3.30(4H,t,J=5.2 Hz),1.43(9H,s)。
步驟6 5-溴-3-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，使用4-(4-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.63 g，3.42 mmol)及三氟乙酸(9 mL)獲得標記化合物(1.04 g，81%)。米色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.64(1H,s),8.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.55(1H,d,J=8.3 Hz),7.50(1H,t,J=8.9 Hz),7.04(1H,dd,J=14.1,2.7 Hz),6.93(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),3.21(4H,t,J=5.0 Hz),2.85(4H,t,J=5.0 Hz),2.67(1H,s)。
步驟7 5-溴-3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由5-溴-3-(2-氟-4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(500 mg，1.33 mmol)及37%甲醛水溶液(594 μL，7.98 mmol)獲得標記化合物(499 mg，96%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.65(1H,s),8.17(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),7.55(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),7.51(1H,t,J=8.9 Hz),7.07(1H,dd,J=14.1,2.7 Hz),6.95(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),3.30(4H,t,J=5.0 Hz),2.46(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
步驟8 3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例63，步驟2)相同之方法，由5-溴-3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(499 mg，1.28 mmol)及三丁基乙烯基錫(410 μL，1.41 mmol)獲得標記化合物(363 mg，84%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.57(1H,s),8.15(1H,d,J=8.3 Hz),7.55-7.51(2H,m),7.06(1H,dd,J=14.1,2.7 Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.6 Hz),6.86(1H,dd,J=17.4,10.9 Hz),6.14(1H,dd,J=17.6,1.5 Hz),5.43(1H,d,J=12.2 Hz),3.29(4H,t,J=5.0 Hz),2.46(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
步驟9 3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(363 mg，1.08 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(271 μL，21.6 μmol)獲得標記化合物(62 mg，47%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.96(1H,s),8.89(1H,d,J=16.3 Hz),8.41(1H,d,J=8.3 Hz),7.98(1H,d,J=8.3 Hz),7.58(1H,t,J=8.9 Hz),7.09(1H,dd,J=14.3,2.6 Hz),6.98(1H,dd,J=8.9,2.6 Hz),3.33-3.30(4H,m),2,47(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
步驟10 5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物100)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(99 mg，0.292 mmol)及玫瑰寧(39 mg，0.292 mmol)獲得標記化合物(99 mg，74%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.78(1H,d,J=1.2 Hz),8.29(1H,d,J=8.3 Hz),7.84(1H,d,J=8.3 Hz),7.65(1H,s),7.65(1H,t,J=8.9 Hz),7.15(1H,dd,J=13.9,2.7 Hz),7.01(1H,dd,J=9.0,2.4 Hz),3.42(4H,t,J=4.9 Hz),2.79(4H,t,J=5.0 Hz),2.46(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
實施例101 5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物101)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(106 mg，0.312 mmol)及四氫噻 唑-2,4-二酮(37 mg，0.312 mmol)獲得標記化合物(90 mg，66%)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.75(1H,d,J=1.0 Hz),8.30(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,s),7.83(1H,d,J=8.3 Hz),7,60(1H,t,J=8.9 Hz),7.12(1H,dd,J=14.1,2.4 Hz),6.99(1H,dd,J=9.0,2.4 Hz),3.33(4H,t,J=5.0 Hz),2.55(4H,t,J=5.0 Hz),2.30(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
實施例102 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物102) 步驟1 4-(4-(5-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於0℃下向4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.5 g，3.35 mmol)之二氯甲烷(5 mL)、水(5 mL)、乙酸(8 mL)溶液中加入亞硝酸鈉(608 mg，12.66 mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶 劑，獲得目標之標記化合物(1.56 g，定量)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.63(1H,d,J=8.8 Hz),7.86(2H,d,J=9.0 Hz),7.77(1H,d,J=8.8 Hz),7.23(2H,d,J=9.0 Hz),3.50(4H,t,J=5.5 Hz),3.26(4H,t,J=5.5 Hz),1.44(9H,s)。
步驟2 5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
於0℃下向4-(4-(5-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.56 g，3.40 mmol)之氯仿(3 mL)溶液中加入三氟乙酸(15 mL)，於室溫下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑及三氟乙酸，向殘渣中加入氯仿，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。於利用氯仿萃取水層後，合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得目標之標記化合物(358 mg，30%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H,d,J=8.5 Hz),8.06(2H,d,J=9.0 Hz),7.55(1H,d,J=8.5 Hz),7.11(2H,d,J=9.0 Hz),3.35(4H,t,J=5.0 Hz),3.17(4H,t,J=5.0 Hz),1.78(1H,br s)。
步驟3 5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶
向5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(358 mg，1.0 mmol)之乙腈(10 mL)溶液中加入37%甲醛水溶液(508 mg，7.0 mmol)，於室溫下攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(625 mg，3.0 mmol)，於室溫下攪拌一夜。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(164 mg，45%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,d,J=8.5 Hz),8.04(2H,d,J=9.0 Hz),7.54(1H,d,J=8.5 Hz),7.10(2H,d,J=9.0 Hz),3.35(4H,t,J=5.1 Hz),2.70(4H,t,J=5.1 Hz),2.41(3H,s)。
步驟4 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
於氬氣流下，將5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(164 mg，0.44 mmol)、三丁基乙烯基錫(152 mg，0.48 mmol)、四(三苯基膦)鈀(46 mg，0.04 mmol)之甲苯(50 mL)溶液回流一夜。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣溶解於乙腈中，利用己烷洗淨乙腈層。回收乙腈層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(60 mg，44%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,d,J=8.5 Hz),8.15(2H,d,J=9.0 Hz),7.49(1H,d,J=8.5 Hz),7.11(2H,d,J=9.0 Hz),6.98(1H,dd,J=17.6,10.9 Hz),6.40(1H,d,J=17.6 Hz),5.67(1H,d,J=10.9 Hz),3.33(4H,t,J=5.0 Hz),2.62(4H,t,J=5.0 Hz),2.39(3H,s)。
步驟5 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
向3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(60 mg，0.19 mmol)之水(1 mL)、1,4-二烷 (3 mL)混合溶液中加入2,6-二甲吡啶(41 mg，0.38 mmol)、2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(23 m，0.01 mmol)、過碘酸鈉(163 mg，0.76 mmol)，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，於反應溶液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液並進行過濾。於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取水層。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(19 mg，32%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：10.19(1H,s),8.59(1H,d,J=8.5 Hz),8.15(2H,d,J=9.0 Hz),8.10(1H,d,J=8.5 Hz),7.14(2H,d,J=9.0 Hz),3.36(4H,t,J=5.0 Hz),2.63(4H,t,J=5.0 Hz),2.40(3H,s)。
步驟6 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物102)
向3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(19 mg，0.06 mmol)、四氫噻唑-2,4-二酮(7 mg，0.06 mmol)之乙醇(5 mL)懸浮液中加入哌啶(13 mg，0.015 mmol)，並於80℃下攪拌20小時。於反應溶液中添加 乙酸乙酯並過濾，利用乙醇進行洗淨。回收結晶並進行乾燥，獲得目標之標記化合物(4 mg，16%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.82(1H,br s),8.72(1H,d,J=8.5 Hz),8.06(2H,d,J=9.0 Hz),7.97(1H,d,J=8.5 Hz),7.95(1H,s),7.25(2H,d,J=9.0 Hz),3.38(4H,t,J=4.6 Hz),2.74(4H,t,J=4.6 Hz),2.42(3H,s)。
實施例103 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物103) 步驟1 5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下、90℃下，將5-溴-3-碘-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.00 g，2.08 mmol)、1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(599 mg，1.98 mmol)、四(三苯基膦)鈀(228 mg，0.20 mmol)、碳酸鉀(734 mg，6.93 mmol)之水(4 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(16 mL)溶液攪拌2小時。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層 後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(645 mg，69%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(1H,d,J=8.8 Hz),7.90(1H,d,J=2.0 Hz),7.61(1H,s),7.49(2H,d,J=9.0 Hz),7.43(1H,dd,J=8.8,2.0 Hz),7.03(2H,d,J=9.0 Hz),3.28(4H,t,J=5.0 Hz),2.61(4H,t,J=5.0 Hz),2.38(3H,s),1.68(9H,s)。
步驟2 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下、90℃下，將5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(645 mg，1.37 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(422 mg，2.74 mmol)、四(三苯基膦)鈀(158 mg，0.14 mmol)、碳酸鉀(508 mg，4.80 mmol)之水(5.5 mL)、二甲氧基乙烷(22 mL)溶液攪拌一夜。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目 標之標記化合物(130 mg，23%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,d,J=8.7 Hz),7.78(1H,d,J=1.6 Hz),7.61(1H,s),7.54(2H,d,J=8.8 Hz),7.46(1H,dd,J=8.7,1.6 Hz),7.04(2H,d,J=8.8 Hz),6.82(1H,dd,J=17.6,10.7 Hz),5.75(1H,d,J=17.6 Hz),5.21(1H,d,J=10.7 Hz),3.29(4H,t,J=5.0 Hz),2.62(4H,t,J=5.0 Hz),2.38(3H,s),1.68(9H,s)。
步驟3 5-甲醯基-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
向3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(130 mg，0.31 mmol)之水(1 mL)、1,4-二烷(3 mL)混合溶液中加入2,6-二甲吡啶(66 mg，0.62 mmol)、2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(39 mg，0.05 mmol)、過碘酸鈉(266 mg，1.25 mmol)，於室溫下攪拌4小時。反應結束後，於反應溶液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液並進行過濾。於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取水層。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲 得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(81 mg，62%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H,s),8.35(1H,d,J=8.5 Hz),8.32(1H,d,J=1.2 Hz),7.90(1H,dd,J=8.5,1.2 Hz),7.71(1H,s),7.55(2H,d,J=8.8 Hz),7.06(2H,d,J=8.8 Hz),3.30(4H,t,J=5.0 Hz),2.62(4H,t,J=5.0 Hz),2.38(3H,s),1.70(9H,s)。
步驟4 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-甲醛
於0℃下向5-甲醯基-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(130 mg，0.31 mmol)之氯仿(5 mL)溶液中加入三氟乙酸(4 mL)，於室溫下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑及三氟乙酸，於殘渣中添加氯仿，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。於利用氯仿萃取水層後，合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(12 mg，12%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：10.04(1H,s),8.69(1H,s),8.41(1H,d,J=1.5 Hz),7.81(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.57(2H,d,J=8.8 Hz),7.49(1H,dd,J=8.5, 0.5 Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,0.5 Hz),7.05(2H,d,J=8.8 Hz),3.29(4H,t,J=5.0 Hz),2.64(4H,t,J=5.0 Hz),2.39(3H,s)。
步驟5 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物103)
向3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-甲醛(12 mg，0.04 mmol)、四氫噻唑-2,4-二酮(5 mg，0.04 mmol)之乙醇(5 mL)懸浮液中加入哌啶(1滴)，並於80℃下攪拌20小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯並過濾，利用乙醇進行洗淨。回收結晶並進行乾燥，獲得目標之標記化合物(2 mg，12%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.97(1H,br s),11.57(1H,d,J=2.4 Hz),8.11(1H,d,J=1.5 Hz),7.87(1H,s),7.67(1H,d,J=2.4 Hz),7.58(2H,d,J=8.5 Hz),7.55(1H,d,J=9.0 Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.06(2H,d,J=9.0 Hz),3.23(4H,t,J=4.4 Hz),2.63(4H,t,J=4.4 Hz),2.35(3H,s)。
實施例104 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)亞 甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物104) 步驟1 2-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-醇
於氬氣環境下，將2-氯吡啶-3-醇(5.0 g，38.6 mmol)懸浮於水(35 mL)中。向其中加入碳酸氫鈉(4.86 g，57.9 mmol)，於90℃下進行攪拌直至溶解。將37%甲醛水溶液(10.55 mL，135 mmol)分6次添加(使反應液為90℃，首次加入3 mL，每90分鐘添加2 mL共3次、添加1次0.55 mL。進而於15小時後添加0.50 mL)。於90℃下攪拌4小時後冷卻至0℃，加入冰(20 mL)，利用6 N鹽酸(10 mL)將pH值調整為1，其後，於0℃下攪拌90分鐘。過濾反應液，並利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(4.38 g，71%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.5(1H,s),7.33(1H,d,J=8.3 Hz),7.27(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz),5.36(1H,s),4.40(2H,d,J=4.4 Hz)。
步驟2 2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘吡啶-3-醇
於氬氣環境下，將2-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-醇(4.38 g，27.4 mmol)懸浮於水(80 mL)中。向其中加入碳酸氫鈉(6.90 g，82.2 mmol)，進行攪拌直至反應液變為澄清。加入碘(7.30 g，28.8 mmol)，於室溫下攪拌40小時。於反應液中加入2 N硫酸氫鈉水溶液而將pH值調整為3後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。濾取所生成之固體，利用乙酸乙酯進行洗淨並真空乾燥，獲得標記化合物(4.31 g，55%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.4(1H,s),7.75(1H,s),4.40(2H,s)。
步驟3 2-氯-6-(羥基甲基)-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-醇
於氬氣環境下，將2-氯-6-(羥基甲基)-4-碘吡啶-3-醇(4.31 g，15.1 mmol)溶解於氯仿(30 mL)、四氫呋喃(15 mL)中。向其中加入三甲基矽烷基乙炔(3.25 mL，21.1 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(354 mg，0.453 mmol)、碘化銅(I)(48 mg，0.227 mmol)，對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。向其中加入TEA(7.10 mL，46.8 mmol)，於室溫下攪拌90分鐘。利用氯仿稀釋反應液，並利用1 N鹽酸進行洗淨。利用氯仿萃取水層，利用飽和食鹽水將其與有機層一併洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去 除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(3.13 g，81%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.3(1H,s),7.30(1H,s),5.40(1H,t,J=5.9 Hz),4.39(2H,d,J=5.4 Hz),0.25(9H,s)。
步驟4 (7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲醇
於氬氣環境下，將2-氯-6-(羥基甲基)-4-((三甲基矽烷基)乙炔基吡啶-3-醇(3.54 g，13.8 mmol)溶解於甲醇(25 mL)中。向其中加入碘化銅(I)(131 mg，0.690 mmol)、二異丙胺(3.30 mL，23.5 mmol)，並於50℃下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(8 mL)，繼而，添加1 N氫氧化鈉水溶液(16 mL)，於室溫下攪拌一整夜。使用矽藻土過濾反應混合物，並將濾液濃縮。於所獲得之殘渣中加入水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.79 g，71%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,d,J=2.0 Hz),7.76(1H,d,J=0.5 Hz),7.20(1H,d,J=2.2 Hz),5.58(1H,t,J=5.9 Hz),4.61(2H,d,J=5.9 Hz)。
步驟5 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲醇
於氬氣環境下，將(7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲醇(1.79 g，9.74 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中。向其中加入鋅(1.91 g，29.2 mmol)，並加熱至70℃。進而添加濃鹽酸(4.87 mL，0.0195 mmol)，進行1小時加熱回流。使用矽藻土過濾反應液，並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(53 mL)與水(8 mL)中，滴加20%碳酸氫鈉水溶液(17 mL)，進行1小時加熱回流。分離乙酸乙酯層，使用矽藻土過濾水層。利用乙酸乙酯對濾液進行萃取，合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(316 mg，22%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.84(1H,s),8.20(1H,d,J=2.2 Hz),7.74(1H,d,J=0.7 Hz),7.07(1H,dd,J=2.2,1.0 Hz),5.42(1H,t,J=5.9 Hz),4.65(2H,d,J=5.6 Hz)。
步驟6 乙酸呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲酯
於氬氣環境下，將呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲醇(316 mg，2.12 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中。向其中加入乙酸酐(601 μL，6.36 mmol)，於室溫下攪拌90分鐘。將反應液濃 縮並將所獲得之殘渣再溶解於乙酸乙酯中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(381 mg，94%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.92(1H,d,J=0.7 Hz),8.26(1H,dd,J=2.2,0.5 Hz),7.75(1H,s),7.09-7.08(1H,m),5.21(2H,s),2.11(3H,s)。
步驟7 乙酸(3-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酯
於氬氣環境下，將乙酸呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲酯(381 mg，1.99 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)，並冷卻至0℃。向其中加入溴(717 μL，13.9 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌48小時。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液而淬滅反應，利用氯仿進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(145 mg，27%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.00(1H,s),8.58(1H,s),7.65(1H,s),5.25(2H,s),2.12(3H,s)。
步驟8 乙酸(3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酯
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由乙酸(3-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酯(145 mg，0.537 mmol)及1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(195 mg，0.644 mmol)獲得標記化合物(86 mg，44%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.96(1H,d,J=0.7 Hz),8.54(1H,s),7.98(1H,s),7.61(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),5.25(2H,s),3.21(4H,t,J=5.0 Hz),2.47(4H,t,J=5.2 Hz),2.24(3H,s),2.10(3H,s)。
步驟9 (3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲醇
於氬氣環境下，將乙酸(3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酯(86 mg，0.235 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入甲醇鈉之甲醇溶液(47 μL，0.235 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水，利用氯仿進行 萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(42 mg，55%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.36(1H,s),8.08(2H,d,J=9.0 Hz),7.61(1H,d,J=9.3 Hz),7.11(2H,d,J=9.0 Hz),3.25(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟10 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛
利用與3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧基甲醛之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由(3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)甲醇(42 mg，0.130 mmol)及二氧化錳(200 mg)獲得標記化合物(31 mg，74%)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),9.23(1H,d,J=0.7 Hz),8.69(1H,s),8.46(1H,d,J=0.7 Hz),7.65(2H,d,J=8.8 Hz),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.23(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟11 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物104)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(31 mg，0.097 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.097 mmol)獲得標記化合物(17 mg，42%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.16(1H,s),8.63(1H,s),8.55(1H,s),7.99(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),3.24(4H,t,J=4.9 Hz),2.54(4H,t,J=5.0 Hz),2.28(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例105 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物105) 步驟1 6-羥基菸鹼酸甲酯
於氬氣環境下，將6-羥基菸鹼酸(5.0 g，35.9 mmol)懸浮於甲醇(50 mL)中。向其中加入濃硫酸(2 mL)，進行15小時 加熱回流。將反應液濃縮並將所獲得之殘渣再溶解於水中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調整至8後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用乙醚洗淨所獲得之固體，獲得標記化合物(白色固體，2.94 g，54%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.1(1H,br.s),8.04(1H,dd,J=2.7,0.5 Hz),7.79(1H,dd,J=9.6,2.6 Hz),6.37(1H,dd,J=9.6,0.6 Hz),3.77(3H,s)。
步驟2 6-羥基-5-碘菸鹼酸甲酯
於氬氣環境下，將6-羥基菸鹼酸甲酯(2.94 g，19.2 mmol)懸浮於甲醇(30 mL)中。向其中加入N-碘琥珀醯亞胺(4.32 g，19.2 mmol)，於50℃下攪拌1小時。進而添加濃鹽酸(0.15 mL)，並於50℃下攪拌20小時。將反應液冷卻至0℃，添加水(120 mL)而濾取析出物，用水進行洗淨並真空乾燥，獲得標記化合物(3.88 g，72.5%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.5(1H,br.s),8.37(1H,d,J=2.4 Hz),8.10(1H,d,J=2.2 Hz),3.33(3H,s)。
步驟3 6-羥基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼酸甲酯
於氬氣環境下，將6-羥基-5-碘菸鹼酸甲酯(5.19 g，18.6 mmol)溶解於四氫呋喃(36 mL)中。向其中加入乙酸鈀(42 mg，0.186 mmol)、三苯基膦(98 mg，0.372 mmol)、正丁胺(3.91 mL，37.2 mmol)、碘化銅(I)(71 mg，0.372 mmol)，對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。向其中加入三甲基矽烷基乙炔(3.34 mL，24.2 mmol)，於室溫下攪拌16小時。利用氯仿稀釋反應液，並利用1 N鹽酸進行洗淨。利用氯仿萃取水層，利用飽和食鹽水將其與有機層一併進行洗淨，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(4.12 g，89%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.6(1H,s),8.08(1H,d,J=2.2 Hz),7.92(1H,d,J=2.7 Hz),3.77(3H,s),0.22(9H,s)。
步驟4 呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將6-羥基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼酸甲酯(4.11 g，16.5 mmol)溶解於乙醇(25 mL)中。向其 中加入碘化銅(I)(157 mg，0.825 mmol)，利用三乙胺(25 mL)進行稀釋，並於70℃下攪拌5小時。進而添加碳酸鉀(2.28 g，16.5 mmol)，於70℃下攪拌7小時。於將反應液冷卻至室溫，並利用甲醇(25 mL)稀釋後加入活性碳(1.3 g)，進行30分鐘加熱回流。使用矽藻土過濾反應混合物，並將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(425 mg，15%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.88(1H,d,J=2.2 Hz),8.69(1H,d,J=2.2 Hz),8.26(1H,d,J=2.4 Hz),7.16(1H,d,J=2.4 Hz),3.92(3H,s)。
步驟5 3-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯
於氬氣環境下，將呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(675 mg，3.81 mmol)溶解於二氯甲烷(12 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入溴(9.8 mL，190 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液而淬滅反應，利用氯仿進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨氯仿層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得白色固體(710 mg)。將該白色固體溶解於四氫呋喃(10 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加 入1 M氫氧化鉀之乙醇溶液(3 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌5分鐘。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(521 mg，51%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.95(1H,d,J=2.2 Hz),8.61(1H,d,J=4.4 Hz),8.47(1H,dd,J=3.7,2.4 Hz),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),1.38(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟6 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯
利用與6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由3-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(354 mg，1.31 mmol)及1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(473 mg，1.57 mmol)獲得標記化合物(227 mg，47%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),9.23(1H,d,J=0.7 Hz),8.69(1H,s),8.46(1H,d,J=0.7 Hz),7.65(2H,d,J=8.8 Hz),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.23(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟7 (3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
利用與(1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇之合成(實施例23，步驟4)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(227 mg，0.621 mmol)及氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，1.86 mL，1.86 mmol)獲得標記化合物(64 mg，32%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H,s),8.30(2H,d,J=1.7 Hz),7.61(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),5.38(1H,t,J=5.7 Hz),4.67(2H,d,J=5.9 Hz),3.21(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.47(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟8 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧基甲醛之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由(3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)甲 醇(64 mg，0.198 mmol)及二氧化錳(300 mg)獲得標記化合物(31 mg，49%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.2(1H,s),8.92(1H,d,J=2.0 Hz),8.85(1H,d,J=2.0 Hz),8.58(1H,s),7.67(2H,d,J=8.8 Hz),7.10(2H,d,J=8.8 Hz),3.22(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟9 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物105)
利用與5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成(實施例1，步驟5)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(31 mg，0.097 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.097 mmol)獲得標記化合物(6 mg，15%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.59(1H,d,J=2.2 Hz),8.51(1H,d,J=2.2 Hz),8.50(1H,s),7.80(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8 Hz),7.15(2H,d,J=9.0 Hz),3.35(4H,s),2.84(4H,s),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例106 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物106) 步驟1 乙酸2-溴吡啶-3-基酯
於氬氣環境下，將2-溴-3-羥基吡啶(5.0 g，28.7 mmol)溶解於二氯甲烷(75 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(15.7 mL，114.8 mmol)。進而滴加乙醯氯(4.08 mL，57.4 mmol)之二氯甲烷溶液(25 mL)，一面緩慢升溫至室溫一面攪拌16小時。過濾反應液，併用水洗淨濾液。利用乙酸乙酯萃取水層，合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(5.61 g，90%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,dd,J=4.4,1.7 Hz),7.80(1H,dd,J=8.3,1.7 Hz),7.57-7.54(1H,m),2.37(3H,s)。
步驟2 呋喃并[3,2-b]吡啶
於氬氣環境下，將雙(三苯基膦)二氯化鈀(594 mg，0.779 mmol)、碘化銅(I)(297 mg，1.56 mmol)懸浮於四氫 呋喃(130 mL)中。向其中加入三乙胺(53 mL，389.7 mmol)。進而添加乙酸2-溴吡啶-3-基酯(5.61 g，26.0 mmol)與三甲基矽烷基乙炔(4.67 mL，33.8 mmol)之四氫呋喃溶液(20 mL)，於室溫下攪拌90分鐘。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣溶解於甲醇(60 mL)中，逐次少量地添加氟化鉀(5.43 g，93.5 mmol)，於室溫下攪拌20小時。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(2.20 g，71%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.54-8.52(1H,m),8.32(1H,dd,J=2.3,0.6 Hz),8.06-8.03(1H,m),7.36-7.33(1H,m),7.15-7.14(1H,m)。
步驟3 3-溴呋喃并[3,2-b]吡啶
於氬氣環境下，將呋喃并[3,2-b]吡啶(835 mg，7.01 mmol)溶解於四氯化碳(70 mL)中，並冷卻至-10℃。向其中滴加溴(361 μL，7.01 mmol)之四氯化碳溶液(30 mL)，一面緩慢升溫至室溫一面攪拌18小時。將反應液濃縮並將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，利用矽膠墊進行過濾。將 濾液濃縮，並將所獲得之固體(958 mg)溶解於甲醇(12 mL)。向其中加入10%氫氧化鈉水溶液(3 mL)，於室溫下攪拌5分鐘。將反應液濃縮，並將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，用水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(644 mg，46%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8,66(1H,dd,J=4.9,1.2 Hz),7.91(1H,s),7.80(1H,dd,J=8.4,1.3 Hz),7.33(1H,dd,J=8.4,4.8 Hz)。
步驟4 3-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-4-氧化物
於氬氣環境下，將3-溴呋喃并[3,2-b]吡啶(1.20 g，6.03 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中。向其中加入間氯過苯甲酸(2.23 g，9.05 mmol)，於室溫下攪拌49小時。使用氧化鋁(80 g)過濾反應液，將濾液濃縮並進行真空乾燥，獲得標記化合物(932 mg，72%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.26-8.23(1H,m),7.75(1H,d,J=1.0 Hz),7.48(1H,dd,J=8.5,3.2 Hz),7.24-7.20(1H,m)。
步驟5 3-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
於氬氣環境下，將3-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-4-氧化物(932 mg，4.35 mmol)溶解於乙腈(70 mL)中。向其中加入三乙胺(889 mL，6.53 mmol)、三甲基氰矽烷(1.35 mL，10.9 mmol)，進行84小時加熱回流。將反應液濃縮並添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(534 mg，55%)。淺黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,s),7.93(1H,d,J=8.5 Hz),7.75(1H,d,J=8.5 Hz)。
步驟6 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈
於氬氣環境下，將3-溴呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(534 mg，2.39 mmol)溶解於1,4-二烷(20 mL)、水(4 mL)中。向其中加入1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(867 mg，2.87 mmol)、碳酸鈉(887 mg，8.37 mmol)、四(三苯基膦)鈀(110 mg，0.0956 mmol)，對 反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於100℃下攪拌12小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，利用己烷/乙酸乙酯(1/1，10 mL)洗淨所獲得之固體，獲得標記化合物(570 mg，75%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.95(1H,s),8.35(1H,d,J=8.5 Hz),8.07(1H,d,J=8.3 Hz),8.01(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),3.22(4H,t,J=5.0 Hz),2.47(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)
步驟7 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛
於氬氣環境下，將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(570 mg，1.79 mmol)溶解於二氯甲烷(18 mL)中，並冷卻至0℃。向其中滴加氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(1.0 M，2.15 mL，2.15 mmol)，於-78℃下攪拌3小時。追加氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(1.0 M，2.15 mL，2.15 mmol)，並於-78℃下攪拌1小時。於反應液中添加1 N鹽酸(8 mL)，升溫至0℃並攪拌4小時。使用1 N氫氧化鈉溶液調整為鹼性，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨 氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(112 mg，20%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.90(1H,s),8.29(1H,d,J=8.5 Hz),8.13(2H,d,J=8.8 Hz),8.01(1H,d,J=8.5 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),3.23(4H,t,J=4.9 Hz),2.48(4H,t,J=5.1 Hz),2.24(3H,s)。
步驟8 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物106)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(35 mg，0.109 mmol)及玫瑰寧(15 mg，0.109 mmol)獲得標記化合物(31 mg，64%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.81(1H,s),8.21-8.17(3H,m),7.86(1H,d,J=8.5 Hz),7.63(1H,s),3.34(4H,s),2.88(4H,s),2.52(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例107 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物107)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(81 mg，0.252 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(30 mg，0.252 mmol)獲得標記化合物(69 mg，65%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.81(1H,s),8.20(1H,d,J=8.5 Hz),8.13(2H,d,J=8.8 Hz),7.94(1H,s),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),7.07(2H,d,J=8.8 Hz),3.26(4H,t,J=4.8 Hz),2.59(4H,t,J=4.6 Hz),2.32(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例108 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物108) 步驟1 2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(2.0 g，13.5 mmol)溶解於甲醇(15 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入氫氧化鉀(2.32 g，35.1 mmol)。進而滴加碘(4.45 g，17.6 mmol)之甲醇溶液(45 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌4小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用1 M亞硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(2.08 g，86%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.89-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J=8.3 Hz),4.65(2H,t,J=8.8 Hz),3.87(3H,s),3.24(2H,t,J=8.8 Hz)。
步驟2 苯并呋喃-5-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯(2.08 g，11.7 mmol)溶解於氯苯(20 mL)中。向其中加入N-溴琥珀醯亞胺(2.28 g，12.8 mmol)、2,2'-偶氮雙(異丁腈)(38 mg，0.233 mmol)，於85℃下攪拌4小時。於反應液中添加乙酸乙酯，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱 層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(2.20 g，定量)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,d,J=1.7 Hz),8.03(1H,dd,J=8.8,1.7 Hz),7.69(1H,d,J=2.2 Hz),7.55-7.52(1H,m),6.85-6.84(1H,m),3.95(3H,s)。
步驟3 3-溴苯并呋喃-5-羧酸甲酯
於氬氣環境下，將苯并呋喃-5-羧酸甲酯(2.20 g，11.7 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，並冷卻至0℃。向其中滴加溴(600 μL，11.7 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌90分鐘。利用1 M亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨反應液，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。將所獲得之固體(3.55 g)溶解於四氫呋喃(15 mL)中，並冷卻至0℃。滴加氫氧化鉀(698 mg，10.6 mmol)之甲醇溶液(5 mL)，於0℃下攪拌20分鐘。利用乙酸乙酯稀釋反應液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.93 g，71%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H,d,J=1.7 Hz),8.09(1H,dd,J=8.8,1.7 Hz),7.72(1H,s),7.53(1H,d,J=8.8 Hz),3.97(3H,s)。
步驟4 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴苯并呋喃-5-羧酸甲酯(400 mg，1.57 mmol)及1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(569 mg，1.88 mmol)獲得標記化合物(368 mg，67%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.43(1H,d,J=1.5 Hz),8.37(1H,s),8.00(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.77(1H,d,J=8.5 Hz),7.57(2H,d,J=8.8 Hz),7.10(2H,d,J=8.8 Hz),3.89(3H,s),3.22(4H,t,J=5.0 Hz),2.47(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
步驟5 (3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲醇
利用與(1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6- 基)甲醇之合成(實施例23，步驟4)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-羧酸甲酯(368 mg，1.05 mmol)及氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，3.15 mL，3.15 mmol)獲得標記化合物(195 mg，58%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H,s),7.82(1H,s),7.58-7.55(3H,m),7.31(1H,dd,J=8.4,1.3 Hz),7.07(2H,d,J=8.8 Hz),5.22(1H,t,J=5.9 Hz),4.62(2H,d,J=5.9 Hz),3.20(4H,t,J=4.9 Hz),2.47(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
步驟6 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-甲醛
利用與3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧基甲醛之合成(實施例48，步驟4)相同之方法，由(3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)甲醇(195 mg，0.605 mmol)及二氧化錳(1.0 g)獲得標記化合物(98 mg，51%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.49(1H,d,J=1.7 Hz),8.42(1H,s),7.94(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.85(1H,d,J=8.8 Hz),7.64(2H,d,J=8.5 Hz),7.10(2H,d,J=8.5 Hz),3.22(4H,t,J=4.9 Hz),2.50-2.47(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟7 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物108)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-甲醛(34 mg，0.106 mmol)及玫瑰寧(14 mg，0.106 mmol)獲得標記化合物(30 mg，65%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.34(1H,d,J=2.0 Hz),8.04(1H,s),7.75(1H,d,J=8.5 Hz),7.66(2H,d,J=8.5 Hz),7.57(1H,d,J=8.5 Hz),7.51(1H,s),7.16(2H,d,J=8.8 Hz),3.42(4H,s),3.10(4H,s),2.69(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例109 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物109)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-甲醛(58 mg，0.181 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(21 mg，0.181 mmol)獲得標記化合物(13 mg，17%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35(1H,s),8.14(1H,s),7.85(1H,s),7.77(1H,d,J=8.8 Hz),7.64-7.59(3H,m),7.12(2H,d,J=6.8 Hz),3.30(4H,s),2.72(4H,s),2.42(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
實施例110 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物110) 步驟1 3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛
於氬氣環境下，將1-苯并噻吩-5-甲醛(500 mg，3.08 mmol)溶解於乙酸(5 mL)中，並冷卻至0℃。向其中滴加溴(238 μL，4.62 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾 燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(596 mg，80%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.2(1H,s),8.32(1H,t,J=0.7 Hz),8.00-7.86(2H,m),7.57(1H,s)。
步驟2 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴苯并[b]噻吩-5-甲醛(596 mg，2.47 mmol)及1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(897 mg，2.96 mmol)獲得標記化合物(771 mg，93%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.42(1H,d,J=1.0 Hz),8.27(1H,d,J=8.3 Hz),7.89(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.85(1H,s),7.51(2H,d,J=8.8 Hz),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.24(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.45(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟3 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物110)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(349 mg，1.04 mmol)及玫瑰寧(138 mg，1.04 mmol)獲得標記化合物(322 mg，69%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15(1H,d,J=8.3 Hz),8.02(1H,d,J=1.2 Hz),7.78(1H,s),7.58(1H,dd,J=9.1,2.1 Hz),7.56(2H,d,J=8.8 Hz),7.45(1H,s),7.17(2H,d,J=8.8 Hz),3.44(4H,s),3.15(4H,s),2.71(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：452[M+H]+。
實施例111 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物111)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-甲醛(365 mg，1.08 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(127 mg，1.08 mmol)獲得標記化合物(250 mg，53%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,d,J=8.3 Hz),8.10(1H,s),7.79(2H,s),7.61(1H,dd,J=8.3,1.2 Hz),7.53(2H,d,J=8.5 Hz),7.14(2H,d,J=8.5 Hz),3.33(4H,t,J=4.8 Hz),2.79(4H,t,J=4.8 Hz),2.46(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例112 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物112) 步驟1 4-(4-((2-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於室溫下向4-(4-胺基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(50 mg，0.177 mmol)、2,4-二溴-5-硝基吡啶(59 mg，0.213 mmol)之乙醇(1 mL)溶液中滴加三乙胺(49 μL)。攪拌一夜，反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，獲得標記化合 物(85 mg，定量，0.18 mmol)。紅褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：9.59(1H,s),9.05(1H,s),7.63-7.50(2H,m),7.33(2H,d,J=8.5 Hz),7.07(1H,s),3.98-3.88(4H,m),3.43-3.34(4H,m),1.50(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：478[M+H]+。
步驟2 4-(4-((5-胺基-2-溴吡啶-4-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於室溫下向4-(4-((2-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(85 mg，0.177 mmol)之乙醇(4 mL)、水(2 mL)之混合溶液中添加鐵粉(30 mg，0.53 mmol)、氯化銨(19 mg，0.35 mmol)。於回流條件下攪拌3小時，反應結束後進行矽藻土過濾，並於減壓下濃縮乾燥。添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(79 mg，99%，0.17 mmol)。紅棕色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.64(1H,s),6.99(2H,d,J=7.1 Hz),6.85(2H,d,J=7.1 Hz),6.77(1H,s),6.07(1H,br s),3.51(4H,t,J=4.1 Hz),3.38-3.35(2H,m),3.03(4H,t,J=4.1 Hz),1.42(9H,s)。 ESI-MS(m/z)：448[M+H]+。
步驟3 4-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-((5-胺基-2-溴吡啶-4-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(79 mg，0.177 mmol)之2-甲氧基乙醇(5 mL)溶液中添加甲脒乙酸鹽(55 mg，0.531 mmol)。於回流條件下攪拌4小時後，於減壓下進行濃縮乾燥。獲得標記化合物(81 mg，99%，0.17 mmol)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.92(1H,s),8.08(1H,s),7.57(1H,s),7.34(2H,d,J=8.8 Hz),7.07(2H,d,J=8.8 Hz),3.63(4H,t,J=5.0 Hz),3.26(4H,t,J=5.0 Hz),1.50(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：458[M+H]+。
步驟4 6-溴-1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
於0℃下向4-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(81 mg，0.177 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.6 mL，7.79 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時。反應結束後，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(63 mg，定量，0.177 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.91(1H,s),8.07(1H,s),7.58(1H,s),7.32(2H,d,J=8.8 Hz),7.07(2H,d,J=8.8 Hz),3.35-3.23(4H,m),3.16-3.05(4H,m),2.76-2.41(1H,m)。
ESI-MS(m/z)：358[M+H]+。
步驟5 6-溴-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-溴-1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(63 mg，0.177 mmol)之氯仿(2 mL)溶液中滴加37%甲醛水溶液(79 μL，1.062 mmol)，於室溫下攪拌1小時。進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(113 mg，0.531 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。反應結束後，添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(66 mg，定量，0.177 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(1H,s),7.99(1H,s),7.49(1H,s), 7.24(2H,d,J=9.0 Hz),6.99(2H,d,J=9.0 Hz),3.26(4H,t,J=4.6 Hz),2.57(4H,t,J=4.6 Hz),2.33(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：372[M+H]+。
步驟6 1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-溴-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(50 mg，0.14 mmol)、四(三苯基膦)鈀(15 mg，0.01 mmol)之甲苯(1 mL)溶劑中滴加乙烯基三丁基錫(59 μL，0.20 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜，反應結束後添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(17 mg，40%，0.053 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H,s),8.06(1H,s),7.37(1H,s),7.36(2H,d,J=9.0 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),6.88(1H,dd,J=17.3,10.7 Hz),6.22(1H,d,J=17.3 Hz),5.43(1H,d,J=10.7 Hz),3.40-3.33(4H,m),2.75-2.65(4H,m),2.43(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：319[M+H]+。
步驟7 1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醛
將1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(198 mg，0.620 mmol)、過碘酸鈉(530 mg，2.48 mmol)溶解於1,4-二烷(6 mL)、水(2 mL)之混合溶液中，並滴加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(156 μL，0.012 mL)、2,6-二甲吡啶(144 μL，1.24 mmol)。於氬氣環境下、室溫下攪拌4小時。反應結束後，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並進行矽藻土過濾。向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(113 mg，57%，0.352 mmol)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H,s),9.30(1H,s),8.28(1H,s),8.15(1H,s),7.37(2H,d,J=9.0 Hz),7.09(2H,d,J=9.0 Hz),3.41-3.40(4H,br m),2.74-2.72(4H,br m),2.46(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：322[M+H]+。
步驟8 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物112)
將1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醛(50 mg，0.16 mmol)溶解於乙腈(5.0 mL)中，加入玫瑰寧(21 mg，0.16 mmol)、哌啶(3.08 μL，0.031 mmol)、及乙酸(3.58 μL，0.062 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(36 mg，53%，0.082 mmol)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.21(1H,s),8.75(1H,s),8.16(1H,s),7.71(1H,s),7.56(2H,d,J=9.0 Hz),7.18(2H,d,J=9.0 Hz),3.32(4H,t,J=4.8 Hz),2.68(4H,t,J=4.8 Hz),2.39(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例113 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物113)
步驟1
將1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲醛(50 mg，0.16 mmol)溶解於乙腈(5.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(18 mg，0.16 mmol)、哌啶(3.08 μL，0.031 mmol)、及乙酸(3.58 μL，0.062 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(38 mg，58%，0.090 mmol)。灰色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.19(1H,s),8.75(1H,s),8.17(1H,s),7.93(1H,s),7.54(2H,d,J=9.0 Hz),7.17(2H,d,J=9.0 Hz),3.27(4H,t,J=5.0 Hz),2.53(4H,t,J=5.0 Hz),2.28(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例114 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物114) 步驟1 5-溴-2-肼基吡啶
向2,5-二溴吡啶(1 g，4.22 mmol)之吡啶(10 mL)溶液中滴加一水合肼(1.54 mL，31.65 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮。獲得標記化合物(745 mg，94%，3.96 mmol)。1H- NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,s),7.57(1H,d,J=8.8 Hz),6.72(1H,d,J=8.8 Hz),6.34-5.87(1H,m),3.71-3.07(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：188[M+H]+。
步驟2 1-(4-((E)-((Z)-(5-溴吡啶-2(1H)-亞基)亞肼基)甲基)苯基)-4-甲基哌
於室溫下向4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醛(109 mg，0.53 mmol)之乙醇(2 mL)溶液中添加5-溴-2-肼基吡啶(100 mg，0.53 mmol)。於回流條件下攪拌3小時，反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥。獲得標記化合物(196 mg，99%，0.52 mmol)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.81(1H,s),8.15(1H,s),7.93(1H,s),7.76(1H,d,J=8.8 Hz),7.50(2H,d,J=8.8 Hz),7.15(1H,d,J=8.8 Hz),6.95(2H,d,J=8.8 Hz),3.20(4H,t,J=4.6 Hz),2.45(4H,t,J=4.6 Hz),2.23(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：374[M+H]+。
步驟3 6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
於室溫下向1-(4-((E)-((Z)-(5-溴吡啶-2(1H)-亞基)亞肼基)甲基)苯基)-4-甲基哌(339 mg，0.91 mmol)之四氫呋喃(9 mL)溶液中添加氯胺-T三水合物(281 mg，0.99 mmol)。於60℃下攪拌2小時後，進而添加氯胺-T三水合物(154 mg，0.54 mmol)並攪拌1小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(202 mg，60%，0.54 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(1H,s),7.71-7.69(3H,m),7.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.09(2H,d,J=8.5 Hz),3.43-3.42(4H,m),2.72-2.70(4H,m),2.45(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：372[M+H]+。
步驟4 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
向6-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(229 mg，0.62 mmol)、四(三苯基膦)鈀(71 mg，0.062 mmol)之甲苯(5 mL)溶劑中滴加乙烯基三丁基錫(271 μL，0.92 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜，反應結束後添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(80 mg，41%，0.25 mmol)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H,s),7.76(1H,d,J=9.8 Hz),7.73(2H,d,J=8.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.8 Hz),7.09(2H,d,J=8.8 Hz),6.62(1H,dd,J=17.6,11.0 Hz),5.79(1H,d,J=17.6 Hz),5.42(1H,d,J=11.0 Hz),3.54-3.47(4H,m),2.91-2.78(4H,m),2.55(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：320[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲醛
將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(44 mg，0.14 mmol)、過碘酸鈉(118 mg，0.55 mmol)溶解於1,4-二烷(3 mL)、水(1 mL)之混合溶液中， 並滴加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(35 μL，0.0028 mmol)、2,6-二甲吡啶(32 μL，0.28 mmol)。於氬氣環境下、室溫下攪拌4小時。反應結束後，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，進行矽藻土過濾。向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(24 mg，54%，0.075 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.93(1H,s),8.74(1H,s),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.77-7.69(3H,m),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.41-3.39(4H,m),2.66-2.63(4H,m),2.41(3H,s)。
步驟6 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物114)
將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲醛(21 mg，0.07 mmol)溶解於乙腈(3.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.07 mmol)、哌啶(1.3 μL，0.013 mmol)、及乙酸(1.5 μL，0.026 mmol)，並於100℃下攪拌6小時。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記 化合物(20 mg，73%，0.048 mmol)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.22(1H,s),8.07(2H,d,J=8.8 Hz),7.89(1H,d,J=9.5 Hz),7.81(1H,d,J=9.5 Hz),7.71(1H,s),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.42-3.27(4H,m),2.83-2.80(4H,m),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例115 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物115) 步驟1 5-氯-2-巰基苯甲腈
於室溫下向5-氯-2-氟苯甲腈(100 mg，0.64 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶劑中添加九水合硫化鈉(168 mg，0.70 mmol)。攪拌一夜後且反應結束後，添加1 N鹽酸水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(46 mg，42%，0.27 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H,d,J=8.5 Hz),7.63(1H,d,J=2.2 Hz),7.56(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz)。
步驟2 3-溴-5-氯苯并[d]異噻唑
於0℃下向5-氯-2-巰基苯甲腈(40 mg，0.24 mmol)之乙酸乙酯(400 μL)溶液中滴加溴(12 μL，0.23 mmol)。升溫至室溫後，於60℃下攪拌3小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(46 mg，78%，0.185 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,d,J=2.0 Hz),7.86(1H,d,J=8.8 Hz),7.58(1H,dd,J=8.8,2.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：247[M+H]+。
步驟3 5-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑
向3-溴-5-氯苯并[d]異噻唑(346 mg，1.39 mmol)之1,4-二烷(30 mL)、水(10 mL)之混合溶液中添加1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(505 mg，1.67 mmol)、四(三苯基膦)鈀(322 mg，0.28 mmol)、氫氧化鉀(273 mg，4.87 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(214 mg，45%，0.622 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(1H,s),7.88(1H,d,J=8.7 Hz),7.77(2H,d,J=9.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.7 Hz),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),3.44-3.33(4H,m),2.80-2.59(4H,m),2.44(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：344[M+H]+。
步驟4 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基苯并[d]異噻唑
向5-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑(548 mg，1.59 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(4 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(409 μL，2.39 mmol)、乙酸鈀(36 mg，0.16 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(131 mg，0.32 mmol)、磷酸鉀(2.53 g，11.93 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(525 mg，98%，1.57 mmol)。 1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,s),7.91(1H,d,J=8.3 Hz),7.80(2H,d,J=8.8 Hz),7.67(1H,d,J=8.3 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),6.85(1H,dd,J=17.7,10.9 Hz),5.84(1H,d,J=17.7 Hz),5.34(1H,d,J=10.9 Hz),3.42(4H,t,J=4.8 Hz),2.74-2.72(4H,br m),2.46(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：336[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-甲醛
向3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基苯并[d]異噻唑(520 mg，1.55 mmol)之1,4-二烷(10 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(389 μL，0.031 mmol)、2,6-二甲吡啶(361 μL，3.10 mmol)、過碘酸鈉(1.33 g，6.20 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌4小時。反應結束後進行矽藻土過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(171 mg，33%，0.51 mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.13(1H,s),8.65(1H,s),8.12-8.05(2H,m),7.83(2H,d,J=8.8 Hz),7.09(2H,d,J=8.8 Hz),3.46-3.45(4H,m),2.77-2.74(4H,m),2.47(3H, s)。
ESI-MS(m/z)：338[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物115)
將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-甲醛(80 mg，0.24 mmol)溶解於乙腈(8.0 mL)中，加入玫瑰寧(32 mg，0.24 mmol)、哌啶(4.7 μL，0.047 mmol)、及乙酸(5.4 μL，0.095 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(8 mg，7%，0.018 mmol)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35-8.29(2H,m),7.85(2H,d,J=8.8 Hz),7.79(1H,d,J=8.3 Hz),7.49(1H,s),7.21(2H,d,J=8.8 Hz),3.56-3.42(4H,m),3.19-3.08(4H,m),2.72(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：453[M+H]+。
實施例116 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物116)
步驟1
將3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-甲醛(80 mg，0.24 mmol)溶解於乙腈(8.0 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(28 mg，0.24 mmol)、哌啶(4.7 μL，0.047 mmol)、及乙酸(5.4 μL，0.095 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(30 mg，29%，0.069 mmol)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.42(1H,s),8.35(1H,d,J=8.5 Hz),7.87-7.78(4H,m),7.19(2H,d,J=8.8 Hz),3.41(4H,t,J=5.1 Hz),2.84(4H,t,J=5.1 Hz),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例117 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物117) 步驟1 3-((2-(4-溴苯基)亞肼基)甲基)-2,6-二氯吡啶
於將2,6-二氯菸醛(1.76 g，10 mmol)及(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(2.24 g，10 mmol)溶解於乙腈(100 mL)中，滴加二異丙基乙胺(3.10 g，24 mmol)後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，於減壓下進行濃縮，並利用己烷/氯仿=1/1溶液洗淨殘留物，獲得標記化合物(2.27 g，6.6 mmol，66%)。1H-NMR(CDCl3)δ：11.12(1H,s),8.42(1H,d,J=8.3 Hz),8.06(1H,s),7.58(1H,d,J=8.3 Hz),7.41(2H,d,J=8.8 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz)。
步驟2 1-(4-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
於將3-((2-(4-溴苯基)亞肼基)甲基)-2,6-二氯吡啶(2.27 g，6.6 mmol)溶解於二甲基亞碸(20 mL)中，加入碳酸銫(4.30 g，13.2 mmol)後，於120℃之油浴中攪拌一夜。向反應混合物中添加己烷/氯仿=1/1溶液，濾取出固體，獲得標記化合物(0.66 g，2.1 mmol，32%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(2H,d,J=9.0 Hz),8.18(1H,s),8.07(1H,d,J=8.3 Hz),7.65(2H,d,J=9.0 Hz),7.25(1H,d,J=8.3 Hz)。
步驟3 6-氯-1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
利用與1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯之合成相同之方法，由1-(4-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.43 g，1.4 mmol)及N-乙基哌(0.24 g，2.4 mmol)獲得標記化合物(0.23 g，0.67 mmol，59%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(2H,d,J=8.8 Hz),7.93(1H,s),7.83(1H,d,J=8.8 Hz),7.60(2H,d,J=9.0 Hz),6.66(1H,d,J=9.0 Hz),3.90-3.70(4H,m),2.70-2.50(6H,m),1.20(3H,br s)。
步驟4 1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
利用與3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成相同之方法，由6-氯-1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.23 g，0.67 mmol)獲得標記化合物(0.10 g，0.30 mmol，45%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(2H,d,J=8.3 Hz),7.95(1H,s),7.85(1H, d,J=9.0 Hz),7.54(2H,d,J=8.8 Hz),6.76(1H,m),6.67(1H,d,J=9.0 Hz),5.78(1H,dd,J=16.8,0.7 Hz),5.26(1H,d,J=11.7 Hz),3.94-3.75(4H,m),2.81-2.55(6H,m),1.23(3H,br s)。
步驟5 1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛
利用與3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成相同之方法，由1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.10 g，0.30 mmol)獲得標記化合物(0.07 g，0.21 mmol，70%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.03(1H,s),8.57(2H,d,J=8.1 Hz),8.10-8.01(3H,m),7.89(1H,d,J=8.5 Hz),6.72(1H,d,J=9.0 Hz),4.10-3.85(4H,m),3.15-2.56(6H,m),1.34(3H,br s)。
步驟6 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物117)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮相同之方法，由1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛(0.07 g，0.21 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(25 mg，0.21 mmol)獲得標記化合物(33 mg，36%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.47(2H,d,J=8.8 Hz),8.18(1H,s),8.05(1H,d,J=9.0 Hz),7.76(2H,d,J=8.8 Hz),7.72(1H,s),6.99(1H,d,J=9.0 Hz),3.90-3.69(4H,m),2.75-2.61(6H,m),1.12(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例118 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物118)
步驟1
向5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(50 mg，0.12 mmol)之甲醇(1 mL)懸浮液中加入0.1 N鹽酸水溶液(1.18 mL，0.12 mmol)，並攪拌5分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘渣溶解於水中並進行過濾。向濾液中加入甲醇，並於減壓下 蒸餾去除溶劑。利用甲醇洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得目標之標記化合物(34 mg，63%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.61(1H,s),9.82(1H,br s),8.66(1H,s),7.98(1H,s),7.91(1H,d,J=8.3 Hz),7.81(1H,d,J=1.6 Hz),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.56(1H,dd,J=8.3,1.6 Hz),7.28(2H,d,J=9.0 Hz),4.04-3.99(2H,m),3.63-3.60(2H,m),3.24-3.21(2H,m),3.17-3.11(4H,m),1.29(3H,t,J=7.3 Hz)。
實施例119 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮雙(硫酸鹽)(化合物119)
步驟1
向5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(40 mg，0.09 mmol)之甲醇(1 mL)懸浮液中加入0.1 N硫酸水溶液(3.68 mL，0.18 mmol)並攪拌5分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘渣溶解於水中並進行過濾。於濾液中加入甲醇，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用甲醇洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得目標之標記化合物(37 mg，63%)。茶褐色結晶：1H-NMR (DMSO-D6)δ：12.61(1H,s),9.29(1H,s),8.70(1H,s),7.98(1H,s),7.92(1H,d,J=8.8 Hz),7.80(1H,d,J=1.7 Hz),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.57(1H,dd,J=8.8,1.7 Hz),7.29(2H,d,J=9.0 Hz),4.04(2H,s),4.01(3H,s),3.64-3.61(2H,m),3.26-3.22(2H,m),3.19-3.16(2H,m),3.09-3.03(2H,m),1.28(3H,t,J=7.3 Hz)。
實施例120 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物120)
步驟1
將5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(1.50 g，3.57 mmol)溶解於甲醇(150 mL)、水(100 mL)中。向其中加入2 M甲磺酸水溶液(1.78 mL，3.57 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘而溶解。濃縮乾燥反應液，將所獲得之固體加入甲醇(100 mL)中並加熱回流30分鐘。冷卻反應液並進行抽氣過濾，利用甲醇與乙醚洗淨所獲得之結晶，獲得標記化合物(1.49 g，81%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,d,J=9.3 Hz),8.19(1H,s),7.98(2H,d,J=8.8 Hz),7.94(1H, s),7.69(1H,d,J=9.3 Hz),7.19(2H,d,J=9.0 Hz),3.33(8H,s),2.89(3H,s),2.30(3H,s)。
實施例121 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物121)
步驟1
向5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(50 mg，0.12 mmol)之甲醇(1 mL)懸浮液中加入0.1 N鹽酸水溶液(1.2 mL，0.12 mmol)並攪拌5分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘渣溶解於水中並進行過濾。於濾液中加入甲醇，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用甲醇洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得目標之標記化合物(22 mg，40%)。茶褐色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.70(1H,s),10.17(1H,s),8.30(1H,d,J=9.5 Hz),8.19(1H,s),7.98(2H,d,J=8.5 Hz),7.94(1H,s),7.69(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(2H,d,J=8.5 Hz),3.98(2H,br s),3.52(2H,br s),3.19(4H,br s),2.86(3H,s)。
實施例122 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑 并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物122) 步驟1 1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-乙基哌
向1,2,3-三氟-5-硝基苯(4.19 g，23.64 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中加入1-乙基哌(800 mg，3.90 mmol)、無水碳酸鉀(5.45 g，39.4 mmol)，於80℃下攪拌一整夜。反應結束後，於反應溶液中添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(2.0 g，37%)。茶色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(2H,d,J=10.0 Hz),3.42(4H,t,J=4.9 Hz),2.58(4H,t,J=4.9 Hz),2.48(2H,q,J=7.2 Hz),1.12(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟2 4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯胺
向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-乙基哌(5.34 g，19.7 mmol)之乙醇(50 mL)溶液中添加10%鈀-活性碳(600 mg)，於氫氣環境下、室溫下攪拌一夜。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。獲得目標之標記化合物(3.27 g，69%)。茶色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：6.16(2H,d,J=11.0 Hz),3.66(2H,br s),3.13(4H,t,J=4.6 Hz),2.56(4H,t,J=4.6 Hz),2.47(2H,q,J=7.2 Hz),1.11(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟3 6-溴-N-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺
向4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯胺(1.5 g，6.22 mmol)及2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.81 g，6.53 mmol)之乙醇(20 mL)溶液中加入二異丙基乙胺(2.2 mL，12.44 mmol)，於室溫下攪拌2日。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(1.22 g，44%)。茶色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.16(1H,br s),8.34(1H,d,J=8.5 Hz),7.25(2H,d,J=12.4 Hz),7.02(1H,d,J=8.5 Hz),3.26(4H,t,J=4.8 Hz),2.59(4H,t,J=4.8 Hz),2.49(2H,q,J=7.2 Hz),1.13(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟4 6-溴-N2-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2,3-二胺
利用與4-(4-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成相同之方法，由6-溴-N-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.22 g，2.76 mmol)獲得標記化合物(277 mg，24%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,s),7.31(2H,d,J=12.4 Hz),6.88(1H,d,J=8.1 Hz),6.83(1H,d,J=7.8 Hz),5.26(2H,s),3.04(4H,t,J=4.4 Hz),2.45(4H,t,J=4.4 Hz),2.36(2H,q,J=7.3 Hz),1.00(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟5 5-溴-3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
利用與4-(4-(5-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成相同之方法，由6-溴-N2-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2,3-二胺(630 mg，1.50 mmol)獲得標記化合物(415 mg，65%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,d,J=8.5 Hz),7.88(2H,d,J=10.0 Hz),7.59(1H,d,J=8.5 Hz),3.35(4H,t,J=4.8 Hz),2.63(4H,t,J=4.8 Hz),2.52(2H,q,J=7.2 Hz),1.15(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟6 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
於氬氣流下，將5-溴-3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(415 mg，0.98 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(226 mg，1.47 mmol)、乙酸鈀(22 mg，0.1 mmol)、磷酸三鉀(728 mg，3.34 mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(82 mg，0.2 mmol)之甲苯(20 mL)溶液進行4小時加熱回流。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於 減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(75 mg，20%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(1H,d,J=8.5 Hz),8.03(2H,d,J=10.0 Hz),7.52(1H,d,J=8.5 Hz),7.00(1H,dd,J=17.3,11.0 Hz),6.45(1H,d,J=17.3 Hz),5.73(1H,d,J=11.0 Hz),3.34(4H,t,J=4.8 Hz),2.62(4H,t,J=4.8 Hz),2.51(2H,q,J=7.3 Hz),1.15(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟7 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛之合成相同之方法，由3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(75 mg，0.2 mmol)獲得標記化合物(27 mg，36%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：10.23(1H,d,J=0.7 Hz),8.62(1H,dd,J=8.5,0.7 Hz),8.14(1H,d,J=8.5 Hz),8.03(2H,d,J=10.2 Hz),3.38(4H,t,J=5.0 Hz),2.64(4H,t,J=5.0 Hz),2.53(2H,q,J=7.2 Hz),1.16(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟8 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物122)
向3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(5 mg，0.01 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(2 mg，0.01 mmol)之乙腈(2 mL)溶液中添加哌啶(1 mg，0.01 mmol)、乙酸(1 mg，0.02 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(1 mg，17%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.21(1H,br s),8.74(1H,d,J=8.5 Hz),8.16(2H,d,J=10.2 Hz),7.98(1H,d,J=8.5 Hz),7.88(1H,s),3.33(4H,br s),2.82(4H,br s),2.72-2.68(2H,m),1.12(4H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：472[M+H]+。
實施例123 5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物123) 步驟1 4-(2-氯-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-乙基哌之合成相同之方法，由2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.26 g，10.74 mmol)與哌-1-羧酸第三丁酯(2.0 g，10.74 mmol)獲得標記化合物(4.43 g，定量)。茶色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,d,J=2.6 Hz),8.11(1H,dd,J=9.2,2.6 Hz),7.04(1H,d,J=9.2 Hz),3.63(4H,t,J=4.9 Hz),3.15(4H,t,J=4.9 Hz),1.49(9H,s)。
步驟2 4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2-氯苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(2-氯-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.71 g，5.0 mmol)、鐵粉(838 mg，15.0 mmol)、氯化銨(535 mg，10.0 mmol)之乙醇(60 mL)、水(20 mL)混合溶液進行3小時加熱回流。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑，將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中，用水進行洗淨，利用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，利用無水硫酸 鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣溶解於乙醇中，加入2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.24 g，4.40 mmol)、三乙胺(1.2 mL，8.8 mmol)，並於室溫下攪拌18小時。反應結束後，濾取析出物，利用少量之冷乙醇與己烷洗淨後進行乾燥，獲得標記化合物(1.61 g，65%)。茶色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.14(1H,s),8.33(1H,d,J=8.3 Hz),7.73(1H,d,J=2.6 Hz),7.52(1H,dd,J=8.6,2.6 Hz),7.05(1H,d,J=8.9 Hz),6.98(1H,d,J=8.6 Hz),3.62(4H,t,J=5.0 Hz),3.01(4H,t,J=5.0 Hz),1.49(9H,s)。
步驟3 4-(4-(5-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氯苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(4-((6-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2-氯苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(706 mg，1.37 mmol)、鐵粉(229 mg，4.10 mmol)、氯化銨(147 mg，2.74 mmol)之乙醇(20 mL)、水(5 mL)混合溶液進行3小時加熱回流。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑，將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯中併用水進行洗淨，利用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除 溶劑。將所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5 mL)、水(5 mL)、乙酸(8 mL)溶液中，於0℃下加入亞硝酸鈉(91 mg，1.32 mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得目標之標記化合物(868 mg，定量)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.30-8.28(2H,m),8.13(1H,dd,J=8.6,2.3 Hz),7.58(1H,d,J=8.6 Hz),7.23(1H,d,J=9.2 Hz),3.65(4H,t,J=4.9 Hz),3.09(4H,t,J=4.9 Hz),1.50(9H,s)。
步驟4 5-溴-3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
將4-(4-(5-溴-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-氯苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(400 mg，0.81 mmol)溶解於氯仿(9 mL)中，於0℃下添加三氟乙酸(15 mL)，於室溫下攪拌18小時。將反應液濃縮並將所獲得之殘渣溶解於氯仿中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鈉乾燥有機層，並蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣 溶解於四氫呋喃(20 mL)中，加入乙酸(32 mg，0.53 mmol)、丙醛(46 mg，0.80 mmol)，於室溫下攪拌1小時後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(224 mg，1.06 mmol)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(106 mg，30%)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H,d,J=8.7 Hz),8.25(1H,d,J=2.3 Hz),8.12(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.57(1H,d,J=8.7 Hz),7.28(1H,d,J=8.7 Hz),3.20(4H,br s),2.70(4H,br s),2.46-2.39(2H,m),1.57-1.56(2H,m),0.96(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟5 3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之合成相同之方法，由5-溴-3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(106 mg，0.24 mmol)獲得標記化合物(25 mg，27%)。黃色油： 1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H,d,J=2.7 Hz),8.37(1H,d,J=8.7 Hz),8.23(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),7.51(1H,d,J=8.7 Hz),7.26(1H,d,J=8.7 Hz),7.00(1H,dd,J=17.4,11.0 Hz),6.43(1H,dd,J=17.4,0.9 Hz),5.70(1H,dd,J=11.0,0.9 Hz),3.19(4H,s),2.70(4H,s),2.42(2H,t,J=7.8 Hz),1.62-1.54(2H,m),0.95(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟6 3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛之合成相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(25 mg，0.07 mmol)獲得標記化合物(12 mg，40%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.22(1H,s),8.61(1H,d,J=8.6 Hz),8.40(1H,d,J=2.7 Hz),8.24(1H,dd,J=8.6,2.7 Hz),8.13(1H,d,J=8.6 Hz),7.30(1H,d,J=8.6 Hz),3.22(4H,br s),2.71(4H,br s),2.43(2H,t,J=7.7 Hz),1.63-1.55(2H,m),0.96(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟7 5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物123)
向3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(5 mg，0.01 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(2 mg，0.01 mmol)之乙腈(2 mL)溶液中加入哌啶(1 mg，0.006 mmol)、乙酸(1 mg，0.01 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(2 mg，13%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.95(1H,br s),8.77(1H,d,J=8.2 Hz),8.54(1H,d,J=2.3 Hz),8.14(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),8.02(1H,d,J=8.7 Hz),7.97(1H,s),7.48(1H,d,J=8.7 Hz),3.17(4H,br s),2.77(4H,br s),2.68-2.64(2H,m),1.59-1.49(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：484[M+H]+。
實施例124 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物124) 步驟1 5-溴-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
於加熱回流下，將5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(451 mg，1.25 mmol)、碘乙烷(293 mg，1.88 mmol)、碳酸鉀(345 mg，2.5 mmol)之丙酮(20 mL)溶液攪拌一整夜。於反應溶液中添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(171 mg，35%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H,d,J=8.5 Hz),8.02(2H,d,J=9.0 Hz),7.54(1H,d,J=8.5 Hz),7.10(2H,d,J=9.0 Hz),3.34(4H,t,J=5.1 Hz),2.65(4H,t,J=5.1 Hz),2,51(2H,q,J=7.3 Hz),1.16(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟2 3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之合成相同之方法，由5-溴-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(221 mg，0.57 mmol)獲得標記化合物(143 mg，74%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.55-7.51(1H,m),7.48-7.44(3H,m),7.10(2H,d,J=8.6 Hz),6.97(1H,dd,J=16.8,10.2 Hz),6.38(1H,d,J=16.8 Hz),5.65(1H,d,J=10.2 Hz),3.32(4H,s),2.64(4H,s),2.50(2H,q,J=7.4 Hz),1.15(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟3 3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛之合成相同之方法，由3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶(143 mg，0.42 mmol)獲得標記化合物(57 mg，40%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.17(1H,s),8.55(1H,d,J=8.6 Hz),8.15-8.04(3H,m),7.11(2H,d,J=8.7 Hz),3.33(4H,br s),2.63(4H,br s),2.48(2H,q,J=7.3 Hz),1.12(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟4 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物124)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(30 mg，0.09 mmol)獲得標記化合物(2 mg，5%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.69(1H,br s),8.67(1H,d,J=6.0 Hz),8.03(2H,d,J=8.3 Hz),7.93-7.88(2H,m),7.21(2H,d,J=8.3 Hz),3.33(4H,br s),2.73(4H,br s),2.58(2H,q,J=7.2 Hz),1.08(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例125 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物125)
步驟1
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛(27 mg，0.08 mmol)獲得標記化合物(16 mg，44%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.88(1H,br s),8.67(1H,d,J=8.6 Hz),8.14(2H,d,J=9.2 Hz),7.93(1H,d,J=8.6 Hz),7.57(1H,s),7.27(2H,d,J=9.2 Hz),3.43(4H,br s),3.11(4H,br s),2.94-2.92(2H,m),1.20(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：452[M+H]+。
實施例126 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物126) 步驟1 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)-3H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲醯胺
向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基胺基)-4-硝基苯甲醯胺(3.48 g，8.71 mmol)之乙醇(10 mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(350 mg)，於氫氣環境下、室溫下攪拌24小時。反應結束後過濾反應溶液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於二氯甲烷(5 mL)、水(5 mL)、乙酸(8 mL)溶液中，於0℃下加入亞硝酸鈉(608 mg，12.66 mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑，獲得目標之標記化合物(1.02 g，31%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,dd,J=8.5,1.0 Hz),8.04(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.5,1.0 Hz),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.10(2H,d,J=9.0 Hz),3.53(3H,s),3.40(3H,s),3.34(4H,t,J=5.0 Hz),2.62(4H,t,J=5.0 Hz),2.39(3H,s)。
步驟2 1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲醛
利用與1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，由N-甲氧基-N-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲醯胺(1.02 g，2.68 mmol)獲得標記化合物(980 mg，定量)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：10.17(1H,s),8.25(1H,d,J=8.5 Hz),8.21(1H,t,J=1.1 Hz),7.96(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.63(2H,d,J=9.3 Hz),7.12(2H,d,J=9.0 Hz),3.36(4H,t,J=5.0 Hz),2.63(4H,t,J=5.1 Hz),2.39(3H,s)。
步驟3 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物126)
向1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲醛(105 mg，0.33 mmol)、玫瑰寧(47 mg，0.35 mmol)之乙腈(10 mL)溶液中加入乙酸(16 mg，0.26 mmol)、哌啶(11 mg，0.13 mmol)，並於80℃下攪拌20小時。於反應溶 液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(110 mg，76%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.65(1H,s),8.21(1H,d,J=8.5 Hz),7.88(1H,s),7.75(2H,d,J=8.8 Hz),7.66(1H,dd,J=8.5,1.5 Hz),7.46(1H,s),7.30(2H,d,J=8.8 Hz),3.52(4H,br s),3.18(4H,br s),2.74(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例127 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物127)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-甲醛(166 mg，0.55 mmol)獲得標記化合物(161 mg，77%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.40(1H,s),8.22(1H,d,J=8.8 Hz),8.01(1H,s),7.79(1H,s),7.71(2H,d,J=9.0 Hz),7.67(1H,dd,J=8.8,1.3 Hz),7.25(2H,d,J=9.0 Hz),3.41(4H,t,J=4.5 Hz),2.86(4H,t,J=4.5 Hz),2.86(3H, s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例128 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物128) 步驟1 5-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(500 mg，2.10 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(4 mL)之混合溶液中加入1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(530 mg，1.75 mmol)、乙酸鈀(38 mg，0.17 mmol)、四-三苯基膦(183 mg，0.7 mmol)、碳酸鈉(649 mg，6.12 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(581 mg，定量)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(1H,d,J=7.4 Hz),8.10(2H,d,J=8.6 Hz),8.05(1H,s),7.25(1H,d,J=7.4 Hz),7.00(2H,d,J=8.6 Hz),3.37(4H,t, J=5.2 Hz),2.59(4H,t,J=5.2 Hz),2.37(3H,s)。
步驟2 3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)-5-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
利用與3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-5-乙烯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之合成相同之方法，由5-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(581 mg，1.77 mmol)獲得標記化合物(331 mg，59%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(1H,d,J=7.4 Hz),8.13(1H,s),8.09(2H,d,J=9.2 Hz),7.21(1H,d,J=7.4 Hz),7.01(2H,d,J=9.2 Hz),6,96(1H,dd,J=17.8,10.9 Hz),6.09(1H,dd,J=17.8,1.7 Hz),5.29(1H,dd,J=10.9,1.7 Hz),3.38(4H,t,J=4.6 Hz),2.62(4H,t,J=4.6 Hz),2.39(3H,s)。
步驟3 3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-b]吡啶-5-甲醛之合成相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)-5-乙烯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(331 mg，1.04 mmol)獲得標記化合物(223 mg，67%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：10.36(1H,s),8.65(1H,d,J=7.3 Hz),8.53(1H,s),8.14(2H,d,J=9.2 Hz),7.43(1H,d,J=7.3 Hz),7.01(2H,d,J=9.2 Hz),3.41(4H,t,J=5.0 Hz),2.60(4H,t,J=5.0 Hz),2.38(3H,s)。
步驟4 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物128)
利用與5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮之合成相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛(581 mg，1.77 mmol)獲得標記化合物(25 mg，48%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.34(1H,br s),9.16(1H,d,J=7.8 Hz),8.40(1H,s),8.26(2H,d,J=9.2 Hz),7.78(1H,d,J=7.3 Hz),7.73(1H,s),7.13(2H,d,J=9.2 Hz),3.44(4H,t,J=5.0 Hz),2.75(4H,t,J=5.0 Hz),2.44(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：437[M+H]+。
實施例129 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物129)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛(181 mg，0.56 mmol)獲得標記化合物(146 mg，62%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.08(1H,s),9.15(1H,d,J=7.8 Hz),8.41(1H,s),8.23(2H,d,J=8.7 Hz),7.96(1H,s),7.77(1H,d,J=7.8 Hz),7.11(2H,d,J=8.7 Hz),3.38(4H,t,J=5.3 Hz),2.55(4H,t,J=5.3 Hz),2.30(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例130 5-((1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物130) 步驟1 4-(4-胺基-2-氯苯基)-哌-1-羧酸第三丁酯
向4-(2-氯-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(4.43 g，12.96 mmol)之乙醇(50 mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(400 mg)。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌一夜。過濾反應液，並於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(1.23 g，30%)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：6.85(1H,d,J=8.0 Hz),6.75(1H,d,J=2.3 Hz),6.55(1H,dd,J=8.0,2.3 Hz),3.57(4H,t,J=5.2 Hz),2.87(4H,t,J=5.2 Hz),1.56(2H,br s),1.48(9H,s)。
步驟2 4-(2-氯-4-((5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(1.16 g，5.08 mmol)及4-(4-胺基-2-氯苯基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.25 g，4.23 mmol)獲得標記化合物(226 mg，9%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3) δ：9.37(1H,s),8.23(1H,d,J=8.6 Hz),7.36(1H,d,J=1.7 Hz),7.31(1H,d,J=2.3 Hz),7.15(1H,dd,J=8.6,2.3 Hz),7.05(1H,d,J=8.6 Hz),6.99(1H,dd,J=8.6,1.7 Hz),3.62(4H,t,J=4.9 Hz),3.55(3H,s),3.31(3H,s),3.01(4H,t,J=4.9 Hz),1.50(9H,s)。
步驟3 4-(2-氯-4-(6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(2-氯-4-((5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(226 mg，0.43 mmol)、鐵粉(73 mg，1.30 mmol)、氯化銨(46 mg，0.86 mmol)之乙醇(20 mL)、水(5 mL)混合溶液進行3小時加熱回流。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑，將所獲得之殘渣再溶解於乙酸乙酯中併用水進行洗淨，利用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，並於減壓下蒸餾去除溶劑。將所獲得之粗產物溶解於乙醇(5 mL)中，加入原甲酸三乙酯(0.3 mL，1.6 mmol)、乙酸(38 mg，0.64 mmol)，於室溫下攪拌一夜。於減壓下蒸餾去除溶劑後，向反應混合物中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫 鈉水溶液而使體系為鹼性後，利用氯仿萃取3次。合併有機層，利用無水硫酸鎂進行乾燥後蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(100 mg，49%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,s),7.89(1H,d,J=1.2 Hz),7.86(1H,d,J=8.2 Hz),7.71(1H,dd,J=8.5,1.2 Hz),7.56(1H,d,J=2.5 Hz),7.40(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.19(1H,d,J=8.2 Hz),3.66(4H,t,J=5.0 Hz),3.56(3H,s),3.39(3H,s),3.08(4H,t,J=5.0 Hz),1.51(9H,s)。
步驟4 1-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成相同之方法，由4-(2-氯-4-(6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.2 mmol)獲得標記化合物(31 mg，39%)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,s),7.88-7.85(2H,m),7.70(1H,dd,J=8.5,1.6 Hz),7.54(1H,d,J=2.3 Hz),7.39(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.22(1H,d,J=8.7 Hz),3.56(3H, s),3.39(3H,s),3.15(8H,s),1.60(1H,br s)。
步驟5 1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
利用與5-溴-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之合成相同之方法，由1-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(30 mg，0.08 mmol)獲得標記化合物(21 mg，63%)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.14(1H,s),7.88-7.85(2H,m),7.70(1H,dd,J=8.2,1.2 Hz),7.54(1H,d,J=2.5 Hz),7.39(1H,dd,J=8.5,2.5 Hz),7.24(1H,d,J=8.2 Hz),3.56(3H,s),3.38(3H,s),3.25(4H,t,J=4.4 Hz),2.80(4H,t,J=4.4 Hz),2.63(2H,q,J=7.3 Hz),1.21(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟6 1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
利用與1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，由1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(21 mg，0.05 mmol)獲得標記化合物(5 mg，28%)。褐色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.22(1H,s),8.03(1H,t,J=1.1 Hz),7.99(1H,d,J=8.7 Hz),7.89(1H,dd,J=8.5,1.1 Hz),7.54(1H,d,J=2.7 Hz),7.40(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),7.25(1H,d,J=8.5 Hz),3.22(4H,br s),2.72(4H,br s),2.56(2H,q,J=7.3 Hz),1.17(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟7 5-((1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物130)
向1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(5 mg，0.01 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(2 mg，0.014 mmol)之乙腈(2 mL)溶液中加入哌啶(1 mg，0.01 mmol)、乙酸(1 mg，0.02 mmol)，並於80℃下攪拌一夜。於反應溶液中添加乙酸乙酯使結晶析出後進行過濾，利用乙酸乙酯、乙醇進行洗淨，獲得標記化合物(1 mg，14%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.88(1H,s),8.61(1H,s), 7.84-7.75(4H,m),7.64(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),7.48(1H,dd,J=8.5,1.6 Hz),7.39(1H,d,J=8.7 Hz),3.10(4H,br s),2.71(4H,br s),2.62-2.60(2H,m),1.06(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
實施例131 5-((3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物131) 步驟1 4-(2-甲氧基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-(2-甲氧基苯基)哌(800 mg，4.16 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(1.13 mL，8.32 mmol)。進而滴加二碳酸二-第三丁酯(999 mg，4.58 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌17小時。利用0.1 N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨反應液，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.19 g，98%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.99-6.92(2H,m),6.90-6.85(2H,m),3.78(3H,s),3.44(4H,t,J=4.8 Hz),2.89(4H,t,J=5.0 Hz),1.42(9H,s)。
步驟2 4-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(2-甲氧基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.19 g，4.06 mmol)溶解於乙酸(8 mL)中，並冷卻至0℃。向其中滴加溴(230 μL，4.47 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(325 mg，22%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.09(1H,d,J=2.2 Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,2.0 Hz),6.82(1H,d,J=8.3 Hz),3.80(3H,s),3.43(4H,s),2.87(4H,t,J=4.9 Hz),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(325 mg，0.875 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(267 mg，1.05 mmol)獲得標記化合物(257 mg，70%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.23(1H,d,J=7.8 Hz),7.12(1H,d,J=1.2 Hz),6.88(1H,d,J=7.8 Hz),3.79(3H,s),3.44(4H,s),2.94(4H,t,J=4.9 Hz),1.42(9H,s),1.28(12H,s)。
步驟4 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-甲氧基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(130 mg，0.558 mmol)及4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(257 mg，0.614 mmol)獲得標記化合物(125 mg，51%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.28(1H,d,J=9.5 Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,2.0 Hz),7.65-7.53(1H,m),7.39(1H,d,J=9.5 Hz),7.06(1H,d,J=8.3 Hz),3.89(3H,s),3.48(4H,s),2.99(4H,t,J=4.8 Hz),1.43(9H,s)。
步驟5 6-氯-3-(3-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-甲氧基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(125 mg，0.282 mmol)及三氟乙酸(0.5 mL)獲得標記化合物(52 mg，54%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,s),8.28(1H,d,J=9.5 Hz),7.68(1H,dd,J=8.3,2.0 Hz),7.65-7.53(1H,m),7.39(1H,d,J=9.5 Hz),7.03(1H,d,J=8.3 Hz),3.88(3H,s),3.34(1H,s),2.99(4H,t,J=4.5 Hz),2.89(4H,t,J=4.6 Hz)。
步驟6 6-氯-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-甲氧基-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(52 mg，0.151 mmol)及37%甲醛水溶液(67 μL，0.906 mmol)獲 得標記化合物(25 mg，46%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,s),8.28(1H,d,J=9.5 Hz),7.68(1H,dd,J=8.2,1.8 Hz),7.63(1H,d,J=1.7 Hz),7.39(1H,d,J=9.5 Hz),7.04(1H,d,J=8.3 Hz),3.88(3H,s),3.05(4H,s),2.48(4H,s),2.23(3H,s)。
步驟7 3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將6-氯-3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(25 mg，0.0699 mmol)溶解於1,4-二烷(875 μL)中。向其中加入乙酸鈀(1.6 mg，0.00699 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(5.7 mg，0.0140 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(14 μL，0.0839 mmol)，對反應容器內部脫氣後，於室溫下攪拌10分鐘。向其中加入磷酸三鉀(111 mg，0.524 mmol)之水溶液(175 μL)，於60℃下攪拌14小時。向反應液中加入1 N氫氧化鈉溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(24 mg，98%)。黃色油：1H-NMR(DMSO- D6)δ：8.16(1H,d,J=9.5 Hz),7.79(1H,d,J=2.0 Hz),7.71(1H,dd,J=8.3,2.0 Hz),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.01(1H,d,J=8.3 Hz),6.91(1H,dd,J=17.9,11.1 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.77(1H,d,J=11.5 Hz),3.89(3H,s),3.04(4H,s),2.51-2.49(4H,m),2.23(3H,s)。
步驟8 3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(24 mg，0.0687 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(17 μL，1.37 μmol)獲得標記化合物(3 mg，12%)。橙色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.1(1H,d,J=0.5 Hz),8.19(1H,s),8.14(1H,d,J=9.5 Hz),7.69-7.66(3H,m),7.10(1H,d,J=8.5 Hz),3.99(3H,s),3.50(4H,s),3.17(4H,s),2.74(3H,s)。
步驟9 5-((3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物131)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(3 mg，0.00854 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(1 mg，0.00854 mmol)獲得標記化合物(2 mg，57%)。紅色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=9.3 Hz),8.20(1H,s),7.75(1H,s),7.67(1H,d,J=8.5 Hz),7.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.58(1H,d,J=2.0 Hz),7.07(1H,d,J=8.3 Hz),3.92(3H,s),3.33(4H,s),3.11(4H,s),2.67(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：451[M+H]+。
實施例132 5-((3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物132) 步驟1 4-(3-溴-5-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-(第三丁氧基羰基)哌(1.0 g，5.37 mmol)、1,3-二溴-5-氟苯(2.01 g，16.1 mmol)溶解於1,4-二烷(30 mL)中。向其中加入碳酸銫(4.38 g，13.4 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(311 mg，0.537 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(492 mg，0.537 mmol)，於100℃下攪拌18小時。利用矽藻土過濾反應混合物，並將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(NH管柱，己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣物進行純化，獲得標記化合物(314 mg，16%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.94(1H,s),6.84-6.78(2H,m),3.42(4H,t,J=5.1 Hz),3.20(4H,t,J=5.2 Hz),1.42(9H,s)。
步驟2 4-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(3-溴-5-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(314 mg，0.874 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(266 mg，1.05 mmol)獲得標記化合物(252 mg，71%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.00(1H,d,J=2.4 Hz),6.90(1H,dt,J=12.7, 2.3 Hz),6.76(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),3.44(4H,t,J=4.9 Hz),3.14(4H,t,J=5.1 Hz),1.42(9H,s),1.29(12H,s)。
步驟3 4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-5-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(131 mg，0.564 mmol)及4-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(252 mg，0.620 mmol)獲得標記化合物(145 mg，60%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.42(1H,s),8.32(1H,d,J=9.5 Hz),7.65-7.53(1H,m),7.48(1H,s),7.46(1H,d,J=9.5 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),6.86(1H,dt,J=12.4,2.2 Hz),3.48(4H,t,J=4.9 Hz),3.26(4H,t,J=5.0 Hz),1.43(9H,s)。
步驟4 6-氯-3-(3-氟-5-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-5-氟苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(145 mg，0.336 mmol)及三氟乙酸(0.5 mL)獲得標記化合物(72 mg，65%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.41(1H,s),8.31(1H,d,J=8.5 Hz),7.65-7.53(1H,m),7.47(1H,s),7.45(1H,d,J=9.5 Hz),7.37-7.34(1H,m),6.80(1H,dt,J=12.8,2.3 Hz),3.19(4H,t,J=5.0 Hz),2.86(4H,t,J=4.9 Hz)。
步驟5 6-氯-3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-5-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(72 mg，0.217 mmol)及37%甲醛水溶液(97 μL，1.30 mmol)獲得標記化合物(33 mg，44%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.42(1H,s),8.31(1H,d,J=9.5 Hz),7.48(1H,s),7.45(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,d,J=10.0 Hz),6.83(1H,dt,J=12.7,2.2 Hz),3.27(4H,t,J=5.0 Hz),2.47(4H,t,J=5.0 Hz),2.23(3H,s)。
步驟6 3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(33 mg，0.0954 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(18 μL，0.105 mmol)獲得標記化合物(19 mg，59%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35(1H,s),8.20(1H,d,J=9.5 Hz),7.68(1H,d,J=9.5 Hz),7.63(1H,s),7.44(1H,d,J=10.0 Hz),6.92(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.79(1H,dt,J=12.8,2.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.0 Hz),3.27(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.47(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟7 3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(19 mg，0.0563 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(14 μL，1.12 μmol)獲得標記化合物(4 mg，21%)。黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：10.1(1H,s),8.21(1H,s),8.15(1H,d,J=9.5 Hz),7.71(1H,d,J=9.3 Hz),7.42-7.38(2H,m),6.69(1H,dt,J=11.5,2.2 Hz),3.53(4H,s),2.93(4H,s),2.62(3H,s)。
步驟8 5-((3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物132)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(4 mg，0.0118 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(1 mg，0.0118 mmol)獲得標記化合物(4 mg，72%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,s),8.27(1H,d,J=9.5 Hz),7.73(1H,s),7.67(1H,d,J=9.5 Hz),7.49(1H,s),7.40(1H,d,J=9.0 Hz),6.86(1H,d, J=12.4 Hz),3.38(4H,s),2.82(4H,s),2.48(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
實施例133 5-((3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物133) 步驟1 4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將2-氟-5-硝基甲苯(1.0 g，6.45 mmol)、1-(第三丁氧基羰基)哌(4.46 g，32.3 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中。向其中加入1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(133 μL，0.645 mmol)，於95℃下攪拌24小時。於反應液中添加乙酸乙酯，併用水、1 N鹽酸、飽和食鹽水進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(905 mg，44%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.07-8.02(2H,m),7.14(1H,d,J=8.8 Hz),3.49(4H,s),2.96(4H,t,J=5.0 Hz),2.35(3H,s),1.43(9H,s)。
步驟2 4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
將4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(905 mg，2.82 mmol)溶解於乙醇(10 mL)、四氫呋喃(10 mL)中。將10%鈀-活性碳(91 mg)懸浮於乙醇(5 mL)中後加入於其中。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌2小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，進行真空乾燥，獲得標記化合物(847 mg，定量)。褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.74(1H,d,J=8.5 Hz),6.39(1H,d,J=2.7 Hz),6.34(1H,dd,J=8.3,2.7 Hz),4.69(2H,s),3.40(4H,s),2.63(4H,t,J=4.9 Hz),2.12(3H,s),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(4-碘-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(847 mg，2.82 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中。向其中加入二碘甲烷(907 μL，11.3 mmol)。進而滴加亞硝酸第三丁酯(735 μL，6.20 mmol)之乙腈溶液(5 mL)，於室溫下攪拌1小時後，於60℃下攪拌6小時。利用乙酸乙酯稀釋反應液，用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記 化合物(571 mg，50%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.52(1H,d,J=2.2 Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,2.2 Hz),6.82(1H,d,J=8.3 Hz),3.44(4H,s),2.75(4H,t,J=5.0 Hz),2.21(3H,s),1.42(9H,s)。
步驟4 4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(4-碘-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(571 mg，1.42 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(397 mg，1.56 mmol)獲得標記化合物(511 mg，89%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.47-7.44(2H,m),6.98(1H,d,J=7.8 Hz),3.46(4H,s),2.80(4H,t,J=4.9 Hz),2.24(3H,s),1.42(9H,s),1.27(12H,s)。
步驟5 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(268 mg，1.15 mmol)及4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(511 mg，1.27 mmol)獲得標記化合物(308 mg，63%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=9.5 Hz),8.23(1H,s),7.91(1H,dd,J=8.3,2.2 Hz),7.86(1H,d,J=2.2 Hz),7.39(1H,d,J=9.3 Hz),7.18(1H,d,J=8.3 Hz),3.50(4H,s),2.86(4H,t,J=4.9 Hz),2.35(3H,s),1.44(9H,s)。
步驟6 6-氯-3-(3-甲基-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(308 mg，0.720 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(247 mg，定量)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=9.5 Hz),8.23(1H,s),7.93(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),7.87(1H,d,J=2.2 Hz),7.39(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,d,J=8.5 Hz),3.17(4H,t,J=4.8 Hz),3.04(4H,t, J=4.8 Hz),2.35(3H,s)。
步驟7 6-氯-3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-甲基-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(247 mg，0.720 mmol)及37%甲醛水溶液(322 μL，4.32 mmol)獲得標記化合物(171 mg，69%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=9.5 Hz),8.22(1H,s),7.90(1H,dd,J=8.3,2.0 Hz),7.84(1H,d,J=1.7 Hz),7.38(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,d,J=8.5 Hz),2.91(4H,t,J=4.5 Hz),2.51-2.49(4H,m),2.33(3H,s),2.25(3H,s)。
步驟8 3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(171 mg，0.500 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(94 μL，0.550 mmol)獲得標記化合物(158 mg，95%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=9.5 Hz),8.13(1H,s),7.99(1H,dd,J=8.3,2.2 Hz),7.93(1H,d,J=2.0 Hz),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.15(1H,d,J=8.3 Hz),6.90(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.36(1H,d,J=17.8 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),2.91(4H,t,J=4.9 Hz),2.51-2.49(4H,m),2.33(3H,s),2.25(3H,s)。
步驟9 3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(158 mg，0.474 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(119 μL，9.48 μmol)獲得標記化合物(73 mg，46%)。橙色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.39(1H,s),8.35(1H,dd,J=9.3,0.7 Hz),8.06(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),7.99(1H,d,J=2.0 Hz),7.63(1H,d,J=9.3 Hz),7.18(1H,d,J=8.5 Hz),2.92(4H,t,J=4.3 Hz),2.52-2.49(4H,m),2.35(3H,s),2.26(3H,s)。
步驟10 5-((3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物133)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(73 mg，0.218 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(25 mg，0.218 mmol)獲得標記化合物(51 mg，54%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,d,J=9.3 Hz),8.18(1H,s),8.12(1H,d,J=2.0 Hz),7.84(1H,dd,J=8.3,2.0 Hz),7.67(1H,s),7.60(1H,d,J=9.3 Hz),7.17(1H,d,J=8.3 Hz),3.03(4H,s),2.90(4H,s),2.54(3H,s),2.39(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例134 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物134) 步驟1 1-(3-溴苯基)哌鹽酸鹽
於氬氣環境下，將3-溴苯胺(2.0 g，11.63 mmol)溶解於正丁醇(25 mL)中。向其中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(2.08 g，11.63 mmol)、碳酸鈉(1.23 g，11.63 mmol)，進行24小時加熱回流。將反應液冷卻至室溫，並濾取所生成之析出物。於所獲得之固體中添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣懸浮於二乙醚(10 mL)中，加入4 M鹽酸-乙酸乙酯溶液(2.9 mL)，濾取所生成之析出物，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.63 g，50%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.27(2H,s),7.20(1H,t,J=8.2 Hz),7.17-7.15(1H,m),7.01-6.97(2H,m),3.41(4H,t,J=5.3 Hz),3.18(4H,s)。
步驟2 4-(3-溴苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-(3-溴苯基)哌鹽酸鹽(1.63 g，5.85 mmol)懸浮於二氯甲烷(40 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(2.39 mL，17.6 mmol)。進而滴加二碳酸二-第三丁酯(1.40 g，6.44 mmol)之二氯甲烷溶液(20 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌20小時。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨反應液，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.72 g，86%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.17-7.14(1H,m),7.09(1H,s),6.94(2H,d,J=7.7 Hz),3.43(4H,t,J=4.7 Hz),3.13(4H,t,J=5.0 Hz),1.42(9H,s)。
步驟3 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(3-溴苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(480 mg，1.41 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(430 mg，1.55 mmol)獲得標記化合物(439 mg，80%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.25(1H,t,J=7.7 Hz),7.19(1H,d,J=2.4 Hz),7.14(1H,d,J=7.1 Hz),7.09(1H,dd,J=7.6,2.4 Hz),3.45(4H,t, J=4.9 Hz),3.07(4H,t,J=5.2 Hz),1.42(9H,s),1.28(12H,s)。
步驟4 4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(239 mg，1.03 mmol)及4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(439 mg，1.13 mmol)獲得標記化合物(259 mg，61%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,s),7.56(1H,d,J=7.6 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.40(1H,t,J=7.9 Hz),7.03(1H,dd,J=8.4,2.3 Hz),3.50(4H,t,J=4.9 Hz),3.20(4H,t,J=5.2 Hz),1.43(9H,s)。
步驟5 6-氯-3-(3-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(259 mg，0.626 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(115 mg，59%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.60(1H,s),7.51(1H,d,J=7.8 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,t,J=7.9 Hz),7.00(1H,dd,J=8.4,2.3 Hz),3.15(4H,t,J=5.0 Hz),2.88(4H,t,J=4.9 Hz)。
步驟6 6-氯-3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(115 mg，0.360 mmol)及37%甲醛水溶液(164 μL，2.16 mmol)獲得標記化合物(90 mg，76%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,s),7.52(1H,d,J=7.6 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,t,J=8.1 Hz),7.01(1H,dd,J=8.3,2.4 Hz),3.23(4H,t,J=5.0 Hz),2.50-2.47(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟7 3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(90 mg，0.275 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(52 μL，0.303 mmol)獲得標記化合物(68 mg，77%)。黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,s),8.18(1H,d,J=9.3 Hz),7.77(1H,t,J=2.0 Hz),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.57(1H,d,J=7.8 Hz),7.35(1H,t,J=7.9 Hz),6.98(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),6.90(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),3.23(4H,t,J=4.9 Hz),2.52-2.48(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟8 3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-(4- 甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(68 mg，0.213 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(53 μL，4.26 μmol)獲得標記化合物(15 mg，22%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.3 Hz),7.79(1H,s),7.66(1H,d,J=9.3 Hz),7.63(1H,d,J=7.8 Hz),7.39(1H,t,J=8.1 Hz),7.03(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),3.25(4H,t,J=5.0 Hz),2.51-2.48(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟9 5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物134)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(15 mg，0.0467 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(5 mg，0.0467 mmol)獲得標記化合物(11 mg，58%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,d,J=9.3 Hz),8.21(1H,s),7.71(1H,s),7.68(1H,s),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.51(1H,d,J=7.8 Hz),7.39(1H,t,J=8.1 Hz),7.03(1H,dd,J=8.2,1.8 Hz),3.33(4H,s),2.86(4H,s),2.50 (3H,s)。
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
實施例135 5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物135) 步驟1 乙酸3-溴苯乙酯
於氬氣環境下，將1-(3-溴苯基)乙醇(1.0 g，4.97 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(711 μL，5.22 mmol)。進而滴加乙醯氯(707 μL，9.94 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌1小時。利用1 N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨反應混合物，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標題化合物(1.20 g，99%)。透明油：1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.36(2H,m),7.20-7.13(2H,m),4.27(2H,t,J=7.0 Hz),2.91(2H,t,J=7.0 Hz),2.04(3H,s)。
步驟2 乙酸3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙酯
於氬氣環境下，將6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(581 mg，3.78 mmol)、乙酸3-溴苯乙酯(1.20 g，4.92 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中。向其中加入乙酸鈀(85 mg，0.378 mmol)、三苯基膦(198 mg，0.756 mmol)、碳酸鉀(1.04 g，7.56 mmol)，對反應容器內進行脫氣，並進行氬氣置換。將該操作反覆進行3次後，於110℃下攪拌19小時。於反應液中加入水並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(521 mg，44%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.30(1H,d,J=9.5 Hz),8.00-7.95(2H,m),7.49(1H,t,J=7.7 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.33(1H,d,J=7.6 Hz),4.29(2H,t,J=6.7 Hz),2.98(2H,t,J=6.8 Hz),2.00(3H,s)。
步驟3 2-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)乙醇
於氬氣環境下，將乙酸3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙酯(521 mg，1.65 mmol)懸浮於甲醇(8 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入5 M甲醇鈉之甲醇溶液(330 μL，1.65 mmol)，於0℃下攪拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽 水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層並蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(461 mg，定量)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,d,J=9.5 Hz),8.30(1H,s),7.94(1H,d,J=8.1 Hz),7.91(1H,s),7.46(1H,t,J=7.6 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.29(1H,d,J=7.6 Hz),3.67(2H,t,J=7.1 Hz),2.82(2H,t,J=7.1 Hz)。
步驟4 2-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)乙醛
於氬氣環境下，將2-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)乙醇(461 mg，1.65 mmol)懸浮於二氯甲烷(8 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入戴斯-馬丁過碘烷(840 mg，1.98 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(301 mg，67%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.76(1H,t,J=1.8 Hz),8.31(1H,d,J=9.5 Hz),8.30(1H,s),8.04(1H,d,J=7.8 Hz),7.93(1H,s),7.54(1H,t,J=7.7 Hz),7.44(1H,d,J=9.5 Hz),7.31(1H,d,J=7.8 Hz),3.89(2H,d,J=1.7 Hz)。
步驟5 4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙基)啉
利用與6-溴-3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例53，步驟2)相同之方法，由2-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)乙醛(301 mg，1.11 mmol)及啉(194 μL，2.22 mmol)獲得標記化合物(350 mg，92%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32-8.29(2H,m),7.96-7.93(2H,m),7.48-7.41(2H,m),7.30(1H,d,J=7.8 Hz),3.58(4H,t,J=4.6 Hz),2.83(2H,t,J=7.8 Hz),2.58(2H,t,J=7.7 Hz),2.45(4H,s)。
步驟6 4-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙基)啉
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙基)啉(350 mg，1.02 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(192 μL，1.12 mmol)獲得標記化合物(269 mg，79%)。黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,s),8.19(1H,d,J=9.5 Hz),8.04(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8 Hz),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.43(1H,t,J=7.7 Hz),7.26(1H,d,J=7.6 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.0 Hz),3.58(4H,t,J=4.6 Hz),2.83(2H,t,J=7.8 Hz),2.59(2H,t,J=7.8 Hz),2.45(4H,s)。
步驟7 3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由4-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙基)啉(269 mg，0.804 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(202 μL，16.1 μmol)獲得標記化合物(177 mg，65%)。黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,d,J=0.7 Hz),8.47(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),8.10-8.07(2H,m),7.67(1H,d,J=9.3 Hz),7.48(1H,t,J=8.1 Hz),7.32(1H,d,J=7.8 Hz),3.59(4H,t,J=4.6 Hz),2.86(2H,t,J=7.8 Hz),2.60(2H,t,J=7.8 Hz),2.46(4H,s)。
步驟8 5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物135)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(88 mg，0.262 mmol)及玫瑰寧(35 mg，0.262 mmol)獲得標記化合物(95 mg，80%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=9.3 Hz),8.25(1H,s),8.19(1H,s),7.89(1H,d,J=7.8 Hz),7.68(1H,d,J=9.5 Hz),7.53-7.49(2H,m),7.39(1H,d,J=7.8 Hz),3.73(4H,s),3.19-3.09(4H,m),3.00(4H,s)。
ESI-MS(m/z)：452[M+H]+。
實施例136 5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物136)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(89 mg，0.265 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(31 mg，0.265 mmol)獲得標記化合物(55 mg，48%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,d,J=9.3 Hz),8.24(1H,s),8.05(1H,s),7.86(1H,d,J=7.8 Hz),7.83(1H,s),7.69(1H,d,J=9.5 Hz),7.48(1H,t,J=7.7 Hz),7.35(1H,d,J=7.8 Hz),3.63(4H,t,J=4.5 Hz),2.93(2H,t,J=7.9 Hz),2.79(2H,t,J=7.8 Hz),2.63(4H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例137 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物137) 步驟1 4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將2-氟-5-硝基三氟甲苯(1.0 g，4.78 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中。向其中加入1-(第三丁氧基羰基)哌(1.78 g，9.56 mmol)、碳酸鉀(2.64 g，19.1 mmol)，於70℃下攪拌3小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水洗 淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物(1.27 g，71%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.45-8.40(2H,m),7.62(1H,d,J=9.0 Hz),3.47(4H,s),3.06(4H,t,J=4.9 Hz),1.43(9H,s)。
步驟2 4-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例133，步驟2)相同之方法，由4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.27 g，3.39 mmol)獲得標記化合物(1.14 g，97%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.23(1H,d,J=8.5 Hz),6.81(1H,d,J=2.7 Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.7 Hz),5.38(2H,s),3.37(4H,s),2.66(4H,t,J=4.9 Hz),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.14 g，3.29 mmol)溶解於乙腈(20 mL)中， 並冷卻至0℃。向其中滴加亞硝酸第三丁酯(507 μL，4.94 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。進而加入溴化銅(II)(808 mg，3.62 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(813 mg，60%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.88-7.83(2H,m),7.54(1H,d,J=8.5 Hz),3.42(4H,s),2.80(4H,t,J=4.9 Hz),1.42(9H,s)。
步驟4 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與乙酸3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙酯之合成(實施例135，步驟2)相同之方法，由6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(235 mg，1.53 mmol)及4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(813 mg，1.99 mmol)獲得標記化合物(340 mg，46%)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.44-8.43(1H,m),8.43(1H,s),8.36-8.32(2H,m),7.75(1H,d,J=8.5 Hz),7.47(1H,d,J=9.5 Hz),3.47(4H,s),2.89(4H,t,J=4.9 Hz),1.44(9H,s)。
步驟5 6-氯-3-(4-(哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(340 mg，0.706 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(244 mg，91%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.40(2H,s),8.33(2H,d,J=9.5 Hz),7.67(1H,d,J=8.5 Hz),7.46(1H,d,J=9.5 Hz),2.88(8H,s)。
步驟6 6-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(4-(哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 (244 mg，0.639 mmol)及37%甲醛水溶液(285 μL，3.83 mmol)獲得標記化合物(191 mg，76%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.41-8.40(1H,m),8.41 (1H,d,J=0.7 Hz),8.34-8.31(1H,m),8.32(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),7.71(1H,d,J=8.8 Hz),7.46(1H,dd,J=9.5,0.7 Hz),2.94(4H,t,J=4.6 Hz),2.50-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟7 3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(191 mg，0.483 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(91 μL，0.531 mmol)獲得標記化合物(154 mg，82%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.58(1H,d,J=2.0 Hz),8.39(1H,dd,J=8.5,2.0 Hz),8.35(1H,d,J=0.7 Hz),8.22(1H,d,J=9.5 Hz),7.68(2H,d,J=9.5 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.39(1H,d,J=17.8 Hz),5.79(1H,d,J=11.0 Hz),2.94(4H,t,J=4.6 Hz),2.51-2.46(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟8 3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(154 mg，0.398 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(100 μL，7.96 μmol)獲得標記化合物(29 mg，19%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.54-8.52(1H,m),8.42-8.38(1H,m),8.37(1H,d,J=1.0 Hz),8.24(1H,dd,J=9.5,2.0 Hz),7.74-7.67(2H,m),2.94(4H,t,J=4.5 Hz),2.51-2.49(4H,m),2.24(3H,s)。
步驟9 5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物137)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(29 mg，0.0745 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(9 mg，0.0745 mmol)獲得標記化合物(16 mg，45%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.37(1H,d,J=2.2 Hz),8.35-8.32(1H,m),8.31(1H,s),8.28(1H,d,J=9.3 Hz),7.71-7.66(3H,m),3.05(4H,t,J=4.6 Hz),2.80(4H,s),2.49(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：489[M+H]+。
實施例138 5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物138) 步驟1 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚
於氬氣環境下，將3-羥基苯基硼酸(600 mg，4.35 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)中。向其中加入頻那醇(565 mg，4.79 mmol)，於室溫下攪拌4小時。將反應液濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(992 mg，定量)。無色油：1H-NMR(DMSO- D6)δ：9.33(1H,s),7.18(1H,t,J=7.6 Hz),7.10-7.07(2H,m),6.88-6.85(1H,m),1.28(12H,s)。
步驟2 4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(800 mg，4.02 mmol)溶解於乙醇(4 mL)中，並冷卻至0℃。向其中逐次少量地添加硼氫化鈉(228 mg，6.03 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液而淬滅反應，蒸餾去除乙醇後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑，進行真空乾燥，獲得標記化合物(827 mg，定量)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：4.70(1H,d,J=4.1 Hz),3.68-3.57(3H,m),2.98-2.89(2H,m),1.70-1.63(2H,m),1.38(9H,s),1.27-1.17(2H,m)。
步驟3 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(992 mg，4.35 mmol)、4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.29 g，6.41 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三苯基膦(1.71 g，6.53 mmol)，進而滴加40%偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液(2.97 mL，6.53 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌29小時。將反應液濃縮並利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(357 mg，20%)。無色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.32-7.23(2H,m),7.17(1H,s),7.12-7.09(1H,m),4.59-4.54(1H,m),3.62-3.55(2H,m),3.33-3.19(11H,m),1.89-1.79(2H,m),1.55-1.44(2H,m),1.40(9H,s),1.29(12H,s)。
步驟4 4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(187 mg，0.805 mmol)及4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(357 mg，0.885 mmol)獲得標記化合物(225 mg，65%)。 淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35(1H,s),8.31(1H,d,J=9.3 Hz),7.73(1H,t,J=2.0 Hz),7.66(1H,d,J=8.3 Hz),7.45(1H,t,J=8.1 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.04(1H,dd,J=7.9,2.1 Hz),4.68-4.62(1H,m),3.76-3.71(2H,m),3.21-3.15(2H,m),2.02-1.97(2H,m),1.61-1.52(2H,m),1.41(9H,s)。
步驟5 6-氯-3-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(225 mg，0.525 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(155 mg，90%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35(1H,s),8.31(1H,d,J=9.5 Hz),7.74(1H,t,J=2.0 Hz),7.65-7.60(1H,m),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.43(1H,t,J=7.9 Hz),7.01(1H,dd,J=8.2,2.6 Hz),4.54-4.47(1H,m),3.04-2.99(2H,m),2.69-2.63(2H,m),2.05-1.99(2H,m),1.57-1.48(2H,m)。
步驟6 6-氯-3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(155 mg，0.471 mmol)及37%甲醛水溶液(210 μL，2.83 mmol)獲得標記化合物(101 mg，63%)。黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35(1H,s),8.31(1H,d,J=9.5 Hz),7.73(1H,t,J=2.0 Hz),7.63(1H,d,J=7.8 Hz),7.43(1H,t,J=8.1 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.01(1H,dd,J=8.3,2.4 Hz),4.48-4.42(1H,m),2.70-2.64(2H,m),2.21-2.15(2H,m),2.19(3H,s),2.05-1.99(2H,m),1.72-1.64(2H,m)。
步驟7 3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并 [1,2-b]嗒(101 mg，0.295 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(56 μL，0.325 mmol)獲得標記化合物(61 mg，60%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.20(1H,d,J=9.5 Hz),7.82(1H,t,J=2.1 Hz),7.70(1H,d,J=7.8 Hz),7.67(1H,d,J=9.5 Hz),7.41(1H,t,J=8.1 Hz),6.97(1H,dd,J=8.1,2.4 Hz),6.88(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.0 Hz),4.49-4.43(1H,m),2.67-2.62(2H,m),2.20-2.15(2H,m),2.19(3H,s),2.03-1.97(2H,m),1.73-1.64(2H,m)。
步驟8 3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(61 mg，0.178 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(45 μL，3.56 μmol)獲得標記化合物(23 mg，38%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.52(1H,s),8.39(1H,d,J=9.5 Hz),7.84(1H,t,J=2.1 Hz),7.78(1H,d,J=7.8 Hz),7.68(1H,d,J=9.3 Hz),7.46(1H,t,J=8.1 Hz),7.03(1H,dd,J=7.8,2.4 Hz),4.52-4.45(1H,m),2.68-2.63(2H,m),2.22-2.16(2H,m),2.19(3H,s),2.04-1.99(2H,m),1.74-1.65(2H,m)。
步驟9 5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物138)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(23 mg，0.0684 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.0684 mmol)獲得標記化合物(14 mg，47%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,s),8.21(1H,d,J=9.3 Hz),8.03(1H,s),7.69(1H,d,J=7.8 Hz),7.58(1H,d,J=9.3 Hz),7.52(1H,s),7.45(1H,t,J=7.9 Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,2.4 Hz),4.74-4.69(1H,m),3.20-3.14(2H,m),3.01-2.93(2H,m),2.67(3H,s),2.13-2.06(2H,m),2.00-1.91(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例139 5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物139) 步驟1 6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.452 mmol)溶解於二氯甲烷(4.5 mL)中。向其中加入丙酮(67 μL，0.904 mmol)、乙酸(2.6 μL，0.0452 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。進而加入三乙醯氧基硼氫化鈉(144 mg，0.678 mmol)，於室溫下攪拌17小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液而淬滅反應，加入1 N氫氧化鈉溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(97 mg，57%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.3 Hz),7.92-7.87(2H,m),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=9.1 Hz),3.09(4H,t,J=4.6 Hz),2.72-2.66(1H,m),2.62(4H,t,J=4.5 Hz),1.02(6H,d,J=6.3 Hz)。
步驟2 3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(97 mg，0.259 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(49 μL，0.285 mmol)獲得標記化合物(77 mg，81%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.5 Hz),8.02-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J=9.3 Hz),7.15(1H,t,J=9.1 Hz),6.92(1H,dd,J=17.9,11.1 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.0 Hz),3.09(4H,t,J=4.6 Hz),2.73-2.66(1H,m),2.62(4H,t,J=4.6 Hz),1.02(6H,d,J=6.6 Hz)。
步驟3 3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(77 mg，0.211 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(53 μL，4.22 μmol)獲得標記化合物(34 mg，44%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,t,J=5.1 Hz),8.08-8.01(2H,m),7.65(1H,d,J=9.3 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.11(4H,t,J=4.6 Hz),2.73-2.65(1H,m),2.63(4H,s),1.02(6H,d,J=6.6 Hz)。
步驟4 5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物139)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基) 咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(34 mg，0.0925 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.0925 mmol)獲得標記化合物(19 mg，45%)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.24(1H,d,J=9.2 Hz),8.11(1H,dd,J=14.3,1.7 Hz),7.88(1H,dd,J=8.4,1.6 Hz),7.68(1H,s),7.62(1H,d,J=9.2 Hz),7.19(1H,t,J=8.9 Hz),3.24(4H,s),3.12-3.06(1H,m),2.98(4H,s),1.15(6H,d,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：467[M+H]+。
實施例140 5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物140) 步驟1 6-氯-3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例139，步驟1)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.452 mmol)及丙醛(65 μL，0.904 mmol)獲得標記化合物(121 mg，72%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.93-7.88(2H,m),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,t,J=9.1 Hz),3.11(4H,t,J=4.6 Hz),2.54(4H,t,J=4.1 Hz),2.30(2H,t,J=7.4 Hz),1.52-1.43(2H,m),0.88(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟2 3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(121 mg，0.324 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(61 μL，0.356 mmol)獲得標記化合物(76 mg，64%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.2 Hz),8.01-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,t,J=9.0 Hz),6.92(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.2 Hz),3.10(4H,t,J=4.7 Hz),2.53(4H,t,J=4.6 Hz),2.30(2H,t,J=7.3 Hz),1.52-1.44(2H,m),0.88(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟3 3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(76 mg，0.208 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(52 μL，4.16 μmol)獲得標記化合物(29 mg，38%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.3 Hz),8.08-8.02(2H,m),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,t,J=8.9 Hz),3.12(4H,t,J=4.8 Hz),2.54(4H,t,J=4.4 Hz),2.30(2H,t,J=7.4 Hz),1.53-1.44(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟4 5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物140)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步 驟1)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(29 mg，0.0789 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(9 mg，0.0789 mmol)獲得標記化合物(19 mg，52%)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.26(1H,d,J=8.6 Hz),8.09(1H,dd,J=14.3,2.0 Hz),7.86(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.74(1H,s),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.21(4H,s),2.85(4H,s),2.59(2H,t,J=7.4 Hz),1.60-1.52(2H,m),0.91 (3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：467[M+H]+。
實施例141 5-((3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物141) 步驟1 6-氯-3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例139，步驟1)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.362 mmol)及戊醛(76 μL，0.724 mmol)獲得標記化合物 (91 mg，63%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.93-7.87(2H,m),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=9.1 Hz),3.10(4H,t,J=4.6 Hz),2.54-2.50(4H,m),2.32(2H,t,J=7.4 Hz),1.50-1.43(2H,m),1.34-1.25(4H,m),0.88(3H,t,J=7.0 Hz)。
步驟2 3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(91 mg，0.226 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(43 μL，0.249 mmol)獲得標記化合物(46 mg，52%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.2 Hz),8.01-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J=9.7 Hz),7.16(1H,t,J=8.9 Hz),6.92(1H,dd,J=17.8,11.5 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.5 Hz),3.09(4H,s),2.55-2.52(4H,m),2.34-2.31(2H,m),1.47(2H,t,J=7.2 Hz),1.34-1.26(4H,m),0.88(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟3 3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(46 mg，0.117 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(29 μL，2.34 μmol)獲得標記化合物(27 mg，58%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.3 Hz),8.08-8.02(2H,m),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,t,J=8.9 Hz),3.12(4H,t,J=4.8 Hz),2.54(4H,t,J=4.8 Hz),2.33(2H,t,J=7.4 Hz),1.50-1.43(2H,m),1.34-1.24(4H,m),0.89(3H,t,J=7.0 Hz)。
步驟4 5-((3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物141)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(27 mg，0.0683 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.0683 mmol)獲得標記化合物(17 mg，51%)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.09(1H,dd,J=14.5,2.1 Hz),7.86(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.72(1H,s),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=9.0 Hz),3.21(4H,s),2.86(4H,s),2.62(2H,t,J=7.7 Hz),1.57-1.51(2H,m),1.35-1.26(4H,m),0.90(3H,t,J=7.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：495[M+H]+。
實施例142 5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物142) 步驟1 6-氯-3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例139，步驟1)相同之方法，由6- 氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.362 mmol)及癸醛(136 μL，0.724 mmol)獲得標記化合物(99 mg，58%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.3 Hz),7.93-7.87(2H,m),7.41(1H,d,J=9.3 Hz),7.18(1H,t,J=9.0 Hz),3.10(4H,t,J=4.6 Hz),2.54-2.51(4H,m),2.32(2H,t,J=7.3 Hz),1.47-1.42(2H,m),1.30-1.23(14H,m),0.86(3H,t,J=6.8 Hz)。
步驟2 3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(99 mg，0.210 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(40 μL，0.231 mmol)獲得標記化合物(68 mg，70%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.2 Hz),8.01-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.15(1H,t,J=9.0 Hz),6.92(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.5 Hz), 3.09(4H,t,J=4.6 Hz),2.54-2.50(4H,m),2.32(2H,t,J=7.3 Hz),1.45(2H,t,J=6.9 Hz),1.30-1.24(14H,m),0.86(3H,t,J=6.9 Hz)。
步驟3 3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(68 mg，0.147 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(29 μL，2.34 μmol)獲得標記化合物(44 mg，64%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.5 Hz),8.07-8.02(2H,m),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,t,J=8.9 Hz),3.11(4H,s),2.54(4H,s),2.34-2.31(2H,m),1.47-1.44(2H,m),1.30-1.24(14H,m),1.09(3H,t,J=7.0 Hz)。
步驟4 5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物142)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(44 mg，0.0945 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.0945 mmol)獲得標記化合物(31 mg，59%)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26-8.24(2H,m),8.09(1H,d,J=14.3 Hz),7.86(1H,d,J=8.6 Hz),7.71(1H,s),7.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.20(4H,s),2.84(4H,s),2.64-2.58(2H,m),1.55-1.50(2H,m),1.31-1.24(14H,m),0.86(3H,t,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+。
實施例143 5-((3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物143) 步驟1 4-((3-溴苄基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(836 mg，4.02 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入氫化鈉(油中60%，161 mg，4.02 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。進而加入3-溴苄基溴(1.0 g，4.02 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌20小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物(379 mg，26%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.52(1H,s),7.49-7.46(1H,m),7.36-7.29(2H,m),4.52(2H,s),3.66-3.60(2H,m),3.58-3.53(1H,m),3.07-3.00(2H,m),1.85-1.80(2H,m),1.44-1.36(2H,m),1.39(9H,s)。
步驟2 4-((3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與乙酸3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯乙酯之合成(實施例135，步驟2)相同之方法，由6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.785 mmol)及4-((3-溴苄基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(379 mg，1.02 mmol)獲得標記化合物(161 mg，46%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,s),8.31(1H,d,J=9.5 Hz),8.14(1H,s),7.98(1H,d,J=7.7 Hz),7.52(1H,t,J=7.7 Hz),7.44(1H,d,J=9.5 Hz),7.38(1H,d,J=7.4 Hz),4.63(2H,s),3.67-3.62(3H,m),3.13-3.06(2H,m),1.88-1.84(2H,m),1.51-1.44(2H,m),1.40(9H,s)
步驟3 6-氯-3-(3-((哌啶-4-基氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-((3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(161 mg，0.363 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(111 mg，89%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.31-8.29(1H,m),8.10(1H,s),7.98(1H,d,J=7.7 Hz),7.52(1H,t,J=7.6 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,d,J=7.7 Hz),4.60(2H,s),3.48-3.43(1H,m),2.96-2.92(2H,m),2.50-2.44(2H,m),1.92-1.88(2H,m),1.43-1.34(2H,m)。
步驟4 6-氯-3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-((哌啶-4-基氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(111 mg，0.324 mmol)及37%甲醛水溶液(145 μL，1.94 mmol)獲得標記化合物(81 mg，70%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.31(1H,d,J=8.0 Hz),8.10(1H,s),7.98(1H,d,J=7.7 Hz),7.52(1H,t,J=7.7 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,d,J=7.7 Hz),4.59(2H,s),3.45-3.39(1H,m),2.64-2.59(2H,m),2.14(3H,s),2.06-2.00(2H,m),1.91-1.87(2H,m),1.59-1.52(2H,m)。
步驟5 3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(81 mg，0.250 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙 烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(43 μL，0.231 mmol)獲得標記化合物(47 mg，59%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24-8.19(3H,m),8.05(1H,d,J=7.7 Hz),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.49(1H,t,J=7.7 Hz),7.34(1H,d,J=7.2 Hz),6.90(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.39(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.2 Hz),4.59(2H,s),3.44-3.41(1H,m),2.64-2.58(2H,m),2.13(3H,d,J=1.1 Hz),2.05-1.99(2H,m),1.90-1.86(2H,m),1.58-1.51(2H,m)。
步驟6 3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(47 mg，0.135 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(34 μL，2.70 μmol)獲得標記化合物(11 mg，23%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.48(1H,s),8.39(1H,d,J=9.5 Hz),8.21(1H,s),8.14(1H,d,J=7.7 Hz),7.68(1H,d,J=9.2 Hz),7.54(1H,t,J=7.7 Hz),7.41(1H,d,J=7.4 Hz),4.61(2H,s),3.46-3.40(1H,m),2.64- 2.59(2H,m),2.13(3H,s),2.04-1.99(2H,m),1.91-1.86(2H,m),1.58-1.51(2H,m)。
步驟7 5-((3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物143)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(11 mg，0.0314 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(4 mg，0.0314 mmol)獲得標記化合物(4 mg，30%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H,s),8.25(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2 Hz),8.01(1H,d,J=7.7 Hz),7.56(1H,d,J=9.5 Hz),7.52(1H,t,J=7.7 Hz),7.45(1H,s),7.43(1H,d,J=7.4 Hz),4.68(2H,s),3.70-3.66(1H,m),3.12-3.04(2H,m),2.89-2.75(2H,m),2.59(3H,s),2.02-1.94(2H,m),1.83-1.73(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
實施例144 5-((3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物144) 步驟1 6-氯-3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將6-氯-3-(3-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(187 mg，0.596 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中。向其中加入碳酸飽(388 mg，1.19 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。進而添加碘乙烷(143 μL，1.79 mmol)，於80℃下攪拌1小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(62 mg，30%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,s),7.51(1H,d,J=7.2 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,t,J=8.0 Hz),7.01(1H,d,J=8.6 Hz),3.23(4H,t,J=4.4 Hz),2.53(4H,t,J=4.7 Hz),2.38(2H,q,J=7.2 Hz),1.05(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟2 3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(62 mg，0.181 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(34 μL，0.199 mmol)獲得標記化合物(54 mg，90%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.7 Hz),7.77(1H,s),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.56(1H,d,J=7.7 Hz),7.35(1H,t,J=8.0 Hz),6.98(1H,d,J=8.0 Hz),6.90(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),3.23(4H,t,J=4.6 Hz),2.54(4H,t,J=4.6 Hz),2.39(2H,q,J=7.3 Hz),1.05(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟3 3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(47 mg，0.135 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(41 μL，3.24 μmol)獲得標記化合物(11 mg，20%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.2 Hz),7.80(1H,s),7.66(1H,d,J=9.2 Hz),7.62(1H, d,J=7.7 Hz),7.39(1H,t,J=8.0 Hz),7.03(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),3.26(4H,s),2.55(4H,s),2.42-2.37(2H,m),1.05(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟4 5-((3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物144)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(11 mg，0.0328 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(4 mg，0.0328 mmol)獲得標記化合物(10 mg，68%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,d,J=9.5 Hz),8.21(1H,s),7.74(1H,s),7.66(1H,s),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.51(1H,d,J=7.7 Hz),7.39(1H,t,J=7.9 Hz),7.03(1H,dd,J=8.0,1.7 Hz),3.35(4H,s),2.93(4H,s),2.78-2.73(2H,m),1.14(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例145 5-((3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物145) 步驟1 6-氯-3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例139，步驟1)相同之方法，由6-氯-3-(3-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(171 mg，0.545 mmol)及丙醛(79 μL，1.09 mmol)獲得標記化合物(104 mg，54%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.60(1H,s),7.51(1H,d,J=7.4 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,t,J=7.9 Hz),7.00(1H,d,J=8.3 Hz),3.22(4H,t,J=4.3 Hz),2.52(4H,t,J=5.2 Hz),2.29(2H,t,J=7.4 Hz),1.52-1.45(2H,m),0.88(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟2 3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 (104 mg，0.292 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(55 μL，0.321 mmol)獲得標記化合物(95 mg，94%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.5 Hz),7.77(1H,s),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.56(1H,d,J=6.9 Hz),7.35(1H,t,J=8.0 Hz),6.97(1H,d,J=7.7 Hz),6.90(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.36(1H,d,J=17.8 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),3.23(4H,s),2.52(4H,s),2.30(2H,t,J=7.4 Hz),1.51-1.46(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟3 3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(95 mg，0.273 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(68 μL，5.46 μmol)獲得標記化合物(43 mg，45%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.2 Hz),7.79(1H,s),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.62(1H,d,J=7.4 Hz),7.39(1H,t,J=8.0 Hz),7.02(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),3.25(4H,t,J=5.0 Hz),2.53(4H,t,J=4.9 Hz),2.30(2H,t,J=7.4 Hz),1.53-1.45(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟4 5-((3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物145)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(43 mg，0.123 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.123 mmol)獲得標記化合物(27 mg，48%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.21(1H,s),7.71-7.70(2H,m),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.50(1H,d,J=7.7 Hz),7.39(1H,t,J=7.9 Hz),7.03(1H,dd,J=8.0,2.3 Hz),3.33(4H,s),2.87(4H,s),2.63-2.58(2H,m),1.60-1.53(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例146 5-((3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物146) 步驟1 6-氯-3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與6-氯-3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例139，步驟1)相同之方法，由6-氯-3-(3-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(136 mg，0.433 mmol)及異丁醛(79 μL，0.866 mmol)獲得標記化合物(125 mg，78%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,s),7.51(1H,d,J=8.0 Hz),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.37(1H,t,J=8.0 Hz),7.01(1H,d,J=8.3 Hz),3.22(4H,s),2.50-2.47(4H,m),2.10(2H,d,J=7.2 Hz),1.85-1.79(1H,m),0.89(6H,d,J=6.3 Hz)。
步驟2 3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(125 mg，0.338 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(64 μL，0.372 mmol)獲得標記化合物 (145 mg，定量)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.5 Hz),7.76(1H,s),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.56(1H,d,J=7.7 Hz),7.35(1H,t,J=7.9 Hz),6.97(1H,d,J=8.3 Hz),6.90(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),3.23(4H,t,J=4.9 Hz),2.52-2.46(4H,m),2.10(2H,d,J=7.2 Hz),1.85-1.79(1H,m),0.89(6H,d,J=6.3 Hz)。
步驟3 3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(145 mg，0.338 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(85 μL，6.76 μmol)獲得標記化合物(56 mg，46%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.48(1H,s),8.37(1H,d,J=9.2 Hz),7.79(1H,s),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.62(1H,d,J=7.7 Hz),7.39(1H,t,J=8.0 Hz),7.02(1H,dd,J=8.3,2.6 Hz),3.25(4H,t,J=4.9 Hz),2.52(4H,t,J=4.9 Hz),2.11(2H,d,J=7.4 Hz),1.86-1.78(1H,m),0.89(6H,d,J=6.6 Hz)。
步驟4 5-((3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物146)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(56 mg，0.154 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(18 mg，0.154 mmol)獲得標記化合物(40 mg，56%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=9.5 Hz),8.21(1H,s),7.80(1H,s),7.67(1H,d,J=9.2 Hz),7.62(1H,s),7.46(1H,d,J=8.0 Hz),7.38(1H,t,J=7.9 Hz),7.02(1H,dd,J=8.0,2.0 Hz),3.36-3.27(4H,m),2.68(4H,s),2.27(2H,d,J=6.6 Hz),1.91-1.84(1H,m),0.90(6H,d,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例147 5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物147) 步驟1 3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.452 mmol)溶解於二氯甲烷(4.5 mL)中。向其中加入丁醛(80 μL，0.904 mmol)，於室溫下攪拌1小時。進而加入三乙醯氧基硼氫化鈉(144 mg，0.678 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(128 mg，73%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.5 Hz),7.93-7.88(2H,m),7.41(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=9.2 Hz),3.10(4H,t,J=4.7 Hz),2.53(4H,t,J=4.4 Hz),2.33(2H,t,J=7.3 Hz),1.48-1.40(2H,m),1.36-1.28(2H,m),0.90(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟2 3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(125 mg，0.338 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(62 μL，0.363 mmol)獲得標記化合物(103 mg，82%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.5 Hz),8.01-7.96(2H,m),7.16(1H,t,J=9.2 Hz),6.92(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.5 Hz),3.10(4H,t,J=4.6 Hz),2.54-2.52(4H,m),2.33(2H,t,J=7.3 Hz),1.48-1.42(2H,m),1.36-1.28(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟3 3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(103 mg，0.271 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(68 μL，5.42 μmol)獲得標記化合物(48 mg，46%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.47(1H,s),8.37 (1H,d,J=9.5 Hz),8.08-8.01(2H,m),7.65(1H,d,J=9.2 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.12(4H,t,J=4.6 Hz),2.55-2.52(4H,m),2.34(2H,t,J=7.3 Hz),1.48-1.42(2H,m),1.36-1.28(2H,m),0.90(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟4 5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物147)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(48 mg，0.126 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(15 mg，0.126 mmol)獲得標記化合物(16 mg，26%)。紅色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,s),8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.09(1H,dd,J=14.3,2.0 Hz),7.86(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.73(1H,s),7.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.21(4H,s),2.85(4H,s),2.64-2.61(2H,m),1.56-1.50(2H,m),1.37-1.30(2H,m),0.92(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：481[M+H]+。
實施例148 5-((3-(3-((乙基(丙基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物148) 步驟1 (3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)甲醇
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(1.02 g，4.39 mmol)及3-(羥基甲基)苯基硼酸(800 mg，5.27 mmol)獲得標記化合物(866 mg，76%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,d,J=9.5 Hz),8.29(1H,s),8.01(1H,s),7.98(1H,d,J=7.7 Hz),7.51(1H,t,J=7.7 Hz),7.43(1H,d,J=9.5 Hz),7.39(1H,d,J=7.4 Hz),5.30(1H,t,J=5.7 Hz),4.59(2H,d,J=5.7 Hz)。
步驟2 3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯甲醛
2-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)乙醛之合成(實 施例135、步驟4)相同之方法，由(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)甲醇(1.02 g，4.39 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(1.69 g，4.00 mmol)獲得標記化合物(874 mg，定量)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.65(1H,t,J=1.6 Hz),8.45(1H,s),8.43(1H,dq,J=7.8,1.0 Hz),8.35(1H,d,J=9.5 Hz),7.97(1H,dt,J=7.6,1.4 Hz),7.80(1H,t,J=7.7 Hz),7.49(1H,d,J=9.5 Hz)。
步驟3 N-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)-N-乙基丙烷-1-胺
利用與6-溴-3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例53，步驟2)相同之方法，由3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯甲醛(150 mg，0.582 mmol)及N-乙基-N-丙胺(141 μL，1.16 mmol)獲得標記化合物(184 mg，96%)。淺黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,d,J=9.5 Hz),8.28(1H,s),8.08(1H,s),7.93(1H,d,J=7.7 Hz),7.48(1H,t,J=7.6 Hz),7.42(1H,d,J=9.5 Hz),7.36(1H,d,J=7.4 Hz),3.62(2H,s),2.52-2.47(2H,m),2.40(2H,t,J=7.2 Hz),1.51-1.43(2H,m),1.01(3H,t,J=7.2 Hz),0.86(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟4 N-乙基-N-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)丙烷-1-胺
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由N-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)-N-乙基丙烷-1-胺(184 mg，0.560 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(105 μL，0.616 mmol)獲得標記化合物(136 mg，76%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21-8.20(1H,m),8.21(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2 Hz),7.99-7.97(1H,m),7.65(1H,d,J=9.5 Hz),7.45(1H,t,J=7.6 Hz),7.32(1H,d,J=7.7 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.40(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=11.5 Hz),3.61(2H,s),2.52-2.47(2H,m),2.40(2H,t,J=7.3 Hz),1.50-1.43(2H,m),1.01(3H,t,J=7.0 Hz),0.85(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟5 3-(3-((乙基(丙基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由N-乙基-N-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)丙烷-1-胺(136 mg，0.424 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(106 μL，8.48 μmol)獲得標記化合物(68 mg，50%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.45(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.5,0.9 Hz),8.18(1H,s),8.08(1H,d,J=7.7 Hz),7.67(1H,d,J=9.5 Hz),7.51(1H,t,J=7.7 Hz),7.40(1H,d,J=7.7 Hz),3.64(2H,s),2.54-2.49(2H,m),2.41(2H,t,J=7.3 Hz),1.51-1.43(2H,m),1.01(3H,t,J=7.0 Hz),0.85(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟6 5-((3-(3-((乙基(丙基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物148)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-((乙基(丙基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(68 mg，0.211 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(25 mg，0.211 mmol)獲得標記化合物(35 mg，39%)。橙色固體，35 mg，39%：1H-NMR(DMSO-D6)δ： 8.27(1H,d,J=9.4 Hz),8.25(1H,s),8.23(1H,s),8.05(1H,d,J=7.6 Hz),7.70(1H,s),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.57(1H,t,J=7.7 Hz),7.51(1H,d,J=7.6 Hz),3.99(2H,s),2.81-2.75(2H,m),2.69-2.65(2H,m),1.60-1.51(2H,m),1.10(3H,t,J=7.2 Hz),0.85(3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：422[M+H]+。
實施例149 5-((3-(3-((1,1-二氧化硫代啉基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物149) 步驟1 4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)硫代啉-1,1-二氧化物
利用與6-溴-3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成(實施例53，步驟2)相同之方法，由3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯甲醛(120 mg，0.466 mmol)及硫代啉-1,1-二氧化物(126 mg，0.932 mmol)獲得標記化合物(143 mg，81%)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,s),8.31(1H,d,J=9.4 Hz),8.08(1H,s),8.01-7.99(1H,m),7.52(1H,t,J=7.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.6 Hz),7.38(1H,d,J=7.8 Hz),3.78(2H,s),3.15(4H,t, J=5.0 Hz),2.95-2.92(4H,m)。
步驟2 4-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)硫代啉-1,1-二氧化物
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)硫代啉-1,1-二氧化物(143 mg，0.379 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(71 μL，0.417 mmol)獲得標記化合物(114 mg，82%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,s),8.20(1H,d,J=9.4 Hz),8.15(1H,s),8.10-8.07(1H,m),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.50(1H,t,J=7.7 Hz),7.36(1H,d,J=7.6 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.39(1H,d,J=17.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.4 Hz),3.78(2H,s),3.14(4H,t,J=5.0 Hz),2.95-2.93(4H,m)。
步驟3 3-(3-((1,1-二氧化硫代啉基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由4-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)硫代啉-1,1-二氧化物(114 mg，0.309 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(77 μL，6.18 μmol)獲得標記化合物(81 mg，71%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.49(1H,s),8.39(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.18(1H,s),8.16-8.14(1H,m),7.68(1H,d,J=9.6 Hz),7.55(1H,t,J=7.8 Hz),7.43-7.40(1H,m),3.80(2H,s),3.15(4H,t,J=5.3 Hz),2.96-2.93(4H,m)。
步驟4 5-((3-(3-((1,1-二氧化硫代啉基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物149)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-((1,1-二氧化硫代啉基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(81 mg，0.219 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(26 mg，0.219 mmol)獲得標記化合物(35 mg，34%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,d,J=9.4 Hz),8.28(1H,s),8.11(1H,s),7.93(1H,s),7.93- 7.91(1H,m),7.74(1H,d,J=9.4 Hz),7.53(1H,t,J=7.7 Hz),7.47(1H,d,J=7.6 Hz),3.80(2H,s),3.12(4H,t,J=4.9 Hz),2.94-2.92(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：470[M+H]+。
實施例150 5-((3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物150) 步驟1 (3R,5S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-3,5-二甲基哌
於氬氣環境下，將3,4-二氟硝基苯(1.0 g，6.29 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中。向其中加入順-3,5-二甲基哌(861 mg，7.55 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.19 mL，12.6 mmol)，於80℃下攪拌2小時。於反應液中加入水並利用氯仿進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨氯仿層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(NH管柱、氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.42 g，89%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.00-7.96(2H,m),7.14(1H,t,J=8.9 Hz),3.53(2H,d,J=10.6 Hz),2.89-2.83(2H,m),2.43(2H,t,J=11.2 Hz),2.28(1H,s),1.00(6H,d,J=6.3 Hz)。
步驟2 (2R,6S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將(3R,5S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-3,5-二甲基哌(1.17 g，4.63 mmol)溶解於四氫呋喃(7 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入二碳酸二-第三丁酯(2.18 g，9.26 mmol)。進而加入碳酸鉀(1.03 g，6.95 mmol)之水溶液(7.5 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌22小時。於反應液中添加飽和食鹽水，利用氯仿進行萃取。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨氯仿層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物(1.54 g，94%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.07-8.02(2H,m),7.19(1H,t,J=9.3 Hz),4.16-4.12(2H,m),3.52(2H,d,J=12.3 Hz),3.04(2H,dd,J=12.2,4.2 Hz),1.43(9H,s),1.26(6H,d,J=6.9 Hz)。
步驟3 (2R,6S)-4-(4-胺基-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-胺基-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例133，步驟2)相同之方法，由(2R,6S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(1.54 g，4.37 mmol)獲得標記化合物(1.29 g，92%)。淺粉色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.74(1H,t,J=9.3 Hz),6.37-6.29(2H,m),5.00(2H,s),4.06-4.01(2H,m),2.90(2H,d,J=11.2 Hz),2.67(2H,dd,J=11.3,4.2 Hz),1.28(6H,d,J=6.9 Hz)。
步驟4 (2R,6S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例137，步驟3)相同之方法，由(2R,6S)-4-(4-胺基-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(1.29 g，4.00 mmol)及溴化銅(II)(983 mg，4.40 mmol)獲得標記化合物(768 mg，50%)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.46(1H,dd,J=12.0,2.3 Hz),7.33-7.31(1H,m),6.99(1H,t,J=9.0 Hz),4.12-4.07(2H,m),3.15(2H,d,J=11.7 Hz),2.78(2H,dd,J=11.7,4.0 Hz),1.43(9H,s),1.28(6H,d,J=6.9 Hz)。
步驟5 (2R,6S)-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由(2R,6S)-4-(4-溴-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(768 mg，1.98 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(553 mg，2.18 mmol)獲得標記化合物(704 mg，82%)。白色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.41(1H,dd,J=7.9,1.3 Hz),7.29(1H,dd,J=13.0,1.3 Hz),7.02(1H,t,J=8.4 Hz),4.13-4.08(2H,m),3.26(2H,d,J=12.6 Hz),2.81(2H,dd,J=11.9,4.2 Hz),1.43(9H,s),1.28(6H,d,J=6.6 Hz),1.28(12H,s)。
步驟6 (2R,6S)-4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6- 氯咪唑并[1,2-b]嗒(704 mg，1.62 mmol)及(2R,6S)-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(704 mg，1.62 mmol)獲得標記化合物(477 mg，77%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.30(1H,d,J=9.5 Hz),7.94-7.88(2H,m),7.42(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,t,J=8.9 Hz),4.16-4.11(2H,m),3.30(2H,d,J=11.7 Hz),2.86(2H,dd,J=11.7,4.3 Hz),1.44(9H,s),1.32(6H,d,J=6.9 Hz)。
步驟7 6-氯-3-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由(2R,6S)-4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(477 mg，1.04 mmol)及三氟乙酸(2 mL)獲得標記化合物(337 mg，90%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.28(1H,d,J=9.5 Hz),7.88(1H,dd,J=23.9,1.9 Hz),7.88(1H,s),7.40(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,t,J=8.9 Hz),3.32-3.30(2H,m),2.96-2.91(2H,m),2.28(2H,t,J=10.7 Hz),1.01(6H,d,J=6.3 Hz)。
步驟8 6-氯-3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.417 mmol)及37%甲醛水溶液(186 μL，2.50 mmol)獲得標記化合物(115 mg，74%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.31(1H,s),8.29(1H,d,J=9.6 Hz),7.92-7.85(2H,m),7.41(1H,d,J=9.4 Hz),7.16(1H,t,J=9.2 Hz),3.36-3.32(2H,m),2.56-2.50(2H,m),2.37-2.30(2H,m),2.21(3H,s),1.06(6H,d,J=6.0 Hz)。
步驟9 3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(115 mg，0.308 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(58 μL，0.339 mmol)獲得標記化合物(127 mg，定量)。黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,s),8.18(1H,d,J=9.6 Hz),8.02-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J=9.2 Hz),7.14(1H,t,J=9.0 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.37(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.2 Hz),3.36-3.29(2H,m),2.56-2.46(2H,m),2.36-2.30(2H,m),2.21(3H,s),1.06(6H,d,J=6.0 Hz)。
步驟10 3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(127 mg，0.308 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(77 μL，6.16 μmol)獲得標記化合物(56 mg，50%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,d, J=0.7 Hz),8.48(1H,s),8.37(1H,dd,J=9.4,0.7 Hz),8.08-8.00(2H,m),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.17(1H,t,J=8.9 Hz),3.37-3.31(2H,m),2.55(2H,t,J=10.9 Hz),2.37-2.30(2H,m),2.22(3H,s),1.07(6H,d,J=6.2 Hz)。
步驟11 5-((3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物150)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(56 mg，0.152 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(18 mg，0.152 mmol)獲得標記化合物(34 mg，49%)。紅色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,s),8.24(1H,d,J=9.4 Hz),8.12(1H,dd,J=14.5,1.9 Hz),7.89(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz),7.68(1H,s),7.62(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.48(2H,d,J=11.7 Hz),2.95-2.84(2H,m),2.73(2H,t,J=11.6 Hz),2.49(3H,s),1.20(6H,d,J=6.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
實施例151 5-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈(化合物151) 步驟1 4-(4-溴-2-氰基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將5-溴-2-氟苯甲腈(1.0 g，5.00 mmol)、1-(第三丁氧基羰基)哌(1.02 g，5.05 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中。向其中加入碳酸鈉(1.06 g，10.0 mmol)，於100℃下攪拌7小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(553 mg，30%)。透明油：1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(1H,d,J=2.5 Hz),7.59(1H,dd,J=8.8,2.4 Hz),6.88(1H,d,J=8.9 Hz),3.63(4H,t,J=5.0 Hz),3.13(4H,t,J=5.0 Hz),1.48(9H,s)。
步驟2 4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(4-溴-2-氰基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(553 mg，1.51 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(422 mg，1.66 mmol)獲得標記化合物(421 mg，68%)。白色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.83-7.80(2H,m),7.15(1H,d,J=8.2 Hz),3.50(4H,t,J=4.7 Hz),3.20(4H,t,J=5.0 Hz),1.42(9H,s),1.28(12H,s)。
步驟3 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-氰基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(197 mg，0.849 mmol)及4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(421 mg，1.02 mmol)獲得標記化合物(272 mg，73%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.44(1H,d, J=2.3 Hz),8.38(1H,s),8.33(1H,dd,J=8.8,2.2 Hz),8.31(1H,d,J=9.4 Hz),7.44(1H,d,J=9.4 Hz),7.36(1H,d,J=8.9 Hz),3.53(4H,s),3.22(4H,t,J=5.0 Hz),1.44(9H,s)。
步驟4 5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(哌-1-基)苯甲腈
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-氰基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(272 mg，0.620 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(190 mg，91%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.40(1H,d,J=2.3 Hz),8.36(1H,s),8.31(1H,d,J=9.4 Hz),8.31(1H,dd,J=8.6,1.7 Hz),7.44(1H,d,J=9.6 Hz),7.32(1H,d,J=8.7 Hz),3.18(4H,t,J=4.8 Hz),2.90(4H,t,J=4.8 Hz)。
步驟5 5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(哌-1-基)苯甲腈(190 mg，0.561 mmol)及37%甲醛水溶液(251 μL，3.34 mmol)獲得標記化合物(124 mg，63%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.41(1H,d,J=2.1 Hz),8.37(1H,s),8.32-8.30(2H,m),7.44(1H,d,J=9.4 Hz),7.34(1H,d,J=8.9 Hz),3.26(4H,t,J=4.8 Hz),2.52(4H,t,J=4.9 Hz),2.26(3H,s)。
步驟6 2-(4-甲基哌-1-基)-5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯甲腈
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈(124 mg，0.351 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(66 μL，0.386 mmol)獲得標記化合物 (74 mg，62%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.50(1H,d,J=2.1 Hz),8.42-8.39(1H,m),8.29(1H,s),8.20(1H,d,J=9.6 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.31(1H,d,J=8.9 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.0 Hz),3.25(4H,t,J=4.7 Hz),2.53(4H,t,J=4.9 Hz),2.26(3H,s)。
步驟7 5-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由2-(4-甲基哌-1-基)-5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯甲腈(74 mg，0.218 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(55 μL，4.36 μmol)獲得標記化合物(30 mg，40%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,s),8.54(1H,d,J=1.1 Hz),8.53(1H,d,J=0.7 Hz),8.46(1H,dd,J=8.8,1.3 Hz),8.39(1H,d,J=9.4 Hz),7.67(1H,dd,J=9.4,0.7 Hz),7.34(1H,d,J=8.7 Hz),3.27(4H,t,J=4.7 Hz),2.53(4H,t,J=4.7 Hz),2.26(3H,s)。
步驟8 5-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈(化合物151)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由5-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈(30 mg，0.0866 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(10 mg，0.0866 mmol)獲得標記化合物(17 mg，33%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.53(1H,d,J=2.1 Hz),8.31(1H,s),8.29(1H,dd,J=8.8,2.2 Hz),8.28(1H,d,J=9.4 Hz),7.76(1H,s),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.33(1H,d,J=8.7 Hz),3.34(4H,t,J=4.7 Hz),2.80(4H,s),2.46(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：446[M+H]+。
實施例152 5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物152) 步驟1 3-溴苄基膦酸二乙酯
於氬氣環境下，將3-溴苄基溴(2.5 g，10.0 mmol)溶解於甲苯(10 mL)中。向其中加入亞磷酸三乙酯(1.73 mL，10.0 mmol)，進行24小時加熱回流。將反應液濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(2.92 g，95%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.50-7.48(1H,m),7.46-7.41(1H,m),7.29-7.27(2H,m),3.96(4H,q,J=7.0 Hz),3.27(2H,d,J=21.8 Hz),1.17(6H,t,J=7.0 Hz)。
步驟2 4-(3-溴亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將氫化鈉(油中60%，570 mg，14.3 mmol)懸浮於四氫呋喃(10 mL)中，並冷卻至0℃。向其中滴加3-溴苄基膦酸二乙酯(2.92 g，9.50 mmol)之四氫呋喃溶液(10 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。進而滴加1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.08 g，10.5 mmol)之四氫呋喃溶液(10 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用矽 膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.24 g，37%)。透明油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.43-7.39(2H,m),7.30(1H,t,J=7.8 Hz),7.23(1H,d,J=7.8 Hz),6.35(1H,s),3.41(2H,t,J=5.7 Hz),3.34(2H,t,J=5.7 Hz),2.37(2H,t,J=5.4 Hz),2.28(2H,t,J=5.4 Hz),1.41(9H,s)。
步驟3 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(3-溴亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.24 g，3.51 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(980 mg，3.86 mmol)獲得標記化合物(1.30 g，93%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.53-7.49(2H,m),7.36-7.34(2H,m),6.39(1H,s),3.41(2H,t,J=5.6 Hz),3.34-3.30(2H,m),2.36(2H,t,J=5.5 Hz),2.28(2H,t,J=5.5 Hz),1.41(9H,s),1.29(12H,s)。
步驟4 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)哌啶-1- 羧酸第三丁酯
將4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.30 g，3.27 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中。將10%鈀-活性碳(130 mg)懸浮於乙醇(5 mL)中後加入於其中。利用氫氣將反應容器內部置換，於室溫下攪拌16小時。利用矽藻土過濾反應液，進行濃縮，進行真空乾燥，獲得標記化合物(1.29 g，97%)。淺黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.50-7.47(2H,m),7.30-7.28(2H,m),3.90(2H,d,J=12.4 Hz),2.68-2.57(2H,m),2.52-2.47(2H,m),1.68-1.59(1H,m),1.53-1.49(2H,m),1.38(9H,s),1.29(12H,s),1.08-0.96(2H,m)。
步驟5 4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(617 mg，2.65 mmol)及4-(3-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.28 g，3.18 mmol)獲得標記化合物(862 mg，76%)。淺黃色油狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.30(1H,d,J=9.4 Hz),8.29(1H,s),7.91(1H,d,J=7.8 Hz),7.86(1H,s),7.46(1H,t,J=7.7 Hz),7.42(1H,d,J=9.4 Hz),7.24(1H,d,J=7.6 Hz),3.93(2H,d,J=11.9 Hz),2.71-2.60(2H,m),2.61(2H,d,J=7.1 Hz),1.79-1.69(1H,m),1.62(2H,d,J=12.6 Hz),1.38(9H,s),1.13-1.03(2H,m)。
步驟6 4-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(3-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(862 mg，2.02 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(380 μL，2.42 mmol)獲得標記化合物(676 mg，80%)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,s),8.19(1H,d,J=9.6 Hz),7.99-7.97(2H,m),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.43(1H,t,J=8.0 Hz),7.20(1H,d,J=7.6 Hz),6.89(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.37(1H,d, J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),3.93(2H,d,J=11.9 Hz),2.71-2.60(2H,m),2.61(1H,d,J=7.1 Hz),1.79-1.70(1H,m),1.62(2H,d,J=13.1 Hz),1.38(9H,s),1.14-1.03(2H,m)。
步驟7 3-(3-(哌啶-4-基甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(3-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(676 mg，1.62 mmol)及三氟乙酸(3 mL)獲得標記化合物(515 mg，定量)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,s),8.19(1H,d,J=9.4 Hz),7.97-7.95(2H,m),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.43(1H,t,J=8.0 Hz),7.19(1H,d,J=7.6 Hz),6.89(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.38(1H,d,J=17.4 Hz),5.78(1H,d,J=11.7 Hz),2.91(2H,d,J=11.7 Hz),2.58(2H,d,J=6.9 Hz),2.44-2.37(2H,m),1.68-1.61(1H,m),1.57(2H,d,J=13.3 Hz),1.15-1.05(2H,m)。
步驟8 3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由3-(3-(哌啶-4-基甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(515 mg，1.62 mmol)及37%甲醛水溶液(724 μL，9.72 mmol)獲得標記化合物(403 mg，75%)。淺黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2 Hz),7.98-7.95(2H,m),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.43(1H,t,J=8.0 Hz),7.19(1H,d,J=7.6 Hz),6.89(1H,dd,J=17.6,11.0 Hz),6.38(1H,d,J=17.9 Hz),5.78(1H,d,J=11.4 Hz),2.73(2H,d,J=11.2 Hz),2.59(2H,d,J=7.1 Hz),2.12(3H,s),1.78(2H,t,J=10.8 Hz),1.59(2H,d,J=13.5 Hz),1.54-1.46(1H,m),1.29-1.19(2H,m)。
步驟9 3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒- 6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-((1-甲基哌-4-基)甲基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(403 mg，1.21 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(303 μL，24.2 μmol)獲得標記化合物(182 mg，45%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.46(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.06-8.03(1H,m),8.01-8.00(1H,m),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.47(1H,t,J=7.7 Hz),7.25(1H,d,J=7.6 Hz),2.73(2H,d,J=11.4 Hz),2.61(2H,d,J=6.9 Hz),2.12(3H,s),1.78(2H,t,J=10.8 Hz),1.59(2H,d,J=12.6 Hz),1.55-1.48(1H,m),1.30-1.19(2H,m)。
步驟10 5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物152)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(182 mg，0.544 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(64 mg，0.544 mmol)獲得標記化合物(165 mg，70%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H,s), 8.26(1H,s),8.18(1H,d,J=9.4 Hz),7.94-7.92(1H,m),7.54(1H,d,J=9.4 Hz),7.44(1H,t,J=7.7 Hz),7.43(1H,s),7.23(1H,d,J=7.8 Hz),3.30(2H,t,J=16.1 Hz),2.81-2.71(2H,m),2.72(2H,d,J=6.9 Hz),2.64(3H,s),1.93-1.84(1H,m),1.82(2H,d,J=14.0 Hz),1.47-1.37(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例153 5-((3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物153) 步驟1 4-溴-2-(第三丁基)苯胺
於氬氣環境下，將2-(第三丁基)苯胺(1.2 g，8.04 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)中。向其中逐次少量地添加三溴化四丁基銨(3.88 g，8.04 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.71 g，93%)。粉紅色油脂：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.09(1H,d,J=2.5 Hz),7.02(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),6.60(1H,d,J=8.5 Hz),4.97(2H,s),1.30(9H,s)。
步驟2 1-(4-溴-2-(第三丁基)苯基)哌鹽酸鹽
於氬氣環境下，將4-溴-2-(第三丁基)苯胺(1.71 g，7.49 mmol)溶解於二甘二甲醚(10 mL)中。向其中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(1.47 g，8.24 mmol)，進行69小時加熱回流。向反應液中加入1 N氫氧化鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用乙酸乙酯/二乙醚(1：1，20 mL)稀釋所獲得之殘渣，並加入4 M鹽酸-乙酸乙酯溶液(1.87 mL)，濾取所生成之析出物，進行真空乾燥，獲得標記化合物(紫色固體，1.63 g，50%)。紫色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.14(2H,d,J=26.3 Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.42(1H,d,J=2.5 Hz),7.27(1H,d,J=8.5 Hz),3.34(2H,d,J=9.8 Hz),3.13-3.00(4H,m),2.83(2H,d,J=10.1 Hz),1.37(9H,s)。
步驟3 4-(4-溴-2-(第三丁基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將1-(4-溴-2-(第三丁基)苯基)哌鹽酸 鹽(1.53 g，4.59 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(1.56 mL，11.5 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(1.10 g，5.05 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌14小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.20 g，66%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(1H,d,J=2.5 Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.14(1H,d,J=8.5 Hz),4.06(2H,d,J=12.6 Hz),3.08-3.01(2H,m),2.81-2.75(4H,m),1.49(9H,s),1.41(9H,s)。
步驟4 4-(2-(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成(實施例85，步驟4)相同之方法，由4-(4-溴-2-(第三丁基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.20 g，3.02 mmol)及聯硼酸頻那醇酯(844 mg，3.32 mmol)獲得標記化合物(932 mg，69%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(1H,d,J=1.4 Hz),7.68(1H,dd, J=7.8,1.6 Hz),7.29(1H,d,J=7.8 Hz),4.06(2H,d,J=13.1 Hz),3.10-3.03(2H,m),2.87-2.76(4H,m),1.49(9H,s),1.46(9H,s),1.33(12H,s)。
步驟5 4-(2-(第三丁基)-4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(233 mg，1.00 mmol)及4-(2-(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(534 mg，1.20 mmol)獲得標記化合物(326 mg，69%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.29(1H,d,J=9.6 Hz),8.28(1H,s),8.10(1H,d,J=2.3 Hz),7.88(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),7.57(1H,d,J=8.2 Hz),7.41(1H,d,J=9.4 Hz),3.98(2H,d,J=11.9 Hz),3.05-2.91(2H,m),2.86-2.75(4H,m),1.48(9H,s),1.44(9H,s)。
步驟6 4-(2-(第三丁基)-4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(2-(第三丁基)-4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(326 mg，0.694 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(131 μL，0.763 mmol)獲得標記化合物(267 mg，83%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=2.1 Hz),8.19(1H,s),8.18(1H,d,J=9.2 Hz),7.91(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),7.65(1H,d,J=9.6 Hz),7.53(1H,d,J=8.5 Hz),6.87(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.7 Hz),3.98(2H,d,J=11.4 Hz),3.05-2.92(2H,m),2.86-2.74(4H,m),1.48(9H,s),1.44(9H,s)。
步驟7 3-(3-(第三丁基)-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(2-(第三丁基)-4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(267 mg，0.578 mmol)及三氟乙酸(1 mL)獲得標記化合物(184 mg，88%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,d,J=2.3 Hz),8.18(1H,d,J=9.4 Hz),8.18(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),7.65(1H,d,J=9.6 Hz),7.50(1H,d,J=8.2 Hz),6.87(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.4 Hz),2.92(2H,d,J=8.7 Hz),2.85-2.82(4H,m),2.69-2.66(2H,m),1.48(9H,s)。
步驟8 3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由3-(3-(第三丁基)-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(184 mg，0.509 mmol)及37%甲醛水溶液(227 μL，3.05 mmol)獲得標記化合物(151 mg，79%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,d,J=2.1 Hz),8.18(1H,d,J=9.6 Hz),8.18(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),7.64 (1H,d,J=9.4 Hz),7.54(1H,d,J=8.5 Hz),6.87(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.4 Hz),3.01-2.95(2H,m),2.79(2H,d,J=10.8 Hz),2.70(2H,d,J=11.4 Hz),2.25(3H,s),2.21-2.14(2H,m),1.48(9H,s)。
步驟9 3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(151 mg，0.402 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(101 μL，8.04 μmol)獲得標記化合物(44 mg，29%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.43(1H,s),8.37(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.21(1H,d,J=2.3 Hz),8.00(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.59(1H,d,J=8.2 Hz),2.99(2H,t,J=10.1 Hz),2.80(2H,d,J=11.0 Hz),2.71(2H,d,J=11.2 Hz),2.26(3H,s),2.19(2H,t,J=10.2 Hz),1.49(9H,s)。
步驟10 5-((3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物153)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑[1,2-b]嗒-6-甲醛(44 mg，0.117 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.117 mmol)獲得標記化合物(30 mg，54%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,d,J=9.4 Hz),8.14(1H,s),7.97(1H,dd,J=8.1,1.9 Hz),7.83(1H,d,J=2.1 Hz),7.65(1H,s),7.61(1H,d,J=9.4 Hz),7.54(1H,d,J=8.2 Hz),3.07(4H,t,J=12.0 Hz),2.83(2H,d,J=11.4 Hz),2.66-2.56(2H,m),2.52(3H,s),1.48(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：477[M+H]+。
實施例154 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物154) 步驟1 4-(5-溴嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將5-溴-2-氯嘧啶(750 mg，3.88 mmol)溶解於1,4-二烷(19 mL)中。向其中加入1-(第三丁氧基羰基)哌(1.08 g，5.82 mmol)、碳酸鉀(965 mg，6.98 mmol)，進行2小時加熱回流。於反應液中加入水並利用二乙醚進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥二乙醚層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.04 g，78%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.31(2H,s),3.77(4H,dd,J=6.2,4.4 Hz),3.49(4H,dd,J=6.3,4.2 Hz),1.49(9H,s)。
步驟2 4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(5-溴嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.03 g，3.00 mmol)溶解於1,4-二烷(30 mL)中。向其中加入聯硼酸頻那醇酯(1.52 g，6.00 mmol)、碳酸鉀(1.47 g，15.0 mmol)。進而加入(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(245 mg，0.300 mmol)，對反應容器內進行脫氣並進行氬氣置換，其後，於120℃下攪拌17小時。於反應液中添加乙酸乙酯、水，利用矽藻土進 行過濾。取乙酸乙酯層，利用乙酸乙酯萃取水層。利用飽和食鹽水一併洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(733 mg，63%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(2H,s),3.90(4H,s),3.51(4H,s),1.49(9H,s),1.32(12H,s)。
步驟3 4-(5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(364 mg，1.57 mmol)及4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(733 mg，1.88 mmol)獲得標記化合物(509 mg，78%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.01(2H,s),8.29(1H,d,J=9.4 Hz),8.25(1H,s),7.40(1H,d,J=9.4 Hz),3.83-3.81(4H,m),3.44(4H,t,J=5.3 Hz),1.44(9H,s)。
步驟4 4-(5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)嘧啶-2-基)哌-1- 羧酸第三丁酯
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯(509 mg，1.22 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(230 μL，1.34 mmol)獲得標記化合物(355 mg，71%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.11(2H,s),8.18(1H,d,J=9.6 Hz),8.18(1H,s),7.65(1H,d,J=9.6 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.36(1H,d,J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.4 Hz),3.83-3.80(4H,m),3.44(4H,t,J=5.2 Hz),1.44(9H,s)。
步驟5 3-(2-(哌-1-基)嘧啶-5-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)嘧啶-2-基)哌-1-羧酸第三丁酯 (355 mg，0.871 mmol)及三氟乙酸(1.5 mL)獲得標記化合物(216 mg，81%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.07(2H,s),8.18(1H,d,J=9.6 Hz),8.16(1H,s),7.64(1H,d,J=9.6 Hz),6.90(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.35(1H,d,J=17.9 Hz),5.77(1H,d,J=11.4 Hz),3.76(4H,t,J=5.0 Hz),2.80(4H,t,J=5.0 Hz)。
步驟6 3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由3-(2-(哌-1-基)嘧啶-5-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(216 mg，0.703 mmol)及37%甲醛水溶液(314 μL，4.22 mmol)獲得標記化合物(150 mg，66%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.08(2H,s),8.18(1H,d,J=9.4 Hz),8.16(1H,s),7.64(1H,d,J=9.4 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.35(1H,d,J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.2 Hz),3.81(4H,t,J=5.0 Hz),2.39(4H,t,J=5.2 Hz),2.23(3H,s)。
步驟7 3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6- 甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.467 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(117 μL，9.34 μmol)獲得標記化合物(46 mg，31%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,d,J=0.7 Hz),9.15(2H,s),8.42(1H,s),8.37(1H,dd,J=9.4,0.7 Hz),7.64(1H,d,J=9.4 Hz),3.84(4H,t,J=5.0 Hz),2.40(4H,t,J=4.9 Hz),2.24(3H,s)。
步驟8 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物154)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步 驟1)相同之方法，由3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(46 mg，0.142 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(17 mg，0.142 mmol)獲得標記化合物(42 mg，70%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.08(2H,s),8.26(1H,d,J=9.4 Hz),8.22(1H,s),7.72(1H,s),7.63(1H,d,J=9.4 Hz),3.92(4H,s),2.71(4H,s),2.44(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：423[M+H]+。
實施例155 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物155) 步驟1 1-(4-溴-2-氟苯基)哌
於5 L燒瓶中加入1-(4-(4-溴-2-氟苯基)哌-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(238 g，0.669 mol)、甲醇(2.3 L)，於室溫下添加碳酸鉀(241 g，1.75 mol)並攪拌1小時。過濾分離不溶物，利用甲醇進行洗淨。將濾液濃縮，於殘渣中加入二氯甲烷、水而分液。利用二氯甲烷將水層萃取2次，利用硫酸鎂進行乾燥並濃縮，獲得標記化合物(154 g，89%)。白色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.22-7.13(2H,m),6.81(1H,m),3.09-3.00(8H,m)。
步驟2 1-(4-溴-2-氟苯基)-4-乙基哌
於3 L燒瓶中加入1-(4-溴-2-氟苯基)哌(145 g，0.558 mol)、丙酮(1.4 L)、碳酸鉀(77.1 g，0.558 mol)，於室溫下添加碘乙烷(87.0 g，0.558 mol)並加熱回流一整夜。放置冷卻後，過濾分離不溶物，利用乙酸乙酯進行洗淨。於濾液中加入乙酸乙酯、水而分液，利用飽和食鹽水洗淨有機層併用硫酸鎂進行乾燥。於減壓下蒸餾去除溶劑後懸浮於庚烷中，過濾分離不溶物。將濾液濃縮，獲得標記化合物(170 g，定量)。淺黃色油：1H-NMR(CDCl3)δ：7.22-7.13(2H,m),6.81(1H,m),3.14-3.01(4H,m),2.66-2.59(4H,m),2.54-2.43(2H,m),1.12(3H,t,J=7.5 Hz)。
步驟3 1-乙基-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於2 L燒瓶中加入1-(4-溴-2-氟苯基)-4-乙基哌(50.0 g，0.174 mol)、乙酸鉀(59.8 g，0.609 mol)、雙頻那醇酯二硼烷(53.1 g，0.209 mol)、二甲基亞碸(700 mL)，進行5次減壓脫氣。向其中加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵-二氯化鈀-二 氯甲烷錯合物(12.8 g，15.7 mmol)，並於120℃下攪拌3小時。放置冷卻後，加入水、乙酸乙酯而分液。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯)純化殘渣，獲得標記化合物(37.8 g，65%)。茶色油：1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.40(2H,m),6.92(1H,m),3.22-3.15(4H,m),2.67-2.59(4H,m),2.54-2.43(2H,m),1.28(12H,s),1.12(3H,t,J=7.5 Hz)。
步驟4 6-氯-3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
於1 L燒瓶中加入3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(15.0 g，64.5 mol)、1-乙基-4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(25.9 g，77.4 mmol)、碳酸鈉(23.9 g，226 mmol)、1,4-二烷(300 mL)、水(60.0 mL)，進行5次減壓脫氣。添加四(三苯基膦)鈀(2.98 g，2.58 mmol)，於加熱回流下攪拌20小時。放置冷卻反應液後，加入水並利用乙酸乙酯萃取2次，收集有機層，利用飽和食鹽水進行洗淨，利用硫酸鎂進行乾燥。減壓蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)純化殘渣，獲得標記化合物(14.4 g，62%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：8.01 (1H,s),7.95(1H,d,J=10.0 Hz),7.82-7.73(2H,m),7.12-7.02(2H,m),3.26-3.19(4H,m),2.71-2.63(4H,m),2.57-2.45(2H,m),1.15(3H,t,J=7.5 Hz)。
步驟5 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於1 L燒瓶中加入6-氯-3-(4-(4-乙基-4-哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(14.3 g，39.7 mmol)、甲苯(286 mL)，進行5次減壓脫氣。向其中加入三丁基乙烯基錫(13.9 g，43.7 mmol)、四(三苯基膦)鈀(4.60 g，3.97 mmol)，於加熱回流下攪拌17小時。放置冷卻反應液後，減壓蒸餾去除溶劑。添加乙酸乙酯、水、氟化鉀，於室溫下攪拌一整夜。進行矽藻土過濾而去除不溶物，利用乙酸乙酯進行洗淨。分離濾液，利用乙酸乙酯萃取水層。利用飽和食鹽水洗淨有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化殘渣。向殘渣中加入乙酸乙酯而結晶化並進行過濾，利用乙酸乙酯進行洗淨，獲得標記化合物(6.40 g，46%)。黃色結晶：1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H,s),7.95-7.76(3H,m),7.30(1H,m),7.06(1H,m),6.92(1H,m),6.16(1H,m),5.70 (1H,m),3.27-3.19(4H,m),2.72-2.66(4H,m),2.52(2H,q,J=7.5 Hz),1.15(3H,t,J=7.5 Hz)。
步驟6 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
於500 mL燒瓶中加入3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(6.20 g，17.6 mol)、1,4-二烷(124 mL)、水(44 mL)、2,6-二甲吡啶(3.77 g，35.2 mol)、2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(4.4 mL，0.352 mmol)、過碘酸鈉(15.1 g，70.4 mol)，於室溫下攪拌一整夜。矽藻土過濾反應液，並利用乙酸乙酯進行洗淨。向濾液中加入飽和硫代硫酸鈉水進行洗淨，利用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，利用飽和食鹽水進行洗淨，並利用硫酸鎂進行乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化。使所獲得之固體懸浮於乙酸乙酯中進行過濾，獲得標記化合物(2.76 g，45%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：10.13(1H,s),8.16(1H,s),8.13(1H,d,J=9.3 Hz),7.91-7.78(2H,m),7.67(1H,d,J=9.3 Hz),7.13(1H,m),3.30-3.22(4H,m),2.73-2.67(4H,m),2.53(2H,q,J=7.5 Hz),1.16(3H,t,J=7.5 Hz)。
步驟7 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物155)
於1 L燒瓶中加入3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(2.56 g，7.24 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(848 mg，7.24 mmol)、哌啶(144 μL，1.45 mmol)、乙酸(166 μL，2.90 mmol)、乙腈(256 mL)，於加熱回流下攪拌18小時。放置冷卻反應液，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後過濾所獲得之固體，利用乙腈進行洗淨，獲得粗結晶2.50 g。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗結晶，獲得標記化合物(1.80 g，55%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,s),8.25(1H,d,J=9.4 Hz),8.11(1H,dd,J=14.4,2.1 Hz),7.88(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),7.70(1H,s),7.63(1H,d,J=9.4 Hz),7.19(1H,t,J=9.0 Hz),3.26-3.15(4H,m),2.94-2.73(4H,m),2.77-2.72(2H,m),1.14(3H,t,J=7.5 Hz)。
實施例156 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物156) 步驟1 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺
於氬氣環境下，將N-乙基哌(1.29 g，11.3 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。向其中加入3,4-二氟硝基苯(1.59 g，10 mmol)、碳酸鉀(3.46 g，25 mmol)，於90℃下攪拌2小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。將殘留物溶解於乙醇(150 mL)、水(60 mL)中。向其中加入鐵粉(1.68 g，30 mmol)、氯化銨(1.07 g，20 mmol)，並進行5小時加熱回流。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣再溶解於乙酸乙酯中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。利用與N-甲氧基-N-甲基-3-((4-(4-甲基哌基)苄基)胺基)-4-硝基苯甲醯胺之合成相同之方法，由所獲得之粗產物與3-氟-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(2.05 g，9 mmol)獲得標記化合物(2.64 g，3步驟57%)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(1H,br s),8.23(1H,d,J=9.0 Hz),7.30-7.20(2H,m),7.02-6.95(3H,m),3.54(3H,s),3.50-3.30(4H,br s),3.32(3H,s),3.08-2.60(6H,m),1.30(3H,br s)。
步驟2 1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺
將3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)胺基)-N-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯甲醯胺(2.64 g，5.70 mmol)溶解於乙醇(85 mL)、水(34 mL)中。向其中加入鐵粉(955 mg，17.1 mmol)、氯化銨(609 mg，11.4 mmol)，進行5小時加熱回流。利用矽藻土過濾反應液並將濾液濃縮。將所獲得之殘渣再溶解於乙酸乙酯中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並蒸餾去除溶劑。於殘留物中加入乙醇(30 mL)，添加原甲酸三乙酯(4.45 g，30 mmol)、及乙酸(720 mg，12 mmol)。於5℃下攪拌一整夜後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，添加乙酸乙酯與飽和食鹽水萃取有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化殘餘物，獲得標記化合物(1.70 g，2步驟72%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,s),7.87(1H,s),7.85(1H,d,J=8.2 Hz),7.69(1H,dd,J=7.3,1.4 Hz),7.23-7.21(2H,m),7.12 (1H,t,J=9.2 Hz),3.54(3H,s),3.50-3.35(4H,br s),3.37(3H,s),3.18-2.78(6H,br s),1.35(3H,br s)。
步驟3 1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛
利用與1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛之合成相同之方法，使用1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺(1.70 g，4.13 mmol)及氯化雙環戊二烯基氫鋯(IV)(1.30 g，4.8 mmol)，獲得標記化合物(0.41 g，28%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.22(1H,s),8.04(1H,d,J=0.9 Hz),7.99(1H,d,J=8.2 Hz),7.90(1H,dd,J=7.3,1.4 Hz),7.27-7.22(2H,m),7.16(1H,t,J=8.7 Hz),3.48-3.28(4H,br s),2.98-2.78(4H,br s),2.71(2H,br s),1.29(3H,br s)。
步驟4 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物156)
將1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(0.41 g，1.16 mmol)溶解於乙醇(6 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(136 mg，1.16 mmol)及哌啶(35 mg，0.4 mmol)，並於70℃下攪拌一夜。於過濾析出物，並利用乙醇進行洗淨後，於減壓下進行加熱乾燥，獲得標記化合物(349 mg，67%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.65(1H,s),7.89-7.85(3H,m),7.66(1H,dd,J=10.5,2.7 Hz),7.54-7.49(2H,m),7.30(1H,t,J=9.2 Hz),3.30-3.10(4H,br s),2.91-2.71(4H,br s),2.67(2H,br s),1.11(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：452[M+H]+。
實施例157 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物157) 步驟1 3-(4-溴苯基)-6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒
於3,6-二氯嗒(2.98 g，20 mmol)中加入三乙胺鹽酸鹽(3.03 g，22 mmol)及二甲苯(30 mL)後，添加4-溴苯并醯肼(4.73 g，22 mmol)並進行氬氣置換後，於140℃下攪拌4小時。過濾反應混合物，並利用乙酸乙酯及己烷洗淨固體 後，進行減壓加熱乾燥，獲得標記化合物(5.96 g，19.3 mmol，96%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(2H,d,J=8.3 Hz),8.18(1H,d,J=9.5 Hz),7.73(2H,d,J=8.3 Hz),7.19(1H,d,J=9.5 Hz)。
步驟2 6-氯-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒
於氬氣環境下，向1-乙基哌(299 mg，2.6 mmol)、3-(4-溴苯基)-6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒(619 mg，2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(92 mg，0.1 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(164 mg，0.4 mol)之甲苯(5 mL)溶液中加入第三丁醇鈉(288 mg，3 mmol)，於100℃下攪拌一整夜。於反應液中加入水並利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(0.06 g，9%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(2H,d,J=8.1 Hz),7.98(1H,d,J=10.0 Hz),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),6.97(1H,d,J=10.0 Hz),3.97-3.80(4H,m),3.10-2.65(6H,m),1.36(3H,br s)。
步驟3 3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒
向6-氯-3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒(0.38 g，1.1 mmol)、四(三苯基膦)鈀(230 mg，0.2 mmol)之甲苯(20 mL)溶液中滴加三丁基乙烯基錫(0.5 mL，1.6 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜，反應結束後加入氯仿及碳酸氫鈉水溶液萃取有機層。藉由無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化殘餘物，獲得標記化合物(0.20 g，54%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(2H,d,J=8.5 Hz),7.95(1H,d,J=9.5 Hz),7.57(2H,d,J=8.5 Hz),6.96(1H,d,J=10.2 Hz),6.79(1H,m),5.87(1H,d,J=17.6 Hz),5.35(1H,d,J=11.0 Hz),3.78-3.58(4H,m),2.75-2.48(6H,m),1.40(3H,br s)。
步驟4 3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-甲醛
於氬氣環境下，將3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒(0.20 g，0.6 mmol)、過碘酸鈉(513 mg，2.4 mmol)溶解於1,4-二烷(4.5 mL)、水(1.5 mL)之混合溶劑中，加入2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(150 μL，0.012 mmol)、2,6-二甲吡啶(128 mg，1.2 mmol)，於室溫下攪拌6小時。反應結束後，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，進行矽藻土過濾。於濾液中加入碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣物進行純化，獲得標記化合物(0.08 g，40%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.09(1H,s),8.66(2H,d,J=8.3 Hz),8.06(2H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=10.2 Hz),7.12(1H,d,J=10.2 Hz),3.80-3.62(4H,m),2.80-2.63(4H,m),2.58(2H,m),1.19(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟5 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物157)
將3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-甲醛(0.08 g，0.24 mmol)溶解於乙腈(8 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(28 mg，0.24 mmol)、哌啶(4.2 mg，0.05 mmol)、及乙酸(6.0 mg，0.1 mmol)，於80℃下攪拌24小時。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化殘餘物，獲得標記化合物(41 mg，39%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.56(2H,d,J=8.5 Hz),8.22(1H,d,J=10.2 Hz),7.89(2H,d,J=8.5 Hz),7.74(1H,s),7.59(1H,d,J=10.0 Hz),3.89-3.61(4H,m),2.85-2.63(4H,m),2.59(2H,m),1.10(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例158 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物158) 步驟1 1-(4-溴苯基)-6-氯-1H-吲唑
於室溫下向2,4-二氯苯甲醛(1.56 g，8.95 mmol)、(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(20 g，8.95 mmol)、碳酸銫(8.75 g，26.8 mmol)之N-甲基吡咯啶酮(50 mL)溶液中滴加三乙胺(0.91 mL，8.95 mmol)。於130℃下攪拌一夜，反應結束後加入飽和食鹽水，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(2.18 g，79%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.17(1H,d,J=1.0 Hz),7.83-7.64(4H,m),7.64-7.54(2H,m),7.32-7.19(1H,m)。
ESI-MS(m/z)：307[M+H]+。
步驟2 6-氯-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑
於室溫下向1-(4-溴苯基)-6-氯-1H-吲唑(1.0 g，3.25 mmol)、乙酸鈀(36 mg，0.16 mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(304 mg，0.49 mmol)、第三丁醇鈉(937 mg，9.75 mmol)之甲苯(20 mL)溶液中滴加1-甲基哌(537 μL，4.88 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後放置冷卻至室溫，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇) 純化粗產物，獲得目標之標記化合物(559 mg，53%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,s),7.70(1H,d,J=8.5 Hz),7.64(1H,s),7.53(2H,d,J=9.0 Hz),7.17(1H,d,J=8.5 Hz),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),3.34(4H,t,J=5.0 Hz),2.69(4H,t,J=5.0 Hz),2.43(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：327[M+H]+。
步驟3 1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-1H-吲唑
向6-氯-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑(559 mg，1.71 mmol)之1,4-二烷(24 mL)、水(4 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(439 μL，2.57 mmol)、乙酸鈀(38 mg，0.17 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(140 mg，0.34 mmol)、磷酸三鉀(2.72 g，12.8 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌5小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(544 mg，99%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,s),7.72(1H,d,J=8.3 Hz),7.58-7.56(3H,m),7.35(1H,d,J=8.3 Hz),7.08(2H,d,J=9.0 Hz), 6.82(1H,dd,J=17.4,10.9 Hz),5.83(1H,d,J=17.4 Hz),5.32(1H,d,J=10.9 Hz),3.34(4H,t,J=4.9 Hz),2.69(4H,t,J=4.9 Hz),2.43(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：319[M+H]+。
步驟4 1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-甲醛
向1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基-1H-吲唑(606 mg，1.90 mmol)之1,4-二烷(15 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(478 μL，0.038 mmol)、2,6-二甲吡啶(443 μL，3.81 mmol)、過碘酸鈉(1.63 mg，3.81 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(307 mg，50%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.11(1H,s),8.25(1H,s),8.15(1H,s),7.91(1H,d,J=8.3 Hz),7.74(1H,d,J=8.3 Hz),7.59(2H,d,J=7.0 Hz),7.10(2H,d,J=7.0 Hz),3.38(4H,t,J=5.0 Hz),2.74-2.71(4H,m),2.46(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：321[M+H]+。
步驟5 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物158)
將1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-甲醛(150 mg，0.45 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中，加入玫瑰寧(60 mg，0.45 mmol)、哌啶(8.8 μL，0.090 mmol)、及乙酸(10.3 μL，0.18 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(25 μL，0.18 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(131 mg，65%)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.34(1H,s),8.32(1H,s),7.93(1H,d,J=8.5 Hz),7.84(1H,s),7.65(2H,d,J=9.0 Hz),7.45(1H,s),7.41(1H,d,J=8.5 Hz),7.23(2H,d,J=9.0 Hz),3.49-3.42(4H,m),3.18-3.11(4H,m),2.72(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：436[M+H]+。
實施例159 5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物159)
步驟1
將1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-甲醛(150 mg，0.45 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(53 mg，0.45 mmol)、哌啶(8.8 μL，0.090 mmol)、及乙酸(10.3 μL，0.18 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(25 μL，0.18 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(35 mg，18%)。黃褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.36(1H,s),8.32(1H,s),7.96(1H,d,J=8.8 Hz),7.95(1H,s),7.80(1H,s),7.62(2H,d,J=9.0 Hz),7.43(1H,d,J=8.8 Hz),7.19(2H,d,J=9.0 Hz),3.37-3.32(4H,m),2.85-2.80(4H,m),2.49(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
實施例160 5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物160) 步驟1 1-(4-溴苯基)-4-丙基哌
於室溫下向1-(4-溴苯基)哌(1 g，4.15 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加丙醛(357 μL，4.98 mmol)、乙酸(237 μL，4.15 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.32 g，6.22 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(740 mg，63%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(2H,d,J=9.0 Hz),6.71(2H,d,J=9.0 Hz),3.11(4H,t,J=4.9 Hz),2.53(4H,t,J=4.9 Hz),2.29(2H,t,J=7.8 Hz),1.57-1.42(2H,m),0.85(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：283[M+H]+。
步驟2 1-丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-溴苯基)-4-丙基哌 (898 mg，3.17 mmol)之四氫呋喃(45 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，2.97 mL，4.76 mmol)。攪拌1小時後，緩慢滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(770 μL，3.80 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液。於室溫下攪拌一夜後加入氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(867 mg，83%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(2H,d,J=8.5 Hz),6.89(2H,d,J=8.5 Hz),3.38-3.26(4H,m),2.69-2.55(4H,m),2.46-2.34(2H,m),1.64-1.52(2H,m),1.32(12H,s),0.99-0.90(3H,m)。
ESI-MS(m/z)：331[M+H]+。
步驟3 6-氯-3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(609 mg，2.63 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加1-丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(867 mg，2.63 mmol)、四(三苯基膦)鈀(101 mg，0.088 mmol)、碳酸鈉(812 mg，7.66 mmol)。進行氬氣置換後， 於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(677 mg，87%)。黃色固體：1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,s),7.94(2H,d,J=6.3 Hz),7.92(1H,d,J=6.6 Hz),7.04(2H,d,J=6.3 Hz),7.02(1H,d,J=6.6 Hz),3.33(4H,t,J=4.5 Hz),2.66(4H,t,J=4.5 Hz),2.41(2H,t,J=7.8 Hz),1.61-1.57(2H,m),0.95(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟4 3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
向6-氯-3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(568 mg，1.59 mmol)之1,4-二烷(24 mL)、水(4 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(328 μL，1.92 mmol)、乙酸鈀(36 mg，0.16 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(131 mg，0.32 mmol)、磷酸三鉀(2.541 g，11.97 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌5小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過 濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(261 mg，47%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H,d,J=9.0 Hz),7.94(1H,s),7.93(1H,d,J=9.0 Hz),7.27(2H,d,J=9.0 Hz),7.04(2H,d,J=9.0 Hz),6.90(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.13(1H,d,J=17.8 Hz),5.68(1H,d,J=11.0 Hz),3.51-3.29(4H,m),2.93-2.64(4H,m),2.61-2.39(2H,m),1.77-1.53(2H,m),0.97(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(261 mg，0.75 mmol)之1,4-二烷(10 mL)、水(2 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(189 μL，0.015 mmol)、2,6-二甲吡啶(175 μL，1.50 mmol)、過碘酸鈉(643 mg，3.00 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌6小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇) 純化粗產物，獲得目標之標記化合物(201 mg，77%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.11(1H,s),8.14(1H,s),8.11(1H,d,J=9.4 Hz),8.01(2H,d,J=8.8 Hz),7.64(1H,d,J=9.4 Hz),7.08(2H,d,J=7.0 Hz),3.65-3.39(4H,m),3.00-2.72(4H,m),2.72-2.49(2H,m),1.85-1.62(2H,m),0.99(3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：350[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物160)
將3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(100 mg，0.29 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，加入玫瑰寧(38 mg，0.29 mmol)、哌啶(5.7 μL，0.057 mmol)、及乙酸(6.6 μL，0.12 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(16 μL，0.12 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(85 mg，64%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.19(1H,d,J=9.5 Hz),8.15(1H,s),8.07(2H,d,J=8.8 Hz),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.39(1H,s), 7.14(2H,d,J=8.8 Hz),3.52-3.39(4H,m),3.25-3.12(4H,m),2.94-2.85(2H,m),1.70-1.60(2H,m),0.93(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：465[M+H]+。
實施例161 5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物161)
步驟1
將3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(100 mg，0.29 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(34 mg，0.29 mmol)、哌啶(5.7 μL，0.057 mmol)、及乙酸(6.6 μL，0.12 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(16 μL，0.12 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(65 mg，51%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.3 Hz),8.15(1H,s),8.01(2H,d,J=8.8 Hz),7.73(1H,s),7.59(1H,d,J=9.3 Hz),7.11(2H,d,J=8.8 Hz),3.40-3.26(4H,m),2.89-2.77(4H,m),2.62-2.54(2H,m),1.62-1.49(2H,m),0.91(3H,t, J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例162 5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物162) 步驟1 1-(4-溴苯基)-4-癸基哌
於室溫下向1-(4-溴苯基)哌(1 g，4.15 mmol)之四氫呋喃(10 mL)溶液中添加癸醛(937 μL，4.98 mmol)、乙酸(237 μL，4.15 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.32 g，6.22 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(1.34 g，85%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.33(2H,d,J=9.0 Hz),6.79(2H,d,J=9.0 Hz),3.21-3.20(4H,m),2.66-2.63(4H,m),2.49-2.37(2H,m),1.63-1.51(2H,m),1.39-1.18(14H,m),0.88(3H,t,J=6.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：381[M+H]+。
步驟2 1-癸基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-溴苯基)-4-癸基哌(1.34 g，3.52 mmol)之四氫呋喃(80 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，3.3 mL，5.28 mmol)。於攪拌1小時後，緩慢滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(854 μL，4.22 mmol)之四氫呋喃(20 mL)溶液。於室溫下攪拌一夜後加入氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(1.48 mg，98%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.68(2H,d,J=8.8 Hz),6.87(2H,d,J=8.8 Hz),3.27(4H,t,J=4.8 Hz),2.58(4H,t,J=4.8 Hz),2.40-2.34(2H,m),1.56-1.48(2H,m),1.37-1.17(14H,m),0.86(3H,t,J=6.8 Hz)。
ESI-MS(m/z)：429[M+H]+。
步驟3 6-氯-3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(805 mg，3.46 mmol)之1,4-二烷(30 mL)、水(5 mL)之混合溶液中添加1-癸基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(1.48 g，3.46 mmol)、四(三苯基膦)鈀(160 mg，0.14 mmol)、碳酸鈉(1.29 g，12.12 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(1.30 g，83%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.04-7.88(4H,m),7.10-6.99(3H,m),3.43-3.30(4H,m),2.75-2.62(4H,m),2.50-2.38(2H,m),1.65-1.52(2H,m),1.42-1.18(14H,m),0.89(3H,t,J=6.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：454[M+H]+。
步驟4 3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
向6-氯-3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(1.30 g，2.86 mmol)之1,4-二烷(30 mL)、水(5 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(588 μL，3.44 mmol)、乙酸鈀(64 mg，0.28 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(235 mg，0.57 mmol)、磷酸三鉀(4.56 g，21.5 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌6小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(869 mg，68%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H,d,J=9.0 Hz),7.93-7.91(2H,m),7.27(1H,s),7.04(2H,d,J=9.0 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.2 Hz),6.13(1H,d,J=17.8 Hz),5.67(1H,d,J=11.2 Hz),3.33(4H,t,J=4.9 Hz),2.67(4H,t,J=4.9 Hz),2.47-2.40(2H,m),1.62-1.52(2H,m),1.37-1.25(14H,m),0.88(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：446[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(869 mg，1.95 mmol)之1,4-二烷(30 mL)、水(9 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(490 μL，0.039 mmol)、2,6-二甲吡啶(454 μL，3.9 mmol)、過碘酸鈉(1.67 mg，7.8 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌4小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(480 mg，55%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.10(1H,s),8.13(1H,s),8.09(1H,d,J=9.5 Hz),7.99(2H,d,J=9.0 Hz),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.07(2H,d,J=9.0 Hz),3.44-3.30(4H,m),2.77-2.63(4H,m),2.45(2H,t,J=7.6 Hz),1.63-1.53(2H,m),1.43-1.17(14H,m),0.89(3H,t,J=6.8 Hz)。
ESI-MS(m/z)：448[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物162)
將3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲 醛(240 mg，0.54 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中，加入玫瑰寧(71 mg，0.54 mmol)、哌啶(10.6 μL，0.11 mmol)、及乙酸(12 μL，0.21 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(30 μL，0.21 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(176 mg，5%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,d,J=9.5 Hz),8.15(1H,s),8.08(2H,d,J=8.5 Hz),7.57(1H,d,J=9.5 Hz),7.33(1H,s),7.14(2H,d,J=8.5 Hz),3.44-3.24(4H,m),3.19-3.03(4H,m),2.95-2.80(2H,m),1.67-1.54(2H,m),1.36-1.18(14H,m),0.86(3H,t,J=6.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：563[M+H]+。
實施例163 5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物163)
步驟1
將3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(240 mg，0.54 mmol)溶解於乙腈(15 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(63 mg，0.54 mmol)、哌啶(10.6 μL，0.11 mmol)、及乙酸(12 μL，0.21 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(30 μL，0.21 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(179 mg，61%)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.3 Hz),8.15(1H,s),8.02(2H,d,J=8.5 Hz),7.71(1H,s),7.59(1H,d,J=9.3 Hz),7.11(2H,d,J=8.5 Hz),3.45-3.22(4H,m),2.88-2.77(4H,m),2.65-2.56(2H,m),1.61-1.49(2H,m),1.34-1.18(14H,m),0.86(3H,t,J=6.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+。
實施例164 5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物164) 步驟1 1-(4-溴苯基)-4-(第三丁基)哌
於室溫下向溴-4-碘苯(2.00 g，7.07 mmol)、1-第三丁基哌(1.11 g，7.77 mmol)、磷酸三鉀(5.55 g，26.1 mmol)、碘化銅(269 mg，1.41 mmol)之2-丙醇(20 mL)溶液中添加乙二醇(1.32 mL，21.2 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(1.19 g，57%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(2H,d,J=8.8 Hz),6.89(2H,d,J=8.8 Hz),3.38-3.25(4H,m),2.85-2.70(4H,m),1.14(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：297[M+H]+。
步驟2 1-(第三丁基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌
於氬氣環境下、-78℃下，向1-(4-溴苯基)-4-第三丁基哌(1.19 g，4.00 mmol)之四氫呋喃(60 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，3.8 mL，6.00 mmol)。於攪拌1小時後，緩慢滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(975 μL，4.82 mmol)之四氫呋喃(20 mL)溶液。於室溫下攪拌4小時後加入氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(500 mg，36%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(2H,d,J=8.8 Hz),6.89(2H,d,J=8.8 Hz),3.32-3.25(4H,m),2.77-2.69 (4H,m),1.32(12H,s),1.24(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
步驟3 3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(337 mg，1.45 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加1-第三丁基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌(500 mg，1.45 mmol)、四(三苯基膦)鈀(67 mg，0.058 mmol)、碳酸鈉(538 mg，5.08 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(389 mg，73%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.19(1H,s),7.93(2H,d,J=8.5 Hz),7.35(1H,d,J=9.5 Hz),7.08(2H,d,J=8.5 Hz),3.24-3.19(4H,m),2.69-2.61(4H,m),1.06(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：370[M+H]+。
步驟4 3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b] 嗒
向3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(389 mg，1.05 mmol)之1,4-二烷(12 mL)、水(2 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(216 μL，1.26 mmol)、乙酸鈀(24 mg，0.11 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(86 mg，0.21 mmol)、磷酸三鉀(1.67 g，7.89 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌4小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(336 mg，88%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.5 Hz),8.09(1H,s),8.01(2H,d,J=8.8 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.05(2H,d,J=8.8 Hz),6.94-6.85(1H,m),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.2 Hz),3.21-3.19(4H,br m),2.66-2.63(4H,br m),1.07(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：362[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-第三丁基)哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(336 mg，0.93 mmol)之1,4-二烷(16 mL)、水(6 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(233 μL，0.019 mmol)、2,6-二甲吡啶(217 μL，1.86 mmol)、過碘酸鈉(795 mg，3.72 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌3小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(142 mg，42%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.02(1H,s),8.36-8.30(2H,m),8.07(2H,d,J=6.1 Hz),7.61-7.59(1 H,m),7.09(2H,d,J=6.1 Hz),3.24-3.19(4H,m),2.69-2.62(4H,m),1.06(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：364[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物164)
將3-(4-(4-第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(71 mg，0.20 mmol)溶解於乙腈(7 mL)中，加入玫瑰寧(26 mg，0.20 mmol)、哌啶(3.9 μL，0.04 mmol)、及乙酸(4.5 μL，0.08 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(10.9 μL，0.08 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(62 mg，66%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H,d,J=9.5 Hz),8.15(1H,br s),8.11(2H,d,J=7.1 Hz),7.56(1H,d,J=9.5 Hz),7.32(1H,s),7.16(2H,d,J=7.1 Hz),3.39-3.27(4H,m),2.53-2.45(4H,m),1.33(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：479[M+H]+。
實施例165 5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物165)
步驟1
將3-(4-(4-第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(71 mg，0.20 mmol)溶解於乙腈(7 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(23 mg，0.20 mmol)、哌啶(3.9 μL，0.04 mmol)、及乙酸(4.5 μL，0.08 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(10.9 μL，0.08 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(39 mg，43%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,d,J=9.5 Hz),8.15(1H,s),8.04(2H,d,J=8.8 Hz),7.67(1H,s),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.13(2H,d,J=8.8 Hz),3.46-3.36(4H,m),3.13-3.02(4H,m),1.24(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例166 5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物166) 步驟1 4-(4-溴苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於室溫下向1-(4-溴苯基)哌(3.0 g，12.8 mmol)之二氯甲烷(83 mL)溶液中滴加二碳酸二-第三丁酯(2.97 mL， 12.8 mmol)、三乙胺(3.0 mL，21.5 mmol)。攪拌2小時後，進而添加二碳酸二-第三丁酯(0.30 mL，1.28 mmol)。於室溫下攪拌2小時，反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮，獲得標記化合物(4.59 g，99%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(2H,d,J=8.8 Hz),6.80(2H,d,J=8.8 Hz),3.58(4H,t,J=5.0 Hz),3.10(4H,t,J=5.0 Hz),1.48(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：341[M+H]+。
步驟2 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-溴苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(4.59 g，13.4 mmol)、乙酸鉀(3.96 g，40.4 mmol)之1,4-二烷(100 mL)溶液中添加聯硼酸頻那醇酯(3.86 g，15.2 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1.098 g，1.35 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸 乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(3.98 g，76%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(2H,d,J=8.8 Hz),6.90(2H,d,J=8.8 Hz),3.58(4H,t,J=4.8 Hz),3.22(4H,t,J=4.8 Hz),1.48(9H,s),1.33(12H,s)。
ESI-MS(m/z)：389[M+H]+。
步驟3 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(2.38 g，10.2 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(3.976 g，10.2 mmol)、四(三苯基膦)鈀(473 mg，0.41 mmol)、碳酸鈉(3.80 g，35.8 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(3.998 g，94%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.5 Hz),8.21(1H,s),7.96(2H,d,J=9.0 Hz),7.35(1H,d,J=9.5 Hz), 7.11(2H,d,J=9.0 Hz),3.49(4H,t,J=5.0 Hz),3.22(4H,t,J=5.0 Hz),1.43(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：414[M+H]+。
步驟4 4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(3.998 g，9.66 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.98 mL，11.59 mmol)、乙酸鈀(217 mg，0.96 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(793 mg，1.93 mmol)、磷酸三鉀(15.4 g，72.4 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌4小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(1.98 g，51%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15(1H,d,J=9.5 Hz),8.12(1H,s),8.04(2H,d,J=9.0 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.10(2H,d,J=9.0 Hz),6.89(1H,dd,J=17.7,11.2 Hz),6.35 (1H,d,J=17.7 Hz),5.76(1H,d,J=11.2 Hz),3.49(4H,t,J=5.1 Hz),3.21(4H,t,J=5.1 Hz),1.43(9H,s)。
ESI-MS(m/z)：406[M+H]+。
步驟5 3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於0℃下向4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.3 g，3.2 mmol)之二氯甲烷(42 mL)溶液中滴加三氟乙酸(5.2 mL，67.3 mmol)。升溫至室溫並攪拌2小時，反應結束後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液中和為pH值7。利用氯仿進行萃取後，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(863 mg，88%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15(1H,d,J=9.5 Hz),8.11(1H,s),8.03(2H,d,J=8.8 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.0 Hz),6.36(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.0 Hz),3.23(4H,t,J=5.0 Hz),3.17(1H,s),2.98(4H,t,J=5.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：306[M+H]+。
步驟6 3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(100 mg，0.33 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液中添加丁醛(35 μL，0.39 mmol)、乙酸(19 μL，0.33 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(104 mg，0.49 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(82 mg，69%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H,d,J=9.0 Hz),7.93(1H,s),7.92(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,d,J=9.5 Hz),7.04(2H,d,J=9.0 Hz),6.89(1H,dd,J=17.9,11.2 Hz),6.13(1H,d,J=17.9 Hz),5.67(1H,d,J=11.2 Hz),3.34(4H,t,J=4.9 Hz),2.68(4H,t,J=4.9 Hz),2.49-2.41(2H,m),1.61-1.52(2H,m),1.42-1.33(2H,m),0.95(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：362[M+H]+。
步驟7 3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(105 mg，0.29 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1.8 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(73 μL，5.81 μmol)、2,6-二甲吡啶(68 μL，0.58 mmol)、過碘酸鈉(249 mg，1.16 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌4小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(84 mg，80%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.03(1H,s),8.35(1H,s),8.33(1H,d,J=9.2 Hz),8.08(2H,d,J=9.2 Hz),7.61(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),3.28-3.22(4H,m),2.55-2.49(4H,m),2.36-2.30(2H,m),1.50-1.42(2H,m),1.37-1.28(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：364[M+H]+。
步驟8 5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物166)
將3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(42 mg，0.12 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，加入玫瑰寧(16 mg，0.12 mmol)、哌啶(2.3 μL，0.02 mmol)、及乙酸(2.7 μL，0.05 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(6.4 μL，0.05 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(25 mg，45%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.19(1H,d,J=9.7 Hz),8.15(1H,s),8.07(2H,d,J=8.6 Hz),7.58(1H,d,J=9.7 Hz),7.38(1H,s),7.15(2H,d,J=8.6 Hz),3.25-3.10(4H,m),3.00-2,88(2H,m),2.56-2.49(4H,m),1.67-1.57(2H,m),1.40-1.31(2H,m),0.94(3H,t,J=8.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：479[M+H]+。
實施例167 5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物167)
步驟1
將3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(42 mg，0.12 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.12 mmol)、哌啶(2.3 μL，0.02 mmol)、及乙酸(2.7 μL，0.05 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(6.4 μL，0.05 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(17 mg，32%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.2 Hz),8.15(1H,s),8.01(2H,d,J=8.6 Hz),7.73(1H,s),7.59(1H,d,J=9.2 Hz),7.11(2H,d,J=8.6 Hz),2.91-2.80(4H,m),2.67-2.58(2H,m),2.57-2.47(4H,m),1.60-1.49(2H,m),1.40-1.29(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例168 5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物168) 步驟1 3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2- b]嗒(150 mg，0.49 mmol)之四氫呋喃(8 mL)溶液中添加丙酮(87 μL，1.18 mmol)、乙酸(28 μL，0.49 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(157 mg，0.74 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。進而添加丙酮(87 μL，1.18 mmol)並升溫至70℃，攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(119 mg，70%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.7 Hz),8.09(1H,s),8.01(2H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.7 Hz),7.06(2H,d,J=9.2 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.3 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.3 Hz),3.25-3.19(4H,m),2.74-2.66(1H,m),2.64-2.57(4H,m),1.02(6H,d,J=6.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
步驟2 3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(119 mg，0.34 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1.8 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(86 μL，6.85 μmol)、2,6-二甲吡啶(80 μL，0.69 mmol)、 過碘酸鈉(293 mg，1.37 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌6小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(96 mg，80%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.03(1H,s),8.35(1H,s),8.33(1H,d,J=9.2 Hz),8.08(2H,d,J=8.6 Hz),7.61(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=8.6 Hz),3.27-3.19(4H,m),2.74-2.65(1H,m),2.64-2.56(4H,m),1.02(6H,d,J=6.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：350[M+H]+。
步驟3 5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物168)
將3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(96 mg，0.28 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(32 mg，0.28 mmol)、哌啶(5.4 μL，0.06 mmol)、及乙酸(6.3 μL，0.11 mmol)，並於00℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(15 μL，0.11 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲 醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(48 mg，39%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,d,J=9.2 Hz),8.15(1H,s),8.03(2H,d,J=9.2 Hz),7.68(1H,s),7.58(1H,d,J=9.2 Hz),7.12(2H,d,J=9.2 Hz),3.37-3.29(4H,m),3.00-2.90(4H,m),2.55-2.52(1H,m),1.15(6H,br s)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例169 5-((3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物169) 步驟1 3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.49 mmol)之四氫呋喃(8 mL)溶液中添加戊醛(63 μL，0.59 mmol)、乙酸(28 μL，0.49 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(157 mg，0.74 mmol)後，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(141 mg，76%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.7 Hz),8.10(1H,s),8.01 (2H,d,J=8.6 Hz),7.59(1H,d,J=9.7 Hz),7.06(2H,d,J=8.6 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,10.9 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=10.9 Hz),3.28-3.16(4H,m),2.55-2.48(4H,m),2.34-2.27(2H,m),1.52-1.41(2H,m),1.37-1.22(4H,m),0.88(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：376[M+H]+。
步驟2 3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(141 mg，0.38 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1.8 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(94 μL，7.51 μmol)、2,6-二甲吡啶(87 μL，0.75 mmol)、過碘酸鈉(321 mg，1.50 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(77 mg，54%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.02(1H,s),8.37-8.30(2H,m),8.07(2H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),3.27-3.19(4H,m),2.55-2.46(4H,m),2.36-2.26 (2H,m),1.51-1.42(2H,m),1.35-1.22(4H,m),0.88(3H,t,J=7.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：378[M+H]+。
步驟3 5-((3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物169)
將3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(76 mg，0.20 mmol)溶解於乙腈(7 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(24 mg，0.20 mmol)、哌啶(4.0 μL，0.04 mmol)、及乙酸(4.6 μL，0.08 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(11 μL，0.08 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(42 mg，44%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.2 Hz),8.15(1H,s),8.01(2H,d,J=9.2 Hz),7.72(1H,s),7.59(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),3.37-3.30(4H,m),2.87-2.80(4H,m),2.65-2.58(2H,m),1.60-1.51(2H,m),1.36-1.23(4H,m),0.89(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：477[M+H]+。
實施例170 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物170) 步驟1 6-溴-2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑
於室溫下向6-溴-2-氯苯并[d]噻唑(2.50 g，10 mmol)之乙醇溶液中滴加1-甲基哌(1.10 mL，10 mmol)、三乙胺(4.20 mL，30 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後進行濃縮乾燥，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(3.018 mg，96%)。白色固體；1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H,s),7.37(2H,br s),3.94-3.66(4H,m),2.97-2.65(4H,m),2.53(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：312[M+H]+。
步驟2 2-(4-甲基哌-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噻唑
向6-溴-2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑(3.018 g，9.67 mmol)、乙酸鉀(2.85 g，29.0 mmol)之1,4-二烷(100 mL)溶液中添加聯硼酸頻那醇酯(2.70 g，10.6 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(789 mg，0.97 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(3.47 g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H,s),7.75(1H,d,J=8.6 Hz),7.53(1H,d,J=8.0 Hz),3.83-3.73(4H,m),2.75-2.63(4H,m),2.45(3H,s),1.35(12H,s)。
ESI-MS(m/z)：360[M+H]+。
步驟3 6-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(2.27 g，9.77 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加2-(4-甲基哌-1-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(3.51 g，9.77 mmol)、四(三苯基膦)鈀(451 mg， 0.39 mmol)、碳酸鈉(3.62 g，34.2 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(2.53 g，67%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.48(1H,s),8.29(1H,s),8.29(1H,d,J=8.0 Hz),8.03(1H,d,J=8.0 Hz),7.59(1H,d,J=9.0 Hz),7.40(1H,d,J=9.0 Hz),3.61(4H,t,J=5.2 Hz),2.46(4H,t,J=5.2 Hz),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：385[M+H]+。
步驟4 2-(4-甲基哌-1-基)-6-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯并[d]噻唑
向6-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑(2.53 g，6.57 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.35 mL，7.89 mmol)、乙酸鈀(148 mg，0.66 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(540 mg，1.32 mmol)、磷酸三鉀(10.46 g，49.3 mmol)。進行氬 氣置換後，於回流條件下攪拌4小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(2.058 g，81%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.62(1H,s),8.22(1H,s),8.18(1H,d,J=9.2 Hz),8.10(1H,d,J=8.6 Hz),7.65(1H,d,J=9.2 Hz),7.57(1H,d,J=8.6 Hz),6.95(1H,dd,J=17.8,10.9 Hz),6.37(1H,d,J=17.8 Hz),5.78(1H,d,J=10.9 Hz),3.63-3.58(4H,m),2.48-2.44(4H,m),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：377[M+H]+。
步驟5 3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向2-(4-甲基哌-1-基)-6-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯并[d]噻唑(2.00 g，5.31 mmol)之1,4-二烷(70 mL)、水(20 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(1.3 mL，0.11 mmo.l)、2,6-二甲吡啶(1.2 mL，10.6 mmol)、過碘酸鈉(4.55 g，21.2 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌4小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(217 mg，11%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.09(1H,s),8.71(1H,s),8.47(1H,s),8.37(1H,d,J=9.2 Hz),8.16(1H,d,J=8.6 Hz),7.65(1H,d,J=9.2 Hz),7.61(1H,d,J=8.6 Hz),3.61(4H,t,J=4.9 Hz),2.47(4H,t,J=4.9 Hz),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：379[M+H]+。
步驟6 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮(化合物170)
將3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(100 mg，0.26 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，加入玫瑰寧(35 mg，0.26 mmol)、哌啶(5.2 μL，0.05 mmol)、及乙酸(6.1 μL，0.11 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(15 μL，0.11 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(88 mg，68%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.71(1H,s),8.27(1H,s),8.25(1H, d,J=9.5 Hz),8.02(1H,d,J=8.6 Hz),7.66(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,d,J=8.6 Hz),7.52(1H,s),3.77-3.71(4H,m),2.92-2.85(4H,m),2.53(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：478[M+H]+。
實施例171 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物171)
步驟1
將3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(100 mg，0.26 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(31 mg，0.26 mmol)、哌啶(5.2 μL，0.05 mmol)、及乙酸(6.1 μL，0.11 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(15 μL，0.11 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(23 mg，18%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.60(1H,s),8.28(1H,d,J=9.7 Hz),8.25(1H,s),7.93(1H,d,J=8.3 Hz),7.84(1H,s),7.67(1H,d,J=9.7 Hz),7.60(1H,d,J=8.3 Hz),3.66(4H,t,J=5.2 Hz),2.62(4H,t,J=5.2 Hz),2.35(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：494[M+H]+。
實施例172 2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈(化合物172) 步驟1 2-(4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(70 mg，0.23 mmol)、碳酸鉀(32 mg，0.23 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中滴加2-溴乙腈(18 μL，0.25 mmol)。進行氬氣置換並攪拌4小時。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(54 mg，68%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.2 Hz),8.11(1H,s),8.03(2H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.5 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.5 Hz),3.82(2H,s),3.29(4H,t,J=5.2 Hz),2.65(4H,t,J=5.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
步驟2 2-(4-(4-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈
向2-(4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈(93 mg，0.27 mmol)之1,4-二烷(4 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(68 μL，5.4 μmol)、2,6-二甲吡啶(63 μL，0.54 mmol)、過碘酸鈉(231 mg，1.08 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(51 mg，55%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.03(1H,s),8.36(1H,s),8.33(1H,d,J=9.2 Hz),8.09(2H,d,J=9.2 Hz),7.61(1H,d,J=9.2 Hz),7.13(2H,d,J=9.2 Hz),3.82(2H,s),3.32(4H,t,J=5.2 Hz),2.65(4H,t,J=5.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：347[M+H]+。
步驟3 2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并 [1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈(化合物172)
將2-(4-(4-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈(51 mg，0.15 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(17 mg，0.15 mmol)、哌啶(2.9 μL，0.03 mmol)、及乙酸(3.4 μL，0.06 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(8.2 μL，0.06 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(28 mg，43%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=9.2 Hz),8.16(1H,s),7.94(2H,d,J=8.6 Hz),7.91(1H,s),7.66(1H,d,J=9.2 Hz),7.12(2H,d,J=8.6 Hz),3.82(2H,s),3.31-3.28(4H,m),2.67(4H,t,J=4.9 Hz)。
ESI-MS(m/z)：446[M+H]+。
實施例173 5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物173) 步驟1 3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(100 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀(45 mg，0.33 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液中滴加碘環戊烷(42 μL，0.36 mmol)。進行氬氣置換並攪拌4小時。進而，添加碳酸鉀(45 mg，0.33 mmol)、碘環戊烷(42 μL，0.36 mmol)。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(76 mg，62%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.7 Hz),8.09(1H,s),8.02(2H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.7 Hz),7.06(2H,d,J=9.2 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.5 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.5 Hz),3.57-3.52(1H,m),3.22(4H,t,J=4.9 Hz),2.56(4H,t,J=4.9 Hz),1.86-1.79(2H,m),1.67-1.59(2H,m),1.57-1.48(2H,m),1.43-1.31(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：374[M+H]+。
步驟2 3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(76 mg，0.20 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(51 μL，4.1 μmol)、2,6-二甲吡啶(47 μL，0.41 mmol)、過碘酸鈉(174 mg，0.82 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(69 mg，90%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.03(1H,s),8.35(1H,s),8.33(1H,d,J=9.2 Hz),8.08(2H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),3.58-3.52(1H,m),3.28-3.20(4H,m),2.61-2.53(4H,m),1.87-1.79(2H,m),1.68-1.59(2H,m),1.57-1.47(2H,m),1.42-1.32(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：376[M+H]+。
步驟3 5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物173)
將3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(69 mg，0.18 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(22 mg，0.18 mmol)、哌啶(3.9 μL，0.04 mmol)、及乙酸(4.6 μL，0.08 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(11 μL，0.08 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(16 mg，18%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.2 Hz),8.15(1H,s),8.01(2H,d,J=9.2 Hz),7.73(1H,s),7.59(1H,d,J=9.2 Hz),7.11(2H,d,J=9.2 Hz),3.59-3.53(1H,m),3.38-3.33(4H,m),2.96-2.88(4H,m),1.95-1.88(2H,m),1.71-1.63(2H,m),1.59-1.46(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：475[M+H]+。
實施例174 5-((3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物174) 步驟1 3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(100 mg，0.33 mmol)之四氫呋喃(3 mL)溶液中添加異丁醛(36 μL，0.39 mmol)、乙酸(19 μL，0.33 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(104 mg，0.49 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(104 mg，88%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.2 Hz),8.10(1H,s),8.02(2H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.2 Hz),7.07(2H,d,J=9.2 Hz),6.89(1H,dd,J=17.9,11.4 Hz),6.35(1H,d,J=17.9 Hz),5.76(1H,d,J=11.4 Hz),3.23(4H,t,J=5.0 Hz),2.53-2.46(4H,m),2.10(2H,d,J=7.3 Hz),1.87-1.74(1H,m),0.89(6H,d,J=6.9 Hz)。
ESI-MS(m/z)：362[M+H]+。
步驟2 3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(104 mg，0.29 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(72 μL，5.8 μmol)、2,6-二甲吡啶(67 μL，0.58 mmol)、過碘酸鈉(246 mg，1.15 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(51 mg，49%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.03(1H,s),8.36(1H,s),8.33(1H,d,J=8.7 Hz),8.08(2H,d,J=9.2 Hz),7.61(1H,d,J=8.7 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),3.25(4H,t,J=5.0 Hz),2.55-2.47(4H,m),2.10(2H,d,J=7.3 Hz),1.87-1.77(1H,m),0.89(6H,d,J=6.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：364[M+H]+。
步驟3 5-((3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物174)
將3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(51 mg，0.14 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(16 mg，0.14 mmol)、哌啶(2.8 μL，0.03 mmol)、及乙酸(3.2 μL，0.06 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(7.8 μL，0.06 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(33 mg，51%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H,d,J=9.2 Hz),8.16(1H,s),7.97(2H,d,J=9.2 Hz),7.83(1H,s),7.63(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),3.37-3.30(4H,m),2.75-2.67(4H,m),2.35-2.27(2H,m),1.94-1.80(1H,m),0.92(6H,d,J=6.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例175 乙酸2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯(化合物175) 步驟1 乙酸2-(4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯
於室溫下向3-(4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(150 mg，0.49 mmol)、碳酸鉀(68 mg，0.49 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)溶液中滴加乙酸2-溴乙酯(60 μL，0.54 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，進而添加碳酸鉀(68 mg，0.49 mmol)，並於90℃下攪拌3小時。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(125 mg，65%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H,d,J=9.7 Hz),8.10(1H,s),8.02(2H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.7 Hz),7.07(2H,d,J=9.2 Hz),6.89(1H,dd,J=17.8,11.5 Hz),6.35(1H,d,J=17.8 Hz),5.76(1H,d,J=11.5 Hz),4.16(2H,t,J=5.7 Hz),3.22(4H,t,J=4.9 Hz),2.65-2.57(6H,m),2.03(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：392[M+H]+。
步驟2 乙酸2-(4-(4-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯
向乙酸2-(4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯(125 mg，0.34 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(80 μL，6.4 μmol)、2,6-二甲吡啶(74 μL，0.64 mmol)、過碘酸鈉(273 mg，1.28 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌6小時。進行矽藻土過濾後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(93 mg，74%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.02(1H,s),8.35(1H,s),8.33(1H,d,J=9.2 Hz),8.08(2H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=9.2 Hz),4.16(2H,t,J=5.7 Hz),3.25(4H,t,J=4.9 Hz),2.64-2.58(6H,m),2.03(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：394[M+H]+。
步驟3 乙酸2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯(化合物175)
將乙酸2-(4-(4-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯(25 mg，0.06 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.06 mmol)、哌啶(1.3 μL，0.01 mmol)、及乙酸(1.5 μL，0.03 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(3.5 μL，0.03 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(9 mg，29%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=9.6 Hz),8.15(1H,s),7.94(2H,d,J=9.2 Hz),7.87(1H,s),7.64(1H,d,J=9.6 Hz),7.09(2H,d,J=9.2 Hz),4.18(2H,t,J=6.0 Hz),3.27(4H,t,J=4.8 Hz),2.74-2.65(6H,m),2.04(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：493[M+H]+。
實施例176 5-((3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物176) 步驟1 3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
於0℃下向乙酸2-(4-(4-(6-甲醯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯(65 mg，0.16 mmol)之甲醇(7 mL)溶液中添加碳酸氫鈉(16 mg，0.16 mmol)。於氬氣環境下攪拌30分鐘後，進而添加碳酸氫鈉(32 mg，0.32 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。進行濃縮乾燥，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(24 mg，41%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.10(1H,s),8.14(1H,s),8.10(1H,d,J=9.2 Hz),8.01(2H,d,J=9.2 Hz),7.63(1H,d,J=9.2 Hz),7.08(2H,d,J=9.2 Hz),3.74(2H,t,J=5.0 Hz),3.39(4H,t,J=5.0 Hz),2.81(4H,t,J=5.0 Hz),2.71(2H,t,J=5.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：352[M+H]+。
步驟2 5-((3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物176)
將3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(24 mg，0.07 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.06 mmol)、哌啶(1.3 μL，0.01 mmol)、及乙酸(1.5 μL，0.03 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(3.5 μL，0.03 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(10 mg，33%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,d,J=9.6 Hz),8.15(1H,s),8.00(2H,d,J=9.2 Hz),7.76(1H,s),7.60(1H,d,J=9.6 Hz),7.11(2H,d,J=9.2 Hz),3.69-3.61(2H,m),3.40-3.35(4H,m),2.97-2.88(4H,m),2.84-2.73(2H,m)。
ESI-MS(m/z)：451[M+H]+。
實施例177 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物177) 步驟1 5-溴-2-(4-甲基哌-1-基)噻唑
向2,5-二溴噻唑(1.20 g，4.94 mmol)、哌(1.27 g，14.82 mmol)之四氫呋喃(15 mL)溶液中滴加三乙胺(2.07 mL，14.82 mmol)。於微波條件下、130℃下在密封管中加熱1小時。反應結束後，於減壓下進行濃縮乾燥。於室溫下向殘渣物之二氯甲烷(40 mL)溶液中添加37%甲醛水溶液(1.47 mL，19.76 mmol)並攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.09 g，9.88 mmol)後，於室溫下攪拌1小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(1.29 g，99%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.07(1H,s),3.47(4H,t,J=5.3 Hz),2.53(4H,t,J=5.3 Hz),2.35(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：262[M+H]+。
步驟2 5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)噻唑
於氬氣環境下、-78℃下，向5-溴-2-(4-甲基哌-1-基)噻唑(1.344 g，5.13 mmol)之四氫呋喃(50 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，3.5 mL，5.64 mmol)。於攪拌30分鐘後，緩慢滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (2.07 mL，10.25 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於減壓下進行濃縮。向殘渣物之甲苯(50 mL)、乙醇(50 mL)混合溶液中添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(1.19 g，5.13 mmol)、四(三苯基膦)鈀(296 mg，0.25 mmol)、碳酸鉀(1.42 g，10.26 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，並利用乙酸乙酯進行洗淨。於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(300 mg，17%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=9.2 Hz),8.15(1H,s),7.92(1H,s),7.37(1H,d,J=9.2 Hz),3.50(4H,t,J=5.0 Hz),2.46(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：335[M+H]+。
步驟3 2-(4-甲基哌-1-基)-5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)噻唑
向5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)噻唑(320 mg，0.96 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(196 μL，1.15 mmol)、乙酸鈀(22 mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(78 mg，0.196 mmol)、磷酸三鉀 (1.521 g，7.17 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌4小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(100 mg，32%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=9.2 Hz),8.05(1H,s),7.97(1H,s),7.34(1H,d,J=9.2 Hz),6.92(1H,dd,J=17.6,11.2 Hz),6.40(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.2 Hz),3.49(4H,t,J=5.0 Hz),2.46(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：327[M+H]+。
步驟4 3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向2-(4-甲基哌-1-基)-5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)噻唑(100 mg，0.31 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(77 μL，6.1 μmol)、2,6-二甲吡啶(71 μL，0.61 mmol)、過碘酸鈉(262 mg，1.23 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌3小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉 進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(8 mg，8%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.12(1H,s),8.11(1H,d,J=9.2 Hz),8.04(1H,s),8.03(1H,s),7.65(1H,d,J=9.2 Hz),3.96-3.75(4H,m),3.01-2.79(3H,m),2.68-2.51(4H,m)。
步驟5 5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物177)
將3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒6-甲醛(8 mg，0.02 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(3 mg，0.06 mmol)、哌啶(0.5 μL，4.87 μmol)、及乙酸(0.6 μL，9.74 μmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(1.4 μL，9.74 μmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨，獲得標記化合物(2.3 mg，22%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=9.6 Hz),8.06(2H,br s),7.78(1H,s),7.64(1H,d,J=9.6 Hz),3.57(4H,t,J=5.0 Hz),2.65(4H,t,J=5.0 Hz),2.38(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：428[M+H]+。
實施例178 5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物178)
步驟1
將5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(50 mg，0.114 mmol)懸浮於水(5 mL)中。向其中加入2 M甲磺酸(57 μL，0.114 mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。利用過濾器過濾反應液，並將濾液濃縮。於所獲得之殘渣中加入乙醇(5 mL)而使之懸浮，進行30分鐘加熱回流。將反應液冷卻至室溫，濾取所產生之固體，進行真空乾燥，獲得標記化合物(53 mg，87%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,d,J=9.5 Hz),8.30(1H,s),8.06(1H,dd,J=14.0,1.7 Hz),7.94(1H,s),7.82(1H,dd,J=8.6,1.7 Hz),7.73(1H,d,J=9.2 Hz),7.27(1H,t,J=8.9 Hz),3.46-3.34(8H,m),2.88(3H,s),2.30(3H,s)。
實施例179 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物179)
步驟1
將5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(90 mg，0.2 mmol)懸浮於甲醇(2 mL)、水(2 mL)中。向其中加入甲磺酸(19 mg，0.2 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘而溶解。濃縮乾燥反應液，並於所獲得之固體中添加甲醇，進行30分鐘加熱回流。冷卻反應液並進行抽氣過濾，利用甲醇與乙醚洗淨所獲得之結晶，獲得標記化合物(108 mg，98%)。橙黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.69(1H,br s),9.35(1H,br s),8.30(1H,d,J=9.2 Hz),8.27(1H,s),8.01(1H,dd,J=11.9,2.1 Hz),7.91(1H,s),7.78(1H,dd,J=6.7,1.6 Hz)7.71(1H,d,J=9.6 Hz),7.24(1H,t,J=8.9 Hz),3.66-3.55(4H,m),3.27-3.17(4H,m),3.15-3.05(2H,m),2.26(3H,s),1.23(3H,t,J=7.3 Hz)。
實施例180 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮鹽酸鹽(化合物180)
步驟1
向5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(45 mg，0.1 mmol)之甲醇(1 mL)懸浮液中加入0.1 N鹽酸水溶液(1.0 mL，0.1 mmol)並攪拌5分鐘。於減壓下蒸餾去除溶劑後，將殘渣溶解於水中並進行過濾。於濾液中加入甲醇，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用甲醇洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得目標之標記化合物(42 mg，86%)。橙黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.76(1H,br s),9.89(1H,br s),8.34(1H,d,J=9.2 Hz),8.30(1H,s),8.06(1H,dd,J=12.4,1.8 Hz),7.95(1H,s),7.82(1H,dd,J=6.4,1.8 Hz),7.74(1H,d,J=9.2 Hz),7.28(1H,t,J=8.9 Hz),3.68-3.60(4H,m),3.40-3.19(6H,m),1.28(3H,t,J=7.1 Hz)。
實施例181 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物181)
步驟1
於室溫下向5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(12 mg，0.03 mmol)之水(1.0 mL)溶液中滴加2 M甲磺酸水溶液(13.8 μL，0.03 mmol)。攪拌10分鐘後，濃縮乾燥反應液，並於所獲得之固體中加入甲醇(1.0 mL)，進行30分鐘加熱回流。冷卻反應液並進行抽氣過濾，利用甲醇洗淨所獲得之結晶，獲得標記化合物(10 mg，68%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.29(1H,d,J=9.7 Hz),8.18(1H,s),7.98(2H,d,J=8.6 Hz),7.92(1H,s),7.68(1H,d,J=9.7 Hz),7.19(2H,d,J=8.6 Hz),3.38-3.32(4H,m),3.23-3.16(2H,m),2.53-2.48(4H,m),2.31(3H,s),1.27(3H,t,J=7.4 Hz)。
實施例182 5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物182)
步驟1
向5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(1.19 g，2.74 mmol)之甲醇(10 mL)、水(40 mL)混合溶液中加入甲磺酸(276 mg，2.88 mmol)，並攪拌2分鐘。反應結束後，於減壓下蒸餾去除溶劑。將結晶溶解於水中並進行過濾，回收濾液後，於減壓下蒸餾去除溶劑。洗淨所獲得之結晶後進行乾燥，獲得標記化合物(1.24 g，86%)。黃色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.60(1H,br s),9.38(1H,br s),8.65(1H,s),7.98(1H,s),7.91(1H,d,J=8.5 Hz),7.80(1H,d,J=1.7 Hz),7.62(2H,d,J=8.8 Hz),7.56(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.28(2H,d,J=8.8 Hz),4.00(2H,s),3.61(2H,s),3.27-3.07(6H,m),2.30(3H,s),1.28(3H,t,J=7.3 Hz)。
實施例183 5-((3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物183) 步驟1 4-(2-甲基-4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-甲基苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(870 mg，2.03 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(382 μL，2.23 mmol)獲得標記 化合物(735 mg，86%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=9.6 Hz),8.14(1H,s),8.01-7.96(2H,m),7.63(1H,d,J=9.6 Hz),7.15(1H,d,J=8.2 Hz),6.90(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.36(1H,d,J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.4 Hz),3.50(4H,s),2.86(4H,t,J=4.9 Hz),2.36(3H,s),1.44(9H,s)。
步驟2 3-(3-甲基-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(2-甲基-4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(735 mg，1.75 mmol)及三氟乙酸(3 mL)獲得標記化合物(546 mg，98%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=9.6 Hz),8.13(1H,s),7.99(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),7.94(1H,d,J=1.8 Hz),7.62(1H,d,J=9.2 Hz),7.13(1H,d,J=8.2 Hz),6.90(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.36(1H,d,J=17.4 Hz),5.77(1H,d,J=11.4 Hz),2.93-2.90(4H,m),2.86-2.84(4H,m),2.34(3H,s)。
步驟3 3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2- b]嗒
利用與3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例147，步驟1)相同之方法，由3-(3-甲基-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(270 mg，0.845 mmol)及丙醛(122 μL，1.69 mmol)獲得標記化合物(127 mg，42%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,dd,J=9.4,0.5 Hz),8.13(1H,s),7.99(1H,dd,J=8.2,1.8 Hz),7.93(1H,d,J=1.6 Hz),7.62(1H,d,J=9.4 Hz),7.15(1H,d,J=8.5 Hz),6.90(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.36(1H,d,J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.7 Hz),2.91(4H,t,J=4.4 Hz),2.56-2.52(4H,m),2.33(3H,s),2.31(2H,t,J=7.2 Hz),1.53-1.44(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟4 3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(127 mg，0.351 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(88 μl，7.02 μmol)獲得標記化合物(70 mg，55%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.o(1H,d,J=0.7 Hz),8.38(1H,s),8.35(1H,dd,J=9.4,0.7 Hz),8.05(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz),7.98(1H,d,J=1.6 Hz),7.63(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,d,J=8.5 Hz),2.93(4H,t,J=4.4 Hz),2.56-2.52(4H,m),2.35(3H,s),2.35-2.30(2H,m),1.53-1.44(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟5 5-((3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物183)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(63 mg，0.173 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(20 mg，0.173 mmol)獲得標記化合物(45 mg，56%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,d, J=9.2 Hz),8.18(1H,s),8.10(1H,d,J=1.6 Hz),7.83(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.70(1H,s),7.61(1H,d,J=9.4 Hz),7.17(1H,d,J=8.5 Hz),3.03(4H,s),2.89(4H,s),2.68-2.61(2H,m),2.39(3H,s),1.62-1.53(2H,m),0.92(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例184 5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物184) 步驟1 3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，將3-(3-甲基-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(270 mg，0.845 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)中。向其中加入丙酮(125 μL，1.69 mmol)、乙酸(48 μL，0.845 mmol)，於室溫下攪拌1小時。進而加入三乙醯氧基硼氫化鈉(269 mg，1.27 mmol)，於室溫下攪拌15小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥氯仿層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純 化，獲得標記化合物(211 mg，69%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=9.6 Hz),8.13(1H,s),7.98(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.93(1H,d,J=1.6 Hz),7.62(1H,d,J=9.4 Hz),7.14(1H,d,J=8.5 Hz),6.90(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.36(1H,d,J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.4 Hz),2.90(4H,s),2.73-2.65(1H,m),2.62(4H,s),2.33(3H,s),1.03(6H,d,J=6.6 Hz)。
步驟2 3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(211 mg，0,584 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(146 μl，11.7 μmol)獲得標記化合物(41 mg，19%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.38(1H,s),8.35(1H,dd,J=9.4,0.7 Hz),8.05(1H,dd,J=8.2,2.1 Hz),7.98(1H,d,J=1.8 Hz),7.63(1H,d,J=9.4 Hz),7.17(1H,d,J=8.5 Hz),2.92(4H,s),2.74-2.63(1H,m),2.63(4H,s),2.36(3H,s),1.03(6H,d,J=6.4 Hz)。
步驟3 5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物184)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(35 mg，0.0963 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(11 mg，0.0963 mmol)獲得標記化合物(16 mg，35%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.2 Hz),8.17(1H,s),8.12(1H,d,J=1.8 Hz),7.85(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.64(1H,s),7.59(1H,d,J=9.4 Hz),7.17(1H,d,J=8.5 Hz),3.06(4H,s),3.02(4H,s),2.55-2.46(1H,m),2.40(3H,s),1.18(6H,d,J=6.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例185 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物185) 步驟1 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2- b]嗒
於氬氣環境下，將3-(3-甲基-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(262 mg，0.820 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中。向其中加入碘乙烷(79 μL，0.984 mmol)、碳酸鉀(170 mg，1.23 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨乙酸乙酯層，利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(198 mg，70%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,dd,J=9.4,0.5 Hz),8.13(1H,s),7.99(1H,dd,J=8.2,1.8 Hz),7.94-7.93(1H,m),7.62(1H,d,J=9.6 Hz),7.15(1H,d,J=8.5 Hz),6.90(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.36(1H,d,J=17.6 Hz),5.77(1H,d,J=11.4 Hz),2.91(4H,t,J=4.1 Hz),2.56-2.52(4H,m),2.40(2H,q,J=7.3 Hz),2.33(3H,s),1.05(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟2 3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(198 mg，0.570 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(143 μl，11.4 μmol)獲得標記化合物(141 mg，71%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.7 Hz),8.38(1H,s),8.35(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.06(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz),7.98(1H,d,J=1.6 Hz),7.63(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,d,J=8.2 Hz),2.93(4H,t,J=4.4 Hz),2.58-2.53(4H,m),2.41(2H,q,J=7.2 Hz),2.35(3H,s),1.05(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟3 5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物185)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步 驟1)相同之方法，由3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(123 mg，0.352 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(41 mg，0.352 mmol)獲得標記化合物(114 mg，72%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,d,J=9.4 Hz),8.18(1H,s),8.12(1H,d,J=1.8 Hz),7.85(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.66(1H,s),7.60(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,d,J=8.5 Hz),3.05(4H,s),2.96(4H,s),2.80(2H,q,J=7.2 Hz),2.39(3H,s),1.16(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：449[M+H]+。
實施例186 5-((3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物186) 步驟1 4-(4-溴苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下、110℃下，將4-溴碘苯(1.13 g，4 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(1.23 g，4 mmol)、四(三苯基膦)鈀(180 mg，0.16 mmol)、碳酸鈉(1.48 g，14 mmol)之水(3.6 mL)、1,4-二烷(18 mL)溶液攪拌一夜。反應結束後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，並於減 壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(0.73 g，54%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.44(2H,m),7.25-7.22(2H,m),6.03(1H,m),4.07-4.05(2H,m),3.64-3.62(2H,m),2.50-2.46(2H,m),1.49(9H,s)。
步驟2 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
將4-(4-溴苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.73 g，2.17 mmol)、乙酸鉀(746 mg，7.6 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(661 mg，2.6 mmol)溶解於二甲基亞碸(10 mL)中，進行5次減壓脫氣。進而加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵-二氯化鈀-二氯甲烷錯合物(117 mg，0.22 mmol)，於100℃下攪拌一整夜。冷卻後加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用硫酸鎂進行乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，獲得標記化合物(0.15 g，18%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(1H,d,J=8.7 Hz),7.38(1H,d,J=8.2 Hz),6.09(1H,m),4.09-4.06(2H,m),3.65-3.61(2H,m),2.55-2.51(2H,m),1.49(9H,s),1.34(12H,s)。
步驟3 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.15 g，0.39 mmol)之四氫呋喃(8 mL)溶液中加入鈀-活性碳乙二胺複合體(0.04 g)，於氫氣環境下、室溫下攪拌24小時。反應結束後過濾反應溶液，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得標記化合物(0.11 g，73%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.75(1H,d,J=8.2 Hz),7.20(1H,d,J=7.9 Hz),4.26-4.20(2H,m),2.82-2.67(2H,m),2.65-2.61(1H,m),1.83-1.76(2H,m),1.67-1.59(2H,m),1.47(9H,s),1.32(12H,s)。
步驟4 4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(72 mg，0.31 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧 酸第三丁酯(0.11 g，0.28 mmol)、碳酸鈉(106 mg，1 mmol)溶解於1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中，進行5次減壓脫氣。進而加入四(三苯基膦)鈀(35 mg，0.03 mmol)，於加熱回流下攪拌16小時。將反應液冷卻後添加水，並利用乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，利用飽和食鹽水進行洗淨後，利用硫酸鎂進行乾燥。於減壓蒸餾去除溶劑後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得標記化合物(0.12 g，93%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,s),7.97(2H,d,J=7.8 Hz),7.91(1H,d,J=9.6 Hz),7.36(2H,d,J=8.2 Hz),7.12(1H,d,J=9.2 Hz),4.31-4.22(2H,m),1.91-1.80(2H,m),1.75-1.60(2H,m),1.50(9H,s)。
步驟5 6-氯-3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
將4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.12 g，0.29 mmol)溶解於二氯甲烷(2.6 mL)中，於0℃下加入三氟乙酸(0.4 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下蒸餾去除溶劑，將所獲得之殘渣溶解於氯仿中，利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨。利 用無水硫酸鈉乾燥有機層，並蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，加入碘乙烷(47 mg，0.3 mmol)、碳酸鉀(55 mg，0.4 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應溶液中添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，於減壓下蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，獲得目標之標記化合物(0.05 g，51%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,s),7.97(2H,d,J=8.7 Hz),7.95(1H,d,J=9.2 Hz),7.41(2H,d,J=8.2 Hz),7.08(1H,d,J=9.2 Hz),3.31-3.27(2H,m),2.69-2.62(3H,m),2.35-2.24(2H,m),2.19-2.04(2H,m),1.99-1.93(2H,m),1.27(3H,m)。
步驟6 3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下，向6-氯-3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(0.05 g，0.15 mmol)之1,4-二烷(2 mL)溶液中添加乙酸鈀(3.4 mg，0.015 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(12.3 mg，0.03 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(37 mg，0.24 mmol)，對反應容器內內部脫氣後，於室溫下攪拌10分鐘。向其中加入磷 酸三鉀(238 mg，1.1 mmol)之水溶液(0.4 mL)，於110℃下攪拌一整夜。於反應液中加入水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂乾燥有機層，並蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(0.01 g，20%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.04(2H,d,J=8.2 Hz),7.99(1H,s),7.96(1H,d,J=9.6 Hz),7.40(2H,d,J=8.2 Hz),7.31(1H,d,J=9.6 Hz),6.91(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.15(1H,d,J=17.9 Hz),5.70(1H,d,J=11.0 Hz),3.48-3.37(2H,m),2.88-2.65(3H,m),2.57-2.38(2H,m),2.36-2.20(2H,m),2.05-1.99(2H,m),1.37(3H,m)。
步驟7 3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(0.01 g，0.03 mmol)之1,4-二烷(2.25 mL)、水(0.75 mL)溶液中加入2,6-二甲吡啶(6.4 mg，0.06 mmol)、2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(6.2 mg，0.0006 mmol)、過碘酸鈉(25.7 mg，0.12 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。矽藻土過濾反應液，利用乙酸乙酯進行洗淨。向濾液中添加 飽和硫代硫酸鈉水進行洗淨，利用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，利用飽和食鹽水進行洗淨，並利用硫酸鎂進行乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(3 mg，30%)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.11(1H,d,J=0.9 Hz),8.20(1H,s),8.14(1H,d,J=9.2 Hz),8.06(2H,d,J=8.2 Hz),7.69(1H,d,J=9.2 Hz),7.49(2H,d,J=8.2 Hz),3.73-3.69(2H,m),3.15-3.10(2H,m),2.89-2.69(5H,m),2.12-2.08(2H,m),1.56(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟8 5-((3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物186)
於加熱回流下，將3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(3 mg，0.01 mmol)、2,4-四氫噻唑二酮(6 mg，0.05 mmol)、哌啶(2 mg，0.02 mmol)、乙酸(2.4 mg，0.04 mmol)之乙腈(3 mL)溶液攪拌24小時。將反應液冷卻後減壓蒸餾去除溶劑，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(6 mg，定量)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.51(1H,br s),8.25(1H,d, J=9.6 Hz),8.22(1H,s),8.10(2H,d,J=7.8 Hz),7.74(1H,s),7.63(1H,d,J=9.6 Hz),7.39(2H,d,J=7.8 Hz),3.60-3.50(2H,m),3.32-3.20(2H,m),3.13-2.88(5H,m),2.10-2.05(2H,m),1.23(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：434[M+H]+。
實施例187 5-((3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物187) 步驟1 1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-4-甲基哌
於室溫下向5-溴噻吩-2-甲醛(1.14 mL，10.5 mmol)之二氯甲烷(100 mL)溶液中添加1-甲基哌(1.15 mL，10.5 mmol)、乙酸(599 μL，10.5 mmol)。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.88 g，13.6 mmol)後，於室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(1.32 g，46%)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.84(1H,d,J=3.7 Hz),6.63(1H,d,J=3.7 Hz),3.61(2H,s),2.70-2.38(8H,m),2.28(3H,s)。
步驟2 6-氯-3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒
於氬氣環境下、-78℃下，向1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-4-甲基哌(1.00 g，3.63 mmol)之四氫呋喃(30 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 N，2.5 mL，4.00 mmol)。攪拌30分鐘後，緩慢滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.88 mL，4.36 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，於減壓下進行濃縮。於殘渣物之1,4-二烷(40 mL)、水(6 mL)混合溶液中添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(837 mg，3.6 mmol)、四(三苯基膦)鈀(166 mg，0.14 mmol)、碳酸鈉(1.34 g，12.6 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(796 mg，64%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H,s),7.91(1H,d,J=9.6 Hz),7.67(1H,d,J=3.7 Hz),7.04(1H,d,J=9.6 Hz),6.96(1H,d,J=3.7 Hz),3.76(2H,s),2.69-2.46(8H,m),2.33(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：348[M+H]+。
步驟3 3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
向6-氯-3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒(796 mg，2.29 mmol)之1,4-二烷(40 mL)、水(6 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(470 μL，2.75 mmol)、乙酸鈀(51 mg，0.23 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(188 mg，0.46 mmol)、磷酸三鉀(3.64 g，17.2 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌6小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(674 mg，87%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.21(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2 Hz),7.73(1H,d,J=3.7 Hz),7.63(1H,d,J=9.2 Hz),7.04(1H,d,J=3.7 Hz),6.94(1H,dd,J=17.4,11.0 Hz),6.43(1H,d,J=17.4 Hz),5.80(1H,d,J=11.0 Hz),3.72(2H,s),2.50-2.24(8H,m),2.15(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：340[M+H]+。
步驟4 3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒6甲醛
向3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(674 mg，1.99 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(4 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(499 μL，0.04 mmol)、2,6-二甲吡啶(463 μL，3.97 mmol)、過碘酸鈉(1.70 g，7.94 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(88 mg，13%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.08(1H,s),8.45(1H,s),8.38(1H,d,J=9.2 Hz),7.86(1H,d,J=3.7 Hz),7.66(1H,d,J=9.2 Hz),7.11(1H,d,J=3.7 Hz),3.74(2H,s),2.49-2.26(8H,m),2.16(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：342[M+H]+。
步驟5 5-((3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物187)
將3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(88 mg，0.26 mmol)溶解於乙腈(3 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(30 mg，0.26 mmol)、哌啶(5.1 μL，0.05 mmol)、及乙酸(5.9 μL，0.10 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(14.4 μl，0.10 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(50 mg，44%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.22(1H,s),8.20(1H,d,J=9.6 Hz),7.79(1H,d,J=3.7 Hz),7.56(1H,d,J=9.6 Hz),7.53(1H,s),7.11(1H,d,J=3.7 Hz),3.85(2H,s),3.40-3.25(4H,m),3.09-2.92(4H,m),2.62(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：441[M+H]+。
實施例188 5-((3-(4-(4-乙基-2,3-二側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物188) 步驟1 1-(4-溴苯基)-4-乙基哌-2,3-二酮
於室溫下向1-溴-4-碘苯(2 g，7.07 mmol)、1-乙基哌-2,3-二酮(0.91 g，6.43 mmol)、碘化銅(I)(61 mg，0.32 mmol)、磷酸三鉀(2.73 g，12.85 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中滴加N,N'-二甲基乙二胺(69 μL，0.64 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌一夜。放置冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(357 mg，19%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(2H,d,J=8.7 Hz),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),3.97-3.94(2H,m),3.70-3.67(2H,m),3.61(2H,q,J=7.3 Hz),1.25(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：297[M+H]+。
步驟2 1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-2,3-二酮
向1-(4-溴苯基)-4-乙基哌-2,3-二酮(357 mg，1.20 mmol)、乙酸鉀(354 mg，3.60 mmol)之1,4-二烷(30 mL)溶液中添加聯硼酸頻那醇酯(336 mg，1.30 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(98 mg，0.12 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(360 mg，87%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.71(2H,d,J=8.2 Hz),7.43(2H,d,J=8.2 Hz),3.97-3.94(2H,m),3.70-3.64(2H,m),3.44(2H,q,J=7.2 Hz),1.30(12H,s),1.12(3H,t,J=7.1 Hz)。
ESI-MS(m/z)：345[M+H]+。
步驟3 1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)-4-乙基哌-2,3-二酮
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(243 mg，1.05 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-2,3-二酮(360 mg，1.05 mmol)、四(三苯基膦)鈀(48 mg，0.04 mmol)、碳酸鈉(388 mg，3.66 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲 醇)純化粗產物，獲得標記化合物(263 mg，68%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.36-8.30(2H,m),8.13(2H,d,J=8.7 Hz),7.59(2H,d,J=8.7 Hz),7.44(1H,d,J=9.4 Hz),4.04-4.01(2H,m),3.73-3.71(2H,m),3.47(2H,q,J=7.3 Hz),1.15(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟4 1-乙基-4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-2,3-二酮
向1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)-4-乙基哌-2,3-二酮(263 mg，0.71 mmol)之1,4-二烷(20 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(146 μL，0.85 mmol)、乙酸鈀(16 mg，0.07 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(58 mg，0.46 mmol)、磷酸三鉀(1.13 g，5.33 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌6小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(162 mg，63%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33-8.18(5H,m),7.57(2H,d,J=6.9 Hz),6.93(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.39(1H,d, J=17.9 Hz),5.79(1H,d,J=11.0 Hz),4.02(2H,t,J=6.6 Hz),3.72(2H,t,J=6.6 Hz),3.47(2H,q,J=7.0 Hz),1.15(3H,t,J=7.0 Hz)。
ESI-MS(m/z)：362[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-乙基-2,3-二側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向1-乙基-4-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-2,3-二酮(162 mg，0.45 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(113 μL，8.97 μmol)、2,6-二甲吡啶(104 μL，0.89 mmol)、過碘酸鈉(384 mg，1.79 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌5小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(55 mg，34%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.07(1H,s),8.51(1H,s),8.40(1H,d,J=9.6 Hz),8.29(2H,d,J=9.2 Hz),7.69(1H,d,J=9.6 Hz),7.61(2H,d,J=9.2 Hz),4.05-4.02(2H,m),3.74-3.71(2H,m),3.47(2H,q,J=7.2 Hz),1.15 (3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：364[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-乙基-2,3-二側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物188)
將3-(4-(4-乙基-2,3-二側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(55 mg，0.15 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(18 mg，0.15 mmol)、哌啶(3.0 μL，0.03 mmol)、及乙酸(3.5 μL，0.06 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(8.4 μL，0.06 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(24 mg，34%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.34(1H,d,J=9.6 Hz),8.33(1H,s),8.17(2H,d,J=9.2 Hz),7.93(1H,s),7.73(1H,d,J=9.6 Hz),7.61(2H,d,J=9.2 Hz),4.08-4.01(2H,m),3.76-3.70(2H,m),3.47(2H,q,J=7.3 Hz),1.15(3H,t,J=7.3 Hz)。
ESI-MS(m/z)：463[M+H]+。
實施例189 5-((3-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物189) 步驟1 1-(4-溴苯基)-4-甲基哌-2-酮
於室溫下向1-溴-4-碘苯(2.73 g，9.64 mmol)、4-甲基哌-2-酮(1.00 g，8.76 mmol)、碘化銅(I)(83 mg，0.44 mmol)、磷酸三鉀(3.72 g，17.5 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中滴加N,N'-二甲基乙二胺(94 μL，0.64 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌2日。放置冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，並於減壓下進行濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(1.38 g，59%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(2H,d,J=9.0 Hz),7.19(2H,d,J=9.0 Hz),3.74-3.68(2H,m),3.31-3.27(2H,m),2.85-2.78(2H,m),2.42(3H,brs)。
ESI-MS(m/z)：269[M+H]+。
步驟2 4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-2-酮
向1-(4-溴苯基)-4-甲基哌-2-酮(1.38 g，5.10 mmol)、乙酸鉀(1.51 g，15.4 mmol)之1,4-二烷(50 mL)溶液中添加聯硼酸頻那醇酯(1.43 g，5.70 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(419 mg，0.50 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得目標之標記化合物(1.62 g，定量)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.68(2H,d,J=8.2 Hz),7.36(2H,d,J=8.2 Hz),3.93(2H,s),3.66(2H,t,J=5.3 Hz),2.72(2H,t,J=5.3 Hz),2.28(3H,s),1.07(12H,s)。
ESI-MS(m/z)：317[M+H]+。
步驟3 1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)-4-甲基哌-2-酮
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(1.32 g，5.66 mmol)之 1,4-二烷(60 mL)、水(10 mL)之混合溶液中添加4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-2-酮(1.79 mg，5.66 mmol)、四(三苯基膦)鈀(262 mg，0.23 mmol)、碳酸鈉(2.10 g，19.8 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(1.84 g，95%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,s),8.31(1H,d,J=9.6 Hz),8.10(2H,d,J=8.7 Hz),7.53(2H,d,J=8.7 Hz),7.43(1H,d,J=9.6 Hz),3.94(2H,s),3.73(2H,t,J=5.5 Hz),2.76(2H,t,J=5.5 Hz),2.30(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：342[M+H]+。
步驟4 4-甲基-1-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-2-酮
向1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)-4-甲基哌-2-酮(1.84 g，5.37 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.10 mL，5.91 mmol)、乙酸鈀(121 mg，0.54 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(441 mg，1.07 mmol)、磷酸三鉀(8.55 g，40.3 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌6小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(457 mg，26%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.24(1H,s),8.23-8.16(3H,m),7.68(1H,d,J=9.6 Hz),7.50(2H,d,J=8.7 Hz),6.92(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.38(1H,d,J=17.9 Hz),5.78(1H,d,J=11.0 Hz),3.73(2H,t,J=5.5 Hz),3.15(2H,s),2.75(2H,t,J=5.5 Hz),2.30(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：334[M+H]+。
步驟5 3-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向4-甲基-1-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-2-酮(457 mg，1.37 mmol)之1,4-二烷(15 mL)、水(3 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(344 μL，0.03 mmol)、2,6-二甲吡啶(319 μL，2.74 mmol)、過碘酸鈉(1.17 g，5.48 mmol)。進行氬氣置換 後，於室溫下攪拌6小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(122 mg，27%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.06(1H,d,J=0.9 Hz),8.49(1H,s),8.39(1H,dd,J=9.6,0.9 Hz),8.24(2H,d,J=8.7 Hz),7.68(1H,d,J=9.6 Hz),7.55(2H,d,J=8.7 Hz),3.75(2H,t,J=5.3 Hz),3.15(2H,s),2.76(2H,t,J=5.3 Hz),2.31(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：336[M+H]+。
步驟6 5-((3-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物189)
將3-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(122 mg，0.36 mmol)溶解於乙腈(4 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(43 mg，0.36 mmol)、哌啶(7.2 μL，0.07 mmol)、及乙酸(8.3 μL，0.15 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(20.0 μL，0.15 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(24 mg，34%)。 1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.33(1H,d,J=9.2 Hz),8.31(1H,s),8.14(2H,d,J=8.7 Hz),7.91(1H,s),7.73(1H,d,J=9.2 Hz),7.54(2H,d,J=8.7 Hz),3.77(2H,t,J=5.3 Hz),3.21(2H,s),2.82(2H,t,J=5.3 Hz),2.34(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：435[M+H]+。
實施例190 5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物190) 步驟1 5-(4-甲基哌-1-基)-2-硝基苯酚
向5-氟-2-硝基苯酚(2.50 g，15.9 mmol)、1-甲基哌(1.75 mL，15.9 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)溶液中添加碳酸鉀(4.40 g，31.8 mmol)。進行氬氣置換後，於90℃下攪拌一夜。於減壓下進行濃縮乾燥後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(488 mg，13%)。1H-NMR(CDCl3)δ：11.22(1H,s),7.95(1H,d,J=9.6 Hz),6.44(1H,dd,J=9.6,2.7 Hz),6.32(1H,d,J=2.7 Hz),3.56-3.46(4H,m),2.65-2.53(4H,m),2.39(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：238[M+H]+。
步驟2 2-胺基-5-(4-甲基哌-1-基)苯酚
於氬氣環境下、0℃下，向5-(4-甲基哌-1-基)-2-硝基苯酚(488 mg，2.06 mmol)之甲醇(10 mL)溶液中添加10%鈀-活性碳(93 mg)。進行氫氣置換後，於室溫下攪拌5小時。反應結束後進行矽藻土過濾，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(354 mg，83%)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.42-6.34(2H,m),3.01(4H,t,J=5.0 Hz),2.58(4H,t,J=5.0 Hz),2.36(3H,s)。
步驟3 6-氯-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(2.00 g，8.60 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.47 mL，8.60 mmol)、四(三苯基膦)鈀(398 mg，0.34 mmol)、碳酸鈉(3.19 g，30.1 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪 拌6小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(1.34 g，87%)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.96-7.84(2H,m),7.02(1H,d,J=9.2 Hz),6.96(1H,dd,J=18.1,11.7 Hz),6.17(1H,d,J=18.1 Hz),5.47(1H,d,J=11.7 Hz)。
ESI-MS(m/z)：180[M+H]+。
步驟4 6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醛
向6-氯-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(1.34 g，7.46 mmol)之1,4-二烷(70 mL)、水(14 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(1.87 mL，0.15 mmol)、2,6-二甲吡啶(1.74 mL，14.9 mmol)、過碘酸鈉(6.38 g，29.8 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌6小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(657 mg，49%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.17(1H,s),8.55(1H,s),8.45(1H,d,J=9.6 Hz),7.74(1H,d,J=9.6 Hz)。
ESI-MS(m/z)：182[M+H]+。
步驟5 2-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑
向6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醛(227 mg，1.25 mmol)、2-胺基-5-(4-甲基哌-1-基)苯酚(260 mg，1.25 mmol)之間二甲苯(5 mL)溶液中添加活性碳(300 mg)。於空氣中、120℃下加熱攪拌一夜。反應結束後進行矽藻土過濾，於減壓下進行濃縮乾燥。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(203 mg，44%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(1H,s),8.05(1H,d,J=9.6 Hz),7.74(1H,d,J=9.0 Hz),7.26(1H,d,J=9.6 Hz),7.16(1H,d,J=2.0 Hz),7.04(1H,dd,J=9.0,2.0 Hz),3.49-3.35(4H,m),2.94-2.77(4H,m),2.54(3H,s)。
步驟6 6-(4-甲基哌-1-基)-2-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯并[d]唑
向2-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑(203 mg，0.55 mmol)之1,4-二烷(10 mL)、水(1.6 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(104 μL，0.61 mmol)、乙酸鈀(12 mg，0.06 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(45 mg，0.11 mmol)、磷酸三鉀(876 mg，4.13 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌6小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(163 mg，82%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.49(1H,s),8.32(1H,d,J=9.6 Hz),7.86(1H,d,J=9.6 Hz),7.66(1H,d,J=8.7 Hz),7.32(1H,d,J=2.3 Hz),7.10(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),6.97(1H,dd,J=17.4,11.4 Hz),6.47(1H,d,J=17.4 Hz),5.86(1H,d,J=11.4 Hz),3.24(4H,t,J=5.0 Hz),2.48(4H,t,J=5.0 Hz),2.24(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：362[M+H]+。
步驟7 3-(6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向6-(4-甲基哌-1-基)-2-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯并[d]唑(163 mg，0.45 mmol)之1,4-二烷(7 mL)、水(1.4 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(114 μL，9.05 μmol)、2,6-二甲吡啶(105 μL，0.91 mmol)、過碘酸鈉(387 mg，1.81 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌6小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(44 mg，27%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.12(1H,s),8.74(1H,s),8.51(1H,d,J=8.7 Hz),7.82(1H,d,J=9.6 Hz),7.69(1H,d,J=9.6 Hz),7.33(1H,br s),7.13(1H,d,J=8.7 Hz),3.28-3.22(4H,m),2.50-2.47(4H,m),2.25(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：363[M+H]+。
步驟8 5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物190)
將3-(6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(44 mg，0.12 mmol)溶解於乙腈(3 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.12 mmol)、哌啶(2.4 μL，0.02 mmol)、及乙酸(2.8 μL，0.04 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後添加三乙胺(6.8 μL，0.04 mmol)，其後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(27 mg，48%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.57(1H,s),8.39(1H,d,J=9.6 Hz),7.82(1H,d,J=9.6 Hz),7.80(1H,s),7.63(1H,d,J=8.7 Hz),7.28(1H,d,J=2.3 Hz),7.17(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),3.34(4H,t,J=4.8 Hz),2.77(4H,t,J=4.8 Hz),2.44(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：462[M+H]+。
實施例191 5-((3-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物191) 步驟1 N,N-二甲基-2-(噻吩-2-基氧基)乙胺
於室溫下向銅(64 mg，0.05 mmol)、磷酸三鉀(4.25 g，20.0 mmol)之2-(二甲胺基)乙醇(10 mL)溶液中滴加2-碘噻吩(1.02 mL，10.0 mmol)、4-甲基哌(2.20 mL，20.0 mmol)。進行氬氣置換後，於75℃下攪拌一夜。放置冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於 減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(1.09 g，60%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.72(2H,d,J=2.7 Hz),6.31(1H,t,J=2.7 Hz),4.09(2H,t,J=5.7 Hz),2.60(2H,t,J=5.7 Hz),2.19(6H,s)。
步驟1 2-((5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)噻吩-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺
於氬氣環境下、-78℃下，向N,N-二甲基-2-(噻吩-2-基氧基)乙胺(1.09 g，5.99 mmol)之四氫呋喃(30 mL)溶液中滴加正丁基鋰之己烷溶液(1.6 N，4.49 mL，7.19 mmol)。於攪拌1小時後，緩慢滴加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.45 mL，7.19 mmol)。於室溫下攪拌一夜後，於減壓下進行濃縮。於殘渣物之1,4-二烷(60 mL)、水(10 mL)混合溶液中添加3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(1.39 g，5.99 mmol)、四(三苯基膦)鈀(277 mg，0.24 mmol)、碳酸鈉(2.22 g，21.0 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。於減壓下進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(797 mg，40%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=9.6 Hz), 8.21(1H,s),7.52(1H,d,J=4.1 Hz),7.37(1H,d,J=9.6 Hz),6.49(1H,d,J=4.1 Hz),4.21(2H,t,J=5.5 Hz),2.65(2H,t,J=5.5 Hz),2.22(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：323[M+H]+。
步驟2 N,N-二甲基-2-((5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)噻吩-2-基)氧基)乙胺
向2-((5-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)噻吩-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(797 mg，2.47 mmol)之1,4-二烷(50 mL)、水(8 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(465 μL，2.72 mmol)、乙酸鈀(55 mg，0.25 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(203 mg，0.49 mmol)、磷酸三鉀(3.93 g，18.5 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌3小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(273 mg，35%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H,d,J=9.6 Hz),8.14(1H,s),7.58(1H,d,J=9.6 Hz),7.52(1H,d,J=4.1 Hz),6.92(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.47(1H,d,J=4.1 Hz), 6.41(1H,d,J=17.9 Hz),5.79(1H,d,J=11.0 Hz),4.20(2H,t,J=5.7 Hz),2.65(2H,t,J=5.7 Hz),2.22(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：315[M+H]+。
步驟3 3-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向N,N-二甲基-2-((5-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)噻吩-2-基)氧基)乙胺(273 mg，0.87 mmol)之1,4-二烷(10 mL)、水(2 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(218 μL，0.02 mmol)、2,6-二甲吡啶(202 μL，1.74 mmol)、過碘酸鈉(743 mg，3.47 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌6小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(124 mg，45%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.07(1H,s),8.36(1H,s),8.35(1H,d,J=9.6 Hz),7.65(1H,d,J=4.1 Hz),7.61(1H,d,J=9.6 Hz),6.52(1H,d,J=4.1 Hz),4.23(2H,t,J=5.5 Hz),2.67(2H,t,J=5.5 Hz),2.23(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：317[M+H]+。
步驟4 5-((3-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物191)
將3-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(124 mg，0.39 mmol)溶解於乙腈(4 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(46 mg，0.39 mmol)、哌啶(7.8 μL，0.08 mmol)、及乙酸(9.0 μL，0.16 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(21.9 μL，0.16 mmol)後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(72 mg，44%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H,d,J=9.6 Hz),8.12(1H,s),7.65(1H,d,J=4.1 Hz),7.60(1H,s),7.56(1H,d,J=9.6 Hz),6.59(1H,d,J=4.1 Hz),4.39(2H,t,J=5.3 Hz),3.18(2H,t,J=5.3 Hz),2.59(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：416[M+H]+。
實施例192 5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物192) 步驟1 6-氯-3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒
將6-氯-3-(3-氟-4-(哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(400 mg，1.21 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.5 mL)中。向其中加入碘環戊烷(167 μL，1.45 mmol)、碳酸鉀(251 mg，1.82 mmol)，於室溫下攪拌1小時。追加碘環戊烷(167 μL，1.45 mmol)，進而於室溫下攪拌5小時後，於80℃下攪拌1小時。於反應液中加入水並利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(184 mg，38%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H,s),8.29(1H,d,J=9.6 Hz),7.93-7.88(2H,m),7.41(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,t,J=9.2 Hz),3.10(4H,t,J=4.7 Hz),2.59(4H,s),2.55-2.50(1H,m),1.86-1.78(2H,m),1.67-1.59(2H,m),1.57-1.48(2H,m),1.40-1.31(2H,m)。
步驟2 3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由6-氯-3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒(184 mg，0.460 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(87 μL，0.506 mmol)獲得標記化合物(146 mg，81%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.23(1H,s),8.18(1H,d,J=9.4 Hz),8.02-7.96(2H,m),7.65(1H,d,J=9.6 Hz),7.15(1H,t,J=9.2 Hz),6.92(1H,dd,J=17.6,11.0 Hz),6.37(1H,d,J=17.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.2 Hz),3.09(4H,t,J=4.5 Hz),2.59(4H,s),2.55-2.50(1H,m),1.85-1.78(2H,m),1.67-1.58(2H,m),1.57-1.48(2H,m),1.40-1.31(2H,m)。
步驟3 3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(146 mg，0.373 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(93 μl，7.46 μmol)獲得標記化合物(80 mg，55%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.1(1H,d,J=0.9 Hz),8.48(1H,s),8.37(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.10-8.02(2H,m),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,t,J=9.0 Hz),3.11(4H,s),2.60(4H,s),2.55-2.49(1H,m),1.86-1.79(2H,m),1.67-1.59(2H,m),1.56-1.48(2H,m),1.40-1.33(2H,m)。
步驟4 5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物192)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(80 mg，0.203 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(24 mg，0.203 mmol)獲得標記化合物(31 mg，31%)。紅褐色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,s), 8.25(1H,d,J=9.4 Hz),8.10(1H,dd,J=14.5,1.9 Hz),7.87(1H,dd,J=8.4,1.9 Hz),7.71(1H,s),7.64(1H,d,J=9.4 Hz),7.18(1H,t,J=8.9 Hz),3.22(4H,s),2.94(4H,s),1.94-1.88(2H,m),1.71-1.63(2H,m),1.59-1.47(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：493[M+H]+。
實施例193 5-((3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物193) 步驟1 4-(2-氯苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
將1-(2-氯苯基)哌(2.0 g，10.2 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(2.75 mL，20.4 mmol)。進而滴加二碳酸二-第三丁酯(3.33 g，15.3 mmol)之二氯甲烷溶液(20 mL)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水洗淨反應液，利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(3.05 g，定量)。白色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.42(1H,dd,J=7.9,1.5 Hz),7.30(1H,ddd,J=8.5,6.9,1.1 Hz),7.16(1H,dd,J=8.0,1.6 Hz),7.06(1H,ddd,J=8.4,6.8,1.0 Hz),3.47(4H,t,J=4.7 Hz),2.91(4H,t, J=5.0 Hz),1.42(9H,s)。
步驟2 4-(4-溴-2-氯苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
於氬氣環境下，將4-(2-氯苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(2.38 g，7.63 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，並冷卻至0℃。向其中加入N-溴琥珀醯亞胺(1.36 g，7.63 mmol)，於0℃下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌3小時。追加N-溴琥珀醯亞胺(680 mg，3.82 mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(1.19 g，41%)。無色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.67(1H,d,J=2.3 Hz),7.49(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.11(1H,d,J=8.7 Hz),3.46(4H,t,J=4.6 Hz),2.90(4H,t,J=4.9 Hz),1.42(9H,s)。
步驟3 4-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌之合成(實施例50，步驟2)相同之方法，由4-(4-溴-2-氯苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.19 g，3.16 mmol) 及聯硼酸頻那醇酯(883 mg，3.48 mmol)獲得標記化合物(1.04 g，78%)。白色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.59(1H,d,J=1.4 Hz),7.56(1H,dd,J=8.0,1.4 Hz),7.14(1H,d,J=8.0 Hz),3.47(4H,t,J=4.2 Hz),2.96(4H,t,J=4.9 Hz),1.42(9H,s),1.28(12H,s)。
步驟4 4-(2-氯-4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲腈之合成(實施例106，步驟6)相同之方法，由3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(477 mg，2.05 mmol)及4-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.04 mg，2.46 mmol)獲得標記化合物(685 mg，75%)。淺黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.35(1H,s),8.31(1H,d,J=9.6 Hz),8.19(1H,d,J=2.1 Hz),8.05(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.43(1H,d,J=9.6 Hz),7.33(1H,d,J=8.5 Hz),3.51(4H,s),3.01(4H,t,J=4.9 Hz),1.44(9H,s)。
步驟5 4-(2-氯-4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1- 羧酸第三丁酯
利用與3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例131，步驟7)相同之方法，由4-(2-氯-4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(685 mg，1.53 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(288 μL，1.68 mmol)獲得標記化合物(555 mg，83%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.29(1H,d,J=2.1 Hz),8.27(1H,s),8.20(1H,d,J=9.2 Hz),8.14(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.31(1H,d,J=8.7 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.7 Hz),3.51(4H,s),3.00(4H,t,J=4.9 Hz),1.44(9H,s)。
步驟6 3-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟6)相同之方法，由4-(2-氯-4-(6- 乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯(555 mg，1.26 mmol)及三氟乙酸(2 mL)獲得標記化合物(546 mg，83%)。黃色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,s),8.19(1H,d,J=9.4 Hz),8.13(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.66(1H,d,J=9.6 Hz),7.27(1H,d,J=8.5 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.4 Hz),2.98(4H,t,J=4.4 Hz),2.90(4H,t,J=4.6 Hz)。
步驟7 3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與5-溴-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶之合成(實施例65，步驟7)相同之方法，由3-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.353 mmol)及37%甲醛水溶液(158 μL，2.12 mmol)獲得標記化合物(92 mg，74%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,s),8.19(1H,d,J=9.6 Hz),8.13(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.29(1H,d,J=8.5 Hz),6.90(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.2 Hz),3.05(4H, s),2.54-2.48(4H,m),2.25(3H,s)。
步驟8 3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(92 mg，0.260 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(65 μl，5.20 μmol)獲得標記化合物(43 mg，47%)。橙色非晶狀物質：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.50(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.4,0.7 Hz),8.29(1H,d,J=2.1 Hz),8.19(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.33(1H,d,J=8.7 Hz),3.07(4H,s),2.55-2.50(4H,m),2.26(3H,s)。
步驟9 5-((3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物193)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(43 mg，0.121 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.121 mmol)獲得標記化合物(21 mg，38%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.41(1H,d,J=2.3 Hz),8.29(1H,s),8.26(1H,d,J=9.4 Hz),7.98(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.71(1H,s),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.31(1H,d,J=8.5 Hz),3.17(4H,s),2.86(4H,s),2.50(3H,s)。
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
實施例194 5-((3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物194) 步驟1 3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例184，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b] 嗒(110 mg，0.324 mmol)及丙酮(48 μL，0.648 mmol)獲得標記化合物(82 mg，66%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.26(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,s),8.19(1H,d,J=9.4 Hz),8.12(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.67(1H,s),7.28(1H,d,J=8.5 Hz),6.91(1H,dd,J=17.6,11.0 Hz),6.38(1H,d,J=17.5 Hz),5.79(1H,d,J=11.2 Hz),3.05(4H,s),2.74-2.66(1H,m),2.63(4H,s),1.02(6H,d,J=6.4 Hz)。
步驟2 3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(82 mg，0.215 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(54 μl，4.30 μmol)獲得標記化合物(48 mg，58%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.50(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.29(1H,d,J=2.1 Hz),8.19(1H,dd,J=8.2,1.8 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.32(1H,d,J=8.7 Hz),3.07(4H,s),2.74-2.64(1H,m),2.64(4H,s),1.03(6H,d,J=5.7 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物194)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(48 mg，0.125 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(15 mg，0.125 mmol)獲得標記化合物(21 mg，35%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.40(1H,d,J=2.1 Hz),8.28(1H,s),8.26(1H,d,J=9.4 Hz),7.98(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.70(1H,s),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.32(1H,d,J=8.5 Hz),3.20(4H,s),3.15-3.04(1H,m)，2.98(4H,s),1.16(6H,d,J=6.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：483[M+H]+。
實施例195 5-((3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物195) 步驟1 3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b] 嗒
將3-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.353 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中。向其中加入碘乙烷(34 μL，0.424 mmol)、碳酸鉀(73 mg，0.530 mmol)，於室溫下攪拌2小時。追加碘乙烷(23 μL，0.282 mmol)，進而於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入水並利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨氯仿層，並利用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標記化合物(84 mg，65%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,s),8.19(1H,d,J=9.6 Hz),8.13(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.29(1H,d,J=8.5 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.4 Hz),3.06(4H,s),2.57-2.53(4H,m),2.40(2H,q,J=7.3 Hz),1.04(3H,t,J=7.2 Hz)。
步驟2 3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(84 mg，0.228 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(57 μl，4.56 μmol)獲得標記化合物(43 mg，51%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,s),8.50(1H,s),8.38(1H,d,J=9.4 Hz),8.29(1H,d,J=2.1 Hz),8.20(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.32(1H,d,J=8.7 Hz),3.08(4H,s),2.56(4H,s),2.41(2H,q,J=7.1 Hz),1.05(3H,t,J=7.1 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物195)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪 唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(43 mg，0.116 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(14 mg，0.116 mmol)獲得標記化合物(19 mg，35%)。茶色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.41(1H,d,J=2.1 Hz),8.28(1H,s),8.26(1H,d,J=9.4 Hz),7.99(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz),7.70(1H,s),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.32(1H,d,J=8.5 Hz),3.18(4H,s),2.91(4H,s),2.74(2H,q,J=7.2 Hz),1.14(3H,t,J=7.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：469[M+H]+。
實施例196 5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物196) 步驟1 3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例147，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.353 mmol)及丙醛(51 μL，0.706 mmol)獲得標記化合物(51 mg，38%)。黃色油：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,s),8.19(1H,d,J=9.6 Hz), 8.13(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.66(1H,d,J=9.6 Hz),7.29(1H,d,J=8.7 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.4 Hz),3.06(4H,s),2.56-2.53(4H,m),2.31(2H,t,J=7.3 Hz),1.53-1.44(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
步驟2 3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(51 mg，0.134 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(34 μl，2.68 μmol)獲得標記化合物(25 mg，49%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.50(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.29(1H,d,J=2.1 Hz),8.20(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.33(1H,d,J=8.5 Hz),3.08(4H,s),2.56(4H,s),2.32(2H,t,J=7.4 Hz),1.53-1.44(2H,m),0.89(3H,t,J=7.3 Hz)。
步驟3 5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6- 基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物196)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮之合成(實施例64，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(25 mg，0.0651 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(8 mg，0.0651 mmol)獲得標記化合物(9 mg，29%)。橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.39(1H,d,J=2.1 Hz),8.28(1H,s),8.27(1H,d,J=9.4 Hz),7.97(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.73(1H,s),7.66(1H,d,J=9.4 Hz),7.31(1H,d,J=8.5 Hz),3.16(4H,s),2.83(4H,s),2.59-2.54(2H,m),1.61-1.51(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
ESI-MS(m/z)：483[M+H]+。
實施例197 5-((3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物197) 步驟1 3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒
利用與3-(4-(4-異丙基哌-1-基)-3-甲基苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒之合成(實施例184，步驟1)相同之方法，由3-(3-氯-4-(哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(124 mg，0.365 mmol)及環戊酮(65 μL，0.730 mmol)獲得標記化合物(94 mg，63%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.27(1H,d,J=2.1 Hz),8.26(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2 Hz),8.13(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.66(1H,d,J=9.6 Hz),7.28(1H,d,J=8.5 Hz),6.91(1H,dd,J=17.7,11.1 Hz),6.38(1H,d,J=17.6 Hz),5.79(1H,d,J=11.4 Hz),3.05(4H,s),2.60(4H,s),2.55-2.50(1H,m),1.87-1.79(2H,m),1.69-1.59(2H,m),1.57-1.48(2H,m),1.41-1.32(2H,m)。
步驟2 3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
利用與3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒- 6-甲醛之合成(實施例63，步驟3)相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒(94 mg，0.230 mmol)及2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(58 μl，4.60 μmol)獲得標記化合物(68 mg，72%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.0(1H,d,J=0.9 Hz),8.50(1H,s),8.38(1H,dd,J=9.4,0.9 Hz),8.29(1H,d,J=2.1 Hz),8.20(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),7.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.31(1H,d,J=8.5 Hz),3.07(4H,s),2.61(4H,s),2.55-2.48(1H,m),1.85-1.79(2H,m),1.66-1.59(2H,m),1.57-1.50(2H,m),1.41-1.32(2H,m)。
步驟3 5-((3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物197)
利用與5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(實施例64，步驟1)之合成相同之方法，由3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(68 mg，0.166 mmol)及四氫噻唑-2,4-二酮(19 mg，0.166 mmol)獲得標記化合物(25 mg，30%)。黃色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.40(1H,d, J=2.3 Hz),8.28(1H,s),8.26(1H,d,J=9.2 Hz),7.98(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz),7.71(1H,s),7.65(1H,d,J=9.4 Hz),7.30(1H,d,J=8.5 Hz),3.17(4H,s),2.91(4H,s),2.69-2.63(1H,m),1.95-1.86(2H,m),1.72-1.62(2H,m),1.60-1.44(4H,m)。
ESI-MS(m/z)：509[M+H]+。
實施例198 5-((3-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物198) 步驟1 4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯酚
向3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(2.11 g，9.09 mmol)之1,4-二烷(100 mL)、水(16 mL)之混合溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯酚(2.00 g，9.09 mmol)、四(三苯基膦)鈀(420 mg，0.36 mmol)、碳酸鈉(3.37 g，31.8 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(1.29 g，58%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ： 9.80(1H,s),8.26(1H,d,J=9.2 Hz),8.17(1H,s),7.90(2H,d,J=9.2 Hz),7.36(1H,d,J=9.2 Hz),6.93(2H,d,J=9.2 Hz)。
ESI-MS(m/z)：246[M+H]+。
步驟2 2-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺
於氬氣環境下、120℃下，將4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯酚(500 mg，2.04 mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(586 mg，4.07 mmol)、碳酸銫(3.32 g，10.18 mmol)、碘化鈉(16 mg，0.10 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液攪拌一夜。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(265 mg，41%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28(1H,d,J=10.0 Hz),8.24(1H,s),8.01(2H,d,J=9.2 Hz),7.38(1H,d,J=10.0 Hz),7.13(2H,d,J=9.2 Hz),4.13(2H,t,J=5.7 Hz),2.66(2H,t,J=5.7 Hz),2.24(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：317[M+H]+。
步驟3 N,N-二甲基-2-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯氧基)乙胺
向2-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(265 mg，0.84 mmol)之1,4-二烷(10 mL)、水(2 mL)之混合溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(157 μL，0.92 mmol)、乙酸鈀(19 mg，0.08 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(69 mg，0.17 mmol)、磷酸三鉀(1.33 g，6.27 mmol)。進行氬氣置換後，於回流條件下攪拌5小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，獲得標記化合物(104 mg，40%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H,d,J=9.2 Hz),8.14(1H,s),8.09(2H,d,J=8.7 Hz),7.63(1H,d,J=9.2 Hz),7.10(2H,d,J=8.7 Hz),6.90(1H,dd,J=17.9,11.0 Hz),6.36(1H,d,J=17.9 Hz),5.77(1H,d,J=11.0 Hz),4.12(2H,t,J=6.0 Hz),2.65(2H,t,J=6.0 Hz),2.23(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：309[M+H]+。
步驟4 3-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛
向N,N-二甲基-2-(4-(6-乙烯基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯氧基)乙胺(104 mg，0.34 mmol)之1,4-二烷(5 mL)、水(1 mL)之混合溶液中添加2.5 wt%四氧化鋨之第三丁醇溶液(85 μL，6.74 μmol)、2,6-二甲吡啶(79 μL，0.67 mmol)、過碘酸鈉(289 mg，1.35 mmol)。進行氬氣置換後，於室溫下攪拌4小時。反應結束後進行矽藻土過濾，其後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。藉由無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)純化粗產物，獲得標記化合物(45 mg，43%，0.15 mmol)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.03(1H,s),8.40(1H,s),8.36(1H,d,J=9.2 Hz),8.16(2H,d,J=9.2 Hz),7.64(1H,d,J=9.2 Hz),7.14(2H,d,J=9.2 Hz),4.17-4.12(4H,m),2.69-2.65(4H,m),2.24(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：311[M+H]+。
步驟5 5-((3-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(化合物198)
[化839]
將3-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-甲醛(45 mg，0.15 mmol)溶解於乙腈(3 mL)中，加入四氫噻唑-2,4-二酮(17 mg，0.15 mmol)、哌啶(2.9 μL，0.03 mmol)、及乙酸(3.3 μL，0.06 mmol)，並於100℃下攪拌一夜。反應結束後，添加三乙胺(8.1 μL，0.06 mmol)，其後進行過濾，利用乙腈進行洗淨。獲得標記化合物(15 mg，25%)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.28-8.09(4H,m),7.56(2H,d,J=9.6 Hz),7.15(2H,d,J=9.6 Hz),4.32(2H,t,J=5.3 Hz),3.23(2H,t,J=5.3 Hz),2.65(6H,s)。
ESI-MS(m/z)：410[M+H]+。
實施例199 5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物199)
步驟1
利用與5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽之合成相 同之方法，由5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(952 mg，2.04 mmol)獲得標記化合物(926 mg，81%)。褐色結晶：1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.73(1H,br s),9.31(1H,br s),8.34(1H,d,J=9.2 Hz),8.30(1H,s),8.06(1H,dd,J=14.2,1.8 Hz),7.95(1H,s),7.82(1H,dd,J=8.9,1.8 Hz),7.74(1H,d,J=9.2 Hz),7.29(1H,t,J=8.9 Hz),3.70-3.67(2H,m),3.60-3.55(3H,m),3.34-3.26(2H,m),3.19-3.12(2H,m),2.30(3H,s),1.32(6H,d,J=6.4 Hz)。
實施例200 5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮甲磺酸鹽(化合物200)
步驟1
將5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮(513 mg，1.1 mmol)懸浮於甲醇(11 mL)、水(6 mL)中。向其中加入甲磺酸(106 mg，1.1 mmol)，於室溫下攪拌10分鐘而溶解。濃縮乾燥反應液，於所獲得之固體中加入甲醇並進行30分鐘加熱回流。冷卻反應液並進行抽氣過濾，利用甲醇與乙醚洗淨所 獲得之結晶，獲得標記化合物(0.58 g，94%)。紅橙色固體：1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.37(1H,br s),8.30(1H,d,J=9.2 Hz),8.27(1H,s),8.02(1H,dd,J=12.4,1.8 Hz),7.91(1H,s),7.78(1H,dd,J=6.4,1.8 Hz),7.71(1H,d,J=9.6 Hz),7.24(1H,t,J=8.9 Hz),3.63-3.55(4H,m),3.27-3.17(4H,m),3.29-3.18(2H,m),3.15-3.05(4H,m),2.25(3H,s),1.72-1.61(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3 Hz)。
試驗例1
對Pim-1、Pim-2及Pim-3活性之抑制作用之評價方法藉由利用螢光共振能量轉移(FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer)法之Pim活性測定法，對表1~表5所示之本發明化合物於體外(in vitro)之Pim-1、Pim-2及Pim-3抑制作用進行評價。再者，於本試驗中，係使用已知具有Pim抑制作用之SGI-1776(非專利文獻9)作為陽性對照藥。將溶解於DMSO(dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)中之被試驗化合物利用含有ATP(Adenosine TriphosPhate，三磷酸腺苷)之Milli-Q水加以稀釋後，向384孔黑色板中添加5 μL/well。進而加入利用2x激酶緩衝液(2x kinase buffer)(100 mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine-1-ethanesulfonic acid，4-羥乙基哌乙磺酸)，pH值7.5，20 mM MgCl2，2 mM EGTA(ethylene glycol bis (2-aminoethylether)tetraacetic acid，乙二醇雙(2-胺基乙醚)四乙酸)，0.02% Brij-35)所製備之Pim及Ser/Thr 7 peptide(invitrogen)5 μL/well，於25℃下培養1小時。培養 後，加入顯影液(Development Solution)(invitrogen)5 μL/well，進而於25℃下培養1小時後，測定螢光強度(激發(excitation)：400 nm/emission：445 nm及激發(excitation)：400 nm/emission：520 nm)，算出肽基質之磷酸化率(%)。再者，對照組係於不含被試驗化合物之條件下進行測定。表1~表5中，以IC50值(將Pim活性抑制50%之化合物之濃度)表示本發明化合物對Pim-1、Pim-2及Pim-3活性產生之作用。又，圖1表示化合物3與SGI-1776對Pim-1、Pim-2及Pim-3活性產生之劑量依賴性抑制作用。由於本發明化合物對Pim-1、Pim-2及Pim-3具有抑制作用因而可期待更高之癌細胞增殖抑制效果，因此係針對於對所有同功異構酶之IC50值均為1 μM以下者進行評價。本發明之化合物對Pim-1、Pim-2及Pim-3表現出強效之抑制作用。
試驗例2 對癌細胞增殖之抑制作用
針對表6~表8所示之本發明化合物，以體外之方式評價對人肺癌A549細胞、人大腸癌HT-29細胞及人大腸癌 HCT116細胞之增殖所產生之作用。再者，本實驗中，係使用已知具有Pim抑制作用之SGI-1776作為陽性對照藥。使各細胞浮游於10% FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)/RPMI 1640中，播種在96孔板上，於5% CO2、37℃下培養3小時後，將溶解於DMSO中之被試驗化合物利用10% FBS/RPMI 1640稀釋後添加於其中，進而培養96小時。培養後，使用TetraColor ONE(生物化學工業)，依據隨附之操作順序測定活細胞數。再者，對照組係於不含被試驗化合物之條件下進行測定。表6~表8中以IC50值(將細胞增殖抑制50%之化合物之濃度)表示本發明化合物對A549、HT-29及HCT116細胞之增殖所產生之作用。又，圖2表示化合物3與SGI-1776對A549、HT-29及HCT116細胞之增殖所產生之劑量依賴性抑制作用。本發明之化合物對A549、HT-29及HCT116細胞之增殖表現出強效之抑制作用。
試驗例3 對4E-BP1及BAD之磷酸化之抑制作用
為確認對癌細胞增殖表現出抑制作用的本發明之化合物係以細胞內之Pim作為標靶，利用西方墨點法(western blotting)研究對人前列腺癌PC-3細胞中之4E-BP1及BAD之磷酸化所產生之作用。於PC-3細胞中添加含有被試驗化合物之0% FBS/RPMI 1640，於5% CO2、37℃下培養3小時。再者，對照組係使用不含被試驗化合物之0% FBS/RPMI 1640。其後，利用冰冷PBS將細胞洗淨2次，加入助溶溶液(10 mM Tris-HCl(tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride，三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽)，pH值7.4， 0.1% NP-40，0.1%去氧膽酸鈉，0.1% SDS(sodium dodecylsulfate，十二烷基硫酸鈉)，0.15 M之NaCl，1 mM之EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid，四乙酸乙二胺)，10 μg/ml抑肽酶)而溶解細胞。對該溶解液實施電泳，使用半乾(Semi-dry)型轉印裝置而將丙烯醯胺凝膠內之蛋白質轉印至Immobilon PVDF(Polyvinylidene Fluoride，聚偏二氟乙烯)膜上。轉印後將膜封閉，並於4℃下在一級抗體(抗Phospho-4E-BP1 Thr37/46抗體：Cell Signaling Technology，抗4E-BP1抗體：Cell Signaling Technology，抗Phospho-BAD(pSer112)抗體：Sigma Aldrich，抗BAD抗體：Sigma Aldrich，抗α-微管蛋白抗體：Sigma Aldrich)溶液中浸漬一夜。進而於室溫下，在二級抗體溶液中浸漬2小時後，使用ECL prime(GE healthcare)，對膜上之目標蛋白質進行檢測。結果如圖3所示，本發明之化合物於表現出細胞增殖抑制作用之濃度下使4E-BP1及BAD之磷酸化得到抑制。該結果提示出本發明之化合物係抑制細胞內之Pim而發揮細胞增殖抑制作用。
試驗例4 細胞凋亡誘導作用
以細胞內之DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)片段化為指標，以體外之方式評價本發明化合物對癌細胞之細胞凋亡誘導作用。再者，本實驗中，使用已知具有Pim抑制作用之SGI-1776與已知可誘導細胞凋亡之拓撲異構酶(topoisomerase)1抑制劑之SN-38作為陽性對照藥。 使人大腸癌HCT116細胞浮游於1% FBS/RPMI 1640中，並播種在96孔板上，於5% CO2、37℃下培養3小時後，將溶解於DMSO中之被試驗化合物利用1% FBS/RPMI 1640稀釋後添加於其中，進而培養48小時。培養後，使用Cell Death Detection ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay，酵素免疫測定法)PLUS(Roche)，依據隨附之操作順序測定細胞內之DNA片段量。再者，對照組係於不含被試驗化合物之條件下進行測定。結果係以將對照組之DNA片段量設為1的相對量(倍(Fold))表示。其結果如圖4所示，本發明之化合物於表現出細胞增殖抑制作用之濃度下誘導DNA之片段化。該結果提示出本發明之化合物可發揮細胞凋亡誘導作用。
試驗例5 人急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植小鼠之抗腫瘤效果
使用人急性骨髄性白血病MV-4-11細胞移植小鼠對本發明化合物於體外之抗腫瘤效果進行研究。於雄性、6週齡之BALB/c系小鼠之鼠蹊部皮下移植MV-4-11細胞後(5×106 cells/mouse)，自根據1/2ab2(a為腫瘤之長徑，b為短徑)所求出之推測腫瘤體積達到約100 mm3時(第1日)起，每2日1次且持續3週於靜脈內(i.v.)或經口(p.o.)投予溶解於5%葡萄糖中的本發明之化合物。又，將對照組設為本發明之化合物之非投予組。第22日摘除腫瘤測定重量後，根據下述式求出腫瘤增殖抑制率IR(%)。
腫瘤增殖抑制率IR(%) =(1-投予組之腫瘤重量/非投予對照組之腫瘤重量)×100
結果如表9所示，顯示出本發明之化合物於體外發揮抗腫瘤效果。
＊ P<0.05、＊＊ P<0.01、＊＊＊ P<0.001：相對於非投予對照組之腫瘤重量之有意義差(Dunnett's test)
圖1係表示本發明化合物對Pim-1、Pim-2及Pim-3之抑制作用的劑量依賴性。
圖2係表示本發明化合物對A549細胞、HT29細胞及HCT116細胞之增殖抑制作用的劑量依賴性。
圖3係表示本發明化合物對4E-BP1及BAD之磷酸化之作用。
圖4係表示本發明化合物之細胞凋亡誘導作用。

Claims (14)

  1. 一種以通式(1)表示之四氫噻唑衍生物或其鹽， (式中，X表示O、S或NH；R3表示氫原子或烷基；虛線表示至少一個為雙鍵；Z1、Z2及Z6分別獨立表示C、CH或N，Z3、Z4、Z5、Z7及Z8分別獨立表示C、CH、N、NH、O或S；Y表示具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基，可具有取代基亦可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基，或2價之C2-12脂肪族烴基；Am表示胺基、一取代胺基、二取代胺基、或可具有取代基之含氮飽和雜環式基；R1及R2分別獨立表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、胺基、一取代胺基、二取代胺基、鹵代烷基、氰基、硝基、硫代烷基、硫代鹵代烷基、鹵代烷氧基、醯基、羧基、烷基胺基、烷氧基烷 基、或者烷氧基羰基)。
  2. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，R3為氫原子。
  3. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，Y為具有至少一個C6-14芳香族烴基並且可於末端或碳-碳鍵間具有醚鍵亦可具有取代基之2價烴基、或者可具有取代基亦可具有醚鍵、伸烷基或者末端或碳-碳鍵間具有醚鍵之伸烷基之2價芳香族雜環式基。
  4. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，X為O或S。
  5. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，X為O。
  6. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，以 所表示之結構為芳香族環。
  7. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，Z4、Z5及Z6為C或CH。
  8. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，以 所表示之結構係選自下述(A-1)~(A-21)中者：
  9. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中於通式(1)中，Y為可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴基、可具有取代基之2價之C1-10脂肪族烴-C6-14芳香族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-10脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-O-C1-10脂肪族烴基、可具有取代基之2價之C6-14芳香族烴-C1-10脂肪族烴基-O-、可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環式基、可具有取代基之具有1~4個選自 N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-C1-12脂肪族烴基、或者可具有取代基之具有1~4個選自N、S及O中之雜原子的2價之單環性或雙環性芳香族雜環-O-C1-10脂肪族烴基。
  10. 如請求項1之四氫噻唑衍生物或其鹽，其中Am為可具有取代基之含氮飽和雜環式基。
  11. 一種選自下述中之四氫噻唑衍生物或其鹽，5-((1-(3-啉基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((2-甲基-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、4-(4-(6-((4-側氧基-2-硫酮基四氫噻唑-5-亞基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)哌-1-羧酸第三丁酯、5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(3-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞 甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(2-啉基乙氧基)苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-啉基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-([1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-啉基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基-1,4-二氮-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑- 6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌基)苯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌基)苄基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基) 亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(6-(4-甲基哌-1-基)己-1-炔-1-基)苯基)-1H-苯 并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(3-(2-(4-乙基哌-1-基)乙氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)-2-亞胺基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-乙醯基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒- 6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、3-甲基-5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-己基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-乙基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-((4-丁基哌-1-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-甲基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡 啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-環己基哌-1-羰基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(2-氟-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并呋喃-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲 基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯并[d]異噻唑-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3,5-二氟苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑- 6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(3-(2-啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基哌-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((乙基(丙基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-((1,1-二氧化硫代啉基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氟-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基)苯基)咪唑 并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯甲腈、5-((3-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-(第三丁基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基) 亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-癸基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-(第三丁基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(4-(4-丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)-2-硫酮基四氫噻唑-4-酮、5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙腈、5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-異丁基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6- 基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、乙酸2-(4-(4-(6-((2,4-二側氧基四氫噻唑-5-亞基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)苯基)哌-1-基)乙酯、5-((3-(4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(2-(4-甲基哌-1-基)噻唑-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-甲基-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-異丙基哌1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基哌-1-基)-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(5-((4-甲基哌-1-基)甲基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-乙基-2,3-二側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(6-(4-甲基哌-1-基)苯并[d]唑-2-基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(5-(2-(二甲胺基)乙氧基)噻吩-2-基)咪唑并[1,2-b] 嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(4-(4-環戊基哌-1-基)-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氯-4-(4-甲基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氯-4-(4-異丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氯-4-(4-乙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氯-4-(4-丙基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、5-((3-(3-氯-4-(4-環戊基哌-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮、及5-((3-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)亞甲基)四氫噻唑-2,4-二酮。
  12. 一種Pim抑制劑，其含有如請求項1至11中任一項之四氫噻唑衍生物或其鹽。
  13. 一種醫藥，其含有如請求項1至11中任一項之四氫噻唑衍生物或其鹽。
  14. 如請求項13之醫藥，其為抗癌劑。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170480A (zh) * 2014-05-09 2016-11-30 上海科胜药物研发有限公司 新的沃替西汀中间体及其合成方法
CN107188901A (zh) * 2017-05-27 2017-09-22 无锡捷化医药科技有限公司 一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6023630B2 (ja) * 2013-04-03 2016-11-09 株式会社ヤクルト本社 チアゾロン誘導体
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
GB201321740D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
NZ751284A (en) 2016-10-03 2022-09-30 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co Ltd Novel jak1 selective inhibitors and uses thereof
US11421011B2 (en) 2017-05-18 2022-08-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (IL12) polypeptides and uses thereof
CN113717100B (zh) * 2021-10-11 2023-03-17 郑州工业应用技术学院 一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法
CN114213424B (zh) * 2021-12-30 2023-05-26 杭州高光制药有限公司 一种呋喃[3，2-b]并吡啶衍生物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5209311B2 (ja) * 2004-09-03 2013-06-12 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピリジンメチレンアゾリジノン及びホスホイノシチド阻害剤としてのその使用
MY146474A (en) * 2006-11-06 2012-08-15 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
UY31952A (es) * 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
WO2010035657A1 (ja) * 2008-09-26 2010-04-01 日本電気株式会社 信号処理方法、信号処理装置、および信号処理プログラム
AU2010249493A1 (en) * 2009-05-20 2011-12-08 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as kinase inhibitors
KR20120104521A (ko) * 2009-09-11 2012-09-21 사일린 파마슈티칼스, 인크 약제학적으로 유용한 헤테로사이클－치환된 락탐

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170480A (zh) * 2014-05-09 2016-11-30 上海科胜药物研发有限公司 新的沃替西汀中间体及其合成方法
CN107188901A (zh) * 2017-05-27 2017-09-22 无锡捷化医药科技有限公司 一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法

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