TW201325599A - 用於治療ｃ型肝炎病毒之組合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示一種用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染之組合物及單位劑型，其包含GS-7977及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，以及製造該組合物及單位劑型之方法。本文亦揭示一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者(較佳為人類)的方法，該方法包括在一段時期內向該受試者投與有效量之GS-7977及有效量之利巴韋林。在一個態樣中，該方法包括向受試者投與不含干擾素的治療方案，該方案包含有效量之GS-7977及有效量之利巴韋林。在一特定態樣中，該方法足以在該段時期結束後至少12週內在該受試者體內產生不可偵測量之HCV RNA。

Description

用於治療C型肝炎病毒之組合物 [相關申請案之交叉引用]
本申請案主張2011年11月29日申請之美國臨時申請案第61/564,500號、2012年9月28日申請之美國臨時申請案第61/707,459號的權益、2012年9月14日申請之國際申請案第PCT/US2012/055621號及2012年10月26日申請之美國申請案第13/661,509號之權益，所有該等申請案均以全文引用之方式併入。
本文揭示一種用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染之組合物及單位劑型，其包含GS-7977及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，以及製造該組合物及單位劑型之方法。本文亦揭示一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者(較佳為人類)的方法，該方法包括在一段時期內向該受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林(ribavirin)。在一態樣中，該方法包括向該受試者投與不含干擾素的治療方案，該方案包含有效量GS-7977及有效量利巴韋林。在一特定態樣中，該方法足以在該段時期結束後至少12週內在該受試者體內產生不可偵測量之HCV RNA。
C型肝炎病毒(「HCV」)感染為在大量數目之受感染個體中導致慢性肝病(如肝硬化及肝細胞癌)之重大健康問 題，該數目據世界衛生組織(World Health Organization)估計為世界人口之約3%。(World Health Organization,Hepatitis C(2002)。)根據美國疾病控制與預防中心(U.S.Centers for Disease Control and Prevention)，HCV為在美國最常見之血源性感染，僅在美國便估計有320萬人(1.8%)受慢性感染。(美國疾病控制與預防中心，Viral Hepatitis Surveillance-United States,2010；美國疾病控制與預防中心，Morbidity and Mortality Weekly Report 70(17)：537-539(2011年5月6日)。)全世界估計有1.5億至1.8億個體受HCV慢性感染，其中每年有3百萬至4百萬人受感染。(世界衛生組織,Hepatitis C,Fact Sheet第164號(2012年7月)；Ghany等人，Hepatology(2009)49(4)：1335-1374。)一旦感染，約20%的人清除該病毒，但其餘會在其餘生攜帶HCV。百分之十至百分之二十之慢性感染個體最終發展成肝破壞性肝硬化或癌。(Naggie等人,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65：2063-2069。)該病毒性疾病為非經腸傳播(藉由被污染之血液及血液製品、被污染之針)、或性傳播及自受感染母體或攜帶者母體垂直傳播至其後代。
HCV病毒粒子為含有約9600個鹼基之單一寡核糖核苷酸基因組序列之包膜正股RNA病毒，該序列編碼約3,010個胺基酸之聚合蛋白質。HCV基因之蛋白質產物由結構蛋白C、E1及E2，及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A及NS4B，及NS5A及NS5B組成。咸信非結構(「NS」) 蛋白提供用於病毒複製之催化機製。NS3蛋白酶自聚合蛋白質鏈釋放NS5B，即RNA依賴性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶為自在HCV複製週期內用作模板之單股病毒RNA合成雙股RNA所需。因此，將NS5B聚合酶視作HCV複製複合物中之必需組分。(K.Ishi等人,Hepatology(1999)29：1227-1235；V.Lohmann等人,Virology(1998)249：108-118。)抑制HCV NS5B聚合酶防止形成雙股HCV RNA，因此構成發展HCV特異性抗病毒療法之誘人方法。
現已鑒定出許多用於使直接作用抗病毒劑作為抗HCV治療劑之藥物開發的潛在分子目標，其包括(但不限於)NS2-NS3自體蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶為單股正義RNA基因組之複製所必需，且此酶已在藥物化學家中引起顯著興趣。另一HCV輔助蛋白稱為NS5A。NS5A非結構蛋白為無明顯酶活性之磷蛋白；然而其充當細胞路徑(包括宿主細胞生長、免疫性及先天免疫性及病毒複製)之多功能調節劑。(Appel等人,J.Virol.(2005)79：3187-3194；Evans等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)101：13038-13043；Gale等人,Nature(2005)436：939-945；Gale等人,Virology(1997)230：217-227；Ghosh等人,J.Gen.Virol.(1999)80(Pt 5)：1179-1183；Neddermann等人,J.Virol.(1999)73：9984-9991；Polyak等人,Hepatology(1999)29：1262-1271；Shimakami等人,J.Virol.(2004)78： 2738-2748；Shirota等人,J.Biol.Chem.(2002)277：11149-11155；及Tan等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)96：5533-5538。)NS5A經由其N端兩親性螺旋與宿主細胞膜締合，其中該N端兩親性螺旋為複製複合物之一部分。(Elazar等人,J.Virol.(2004)78：11393-11400及Penin等人,J.Biol.Chem.(2004)279：40835-40843。)最近研究表明，NS5A經組織成三個域：N端域內之前213個胺基酸構成域I且含有表明蛋白質為鋅金屬蛋白之鋅結合基元且域II及域III處於該蛋白質之C端區域內。(Tellinghuisen等人,J.Biol.Chem.(2004)279：48576-48587及Tellinghuisen等人,Nature(2005)435：374-379。)NS5A以兩種磷酸化形式存在：56 kD之基礎形式及58 kD之過磷酸化形式。蛋白質在特定位點，主要在域II及域III內之絲胺酸殘基上經宿主細胞激酶磷酸化。(Ide等人,Gene(1997)201：151-158；Kaneko等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)205：320-326；Katze等人,Virology(2000)278：501-513；Reed等人,J.Biol.Chem.(1999)274：28011-28018；Reed等人,J.Virol.(1997)71：7187-7197；及Tanji等人,J.Virol.(1995)69：3980-3986。)
最初核准用於治療慢性HCV感染之護理標準(「SOC」)為與聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b(統稱為「聚乙二醇化干擾素」或「PEG」)(單獨使用或與利巴韋林(「RBV」)組合使用)之組合療法。治療慢性C 型肝炎之主要目標為持續病毒學反應(「SVR」)，其係指在治療後一段時期內維持不可偵測含量之血清HCV RNA。包括年齡、體重、種族及晚期纖維化之宿主因素影響治療結果(Dienstag and McHutchison Gastroenterology(2006)130：231-264及Missiha等人,Gastroenterology(2008)134：1699-1714)，但為反應之較差預測因素。相反，病毒因素(如基因型及病毒反應之在治療模式)可分別用於測定治療成功之可能性及指導治療持續時間，且其已經證明極適用於臨床實踐。(Ge等人,Nature(2009)461：399-401。)
儘管在一些患者體內對SOC治療有鼓舞人之反應，但在受C型肝炎病毒感染之患者中對聚乙二醇化干擾素/利巴韋林組合療法之總反應為僅約50%。對於用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林療法治療長久持續時間(48-72週)的受基因型1 HCV感染之患者，SVR率<50%。(Naggie等人,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65：2063-2069。)因此，需要提供一種與用單獨或與利巴韋林組合之聚乙二醇化干擾素的治療結果相比使SVR改良的療法。亦需要提供一種減少在開始治療後患者顯示完全病毒抑制(陰性HCV狀態)跡象之時間的療法。
聚乙二醇化干擾素α-2a(Peginterferon alfa-2a)(「PEG-IFN-α-2a」或「聚乙二醇化干擾素α-2a(peginterferon α-2a)」)(以商標PEGASYS®銷售)為藉由皮下注射投與之抗病毒劑，其經指示尤其當單獨投與或與 利巴韋林組合投與時治療慢性C型肝炎(「CHC」)。PEGASYS®經指示在先前未以干擾素α治療之患有代償性肝病之患者體內、在具有肝硬化及代償性肝病之組織學跡象的患者體內及在患有CHC/HIV共同感染之成年人體內治療CHC。除非患者對利巴韋林具有禁忌症或對利巴韋林顯著失耐，否則推薦使用PEG-IFN-α-2a與利巴韋林之組合療法。
聚乙二醇化干擾素α-2b(「PEG-IFN-α-2b」或「聚乙二醇化干擾素α-2b」)(以商標PEGINTRON ®銷售)亦藉由皮下注射來投與且經指示單獨使用或與利巴韋林組合使用以在患有代償性肝病之患者體內治療CHC。如PEG-IFN-α-2a，PEG-IFN-α-2b亦具有不良副作用。
利巴韋林(「RBV」)(以商標COPEGUS®銷售)為一種核苷類似物，其經指示與聚乙二醇化干擾素組合在先前未以聚乙二醇化干擾素治療之患有代償性肝病之5歲及5歲以上患者體內及在共同感染HIV之成年CHC患者體內治療CHC病毒感染。單獨之利巴韋林未經核准用於治療CHC。(COPEGUS® FDA核准標簽，08/2011修正。)臨床試驗已顯示單獨之利巴韋林可在治療一些患有CHC感染患者之過程期間短暫正常化丙胺酸轉胺酶(「ALT」)含量。然而，此等研究已報導單獨之利巴韋林在療法期間或之後不降低HCV RNA含量且不產生任何持續病毒學反應。(Di Bisceglie等人,Ann.Intern.Med.(1995)123(12)：897-903；Dusheiko等人,J.Hepatology(1996)25：591- 598；Bodenheimer,Jr.等人,Hepatology(1997)26(2)：473-477。)一個臨床研究報導自用利巴韋林單一療法(每日1.0 g至1.2 g，持續24週)之治療觀察到HCV RNA減少；然而，所觀察到的HCV RNA減少為短暫的且接受利巴韋林單一療法之患者無一清除HCV RNA。(Pawlotsky等人,Gastroenterology(2004)126：703-714。)
單獨或與利巴韋林組合使用聚乙二醇化干擾素的CHC治療具有若干缺點。首先，此療法對於許多患者並非有效。舉例而言，使用聚乙二醇化干擾素與利巴韋林之組合的某些3期臨床試驗報導54%至63%之SVR率，但其他研究顯示SVR率在某些群體中可能低得多。(Feurstadt等人,Hepatology(2010)51(4)：1137-1143。)第二，使用聚乙二醇化干擾素與利巴韋林與某些不利事件有關。舉例而言，在PEGASYS®標簽上的加框警告聲明使用聚乙二醇化干擾素可能引起或加劇致死或威脅生命之神經精神病症、自體免疫病症、局部缺血病症及感染性病症。(PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素α-2a)FDA核准標簽，09/2011修正。)此外，COPEGUS®標簽上的加框警告聲明利巴韋林不利效應可包括溶血性貧血且「在所有暴露於利巴韋林之動物物種中均已證明顯著形成畸胎效應及殺胚胎效應。」(COPEGUS®(利巴韋林)FDA核准標簽，08/2011修正。)最後，聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治療方案相當昂貴。鑒於此等缺點，公認需要開發新穎抗HCV藥物物質及治療方案。
FDA最近核准了兩種用於治療基因型1CHC之其他藥品，波西普韋(boceprevir)及特拉普韋(telaprevir)，兩者均為HCV NS3/4蛋白酶抑制劑。波西普韋(以商標VICTRELIS®銷售)經指示在患有代償性肝病(包括肝硬化)之先前未經治療或先前干擾素及利巴韋林療法失敗的成年患者(18歲)體內與干擾素及利巴韋林組合治療基因型1 CHC感染。特拉普韋(以商標INCIVEK®銷售)經指示與干擾素及利巴韋林組合用於在患有代償性肝病(包括肝硬化)之成年患者體內治療基因型1 CHC，該等成年患者先前未經治療或先前已以基於干擾素之治療加以治療，包括先前無效反應者、部分反應者及復發者。波西普韋與特拉普韋均經核准僅與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合投與；兩者均未經核准用於單一療法或僅與利巴韋林一起投與。(INCIVEK®(特拉普韋)FDA核准標簽，06/2012修正；VICTRELIS®(波西普韋)FDA核准標簽，07/2012修正。)
引入波西普韋與特拉普韋兩者已增加了可用於HCV感染患者之治療選擇；然而，兩種治療方案均具有某些缺點。主要缺點在於該波西普韋及特拉普韋方案仍需要使用聚乙二醇化干擾素。其他缺點概述如下。
波西普韋(與聚乙二醇化干擾素α-2a及利巴韋林組合使用)具有複雜給藥方案，例如800 mg(4×200 mg)每日三次(每7至9小時)，與食物一起服用。此外，晚期臨床研究顯示波西普韋與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合使用產生66% SVR率。(Manns等人,Liver Int’l(2012)27-31 。)此外，波西普韋方案必須投與48週，其意謂治療成本相當昂貴。最後，波西普韋與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合使用目前限於受HCV基因型1感染之受試者。
特拉普韋方案(與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合使用)需要750 mg(2×375 mg)每日三次(間隔7至9小時)與食物一起服用之給藥方案。據報導，接受特拉普韋與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合持續12週之患者的SVR率為79%。(Jacobson等人,New Engl.J.Med.(2011)364：2405-2416。)然而，報導揭示約一半經治療之患者產生皮疹或瘙癢，且少量患者產生嚴重史蒂芬-瓊森症候群(Stevens-Johnson Syndrome)、威脅生命之皮膚病，在此情況下該方案必須終止。最後，特拉普韋與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合使用目前限於受HCV基因型1感染之受試者。儘管與波西普韋之治療期相比，特拉普韋之治療期減少，但該兩種方案之治療成本約相同。
儘管波西普韋及特拉普韋方案提供了其他選擇，但此等替代治療仍具有缺點。另外，用波西普韋及/或特拉普韋與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林組合療法失敗之基因型1患者可能產生不良NS3蛋白酶抑制劑抗性。(例如Pawlotsky,Hepatology(2011)53(5)：1742-1751。)需求經改良之治療方案，其更有效、更安全、更可耐受、持續時間更短且與病毒爆發及/或病毒抗性速率減小有關。特定言之，需要不含干擾素之治療方案，該等方案有效治療CHC，但與涉及干擾素或聚乙二醇化干擾素之治療方案相 比，使得副作用減小。對於干擾素不適用及干擾素不耐受之罹患CHC感染之患者，亦需要不含干擾素之治療方案。
GS-7977(亦稱為薩福布韋(sofosbuvir)且以前稱為PSI-7977)為目前處於治療慢性HCV感染之2期/3期試驗之核苷酸類似物前藥。
已進行若干2期臨床試驗以在具有GT1、GT2或GT3 HCV之受試者中評估與或不與利巴韋林及視情況選用之聚乙二醇化干擾素一起投與8週或12週之400 mg GS-7977的功效、安全性及可耐受性。此等試驗之結果，以及活體外研究結果揭示若干與利巴韋林組合利用GS-7977之HCV治療方案之可能及於此未知的優勢。此等結果為用於治療HCV感染之所揭示及所主張的方法及組合物提供依據。
本文揭示一種用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染之組合物及單位劑型，其包含GS-7977及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，以及製造該組合物及單位劑型之方法。
本文亦揭示一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者(較佳為人類)的方法，該方法包括在一段時期內向該受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林。在一態樣中，該方法包括向該受試者投與不含干擾素的治療方案，該方案包含有效量GS-7977及有效量利巴韋林。在一特定態樣 中，該方法足以在該段時期結束後至少12週內在該受試者體內產生不可偵測量之HCV RNA。
定義
如本文所用，片語「一個(種)(a/an)」實體係指一或多個該實體；例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一個(種)(a/an)」、「一或多個(種)」及「至少一個(種)」可於本文中互換使用。
術語「約(about)」(亦由「~」表示)除了當與GS-7977量、利巴韋林量或HCV RNA量相關時，否則具有其普通且平常之含義「大約(approximately)」。如與GS-7977量、利巴韋林量或HCV RNA量相關，該限定詞「約」反映標準實驗誤差。
如本文所用，術語「視情況選用(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情況可能發生但不需發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。
如本文所用，術語「受試者」意謂哺乳動物。受試者較佳為人類。
如本文所用，術語「有效量」意謂足以減輕受試者HCV感染之症狀的量。
術語「不可偵測量」係指如藉由本文描述之分析方法測定之小於約15 IU/mL的偵測極限(「LOD」)之HCV RNA量。
根據本文所述之治療方案之一所治療之患者的持續病毒學反應(SVR)係定義為完成HCV治療方案且如根據本文描述之分析方法所量測，在治療後一段時期內具有不可偵測量之HCV RNA(亦即<約15 IU/mL)的患者。SVR-N為完成本文揭示之HCV治療方案之一後N週之持續病毒學反應的縮寫。舉例而言，SVR-4為完成本文揭示之HCV治療方案之一後4週之持續病毒學反應的縮寫。
術語「製劑」或「劑型」意欲包括活性化合物之固體調配物與液體調配物，且熟習此項技術者將瞭解活性成分可取決於所需劑量及藥物動力學參數存在於不同製劑中。
術語「單位劑型」係指含有預定量之活性化合物的實體上離散之單元。較佳單位劑型為含有GS-7977之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分的單位劑型。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥賦形劑」係指用以製備醫藥組合物，且一般為安全無毒且在生物學上及在其他方面均無不良之化合物，且包括可為獸醫之用以及人類醫藥之用所接受的賦形劑。
RVR為快速病毒學反應(rapid virologic response)之縮寫，且係指治療4週時血液中HCV RNA之不可偵測含量。已報導出現RVR預示在HCV GT-1患者中用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林組合治療48週之完整治療過程的最終SVR。(Poordad等人,Clin.Infect.Dis.(2008)46：78-84。)
QD意謂一天投與該劑量一次。
BID意謂一天投與該劑量兩次。
TID意謂一天投與該劑量三次。
QID意謂一天投與該劑量四次。
在肝細胞及橫紋(骨骼及心臟)肌細胞中發現丙胺酸轉胺酶(ALT)之最高活性。增加的血清ALT活性可伴隨肝細胞損傷或橫紋肌壞死。隨著細胞損傷或死亡，ALT自細胞溶質逃脫。另外，ALT自細胞溶質釋放可繼細胞壞死發生或作為伴隨膜損害之細胞損傷的結果。ALT活性之測定為肝損害之相對敏感指示。血清中ALT活性增大之機制包括自受損細胞之酶釋放或酶活性之誘導，諸如藥物投與所致之酶合成增加。(Zeuzem等人,Aliment Pharmacol Ther.2006年10月15日；24(8)1133-1149)。
介白素28B(IL28B)基因編碼與I型干擾素及IL-10家族相關性較遠之細胞激素。IL28B基因、白介素28A(IL28A)及白介素29(IL29)為三種緊密相關之在定位於19q13之染色體區域上形成細胞因子基因簇之細胞激素基因。由該三種基因編碼之細胞激素的表現可由病毒感染誘導。已顯示所有三種細胞激素均與由白介素10受體β(IL10RB)及白介素28受體α(IL28RA)組成之雜二聚II類細胞激素受體相互作用。國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)，IL28B之Entrez基因條目，基因ID：282617，更新於2010年10月23日。
身體質量指數(「BMI」)為基於人之體重及身高的度量且用以假定平均身體組成來依據人的身高評估健康體重。BMI單位為kg/m2。
LOD為偵測極限之縮寫。如本文關於HCV RNA度量所用，在一個態樣中，LOD為約1 IU/mL至約60 IU/mL，更佳為約5 IU/mL至約30 IU/mL，且甚至更佳為約10 IU/mL至約20 IU/mL。在一個尤其較佳實施例中，LOD為約15 IU/mL。
GT為基因型之縮寫。
IU為國際單位之縮寫，其為基於生物活性或生物效應之物質量之度量。
存在若干經識別之HCV基因型(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及11)，其可進一步分為不同亞型：1(1a、1b及1c)、2(2a、2b、2c)、3(3a、3b)、4(4a、4b、4c、4d及4e)、5(5a)、6(6a)、7(7a及7b)、8(8a及8b)、9(9a)、10(10a)及11(11a)。基因型1為見於北美洲及南美洲、歐洲、亞洲、澳洲及新西蘭之主要形式。基因型2及3廣泛分佈於整個北美洲、歐洲、澳洲、東亞，及非洲一些部分。在非洲一些部分，基因型4佔主導，而在其他地方(諸如南非)，基因型5佔主導。預期本文揭示之方法對於治療各HCV基因型及特定言之各基因型亞型為獨立有效的。
如本文所用，術語「不含干擾素」係指治療方案不包括向受試者投與干擾素或聚乙二醇化干擾素。
獲自Gilead Sciences公司之GS-7977，即(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯描述及主張於美國專利第7,964,580號中。(亦參見US 2010/0016251、US 2010/0298257、US 2011/0251152及US 2012/0107278。)GS-7977具有以下結構：
GS-7977可為晶體或非晶形。US 2010/0298257(US 12/783,680)及US 2011/0251152(US 13/076,552)(兩者均以引用的方式併入)中揭示製備晶體及非晶形式GS-7977之實例。US 2010/0298257及/或US 2011/0251152中揭示之GS-7977之多晶形式1-6具有以下根據其中揭示之XRPD方法量測的特徵X射線粉末繞射(XRPD)圖案2θ值：(1)在約以下之2θ反射(°)：5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2(形式1)；(2)在約以下之2θ反射(°)：5.0、7.3、9.4及18.1(形式1)；(3)在約以下之2θ反射(°)：4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7及26.1(形式2)；(4)在約以下之2θ反射(°)：6.9、9.8、19.7、20.6及 24.6(形式3)；(5)在約以下之2θ反射(°)：5.0、6.8、19.9、20.6、20.9及24.9(形式4)；(6)在約以下之2θ反射(°)：5.2、6.6、7.1、15.7、19.1及25.0(形式5)；及(7)在約以下之2θ反射(°)：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3(形式6)。
多晶形式1及6或者特徵在於以下根據US 2010/0298257(US 12/783,680)及US 2011/0251152(US 13/076,552)中揭示之方法量測之特徵XRPD圖案2θ值：(1)在約以下之2θ反射(°)：5.0及7.3(形式1)；及(2)在約以下之2θ反射(°)：6.1及12.7(形式6)。
在一個態樣中，所揭示之組合物包含GS-7977之多晶形式6。已發現形式6在約121℃下開始熔融且無吸濕性，在室溫及90% RH下吸收小於0.2%水分。形式6當在開放條件下在40℃/75% RH下儲存30天時為化學穩定的。
在一個態樣中，GS-7977實質上不含其相應基於磷之非對映異構體(S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸異丙酯。在一個實施例中，GS-7977至少95%不含其相應基於磷之非對映異構體。在另一實施例中，GS-7977至少97%不含其相應 基於磷之非對映異構體。在另一實施例中，GS-7977至少99%不含其相應基於磷之非對映異構體。在另一實施例中，GS-7977至少99.9%不含其相應基於磷之非對映異構體。
Merck Index(第12版)專論第8365號描述利巴韋林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。(亦參見美國專利第4,530,901號。)
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為獲得有利或所需臨床結果之方法。有利或所需臨床結果包括(但不限於)症狀減輕、疾病程度減小、疾病病況穩定化(亦即不惡化)、疾病進展延遲或緩慢、疾病病況改善或減輕及緩解(無論為部分或總體)，而無論為可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與不接受治療時之預期存活期相比延長存活期。「治療」為目的在於預防病症發展或改變病症病理學而進行之介入。如本文所用，術語「治療」HCV感染亦包括治療或預防與HCV感染相關或由其介導之疾病或病狀，或其臨床症狀。
組合物及單位劑型
第一實施例係關於一種治療C型肝炎病毒(HCV)之組合物，其包含a)GS-7977，及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在第一實施例之第一態樣中，治療HCV之組合物包含約25%至約35% w/w GS-7977。在另一態樣中，組合物 包含約30%至約35% w/w GS-7977。在另一態樣中，組合物包含約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%或約35% w/w GS-7977。在一個子實施例中，組合物包含約30% w/w GS-7977。在另一子實施例中，組合物包含約33% w/w GS-7977。在另一子實施例中，組合物包含約33.33% w/w GS-7977。
在第一實施例之第二態樣中，組合物包含晶體GS-7977。在一個子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2；(2)5.0、7.3、9.4及18.1；(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7及26.1；(4)6.9、9.8、19.7、20.6及24.6；(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9及24.9；(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1及25.0；或(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。在另一子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：(1)5.0及7.3；或(2)6.1及12.7。在一個較佳子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2；或(2)在約以下之XRPD 2θ反射(°)：5.0、7.3、9.4及18.1。在另一較佳子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3 。在另一較佳子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：5.0及7.3。在另一較佳子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：6.1及12.7。
在第一實施例之第三態樣中，醫藥學上可接受之賦形劑包含稀釋劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中至少一者。
在一個子實施例中，稀釋劑係選自由以下組成之群：碳酸鈣、磷酸二鈣、乾燥澱粉、硫酸鈣、纖維素、可壓縮糖、糖粉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸氫二鈣、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化植物油(I型)、肌醇、高嶺土、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末纖維素、粉糖、預糊化澱粉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖球、滑石、磷酸三鈣及其組合。在一個較佳子實施例中，稀釋劑係選自由以下組成之群：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、去水磷酸二鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。在另一較佳子實施例中，稀釋劑係選自由甘露醇、微晶纖維素及其組合組成之群。
在另一子實施例中，崩解劑係選自由以下組成之群：瓊脂、海藻酸、膨土、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、纖維素、陽離子交換樹脂、纖維素、樹膠、柑橘渣、膠體二氧化矽、玉米澱粉、交聯羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol®)、交聯普維酮(crospovidone)、瓜爾膠(guar gum)、水合矽酸鋁、離子交換樹脂(例如聚克利林 鉀(polyacrin potassium))、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、改質纖維素膠、改質玉米澱粉、微晶高嶺土(montmorillonite clay)、天然海綿、聚克利林鉀(polyacrilin potassium)、馬鈴薯澱粉、粉末纖維素、普維酮、預糊化澱粉、海藻酸鈉、碳酸氫鈉與諸如酒石酸或檸檬酸之酸化劑混合、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉、矽酸鹽(例如Veegum® HV)，及其組合。在一個較佳子實施例中，崩解劑係選自由以下組成之群：交聯羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol®)、交聯普維酮、微晶纖維素、改質玉米澱粉、普維酮、預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。在另一較佳子實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol®)。
在另一子實施例中，滑動劑係選自由以下組成之群：膠體二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。在一個較佳子實施例中，滑動劑包含膠體二氧化矽。
在另一子實施例中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅及其組合。在一個較佳子實施例中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。在另一較佳子實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在另一子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含： a)約55% w/w至約65% w/w稀釋劑；b)約2.5% w/w至約7.5% w/w崩解劑；c)約0.25% w/w至約0.75% w/w滑動劑；及d)約1.25% w/w至約1.75% w/w潤滑劑。在一個較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含a)約60% w/w稀釋劑；b)約5% w/w崩解劑；c)約0.5% w/w滑動劑；及d)約1.5% w/w潤滑劑。在另一較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含a)約60% w/w稀釋劑，其包含甘露醇及/或微晶纖維素；b)約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；c)約0.5% w/w膠體二氧化矽；及d)約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含a)約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；b)約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；c)約0.5% w/w膠體二氧化矽；及d)約1.5% w/w硬脂酸鎂。
在第一實施例之第四態樣中，組合物進一步包含塗佈劑。在一個子實施例中，塗佈劑係由水性膜衣組合物形成，其中該水性膜衣組合物包含成膜聚合物、水及/或醇作為媒劑，及視情況選用之一或多種佐劑，諸如塗膜技術中已知之佐劑。在另一子實施例中，塗佈劑係選自由以下組成之群：羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素硫酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrolidone)、玉米蛋白及丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，諸如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)及聚乙烯醇。在另一子實施例中，塗 佈劑包含聚乙烯醇。
在第一實施例之第五態樣中，組合物包含約25% w/w至約35% w/w晶體GS-7977；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w之交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在一個子實施例中，組合物包含約30% w/w至約35% w/w晶體GS-7977；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一子實施例中，該組合物包含約30% w/w晶體GS-7977；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在一個子實施例中，組合物包含約30% w/w具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)的晶體GS-7977：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一子實施例中，組合物包含約30% w/w具有在約6.1及12.7之XRPD 2θ反射(°)的晶體GS-7977：約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一子實施例中，組合物包含約33% w/w晶體GS-7977；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w 交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一子實施例中，組合物包含約33% w/w具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)的晶體GS-7977：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一子實施例中，組合物包含約33% w/w具有在約6.1及12.7之XRPD 2θ反射(°)的晶體GS-7977；約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；約0.5% w/w膠體二氧化矽；及約1.5% w/w硬脂酸鎂。在另一子實施例中，組合物進一步包含塗佈劑。
第二實施例係關於一種治療C型肝炎病毒(HCV)之單位劑型，該組合物包含a)約400 mg GS-7977，及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
在第二實施例之第二態樣中，單位劑型包含晶體GS-7977。在一個子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2；(2)5.0、7.3、9.4及18.1；(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7及26.1；(4)6.9、9.8、19.7、20.6及24.6；(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9及24.9；(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1及25.0；或(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、 20.1、20.8、21.8及23.3。在另一子實施例中，組合物包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：(1)5.0及7.3；或(2)6.1及12.7。在一個較佳子實施例中，單位劑型包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2；或(2)在約以下之XRPD 2θ反射(°)：5.0、7.3、9.4及18.1。在另一較佳子實施例中，單位劑型包含具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。在另一較佳子實施例中，組合物包含具有在約5.0及7.3之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977。在另一較佳子實施例中，組合物包含具有在約6.1及12.7之XRPD 2θ反射(°)之晶體GS-7977。
在第二實施例之第二態樣中，醫藥學上可接受之賦形劑包含稀釋劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中至少一者。
在一個子實施例中，稀釋劑係選自由以下組成之群：碳酸鈣、磷酸二鈣、乾燥澱粉、硫酸鈣、纖維素、可壓縮糖、糖粉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸氫二鈣、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化植物油(I型)、肌醇、高嶺土、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末纖維素、粉糖、預糊化澱粉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖球、滑石、磷酸三鈣及其組合。在一個較佳子實施例中，稀釋劑係選自由以下組成之群：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖 、去水磷酸二鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。在另一較佳子實施例中，稀釋劑係選自由甘露醇、微晶纖維素及其組合組成之群。
在另一子實施例中，崩解劑係選自由以下組成之群：瓊脂、海藻酸、膨土、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、纖維素、陽離子交換樹脂、纖維素、樹膠、柑橘渣、膠體二氧化矽、玉米澱粉、交聯羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol®)、交聯普維酮、瓜爾膠、水合矽酸鋁、離子交換樹脂(例如聚克利林鉀)、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、改質纖維素膠、改質玉米澱粉、微晶高嶺土、天然海綿、聚克利林鉀、馬鈴薯澱粉、粉末纖維素、普維酮、預糊化澱粉、海藻酸鈉、碳酸氫鈉與諸如酒石酸或檸檬酸之酸化劑混合、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉、矽酸鹽(例如Veegum® HV)及其組合。在一個較佳子實施例中，崩解劑係選自由以下組成之群：交聯羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)、交聯普維酮、微晶纖維素、改質玉米澱粉、普維酮、預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。在另一較佳子實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)。
在另一子實施例中，滑動劑係選自由以下組成之群：膠體二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。在一個較佳子實施例中，滑動劑包含膠體二氧化矽。
在另一子實施例中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化 蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅及其組合。在一個較佳子實施例中，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。在另一較佳子實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在另一子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含：a)約660 mg至約780 mg稀釋劑；b)約30 mg至約90 mg崩解劑；c)約3 mg至約9 mg滑動劑；及d)約15 mg至約21 mg潤滑劑。在一個較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含a)約710 mg至約720 mg稀釋劑；b)約60 mg崩解劑；c)約6 mg滑動劑；及d)約18 mg潤滑劑。在另一較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含a)約716 mg稀釋劑；b)約60 mg崩解劑；c)約6 mg滑動劑；及d)約18 mg潤滑劑。在另一較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含a)約710 mg至約720 mg稀釋劑，其包含甘露醇及/或微晶纖維素；b)約60 mg交聯羧甲纖維素鈉；c)約6 mg膠體二氧化矽；及d)約18 mg硬脂酸鎂。在另一較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑，其包含a)約716 mg稀釋劑，其包含甘露醇及/或微晶纖維素；b)約60 mg交聯羧甲纖維素鈉；c)約6 mg膠體二氧化矽；及d)約18 mg硬脂酸鎂。在另一較佳子實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑，其包含a)約360 mg甘露醇及約356 mg微晶纖維素；b)約60 mg交聯羧甲纖維素 鈉；c)約6 mg膠體二氧化矽；及d)約18 mg硬脂酸鎂。
在第二實施例之第三態樣中，單位劑型進一步包含塗佈劑。在一個子實施例中，塗佈劑進一步包含味覺掩蔽劑。在一個子實施例中，塗佈劑係由水性膜衣組合物形成，其中該水性膜衣組合物包含成膜聚合物、水及/或醇作為媒劑，及視情況選用之一或多種佐劑，諸如塗膜技術中已知之佐劑。在另一子實施例中，塗佈劑係選自羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素硫酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、玉米蛋白，及丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物，諸如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)，及聚乙烯醇。在另一子實施例中，塗佈劑包含聚乙烯醇。在另一子實施例中，單位劑量包含約24 mg至約60 mg塗佈劑。在另一子實施例中，單位劑量包含約36 mg至約48 mg塗佈劑。在另一子實施例中，單位劑量包含約36 mg塗佈劑。在另一子實施例中，單位劑量包含約36 mg塗佈劑，該塗佈劑進一步包含味覺掩蔽劑。
在第二實施例之第四態樣中，單位劑型包含約400 mg晶體GS-7977；約360 mg甘露醇及約356 mg微晶纖維素；約60 mg交聯羧甲纖維素鈉；約6 mg膠體二氧化矽；及約18 mg硬脂酸鎂。在一個子實施例中，單位劑型包含約400 mg具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)的晶體GS-7977：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、 18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3；約360 mg甘露醇及約356 mg微晶纖維素；約60 mg交聯羧甲纖維素鈉；約6 mg膠體二氧化矽；及約18 mg硬脂酸鎂。在另一子實施例中，單位劑型包含約400 mg具有在約6.1及12.7之XRPD 2θ反射(°)的晶體GS-7977；約360 mg甘露醇及約356 mg微晶纖維素；約60 mg交聯羧甲纖維素鈉；約6 mg膠體二氧化矽；及約18 mg硬脂酸鎂。
在第二實施例之第五態樣中，單位劑型包含膠囊或錠劑。在一個子實施例中，單位劑型包含錠劑。在另一子實施例中，單位劑型包含錠劑且進一步包含塗佈劑。
關於塗佈劑，成膜聚合物通常在水溶液或基於有機溶劑之溶液或水性分散液中提供。然而，聚合物可以乾燥形式單獨提供或在與其他組分(例如增塑劑及/或著色劑)之粉狀混合物中提供，其由使用者藉由與水性媒劑混合而製成溶液或分散液。
應瞭解，水性膜衣組合物進一步包含水作為其他組分之媒劑以有助於其傳遞至單位劑型之表面。媒劑可視情況進一步包含一或多種水溶性溶劑，例如醇及/或酮。醇之實例包括(但不限於)甲醇、異丙醇、丙醇等。酮之非限制性實例為丙酮。熟習此項技術者可選擇適當媒劑組分以在成膜聚合物與媒劑之間提供良好相互作用以確保良好膜性質。一般而言，聚合物-媒劑相互作用係設計來得到最大聚合物鏈擴增以產生具有最大內聚強度及因此機械性質之膜。組分亦選擇為提供成膜聚合物於單位劑型表面上之良 好沈積，以便達成連貫及黏著之膜。
適合之水性塗膜組合物包括可以商標名稱OPADRY及OPADRY II(非限制性實例包括Opadry II Purple及Opadry II Yellow)購自West Point,Pa.之Colorcon公司的水性塗膜組合物。
第三實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者的方法，其包括向該受試者投與包含a)約25-35% w/w GS-7977及b)醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。
在第三實施例之第一態樣中，與利巴韋林組合向受試者投與包含a)約25-35% w/w GS-7977及b)醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。
在第三實施例之第二態樣中，受試者為人類。
第四實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者的方法，其包括向該受試者投與包含a)約400 mg GS-7977及b)醫藥學上可接受之賦形劑的單位劑型。
在第四實施例之第一態樣中，與利巴韋林組合向受試者投與包含a)約400 mg GS-7977及b)醫藥學上可接受之賦形劑的單位劑型。
在第四實施例之第二態樣中，受試者為人類。
錠劑製備
賦形劑之特定類型及量，及所用製錠技術的選擇係視GS-7977及賦形劑之其他性質(例如壓縮性、流動性、粒度、相容性及密度)而定。就此而言，參考Remington： The Science and Practice of Pharmacy 2006,第21版,Lippincott Williams & Wilkins；亦參見Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994,A.Wade及P.J.Weller編,The Pharmaceutical Press,第2版,London。熟練調配物科學家可在說明書之教示內修改調配物以為特定投藥途徑提供眾多調配物，而未使含有GS-7977之組合物不穩定或損害其治療活性。
錠劑可根據此項技術已知之方法製備，該等方法包括乾式造粒(例如碾壓)、溼式造粒(例如流化床造粒及高剪切造粒)及直接壓錠，且所用賦形劑之類型將因此改變。已發現乾式造粒尤其適用於以適用於商業生產之規模提供包含相對較高濃度之晶體GS-7977(例如約33%)的高強度、低破裂錠劑。適合之乾式粒化錠劑包含含有GS-7977，及稀釋劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中一或多者之顆粒，其中顆粒與稀釋劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中一或多者混合以形成造粒混合物，其經壓縮形成錠劑。
第五實施例係關於一種製備包含約400 mg GS-7977之錠劑組合物的方法，該方法包括摻合顆粒內組合物與顆粒外(extragranular)組合物以獲得摻合組合物；壓縮該摻合組合物以獲得錠劑組合物；及視情況塗佈錠劑組合物。
在第五實施例之第一態樣中，顆粒內組合物包含GS-7977、第一顆粒內稀釋劑、視情況選用之第二顆粒內稀釋劑、顆粒內崩解劑、顆粒內滑動劑及顆粒內潤滑劑；且顆粒外組合物包含第一顆粒外稀釋劑、視情況選用之第二顆 粒外稀釋劑、顆粒外崩解劑、顆粒外滑動劑及顆粒外潤滑劑，其中第一顆粒內稀釋劑、第二顆粒內稀釋劑、第一顆粒外稀釋劑及第二顆粒外稀釋劑相同或不同，顆粒內崩解劑與顆粒外崩解劑相同或不同，顆粒內滑動劑與顆粒外滑動劑相同或不同，且顆粒內潤滑劑與顆粒外潤滑劑相同或不同。
在第五實施例之第二態樣中，顆粒內組合物包含GS-7977、第一顆粒內稀釋劑、顆粒內崩解劑、顆粒內滑動劑及顆粒內潤滑劑；且顆粒外組合物包含第一顆粒外稀釋劑、第二顆粒外稀釋劑、顆粒外崩解劑、顆粒外滑動劑及顆粒外潤滑劑，其中第一顆粒內稀釋劑、第一顆粒外稀釋劑及第二顆粒外稀釋劑相同或不同、顆粒內崩解劑與顆粒外崩解劑相同或不同、顆粒內滑動劑與顆粒外滑動劑相同或不同，且顆粒內潤滑劑與顆粒外潤滑劑相同或不同。
在第五實施例之第三態樣中，顆粒內組合物包含GS-7977、第一顆粒內稀釋劑、第二顆粒內稀釋劑、顆粒內崩解劑、顆粒內滑動劑及顆粒內潤滑劑；且顆粒外組合物包含第一顆粒外稀釋劑、顆粒外崩解劑、顆粒外滑動劑及顆粒外潤滑劑，其中第一顆粒內稀釋劑、第二顆粒內稀釋劑及第一顆粒外稀釋劑相同或不同，顆粒內崩解劑與顆粒外崩解劑相同或不同，顆粒內滑動劑與顆粒外滑動劑相同或不同，且顆粒內潤滑劑與顆粒外潤滑劑相同或不同。
第五實施例之第四態樣包含至少一個以下步驟：
(1)篩選/摻合：在調配過程期間篩選及/或摻合GS- 7977與醫藥學上可接受之賦形劑。在一個非限制性實例中，首先經由20孔篩篩選GS-7977及顆粒內賦形劑(第一稀釋劑、視情況選用之第二稀釋劑、滑動劑、崩解劑；除顆粒內潤滑劑外)、添加至摻合機中，且摻合第一個摻合時段以產生初始摻合物。在一個態樣中，第一摻合時段介於約5分鐘至約30分鐘之範圍內。分別使顆粒內潤滑劑穿過20孔篩、與初始摻合物之一部分混合、添加至摻合機中且摻合第二個摻合時段。在一個態樣中，第二摻合時段為約1分鐘至約10分鐘。在另一態樣中，第二摻合時段為約1分鐘至約5分鐘。在另一態樣中，第二摻合時段為約5分鐘至約10分鐘。第二，經由20孔篩篩選顆粒外賦形劑(第一稀釋劑、視情況選用之第二稀釋劑、滑動劑、崩解劑)(除顆粒外潤滑劑外)且用於最終摻合中。涵蓋摻合時段可隨調配方法之規模增大而增加。
(2)乾式造粒：
(A)碾壓：使GS-7977及醫藥學上可接受之賦形劑穿過碾壓機成為產品壓縮物。接著研磨(下文)壓縮物以達成顆粒。在一個非限制性實例中，使包含GS-7977、顆粒內賦形劑及潤滑劑之摻合物穿過碾壓機直至達成造粒為止。非限制性實例具有以下參數：造粒機速度介於約50 rpm至約90 rpm之範圍內，更詳言之為約70 rpm；壓實機速度介於約4 rpm至約6 rpm之範圍內，更詳言之為約5 rpm；且壓力介於約65巴至約100巴，更詳言之約75巴至約100巴之範圍內。
(B)研磨(製備經研磨/篩選之顆粒)：研磨及/或篩選GS-7977及醫藥學上可接受之賦形劑。在一個非限制性實例中，在GS-7977及顆粒內賦形劑已穿過碾壓機後，使用Comill或Fitz Mill使該物質穿過/迫使穿過20孔篩，接著用60孔篩篩選。在此非限制性實例中，將保留於60孔篩上之物質視為可接受顆粒，但將穿過60孔篩之物質視為細料且使其經由碾壓機再循環。重複此過程直至細料百分比小於20%為止。在一個非限制性實例中，研磨速度介於約50 rpm至約90 rpm之範圍內，更詳言之為約70 rpm，
(3)最終摻合：在最終摻合中將已研磨/篩選之包含GS-7977及顆粒內賦形劑之顆粒與顆粒外賦形劑摻合。在一個非限制性實例中，將包含GS-7977及顆粒內賦形劑之經研磨/篩選顆粒以及顆粒外賦形劑(第一稀釋劑及/或第二稀釋劑、滑動劑及崩解劑)添加至摻合機(例如雙錐摻合機、箱式摻合機中或V殼摻合機)中，且摻合約10分鐘至約30分鐘。使顆粒外潤滑劑穿過20孔篩且將其添加至摻合物中。摻合該摻合物/混合物約5分鐘。涵蓋摻合時段可隨調配方法之規模增大而增加。
(4)壓縮：使用錠壓機(例如Globe Pharma Mini壓機)將最終摻合物壓縮成錠劑。
(5)視情況，用塗膜劑對錠劑包覆膜衣。
在第五實施例之第五態樣中，在摻合機中將GS-7977與包含微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及膠體二 氧化矽之顆粒內賦形劑摻合。研磨混合物且使其與硬脂酸鎂之一部分摻合，接著使用碾壓機及研磨機進行乾式造粒。接著將所得顆粒與包含微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及膠體二氧化矽之顆粒外賦形劑摻合。添加硬脂酸鎂之另一部分且混合所得組合物以得到包含33.33% w/w GS-7977之粉末摻合物。將粉末摻合物壓縮成錠劑核心以得到包含約400 mg GS-7977之錠劑。對錠劑核心包覆膜衣，接著包裝所得的包覆膜衣之錠劑。
一般技藝人士可在不偏離所表示意圖之情況下使用以下中所述之材料及方法來修改本文所述之實施例：Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin編,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania；亦參見Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994,A.Wade及P.J.Weller編,The Pharmaceutical Press,第2版,London。一般技藝人士可在說明書之教示內修改調配物以提供眾多調配物，而未使含有GS-7977之組合物不穩定或損害其治療活性。以下非限制性實例提供有關所揭示之方法及組合物之其他態樣的進一步指導。
治療方法
第六實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者的方法，其包括在一段時期內向該受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林。
在第六實施例之第一態樣中，該段時期選自：約2週至約12週、約3週至約12週、約4週至約12週、約5週至約12週、約6週至約12週、約7週至約12週、約8週至約12週、約9週至約12週、約10週至約12週、約11週至約12週及約12週。在一子實施例中，該段時期為12週。在另一子實施例中，該段時期為8週。
在第六實施例之第二態樣中，GS-7977之有效量為選自以下之日劑量：約100 mg至約800 mg、約200 mg至約800 mg、約400 mg至約800 mg、約600 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg、及約400 mg。在一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第六實施例之第三態樣中，與有效量利巴韋林組合向受試者投與有效量GS-7977，其中該投與為同時進行或交替進行。
在第六實施例之第四態樣中，利巴韋林之有效量為選自約600 mg至約1400 mg及約800 mg至約1200 mg之日劑量。在一子實施例中，利巴韋林之有效量為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之 有效量基於受試者體重為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為約800 mg之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與利巴韋林之日劑量。在又一子實施例中，向受試者BID投與利巴韋林之日劑量。
在第六實施例之第五態樣中，與約800 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向受試者投與約400 mg GS-7977之日劑量。在一子實施例中，與約800 mg利巴韋林之日劑量組合向受試者投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，與約1000 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向受試者投與量約400 mg GS-7977之日劑。
在第六實施例之第六態樣中，受試者受HCV基因型1、2、3、4、5或6或其任何組合之感染。在一子實施例中，受試者受HCV基因型1、2或3或其任何組合之感染。
在第六實施例之第七態樣中，受試者在該段時期結束後至少12週內具有不可偵測量之HCV RNA。在一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少24週內具有不可偵測量之HCV RNA。在另一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少36週內具有不可偵測量之HCV RNA。在又一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少48週內具有不可偵測量之HCV RNA。
在第六實施例之第八態樣中，受試者為人類。
在第六實施例之第九態樣中，有效量GS-7977與有效量利巴韋林係根據不含干擾素治療之方案向受試者投與。在一子實施例中，不含干擾素之治療方案由在該段時期內向受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林組成。
在第六實施例之第十態樣中，有效量之GS-7977包含一種組合物，該組合物包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
在第六實施例之第十一態樣中，有效量之GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
第七實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒感染之受試者的方法，該方法包括在一段時期內向受試者投與足以在該段時期結束後至少12週內在受試者體內產生不可偵測量之HCV RNA的有效量GS-7977及有效量利巴韋林。
在第七實施例之第一態樣中，該段時期選自：約2週至約12週、約3週至約12週、約4週至約12週、約5週至約12週、約6週至約12週、約7週至約12週、約8週至約12週、約9週至約12週、約10週至約12週、約11週至約12週及約12週。在一子實施例中，該段時期為12週。在另一子實施例中，該段時期為8週。
在第七實施例之第二態樣中，GS-7977之有效量為選自以下之日劑量：約100 mg至約800 mg、約200 mg至約800 mg、約400 mg至約800 mg、約600 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、約 100 mg至約200 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg及約400 mg。在一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第七實施例之第三態樣中，與有效量利巴韋林組合向受試者投與有效量GS-7977，其中該投與為同時進行或交替進行。
在第七實施例之第四態樣中，利巴韋林之有效量為選自約600 mg至約1400 mg及約800 mg至約1200 mg之日劑量。在一子實施例中，利巴韋林之有效量為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量基於受試者體重為約1000 mg至約1200 mg的日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為約800 mg之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與利巴韋林之日劑量。在又一子實施例中，向受試者BID投與利巴韋林之日劑量。
在第七實施例之第五態樣中，與約800 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向受試者投與的約400 mg GS-7977之日劑量。在一子實施例中，與約800 mg利巴韋林之日劑量組合向受試者投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，與約1000 mg至約1200 mg利巴韋 林之日劑量組合向受試者投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第七實施例之第六態樣中，受試者受HCV基因型1、2、3、4、5或6或其任何組合之感染。在一子實施例中，受試者受到HCV基因型1、2、3或其任何組合之感染。
在第七實施例之第七態樣中，受試者在該段時期結束後至少24週內具有不可偵測量之HCV RNA。在一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少36週內具有不可偵測量之HCV RNA。在另一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少48週內具有不可偵測量之HCV RNA。
在第七實施例之第八態樣中，受試者為人類。
在第七實施例之第九態樣中，有效量GS-7977及有效量利巴韋林係根據不含干擾素治療之治療方案向受試者投與。在一子實施例中，不含干擾素之治療方案由在該段時期向受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林組成。
在第七實施例之第十態樣中，有效量之GS-7977包含一種組合物，該組合物包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
在第七實施例之第十一態樣中，有效量之GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
第八實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒感染之人類的方法，該方法包括在一段時期內向人類投與足以在該 段時期結束後至少12週內在人類體內產生不可偵測量之HCV RNA的有效量GS-7977及有效量利巴韋林。
在第八實施例之第一態樣中，該段時期選自：約2週至約12週、約3週至約12週、約4週至約12週、約5週至約12週、約6週至約12週、約7週至約12週、約8週至約12週、約9週至約12週、約10週至約12週、約11週至約12週及約12週。在一子實施例中，該段時期為12週。在另一子實施例中，該段時期為8週。
在第八實施例之第二態樣中，GS-7977之有效量為選自以下之日劑量：約100 mg至約800 mg、約200 mg至約800 mg、約400 mg至約800 mg、約600 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg、及約400 mg。在一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向人類QD、BID、TID、QID投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向人類QD投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第八實施例之第三態樣中，與有效量利巴韋林組合向受試者投與有效量GS-7977，其中該投與為同時進行或交替進行。
在第八實施例之第四態樣中，利巴韋林之有效量為選自約600 mg至約1400 mg及約800 mg至約1200 mg之日劑量。在一子實施例中，利巴韋林之有效量為約1000 mg 至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量基於人類體重為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為約800 mg的日劑量。在另一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與利巴韋林之日劑量。在又一子實施例中，向人類BID投與利巴韋林之日劑量。
在第八實施例之第五態樣中，與約800 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向人類投與約400 mg GS-7977之日劑量。在一子實施例中，與約800 mg利巴韋林之日劑量組合向人類投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，與約1000 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向人類投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第八實施例之第六態樣中，人類受HCV基因型1、2、3、4、5或6或其任何組合之感染。在一子實施例中，受試者受HCV基因型1、2或3或其任何組合之感染。
在第八實施例之第七態樣中，人類在該段時期結束後至少24週內具有不可偵測量之HCV RNA。在一子實施例中，人類在該段時期結束後至少36週內具有不可偵測量之HCV RNA。在另一子實施例中，人類在該段時期結束後至少48週內具有不可偵測量之HCV RNA。
在第八實施例之第八態樣中，有效量GS-7977及有效量利巴韋林係根據不含干擾素之治療方案向人類投與。在一子實施例中，不含干擾素治療方案由在該段時期內向受 試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林組成。
在第八實施例之第九態樣中，有效量之GS-7977包含一種組合物，該組合物包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
在第八實施例之第十態樣中，有效量之GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
第九實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒感染之人類的方法，該方法包括在一段時期內向人類投與足以在該段時期結束後至少12週內在人類體內產生小於約15 IU/mL量之HCV RNA的有效量GS-7977及有效量利巴韋林。
在第九實施例之第一態樣中，該段時期選自：約2週至約12週、約3週至約12週、約4週至約12週、約5週至約12週、約6週至約12週、約7週至約12週、約8週至約12週、約9週至約12週、約10週至約12週、約11週至約12週及約12週。在一子實施例中，該段時期為約12週。在另一子實施例中，該段時期為約8週。
在第九實施例之第二態樣中，GS-7977之有效量為選自以下之日劑量：約100 mg至約800 mg、約200 mg至約800 mg、約400 mg至約800 mg、約600 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg、及約400 mg。在 一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向人類QD投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第九實施例之第三態樣中，與有效量利巴韋林組合向人類投與有效量GS-7977，其中該投與為同時進行或交替進行。
在第九實施例之第四態樣中，利巴韋林之有效量為選自約600 mg至約1400 mg及約800 mg至約1200 mg之日劑量。在一子實施例中，利巴韋林之有效量為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量基於人類體重為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為約800 mg之日劑量。在另一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與利巴韋林之日劑量。在又一子實施例中，向人類BID投與利巴韋林之日劑量。
在第九實施例之第五態樣中，與約800 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向人類投與約400 mg GS-7977之日劑量。在一子實施例中，與約800 mg利巴韋林之日劑量組合向人類投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，與約1000 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量組合向人類投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第九實施例之第六態樣中，人類受HCV基因型1 、2、3、4、5或6或其任何組合之感染。在一子實施例中，人類受HCV基因型1、2或3或其任何組合之感染。
在第九實施例之第七態樣中，人類在該段時期結束後至少24週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。在一子實施例中，人類在該段時期結束後至少36週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。在另一子實施例中，人類在該段時期結束後至少48週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。
在第九實施例之第八態樣中，有效量GS-7977及有效量利巴韋林係根據不含干擾素之治療方案向人類投與。在一子實施例中，不含干擾素之治療方案由在該段時期內向受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林組成。
在第九實施例之第九態樣中，有效量之GS-7977包含一種組合物，該組合物包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
在第九實施例之第十態樣中，有效量之GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
第十實施例係關於一種治療受C型肝炎病毒之人類的方法，該方法由在一段時期內向人類投與約400 mg GS-7977及約800 mg至約1200 mg利巴韋林組成。
在第十實施例之第一態樣中，該段時期選自：約2週至約12週、約3週至約12週、約4週至約12週、約5週至約12週、約6週至約12週、約7週至約12週、約 8週至約12週、約9週至約12週、約10週至約12週、約11週至約12週及約12週。在一子實施例中，該段時期為12週。在另一子實施例中，該段時期為8週。
在第十實施例之第二態樣中，每日向人類投與約400 mg GS-7977。在一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向人類QD投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第十實施例之第三態樣中，與約800 mg至約1200 mg利巴韋林組合向人類投與約400 mg GS-7977，其中該投與為同時進行或交替進行。
在第十實施例之第四態樣中，每日向人類投與約1000 mg至約1200 mg利巴韋林。在一子實施例中，向人類QD、BID、TID或QID投與約1000 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量。在另一子實施例中，向人類BID投與約1000 mg至約1200 mg利巴韋林之日劑量。在又一子實施例中，依據體重向受試者投與1000 mg或1200 mg利巴韋林之日劑量。
在第十實施例之第五態樣中，每日向人類投與約800 mg利巴韋林。在一子實施例中，向人類QD、BID、TD或QID投與約800 mg利巴韋林之日劑量。在另一子實施例中，向人類BID投與約800 mg利巴韋林之日劑量。
在第十實施例之第六態樣中，人類受HCV基因型1、2、3、4、5或6或其任何組合之感染。在一子實施例中，人類受HCV基因型1、2或3或其任何組合之感染。
在第十實施例之第七態樣中，人類在該段時期結束後至少12週內具有不可偵測量之HCV RNA。在一子實施例中，人類在該段時期結束後至少24週內具有不可偵測量之HCV RNA。在另一子實施例中，人類在該段時期結束後至少36週內具有不可偵測量之HCV RNA。在又一子實施例中，人類在該段時期結束後至少48週內具有不可偵測量之HCV RNA。
在第十實施例之第八態樣中，約400 mg GS-7977一種組合物，該組合物包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
在第十實施例之第九態樣中，約400 mg GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
第十一實施例係關於一種適用於治療受試者之C型肝炎病毒感染之組合物，該組合物包含有效量GS-7977及有效量利巴韋林。
在第十一實施例之第一態樣中，組合物不包含聚乙二醇化干擾素。
在第十一實施例之第二態樣中，GS-7977之有效量包含以下每日向受試者投與之量：約100 mg至約800 mg、約200 mg至約800 mg、約400 mg至約800 mg、約600 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg、及約 400 mg GS-7977。在一子實施例中，組合物包含向受試者QD投與之約400 mg GS-7977。
在第十一實施例之第三態樣中，利巴韋林之有效量包含每日向受試者投與之約600 mg至約1400 mg，或約800 mg至約1200 mg。在一子實施例中，利巴韋林之有效量為每日向受試者投與之約1000 mg至約1200 mg。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為基於受試者體重每日向受試者投與之約1000 mg至約1200 mg。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為每日向受試者投與之約800 mg。在另一子實施例中，組合物包含向受試者QD、BID、TID或QID投與之有效量利巴韋林。在又一子實施例中，組合物包含向受試者BID投與之有效量利巴韋林。
在第十一實施例之第四態樣中，組合物包含向受試者QD投與之約400 mg GS-7977及向受試者BID投與之約800 mg至約1200 mg利巴韋林。在一子實施例中，組合物包含向受試者QD投與之約400 mg GS-7977及向受試者BID投與之約800 mg利巴韋林。在另一子實施例中，組合物包含向受試者QD投與之約400 mg GS-7977及向受試者BID投與之約100 mg至約1200 mg利巴韋林。
在第十一實施例之第五態樣中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少12週內提供不可偵測量之HCV RNA。在一子實施例中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少24週內提供不可偵測量之 HCV RNA。在另一子實施例中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少36週內提供不可偵測量之HCV RNA。在又一子實施例中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少48週內提供不可偵測量之HCV RNA。
在第十一實施例之第六態樣中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少12週內提供少於約15 IU/mL HCV RNA。在一子實施例中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少24週內提供少於約15 IU/mL HCV RNA。在另一子實施例中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少36週內提供少於約15 IU/mL HCV RNA。在又一子實施例中，組合物能夠在該段時期內治療受C型肝炎病毒感染之受試者後一段時期結束後至少48週內提供少於約15 IU/mL HCV RNA。
在第十一實施例之第七態樣中，有效量之GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示投與受試者之醫藥學上可接受之賦形劑。在一個子實施例中，向受試者QD投與包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑的單位劑型。
第十二實施例係關於有效量GS-7977及有效量利巴韋林治療有需要之受試者之C型肝炎病毒感染的用途。
在第十二實施例之第一態樣中，用途包括在一段時期內向受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林，該段時期選自約2週至約12週、約3週至約12週、約4週至約12週、約5週至約12週、約6週至約12週、約7週至約12週、約8週至約12週、約9週至約12週、約10週至約12週、約11週至約12週及約12週。在一子實施例中，該段時期為12週。在另一子實施例中，該段時期為8週。
在第十二實施例之第二態樣中，GS-7977之有效量為選自以下之日劑量：約100 mg至約800 mg、約200 mg至約800 mg、約400 mg至約800 mg、約600 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約600 mg、約200 mg至約400 mg、約400 mg至約600 mg、及約400 mg。在一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與約400 mg GS-7977之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD投與約400 mg GS-7977之日劑量。
在第十二實施例之第三態樣中，與有效量利巴韋林組合使用有效量GS-7977，其中GS-7977投與與利巴韋林投與為同時進行或交替進行。
在第十二實施例之第四態樣中，利巴韋林之有效量為選自約600 mg至約1400 mg及約800 mg至約1200 mg之 日劑量。在一子實施例中，利巴韋林之有效量為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量基於受試者體重為約1000 mg至約1200 mg之日劑量。在另一子實施例中，利巴韋林之有效量為約800 mg之日劑量。在另一子實施例中，向受試者QD、BID、TID或QID投與利巴韋林之日劑量。在又一子實施例中，向受試者BID投與利巴韋林之日劑量。
在第十二實施例之第五態樣中，GS-7977之有效量為約400 mg QD且利巴韋林之有效量為約800 mg至約1200 mg BID。在一子實施例中，GS-7977之有效量為約400 mg QD且利巴韋林之有效量為約800 mg BID。在另一子實施例中，GS-7977之有效量為約400 mg QD且利巴韋林之有效量為約1000 mg至約1200 mg BID。
在第十二實施例之第六態樣中，受試者受HCV基因型1、2、3、4、5或6或其任何組合之感染。在一子實施例中，受試者受HCV基因型1、2或3或其任何組合之感染。
在第十二實施例之第七態樣中，受試者在該段時期結束後至少12週內具有不可偵測量之HCV RNA。在一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少24週內具有不可偵測量之HCV RNA。在另一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少36週內具有不可偵測量之HCV RNA。在又一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少48週內具有不可偵測量之HCV RNA。
在第十二實施例之第八態樣中，受試者在該段時期結束後至少12週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。在一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少24週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。在一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少36週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。在另一子實施例中，受試者在該段時期結束後至少48週內具有少於約15 IU/mL之HCV RNA量。
在第十二實施例之第九態樣中，受試者為人類。
在第十二實施例之第十態樣中，有效量GS-7977及有效量利巴韋林係根據不含干擾素之治療方案使用。在一子實施例中，不含干擾素之治療方案由在一段時期內向受試者投與有效量GS-7977及有效量利巴韋林組成。
在第十二實施例之第十一態樣中，有效量之GS-7977包含一種組合物，該組合物包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
在第十二實施例之第十二態樣中，有效量之GS-7977包含單位劑型，該單位劑型包含GS-7977及至少一種如本文揭示之醫藥學上可接受之賦形劑。
根據在日期2011年8月22日FDA核準之標簽(其以引用的方式併入本文中)，COPEGUS®(利巴韋林)錠劑與聚乙二醇化干擾素組合使用時之推薦劑量取決於待治療之體重與HCV基因型，如下表所示。
指示與聚乙二醇化干擾素組合使用之COPEGUS®的日劑量為800 mg至1200 mg，以兩個分次劑量(BID)經口投與。取決於基線疾病特徵(例如基因型)、療法反應及方案可耐受性，劑量應針對受試者而個別化。基於前文及下文所述實例，利巴韋林當與有效量GS-7977組合使用時之有效量預期包括800 mg及1000 mg至1200 mg，取決於體重包括1000 mg或1200 mg之日劑量。
基於本文報導之資料，GS-7977之有效量為400 mg QD，其亦可為BID、TID或QID投與。亦預期GS-7977之有效量可包括100 mg至400 mg及其之間所有整數值。
當組合投與時，GS-7977係與利巴韋林聯合向受試者投與。亦即，在受試者接受利巴韋林劑量之相同時期內投與GS-7977劑量。考慮同時投與或交替投與，其意謂儘管GS-7977與利巴韋林在相同時期內投與，但每日投與之特定順序可為；利巴韋林繼GS-7977之後、GS-7977與利巴韋林同時，或GS-7977繼利巴韋林之後。GS-7977可以膠囊或錠劑形式，或任何其他適合之單位劑量型經口投與， 與經口(膠囊或錠劑)投與利巴韋林聯合。當然，兩種藥物之其他投與類型當變得可用時便涵蓋在內，諸如藉由鼻用噴霧、藉由口腔或舌下投與劑型、經皮、藉由栓劑、藉由持續釋放劑型等。任何投與形式均將奏效，只要適當劑量得到傳遞而未破壞活性成分及/或未阻礙有效量GS-7977及/或有效量利巴韋林傳遞至受試者。
實例 使用碾壓方法之GS-7977調配組合物
使用碾壓方法來製備及篩選具有不同定量組成之賦形劑的含有多晶形式1 GS-7977之一系列調配物以評估各種稀釋劑及壓縮助劑對造粒粉末性質及對錠劑崩解及溶解時間之影響。由於形式1 GS-7977對水分之敏感性，因此亦考慮錠劑之水分吸收性質。
所有調配物均以高硬度程度與低硬度程度壓縮成錠劑。藉由如表1A中呈現之錠劑崩解時間、含量均勻性及溶解測定調配物及錠劑效能。
表1A中之結果顯示使用微晶纖維素作為單一稀釋劑(調配物A、B1、B2)即使未併有崩解劑亦產生具有可接受硬度、崩解及溶解之錠劑。相反地，併有甘露醇作為單一稀釋劑(調配物C)而無崩解劑產生較低壓縮性及較長崩解時間，從而使得溶解較慢。當與微晶纖維素組合使用時，高達75%總填料量之甘露醇含量(調配物G)產生可接受之錠劑，前提為將崩解劑添加至調配物中。然而，降低甘露醇含量產生較硬且較穩固的錠劑。與甘露醇組合使用之磷酸二鈣(調配物H)未能產生關於溶解及硬度可接受之錠劑。表1A中之資料支持使用含有微晶纖維素及甘露醇/微晶 纖維素之調配物尤其作為稀釋劑。
進一步評估按照碾壓/造粒方法製備之表1A中之調配物B2及G2。原型錠劑批料係每瓶包裝30錠且在40℃/75% RH條件中穩定置放，各瓶含有分子篩(Tri-Sorb®)乾燥劑。表1B中所示之資料顯示隨著甘露醇量增大(伴隨微晶纖維素減少)，水分含量減少。
GS-7977 400 mg錠劑
藉由乾式造粒製備包含GS-7977多晶形式1之調配物(錠劑A及B)。如表2中所述，調配物含有GS-7977(多晶形式1)(33.33%)、甘露醇(30.00%)、微晶纖維素(29.67%)、交聯羧甲纖維素鈉(5.00%)、膠體二氧化矽(0.50%)及硬脂酸鎂(1.50%)。
如下製備每錠含有約400 mg GS-7977(形式1)之錠劑及Opadry II紫色膜塗料(表2中之錠劑A)：
(1)經由20孔篩篩選包含GS-7977(形式1)及顆粒內 賦形劑(甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及膠體二氧化矽)之組合物且添加至摻合機(V殼摻合機)中且摻合約10-15分鐘以獲得初始摻合物。分別使顆粒內硬脂酸鎂穿過20孔篩且與初始摻合物之一部分混合、添加至摻合機中且混合約5分鐘以獲得顆粒內摻合物。
(2)經由適用於最終摻合(下文步驟(4))之20孔篩分別篩選顆粒外賦形劑微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及膠體二氧化矽。
(3)使包含GS-7977、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉、膠體二氧化矽及硬脂酸鎂之顆粒內摻合物穿過配備20網目(0.84 mm)研磨篩於造粒機上及20網目與60網目(0.25 mm)篩於分離器上之碾壓機直至達成造粒為止。碾壓機參數為：(i)造粒機速度介於約50 rpm至約90 rpm之範圍內，更詳言之為約70 rpm，壓實機速度介於約4 rpm至約6 rpm之範圍內，更詳言之為約5 rpm，壓力介於約65巴至約100巴，更詳言之約75巴至約100巴之範圍內。使用平坦直槽輥產生帶。在穿過碾壓機時，使材料穿過/迫使穿過20孔篩，接著用60孔篩來篩選。使用乾式造粒機之分離器部分將顆粒分類為三個種類(粗、可接受及細)。使截留於分離器上之20網目(0.84 mm)篩上之‘粗'顆粒穿過具有0.055吋(1.4 mm)圓篩之Comil。將保留於60孔篩上之顆粒視為‘可接受’顆粒。將經研磨/篩選顆粒物質傳至最終摻合步驟。將穿過60孔篩之物質視為‘細料’且經由碾壓機再循環。重複此過程直至保留最少量(例如小於20%) 細料為止。
(4)將來自步驟(3)之經研磨/篩選顆粒及來自步驟(2)之經篩選顆粒外賦形劑(微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及二氧化矽)添加至摻合機(V殼摻合機)中且摻合約15分鐘。分別使硬脂酸鎂穿過20孔篩。將硬脂酸鎂添加至摻合機中且摻合約5分鐘以獲得包含33.33% w/w GS-7977之最終粉末摻合物。在自摻合機移除摻合物之前獲取摻合物均勻性樣本。
(5)使用錠壓機(例如Globe Pharma Mini壓機)將最終摻合物壓縮成錠劑以獲得1200 mg包含約400 mg GS-7977之無包衣錠劑。需要時，製備及應用包含聚乙烯醇(Opadry II Purple)之用於包覆膜衣之15% w/w水性懸浮液以達成3%(範圍：2-4%)之目標重量增加。在5 rpm(範圍：4-8 rpm)之目標盤速及46±5℃之排氣溫度下以300公克/分鐘/4槍(範圍：200-400公克/分鐘/4槍)噴灑塗佈懸浮液。以每瓶30錠及1公克乾燥劑方式包裝GS-7977錠劑。
以類似之方式在摻合物(表2中之錠劑B)中使用藍色及紅色色澱製備包含400 mg GS-7977(形式1)之無包衣錠劑。
製備如表3中所述含有GS-7977多晶形式6(33.33%)、甘露醇(30.00%)、微晶纖維素(29.67%)、交聯羧甲纖維素鈉(5.00%)、膠體二氧化矽(0.50%)及硬脂酸鎂(1.50%)之另一調配物(錠劑C)。儘管形式1調配物中使用低水分等 級之微晶纖維素(PH 112)以改良形式1 GS-7977之穩定性，但由於形式6之非吸濕性質，因此對於錠劑C調配物，微晶纖維素等級變成PH 102。另外，將賦形劑之一大部分併入顆粒內組合物中會減少摻合物中粉末分離及變化之可能，且改良錠劑C調配物之錠劑含量均勻性。
藉由在摻合機中摻合除硬脂酸鎂外之表3中所列之顆粒內組分(亦即GS-7977、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉及膠體二氧化矽)來製備錠劑C調配物。研磨混合物、與顆粒內硬脂酸鎂摻合且使用碾壓方法系列進行乾式造粒且研磨。經由研磨篩研磨所得帶，接著與顆粒外 賦形劑(微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂)摻合得到包含33.33% w/w GS-7977之粉末摻合物。將粉末摻合物壓縮為1200 mg之目標錠劑重量，各錠劑包含約400 mg GS-7977。製備及應用塗膜方法之水性懸浮液以達成3%之目標重量增加。
測試錠劑A-C之水分含量且測試錠劑B及C之錠劑穩定性(30錠/瓶，60 cc HDPE瓶中具有1公克Tri-sorb®乾燥劑)，其結果呈現於表4中。
表4中之結果顯示本文所述之例示性錠劑組合物顯示針對水分及降解之穩定性。
最初及在40℃及75%相對濕度下儲存後測試具有錠劑B調配物之錠劑的溶解概況(75 RPM、裝置II(槳葉式)、磷酸鹽緩衝液(pH 6.8，900 mL))。結果呈現於表5中。
GS-977與利巴韋林之組合的活體外抗病毒協同作用
使用HCV基因型1a複製子評估GS-7977與利巴韋林組合之抗病毒作用。(Robinson等人,Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(8)：3099-3106。)使細胞在含有杜貝可氏經改質伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium；DMEM)與Gibco® GlutaMAX之補充有10% HyClone FBS、100單位/毫升青黴素(penicillin)、100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)及0.1 mM非必需胺基酸之細胞培養基中生長。複製子細胞維持於0.5 mg/mL Geneticin®中。細胞每3-4天繼代，隨後達成融合。所有化合物均供於100% DMSO中且在100% DMSO中進行化合物連續稀釋。向384孔板之各孔中添加含有2000個懸浮HCV複製子細胞及0.4 μL化合物溶液的90 μL細胞培養基(無Geneticin®)。最終分析孔之DMSO濃度為0.44%。在37℃與5% CO2及85%濕度下培育該等板3天。
對於CC50分析，抽吸384孔板中之培養基且用100 μL 1×PBS洗滌該等孔各四次。將含有400 nM鈣黃綠素 (calcein)AM於1×PBS中之體積為50 μL之溶液添加至各孔中且在室溫下培育該板30分鐘，隨後量測螢光信號(490 nm激發、520 nm發射)。
在與CC50分析相同之孔中進行EC50分析。抽吸鈣黃綠素-PBS溶液且將20 μL體積之Dual-Glo®螢光素酶緩衝液添加至各孔中。在室溫下培育該板10分鐘且將含有Dual-Glo® Stop & Glo®受質與Dual-Glo® Stop & Glo®緩衝液之1：100混合物的20 μL體積之溶液添加至各孔中。在室溫下培育該板10分鐘，隨後量測發光信號。
使用Prichard及Shipman開發之MacSynergy II程式，關於兩種化合物協同作用來分析組合研究實驗資料。(Prichard等人,MacSyngergyTM II,1.0版,University of Michigan,Ann Arbor(1993)。)表6中提供兩種化合物協同作用定義：
GS-7977與利巴韋林之組合顯示35.3±3.2 nM2%之協同作用量，表明協同相互作用。分析GS-7977與利巴韋 林之組合效應的細胞毒性研究顯示在最高組合藥物濃度(320 nM GS-7977、1600 nM利巴韋林、對細胞生長之14.0±4.4%抑制)下細胞生存力大於85%。(亦參見Hebner等人,美國肝病研究協會第63次年會(63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases),Poster 1875,2012年11月12日。)此等發現支持與利巴韋林組合投與之GS-7977達成比GS-7977或利巴韋林單一療法增強之病毒抑制的可能。
S282T突變體對GS-7977、利巴韋林及GS-7977與利巴韋林之組合的活體外易感性
活體外研究已顯示S282T為HCV基因型1a、1b及2a複製子細胞中GS-7977選擇之主要突變。(Lam等人,J.Virology(2011)85(23)：12334-12342；Lam等人,Antimicrob.Agents Chemother.(2012)56(6)：3359-3368。)NS5B中之S282T突變係由1a-H77、1b con-1及2a JFH1子基因組複製子中之定點突變誘發所產生。含有2b、3a、4a、5a或6a NS5B之基於1b con-1之嵌合複製子亦經工程改造為具有S282T突變。(參見Wong等人,Virology(2012)429：57-62。)在短暫複製子分析中測定S282T對GS-7977及利巴韋林之複製能力及藥物易感性。藉由使GT2a中50% S282T與50% WT之混合物在GS-7977及利巴韋林(個別地及呈組合)存在下繼代來進一步研究S282T及野生型(WT)NS5B對GS-7977及利巴韋林之易感性。藉 由深度定序來評估突變體與WT之相對百分比。
將NS5B S282T突變引入1b、1a、2a、2b、3a、4a及5a HCV複製子中引起所有七種基因型對GS-7977之易感性均減小，與來自相應基因型之野生型相比，使得EC50值增大2至16倍。令人驚訝的是，對於此七種基因型，S282T複製子比其相應野生型對利巴韋林治療敏感3至10倍。由於低信噪比；基因型6a突變體不會充分複製以獲得藥物易感性資料，因此未對基因型6a S282T突變體計算EC50值。下表7及第2圖中呈現此等研究之結果。
GT 2a複製子中之長期繼代研究揭示單獨之GS-7977 呈現大於S282T之WT抑制，從而歷經15天產生92%突變型S282T之群體。單獨之利巴韋林抑制S282T大於WT，從而歷經15天產生96% WT之群體。GS-7977與利巴韋林之組合亦比WT優先抑制S282T，從而在治療30天後產生91% WT之群體。第3圖呈現繼代研究之結果。(亦參見Han等人,美國肝病研究協會第63次年會,Poster 1078,2012年11月11日。)
因此，儘管S282T複製子已顯示賦予對GS-7977減小之活體外易感性，但已證明突變型複製子比野生型增大對利巴韋林之易感性，表明與僅用GS-7977之單一療法相比，用GS-7977與利巴韋林之組合治療CHC可使病毒爆發及抗性發生率減小。就預防或延遲S282T突變體之緊急事件而言，S282T突變體對利巴韋林之過敏性可向包含GS-7977及利巴韋林之組合治療提供另一優勢。
人類臨床研究中之HCV RNA定量
使用Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® HCV TaqMan®分析，使用標準化自動RNA提取系統及標準化控制器及校準器來進行用於臨床試驗之定量HCV RNA測試。該分析之公認LOD為15 IU/mL(以WHO標準由95%命中率界定)。使用血清樣本量測HCV RNA含量。
US 2010/0226885(US 12/376,180)(以引用的方式併入)亦揭示一種使用RT-PCR以量測HCV RNA含量來量測患者是否已達成HCV陰性狀態之方法。
治療方案-P7977-0221及PROTON臨床研究
2a期、3群組安慰劑對照研究(P7977-0221)評估了用GS-7977(100 mg、200 mg或400 mg QD)與聚乙二醇化干擾素及利巴韋林之組合在未經治療的GT1 HCV受試者中4週之治療，接著額外長達44週用SOC聚乙二醇化干擾素及利巴韋林之治療。對於所有三個GS-7977治療組均觀察到高RVR(88-94%)。停止GS-7977之後，抗病毒反應(SVR-12及SVR-24)之耐久性在400 mg治療組中最高(分別為86.7%及80.0%)。對於接受200 mg GS-7977治療方案之患者，SVR-12及SVR-24率分別為72.2%及83.3%，且大部分經GS-7977治療未能達成SVR之患者接受100 mg QD劑量之GS-7977。
2b期PROTON研究評估用GS-7977、聚乙二醇化干擾素及利巴韋林之組合以200 mg及400 mg GS-7977之日劑量的12週治療，接著用SOC聚乙二醇化干擾素及利巴韋林之額外長達36週的治療。較大數目之受試者在停止200 mg劑量濃度之GS-7977後，同時仍接受聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治療時經歷病毒爆發，相比之下，在停止400 mg劑量濃度之GS-7977後，同時仍接受聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治療時無病毒爆發。
前述研究表明較之200 mg日劑量濃度，400 mg日劑量濃度之GS-7977的功效增強。
治療方案-ELECTRON臨床研究
正在進行之2a期ELECTRON臨床研究在受GT1、GT2或GT3 HCV感染之受試者中評估與/不與利巴韋林及/或聚乙二醇化干擾素組合之400 mg QD GS-7977持續8週或12週。初步資料顯示，對於用GS-7977與利巴韋林之組合治療的未經治療之GT2或GT3 HCV患者，不論是否存在聚乙二醇化干擾素，SVR-12均為100%，以及對於接受用GS-7977與利巴韋林之組合治療的未經治療之GT1 HCV患者，SVR-12為84%。相比之下，僅60%接受GS-7977單一療法之未經治療的GT2/GT3 HCV患者達成SVR-12。
ELECTRON試驗之第1部分評估400 mg QD GS-7977僅與利巴韋林(RBV)(依據體重為1000/12000 mg，BID)之組合的12週方案，且在個別隊組中，在具有HCV GT2或GT3之未經治療的患者中使用縮短之聚乙二醇化干擾素持續時間歷時4週、8週或12週。
第1組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(1000/1200 mg BID)持續12週(無聚乙二醇化干擾素)(GT2/GT3，未經治療)；及第2、3、4組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(1000/1200 mg BID)持續12週及PEG(每週180 μg)僅1-4週/PEG(每週180 μg)僅1-8週/PEG(每週180 μg)1-12週(GT2/GT3，未經治療)。
在ELECTRON試驗之第2部分中，使額外30個患者加入GS-7977單一療法及用GS-7977、RBV及PEG之組 合之縮短持續時間的總療法之探索方案中。
第5組：GS-7977(400 mg QD)單一療法持續12週(GT2/GT3，未經治療)；第6組：GS-7977(400 mg QD)與PEG(每週180 μg)及RBV(1000/1200 mg BID)持續8週(GT2/GT3，未經治療)；及第7組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(1000/1200 mg BID)持續12週(GT1無效反應者)。
在ELECTRON試驗之第3部分中，在未經治療的患有HCV GT1之患者中及在經歷治療之患有HCV GT2或HCV GT3之患者中探索兩種其他不含聚乙二醇化干擾素之方案。
第8組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(1000/1200 mg BID)持續12週(GT1，未經治療)；及第9組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(1000/1200 mg BID)持續12週(GT2/GT3，經歷治療)。
在ELECTRON試驗之第4部分中，加入兩種其他不含聚乙二醇化干擾素之方案：第10組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(1000/1200 mg BID)持續8週(GT2/GT3，未經治療)；及第11組：GS-7977(400 mg QD)與RBV(800 mg BID)持續12週(GT2/GT3，未經治療)。
無效反應者係定義為在用聚乙二醇化干擾素及利巴韋林治療至少12週後自基線HCV RNA下降<2 log10 IU/mL 之患者。
經歷治療之患者係定義為在用聚乙二醇化干擾素及利巴韋林治療至少12週後具有任何以下反應之患者：(1)自基線HCV RNA下降<2 log10 IU/mL，(2)HCV RNA減少log10 IU/mL，但在治療結束後HCV RNA>定量極限(「LOQ」)，及(3)在治療結束時HCV RNA<LOQ，但隨後HCV RNA>LOQ(復發者)。
ELECTRON試驗之初步結果呈現如下。
將ELECTRON第1-9組之患者群體及人口統計資料概述於下表8A及8B中。
表9中提供如與具有低於偵測極限(LOD)之HCV RNA量之患者百分比相關的第1-5組未經治療之HCV GT2/GT3之患者結果的概述。
自表9可見所有用GS-7977及RBV治療12週之未經治療的HCV GT2及GT3患者(第1-4組)在整個治療期間(有PEG或無PEG)均不具有可偵測量之HCV RNA。所有此等用GS-7977與RBV之組合(有或無PEG)治療之患者在治療結束後12週及24週均不具有可偵量測之HCV RNA。
表9亦揭示所有接受12週GS-7977(400 mg QD)單一療法(第5組)之未經治療之HCV GT2/GT3患者在整個治療期間均不具有可偵量測之HCV RNA。然而，僅60%接受GS-7977單一療法之患者達成SVR-12及SVR-24。
比較第1組(GS-7977+RBV)與第5組(GS-7977單一療法)，因為已報導單獨之利巴韋林對HCV RNA含量具有 極少或無影響，所以GS-977與利巴韋林之組合似乎在SVR-4、SVR-8、SVR-12及SVR-24率中提供協同增大。
表10提供對於接受400 mg QD GS-7977與1000 mg/1200 mg BID(依據體重)RBV之組合的患者(第1組)，在治療時間(12週)至治療後12週(24週)，未經治療之HCV GT2/GT3患者(N=10)之平均HCV RNA值(log10 IU/mL)。表10亦提供對於僅接受400 mg QD GS-7977之12週方案的患者(第5組)，在治療時間(12週)內，未經治療之HCV GT2/GT3患者(N=10)之平均HCV RNA值(log10 IU/mL)。術語「D1(6小時)」及「D1(12小時)」係指在第1天分別在第1天給藥後6小時及12小時所進行之經記錄量測。第1圖亦說明表10中呈現之資料。
表10及第1圖中之資料清楚顯示用GS-7977與RBV之組合(用上述量)治療未經治療之HCV GT2/GT3患者在 治療期間之第4週至第12週產生低於偵測極限之平均HCV RNA含量，以及SVR-12。此資料亦顯示對於接受GS-7977單一療法之患者，在治療期間之第3週至第12週，平均HCV RNA值低於偵測極限。然而，表10及第1圖亦說明與接受GS-7977單一療法之患者(第5組)相比，在停止治療後之12週內，接受GS-7977與利巴韋林之組合12週的患者(第1組)保持較低平均HCV RNA含量。
此等結果證明GS-7977與利巴韋林之組合的優勢在於患者可在不接受聚乙二醇化干擾素治療之情況下治療HCV且達成高SVR-12率。
表11概述如與具有低於偵測極限(LOD)之HCV RNA量之患者百分比相關的ELECTRON試驗之所有9個完全報導群組的初步患者結果之概述。
表11中之資料證明，對於未經治療之具有HCV GT2/GT3之患者(第1-4、6組)，當用GS-7977(400 mg QD)與RBV之組合治療時，不論是否存在聚乙二醇化干擾素，SVR-12率均為100%。表11中之資料亦證明，對於在不存在聚乙二醇化干擾素下用GS-7977與RBV之組合治療的具有HCV GT1之患者(第8組)，SVR-12率為84%。相比之下，對於未經治療之GT2/GT3患者，GS-7977單一療法(第5組)產生60%之SVR-12率。
所有加入第10組(在未經治療之GT2/GT3 HCV受試者中GS-7977+利巴韋林組合療法8週)之患者均達成快速 病毒學反應，且不存在停止或在治療爆發(on-treatment breakthrough)。
藉由單獨或與有效量RBV組合投與有效量GS-7977來治療受HCV感染之受試者意謂可避免通常與聚乙二醇化干擾素有關之副作用。表12呈現在第1-9 ELECTRON組之任何治療組中至少15%受試者中報導之不利事件。
表12中之資料揭示，與亦包括聚乙二醇化干擾素(第2、3、4組)之治療方案相比，對於包括GS-7977與利巴韋林之組合的治療方案(第1、7、8、9組)所報導之許多類型不利事件的發生率(%)較低。舉例而言，對於組合GS-7977與利巴韋林之不含干擾素的治療方案，報導以下不利事件之發生率減小：血液及淋巴系統病症(包括貧血)；疼痛及寒戰；代謝及營養病症(包括食欲減小)；肌肉骨骼及結締組織病症(包括肌痛、背痛及關節痛)；神經系統病症(包括頭痛及眩暈)、精神病症(包括失眠)；呼吸道病 症、胸部病症及縱隔病症(包括呼吸困難)；及皮膚及皮下組織病症(包括瘙癢、皮膚乾燥及禿發)。
下表13中之資料揭示，與接受包括聚乙二醇化干擾素之治療方案之第2、3、4及6組相比，不含干擾素之第1、5、7、8及9組中3級及4級血液異常之頻率降低。
本文未顯示之其他結果顯示，在治療期間(12週)及至可用資料之程度在治療期結束後之期間，第1-5 ELECTRON組中之所有患者的ALT含量均快速正常化。
人類臨床研究中之GS-7977抗性
迄今為止，在GS-7977治療期間尚未觀察到病毒學爆發，表明對抗性之高障壁。在整個包括單獨之GS-7977或與利巴韋林及/或聚乙二醇化干擾素組合之GS-7977的治療方案之P7977-0221、PROTON、ELECTRON(第1-9組)及ATOMIC 2期人體臨床研究中，621個患者中53個已在含有GS-7977之治療停止後經歷病毒性復發。病毒復發樣本之群體定序顯示，在53個患者之僅1個中偵測出S282T，該患者為GT2b且在完成12週之GS-7977單一療法後4週復發。深度定序揭示此GT2b患者中之99% S282T復發。群體及純系表型分析證明，與相應基線病毒相比，含GT2b S282T之樣本對GS-7977之易感性為其1/13至1/8。對於其他52個經歷復發之患者，在基線及復發時之深度定序顯示無S282T，且藉由如與GS-7977抗性有關之群體及深度定序未在其他殘基處識別出特異性NS5B突變。(亦參見Svarovskaia等人,美國肝病研究協會第63次年會,Poster 753,2012年11月11日。)
前文說明GS-7977具有高抗性障壁。值得注意地是，尚未在任何接受組合GS-7977與利巴韋林之治療方案的患者體內觀察到S282T突變。
組合GS-7977與利巴韋林及視情況選用之聚乙二醇化干擾 素的治療方案之SVR-4與SVR-12及SVR-24的一致性
Florian等人已報導在整個HCV臨床試驗之大型群體資料庫中，SVR-12與SVR-24為一致的，該等HCV臨床試驗包括涉及聚乙二醇化干擾素/利巴韋林組合治療及組合聚乙二醇化干擾素、利巴韋林及特拉普韋或波西普韋之治療方案的試驗，其中SVR-12具有SVR-24之98%的陽性預測值。(Florian等人,AASLD 2011,Abstract LB-28；亦參見Martinot-Peignoux等人,Hepatology(2010)51(4)：1122-1126。)
評估了自PROTON、ELECTRON及ATOMIC 2期研究中未經治療之GT1、GT2及GT3患者的HCV資料，該等患者接受了單獨或與利巴韋林及視情況選用之聚乙二醇化干擾素組合的GS-7977治療至少12週。該分析中僅包括用400 mg GS-7977治療至少12週之具有SVR-4及SVR-12或SVR-4及SVR-24資料之患者(596個患者中之259個)。分析發現在達成SVR-4之患者及可得治療後12週資料之患者的所有方案中，SVR-4與SVR-12及SVR-24兩者之間均有99%至100%的一致性。此等結果顯示，對於用400 mg GS-7977及利巴韋林且視情況用聚乙二醇化干擾素治療的GT1、GT3及GT3 HCV患者，SVR-4與SVR-12及SVR-24高度一致。(Lawitz等人,GS-7977 Phase 2 Trials：Concordance of SVR4 with SVR12 and SVR24 in HCV Genotypes 1-3,EASL(2012年4月18-22日)。)
前文表明本文呈現之SVR資料對於包括SVR-24、SVR-36及SVR-48之長期SVR率可能具有預測價值。
包含本文揭示之GS-7977的組合物及單位劑型提供針對水分及降解之良好穩定性，以及所需溶解及崩解概況。其可視情況與利巴韋林、聚乙二醇化干擾素或任何其他抗病毒劑組合用於治療HCV感染。
另外，前文資料說明與利巴韋林組合投與之GS-7977(有或無聚乙二醇化干擾素)在具有HCV GT1、GT2及GT3之患者中引起HCV RNA快速下降及治療反應結束(EOTR)。在用GS-7977(包括當與利巴韋林及視情況選用之聚乙二醇化干擾素組合時)治療之過程期間未觀察到病毒爆發。與僅接受GS-7977之未經治療的HCV GT2及GT3患者之60% SVR-12相比，接受GS-7977與利巴韋林之組合12週之未經治療的HCV GT2及GT3患者之SVR-12為100%，且接受GS-7977與利巴韋林之組合12週之未經治療的HCV GT1患者之SVR-12為84%。鑒於在人類臨床試驗中已顯示僅利巴韋林對HCV RNA含量具有極小至無影響，前述臨床資料及活體外資料證明GS-7977與利巴韋林之組合使得HCV RNA含量協同減小。
此外，與亦接受聚乙二醇化干擾素之治療隊組相比，接受GS-7977與利巴韋林組合之ELECTRON試驗中之治療隊組報導了副作用發生率降低，表明用GS-7977與利巴韋林之組合之不含干擾素的治療可提供優於包括聚乙二醇化干擾素之治療方案的優勢。
更進一步，顯示具有S282T突變之HCV複製子(其顯示對GS-7977之易感性減小)呈現對利巴韋林之易感性增 大的活體外結果表明GS-7977與利巴韋林之組合與GS-7977單一療法相比可提供使抗性率減小之治療方案。迄今為止，與在一個接受GS-7977單一療法之患者中觀察到突變相比，尚未在接受GS-7977與利巴韋林組合療法之患者中觀察到S282T突變。
根據本文所述之方法提供無聚乙二醇化干擾素之有效療法的能力有可能顯著改良活著具有HCV感染之個體的治療選擇。
本發明之前文描述提供說明及描述，但並不意欲窮舉或將本發明限於所揭示之精確一個。根據上述教示，有可能存在修改及變化，或其可獲自本發明之實踐。
第1圖 對於接受GS-7977(400 mg QD)與RBV(依據體重為1000/1200 mg BID)之組合12週之未經治療的HCV GT2/GT3患者(第1 ELECTRON組)，在治療期間及在治療結束(「EOT」)後至多12週內，平均HCV RNA(log10 IU/mL)相對於時間之圖。
第2圖 用GS-7977或利巴韋林治療之含有具有S282T突變(與相應野生型相比)之1b、1a、2a、2b、3a、4a及5a NS5B之HCV複製子的EC50倍數變化。
第3圖 在長期繼代研究(15-30天)中，用GS-7977、利巴韋林，及GS-7977與利巴韋林之組合治療前與治療後HCV複製子中S282位置之野生型的百分比。

Claims (50)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：a)約25%至約35% w/w GS-7977；及b)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含約30%至約35% w/w GS-7977。
  3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含約30% w/w GS-7977。
  4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含約33% w/w GS-7977。
  5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含晶體GS-7977。
  6. 如申請專利範圍第5項之組合物，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2；(2)5.0、7.3、9.4及18.1；(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7及26.1；(4)6.9、9.8、19.7、20.6及24.6；(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9及24.9；(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1及25.0；或(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。
  7. 如申請專利範圍第6項之組合物，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)： (1)5.0、7.3、9.4及18.1；或(2)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。
  8. 如申請專利範圍第5項之組合物，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0及7.3；或(2)6.1及12.7。
  9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含稀釋劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中至少一者。
  10. 如申請專利範圍第9項之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的稀釋劑：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、去水磷酸二鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。
  11. 如申請專利範圍第10項之組合物，其中該稀釋劑係選自由甘露醇、微晶纖維素及其組合組成之群。
  12. 如申請專利範圍第9項之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮、微晶纖維素、改質玉米澱粉、普維酮、預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。
  13. 如申請專利範圍第12項之組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
  14. 如申請專利範圍第9項之組合物，其中該至少一 種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的滑動劑：膠體二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。
  15. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該滑動劑為膠體二氧化矽。
  16. 如申請專利範圍第9項之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的潤滑劑：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。
  17. 如申請專利範圍第16項之組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  18. 如申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包含塗佈劑。
  19. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含：a)約55% w/w至約65% w/w稀釋劑；b)約2.5% w/w至約7.5% w/w崩解劑；c)約0.25% w/w至約0.75% w/w滑動劑；及d)約1.25% w/w至約1.75% w/w潤滑劑。
  20. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含：a)約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；b)約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；c)約0.5% w/w膠體二氧化矽；及d)約1.5% w/w硬脂酸鎂。
  21. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含：a)約33% w/w晶體GS-7977；b)約30% w/w甘露醇及約30% w/w微晶纖維素；c)約5% w/w交聯羧甲纖維素鈉；d)約0.5% w/w膠體二氧化矽；及e)約1.5% w/w硬脂酸鎂。
  22. 如申請專利範圍第21項之組合物，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0、7.3、9.4及18.1；或(2)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。
  23. 如申請專利範圍第21項之組合物，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0及7.3；或(2)6.1及12.7。
  24. 一種單位劑型，其包含：a)約400 mg GS-7977；及b)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  25. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，其包含晶體GS-7977。
  26. 如申請專利範圍第25項之單位劑型，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3及22.2； (2)5.0、7.3、9.4及18.1；(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7及26.1；(4)6.9、9.8、19.7、20.6及24.6；(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9及24.9；(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1及25.0；或(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。
  27. 如申請專利範圍第25項之單位劑型，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0、7.3、9.4及18.1；或(2)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。
  28. 如申請專利範圍第25項之單位劑型，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0及7.3；或(2)6.1及12.7。
  29. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含稀釋劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑中至少一者。
  30. 如申請專利範圍第29項之單位劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的稀釋劑：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、去水磷酸二鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。
  31. 如申請專利範圍第30項之單位劑型，其中該稀釋 劑係選自由甘露醇、微晶纖維素及其組合組成之群。
  32. 如申請專利範圍第29項之單位劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮、微晶纖維素、改質玉米澱粉、普維酮、預糊化澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。
  33. 如申請專利範圍第32項之單位劑型，其中該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
  34. 如申請專利範圍第29項之單位劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的滑動劑：膠體二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。
  35. 如申請專利範圍第34項之單位劑型，其中該滑動劑為膠體二氧化矽。
  36. 如申請專利範圍第29項之單位劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的潤滑劑：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及其組合。
  37. 如申請專利範圍第36項之單位劑型，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  38. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，其進一步包含塗佈劑。
  39. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，其中該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑包含： a)約660 mg至約780 mg稀釋劑；b)約30 mg至約90 mg崩解劑；c)約3 mg至約9 mg滑動劑；及d)約15 mg至約21 mg潤滑劑。
  40. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，其中該單位劑型包含：a)約400 mg晶體GS-7977；b)約360 mg甘露醇及約356 mg微晶纖維素；c)約60 mg交聯羧甲纖維素鈉；d)約6 mg膠體二氧化矽；及e)約18 mg硬脂酸鎂。
  41. 如申請專利範圍第40項之單位劑型，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0、7.3、9.4及18.1；或(2)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8及23.3。
  42. 如申請專利範圍第40項之單位劑型，其中該晶體GS-7977具有在約以下之XRPD 2θ反射(°)：(1)5.0及7.3；或(2)6.1及12.7。
  43. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，其中該單位劑型包含膠囊或錠劑。
  44. 一種製備包含約400 mg GS-7977之錠劑組合物的方法，其包括： 摻合顆粒內組合物與顆粒外組合物以獲得摻合組合物；壓縮該摻合組合物以獲得錠劑組合物；及視情況塗佈該錠劑組合物；其中該顆粒內組合物包含GS-7977、第一顆粒內稀釋劑、視情況選用之第二顆粒內稀釋劑、顆粒內崩解劑、顆粒內滑動劑及顆粒內潤滑劑；及該顆粒外組合物包含第一顆粒外稀釋劑、視情況選用之第二顆粒外稀釋劑、顆粒外滑動劑、顆粒外崩解劑及顆粒外潤滑劑。
  45. 一種錠劑組合物，其包含約400 mg根據如申請專利範圍第44項之方法製造的GS-7977。
  46. 如申請專利範圍第1項之組合物，係用於治療C型肝炎病毒感染。
  47. 如申請專利範圍第46項之組合物，其中如申請專利範圍第1項之組合物與利巴韋林組合投與。
  48. 如申請專利範圍第24項之單位劑型，係用於治療C型肝炎病毒感染。
  49. 如申請專利範圍第48項之單位劑型，其中如申請專利範圍第24項之單位劑型與利巴韋林組合投與。
  50. 如申請專利範圍第49項之單位劑型，其中如申請專利範圍第24項之單位劑型與利巴韋林組合作為無干擾素治療方案之部分投與。
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