TW201326151A - 具有ｐｇｄ２受體拮抗活性之雜環衍生物 - Google Patents

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Kayoko Hata
Manami Masuda
Hiromi Nakai
Daisuke Taniyama
Hiroyuki Tobinaga
Yoshio Hato
Motohiro Fujiu
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Shionogi & Co
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Abstract

本發明係關於式(I)：□(式中，X1、X2、X3、X4、X5、R5、R6、R7、R8、n、p、q、環A、及環B係與說明書記載的定義同意義)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽。

Description

具有PGD2受體拮抗活性之雜環衍生物
本發明係關於具有PGD2受體拮抗活性的雜環衍生物及其醫藥用途。
已知前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)係由花生油酸(arachidonic acid)，經過PGG2、PGH2所產生的代謝產物，具有各種強力的生理作用。例如，於中樞神經系統係參與睡眠、荷爾蒙分泌等，於末梢係參與血小板凝集阻礙作用、支氣管平滑肌之收縮、血管之擴張或收縮等已記載於非專利文獻1。再者，PGD2係由肥胖細胞所產生的主要花生油酸代謝產物，因會引起強力的支氣管收縮作用、血管透過性之亢進或嗜酸性球等之炎症細胞之游走，一般認為其深入參與支氣管氣喘等之過敏性疾病之病態形成。
就PGD2之受體而言，已知DP受體(或稱為DP1受體)及CRTH2受體(或稱為DP2受體)，但此等為完全相異的受體。WO2007/029629(專利文獻1)已揭示具有DP受體拮抗活性的吲唑化合物等，但並無該化合物具有CRTH2受體拮抗活性的記載。同樣地，WO2007/010964(專利文獻2)已記載吲哚衍生物、WO2007/010965(專利文獻3)已記載吖吲哚衍生物具有DP受體拮抗活性，但並無具有CRTH2受體拮抗活性的記載。
另一方面，WO2003/097598(專利文獻4)已揭示具有CRTH2受體拮抗活性的吲唑化合物等，但並無具有DP受體拮抗活性的記載。同樣地，WO2005/123731(專利文獻5)已記載吖吲哚衍生物、WO2006/034419(專利文獻6)已記載吲哚衍生物具有CRTH2受體拮抗活性，但無具有DP受體拮抗活性的記載。
又，WO2005/019208(專利文獻7)已揭示具有正腎上腺素(noradrenaline)再攝入阻礙活性的吲哚衍生物，非專利文獻2已揭示具有血小板抗凝集作用的吲哚衍生物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1
國際公開第2007/029629號小冊
專利文獻2
國際公開第2007/010964號小冊
專利文獻3
國際公開第2007/010965號小冊
專利文獻4
國際公開第2003/097598號小冊
專利文獻5
國際公開第2005/123731號小冊
專利文獻6
國際公開第2006/034419號小冊
專利文獻7
國際公開第2005/019208號小冊
非專利文獻
非專利文獻1
Pharmacol.Rev.、1994年、第46卷、p.205-229
非專利文獻2
Farmaco、2000年、第55卷、第1號、p.56-64
[發明概要]
提供對DP受體拮抗活性、CRTH2受體拮抗活性、及/或對DP受體及CRTH2受體之兩受體具有拮抗活性的雜環衍生物及含有該化合物的醫藥組成物。該醫藥組成物可使用作為過敏性疾病治療劑。
本發明者們發現以下所示雜環衍生物具有抗DP受體拮抗活性、CRTH2受體拮抗活性、及/或DP受體及CRTH2受體之兩受體的拮抗活性、及含有此等之該醫藥組成物作為過敏性疾病治療劑為有效。
即，本發明係關於以下之1)~22)。
1)一種通式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽： (式中，環A為含氮非芳香族雜環或含氮芳香族雜環；環B為芳香族碳環、非芳香族碳環、芳香族雜環或非芳香族雜環；-X1=為-N=或-C(R1)=；-X2=為-N=或-C(R2)=；-X3=為-N=或-C(R3)=；-X4=為-N=或-C(R4)=；-X5=為-N=或-C(R12)=；惟，X1、X2、X3及X4中的環上之「-N=」之數為0、1或2；R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子、鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、或選自與鄰接的環構成碳原子鍵結的R1、R2、R3、及R4之2個基一起形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基；R12為氫原子或經取代或非經取代之烷基； R5為式：-L-R9(式中，R9為羧基、烷氧基羰基、或羧基等價體；-L-為經取代或非經取代之伸烷基、經取代或非經取代之伸烯基、或經取代或非經取代之伸炔基)；R6各自獨立為鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香 族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b各自獨立為氫、鹵素、氰基或經取代或非經取代之烷基)；或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基； R7為鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基或經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基；R8各自獨立為鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香 族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基；n為0、1、2或3；q為0、1、2或3；及p為0或1；惟，環A為下式所示之環的情形： n為1、2或3)。
2)如上述1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為下式： (式中，R6及n與上述1)同意義)；-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-N=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=N-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=C(R2)-N=C(R4)-、或-C(R1)=C(R2)-C(R3)=N-；R5為式：-L-R9所示之基(式中，R9為羧基；-L-為經取代或非經取代之C1~C3伸烷基)；下式所示之基： 為式： (式中，R7、R8及q與上述1)同意義；-Z=為-C(R10)=或-N=； R10為氫原子、鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代 或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基)。
3)如上述1)或2)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-。
4)如上述1)~3)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X5=為-N=。
5)如上述1)~3)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X5=為-C(R12)=。
6)如上述1)~5)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基。
7)如上述1)~6)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、 經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b為氫原子、鹵素、氰基或經取代或非經取代之烷基)、或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起可形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基。
8)如上述1)~7)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為式： (式中，R6與上述1)同意義；n為1或2)。
9)如上述1)~8)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中p為1，R7為鹵素、經取代或非經取代之烷氧基或經取代或非經取代之非芳香族碳環式基。
10)如上述1)~9)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中q為0。
11)如上述1)~9)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中q為1，R8為鹵素或氰基。
12)如上述1)~11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-；R1及R4為氫原子；R2及R3各自獨立為氫原子、鹵素或甲基。
13)一種醫藥組成物，其含有上述1)~12)之任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。
14)如上述13)記載之醫藥組成物，其具有DP受體及/或CRTH2受體拮抗作用。
15)如上述14)記載之醫藥組成物，其為過敏疾病治療劑。
16)如上述14)記載之醫藥組成物，其為過敏性鼻炎治療劑。
17)一種DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病之治療或預防方法，其特徵為投與如上述1)~12)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。
18)如上述17)記載之預防或治療方法，其中DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病為過敏性鼻炎。
19)一種用於治療或預防DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病之如上述1)~12)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。
20)如上述19)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病為過敏性鼻炎。
21)一種如上述1)~12)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽之用途，其係用於製造用以治療或預防DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病的醫藥。
22)如上述21)記載之用途，其中DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病為過敏性鼻炎。
又，本發明係關於以下之1’)~20’)。
1’)一種通式(Ia)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽： (式中，環A為含氮非芳香族雜環或含氮芳香族雜環；環B為芳香族碳環或芳香族雜環；X1為-N=或-C(R1)=；X2為-N=或-C(R2)=；X3為-N=或-C(R3)=；X4為-N=或-C(R4)=；惟，X1、X2、X3及X4中的環上之「-N=」之數為0、1或2； R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子、鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、或選自與鄰接的相異環構成碳原子鍵結的R1~R4之2個基一起形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基；R5為式：-L-R9(式中，R9為羧基、或羧基等價體；-L-為經取代或非經取代之伸烷基、經取代或非經取代之伸烯基、或經取代或非經取代之伸炔基)；R6各自獨立為鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之 烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基、與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b各自獨立為氫原子、鹵素、氰基或經取代或非經取代之烷基)，或 與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成經取代或非經取代之伸烷基；R7為鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、或經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基；R8各自獨立為鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非 經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基；n為0、1、2或3；及q為0、1、2或3；惟，環A為下式所示之環： n為1、2或3)。
2’)如1’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為下式： (式中，R6及n與1’)同意義)；-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-N=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=N-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=C(R2)-N=C(R4)-、或-C(R1)=C(R2)-C(R3)=N-；R5為式：-L-R9所示之基(式中，R9為羧基；-L-為取代或非經取代之C1~C3伸烷基)；下式所示之基： 為下式： (式中，R7、R8及q與1’)同意義；-Z=為-CR10=或-N=； R10為氫原子、鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代 或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基)。
3’)如1’)或2’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-。
4’)如1’)~3’)之任一者之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基。
5’)如1’)~4’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香 族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b為氫原子、鹵素、氰基或經取代或非經取代之烷基)。
6’)如1’)~4’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為與下式： (式中，R6與1’)同意義；n為1或2)。
7’)如1’)~6’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R7為鹵素、經取代或非經取代之烷氧基或經取代或非經取代之非芳香族碳環式基。
8’)如1’)~7’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中q為0。
9’)如1’)~8’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中q為0，-Z=為-N=。
10’)如1’)~7’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中q為1，R8為鹵素或氰基。
11’)如1’)~10)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-； R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子；環A為下式： (式中，R6各自獨立為鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基；n為1或2)。
12’)如1’)、2’)及5’)~11’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-；R1及R4為氫原子；R2及R3各自獨立為氫原子、鹵素或甲基。
13’)一種醫藥組成物，其含有如1’)~12’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。
14’)如13’)記載之醫藥組成物，其為DP受體拮抗劑及/或CRTH2受體拮抗劑。
15’)如14’)記載之醫藥組成物，其為過敏疾病治療劑。
16’)如14’)記載之醫藥組成物，其為氣喘治療劑。
17’)一種DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病之治療或預防方法，其特徵為投與1’)~12’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。
18’)如17’)記載之預防或治療方法，其中DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病為氣喘。
19’)一種用於治療或預防DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病之如1’)~12’)之任一者記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。
20’)如19’)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中DP受體及/或CRTH2受體參與的疾病為氣喘。
以下說明本說明書所使用的各用語的意義。各用語只要未特別限定，於單獨使用的情形、或與其他用語組合使用的情形皆以相同意義被使用。
[用以實施發明之形態]
「鹵素」係指包含氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。氟原子及氯原子為較佳。
「雜原子」係指包含氧原子、硫原子、氮原子。
「烷基」係指包含碳數1~15，較佳為碳數1~10、更佳為碳數1~6、又更佳為碳數1~4之直鏈或分支狀之烴基。例如，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、n-己基、異己基、n-庚基、異庚基、n-基、異基、n-壬基、n-癸基等。
就「烷基」之一個態樣而言，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基。就進一步相異的態樣而言，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、tert-丁基。
「烯基」係指包含於任意位置具有1個以上之雙鍵的碳數2~15，較佳為碳數2~10、更佳為碳數2~6、又更佳為碳數2~4之直鏈或分支狀之烴基。例如，可舉例乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
就「烯基」之一個態樣而言，可舉例乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。
「炔基」係指包含於任意之位置具有1個以上之參鍵之碳數2~10，較佳為碳數2~8、更佳為碳數2~6、又更佳為碳數2~4之直鏈或分支狀之烴基。例如，包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、炔基、壬炔基、癸炔基等。此等可進一步於任意之位置又具有雙鍵。
就「炔基」之一個態樣而言，可舉例乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
「伸烷基」係指包含碳數1~8，較佳為碳數1~6、更佳為碳數1~4之直鏈之2價烴基。例如，可舉例亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
「伸烯基」意指包含於任意之位置具有1個以上之雙鍵之碳數2~8，較佳為碳數2~6、更佳為碳數2~4之直鏈之2價烴基。例如，可舉例伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基等。
「伸炔基」意指包含於任意之位置具有1個以上之碳數2~8，較佳為碳數2~6、更佳為碳數2~4之直鏈之2價烴基。此等進一步可於任意位置具有雙鍵。例如，可舉例伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等。
「芳香族碳環」意指包含單環或2環以上之環狀芳香族烴。例如，可舉例苯環、萘環、蒽環、菲環等。
就「芳香族碳環」之一個態樣而言，可舉例苯環、萘環。就其他態樣而言，可舉例苯環。
「芳香族碳環式基」意指包含單環或2環以上之環狀芳香族烴基。例如，可舉例苯基、萘基、蒽基、菲基等。
就「芳香族碳環式基」之一個態樣而言，可舉例苯基、1-萘基、2-萘基。就其他態樣而言，可舉例苯基。
「非芳香族碳環」意指包含單環或2環以上之環狀飽和烴或環狀非芳香族不飽和烴。2環以上之「非芳香族碳環」係包含單環或2環以上之非芳香族碳環與上述「芳香族碳環」中的環稠合者。
再者，「非芳香族碳環」係亦包含形成如以下之交聯的環或螺環的環。
就單環之非芳香族碳環而言，碳數3~16為較佳，更佳為碳數3~12、又更佳為碳數3~8。例如，可舉例環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環烷、環壬烷、環癸烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環己二烯等。
就2環以上之非芳香族碳環而言，例如，可舉例茚烷、茚、苊、四氫萘、茀等。
「非芳香族碳環式基」係指包含單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上之「非芳香族碳環式基」係包含單環或2環以上之非芳香族碳環式基與上述「芳香族碳環式基」中的環稠合者。
再者，「非芳香族碳環式基」係亦包含形成如以下交聯的環式基或螺環的環式基。
就單環之非芳香族碳環式基而言，可舉例碳數3~16為較佳，更佳為碳數3~12、又更佳為碳數3~8。例如，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。
就2環以上之非芳香族碳環式基而言，例如，可舉例茚烷基、茚基、苊基、四氫萘基、茀基等。
「芳香族雜環」意指包含環內具有1個以上任意選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或相異的雜原子之單環或2環以上之芳香族環。
2環以上之「芳香族雜環」係亦包含單環或2環以上之芳香族雜環與上述「芳香族碳環」中的環稠合者。
就單環之芳香族雜環而言，5~8員為較佳，更佳為5員或6員。例如，可舉例吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三唑、三、四唑、呋喃、噻吩、異唑、唑、二唑、異噻唑、噻唑、噻二唑等。
就2環之芳香族雜環而言，例如，可舉例吲哚啉、異吲哚啉、吲唑啉、吲、喹啉、異喹啉、啉、酞、喹唑啉、萘啶、喹啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并異唑、苯并唑、苯并二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡并嗒、唑并吡啶、噻唑并吡啶等。
就3環以上之芳香族雜環而言，例如，可舉例咔唑、吖啶、呫噸、啡噻、啡噻、啡、二苯并呋喃等。
「芳香族雜環式基」意指包含於環內具有1個以上任意選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或相異的雜原子之單環或2環以上之芳香族環式基。
2環以上之「芳香族雜環式基」亦包含單環或2環以上之芳香族雜環式基與上述「芳香族碳環式基」中的環縮合者。
就單環之芳香族雜環式基而言，以5~8員為較佳，更佳為5員或6員。例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。
就2環之芳香族雜環式基而言，例如，可舉例吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
就3環以上之芳香族雜環式基而言，例如，咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、啡噻基、啡基、二苯并呋喃基等
「非芳香族雜環」亦指包含環內具有1個以上任意選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或相異的雜原子之單環或2環以上之環狀非芳香族環。
2環以上之「非芳香族雜環」亦包含單環或2環以上之非芳香族雜環與上述「芳香族碳環」、「非芳香族碳環」、及/或「芳香族雜環」中各自之環稠合者。
再者，「非芳香族雜環」亦包含形成如以下之交聯的環或螺環的環。
就單環之非芳香族雜環而言，3~8員為較佳，更佳為5員或6員。例如，可舉例二烷、噻喃、環氧乙烷、環氧丙烷、氧硫雜環戊烷、吖丁啶、硫雜環己烷、噻唑啶、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌、嗎啉、硫嗎啉、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二氫噻唑啉、四氫噻唑啉、四氫異噻唑啉、二氫、六氫氮呯、四氫二氮呯、四氫嗒、六氫嘧啶、二氧雜環戊烷、二、氮丙啶、二啉、氧、硫雜環戊烷、噻等。
就2環以上之非芳香族雜環而言，例如，可舉例吲哚啉、異吲哚啉、色烷、異色烷等。
「非芳香族雜環式基」亦指包含環內具有1個以上任意選自氧原子、硫原子及氮原子之相同或相異的雜原子之單環或2環以上之環狀非芳香族環式基。
2環以上之「非芳香族雜環式基」亦包含單環或2環以上之非芳香族雜環式基與上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、及/或「芳香族雜環式基」中各別的環稠合者。
再者，「非芳香族雜環式基」亦包含形成如以下交聯的基、或螺環的基。
就單環之非芳香族雜環式基而言，3~8員為較佳，更佳為5員或6員。例如，可舉例二烷基、噻喃基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、氧硫基、吖丁啶基、硫基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、硫N-嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫基、六氫氮呯基、四氫二氮呯基、四氫嗒基、六氫嘧啶基、二氧戊環基、二基、吖丙啶基、二氧戊環基、氧氮基、硫口基、硫因基(thiinyl)、噻基等。
就2環以上之非芳香族雜環式基而言，例如，可舉例吲哚啉基、異吲哚啉基、色滿基、異色滿基等。
「羥基烷基」意指包含1個以上之羥基取代與上述「烷基」之碳原子結合的氫原子的基。例如，可舉例羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、1,2-二羥基乙基等。
就「羥基烷基」之一個態樣而言，可舉例羥基甲基。
「烷氧基」意指包含上述「烷基」與氧原子結合的基。例如，可舉例甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、tert-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。
就「烷氧基」之一個態樣而言，可舉例甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、tert-丁氧基。
「烯氧基」意指包含上述「烯基」與氧原子結合的基。
例如，可舉例乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-烯氧基等。
「炔氧基」意指包含上述「炔基」與氧原子結合的基。
例如，可舉例乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-炔氧基等。
「鹵烷基」意指包含1個以上之上述「鹵素」取代與上述「烷基」之碳原子結合的氫原子的基。例如，可舉例單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、單氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。
就「鹵烷基」之一個態樣而言，可舉例三氟甲基、三氯甲基。
「鹵烷氧基」意指包含上述「鹵烷基」與氧原子結合的基。例如，可舉例單氟甲氧基、單氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。
就「鹵烷氧基」之一個態樣而言，可舉例三氟甲氧基、三氯甲氧基。
「烷氧基烷基」意指包含上述「烷氧基」與上述「烷基」結合的基。例如，可舉例甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
「烷氧基烷氧基」意指包含上述「烷氧基」與上述「烷氧基」結合的基。例如，可舉例甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。
「烷基羰基」意指包含上述「烷基」與羰基結合的基。例如，可舉例甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、tert-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等。
就「烷基羰基」之一個態樣而言，可舉例甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基。
「烯基羰基」意指包含上述「烯基」與羰基結合的基。例如，可舉例乙烯基(ethylenyl)羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基等。
「炔基羰基」意指包含上述「炔基」與羰基結合的基。例如，可舉例乙炔基羰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基等。
「單烷基胺基」意指包含上述「烷基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個的基。例如，可舉例甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基等。
就「單烷基胺基」之一個態樣而言，可舉例甲基胺基、乙基胺基。
「二烷基胺基」意指包含上述「烷基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子2個的基。2個烷基可相同亦可 相異。例如，可舉例二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-二異丙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-異丙基-N-乙基胺基等。
就「二烷基胺基」之一個態樣而言，可舉例二甲基胺基、二乙基胺基。
「烷基磺醯基」意指包含上述「烷基」與磺醯基結合的基。例如，可舉例甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、tert-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基等。
就「烷基磺醯基」之一個態樣而言，可舉例甲基磺醯基、乙基磺醯基。
「烯基磺醯基」意指包含上述「烯基」與磺醯基結合的基。例如，乙烯基磺醯基、丙烯基磺醯基、丁烯基磺醯基等。
「炔基磺醯基」意指包含上述「炔基」與磺醯基結合的基。例如，可舉例乙炔基磺醯基、丙炔基磺醯基、丁炔基磺醯基等。
「烷基羰基胺基」意指包含上述「烷基羰基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個的基。例如，可舉例甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、tert-丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、sec-丁基羰基胺基等。
就「烷基羰基胺基」之一個態樣而言，可舉例甲基羰基胺基、乙基羰基胺基。
「烷基磺醯基胺基」意指包含上述「烷基磺醯基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個的基。例如，可舉例甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、tert-丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、sec-丁基磺醯基胺基等。
就「烷基磺醯基胺基」之一個態樣而言，可舉例甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基。
「烷基亞胺基」意指包含上述「烷基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例甲基亞胺基、乙基亞胺基、n-丙基亞胺基、異丙基亞胺基等。
「烯基亞胺基」意指包含上述「烯基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙烯基亞胺基、丙烯基亞胺基等。
「炔基亞胺基」意指包含上述「炔基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，乙炔基亞胺基、丙炔基亞胺基等。
「烷基羰基亞胺基」意指包含上述「烷基羰基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例甲基羰基亞胺基、乙基羰基亞胺基、n-丙基羰基亞胺基、異丙基羰基亞胺基等。
「烯基羰基亞胺基」意指包含上述「烯基羰基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙烯基羰基亞胺基、丙烯基羰基亞胺基等。
「炔基羰基亞胺基」意指包含上述「炔基羰基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙炔基羰基亞胺基、丙炔基羰基亞胺基等。
「烷氧基亞胺基」意指包含上述「烷氧基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、n-丙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基等。
「烯氧基亞胺基」意指包含上述「烯氧基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙烯氧基亞胺基、丙烯氧基亞胺基等。
「炔氧基亞胺基」意指包含上述「炔氧基」取代與亞胺基之氮原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙炔氧基亞胺基、丙炔氧基亞胺基等。
「烷基羰基氧基」意指包含上述「烷基羰基」與氧原子結合的基。例如，可舉例甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、tert-丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、sec-丁基羰基氧基等。
就「烷基羰基氧基」之一個態樣而言，可舉例甲基羰基氧基、乙基羰基氧基。
「烯基羰基氧基」意指包含上述「烯基羰基」與氧原子結合的基。例如，可舉例乙烯基羰基氧基、丙烯基羰基氧基等。
「炔基羰基氧基」意指包含上述「炔基羰基」與氧原子結合的基。例如，可舉例乙炔基羰基氧基、丙炔基羰基氧基等。
「烷氧基羰基」意指包含上述「烷氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、tert-丁氧基羰基、異丁氧基羰 基、sec-丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基等。
就「烷氧基羰基」之一個態樣而言，可舉例甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。
「烯氧基羰基」意指包含上述「烯氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基等。
「炔氧基羰基」意指包含上述「炔氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例乙炔氧基羰基、丙炔氧基羰基、丁炔氧基羰基等。
「烷基硫烷基」意指包含上述「烷基」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例甲基硫烷基、乙基硫烷基、n-丙基硫烷基、異丙基硫烷基、tert-丁基硫烷基、異丁基硫烷基等。
「烯基硫烷基」意指包含上述「烯基」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙烯基硫烷基、丙烯基硫烷基、丁烯基硫烷基等。
「炔基硫烷基」意指包含上述「炔基」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例乙炔基硫烷基、丙炔基硫烷基、丁炔基硫烷基等。
「烷基亞磺醯基」意指包含上述「烷基」與亞磺醯基結合的基。例如，可舉例甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、n-丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等。
「烯基亞磺醯基」意指包含上述「烯基」與亞磺醯基結合的基。例如，可舉例乙烯基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯基、丁烯基亞磺醯基等。
「炔基亞磺醯基」意指包含上述「炔基」與亞磺醯基結合的基。例如，可舉例乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞磺醯基、丁炔基亞磺醯基等。
「單烷基胺甲醯基」意指包含上述「烷基」取代與胺甲醯基之氮原子結合的氫原子1個的基。例如，可舉例甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、n-丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基等。
「二烷基胺甲醯基」意指包含上述「烷基」取代與胺甲醯基之氮原子結合的氫原子2個的基。2個之烷基可相同亦可相異。例如，可舉例二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基等。
「單烷基胺磺醯基」意指包含上述「烷基」取代與胺磺醯基之氮原子結合的氫原子1個的基。例如，可舉例甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、n-丙基胺磺醯基、異丙基胺磺醯基等。
「二烷基胺磺醯基」意指包含上述「烷基」取代與胺磺醯基之氮原子結合的氫原子2個的基。2個之烷基可相同亦可相異。例如，二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基等。
「三烷基矽烷基」意指包含上述「烷基」3個與矽原子結合的基。3個之烷基可相同亦可相異。例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、tert-丁基二甲基矽烷基等。
「芳香族碳環烷基」、「非芳香族碳環烷基」、「芳香族雜環烷基」、及「非芳香族雜環烷基」、 「芳香族碳環烷氧基」、「非芳香族碳環烷氧基」、「芳香族雜環烷氧基」、及「非芳香族雜環烷氧基」、「芳香族碳環烷氧基羰基」、「非芳香族碳環烷氧基羰基」、「芳香族雜環烷氧基羰基」、及「非芳香族雜環烷氧基羰基」、「芳香族碳環烷氧基烷基」、「非芳香族碳環烷氧基烷基」、「芳香族雜環烷氧基烷基」、及「非芳香族雜環烷氧基烷基」、及「芳香族碳環烷基胺基」、「非芳香族碳環烷基胺基」、「芳香族雜環烷基胺基」、及「非芳香族雜環烷基胺基」之烷基部分亦與上述「烷基」相同。
「芳香族碳環烷基」意指包含經1個以上之上述「芳香族碳環式基」取代的烷基。例如，可舉例苄基、苯乙基、苯基丙炔基、二苯甲基、三苯甲基、萘基甲基、以下所示之基等
就「芳香族碳環烷基」之一個態樣而言，可舉例苄基、苯乙基、二苯甲基。
「非芳香族碳環烷基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族碳環式基」取代的烷基。又，「非芳香族碳環烷基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」取代的「非芳香族碳環烷基」。例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、以下所示的基等
「芳香族雜環烷基」意指包含經1個以上之上述「芳香族雜環式基」取代的烷基。又，「芳香族雜環烷基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」及/或「非芳香族碳環式基」取代的「芳香族雜環烷基」。例如，吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并 苯基甲基、唑基甲基、異唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基、吡唑基甲基、異吡唑基甲基、吡咯啶基甲基、苯并唑基甲基、以下所示的基等
「非芳香族雜環烷基」包含經1個以上之上述「非芳香族雜環式基」取代的烷基。又，「非芳香族雜環烷基」亦包含烷基部分以上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」取代的「非芳香族雜環烷基」。例如，四氫哌喃基甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、哌啶基甲基、哌基甲基、以下所示的基等
「芳香族碳環烷氧基」包含經1個以上之上述「芳香族碳環式基」取代的烷氧基。例如，苄氧基、苯乙基 氧基、苯基丙炔氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、萘基甲氧基、以下所示的基等
「非芳香族碳環烷氧基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族碳環式基」取代的烷氧基。又，「非芳香族碳環烷氧基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」取代的「非芳香族碳環烷氧基」。例如，環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、以下所示的基等
「芳香族雜環烷氧基」意指包含經1個以上之上述「芳香族雜環式基」取代的烷氧基。又，「芳香族雜環烷氧基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」及/或「非芳香族碳環式基」取代的「芳香族雜環烷氧基」。例如，吡啶基甲氧基、呋喃基甲氧基、咪唑基甲氧基、吲哚基甲氧基、苯并噻吩基甲氧基、唑基甲氧基、異唑基甲氧基、噻唑基甲氧基、異噻唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、異吡唑基甲氧基、吡咯啶基甲氧基、苯并唑基甲氧基、以下所示的基等
「非芳香族雜環烷氧基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族雜環式基」取代的烷氧基。又，「非芳香族雜環烷氧基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」取代的「非芳香族雜環烷氧基」。例如，四氫哌喃基甲氧基、嗎啉基甲氧基、嗎啉基乙氧基、哌啶基甲氧基、哌基甲氧基、以下所示的基等
「芳香族碳環烷氧基羰基」意指包含經1個以上之上述「芳香族碳環式基」取代的烷氧基羰基。例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯基丙炔氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、萘基甲氧基羰基、以下所示的基等
「非芳香族碳環烷氧基羰基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族碳環式基」取代的烷氧基羰基。又，「非芳香族碳環烷氧基羰基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」取代的「非芳香族碳環烷氧基羰基」。例如，環丙基甲氧基羰基、環丁基甲氧基羰基、環戊基甲氧基羰基、環己基甲氧基羰基、以下所示的基等
「芳香族雜環烷氧基羰基」意指包含經1個以上之上述「芳香族雜環式基」取代的烷氧基羰基。又，「芳香族雜環烷氧基羰基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」及/或「非芳香族碳環式基」取代的「芳香族雜環烷氧基羰基」。例如，吡啶基甲氧基羰基、呋喃基甲氧基羰基、咪唑基甲氧基羰基、吲哚基甲氧基羰基、苯并苯基甲氧基羰基、唑基甲氧基羰基、異唑基甲氧基羰基、噻唑基甲氧基羰基、異噻唑基甲氧基羰基、吡唑基甲氧基羰基、異吡唑基甲氧基羰基、吡咯啶基甲氧基羰基、苯并唑基甲氧基羰基、以下所示的基等
「非芳香族雜環烷氧基羰基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族雜環式基」取代的烷氧基羰基。又，「非芳香族雜環烷氧基羰基」亦包含烷基部分經上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」取代的「非芳香族雜環烷氧基羰基」。例如，四氫哌喃基甲氧基羰基、嗎啉基甲氧基羰基、嗎啉基乙氧基羰基、哌啶基甲氧基羰基、哌基甲氧基羰基、以下所示的基等
「芳香族碳環烷氧基烷基」意指包含經1個以上之上述「芳香族碳環式基」取代的烷氧基烷基。例如，苄氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯基丙炔氧基甲基、二苯甲基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、萘基甲氧基甲基、以下所示的基等
「非芳香族碳環烷氧基烷基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族碳環式基」取代的烷氧基烷基。又，「非芳香族碳環烷氧基烷基」亦包含非芳香族碳環結合的烷 基部分經上述「芳香族碳環式基」取代的「非芳香族碳環烷氧基烷基」。例如，環丙基甲氧基甲基、環丁基甲氧基甲基、環戊基甲氧基甲基、環己基甲氧基甲基、以下所示的基等
「芳香族雜環烷氧基烷基」意指包含經1個以上之上述「芳香族雜環式基」取代的烷氧基烷基。又，「芳香族雜環烷氧基烷基」亦包含芳香族雜環結合的烷基部分經上述「芳香族碳環式基」及/或「非芳香族碳環式基」取代的「芳香族雜環烷氧基烷基」。例如，吡啶基甲氧基甲基、呋喃基甲氧基甲基、咪唑基甲氧基甲基、吲哚基甲氧基甲基、苯并噻吩基甲氧基甲基、唑基甲氧基甲基、異唑基甲氧基甲基、噻唑基甲氧基甲基、異噻唑基甲氧基甲基、吡唑基甲氧基甲基、異吡唑基甲氧基甲基、吡咯啶基甲氧基甲基、苯并唑基甲氧基甲基、以下所示的基等
「非芳香族雜環烷氧基烷基」意指包含經1個以上之上述「非芳香族雜環式基」取代的烷氧基烷基。又，「非芳香族雜環烷氧基」亦包含非芳香族雜環結合的烷基部分經上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」取代的「非芳香族雜環烷氧基烷基」。例如，四氫哌喃基甲氧基甲基、嗎啉基甲氧基甲基、嗎啉基乙氧基甲基、哌啶基甲氧基甲基、哌基甲氧基甲基、以下所示的基等
「芳香族碳環烷基胺基」意指包含上述「芳香族碳環烷基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個或2個的基。例如，可舉例苄基胺基、苯乙基胺基、苯基丙炔基胺基、二苯甲基胺基、三苯甲基胺基、萘基甲基胺基、二苄基胺基等。
「非芳香族碳環烷基胺基」意指包含上述「非芳香族碳環烷基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個或2個的基。例如，可舉例環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基等。
「芳香族雜環烷基胺基」意指包含上述「芳香族雜環烷基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個或2個的基。例如，可舉例吡啶基甲基胺基、呋喃基甲基胺基、 咪唑基甲基胺基、吲哚基甲基胺基、苯并噻吩基苯基甲基胺基、唑基甲基胺基、異唑基甲基胺基、噻唑基甲基胺基、異噻唑基甲基胺基、吡唑基甲基胺基、異吡唑基甲基胺基、吡咯啶基甲基胺基、苯并唑基甲基胺基等。
「非芳香族雜環烷基胺基」意指包含上述「非芳香族雜環烷基」取代與胺基之氮原子結合的氫原子1個或2個的基。例如，可舉例四氫哌喃基甲基胺基、嗎啉基乙基胺基、哌啶基甲基胺基、哌基甲基胺基等。
「芳香族碳環氧基」、「芳香族碳環羰基」、「芳香族碳環氧基羰基」、「芳香族碳環硫烷基」、及「芳香族碳環磺醯基」之「芳香族碳環」部分亦與上述「芳香族碳環式基」相同。
「芳香族碳環氧基」意指包含「芳香族碳環」與氧原子結合的基。例如，可舉例苯氧基、萘氧基等。
「芳香族碳環羰基」意指包含「芳香族碳環」與羰基結合的基。例如，可舉例苯基羰基、萘基羰基等。
「芳香族碳環氧基羰基」意指包含上述「芳香族碳環氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例苯氧基羰基、萘氧基羰基等。
「芳香族碳環硫烷基」意指包含「芳香族碳環」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例苯基硫烷基、萘基硫烷基等。
「芳香族碳環磺醯基」意指包含「芳香族碳環」與磺醯基結合的基。例如，可舉例苯基磺醯基、萘基磺醯基等。
「非芳香族碳環氧基」、「非芳香族碳環羰基」、「非芳香族碳環氧基羰基」、「非芳香族碳環硫烷基」、及「非芳香族碳環磺醯基」之「非芳香族碳環」部分亦與上述「非芳香族碳環式基」相同。
「非芳香族碳環氧基」意指包含「非芳香族碳環」與氧原子結合的基。例如，可舉例環丙氧基、環己氧基、環己烯氧基等。
「非芳香族碳環羰基」意指包含「非芳香族碳環」與羰基結合的基。例如，可舉例環丙基羰基、環己基羰基、環己烯基羰基等。
「非芳香族碳環氧基羰基」意指包含上述「非芳香族碳環氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例環丙氧基羰基、環己氧基羰基、環己烯氧基羰基等可舉例。
「非芳香族碳環硫烷基」意指包含「非芳香族碳環」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例環丙基硫烷基、環己基硫烷基、環己烯基硫烷基等。
「非芳香族碳環磺醯基」意指包含「非芳香族碳環」與磺醯基結合的基。例如，可舉例環丙基磺醯基、環己基磺醯基、環己烯基磺醯基等。
「芳香族雜環氧基」、「芳香族雜環羰基」、「芳香族雜環氧基羰基」、「芳香族雜環硫烷基」、及「芳香族雜環磺醯基」之「芳香族雜環」部分亦與上述「芳香族雜環式基」相同。
「芳香族雜環氧基」意指包含「芳香族雜環」與氧原子結合的基。例如，可舉例吡啶氧基、唑氧基等。
「芳香族雜環羰基」意指包含「芳香族雜環」與羰基結合的基。例如，可舉例吡啶基羰基、唑基羰基等。
「芳香族雜環氧基羰基」意指包含上述「芳香族雜環氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例吡啶氧基羰基、唑氧基羰基等。
「芳香族雜環硫烷基」意指包含「芳香族雜環」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例吡啶基硫烷基、唑基硫烷基等。
「芳香族雜環磺醯基」意指包含「芳香族雜環」與磺醯基結合的基。例如，可舉例吡啶基磺醯基、唑基磺醯基等。
「非芳香族雜環氧基」、「非芳香族雜環羰基」、「非芳香族雜環氧基羰基」、「非芳香族雜環硫烷基」、及「非芳香族雜環磺醯基」之「非芳香族雜環」部分與上述「非芳香族雜環式基」相同。
「非芳香族雜環氧基」意指包含「非芳香族雜環」與氧原子結合的基。例如，可舉例哌啶氧基、四氫呋喃氧基等。
「非芳香族雜環羰基」意指包含「非芳香族雜環」與羰基結合的基。例如，可舉例哌啶基羰基、四氫呋喃基羰基等。
「非芳香族雜環氧基羰基」意指包含上述「非芳香族雜環氧基」與羰基結合的基。例如，可舉例哌啶氧基羰基、四氫呋喃氧基羰基等。
「非芳香族雜環硫烷基」意指包含「非芳香族雜環」取代與硫烷基之硫原子結合的氫原子的基。例如，可舉例哌啶基硫烷基、四氫呋喃基硫烷基等。
「非芳香族雜環磺醯基」意指包含「非芳香族雜環」與磺醯基結合的基。例如，可舉例哌啶基磺醯基、四氫呋喃基磺醯基等。
就「經取代或非經取代之烷基」、「經取代或非經取代之烯基」、「經取代或非經取代之炔基」、「經取代或非經取代之烷氧基」、「經取代或非經取代之烯氧基」、「經取代或非經取代之炔氧基」、「經取代或非經取代之烷基羰基」、「經取代或非經取代之烯基羰基」、「經取代或非經取代之炔基羰基」、「經取代或非經取代之烷基磺醯基」、「經取代或非經取代之烯基磺醯基」、「經取代或非經取代之炔基磺醯基」、「經取代或非經取代之烷基羰基氧基」、「經取代或非經取代之烯基羰基氧基」、「經取代或非經取代之炔基羰基氧基」、「經取代或非經取代之烷氧基羰基」、「經取代或非經取代之烯氧基羰基」、「經取代或非經取代之炔氧基羰基」、「經取代或非經取代之烷基硫烷基」、「經取代或非經取代之烯基硫烷基」、「經取代或非經取代之炔基硫烷基」、「經取代或非經取代之烷基亞磺醯基」、「經取代或非經取代之烯基亞磺醯基」、及「經取代或非經取代之炔基亞磺醯基」之取代基而言，可舉例下列取代基。任意位置之碳原子可與選自下列取代基之1個以上的基結合。
取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、甲醯基、胺甲醯基、胺磺醯基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、氰基、硝基、疊氮基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、三烷基矽烷基、可經取代基群A取代的烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、可經1~3個鹵素所取代的烷基羰基、可經1~3個鹵素所取代的烯基羰基、可經1~3個鹵素所取代的炔基羰基、可經取代基群B取代的單烷基胺基、可經取代基群B取代的二烷基胺基、可經1~3個鹵素所取代的烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、可經1~3個鹵素所取代的烷基羰基胺基、可經1~3個鹵素所取代的烷基磺醯基胺基、可經1~3個鹵素所取代的烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、可經取代基群C取代的烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基硫烷基、烯基硫烷基、炔基硫烷基、可經取代基群D取代的單烷基胺甲醯基、可經取代基群D取代的二烷基胺甲醯基、可經取代基群D取代的單烷基胺磺醯基、可經取代基群D取代的二烷基胺磺醯基、可經取代基群E取代的芳香族碳環式基、非芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的芳香族雜環式基、非芳香族雜環式基、可經取代基群E取代的芳香族碳環氧基、非芳香族碳環氧基、可經取代基群E取代的芳香族雜環氧基、非芳香族 雜環氧基、可經取代基群E取代的芳香族碳環羰基、非芳香族碳環羰基、可經取代基群E取代的芳香族雜環羰基、非芳香族雜環羰基、可經取代基群E取代的芳香族碳環氧基羰基、非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群E取代的芳香族雜環氧基羰基、非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群E取代的芳香族碳環烷氧基、非芳香族碳環烷氧基、可經取代基群E取代的芳香族雜環烷氧基、非芳香族雜環烷氧基、可經取代基群E取代的芳香族碳環烷氧基羰基、非芳香族碳環烷氧基羰基、可經取代基群E取代的芳香族雜環烷氧基羰基、非芳香族雜環烷氧基羰基、可經取代基群E取代的芳香族碳環烷基胺基、非芳香族碳環烷基胺基、可經取代基群E取代的芳香族雜環烷基胺基、非芳香族雜環烷基胺基、可經取代基群E取代的芳香族碳環硫烷基、非芳香族碳環硫烷基、可經取代基群E取代的芳香族雜環硫烷基、非芳香族雜環硫烷基、可經取代基群E取代的芳香族碳環磺醯基、非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群E取代的芳香族雜環磺醯基、及非芳香族雜環磺醯基。
取代基群A為羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、芳香族碳環氧基、及芳香族雜環氧基。
取代基群B為鹵素、羥基、羧基、硫烷基、氰基、烷氧基、非芳香族碳環氧基、及非芳香族雜環氧基。
取代基群C為鹵素、羥基、羧基、胺甲醯基、烷氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、單烷基胺甲醯基、及二烷基胺甲醯基。
取代基群D為鹵素、羥基、氰基、非芳香族碳環式基、及非芳香族雜環式基。
取代基群E為鹵素、羥基、胺基、胺甲醯基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基、及鹵烷基磺醯基。
取代基群F為鹵素、羥基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、及鹵烷氧基。
「可經取代基群A取代的R」意指包含R可經1個以上選自取代基群A之相同或相異的取代基取代者。就一個態樣而言，包含可經1~6個選自取代基群A之相同或相異的取代基所取代的R。就其他態樣而言，包含可經1~3個選自取代基群A之相同或相異的取代基所取代的R。
關於「可經取代基群B取代的R」、「可經取代基群C取代的R」、「可經取代基群D取代的R」、「可經取代基群E取代的R」、及「可經取代基群F取代的R」，亦與上述同意義。
「經取代或非經取代之胺基」意指包含可經1或2個以下之取代基群G所取代的胺基。
取代基群G為羥基、氰基、烷基、鹵烷基、烷基羰基、鹵烷基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺甲醯基、可經取代基群E取代的芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的非芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的芳香族雜環式基、可經取代基群E取代的非芳香族雜環式基、可經取代基群E取代的芳香族碳環烷基、 可經取代基群E取代的非芳香族碳環烷基、可經取代基群E取代的芳香族雜環烷基、可經取代基群E取代的非芳香族雜環烷基、可經取代基群E取代的芳香族碳環羰基、可經取代基群E取代的非芳香族碳環羰基、可經取代基群E取代的芳香族雜環羰基、可經取代基群E取代的非芳香族雜環羰基、可經取代基群E取代的芳香族碳環胺甲醯基、可經取代基群E取代的非芳香族碳環胺甲醯基、可經取代基群E取代的芳香族雜環胺甲醯基、及可經取代基群E取代的非芳香族雜環胺甲醯基。
就「經取代或非經取代之胺基」之一個態樣而言，可舉例胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基、環丙基胺基、環己基胺基、苄基胺基、乙醯基胺基、苄醯基胺基、甲基磺醯基胺基、四氫哌喃基胺基、四氫呋喃基胺基、N-嗎啉基胺基、嗎啉基胺基、哌啶基胺基、哌基胺基等。就相異的態樣而言，可舉例胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、、四氫哌喃基胺基、四氫呋喃基胺基、N-嗎啉基胺基、哌啶基胺基等。
「經取代或非經取代之亞胺基」意指包含可經1個以下之取代基群H所取代的亞胺。
取代基群H為羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、鹵烷基羰基、鹵烯基羰基、鹵炔基羰基、胺基、烷基胺 基、鹵烷基胺基、可經取代基群E取代的芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的非芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的芳香族雜環式基、及可經取代基群E取代的非芳香族雜環式基。
就「經取代或非經取代之亞胺基」之一個態樣而言，可舉例亞胺基、甲基亞胺基、乙基亞胺基、環丙基亞胺基、環己基亞胺基、乙醯基亞胺基、四氫哌喃基亞胺基、四氫呋喃基亞胺基、N-嗎啉基亞胺基、嗎啉基亞胺基、哌啶基亞胺基、哌基亞胺基等。
「經取代或非經取代之胺甲醯基」意指包含可經1或2個以下之取代基群I所取代的胺甲醯基。
取代基群I為羥基、氰基、胺基、烷基胺基、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、可經取代基群E取代的芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的非芳香族碳環式基、可經取代基群E取代的芳香族雜環式基、可經取代基群E取代的非芳香族雜環式基、可經取代基群E取代的芳香族碳環烷基、可經取代基群E取代的非芳香族碳環烷基、可經取代基群E取代的芳香族雜環烷基、及可經取代基群E取代的非芳香族雜環烷基。
就「經取代或非經取代之胺甲醯基」之一個態樣而言，可舉例胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-n-丙基胺基胺甲醯基、N-異丙基胺甲醯基、N-N-嗎啉基胺甲醯基、N-四氫呋喃基胺甲醯基、N-哌啶基胺甲醯基、N-四氫哌喃基胺甲醯基、N-苄基胺甲醯基、N- 乙醯基胺甲醯基、N-甲基磺醯基胺甲醯基、N-(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、N-(2-羥基-1-甲基乙基)胺甲醯基等。就相異的態樣而言，可舉例胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-n-丙基胺基胺甲醯基、N-異丙基胺甲醯基、N-N-嗎啉基胺甲醯基、N-四氫呋喃基胺甲醯基、N-哌啶基胺甲醯基、N-四氫哌喃基胺甲醯基、N-甲基磺醯基胺甲醯基、N-(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、N-(2-羥基-1-甲基乙基)胺甲醯基等。
「經取代或非經取代之胺磺醯基」意指包含可經1或2個上述取代基群I所取代的胺基磺醯基。
就「經取代或非經取代之胺磺醯基」之一個態樣而言，可舉例胺磺醯基、N-甲基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基、N-n-丙基胺基胺磺醯基、N-異丙基胺磺醯基、N-N-嗎啉基胺磺醯基、N-四氫呋喃基胺磺醯基、N-哌啶基胺磺醯基、N-四氫哌喃基胺磺醯基、N-苄基胺磺醯基、N-乙醯基胺磺醯基、N-甲基磺醯基胺磺醯基等。就相異的態樣而言，可舉例胺磺醯基、N-甲基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N-n-丙基胺基胺磺醯基、N-異丙基胺磺醯基、N-N-嗎啉基胺磺醯基、N-四氫呋喃基胺磺醯基、N-哌啶基胺磺醯基、N-四氫哌喃基胺磺醯基、N-甲基磺醯基胺磺醯基等。
就「經取代或非經取代之芳香族碳環式基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環式基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環式基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環式基」、 「經取代或非經取代之芳香族碳環氧基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環氧基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基」、「經取代或非經取代之芳香族碳環羰基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環羰基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基」、「經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基」、「經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基」、及「經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基」之「芳香族碳環」、「非芳香族碳環」、「芳香族雜環」、及「非芳香族雜環」之環上之取代基而言，可舉例下列取代基。環上之任意位置之原子可與1個以上選自下列取代基之基結合。
取代基：鹵素、羥基、羧基、胺基、亞胺基、羥基胺基、羥基亞胺基、甲醯基、胺甲醯基、胺磺醯基、硫 烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫胺甲醯基、氰基、硝基、疊氮基、肼基、脲基、甲脒基、胍基、三烷基矽烷基、側氧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、可經1~3個鹵素所取代的烷氧基烷基、可經1~3個鹵素所取代的烷氧基烷氧基、可經1~3個鹵素所取代的烷基羰基、可經1~3個鹵素所取代的烯基羰基、可經1~3個鹵素所取代的炔基羰基、可經取代基群B取代的單烷基胺基、可經取代基群B取代的二烷基胺基、可經1~3個鹵素所取代的烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、可經1~3個鹵素所取代的烷基羰基胺基、可經1~3個鹵素所取代的烷基磺醯基胺基、可經1~3個鹵素所取代的烷基亞胺基、烯基亞胺基、炔基亞胺基、烷基羰基亞胺基、烯基羰基亞胺基、炔基羰基亞胺基、可經取代基群C取代的烷氧基亞胺基、烯氧基亞胺基、炔氧基亞胺基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基硫烷基、烯基硫烷基、炔基硫烷基、可經取代基群D取代的單烷基胺甲醯基、可經取代基群D取代的二烷基胺甲醯基、可經取代基群D取代的單烷基胺磺醯基、及可經取代基群D取代的二烷基胺磺醯基。
「經取代或非經取代之伸烷基」、「經取代或非經取代之伸烯基」、及「經取代或非經取代之伸炔基」之取代基亦與上述環上之取代基相同。
又，「經取代或非經取代之非芳香族碳環式基」及「經取代或非經取代之非芳香族雜環式基」可經「側氧基」取代。此情形，包含如以下之碳原子上之2個之氫原子被取代的基。
上述「經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基」、「經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基」、「經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基」、「經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基」、「經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基」、及「經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基」之非芳香族碳環、及非芳香族雜環部分亦與上述同樣地可經「側氧基」取代。
「可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基」中的「可有1~2個雜原子介於其中之伸烷基」意指可有1或2個氮原子、氧原子、及/或硫原子介於其中包含碳數1~6之直鏈狀之伸烷基。例如，可舉例-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-NHCH2-、-NHCH2CH2CH2-等。
作為「可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基」中的取代基，可舉例鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基等。再者，介於伸烷基中的雜原子可經上述取代基取代。
「C1~C3伸烷基」意指包含碳數1~3之直鏈狀之伸烷基，例如，可舉例-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等。
就「經取代或非經取代之C1~C3伸烷基」中的取代基而言，可舉例鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、非芳香族碳環等。
「含氮非芳香族雜環」意指包含環內具有1個以上的氮原子之3~8員之非芳香族雜環。例如可舉例下式所表示的環等：
「含氮芳香族雜環」意指包含環內具有1個以上之氮原子、或進一步具有氧原子及/或硫原子的5~8員之芳香族雜環。例如，可舉例吡咯基(例如，1-吡咯基、2- 吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基)、異唑基(例如，3-異唑基)、唑基(例如，2-唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡基(例如，2-吡基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、嗒基(例如，3-嗒基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、二唑基(例如，1,3，4-二唑基)、噻二唑基(例如，1,3，4-噻二唑基)等。
「碳環」意指包含上述「芳香族碳環」及「非芳香族碳環」。
就「碳環」之一個態樣而言，可舉例3~6員之非芳香族碳環。就其他態樣而言，可舉例環丙烷、環丁烷等。
「雜環」意指包含上述「芳香族雜環」及「非芳香族雜環」。
就「雜環」之一個態樣而言，可舉例3~6員之非芳香族雜環。就其他態樣而言，可舉例環氧乙烷、環氧丙烷等。
「羧基等價體」意指包含生物學上的等價體，且具有與羧基同樣極性效果的取代基。例如，可舉例-CONHCN、-CONHSO2Me、-CONHOH、-CONHOMe、-CONHOt-Bu、-CONHOCH2Ph、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHMe、-NHCONH2、-NHCONMe2、-P(=O)(OH)2、-P(=O)(OH)(OEt)、-P(=O)(OH)NH2、-P(=O)(OH)NHMe、-CONHSO2Ph、-SO2NHCOMe、-SO2NHCOPh、式：
就「羧基等價體」之一個態樣而言，可舉例-CONHCN、-CONHSO2Me、-CONHOH、-SO3H、式：
就其他態樣而言，可舉例-CONHCN、-CONHSO2Me、-CONHOH、或式：
式(I)所示之化合物中的-X1=X2-X3=X4-、-X5=、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、-L-、n、p、q、環A、及環B之態樣如以下所示。
-X1=X2-X3=X4-之一個態樣為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-N=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=N-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=C(R2)-N=C(R4)-、-C(R1)=C(R2)-C(R3)=N-、-N=C(R2)-N=C(R4)-、-N=C(R2)-C(R3)=N-、-C(R1)=N-N=C(R4)-、-C(R1)=N-C(R3)=N-、或-C(R1)=C(R2)-N=N-。
-X1=X2-X3=X4-之其他態樣為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-N=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=N-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=C(R2)-N=C(R4)-、或-C(R1)=C(R2)-C(R3)=N-。
-X1=X2-X3=X4-之相異的態樣為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-。
-X5=之一個態樣為-N=或-C(R12)=。
-X5=之其他態樣為-N=。
-X5=之相異態樣為-C(H)=、-C(Me)=。
R1之一個態樣為氫原子、鹵素、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基。
R1之其他態樣為氫原子或鹵素。
R1之相異的態樣為氫原子。
R1之「經取代或非經取代之烷基」或「經取代或非經取代之烷氧基」具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
R2之一個態樣為氫原子、鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環、或經取代或非經取代之非芳香族雜環。
R2之其他態樣為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基。
R2之相異態樣為氫原子、鹵素或甲基。
R2之「經取代或非經取代之烷基」或「經取代或非經取代之烷氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
R2之「經取代或非經取代之非芳香族碳環式基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環」或「經取代或非經取代之非芳香族雜環」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例烷基。
R3之一個態樣為氫原子、鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基。
R3之其他態樣為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基。
R3之相異態樣為氫原子或鹵素。
R3之「經取代或非經取代之烷基」或「經取代或非經取代之烷氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
R4之一個態樣為氫原子、鹵素、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基。
R4之其他態樣為氫原子或鹵素。
R4之相異態樣為氫原子。
R4之「經取代或非經取代之烷基」或「經取代或非經取代之烷氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
R6之一個態樣為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b各自獨立為氫原子、鹵素或經取代或非經取代之烷基)，或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起可形成1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基。
R6之其他態樣為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、或包含該環 構成碳原子的雜環、或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起可形成1~2個雜原子介於其中的經取代或非經取代之伸烷基。
R6之相異態樣為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、或經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基。
R6之相異態樣為鹵素、氰基、或經取代或非經取代之烷基。
R6之「經取代或非經取代之烷基」、「經取代或非經取代之烯基」、「經取代或非經取代之烷氧基」、「經取代或非經取代之胺甲醯基」、「經取代或非經取代之芳香族碳環式基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環式基」、「經取代或非經取代之芳香族雜環式基」、「經取代或非經取代之非芳香族雜環式基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基」、或「經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素、羥基、氰基、烯基、烷氧基、鹵烷氧基、可經鹵素取代的烷基亞胺基、可經取代基群C取代的烷氧基亞胺基、或芳香族雜環。
就上述之取代基之其他態樣而言，可舉例鹵素、羥基、氰基、烯基、可經取代基群C取代的烷氧基亞胺基、或芳香族雜環。
就上述之取代基之相異態樣而言，可舉例鹵素或氰基。
就R6之相異態樣而言，為氟原子或甲基。
R6之相異態樣而言，為甲基。
R7之一個態樣為鹵素、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、或經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基。
R7之其他態樣為經取代或非經取代之烷氧基或經取代或非經取代之非芳香族碳環式基。
R7之相異態樣為經取代或非經取代之烷氧基。
R7之「經取代或非經取代之烷氧基」、「經取代或非經取代之非芳香族碳環式基」、或「經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
R7之相異態樣為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、或環丙基。
R7之相異態樣為乙氧基、異丙氧基、或二氟甲氧基。
R8之一個態樣為鹵素、氰基、胺基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之烷氧基。
R8之其他態樣為鹵素、氰基、或經取代或非經取代之烷基。
R8之相異態樣為鹵素或氰基。
R8之「經取代或非經取代之烷基」、「經取代或非經取代之烯基」、「經取代或非經取代之炔基」或「經取代或非經取代之烷氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
R9之一個態樣為羧基。
R10之一個態樣為氫原子、鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基。
R10之其他態樣為氫原子、鹵素、氰基、或經取代或非經取代之烷基。
R10之相異態樣為氫原子、鹵素、或氰基。
R10之相異態樣為氫原子。
R10之「經取代或非經取代之烷基」或「經取代或非經取代之烷氧基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素。
n之一個態樣為1或2。
n之其他態樣為1。
p之一個態樣為1。
q之一個態樣為0或1。
-L-之一個態樣為經取代或非經取代之亞甲基、或經取代或非經取代之伸乙基。
-L-之其他態樣為亞甲基。
-L-之「經取代或非經取代之亞甲基」或「經取代或非經取代之伸乙基」為具有取代基的情形，就取代基而言，可舉例鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷氧基或非芳香族碳環。
環A之一個態樣為下式所示之基：
(式中，R6及n與上述1)同意義)。
環A之其他態樣為下式所示之基：
(式中，R6及n與上述1)同意義)。
環A之相異態樣為下式所示之基
(式中，R6及n與上述1)同意義)。
環A之相異態樣為下式所示之基：
(式中，R6與上述同意義；r及m各自獨立為0、1、或2，r+m≦3)。
下式所表示之環B之一個態樣：
(式中，R7、R8、p及q與上述1)同意義)為式：
(式中，R7及R8與上述1)同意義)所示之基。
環B之相異態樣為上述(b-1)~(b-20)所示之基。
環B之相異態樣為上述(b-1)、(b-2)、(b-8)、(b-10)、或(b-14)所示之基。
環B之相異態樣為上述(b-1)、(b-2)、或(b-8)所示之基。
就式(I)所示之化合物之一個態樣而言，可舉例以下之取代基之組合所示之化合物。
(式中，R1為氫原子或鹵素；R2及R3各自獨立為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基；R4為氫原子；-L-為經取代或非經取代之亞甲基；R9為羧基；R12為氫原子或甲基)時，(i)為(i-1)的化合物(以下，為I-1)、(i)為(i-2)的化合物(以下，為I-2)、(i)為(i-3)的化合物(以下，為I-3)、(1)為(i-4)的化合物(以下，為I-4)、(2)環A為
(式中，R6與上述1)同意義；m及r各自獨立為1或2，惟m+r為1、2或3)時，環A為(a-1)、(a-2)、或(a-3)的化合物(以下，為A-1)、環A為(a-1)、或(a-2)的化合物(以下，為A-2)、(3)R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基 (式中，R6a及R6b為氫原子、氰基、鹵素或經取代或非經取代之烷基)、或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基的化合物(以下，R6-1)、R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b為氫原子、鹵素或經取代或非經取代之烷基)、或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成可有1~2個雜原子介於其中的經取代或非經取代之伸烷基的化合物(以下，R6-2)、R6各自獨立為鹵素、氰基、或經取代或非經取代之烷基的化合物(以下，R6-3)、R6各自獨立為鹵素、氰基、或甲基的化合物(以下，R6-4)、(4)環B為(b-1)、(b-2)、或(b-8)的化合物(以下，B-1)、環B為(b-1)、或(b-8)的化合物(以下，B-2)、(5)R7為鹵素、經取代或非經取代之烷氧基、或經取代或非經取代之非芳香族碳環式基的化合物(以下，R7-1)、 R7為經取代或非經取代之烷氧基、或經取代或非經取代之非芳香族碳環式基的化合物(以下，R7-2)、(6)R8各自獨立為鹵素、氰基、硝基、胺基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、或經取代或非經取代之烷氧基的化合物(以下，R8-1)R8各自獨立為鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基的化合物(以下，R8-2)、R8各自獨立為鹵素、或氰基的化合物(以下，R8-3)、上述i、環A、R6、環B、R7及R8之組合(I、A、R6、B、R7、R8)各自為以下之組合的化合物。
(I,A,R6,B,R7,R8)=(I-1,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R7-1, R8-3),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-2, B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-2, A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-1,B-1,R7-1, R8-2),(I-2,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-2,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-2,A-2,R6-4, B-2,R7-1,R8-2),(I-2,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-2,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-2,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-2,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-3, A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-3,B-2,R7-1, R8-1),(I-3,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-3,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-3,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-3,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-3,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-3,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-3,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-3, B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-1,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-1,R6-4,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-1,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-1,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-1,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-1,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-2,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-2,B-1,R7-2,R8-3),(I-4, A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-2,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-2,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-3,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-3,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-3,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-3,B-2,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-4,B-1,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-4,B-1,R7-2,R8-3),(I-4,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-1),(I-4,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-2),(I-4,A-2,R6-4,B-2,R7-1,R8-3),(I-4,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-1),(I-4,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-2),(I-4,A-2,R6-4,B-2,R7-2,R8-3)。
就式(Ia)所示之化合物之一個態樣，可舉例以下之取代基之組合所示之化合物。
(式中，R1為氫原子或鹵素；R2及R3各自獨立為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基；R4為氫原子；-L-為經取代或非經取代之亞甲基；R9為羧基)時，(i)為(i-1)的化合物(以下，為I-1)、(2)環A為
(式中，R6與上述1)同意義；m及r為1或2，惟m+r為1、2或3)時，環A為(a-1)、(a-2)、或(a-3)的化合物(以下，為A-1)、環A為(a-1)、或(a-2)的化合物(以下，為A-2)、(3)R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b為氫原子、氰基、鹵素或經取代或非經取代之烷基)的化合物(以下，R6-1)、R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取 代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b為氫原子、鹵素或經取代或非經取代之烷基)的化合物(以下，R6-2)、R6各自獨立為鹵素、氰基、或經取代或非經取代之烷基的化合物(以下，R6-3)、(4)環B為(b-1)、(b-2)、或(b-8)的化合物(以下，B-1)、環B為(b-1)、或(b-8)的化合物(以下，B-2)、(5)q為0的化合物(以下，R8-1)q為1，R8為鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、或經取代或非經取代之烷氧基的化合物(以下，R8-2)、q為1，R8為鹵素、或氰基的化合物(以下，R8-3)、i、環A、R6、環B及R8之組合(I、A、R6、B、R8)各自為如以下的化合物。
(I,A,R6,B,R8)=(I-1,A-1,R6-1,B-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-1,B-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-1,B-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-2,B-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-2,B-2,R8-2),(I-1, A-1,R6-2,B-2,R8-3),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R8-1),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R8-2),(I-1,A-1,R6-3,B-1,R8-3),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R8-1),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R8-2),(I-1,A-1,R6-3,B-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-1,B-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-1,B-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-2,B-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-2,B-2,R8-3),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R8-1),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R8-2),(I-1,A-2,R6-3,B-1,R8-3),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R8-1),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R8-2),(I-1,A-2,R6-3,B-2,R8-3)。
本發明之化合物之特徴點為具有DP受體拮抗活性、CRTH2受體拮抗活性、及/或對DP受體及CRTH2受體之兩受體具有拮抗活性。
本發明之化合物之其他態樣為式(I)之環A中，藉由導入1個以上R6，而具有高的CRTH2受體拮抗作用的點。
式(I)所示之化合物並未限定於特定之異構物，而包含全部可能的異構物(例如，酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非對映異構物、光學異構物、回轉異構物等)、外消旋體或彼等之混合物。
式(I)所示之化合物之一個以上之氫、碳及/或他之原子各自可以氫、碳及/或他原子之同位素取代。就如 此同位素之例而言，各自包含如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)所示之化合物亦包含以如此同位素取代的化合物。經該同位素體取代的化合物亦有用於作為醫藥品，包含式(I)所示之化合物之全部放射性標識體。又用以製造該「放射性標識體」之「放射性標識化方法」亦包含於本發明，有用於作為代謝藥物動態研究、結合試驗中的研究及/或診斷的工具。
式(I)所示之化合物之放射性標識體可以本項技術領域周知之方法調製。例如，式(I)所示之氚標識化合物，可藉由例如，使用氚的觸媒的脫鹵素化反應，於式(I)所示之特定化合物中導入氚來調製。此方法包含於適當觸媒，例如Pd/C之存在下，鹼存在下或非存在下，使式(I)所示之化合物經適當鹵素取代的前驅物與氚氣體反應。其他用以調製氚標識化合物的適當方法可參照文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)。14C-標識化合物可藉由使用具有14C碳的原料來調製。
就式(I)所示之化合物之製藥上可容許的鹽而言，例如，可舉例式(I)所示之化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 葡甲胺(meglumine)、二乙醇胺、伸乙基二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽；或與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、溴化氫酸、磷酸、碘化氫酸等)、及與有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等)之鹽。尤其可舉例與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲烷磺酸之鹽等。此等之鹽可藉由通常進行的方法來形成。
本發明之式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽有形成溶媒合物(例如，水合物等)及/或結晶多形的情形，本發明亦包含如此各種之溶媒合物及結晶多形。「溶媒合物」係可有任意數之溶媒分子(例如，水分子等)與式(I)所示之化合物配位。藉由將式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽放置於大氣中，有吸收水分、附著吸著水的情形，或有形成水合物的情形。又，式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽由經再結晶可形成彼等之結晶多形的情形。
本發明之式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽有形成前藥的情形，本發明亦包含如此各種之前藥。前藥為具有可化學性或代謝性分解的基的本發明化合物之衍生物，藉由加溶媒分解或生理學的條件下，於活體內成為藥學上活性的本發明化合物的化合物。前藥包含於活體內的生理條件下受到酵素氧化、還原、水解等而變換為式(I)所示之化合物的化合物、經胃酸等水解而 變換為式(I)所示之化合物的化合物等。選擇適當的前藥衍生物的方法及製造方法係例如為Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam1985記載者。前藥有其本身即具有活性的情形。
式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽具有羥基的情形，例如，可舉例藉由使具有羥基的化合物與適當醯基鹵化物、適當酸酐、適當磺醯氯、適當磺醯基無水物及混合的無水物反應或使用縮合劑而使反應所製造的醯基氧基衍生物或磺醯基氧基衍生物之類的前藥。例如，可舉例CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
(本發明之化合物之製造方法)
本發明之式(I)所示之化合物可例如藉由下列所示的一般的合成法來製造。又，萃取、純化等可以通常之有機化學實驗來進行處理。
本發明之化合物之合成可一邊參酌該領域公知之手法來實施。
本發明之化合物可藉由以下所示A法、B法、或C法來製造。又，式(I)、(III)~(XVII)、(VIIIa)~(VIIIe)及及(Ia)~(If)之構造式包含外消旋體或光學活性體。
以下說明A法。
(式中，環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R8、R9、R11、L、n、p及q與前述1)同意義；R11為酯；La為鹵素等之脫離基或羥基；Lb為鹵素；Pa為胺之保護基)
步驟1
式(IV)所表示的化合物之La為羥基的情形，變換為磺醯基化合物後，藉由與式(III)所表示的化合物縮合，可獲得式(V)所表示的化合物。
藉由使式(IV)所表示的化合物與三乙基胺、吡啶等之鹼之存在下與磺醯基化劑反應，可獲得磺醯基化合物。
就磺醯基化劑而言，可舉例甲烷磺醯基氯、p-甲苯磺醯基氯等，相對於式(IV)所表示的化合物，可使用1~5莫耳當量。
就反應溫度而言，可舉例-80℃~50℃，較佳為-20℃~20℃。
就反應時間而言，可舉例0.1小時~24小時，較佳為0.5小時~12小時。
就反應溶媒而言，可使用乙腈、THF、甲苯、二氯甲烷等。
式(IV)所表示的化合物或磺醯基化合物係可相對於式(III)所表示的化合物，使用1~5當量來加以反應，亦可於1~5當量之鹼之存在下進行反應。
就鹼而言，可舉例氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、氫氧化銫等。
就反應溫度而言，可舉例0℃~150℃，較佳為20℃~120℃。因應必要可於微波照射下，於適當溫度進行。
就反應時間而言，可舉例5分鐘~48小時，較佳為3小時~12小時。
就反應溶媒而言，可舉例THF、DMF、DMA、DMSO、水等，可單獨或混合來使用。
步驟2
將式(V)所表示的化合物，於酸性條件下或氫化條件下，藉由脫保護，可獲得式(VI)所表示的化合物。
酸性條件
就酸而言，可舉例鹽酸-乙酸乙酯、鹽酸-甲醇、鹽酸-二烷、硫酸、甲酸、三氟乙酸等。就路易士酸而言， 可舉例碘化三甲基矽烷、BBr3、AlCl3、BF3‧(Et2O)等，相對於化合物(V)，可使用1~20莫耳當量。
就反應溫度而言，可舉例0℃~60℃，較佳為0℃~20℃。
就反應時間而言，可舉例0.5小時~48小時。
就反應溶媒而言，可舉例乙酸乙酯、二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、DMF、二烷等，可單獨或混合使用。
氫添加條件
藉由於化合物(V)中添加Pd-碳，並使與氫氣反應，可獲得化合物(VI)。
氫氣壓可舉例1~50氣壓。又，亦可使用環己烯、1,4-環己二烯、甲酸、甲酸銨等作為氫源。
就反應溫度而言，可舉例0℃~40℃，較佳為10℃~30℃。
就反應時間而言，可舉例0.5小時~12小時，較佳為1小時~6小時。
就反應溶媒而言，可舉例甲醇、乙醇、水、THF、乙酸乙酯等，可單獨或混合使用。
步驟3
藉由使式(VI)所表示的化合物與式(VII)所表示的化合物縮合，可獲得式(VIII)或式(I)所表示的化合物。
相對於式(VI)所表示的化合物可使用0.8~2當量之式(VII)所表示的化合物來反應，又亦可相對於式 (VII)所表示的化合物1~5當量之鹼之存在下進行反應。
就鹼而言，可舉例三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。
就反應溫度而言，可舉例0℃~150℃，較佳為0℃~30℃。
就反應時間而言，可舉例5分鐘~48小時，較佳為5分鐘~1小時。
就反應溶媒而言，可舉例乙酸乙醴、二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、水等，可單獨或混合使用。
步驟4
若必要的話，可藉由將式(VIII)所表示的化合物於鹼性條件下水解，製造式(I)所表示的化合物。
相對於式(VIII)所表示的化合物可使用鹼1~5當量來反應。
就鹼而言，可舉例氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇等。
就反應溫度而言，可舉例0℃~150℃，較佳為0℃~25℃。
就反應時間而言，可舉例5分鐘~48小時，較佳為5分鐘~2小時。
就反應溶媒而言，可舉例THF、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMSO、水等，可單獨或混合使用。
各步驟之目的之化合物(V)、(VI)或(I)可因應必要以管柱層析法或再結晶等之通常方法來純化。 以下說明B法。
(式中，環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R8、R9、R11、L、n、p、q及Lb與前述同意義；La為羥基、或鹵素、或p-甲苯磺醯基氧基等之脫離基；Lc為鹵素、或OPb(Pb為羥基之保護基))
步驟1
藉由使式(IX)所表示的化合物與式(VII)所表示的化合物縮合，可獲得式(X)所表示的化合物。
相對於式(VII)所表示的化合物可使用0.8~2當量之式(IX)所表示的化合物來反應，亦可於相對於式(VII)所表示的化合物之1當量至5當量的鹼之存在下來進行反應。
就鹼而言，可舉例三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。
就反應溫度而言，可舉例0℃~150℃，較佳為0℃~30℃。
就反應時間而言，可舉例5分鐘~48小時，較佳為5分鐘~1小時。
就反應溶媒而言，可舉例乙酸乙酯、二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、水等，可單獨或混合使用。
步驟2
步驟2係因應必要來進行。
式(X)所表示的化合物於鹼性條件下、或氫化條件下，藉由脫保護，可獲得式(XI)所表示的化合物。
鹼性條件
相對於式(X)所表示的化合物可使用1~5當量之鹼。
就鹼而言，可舉例氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉等。
就反應溫度而言，可舉例0℃~150℃，較佳為0℃~30℃。
就反應時間而言，可舉例5分鐘~48小時，較佳為5分鐘~2小時。
就反應溶媒而言，可舉例THF、甲醇、DMF、DMSO、水等，可單獨或混合使用。
氫添加條件
藉由於化合物(X)中添加Pd(OH)2，使與氫氣反應，可獲得化合物(XI)。
就氫氣壓而言，可舉例1~50氣壓。又，亦可使用環己烯、1,4-環己二烯、甲酸、甲酸銨等作為氫源。
就反應溫度而言，可舉例0℃~40℃，較佳為10℃~30℃。
就反應時間而言，可舉例0.5小時~12小時，較佳為1小時~6小時。
就反應溶媒而言，可舉例甲醇、乙醇、水、THF、乙酸乙酯、乙酸等，可單獨或混合使用。
步驟3
式(XI)所表示的化合物之La為羥基的情形，變換為磺醯基化合物之後，藉由使與式(III)所表示的化合物縮合，可獲得式(VIII)所表示的化合物或式(I)所表示的化合物。
藉由使La為羥基的式(XI)所表示的化合物，於三乙基胺、吡啶等鹼之存在下，與磺醯基化劑反應，可獲得磺醯基化合物。
就磺醯基化劑而言，可舉例甲烷磺醯基氯、p-甲苯磺醯基氯等，相對於式(XI)所表示的化合物可使用1~5莫耳當量。
就反應溫度而言，可舉例-80℃~50℃，較佳為-20℃~20℃。
就反應時間而言，可舉例0.1小時~24小時，較佳為0.5小時~12小時。
就反應溶媒而言，可使用乙腈、THF、甲苯、二氯甲烷等。
式(XI)所表示的化合物或磺醯基化合物可相對於式(III)所表示的化合物使用1~5當量來反應，亦可於1當量至5當量之鹼之存在下進行反應。
就鹼而言，可舉例氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、氫氧化銫等。
就反應溫度而言，可舉例0℃~150℃，較佳為20℃~120℃。因應必要，亦可於微波照射下，於適當溫度下進行。
就反應時間而言，可舉例5分鐘~48小時，較佳為3小時~12小時。
就反應溶媒而言，可舉例THF、DMF、DMA、DMSO、水等，可單獨或混合使用。
步驟4
與A法之步驟4相同的反應。
各步驟之目的化合物(X)、(XI)或(I)因應必要可以管柱層析法或再結晶等之通常方法來純化。
以下說明C法。
(式中，環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R8、R9、R11、L、n、p、q及La與前述同意義；Hal為鹵素；Y為三丁基錫、三甲基錫、Zn-Hal、硼酸或硼酸酯)
步驟1
與B法之步驟3同樣地，藉由使式(XI)所表示的化合物與式(XII)所表示的化合物縮合，可獲得式(XIII)所表示的化合物。
步驟2
藉由使式(XIII)所表示的化合物與式(XIV)所表示的化合物於金屬觸媒及鹼存在下進行耦合反應，可獲得式(VIII)所表示的化合物。
就金屬觸媒而言，可舉例乙酸鈀、雙(二亞苄基丙酮)鈀、肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三-tert-丁基膦)鈀等，相對於化合物(XIII)，可使用0.001~0.5莫耳當量。
就鹼而言，可舉例氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫鉀等，相對於化合物(XIII)，可使用1~10莫耳當量。
式(XIV)所表示的化合物係相對於化合物(XIII)使用1~10莫耳當量。
就反應溫度而言，可舉例20℃~溶媒之回流溫度。因應必要，亦可於微波照射下、適當溫度下進行。
就反應時間而言，可舉例0.1~48小時，較佳為0.5小時~12小時。
就反應溶媒而言，可舉例THF、甲苯、DMF、二烷、水等，可單獨或混合使用。
步驟3
為與A法及B法之步驟4同樣的反應。
式(III)所表示的化合物可使用市售品或合成的化合物。以下列舉式(III)所表示的化合物之合成法之一例，但並未限定於此等合成法。又，式(III)之構造式包含外消旋體或光學活性體。
(式中，X1、X2、X3、X4、X5、R11、L、Hal及Y與前述同意義)
藉由與C法之步驟2相同的反應，可由式(XII)所表示的化合物獲得式(III)所表示的化合物。
式(XVII)所表示的化合物可使用市售品或合成的化合物。以下列舉式(XVII)所表示的化合物之合成法之一例，但並未限定於此等合成法。
(式中，環B、R7、R8及q與前述1)同意義；W為鹵素)
a)將式(XV)所表示的化合物，1)以亞硝酸鈉重氮化，接著，2)藉由使亞硫酸鈉與氯化銅作用，獲得式(VII)所表示的化合物。
b)將式(XVI)所表示的化合物，1)以ClSO3H磺酸化，接著，2)以POCl3或PCl5將羥基氯化，可獲得式(VII)所表示的化合物。
c)將式(XVII)所表示的化合物，藉由1)以n-BuLi鋰化，接著，2)以SO2磺醯基鋰化，最後3)以SO2Cl2反應，可獲得式(VII)所表示的化合物。W為溴原子或碘原子較佳。
再者，式(I)所表示的化合物之R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R12之各基可以該技術領域周知之方法進行官能基變換。例如，可使用以下之方法進行官能基變換。
(式中，環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R7、R8、R9、R11、L、p、及q與前述同意義；R13為經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環式基等；R13為鹵素、氰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基或式：OR13)
d)將式(VIIIa)所表示的化合物，藉由公知之方法加以烷基化後，經水解，可獲得式(Ib)所表示的化合物。
e)將式(VIIIa)所表示的化合物之羥基，因應必要變換為脫離基後，使與各種求核劑反應，經水解，可獲得式(Ic)所表示的化合物。
(式中，環A、環B、X1、X2、X3、X4、X5、R7、R8、R9、R11、L、p、及q與前述同意義；R15為經取代或非經取代之芳香族雜環式基)
f)將式(VIIIb)所表示的化合物之羧基，藉由公知方法變換後，經水解，可獲得式(Id)所表示的化合物。
(式中，環A、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R7、R9、R11、L、p及Hal與前述同意義；R16為氰基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環式基等)
g)將式(VIIIc)所表示的化合物，進行使用金屬觸媒的耦合反應後，經水解，可獲得式(Ie)所表示的化合物。
(式中，環A、X1、X2、X3、X4、X5、R6、R8、R9、R11、L及q與前述同意義；R17為經取代或非經取代之烷氧基或經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基)
h)將式(VIIId)及式(VIIIe)所表示的化合物，於鹼性條件下使與R17H反應後，經水解，可獲得式(If)所表示的化合物。
本發明化合物係具有PGD2受體(DP受體及/或CRTH2受體)拮抗作用。因此，本發明化合物有用於作為過敏性疾病(例如，氣喘、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、過敏性結膜炎、食物過敏等)、全身性肥胖細胞症、全身性肥胖細胞活性化障礙、肺氣腫、慢性支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病、伴隨發癢的疾病(例如異位性皮膚炎、蕁麻疹等)、經由伴隨發癢的行動而二次性發生的疾病(白內障、網膜剝離等)、腦障礙(例如腦血管障礙、退行性腦障礙、脫髓疾病等)、睡眠覺醒障礙、Churg-Strauss症候群)、丘疹性皮膚炎(絲狀蟲症等)、血管炎、多發性動脈炎、皮膚嗜酸性肉芽腫、自體免疫疾病(例如多發性硬化症、移植片排斥等)、嗜酸性球性肺症、組織球增殖症(Histiocytosis)、肺炎、肺麴菌(Aspergillus)症、胸膜炎、類肉瘤病(sarcoidosis)、 肺纖維症、嗜酸性球增多症、皮膚潮紅(例如由於煙鹼酸的顏面紅潮等)、心絲蟲症、住血吸蟲症、旋毛蟲症、球黴菌症(coccidioidomycosis)、結核、支氣管癌、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)等之疾病之治療劑及/或預防劑。
本發明化合物不僅具備PGD2受體拮抗作用，而且具備作為醫藥之有用性，具有下列任一者或全部的優異特徴。
a)對CYP酵素(例如，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的阻礙作用弱。
b)顯示高生物可利用率，適度的清除率等良好的藥物動態。
c)代謝安定性高。
d)對CYP酵素(例如，CYP3A4)，於本說明書記載的測定條件之濃度範圍內未顯示不可逆的阻礙作用。
e)不具有變異原性。
f)心血管系統的風險低。
g)顯示高溶解性。
h)具有高PGD2受體(DP受體及/或CRTH2受體)選擇性。
以上述之疾病之治療為目的投與本發明化合物於人類的情形，可呈散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、丸劑、液劑等經口投與，或呈注射劑、栓劑、經皮吸收劑、吸入劑等非經口投與。又，於本化合物之有效量可因應吡藥混合適合此劑型之賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、 潤滑劑等之醫藥用添加劑，而作成醫藥製劑。於注射劑的情形，與適當載體一起進行滅菌處理而作成製劑。
投與本發明之醫藥組成物的情形，可以經口的、非經口的任一種方法來投與。經口投與係依據常法調製為錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等之通常使用的劑型來投與為宜。非經口投與以注射劑等之通常使用的任一種劑型亦可適當地投與。本發明之化合物因經口吸收性高，可適合作為經口劑使用。
本發明化合物之有效量因應必要可混合適合其劑型的賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等之各種醫藥用添加劑而作成醫藥組成物。
投與量依疾病的狀態、投與路徑、患者年齡、或體重而異，但成人經口投與的情形，通常為0.1~100mg/kg/日，較佳為1~20mg/kg/日。
本發明之醫藥組成物之投與量係考慮患者之年齡、體重、疾病的種類或程度、投與路徑等來設定者為所欲的，成人於經口投與的情形，通常為0.05~100mg/kg/日，較佳為0.1~10mg/kg/日之範圍內。非經口投與的情形則依投與路徑而大不相同，通常為0.005~10mg/kg/日，較佳為0.01~1mg/kg/日之範圍內。將其以1日1次~分成數次投與為宜。
本發明化合物以該化合物之作用之增強或該化合物之投與量之減少等為目的，可與其他藥劑等(以下，縮寫為併用藥劑)組合使用。例如，於包含過敏疾病的炎症疾病，可與白三烯(leukotriene)受體拮抗劑(例如，孟 魯司特鈉(montelukast sodium)、扎魯司特(zafirlukast)、普侖司特(pranlukast)水合物、白三烯B4受體拮抗藥)、白三烯合成阻礙藥(例如，齊留通(zileuton))、PDE IV抑制劑(例如，茶鹼(theophylline)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast))、皮質類固醇(corticosteroid)(例如，去氫皮質醇(prednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide))、β2激動劑(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol))、抗IgE抗體製劑(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))、組織胺H1受體拮抗劑(例如，氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine))、免疫抑制藥(例如，普特皮(Protopic)、環孢素(cyclosporin)等)、前列凝素(thromboxane)A2受體拮抗藥(例如，雷馬曲班(ramatroban))、趨化激素(chemokine)受體(尤其CCR-1、CCR-2、CCR-3)拮抗藥、其他之前列腺受體拮抗藥(例如，DP1拮抗藥、CRTH2拮抗藥)、接著分子拮抗藥(例如，VLA-4拮抗藥)、細胞激素(cytokine)拮抗藥(例如，抗IL-4抗體、抗IL-3抗體)、非類固醇性抗炎症藥(例如，丙酸衍生物；布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬、那普洛(naproxen)等、乙酸衍生物；吲哚美(indomethacin)、雙氯芬酸(diclofenac)等；水楊酸；乙醯基水楊酸等、環氧化酶(oxygenase)2阻礙藥；celecoxib、etoricoxib等)組合來使用。再者，可與鎮咳 藥(例如，可待因(codeine)、二氫可待因(hydrocodone)等)、膽固醇降低藥(例如，洛伐他汀(lovastatin)、伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、抗膽鹼藥(例如，噻托溴铵(tiotropium)、異丙托溴銨(Ipratropium)、氟托溴銨(flutropium)、甲溴氧托銨(oxitropium)等)組合使用。此時，本發明化合物與併用藥劑之投與時期並未限定，可將此等同時投與至投與對象，亦可以時間差投與至投與對象。再者，本發明化合物與併用藥劑可呈各自含有活性成分的2種類以上之製劑被投與，亦可為呈含有全部活性成分的單一製劑被投與。
併用藥劑之投與量可以臨床上使用的用量為基準加以適宜選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之配合比可依投與對象、投與途徑、對象疾病、症狀、組合等加以適宜選擇。例如，投與對象為人類時，相對於本發明化合物1重量份，併用藥劑可使用0.01~100重量份。
以下列舉本發明之參考例及實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明並未限定於此等例。
又，本說明書中使用的縮寫表示以下意義。
Ac：乙醯基
Bn：苄基
Boc：tert-丁氧基羰基
Bu：丁基
DAST：3-氟化N,N-二乙基胺基硫
DCC：N,N’-二環己基碳化二亞胺
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：二異丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
Et：乙基
HATU：O-(7-吖苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt：1-羥基苯并三唑
i-Pr：異丙基
Me：甲基
Ms：甲烷磺醯基
n-Bu：n-丁基
i-Pr：i-丙基
Pd(OH)2：氫氧化鈀
PdCl2(dppf)：〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕
Pd2(dba)3：三(二亞苄基丙酮)二鈀
TBS：tert-丁基二甲基矽烷基
t-Bu：tert-丁基
THF：四氫呋喃
Tr：三苯甲基
Ts：對甲苯磺醯基
又，「楔形」及「虛線」表示立體配置。尤其，構造式中記載「Abs」的化合物為絕對立體配置被特定的化合物，未標記「Abs」之化合物為相對立體配置被特定的化合物。又，「Rac」被記載的化合物為外消旋體之化合物。
參考例及實施例所獲得的NMR分析係於300MHz下進行，使用DMSO-d6、CDCl3來測定。
表中有記載RT者，表示以LC/MS：液體層析/質量分析之保持時間，其以下列條件測定。
測定條件：A
管柱：Xbridge C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速：3mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：〔A〕為含有0.1%甲酸之水溶液、〔B〕為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3分鐘進行10%-100%溶媒〔B〕之線性梯度，1分鐘維持100%溶媒〔B〕。
測定條件：B
管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：〔A〕為含有0.1%甲酸之水溶液、〔B〕為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3分鐘進行10%-100%溶媒〔B〕之線性梯度，0.5分鐘維持100%溶媒〔B〕。
測定條件：C
管柱：Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速：3mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：〔A〕為含有0.1%甲酸之水溶液、〔B〕為含有0.1%甲酸之甲醇溶液
梯度：3.5分鐘進行5%-100%溶媒〔B〕之線性梯度，0.5分鐘維持100%溶媒〔B〕。
測定條件：P
管柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分鐘
UV檢測波長：254nm
移動相：〔A〕為含有0.1%甲酸之水溶液、〔B〕為含有0.1%甲酸之乙腈溶液
梯度：3分鐘進行10%-100%溶媒〔B〕之線性梯度，0.5分鐘維持100%溶媒〔B〕。
參考例1
步驟1
以與Journal of Medicinal Chemistry,1992,Vol.35,No.12,p.2155-2162記載之方法同樣的方法，自化合物iii-1進行同樣的反應，合成化合物iii-2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.97(1H,m),7.27(1H,d,J=9.60 Hz),7.75(1H,dd,J=8.59,5.05 Hz),12.70(2H,brs).
步驟2
以相同文獻記載之方法同樣的方法，使化合物iii-2與異丙基醇反應，而合成化合物III-1。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(6H,d,J=6.32 Hz),3.97(2H,s),5.06(1H,qq,J=6.32,6.32 Hz),6.94(1H,td,J=9.00,2.11 Hz),7.08(1H,dd,J=9.06,2.11 Hz),7.68(1H,dd,J=8.52,5.22 Hz),9.92(1H,s).
同樣地合成以下所示吲唑乙酸異丙基衍生物。
化合物III-2
1H-NMR(CDCl3)δ：7.73(1H,d,J=8.1 Hz),7.46-7.35(2H,m),7.17(1H,t,J=7.4 Hz),5.10-5.01(1H,m),4.00(2H,s),1.23(6H,d,J=6.3 Hz).
化合物III-3
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86(1H,d,J=8.6 Hz),7.76(1H,s),7.40(1H,d,J=8.7 Hz),5.10-5.02(1H,m),4.03(2H,s),1.24(6H,d,J=6.2 Hz).
化合物III-4
1H-NMR(CDCl3)δ：7.62(1H,d,J=8.54 Hz),7.47(1H,s),7.08(1H,d,J=8.85 Hz),5.03(1H,t,J=6.33 Hz),3.96(2H,s),1.22(6H,d,J=6.41 Hz).
化合物III-5
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H,d,J=8.2 Hz),7.20(1H,s),6.99(1H,d,J=8.2 Hz),5.09-5.00(1H,m),3.96(2H,s),2.48(3H,s),1.23(6H,d,J=6.3 Hz).化合物III-6
1H-NMR(CDCl3)δ：9.78(1H,s),7.56(1H,d,J=7.9 Hz),7.17-7.14(2H,m),7.08(2H,t,J=7.5 Hz),5.12-4.99(1H,m),3.99(2H,s),2.53(3H,s),1.23(7H,d,J=6.2 Hz).
參考例2
以與US4008070記載之方法同樣的方法，自化合物iii-3合成化合物iii-4，不純化而用於下一反應。以與參考例1之步驟-2相同的方法，使獲得的化合物與異丙基醇反應，合成III-7。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.04(1H,brs),7.41-7.34(2H,m),7.16(1H,td,J=8.9,2.4 Hz),5.11-5.02(1H,m),3.97(2H,s),1.25(6H,d,J=6.3 Hz).
同樣地，合成以下所示的吲唑乙酸酯衍生物。
化合物III-8
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(1H,br s),7.59(1H,d,J=9.4 Hz),6.84-6.80(2H,m),5.10-5.02(1H,m),3.94(2H,s),3.87(3H,s),1.23(6H,d,J=6.3 Hz).
化合物III-9
1H-NMR(CDCl3)δ：9.92(1H,brs),7.30-7.22(2H,m),6.89(1H,d,J=6.2 Hz),4.21(2H,q,J=7.1 Hz),4.14(2H,s),2.65(3H,s),1.26(3H,t,J=7.11 Hz).參考例3
步驟1
使以與Acta Chemica Scandinavica,1998,52,1214記載之方法同樣的方法合成的化合物iv-1(170mg、0.748mmol)溶解於DMF(2mL)，於冰冷下添加60%氫化鈉(35.9mg、0.897mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，於室溫滴入苄基溴(107μL、0.897mmol)，攪拌24小時。冰冷下，於反應混合液中添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
使獲得的化合物(210mg、0.662mmol)溶解於乙腈(3mL)。於室溫於反應溶液中添加過碘酸鈉(425mg、1.985mmol)之水(3mL)溶液。再添加10%四氧化鋨(168mg、0.066mmol)，攪拌6小時後，靜置2日。反應液以水(5mL)及乙酸乙酯(5mL)稀釋後，不溶物以矽藻土(Celite)過濾去除。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得化合物iv-2(117mg、2步驟產率49%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.72,[M+H]+=320.
步驟2
氮氣環境下，使化合物iv-2(50mg、0.157mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，於-78℃緩緩滴入DAST(46μL、0.344mmol)。之後，使緩緩升溫至室溫並一邊攪拌6小時，並靜置一晚。添加飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，而獲得化合物iv-3(36mg、產率68%)。
步驟3
使化合物iv-3(35mg、0.103mmol)溶解於乙醇(1mL)，添加Pd(OH)2(10mg)。混合物於常壓氫氣環境下攪拌4小時。反應結束後，以矽藻土過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液，獲得化合物IV-1(26mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.94(1H,tt,J=56.3,4.4 Hz),4.13-3.99(1H,m),3.81-3.59(2H,m),3.26-3.00(2H,m),2.36-2.19(1H,m),1.93-1.73(2H,m),1.46(9H,s).
參考例4
步驟1
氮氣環境下，使化合物iv-2(63mg、0.197mmol)溶解於THF(2mL)，於室溫添加氫化硼鈉(8.95mg、0.237mmol)。於室溫攪拌2小時後，添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物iv-4(63mg、產率99%)。
步驟2
氮氣環境下，使化合物iv-4(60mg、0.187mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，於-78℃緩緩滴入DAST(37μL、0.280mmol)。之後，使緩緩升溫至室溫一邊攪拌6小時，並靜置一晚。添加飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物iv-5(25mg、產率41%)。
步驟3
使化合物iv-5(24mg、0.074mmol)溶解於乙醇(1mL)，添加Pd(OH)2(10mg)。混合物於常壓氫氣環境下攪拌15小時。反應結束後，以矽藻土過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液，獲得化合物IV-2(18mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.70-4.55(1H,m),4.55-4.40(1H,m),4.13-4.02(1H,m),3.78-3.55(2H,m),3.31-2.99(2H,m),2.26-2.11(1H,m),2.01-1.78(2H,m),1.46(9H,s).
參考例5
步驟1
將吡唑(37mg、0.536mmol)溶解於DMF(1.5mL)，冰冷下，添加60%氫化鈉(21mg、0.536mmol)，攪拌10分鐘。於反應液中，滴入與Medicinal Chemistry letters,2011,vol.2,no.2,p.142-147記載之方法同樣之方法合成的化合物iv-6(146mg、0.357mmol)之DMF溶液(1.5mL)，於60℃加熱攪拌1小時半。室溫冷卻反應液後，添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物iv-7(136mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.48(1H,s),7.29(1H,s),6.25(1H,s),4.64-4.33(1H,m),4.29(1H,dd,J=14.27,2.69 Hz),4.23-4.12(1H,br m),3.73-3.59(1H,br m),3.36-3.00(2H,m),2.16-1.96(1H,m),1.95-1.80(1H,m),1.54-1.47(9H,m),0.82(9H,s),0.00-(-0.03)(6H,m).
步驟2
將化合物iv-7(136mg、0.356mmol)溶解於THF(2.5mL)，冰冷下添加1.0mol/L氟化四丁基銨-THF溶液(0.535mL、0.535mmol)，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物IV-3(92mg、產率97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,d,J=1.85 Hz),7.35(1H,br s),6.30(1H,dd,J=2.18,1.85 Hz),4.72-4.35(2H,m),4.32-4.22(1H,m),4.06(1H,br s),3.61-3.30(1H,br m),3.11(1H,dd,J=11.75,4.36 Hz),2.34-2.10(1H,br m),2.07-1.96(1H,m),1.56(9H,s).
參考例6
步驟1
將化合物iv-6(3.27g、7.98mmol)溶解於THF(10ml)，冰冷下添加1mol/L之三乙基硼氫化鋰-THF 溶液(23.95mL)，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得化合物iv-8(3g、產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.34(1H,t,J=4.88 Hz),3.97-3.93(1H,m),3.43-3.39(1H,m),3.34-3.30(1H,m),2.01-1.98(1H,m),1.68-1.65(1H,m),1.46(9H,d,J=1.37 Hz),1.20(3H,d,J=6.25 Hz),0.87(9H,d,J=1.53 Hz),0.06(6H,s).
步驟2
將化合物iv-8(2.52g、7.99mmol)溶解於THF(13mL)，冰冷下添加1mol/L之溴化四丁基銨THF溶液(15.97mL、15.97mmol)，冰冷下攪拌10小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得化合物IV-4(1.6g、產率99.5%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.42-4.39(1H,m),4.02-3.99(1H,m),3.49-3.46(2H,m),2.11-2.08(1H,m),1.76-1.73(1H,br m),1.57-1.53(1H,m),1.47(9H,s),1.24(3H,t,J=5.26 Hz).
參考例7
步驟1
將Heterocycles,2000,vol.53,No.1,p.173-182記載的化合物iv-9(815mg、2.67mmol)溶解於THF(8mL)，添加1.0mol/L三異丙氧基(甲基)鈦-THF溶液(3.21mL、3.21mmol)、3.0mol/L溴化乙基鎂-二乙基醚溶液(1.78mL、5.34mmol)，於室溫攪拌24小時。於反應液中添加二乙基醚(1.55mL)、水(0.052mL)，並於室溫攪拌4小時半。析出的固體以Hyflo Super-cel過濾，濾液以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物iv-10(218mg、產率26%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.24(5H,m),4.52-4.42(1H,m),3.49(1H,d,J=12.93 Hz),3.42(1H,d,J=12.93 Hz),2.91(1H,dd,J=10.83,7.05 Hz),2.62(1H,dd,J=10.83,4.11 Hz),2.13(1H,dd,J=13.01,7.05 Hz),1.90(1H,dd,J=13.01,4.11 Hz),0.95-0.83(10H,m),0.75-0.65(1H,m),0.53-0.44(1H,m),0.40-0.31(1H,m),0.03-0.00(6H,m).
步驟2
將化合物iv-10(218mg、0.686mmol)溶解於THF(4mL)，冰冷下添加1.0mol/L氟化四丁基銨-THF溶液(1.03mL、1.03mmol)，於室溫攪拌2小時，並靜置一晚。濃縮反應溶液後，添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物IV-5(105mg、產率76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.24(5H,m),4.48-4.40(1H,m),3.50(1H,d,J=13.09 Hz),3.27(1H,d,J=13.09 Hz),2.87-2.75(2H,m),2.30(1H,dd,J=13.76,7.13 Hz),1.97(1H,dd,J=13.76,2.27 Hz),0.95-0.83(2H,m),0.59(1H,dd,J=8.56,5.71 Hz),0.37(1H,dd,J=8.39,5.71 Hz).
參考例8
步驟1
將以與US2008/9497記載之方法同樣的方法合成的化合物iv-11(181mg、0.485mmol)溶解於THF(2mL)、甲醇(1mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.97mL、1.94mmol)，於室溫攪拌2小時半。靜置一晚後，添加水、10%檸檬酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物iv-12(101mg、產率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.40-4.26(1H,m),3.90-3.58(1H,m),3.47(1H,dd,J=11.92,3.86 Hz),2.83-2.39(1H,m),2.15-1.90(1H,m),1.60(3H,d,J=19.81 Hz),1.51-1.43(9H,m).
步驟2
將化合物iv-12(99mg、0.405mmol)溶解於THF(2mL)，添加三乙基胺(0.084mL、0.608mmol)、苄基溴(0.072mL、0.608mmol)，並於室溫攪拌26小時半。過濾反應液，減壓濃縮濾液。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物IV-6(93mg、產率68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.33(5H,m),5.31-5.12(2H,m),4.28-4.16(1H,br m),3.88-3.39(3H,m),2.33-2.20(1H,m),2.15-2.00(1H,m),1.63-1.53(3H,m),1.46-1.35(9H,m).
參考例9
將Tetrahedron,2005,vol.61,2005,3725-3731記載之化合物iv-13(2.83g、8.31mmol)溶解於2-丙醇(42mL)，添加Pd-碳(2.8g)，常壓氫氣環境下攪拌47小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以矽藻土過濾，並減壓餾除濾液。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物IV-7(145.1mg、產率5.8%)及化合物IV-8(163.2mg、產率6.5%)。
化合物IV-7
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90-3.19(5H,m),2.33-2.24(1H,m),1.50-1.43(18H,m),1.13-1.08(3H,m).
化合物IV-8
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23-4.17(1H,br m),4.03-3.49(4H,m),2.29-2.19(1H,m),1.50-1.46(18H,m),1.21-1.17(3H,m).
以與上述方法相同之方法，合成化合物IV-9、及化合物IV-10。
化合物IV-9
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90-3.20(5H,m),2.34-2.25(1H,m),1.50-1.44(18H,m),1.14-1.08(3H,m).化合物IV-10
1H-NMR(CDCl3)δ：4.20(1H,br s),3.84-3.76(1H,m),3.67-3.49(2H,m),2.29-2.20(1H,br m),1.51-1.46(18H,m),1.22-1.17(3H,m).
參考例10
於化合物iv-14(1.0g、5.17mmol)之甲醇(20mL)溶液中，添加10%Pd-碳(濕重50%)(0.22g)、Boc2O(1.32mL)，並於氫氣環境下攪拌。反應液以矽藻土過濾，並減壓餾除濾液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化(甲醇-氯仿)而獲得化合物iv-15(0.42g、產率40%)。
於化合物iv-15(300mg、1.48mmol)之二氯甲烷(3mL)及THF(6mL)之混合溶液中，添加吡啶(0.239mL、2.95mmol)，並於冰冷下，逐滴添加甲烷磺醯基氯(0.121mL、1.55mmol)。接著於反應溶液中添加三乙基胺(0.409mL、2.95mmol)，並攪拌。於反應混合液中添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水、食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得化合物iv-16(148mg、產率30%)。
於化合物iv-16(90mg、0.32mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，冰冷下，添加DAST(0.127mL)，並於室溫攪拌。冰冷下，於反應混合液中添加碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水及食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯-氯仿)而獲得化合物IV-11之粗生成物(47mg)。
參考例11
步驟1
使化合物vii-1(1.0g、7.35mmol)溶解於乙腈(25mL)，於室溫添加濃鹽酸(10mL)於溶液中。將反應液冷卻至0℃後，添加亞硝酸鈉(608mg、8.82mmol)之水(1mL)溶液。反應混合液於0℃攪拌1.5小時。於 反應液中添加乙酸(12mL)，於0℃攪拌10分鐘。再添加亞硫酸氫鈉(7.64g、73.5mmol)，攪拌5分鐘後，同時添加氯化銅(II)(988mg，7.35mmol)及氯化銅(I)(72.7mg，0.735mmol)。獲得的溶液由0℃緩緩升溫至室溫並一邊攪拌3.5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物VII-1(965mg、產率60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,dd,J=9.0,4.9 Hz),7.69(1H,dd,J=7.5,2.6 Hz),7.54(1H,ddd,J=9.4,6.8,2.2 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.80,[M+H]+=220.
以與上述方法相同之方法，合成以下之磺醯基氯衍生物。
化合物VII-2
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(1H,t,J=8.7 Hz),6.77-6.71(2H,m),4.68-4.59(1H,m),1.40(6H,d,J=6.1 Hz).
化合物VII-3
1H-NMR(CDCl3)δ：6.59-6.53(2H,m),4.11(2H,q,J=6.9 Hz),1.47(3H,t,J=7.0 Hz).
參考例12
步驟1
於化合物vii-2(2.0g、11.49mmol)之DMF(20mL)溶液中，於室溫添加氫化鈉(0.644g、16.09mmol)，並攪拌30分鐘後，添加碘乙烷(1.858mL、22.99mmol)。反應混合液再於室溫攪拌3.5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-3(2.32g、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,d,J=2.75 Hz),7.35(1H,d,J=8.69 Hz),7.07(1H,dd,J=8.62,2.97 Hz),4.05(2H,q,J=6.91 Hz),1.43(3H,t,J=6.94 Hz).
步驟2
於化合物vii-3(1.5g、7.42mmol)之甲苯(15mL)溶液中，氮氣環境下，添加α-甲苯硫醇(0.966ml、8.17mmol)、DIPEA(2.85mL、16.33mmol)、Pd2(dba)3(0.272g、0.297mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(0.344g、0.594mmol)，於85℃攪拌6.5小時。將反應混合液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，不溶物以矽藻土過濾去除。濃縮濾液，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-4(1.82g、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,s),7.36-7.02(7H,m),4.36(2H,s),4.04(2H,q,J=6.91 Hz),1.42(3H,t,J=7.02 Hz).
步驟3
於化合物vii-4(1.82g、7.42mmol)之乙酸(12mL)-純化水(4mL)混合溶液中，氮氣環境下，於室溫添加N-氯琥珀醯亞胺(3.73g、27.9mmol)，並攪拌3小時。餾除反應混合液之溶媒後，添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物VII-4(1.34g、產率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H,d,J=1.8 Hz),8.04(1H,d,J=8.7 Hz),7.33(1H,t,J=5.7 Hz),4.21(2H,ddd,J=14.0,6.9,1.1 Hz),1.51(3H,td,J=7.0,1.2 Hz).
同樣地，合成以下所示化合物。
化合物VII-5
LC/MS(測定條件B)RT=2.10,[M+H]+=236.
參考例13
於2-乙氧基噻唑(2.0g、15.5mmol)之THF(40mL)溶液中，氮氣環境下，於-78℃滴入1.02mol/L sec-丁基 鋰-己烷溶液(16.7mL、17.0mmol)，於同溫攪拌1小時。於反應混合液中添加二氧化硫(9.92g、155mmol)，於室溫攪拌3小時後，添加N-氯琥珀醯亞胺(2.07g、15.5mmol)，於室溫再攪拌1小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物VII-6(2.27g、產率65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(t,J=6.8Hz,3H),4.63(q,J=6.8Hz,2H),7.89(s,1H).
參考例14
步驟1
於4-羥基環己酮(2.0g、17.5mmol)之乙醇(8ml)溶液中添加原甲酸三乙酯(8.78ml、52.6mmol)、p-甲苯磺酸‧一水合物(3.3mg、0.018mmol)，並於室溫攪拌整夜。將反應液加入飽和碳酸氫鈉水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-7(2.93g、產率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.21(m,6H),1.49-1.60(m,4H),1.76-1.81(m,2H),1.93-2.00(m,2H),3.43-3.50(m,4H),3.77(brs,1H).
步驟2
於化合物vii-7(2.93g、15.6mmol)之二氯甲烷(6ml)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(6.48ml、46.7mmol)、DMAP(0.571g、4.67mmol)。接著逐滴添加TsCl(4.46g、23.4mmol)之二氯甲烷(9ml)溶液，於室溫攪拌19小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-8(4.67g、產率87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.18(m,6H),1.58-1.89(m,8H),2.45(s,3H),3.37-3.45(m,4H),4.60-4.65(m,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H).
步驟3
於化合物vii-8(1.04g、3.03mmol)及三乙基矽烷(0.58m1、3.64mmol)中，冰冷下，滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基(5.48μl、0.030mmol)之二氯甲烷(0.3ml)溶液，並攪拌30分鐘。再將反應液於室溫攪拌3小時，添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-9(0.88g、產率98%)，呈非對映異構物之混合物(60：40)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.92(m,11H),2.45(s,3H),3.29-3.33(m,1H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),4.50-4.54(m, 1H，次異構物)，4.60-4.63(m,1H，主要異構物)，7.33(d,J=8.0 Hz,2H，主要異構物)，7.34(d,J=8.0 Hz,2H，次異構物)，7.79(d,J=8.0 Hz,2H).
步驟4
於化合物vii-9(0.88g、2.98mmol)之DMF(3ml)溶液中添加硫乙酸鉀(0.85g、7.44mmol)，並於80℃攪拌1小時。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-10(85.4mg、產率14%)、化合物vii-11(136mg、產率23%)。
化合物vii-10
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(t,J=6.8Hz,3H),1.34-1.46(m,4H),2.02-2.08(m,4H),2.30(s,3H),3.21-3.26(m,1H),3.37-3.46(m,1H),3.50(q,J=6.8Hz,2H).
化合物vii-11
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(t,J=6.8Hz,3H),1.66-1.88(m,8H),2.30(s,3H),3.40-3.52(m,1H),3.47(q,J=6.8Hz,2H),3.59-3.63(m,1H).
步驟5
於化合物vii-10(85.4mg、0.42mmol)之乙腈(0.25ml)溶液中，冰冷下，添加2mol/L鹽酸水溶液(0.05ml)、N-氯琥珀醯亞胺(225mg、1.69mmol)，攪拌1小時。於反應液中添加水，並以二乙基醚萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層 析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物VII-7(87.1mg、產率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(t,J=6.8Hz,3H),1.31-1.41(m,2H),1.78-1.88(m,2H),2.26-2.29(m,2H),2.46-2.50(m,2H),3.26-3.33(m,1H),3.54(q,J=6.8 Hz,2H).
同樣地，合成化合物VII-8。
參考例15
步驟1
於4-溴苯酚(7.00g、40.5mmol)之DMF(140ml)溶液中，添加氫化鈉(60wt%)(1.94g、48.6mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加(氯甲基)甲基硫醚(4.01ml、48.6mmol)，並於50℃攪拌2.5小時。於反應混合液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-13(8.84g、產率94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(s,3H),5.12(s,2H),6.82-6.86(m,2H),7.38-7.42(m,2H).
步驟2
於化合物vii-13(1.00g、4.29mmol)之二氯甲烷(6ml)溶液中添加硫醯氯(sulfuryl chloride)(0.35ml、4.29mmol)，於室溫攪拌10分鐘。減壓餾除溶媒，於獲 得的殘渣之二氯甲烷(6ml)溶液中，冰冷下，滴入1.0mol/L氟化四丁基銨-THF溶液(8.58mL、8.58mmol)，於室溫攪拌3小時。減壓餾除反應溶液之溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物vii-14(0.63g、產率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.68(d,JHF=54.5Hz,2H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H).
步驟3
依據本說明書記載為一般合成法的c)之方法，合成化合物VII-9。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.81(d,JHF=53.2Hz,2H),7.24-7.29(m,2H),8.03-8.06(m,2H).
參考例16
步驟1-2
以與EP0443498記載之方法同樣之方法合成的化合物xi-1(75mg、0.392mmol)之二氯甲烷溶液中，氮氣環境下，於冰冷下，滴加三乙基胺(0.109mL、0.784mmol)及甲烷磺醯基氯(46μL、0.588mmol)。反應液於室溫並攪拌30分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的化合物xi-2不純化而用於下一步驟。
於獲得的化合物xi-2之DMA(2mL)溶液中，氮氣環境下，添加乙酸銫(226mg、1.176mmol)。加熱至100℃，並攪拌7.5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-3(50mg、產率55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.20(5H,m),4.74-4.70(1H,m),3.59(2H,dd,J=35.0,12.9 Hz),3.04(1H,t,J=8.2 Hz),2.76(2H,dd,J=10.7,2.1 Hz),2.65(2H,dd,J=11.1,6.3 Hz),2.33-2.20(1H,m),2.04(3H,s),1.95(1H,t,J=8.5 Hz),1.11(3H,d,J=7.2 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.83,[M+H]+=300.
步驟3
於化合物xi-3(50mg、0.214mmol)之乙醇(2mL)溶液中添加Pd(OH)2(10mg)，於常壓氫氣環境下攪拌7小時。反應結束後，不溶物以矽藻土過濾去除，減壓濃縮濾液，獲得化合物xi-4。
步驟4-5
於獲得的化合物xi-4(4mg、0.028mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，氮氣環境下，冰冷下添加三乙基胺(7.7μL、0.056mmol)及4-異丙氧基苯磺醯基氯(7.2mg、 0.031mmol)。於室溫攪拌1小時，並減壓餾除溶媒。使獲得的殘渣溶解於甲醇(1mL)，於室溫、於獲得的溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(70μL、0.140mmol)。反應液於室溫攪拌30分鐘後，添加2mol/L鹽酸(70μL、0.140mmol)及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-1(8.4mg、產率100%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.83,[M+H]+=300.
以與上述方法相同之方法，合成化合物XI-1之對映異構物的化合物XI-2、及外消旋體的化合物XI-3。
化合物XI-2
LC/MS(測定條件B)RT=1.83,[M+H]+=300.化合物XI-3
LC/MS(測定條件B)RT=1.83,[M+H]+=300.
參考例17
步驟1
將化合物XI-2(415mg、1.386mmol)，以與參考例8之步驟1-2記載的方法同樣之方法反應，獲得化合物xi-6(435mg、產率92%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.21,[M+H]+=342.
步驟2
於化合物xi-6(430mg、1.259mmol)之甲醇(10mL)溶液中，於室溫添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.259mL、2.52mmol)，並攪拌3.5小時。反應後，添加2mol/L鹽酸(1.259mL)及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-4(403mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H,d,J=8.7 Hz),6.94(2H,d,J=8.8 Hz),4.66-4.58(1H,m),4.12(1H,t,J=3.4 Hz),3.50-3.44(2H,m),3.32(1H,d,J=11.3 Hz),2.93(1H,t,J=9.9 Hz),2.21-2.03(1H,m),1.37(6H,d,J=5.9 Hz),0.99(3H,d,J=6.9 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.86,[M+H]+=300.
以與上述方法相同之方法，合成化合物XI-4之對映異構物的化合物XI-5、及外消旋體的化合物XI-6。
化合物XI-5
LC/MS(測定條件B)RT=1.86,[M+H]+=300.
化合物XI-6
LC/MS(測定條件B)RT=1.86,[M+H]+=300.
參考例18
步驟1
於Organic and Biomolecular Chemistry,2003,vol.1,no.19,p.3277-3292記載的化合物xi-7(1.03g、3.96mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(9.91mL、39.6mmol)，並於室溫攪拌1小時半。於反應液中添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(1.98mL、7.93mmol)，再攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，將殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)，添加三乙基胺(1.37mL、9.91mmol)，並攪拌5分鐘。於混合液中添加4-異丙氧基苯磺醯基氯(1.02g、4.36mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液靜置一晚後，添加水及2mol/L鹽酸水溶液(1.2mL)，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-8(1.25g、產率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86(2H,d,J=8.90 Hz),6.99(2H,d,J=8.90 Hz),4.73-4.59(1H,m),4.53-4.41(2H,m),4.30-4.19(2H,m),3.63(1H,dd,J=11.41,4.03 Hz),3.46-3.39(1H,m),2.33-2.22(1H,m),2.20-2.10(1H,m),1.41(6H,d,J=6.04 Hz),1.33(3H,t,J=7.16 Hz).
步驟2
將化合物xi-8(500mg、1.399mmol)溶解於DMF(10mL)，冰冷下，添加氫化鈉(67mg、1.679mmol)並攪拌15分鐘。於反應液中添加苄基溴(0.249mL、2.098mmol)，升溫至室溫，並攪拌8小時。靜置一晚後，冰冷下，添加水，並以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-9(211mg、產率34%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=8.39 Hz),7.30-7.23(3H,m),7.11-7.04(2H,m),6.88(2H,d,J=8.39 Hz),4.59-4.50(1H,m),4.31-4.17(5H,m),4.16-4.10(1H,m),3.63(1H,dd,J=11.29,4.27 Hz),3.50(1H,d,J=11.29 Hz),2.35-2.23(1H,m),2.15-2.03(1H,m),1.36-1.23(9H,m).
步驟3
將化合物xi-9(200mg、0.448mmol)溶解於THF(4mL)，冰冷下，添加氫化硼鋰(24mg、1.12mmol)，於室溫攪拌8小時半。於反應液中添加氫化硼鋰(24mg、1.12mmol)，更攪拌1小時半。靜置一晚後，添加冰水， 以乙酸乙酯萃取，有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-10(180mg、產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(2H,d,J=8.90 Hz),7.34-7.29(3H,m),7.10-7.08(2H,m),6.90(2H,d,J=8.90 Hz),4.63-4.49(1H,m),4.27(2H,s),4.08-4.01(1H,br m),3.97-3.88(1H,m),3.80-3.54(4H,m),3.04-2.97(1H,m),2.07-1.90(2H,m),1.40-1.35(6H,m).
步驟4
將化合物xi-10(121mg、0.299mmol)溶解於二氯甲烷(2.5mL)，冰冷下，添加Dess-Martin過碘烷(190mg、0.449mmol)，於室溫攪拌9小時。靜置一晚後，添加6%硫代硫酸鈉水溶液、水，並以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-11(103mg、產率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.68(1H,d,J=3.66 Hz),7.74(2H,d,J=8.69 Hz),7.29-7.23(3H,m),7.02-6.96(2H,m),6.91(2H,d,J=8.69 Hz),4.60-4.51(1H,m),4.23(2H,d,J=2.29 Hz),4.10-4.04(1H,br m),4.00-3.92(1H,m),3.68(1H,dd,J=11.59,4.27 Hz),3.48-3.41(1H,m),2.20-2.10(1H,m),2.09-1.98(1H,m),1.37-1.32(6H,m).
步驟5
將化合物xi-11(102mg、0.253mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，於-78℃添加DAST(0.074mL、0.557mmol)，緩緩升溫至室溫並一邊攪拌1小時半。添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-12(86mg、產率82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H,d,J=8.85 Hz),7.32-7.24(3H,m),7.12-7.07(2H,m),6.87(2H,d,J=8.85 Hz),6.24(1H,ddd,J=58.56,56.58,1.53 Hz),4.58-4.49(1H,m),4.25(2H,s),4.16-4.08(1H,m),4.00-3.84(1H,m),3.56(1H,dd,J=11.29,4.42 Hz),3.41-3.33(1H,m),2.34-2.24(1H,m),1.98-1.86(1H,m),1.34(6H,d,J=6.25 Hz).
步驟6
將化合物xi-12(86mg、0.208mmol)溶解於乙醇(1.5mL)、乙酸乙酯(0.5mL)，添加Pd(OH)2(18mg)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌3時間半。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以Hyflo Super-cel過濾，並減壓餾除濾液。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得化合物XI-7(68mg、產率98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.82(2H,d,J=8.90 Hz),7.01(2H,d,J=8.90 Hz),6.23(1H,ddd,J=58.50,54.81,1.59 Hz),4.73-4.63(1H,m),4.53-4.44(1H,m),4.21-3.99(1H, m),3.56(1H,dd,J=11.50,4.28 Hz),3.35-3.26(1H,m),2.39-2.28(1H,m),1.96-1.85(1H,m),1.42(6H,d,J=6.04 Hz).
參考例19
步驟1
將化合物xi-13(1.02g、10.09mmol)溶解於DMF(10mL)，冰冷下添加60%氫化鈉(888mg、22.19mmol)，攪拌10分鐘。添加苄基溴(2.88mL、24.21mmol)，並升溫至室溫，攪拌30分鐘。靜置一晚後，添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-14(1.79g、產率63%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.24(10H,m),4.57-4.45(4H,m),4.29-4.22(1H,m),3.51(1H,dd,J=10.74,6.38 Hz),3.36(1H,dd,J=10.74,3.36 Hz),2.75(1H,dd,J=17.29,6.38 Hz),2.64(1H,dd,J=17.29,3.36 Hz).
步驟2
將化合物xi-14(164mg、0.584mmol)溶解於THF(1.75mL)，添加1.0mol/L三異丙氧基(甲基)鈦-THF溶液(0.70mL、0.700mmol)、0.90mol/L溴化乙基鎂-THF溶液(1.56mL、1.401mmol)，於室溫攪拌24小時。靜置3日後，添加二乙基醚(1.75mL)、水(0.058mL)，於室溫攪拌1小時。析出的固體以Hyflo Super-cel過濾，於濾液中添加水，以二乙基醚萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-15(49mg、產率29%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.24(10H,m),4.46(2H,s),4.28-4.19(1H,m),3.50(1H,d,J=12.96 Hz),3.39(1H,d,J=12.96 Hz),2.93(1H,dd,J=11.29,6.71 Hz),2.83(1H,dd,J=11.29,3.58 Hz),2.17(1H,dd,J=13.27,6.71 Hz),2.06(1H,dd,J=13.27,3.58 Hz),0.96-0.86(1H,m),0.82-0.72(1H,m),0.58-0.49(1H,m),0.42-0.33(1H,m).
步驟3
將化合物xi-15(48mg、0.163mmol)溶解於乙醇(2mL)，添加Pd(OH)2(9mg)，氫氣環境下於室溫攪拌21小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以Hyflo Super-cel過濾，並減壓餾除溶媒。將獲得的化合物溶解於二氯甲烷(1.5mL)，添加三乙基胺(0.045mL、0.326mmol)、4-異丙氧基苯磺醯基氯(42.0mg、0.179mmol)並於室溫攪拌50分鐘。靜置一晚後，反應殘渣藉由矽膠管柱層析 純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-16(31mg、產率47%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.75,[M+H]+=404.
步驟4
將化合物xi-16(30mg、0.074mmol)溶解於乙醇(1.5mL)，添加Pd(OH)2(9.0mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌15小時。再添加Pd(OH)2(9.0mg)，氫氣環境下於室溫攪拌4小時半。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，以Hyflo Super-cel過濾，並減壓餾除溶媒。殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-8(17mg、產率73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H,d,J=8.85 Hz),6.94(2H,d,J=8.85 Hz),4.68-4.58(1H,m),4.15-4.04(1H,m),3.60-3.50(1H,m),3.44(1H,dd,J=11.74,5.19 Hz),3.31(1H,dd,J=11.74,5.19 Hz),2.11-1.89(2H,m),1.78-1.62(3H,m),1.38(6H,d,J=6.10 Hz),0.94(3H,t,J=7.47 Hz).
參考例20
步驟1
將化合物xi-8(1.00g、2.80mmol)溶解於DMF(15mL)，添加咪唑(381mg、5.60mmol)、tert-丁基二甲基矽烷基氯(464mg、3.08mmol)，並於室溫攪拌9小時。靜置一晚後，添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-17(1.22g、產率93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=8.73 Hz),6.92(2H,d,J=8.73 Hz),4.66-4.53(1H,m),4.42-4.35(1H,br m),4.30-4.18(3H,m),3.65(1H,dd,J=10.58,4.70 Hz),3.17(1H,dd,J=10.58,2.35 Hz),2.10-2.05(2H,m),1.39-1.23(9H,m),0.74(9H,s),-0.05(3H,s),-0.06(3H,s).
步驟2
將化合物xi-17(1.20g、2.55mmol)溶解於THF(12mL)、乙醇(6mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.55mL、5.10mmol)，於室溫攪拌2小時半。添加2mol/L鹽酸水溶液(5.1mL)及水並中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物xi-18(1.02g、產率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=8.90 Hz),6.94(2H,d,J=8.90 Hz),4.66-4.56(1H,m),4.40-4.33(1H,br m),4.28-4.19(1H,m),3.67(1H,dd,J=10.58,4.45 Hz),3.17(1H,dd,J=10.58,2.85 Hz),2.30-1.99(2H,m),1.37(6H,d,J=6.04 Hz),0.74(9H,s),-0.06(6H,s).
步驟3
將化合物xi-18(150mg、0.338mmol)溶解於THF(1.5mL)，添加HOBt(68.5mg、0.507mmol)、EDC(52.5mg、0.338mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加28%氨水(0.470mL、3.38mmol)，於室溫攪拌23小時半。再添加28%氨水(0.470mL、3.38mmol)，於室溫攪拌10小時。靜置一晚後，添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-19(75.6mg、產率51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(2H,d,J=8.79 Hz),6.96(2H,d,J=8.79 Hz),6.77(1H,br s),5.40(1H,br s), 4.70-4.57(1H,m),4.34-4.25(1H,m),4.13-4.05(1H,m),3.69(1H,dd,J=10.71,4.67 Hz),3.15(1H,dd,J=10.71,4.53 Hz),2.27-2.16(1H,m),1.95-1.84(1H,m),1.40-1.35(6H,m),0.75(9H,s),-0.05(3H,s),-0.08(3H,s).
步驟4
將化合物xi-19(75mg、0.170mmol)溶解於二甲基甲醯胺-二甲基乙縮醛(0.75mL)，於100℃加熱2小時。室溫冷卻後，作甲苯共沸。將殘渣溶解於乙酸(1mL)，冰冷下添加肼一水合物(0.017mL、0.341mmol)，於90℃加熱攪拌1小時。室溫冷卻後，減壓濃縮反應溶液。於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-20(70mg、產率88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.94(1H,s),7.75(2H,d,J=9.06 Hz),6.95(2H,d,J=9.06 Hz),4.90-4.83(1H,m),4.67-4.57(1H,m),4.43-4.35(1H,m),3.69(1H,dd,J=10.58,4.53 Hz),3.24(1H,dd,J=10.58,4.36 Hz),2.62-2.51(1H,m),2.18-2.08(1H,m),1.40-1.36(6H,m),0.78(9H,s),-0.02(3H,s),-0.05(3H,s).
步驟5
將化合物xi-20(69mg、0.147mmol)溶解於THF(1.5mL)，添加二異丙基乙基胺(0.051mL、0.294mmol)、三苯甲基氯(82mg、0.294mmol)，於室溫 攪拌1小時45分鐘。靜置一晚後，再攪拌10小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-21(42mg、產率41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88(1H,s),7.69(2H,d,J=8.85 Hz),7.38-7.31(10H,m),7.21-7.16(5H,m),6.80(2H,d,J=8.85 Hz),4.76-4.70(1H,m),4.58-4.50(1H,m),4.46-4.43(1H,br m),3.87(1H,dd,J=10.83,4.88 Hz),3.30-3.24(1H,m),2.41-2.30(1H,m),2.11-1.99(1H,m),1.37-1.32(6H,m),0.73(9H,s),-0.06(3H,s),-0.06(3H,s).
步驟6
將化合物xi-21(42mg、0.059mmol)溶解於THF(1mL)，添加1.0mol/L氟化四丁基銨-THF溶液(0.088mL、0.088mmol)，於室溫攪拌1小時半。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-9(35mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(1H,s),7.69(2H,d,J=8.85 Hz),7.37-7.31(9H,m),7.20-7.11(6H,m),6.78(2H,d,J=8.85 Hz),4.92-4.85(1H,m),4.59-4.50(2H,m),3.84(1H,dd,J=11.59,4.27 Hz),3.49-3.42(1H,m),2.47-2.37(1H,m),2.25-2.16(1H,m),1.34(6H,d,J=5.95 Hz).
參考例21
步驟1
將化合物xi-22(250mg、0.964mmol)溶解於2mol/L之二烷鹽酸溶液(2mL)，於室溫攪拌10小時。反應減壓餾除溶媒，而獲得化合物xi-23(190mg、產率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.14(2H,s),5.21(1H,d,J=4.12 Hz),4.18(1H,d,J=7.69 Hz),3.44-3.41(1H,m),2.93(1H,d,J=8.79 Hz),2.22(1H,t,J=14.83 Hz),1.89(1H,d,J=14.01 Hz),1.63-1.49(2H,m).
步驟2
將化合物xi-23(190mg、0.971mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，添加4-異丙氧基苯磺醯基氯(274mg、1.165mmol)、三乙基胺(0.404mL、2.91mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-24(364mg、產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.73(2H,d,J=8.79 Hz),6.92(2H,d,J=8.79 Hz),4.70(1H,d,J=6.59 Hz),4.66-4.58(1H,m),4.12(2H,d,J=7.14 Hz),3.58(3H,s),3.53(1H,dd,J=12.22,7.28 Hz),2.39(1H,d,J=14.01 Hz),1.98(1H,dd,J=12.91,5.49 Hz),1.73-1.70(2H,m),1.65-1.62(1H,m),1.36(6H,d,J=6.04 Hz).
步驟3
將化合物xi-24(274mg、0.767mmol)溶解於吡啶(2mL)，添加p-甲苯磺醯基氯(219mg、1.15mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-25(148mg、產率37.8%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.45,[M+H]+=512.
步驟4
將化合物xi-25(187mg、0.366mmol)溶解於THF(1mL)，添加硼氫化鋰(20mg、0.914mmol)，並於室溫攪拌20小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得化合物XI-10(2.7g、產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78-7.73(5H,m),7.33(2H,d,J=8.08 Hz),6.90(2H,d,J=9.00 Hz),4.76(1H,s),4.60(1H,dd,J=12.12,6.02 Hz),3.98(1H,s),3.84(1H,t,J=12.20 Hz),3.67-3.59(2H,m),3.31(1H,t,J=11.51 Hz),2.45(3H,d,J=4.58 Hz),2.07(1H,d,J=7.93 Hz),1.94 (1H,d,J=16.93 Hz),1.69(2H,dd,J=25.16,9.61 Hz),1.36(6H,d,J=6.10 Hz).
參考例22
步驟1
將以與US2008/9497記載之方法同樣之方法合成的化合物xi-26(103mg、0.275mmol)溶解於乙酸乙酯(1mL)，添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(1.0mL、4.00mmol)，並於室溫攪拌25分鐘。靜置一晚後，減壓濃縮反應液，獲得的化合物xi-27不純化而使用於下一反應。
步驟2
將化合物xi-27溶解於二氯甲烷(2mL)，添加三乙基胺(0.095mL、0.688mmol)、p-異丙氧基苯磺醯基氯(71mg、0.303mmol)，並於室溫攪拌2小時半。反應液藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-28(66mg、2步驟產率67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.85-7.79(2H,m),6.99-6.93(2H,m),4.71-4.61(1H,m),4.61-4.52(1H,m),3.85-3.78(4H,m),3.39(1H,ddd,J=10.03,3.23,1.18 Hz),2.52 (1H,dd,J=13.60,5.88 Hz),2.03(1H,ddd,J=13.60,4.36,1.18 Hz),1.82(3H,s),1.76(1H,d,J=4.36 Hz),1.41(6H,d,J=6.04 Hz).
步驟3
將化合物xi-28(64mg、0.178mmol)溶解於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.355mL、0.711mmol)，於室溫攪拌1小時半。靜置一晚後，添加水、2mol/L鹽酸水溶液(0.71mL)，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物xi-29(58mg、產率94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.85(2H,d,J=8.90 Hz),6.97(2H,d,J=8.90 Hz),4.72-4.55(2H,m),3.82(1H,dd,J=10.41,5.71 Hz),3.37(1H,dd,J=10.41,3.36 Hz),2.67(1H,dd,J=13.60,5.88 Hz),2.10-2.01(1H,m),1.84(3H,s),1.41(6H,d,J=6.04 Hz).
步驟4
將化合物xi-29(193mg、0.561mmol)溶解於THF(3mL)，添加三乙基胺(0.117mL、0.841mmol)、芳基溴(0.100mL、0.841mmol)，並於室溫攪拌6小時半。靜置整夜後，過濾反應液，減壓濃縮濾液。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-11(204mg、產率84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79-7.73(2H,m),7.42-7.31(5H,m),6.91-6.85(2H,m),5.24(1H,d,J=12.42 Hz), 5.11(1H,d,J=12.42 Hz),4.65-4.55(1H,m),4.52-4.43(1H,m),3.75(1H,dd,J=10.07,5.54 Hz),3.33(1H,ddd,J=10.07,3.69,1.18 Hz),2.46(1H,dd,J=13.43,5.54 Hz),1.97(1H,ddd,J=13.43,4.03,1.18 Hz),1.81(3H,s),1.36(6H,d,J=6.04 Hz).
參考例23
步驟1
於化合物xi-30(4.98g、20.3mmol)之DMF(150ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(60wt%)(0.974g、24.3mmol)，並攪拌10分鐘後，添加溴化苄基(2.65ml、22.3mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-31(6.81g、產率78%)。
步驟2
於DIPEA(6.87ml、48.9mmol)之THF(50ml)溶液中，於-78℃，添加1.65mol/L n-丁基鋰-己烷溶液 (28.7mL、47.3mmol)，並於0℃攪拌30分鐘。將反應液再冷卻至-78℃，歷經1.5小時滴入化合物xi-31(5.29g、15.8mmol)之THF(50ml)溶液。將混合液升溫至-40℃後，再冷卻至-78℃，並歷經30分鐘滴入氯甲酸甲基酯(3.64ml、47.3mmol)，並攪拌3.5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以10%檸檬酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-32(6.21g、產率96%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.15,[M+H]+=294.
步驟3
於氫化鋁鋰(2.19g、57.7mmol)之THF(30ml)溶液中，冰冷下，歷經40分鐘滴入化合物xi-32(5.68g、14.4mmol)之THF(30ml)溶液。反應溶液於室溫攪拌1.5小時後，冰冷下，以水(8.8ml)稀釋後，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.2ml)，並於室溫攪拌3小時。於反應懸浮液中添加無水硫酸鎂，並過濾溶液。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-33(0.87g、產率18%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.77,[M+H]+=338.
步驟4
冰冷化合物xi-33(0.87g、2.6mmol)，添加4mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液(5ml)，並於室溫攪拌反應液3.5小時。減壓餾除溶媒，將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷 (5ml)。冰冷下，於混合液中滴入三乙基胺(1.08ml、7.8mmol)，添加4-乙氧基苯磺醯基氯(0.69g、3.1mmol)，並於室溫攪拌1小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-34(0.62g、產率57%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.93,[M+H]+=422.
步驟5
於化合物xi-34(0.59g、1.4mmol)之THF(6ml)溶液中，冰冷下，添加1.65mol/L n-丁基鋰-己烷溶液(0.84mL、1.4mmol)、TsCl(0.27g、1.4mmol)之THF(6ml)溶液，並於0℃攪拌1.5小時。於反應溶液中再添加1.65mol/L n-丁基鋰-己烷溶液(0.84mL、1.4mmol)，於0℃攪拌30分鐘後，於60℃攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-35(253mg、產率45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(t,J=7.0Hz,3H),2.26(dd,J=13.6,4.3Hz,1H),2.75(d,J=13.3Hz,1H),3.48(dd,J=10.7,4.1Hz,1H),3.59(d,J=11.0Hz,1H),4.03-4.08(m,3H),4.41(s,2H),4.46(m,2H),5.22(d,J=6.3Hz,1H),5.56(d,J=6.0Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=6.5Hz,2H),7.28-7.34(m,3H),7.79(d,J=8.8Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=2.16,[M+H]+=404.
步驟6
於化合物xi-35(253mg、0.63mmol)之乙醇(2ml)溶液中，添加10wt% Pd(OH)2(44mg)，並於氫氣環境下，攪拌8.5小時。過濾溶液後，減壓餾除溶媒，將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)。冰冷下，於混合液中，添加三乙基胺(0.22mL、1.58mmol)、三甲基胺鹽酸鹽(15mg、0.16mmol)、TsCl(165mg、0.87mmol)之二氯甲烷(2ml)混合溶液，並於室溫攪拌20小時。減壓餾除反應液之溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-12(197mg、產率80%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.11,[M+H]+=468.
參考例24
步驟1
於化合物xi-36(10.2g、100mmol)之二氯甲烷(100ml)溶液中，冰冷下，添加MsCl(12.5ml、160mmol)、三乙基胺(21.8ml、150mmol)之二氯甲烷(30ml)混合溶液，並於0℃攪拌1.5小時。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
於獲得的化合物之乙腈(170ml)溶液中，冰冷下，添加苄基胺(12.1ml、111mmol)、DIPEA(14.3ml、111mmol)，並於室溫攪拌16小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-37(11.2g、產率64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(dd,J=17.4,4.6Hz,1H),2.39(dd,J=17.4,4.6),3.66-3.71(m,1H),3.78(d,J=13.6Hz,1H),3.82(d,J=13.6Hz,1H),4.10-4.15(m,1H),4.37(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),7.24-7.37(m,5H).
步驟2
於化合物xi-37(2.16g、1.3mmol)之乙腈(20ml)溶液中，冰冷下，添加DIPEA(7.90m1、45.2mmol)、溴乙酸甲基酯(4.18ml、45.2mmol)，並於室溫攪拌24小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-38(2.34g、產率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(dd,J=17.5,7.5Hz,1H),2.61(dd,J=17.4,7.9Hz,1H),3.33(s,2H),3.69(s,3H),3.77(d,J=13.8Hz,1H),3.85(d,J=13.8Hz,1H),3.99-4.06(m,1H),4.23(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),4.45(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),7.28-7.36(m,5H).
LC/MS(測定條件B)RT=1.60,[M+H]+=264.
步驟3
於化合物xi-38(10.9g、41mmol)之甲苯(110ml)溶液中，冰冷下，添加1.0mol/L鉀-第三丁醇-THF溶液(49.5mL、50mmol)，並於0℃攪拌20分鐘。將反應溶液加到2mol/L鹽酸水溶液(25ml、50mmol)、中和。於混合液中添加飽和碳酸氫鈉水，將溶液作成鹼性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-39(6.06g、產率64%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.98(d,J=16.6Hz,1H),3.09(d,J=16.8Hz,1H),3.59(d,J=13.3Hz,1H),3.83(d,J=6.3Hz,1H),3.89-3.91(m,1H),4.11(d,J=13.3Hz,1H),4.31(dd,J=9.8,3.3Hz,1H),4.41(d,J=10.0Hz,1H),7.28-7.36(m,5H).
LC/MS(測定條件B)RT=1.48,[M+H]+=232.
步驟4
於化合物xi-39(50mg、0.22mmol)之甲醇(1ml)溶液中，於-78℃添加氫化硼鈉(8.2mg、0.22mmol)，並攪拌5.5小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液 (0.11ml、0.22mmol)及水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-40(31mg、產率62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(dd,J=10.3,4.5Hz,1H),2.83(d,J=4.0Hz,1H),3.11(d,J=10.3Hz,1H),3.34(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),3.43(dd,J=7.0,7.0Hz,1H),3.65(d,J=12.8Hz,1H),3.76(d,J=13.1Hz,1H),4.09(d,J=9.8Hz,1H),4.15(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),4.57-4.58(m,1H),7.28-7.36(m,5H).
步驟5
於化合物xi-40(0.65g、2.8mmol)之乙醇(20ml)溶液中，添加10wt% Pd(OH)2/C(65mg)，並於氫氣環境下攪拌21.5小時。過濾溶液，減壓餾除溶媒，將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(20ml)。於混合液中，冰冷下，添加三乙基胺(0.78mL、5.6mmol)、4-乙氧基苯磺醯基氯(0.74g、3.4mmol)，並於室溫攪拌2小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-41(0.80g、產率87%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(t,J=6.9Hz,3H),2.99(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),3.26(dd,J=9,9,6.1Hz,1H),3.40(d,J=10.0Hz,1H),4.13(q,J=6.9Hz,2H),4.19(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),4.28-4.34(m,2H),4.50(dd,J=8.3,8.3Hz,1H),5.83(d,J=3.8Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=1.37,[M+H]+=328.
步驟6
於化合物xi-41(100mg、0.31mmol)之THF(0.5ml)溶液中，於-20℃添加六甲基二矽氧烷(0.26ml、1.2mmol)、苯甲醛(0.062ml、0.61mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基(0.083ml、0.46mmol)，於-20℃攪拌2小時後，添加三乙基矽烷(0.15ml、0.92mmol)，並攪拌1.5小時(-20℃~室溫)。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-42(101mg、產率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(t,J=7.0Hz,3H),3.14(dd,J=10.8,3.8Hz,1H),3.23(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),3.73(d,J=10.8Hz,1H),4.10(q,J=7.3Hz,2H),4.23(brm,1H),4.39-4.47(m,2H),4.56-4.62(m,3H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),7.29-7.36(m,5H),7.74(d,J=8.5Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=2.09,[M+H]+=418.
步驟7
於化合物xi-42(665mg、1.59mmol)之THF(7ml)溶液中，冰冷下，添加氫化鋁鋰(121mg、3.19mmol)，並於0℃攪拌1小時。添加飽和羅謝耳鹽(Rochelle salt)水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-43(637mg、產率95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(t,J=6.9Hz,3H),2.00-2.03(m,1H),2.50-2.53(m,1H),3.14-3.17(m,2H),3.73(d,J=11.8Hz,1H),3.76-3.81(m,1H),3.85-3.93(m,4H),4.02(t,J=4.8Hz,1H),4.09(q,J=6.7Hz,2H),4.35(d,J=11.8Hz,1H),4.65(d,J=11.5Hz,1H),6.97(d,J=8.5Hz,2H),7.31-7.37(m,5H),7.77(d,J=8.8Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=1.83,[M+H]+=422.
步驟8
於化合物xi-43(562mg、1.33mmol)之THF(10ml)溶液中，冰冷下，添加三苯基膦(770mg、2.94mmol)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(686mg、2.94mmol)，並攪拌1小時。減壓餾除溶媒，使獲得的殘渣溶解於二乙基醚。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-44(521mg、產率97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(t,J=6.9Hz,3H),2.83-2.90(m,1H),3.19(dd,J=9.7,9.7Hz,1H),3.51(dd,J=9.7,9.7Hz,1H),3.61-3.66(m,2H),3.71(ddd,J=7.5,7.5,7.5Hz,1H),4.04-4.11(m,3H),4.24(dd,J-9.4,3.9Hz,1H),4.33(dd,J=5.9,5.9Hz,1H),4.39(d,J=12.0Hz,1H),4.44(d,J=12.0Hz,1H),6.94(d,8.3Hz,2H),7.24-7.36(m,5H),7.71(d,J=8.3Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=2.20,[M+H]+=404.
步驟9
於化合物xi-44(530mg、1.29mmol)之THF(5ml)-甲醇(5ml)溶液中，添加10wt% Pd(OH)2(52mg)，並於氫氣環境下、攪拌4.5小時。過濾溶液，減壓餾除溶媒，將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(4ml)。於混合液中，冰冷下，添加三乙基胺(0.35mL、2.49mmol)、三甲基胺鹽酸鹽(36mg、0.37mmol)、TsCl(355mg、1.86mmol)之二氯甲烷(2ml)混合溶液，並於0℃攪拌1小時。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-13(529mg、產率88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(t,J=6.9Hz,3H),2.44(s,3H),2.94-2.97(m,1H),3.18(dd,J=11.8.5.3Hz,1H),3.24-3.29(m,2H),3.54(dd,J=9.7,4.6Hz,1H),3.81(d,J=10.0Hz,1H),3.91(d,J=9.8Hz,1H),4.00-4.03(m,1H),4.14(q,J=6.9,2H),4.49(dd,J=11.7,5.4Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.0Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=2.16,[M+H]+=468.
參考例25
步驟1
於化合物xi-45(1.58g、3.81mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，冰冷下，添加三乙基胺(1.27mL、9.15mmol)、三甲基胺鹽酸鹽(109mg、1.14mmol)、及氯化p-甲苯磺醯基(1017mg、5.33mmol)，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-46(2.05g、產率95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.09(3H,s),-0.07(3H,s),0.73(9H,s),1.45(3H,t,J=6.9 Hz),1.76-1.85(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.46(3H,s),3.00(1H,d,J=10.3 Hz),3.51(1H,dd,J=10.7,4.0 Hz),3.79(1H,s),4.02-4.10(3H,m),4.26-4.28(1H,m),4.42(1H,d,J=9.8 Hz),6.93(2H,d,J=8.7 Hz),7.37(2H,d,J=7.8 Hz),7.68(2H,d,J=8.5 Hz),7.82(2H,d,J=8.0 Hz).
步驟2
氮氣環境下，於丙二酸二甲酯(1.89mL、16.5mmol)之DMF(20mL)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(658mg、16.5mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加化合物xi-46(1.87g、3.29mmol)之DMF(10mL)溶液，於100℃攪拌5小時。放冷後，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-47(1.40g、產率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.08(3H,s),-0.05(3H,s),0.74(9H,s),1.26(1H,t,J=7.0 Hz),1.44(3H,t,J=6.9 Hz),1.49-1.56(1H,m),1.64-1.72(1H,m),2.09-2.19(1H,m),2.32-2.42(1H,m),3.04(1H,dd,J=11.0,4.3 Hz),3.58(1H,dd,J=11.0,5.2 Hz),3.70(1H,t,J=7.3 Hz),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.03-4.10(2H,m),4.31-4.34(1H,m),6.95(2H,d,J=8.2 Hz),7.73(2H,d,J=8.3 Hz).
步驟3
氮氣環境下，於氫化鋁鋰(401mg、10.6mmol)之THF(15mL)懸浮液中，冰冷下，歷經20分鐘緩緩滴入化合物xi-47(1.40g、2.64mmol)之THF(15mL)溶液。滴入結束後，於室溫攪拌2小時。於反應液中，添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-48(739mg、產率59%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.07(3H,s),-0.05(3H,s),0.75(9H,s),1.45(3H,t,J=6.9 Hz),1.66-1.85(2H,m),1.93-2.02(1H,m),2.33(1H,t,J=5.1 Hz),2.41(1H,t,J=5.3 Hz),3.08(1H,dd,J=10.8,3.6 Hz),3.59(1H,dd,J=10.9,5.0 Hz),3.68-3.86(5H,m),4.08(2H,q,J=7.0 Hz),4.27-4.34(1H,m),6.96(2H,d,J=8.0 Hz),7.74(2H,d,J=7.8 Hz).
步驟4
氮氣環境下，於化合物xi-48(739mg、1.56mmol)之THF(8mL)溶液中，冰冷下，添加1.65mol/L n-丁基鋰-己烷溶液(0.95mL、1.56mmol)，並攪拌30分鐘。添加氯化p-甲苯磺醯基(297mg、1.56mmol)之THF(8mL)溶液，並升溫至室溫攪拌1小時。於反應液中，冰冷下，再添加1.65mol/L n-丁基鋰-己烷溶液(0.95mL、1.56mmol)，於60℃攪拌2小時。放冷後，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-49(637mg、產率90%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.07(3H,s),-0.06(3H,s),0.75(9H,s),1.45(3H,t,J=6.9 Hz),1.58-1.61(1H,m),1.93-2.02(1H,m),2.29-2.39(1H,m),3.08(1H,dd,J=10.8,3.8 Hz),3.12-3.19(1H,m),3.50-3.60(2H,m),4.04-4.16(3H,m),4.24-4.30(1H,m),4.44-4.53(2H,m),4.76-4.83(2H,m),6.95(2H,d,J=8.5 Hz),7.71-7.79(2H,m).
步驟5
於化合物xi-49(342mg、0.749mmol)之THF(7mL)溶液中，冰冷下，添加1mol/L氟化四丁基銨-THF溶液(1.12mL、1.12mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得粗生成物。
將獲得的化合物溶解於二氯甲烷(7mL)，冰冷下冷卻。於反應液中添加三乙基胺(0.54mL、3.90mmol)、三甲基胺鹽酸鹽(21mg、0.23mmol)、及氯化p-甲苯磺醯基(372mg、1.94mmol)，並於室溫攪拌12小時。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-14(263mg、產率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H,t,J=6.9 Hz),1.61-1.70(1H,m),1.88-1.99(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.46(3H,s),3.01-3.12(1H,m),3.47-3.56(3H,m),4.10(2H,q,J=6.8 Hz),4.39-4.48(2H,m),4.71-4.81(3H,m),6.95(2H,d,J=8.5 Hz),7.32(2H,d,J=7.9 Hz),7.56(2H,d,J=7.9 Hz),7.69(2H,d,J=8.5 Hz).
參考例26
步驟1
以與Tetrahedron：Asymmetry,vol.13,p.1103-1113記載之方法同樣之方法合成的化合物xi-50(3.43g、6.57mmol)之THF(35mL)溶液中，添加Pd/C(699mg)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌一晚。反應液以矽藻土過濾，以THF洗淨。減壓濃縮濾液，獲得化合物xi-51(2.53g、產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.48(1H,dd,J=10.4,4.6 Hz),3.80(1H,dd,J=10.4,5.1 Hz),3.68-3.63(1H,m),3.17-3.09(2H,m),3.06-3.01(2H,m),2.88-2.82(1H,m),2.04-1.96(1H,m),1.86-1.72(3H,m),1.07-1.04(18H,m),0.89(9H,s),0.05(6H,d,J=1.8 Hz).
步驟2
於化合物xi-51(1g、2.58mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，冰冷下添加三乙基胺(536μL、3.87mmol)、4-異丙氧基苯磺醯基氯(726mg、3.09mmol)，並於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，於殘渣中添加鹽酸、水， 並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析粗純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得粗生成物(1.61g)。
於獲得的粗生成物(1.61g)之THF(20mL)溶液中，添加2mol/L鹽酸水溶液(4.12mL、8.24mmol)，並於50℃攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-52(1.03g、2步驟產率85%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(2H,d,J=8.8 Hz),6.96(2H,d,J=8.8 Hz),4.66-4.60(1H,m),4.10-4.04(1H,m),3.96-3.89(1H,m),3.83-3.77(1H,m),3.69-3.64(1H,m),3.57-3.51(1H,m),3.22-3.15(1H,m),2.87-2.83(1H,m),1.97-1.82(2H,m),1.37(6H,d,J=6.0 Hz),1.00(21H,s).
步驟3
於化合物xi-52(820mg、1.74mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，冰冷下添加三乙基胺(361μL、2.61mmol)、甲烷磺醯基氯(163μL、2.09mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，於殘渣中添加鹽酸、水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後、減壓濃縮，不純化獲得的殘渣而使用於下一步驟。
將獲得的殘渣溶解於THF(10mL)，添加1mol/L氫化三乙基硼鋰之THF溶液(8.69mL、8.69mmol)，並回 流2小時。於反應液中添加鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-53(719mg、2步驟產率91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H,d,J=8.7 Hz),6.94(2H,d,J=8.7 Hz),4.65-4.59(1H,m),3.94-3.88(1H,m),3.74-3.67(1H,m),3.48-3.42(1H,m),3.19-3.11(1H,m),1.89-1.78(2H,m),1.37(6H,d,J=6.0 Hz),1.23(3H,d,J=6.8 Hz),0.99(21H,s).
步驟4
於化合物xi-53(710mg、1.56mmol)之THF(5mL)溶液中，添加1mol/L溴化四丁基銨之THF溶液(1.87mL、1.87mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XI-15(458mg、產率98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H,d,J=8.5 Hz),6.95(2H,d,J=8.5 Hz),4.67-4.58(1H,m),4.07-4.01(1H,m),3.63-3.50(2H,m),3.31-3.24(1H,m),1.85-1.67(2H,m),1.37(6H,d,J=6.0 Hz),1.34(3H,d,J=6.7 Hz).
參考例27
步驟1
將苄基三苯基鏻氯(100mg、0.257mmol)溶解於THF(1.0mL)，添加NaOtBu(24.7mg、0.257mmol)，並於-78℃攪拌30分鐘。於反應液中於-78℃緩緩滴入化合物xi-54(100mg、0.234mmol)之THF(0.5mL)溶液，並攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物xi-55(83.1mg、非對映異構物比3：1、產率71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(2H,d,J=8.3 Hz),7.38-7.30(5H,m),6.92(2H,d,J=8.3 Hz),6.51(1H,d,J=15.8 Hz),6.17(1H,dd,J=15.9,7.4 Hz),4.63-4.57(1H,m),4.34(1H,s),4.26(1H,dd,J=14.7,7.2 Hz),3.70(1H,dd,J=10.9,4.6 Hz),3.30(1H,d,J=11.3 Hz),1.93(2H,t,J=5.6 Hz),1.38(6H,d,J=5.8 Hz),0.80(9H,s),0.01(6H,d,J=8.3 Hz).
步驟2
使化合物xi-55(67mg、0.134mmol)溶解於2mol/L鹽酸-二烷溶液(0.5mL)，將反應液於室溫攪拌3小時。減壓餾除反應液，獲得化合物XI-16(51.7mg、產率100%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.14,[M+H]+=388.
參考例28
步驟1
於2-溴吡啶(0.647mL、6.75mmol)之二乙基醚(40.0mL)溶液中，於-78℃緩緩滴入1.6mol/L n-丁基鋰己烷溶液(4.22mL、6.75mmol)，並攪拌30分鐘。於反應液中，於-78℃緩緩滴入化合物xi-56(2.13g、6.75mmol)之THF(4.0mL)溶液，攪拌2小時。於反應液中添加2mol/L之鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得化合物xi-57之粗生成物(2.51g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,d,J=4.3 Hz),8.03(1H,d,J=7.8 Hz),7.83(1H,t,J=7.7 Hz),7.46(1H,t,J=6.0 Hz),3.38(2H,t,J=5.0 Hz),3.27(2H,d,J=5.8 Hz),2.55(1H,dd,J=9.9,6.1 Hz),2.41(1H,dd,J=12.0,7.3 Hz),1.41(9H,s),0.87(9H,s),0.09(6H,s).
步驟2
於化合物xi-57(2.51g、6.36mmol)之甲醇(20.0mL)溶液中，於-10℃添加氫化硼鈉(289mg、7.63mmol)，並攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得化合物xi-58之粗生成物(2.46g)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.01,2.06[M+H]+=397.
步驟3
於化合物xi-58(2.46g、6.20mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液中，於0℃添加甲烷磺醯基氯(0.58mL、7.44mmol)、三乙基胺(2.58mL、18.61mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，減壓餾除溶媒，獲得粗生成物(2.70g)。
於獲得的化合物(2.70g)之DMF(30.0mL)溶液中，於0℃添加氫化鈉(0.25mg、6.26mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得化合物xi-59之粗生成物(2.36g)。
LC/MSMS(測定條件B)RT=2.30,2.54[M+H]+=379.
步驟4
將化合物xi-59(2.15g、5.68mmol)溶解於2mol/L鹽酸二烷溶液(22.5mL)，於室溫攪拌30分鐘。減壓餾除反應液。
於獲得的化合物(1.14g)之二氯甲烷(11.0mL)溶液中添加4-異丙氧基苯磺醯基氯(1.467g、6.25mmol)、三乙基胺(2.36mL、17.04mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，減壓餾除溶媒，獲得化合物xi-60粗生成物(2.06g)。
LC/MSMS(測定條件B)RT=1.25,1.34[M+H]+=363.
步驟5
於化合物xi-60(2.06g)之二氯甲烷(15.0mL)之溶液中，添加甲烷磺醯基氯(0.53mL、6.82mmol)、三乙基胺(2.36mL、17.05mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並減壓餾除溶媒。
將獲得的化合物(2.38g)溶解於DMA(20.0mL)，添加乙酸銫(2.07g、10.79mmol)，並於85℃攪拌5小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，並減壓餾除溶媒。
將獲得的化合物(1.95g)溶解於甲醇(20.0mL)，添加碳酸鉀(1.33g、9.65mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，減壓餾除溶媒，獲得化合物XI-17之粗生成物(1.39g)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.25,1.35[M+H]+=363.
藉由與上述同樣之方法，合成以下所示化合物。
參考例29
步驟1
於化合物xii-1(5g、35.2mmol)中緩緩添加肼一水合物(10mL)，於150℃攪拌3小時。減壓濃縮反應液，添加水，經由濾取析出的固體，獲得化合物xii-2(1.98g、產率41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.40(1H,br s),7.32-7.28(1H,m),7.18-7.12(2H,m)
步驟2
將化合物xii-2(500mg、3.67mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)，添加氫氧化鉀(721mg、12.86mmol)及碘(1.63g、6.43mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、亞硫酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物XII-1(852mg、產率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H,s),8.11(1H,d,J=3.51 Hz),7.54-7.50(1H,m),7.10-7.08(2H,m).
藉由與上述同樣之方法，合成以下之吲唑衍生物。
化合物XII-2
1H-NMR(CDCl3)δ：10.53(1H,br s),7.44(2H,ddd,J=7.70,6.25,0.76 Hz),7.18(1H,dd,J=8.08,7.47 Hz).
實施例1
步驟1
氮氣環境下，使化合物1(150mg、0.660mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，冰冷下添加三乙基胺(183μL、1.32mmol)及甲烷磺醯基氯(77μL、0.990mmol)，並於室溫攪拌80分鐘。於反應液中，添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，無水以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣並未純化，使用於步驟2。
步驟2
氮氣環境下，使化合物III-1(171mg、0.726mmol)溶解於DMF(1mL)，冰冷下添加60%氫化鈉(29.0mg、0.726mmol)，攪拌10分鐘。於反應液中添加步驟1所獲得的化合物2之DMF(1mL)溶液，加熱至85℃，並攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫後，添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物3(88mg、產率30%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.85,[M+H]+=446.
步驟3
氮氣環境下，使化合物4(85mg、0.191mmol)溶解於乙酸乙酯(2mL)，於室溫添加4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(0.24mL、0.954mmol)，並攪拌1小時。反應結束後，餾除溶媒，獲得化合物4(73mg)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.43,[M+H]+=346.
步驟4
氮氣環境下，使化合物4(28mg、0.073mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，冰冷下添加三乙基胺(30μL、0.220mmol)及4-異丙氧基苯磺醯基氯(18.9mg、0.081mmol)，並於室溫攪拌15小時。將反應液濃縮至溶媒成為半量為止後，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物5(40mg、產率100%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.91,[M+H]+=544.
步驟5
使化合物5(40mg、0.074mmol)溶解於DMSO(1mL)，於室溫添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(74μL、0.147mmol)，並攪拌1小時。反應結束後，緩緩滴入2mol/L鹽酸(74μL、0.147mmol)及蒸餾水(20mL)，濾取析出的固體，使加熱乾燥，獲得化合物I-41(33.2mg、產率89%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.35,[M+H]+=502.
實施例2
步驟1
將化合物XI-4(64mg、0.191mmol)溶解於二氯甲烷(1.5mL)，冰冷下，添加三乙基胺(0.053mL、0.382mmol)、甲烷磺醯基氯(0.022mL、0.287mmol)，並攪拌35分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的化合物6並未純化，使用於下一反應。
步驟2
將化合物6(0.191mmol)溶解於DMF(1.5mL)，添加化合物9(54mg、0.229mm ol)、碳酸銫(125mg、0.382mmol)，並於80℃攪拌2小時。室溫冷卻後，添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。獲得的化合物依據一般合成法記載之條件，進行水解，而獲得化合物I-22(18mg、2步驟產率18%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(2H,d,J=8.90 Hz),7.60(1H,dd,J=8.73,5.04 Hz),7.05(2H,d,J=8.90 Hz),6.97-6.88(1H,m),6.75(1H,dd,J=9.23,1.68 Hz),6.17(1H,ddd,J=57.75,56.07,2.52 Hz),4.75-4.62(1H,m),4.41-4.16(2H,m),4.01-3.86(3H,m),3.70-3.59(1H,m),2.87-2.73(1H,m),2.51-2.38(1H,m),1.41(6H,dd,J=5.96,1.43 Hz).
實施例3
步驟1
將化合物XII-1(300mg、1.145mmol)溶解於DMF(3mL)，添加60%氫化鈉(55mg、1.374mmol)，並於室溫攪拌10分鐘。化合物XI-3添加磺醯基化的化合物7(623mg、1.374mmol)，並於80℃攪拌1小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物8(466.3mg、產率75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86(2H,d,J=8.90 Hz),7.74(1H,d,J=9.06 Hz),7.20(1H,t,J=4.45 Hz),7.04(2H, t,J=9.06 Hz),6.94(1H,d,J=8.73 Hz),5.38(1H,t,J=5.71 Hz),4.71-4.63(1H,m),4.07(1H,d,J=7.22 Hz),3.96-3.86(2H,m),3.70(1H,t,J=8.14 Hz),3.24(1H,t,J=9.90 Hz),2.68(1H,dd,J=10.58,7.05 Hz),1.40(6H,d,J=6.04 Hz),0.52(3H,d,J=6.71 Hz).
步驟2
將化合物8(466mg、0.858mmol)溶解於二烷(3mL)及水(0.3mL)，添加氟化銫(391mg、2.57mmol)、烯丙基三丁基錫(0.321mL、1.029mmol)、PdCl2(dppf)(70mg、0.086mmol)，並於85℃攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物9(195.8mg、產率50%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(2H,dt,J=9.46,2.52 Hz),7.74(1H,dt,J=9.51,2.52 Hz),7.35(1H,ddd,J=8.44,4.74,3.15 Hz),7.01-6.92(3H,m),5.89-5.82(1H,m),5.36-5.31(1H,m),5.10-5.06(1H,m),5.03(1H,t,J=1.59 Hz),4.63(1H,td,J=12.30,6.15 Hz),4.06-4.03(1H,m),3.95(1H,s),3.90(1H,dd,J=11.08,2.52 Hz),3.70-3.64(1H,m),3.38(2H,dt,J=6.38,1.51 Hz),3.25(1H,dd,J=10.74,8.73 Hz),2.68-2.58(0H,m),1.39(6H,d,J=6.04 Hz),0.48(3H,d,J=6.88 Hz).
步驟3
將化合物9(190mg、0.415mmol)溶解於乙腈(1.5mL)及水(0.75mL)，添加過碘酸鈉(266mg、1.246mmol) 及10%四氧化鋨(106mg、0.042mmol)，並於室溫攪拌1小時。反應液以矽藻土過濾，並減壓餾除濾液。添加水，並以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒。未純化而使用下一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.60(1H,s),7.83(2H,t,J=4.39 Hz),7.71(1H,d,J=9.06 Hz),7.05-6.94(4H,m),5.37(1H,d,J=4.67 Hz),4.69-4.62(2H,m),4.09(1H,dd,J=16.48,12.64 Hz),3.91(1H,dd,J=8.10,5.63 Hz),3.69(2H,dt,J=15.20,6.52 Hz),3.23(1H,t,J=10.03 Hz),2.66(1H,d,J=18.95 Hz),1.40(6H,d,J=6.04 Hz),0.50(3H,d,J=6.87 Hz).
步驟4
將化合物10(190mg、0.415mmol)溶解於tert-丁醇(2mL)及水(1mL)，添加磷酸二氫鈉(50mg、0.416mmol)、2-甲基丁烯(0.286ml、2.7mmol)、亞氯酸鈉(132mg、1.455mmol)，並於室溫攪拌一小時。於反應液中添加2mol/L之鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物I-59(87.6mg、產率44%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.82(2H,d,J=8.24 Hz),7.37(1H,s),6.98(4H,d,J=8.54 Hz),5.35(1H,s),4.65(1H,t,J=5.72 Hz),4.13-4.01(1H,m),3.91(1H,d,J=11.13 Hz),3.71(2H,s),3.65(1H,t,J=8.08 Hz),3.22(1H,t,J=9.30 Hz),2.63(1H,s),1.38(6H,d,J=5.64 Hz),0.48(3H,d,J=6.25 Hz).
實施例4
步驟1
氮氣環境下，使60%氫化鈉(27.9mg、0.698mmol)懸浮於DMF(1mL)，添加化合物III-1(150mg、0.635mmol)之DMF(1mL)溶液，並於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加化合物11(129mg、0.698mmol)，並於60℃攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物12(41mg、產率15%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.36,[M+H]+=422.
步驟2以後
以與實施例1之步驟3-5同樣之方法，獲得化合物I-25。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.69(2H,d,J=8.8 Hz),7.67(1H,d,J=10.1 Hz),7.46(1H,dd,J=10.1,2.0 Hz),7.08(2H,d,J=8.8 Hz),6.99(1H,dt,J=12.8,4.6 Hz),5.69-5.58(1H,m),5.01-4.91(1H,m),4.80-4.67(1H,m),4.38-4.25(1H,m),3.84-3.69(1H,m),3.76(2H,s),3.55 (1H,dd,J=10.3,6.0 Hz),3.49-3.40(1H,m),3.11(1H,dd,J=10.2,5.0 Hz),1.31(6H,d,J=6.1 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.92,[M+H]+=478.
實施例5
氮氣環境下，於化合物13(90mg、0.178mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，於0℃滴入DAST(35μl、0.267mmol)，緩緩升溫至室溫並一邊攪拌3.5小時。冰冷下，添加飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。獲得的化合物(22mg)依據本說明書一般合成法所記載的方法，進行水解，獲得化合物I-26(11mg、2步驟產率14%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.73(2H,d,J=8.7 Hz),7.61(1H,dd,J=9.0,4.8 Hz),7.02-6.89(2H,m),6.94(2H,d,J=8.6 Hz),5.33(1H,dd,J=52.4,2.5 Hz),5.09-4.95(1H,m),4.70-4.58(1H,m),3.98(1H,dd,J=10.7,7.7 Hz),3.86(2H,s),3.82(1H,d,J=3.4 Hz),3.75-3.62(2H,m),1.38(6H,d,J=6.0 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=2.16,[M+H]+=480.
實施例6
氮氣環境下，於化合物I-25(23mg、0.048mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加Dess-Martin過碘烷(30.6mg、0.072mmol)，並攪拌4.5小時。添加1mol/L硫代硫酸鈉水溶液及1mol/L鹽酸後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物I-27(18mg、產率80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79(2H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,dd,J=8.9,5.0Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,t,J=9.7Hz),6.88(1H,d,J=9.1Hz),5.13(1H,t,J=9.2Hz),4.71-4.63(1H,m),4.38(1H,t,J=9.5Hz),4.10(2H,d,J=17.6Hz),3.94(2H,d,J=1.2Hz),3.73(1H,t,J=10.2Hz),3.56(1H,d,J=18.0Hz),1.40(6H,d,J=6.0Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=2.07,[M+H]+=476.
實施例7
步驟1
合成於實施例4之化合物I-25之際，經由中間體14(25mg、0.048mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中，冰冷下依序添加三乙基胺(13μL、0.096mmol)、甲烷磺醯基氯(5.6μL、0.072mmol)，並攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。不進行純化，直接利用於下一步驟2。
步驟2
於獲得的殘渣中，室溫下添加1mol/L甲醇鈉(0.481mL、0.481mmol)，使溶解後，於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加1mol/L鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-28(8.7mg、產率39%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.94-7.61(4H,m),7.26-7.04(3H,m),6.10-5.99(1H,m),4.78-4.51(3H,m),4.36-4.21(2H,m),4.03-3.88(2H,m),1.31-1.20(6H,m).
LC/MS(測定條件B)RT=2.19,[M+H]+=460.
實施例8
步驟1
合成化合物I-38之際使經由的中間體16(290mg、0.548mmol)溶解於乙腈(3mL)。於化合物溶液中，於室溫中添加過碘酸鈉(351mg、1.643mmol)之水(3mL)溶液。再添加10%四氧化鋨(139mg、0.055mmol)，攪拌6小時後，靜置1日。反應液以水(5mL)及乙酸乙酯(5mL)稀釋後，不溶物以矽藻土過濾去除。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後、減壓餾除溶媒，不純化獲得的化合物17(280mg)而使用於下一步驟。
步驟2
使獲得的化合物17(200mg)溶解於THF(4mL)，於室溫添加氫化硼鈉(14.2mg、0.376mmol)。於室溫攪拌6小時後，並靜置一晚。添加1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物18(74mg)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.44,[M+H]+=534.
步驟3
獲得的化合物18，依據本說明書一般合成法所記載的方法進行水解，獲得化合物I-64。
LC/MS(測定條件B)RT=1.93,[M+H]+=492.
實施例9
步驟1
氮氣環境下，使化合物17(80mg)溶解於乙醇(2mL)，於室溫添加甲醇胺鹽酸鹽(15.1mg、0.181mmol)及乙酸鈉(14.8mg、0.181mmol)。於室溫攪拌10小時後並靜置一晚。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物19(34mg)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.70,[M+H]+=561.
步驟2
化合物19依據本說明書一般合成法所記載的方法進行水解，獲得化合物I-65。
LC/MS(測定條件B)RT=2.20,[M+H]+=519.
實施例10
步驟1
以與Tetrahedron,1996,vol.52,no.47,p.15017-15030記載之方法同樣之方法合成的化合物20，以與本說明書之一般合成法記載的方法同樣之方法，使與化合物III-1反應，而合成化合物21。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(2H,d,J=7.58 Hz),7.61-7.54(1H,m),7.45-7.33(5H,m),6.93-6.79(4H,m),5.28(1H,d,J=12.13 Hz),5.21(1H,d,J=12.13 Hz),5.13-4.96(2H,m),4.66-4.54(2H,m),4.00-3.92(1H,m),3.78-3.66(3H,m),2.95-2.84(1H,m),2.44-2.35(1H,m),1.37(6H,d,J=6.06 Hz),1.22(6H,d,J=6.06 Hz).
步驟2
將化合物21(120mg、0.188mmol)溶解於乙醇(2mL)，添加Pd-碳(12mg)，氫氣環境下，於室溫攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以矽藻土過濾，並減壓餾除濾液。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)，獲得化合物22(102.7mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(2H,d,J=8.08 Hz),7.56-7.49(1H,m),7.11-7.04(1H,m),6.88-6.76(3H,m),5.27-5.18(1H,m),5.06-4.95(1H,m),4.64-4.52(2H,m),4.17-4.02(1H,m),3.72(2H,s),3.67-3.60(1H,m),2.92-2.79(1H,m),2.72-2.62(1H,m),1.34(6H,d,J=6.06 Hz),1.20(6H,d,J=6.06 Hz).
步驟3
將化合物22(35mg、0.064mmol)溶解於DMF(1mL)，添加二異丙基乙基胺(0.056mL、0.320mmol)、HATU(36.5mg、0.096mmol)、氯化銨(5.1mg、0.096mmol)，並於室溫攪拌5小時。添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物23(29mg、產率83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(2H,d,J=8.59 Hz),7.62-7.56(1H,m),7.01(1H,br s),6.95-6.87(4H,m),5.68-5.62(1H,m),5.08-4.96(2H,m),4.69-4.59(1H,m),4.38(1H,d,J=6.06 Hz),4.01-3.92(1H,m),3.80-3.73(3H,m),2.70-2.62(1H,m),2.57-2.46(1H,m),1.43-1.36(6H,m),1.23(6H,d,J=6.06 Hz).
步驟4
將化合物23藉由本說明書之一般合成法記載的方法進行水解，獲得化合物I-2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.68-7.52(4H,m),7.42(1H,d,J=10.61 Hz),7.26-7.21(1H,br m),7.02-6.93(1H,br m),6.89(2H,d,J=8.08 Hz),5.30-5.22(1H,m),4.73-4.61(1H,m),4.37-4.29(1H,m),3.98-3.89(1H,m),3.72-3.15(3H,m),2.69-2.14(2H,m),1.33-1.19(6H,m).
實施例11
步驟1
將化合物23(26mg、0.048mmol)溶解於THF(1mL)，冰冷下添加三乙基胺(0.021mL、0.155mmol)、無水三氟乙酸(0.011mL、0.077mmol)，並攪拌1小時半。再次於冰冷下添加三乙基胺(0.021mL、0.155mmol)、無水三氟 乙酸(0.011mL、0.077mmol)，攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物24(19mg、產率76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.69(2H,d,J=8.59 Hz),7.65-7.58(1H,m),6.99-6.90(2H,m),6.85(2H,d,J=8.59 Hz),5.16-4.99(2H,m),4.94-4.88(1H,m),4.65-4.56(1H,m),3.88-3.71(4H,m),3.18-3.09(1H,m),2.74-2.65(1H,m),1.38(6H,d,J=4.55 Hz),1.24(6H,d,J=6.06 Hz).
步驟2
於化合物24(18mg、0.035mmol)之THF溶液中添加0.1mol/L氫氧化鋰水溶液(0.348mL、0.035mmol)，並於室溫攪拌2小時。添加0.1mol/L氫氧化鋰水溶液(0.174mL、0.017mmol)，並於室溫攪拌1小時。再添加0.1mol/L氫氧化鋰水溶液(0.384mL、0.035mmol)，攪拌6小時，靜置整夜。添加水、10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-7(12mg、產率71%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.89-7.54(4H,m),7.20-6.92(3H,m),5.49-5.41(1H,m),5.06-4.99(1H,m),4.76-4.64(1H,m),3.96-3.61(4H,m),2.89-2.72(2H,m),1.31(6H,d,J=5.56 Hz).
實施例12
將化合物22(21mg、0.038mmol)之二氯甲烷溶液(1mL)冷卻至-10℃，添加三乙基胺(6.4μL、0.046mmol)、氯碳酸乙基酯(4.0μL、0.042mmol)，攪拌35分鐘。再添加溴化四丁基銨(1.2mg、3.8μmol)、氫化硼鈉(3.2mg、0.084mmol)，並於-5℃激烈攪拌35分鐘。添加2mol/L鹽酸水溶液(0.070mL)、水、乙酸乙酯，於-5℃攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。獲得的化合物依據本說明書之一般合成法所記載的方法進行水解，獲得化合物I-9(14mg、產率75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.51(3H,m),6.96-6.88(2H,m),6.78(2H,d,J=8.59 Hz),5.06-4.97(1H,m),4.63-4.54(1H,m),4.07-3.91(3H,m),3.82-3.66(4H,m),3.52-3.44(1H,m),2.68-2.57(1H,m),2.40-2.28(1H,m),1.40-1.34(6H,m).
實施例13
將合成化合物I-9之際經由的中間體25(25mg、0.047mmol)溶解二氯甲烷(1mL)，冰冷下添加DAST(6.2μL、0.047mmol)，並攪拌1小時。添加DAST(6.2μL、0.047mmol)，再次攪拌20分鐘。緩緩升溫至室溫，並靜置一晚。添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。獲得的化合物依據一般合成法記載之條件，進行水解，獲得化合物I-12(16mg、產率74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.74-7.57(3H,m),7.06-6.89(4H,m),5.14-4.91(1H,m),4.82-4.70(1H,m),4.69-4.57(1H,m),4.26-4.15(1H,m),4.02-3.92(3H,m),2.91-2.61(2H,m),2.50-2.22(2H,m),1.38(6H,d,J=5.56 Hz).
實施例14
步驟1
將化合物23(44mg、0.082mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，冰冷下添加三乙基胺(0.017mL、0.123mmol)、甲烷磺醯基氯(7.6μL、0.098mmol)，並攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的化合物26不純化而使用於下一反應。
步驟2
將化合物26溶解於DMSO(1.5mL)，添加氰化鈉(12mg、0.240mmol)，並於90℃加熱攪拌5小時。室溫冷卻後並靜置一晚。以乙酸乙酯稀釋，添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)，獲得的化合物依據一般合成法記載之條件，進行水解，獲得化合物I-14(9.4mg、產率23%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.04,[M+H]+=501.
實施例15
將化合物26(0.058mmol)溶解於甲醇(1mL)，添加1.02mol/L甲醇鈉-甲醇溶液(0.285mL、0.291mmol)， 並加熱回流4小時。室溫冷卻後，添加1.02mol/L甲醇鈉-甲醇溶液(0.571mL、0.583mmol)，再次加熱回流2小時半。室溫冷卻後，添加水、2mol/L鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-16(14mg、產率47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67(2H,d,J=8.08 Hz),7.61-7.52(1H,m),6.96-6.81(4H,m),5.18-5.07(1H,m),4.66-4.55(1H,m),4.16-3.99(1H,m),3.92-3.83(3H,m),3.73-3.56(3H,m),3.44(3H,s),2.58-2.46(1H,m),2.39-2.29(1H,m),1.38-1.34(6H,m).
實施例16
步驟1
將合成化合物I-11之際經由的中間體27(20mg、0.038mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，冰冷下，添加Dess-Martin過碘烷(24mg、0.057mmol)，並於室溫攪拌1小時。添加Dess-Martin過碘烷(24mg、0.057mmol)，再次於室溫攪拌5小時，並靜置一晚。添加6%硫代硫酸鈉水溶液、水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物28(16mg、產率79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.83(1H,s),7.80(2H,d,J=8.08 Hz),7.70-7.61(1H,m),7.06-6.81(4H,m),5.09-4.98(1H,m),4.84-4.75(1H,m),4.73-4.60(1H,m),4.09-4.01(1H,m),3.90-3.84(3H,br m),3.69-3.61(1H,m),2.81-2.70(1H,m),2.50-2.39(1H,m),1.40(6H,d,J=5.56 Hz),1.24(6H,d,J=6.06 Hz).
步驟2
將化合物28(16mg、0.030mmol)溶解於乙醇(1mL)，冰冷下，添加甲醇胺鹽酸鹽(3mg、0.036mmol)，於室溫攪拌4小時，並靜置一晚。添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。獲得的化合物依據本說明書之一般合成法記載的方法進行水解，獲得化合物I-19(13mg、產率87%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.24,[M+H]+=519.
實施例17
步驟1
將化合物27(32mg、0.060mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，冰冷下，添加三乙基胺(0.013mL、0.091mmol)、p-甲苯磺醯基氯(15mg、0.078mmol)，攪拌1小時。添加三乙基胺(0.013mL、0.091mmol)、p-甲苯磺醯基氯(15mg、0.078mmol)，升溫至室溫，再攪拌55分鐘。添加DMAP(0.7mg、6.0μmol)，再攪拌9小時。添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物29(20mg、產率48%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.86,[M+H]+=688.
步驟2
將咪唑(2.8mg、0.041mmol)溶解於DMF(1mL)，添加氫化鈉(1.7mg、0.041mmol)，攪拌10分鐘。滴入化合物29(19mg、0.028mmol)之DMF溶液(1mL)，於60℃加熱攪拌4小時。室溫冷卻後，添加水、飽和氨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗 淨後，以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。獲得的化合物依據一般合成法記載之條件進行水解，獲得化合物I-20(5.5mg、產率25%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.51,[M+H]+=542.
實施例18
步驟1
於烯丙基胺(3.35mL、44.7mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液，冰冷下，添加化合物30(5.0g、21.3mmol)。冰冷下攪拌後，反應液以稀鹽酸、水、食鹽水洗淨。之後，以芒硝乾燥，減壓下餾除溶媒而獲得油狀物(6.22g)。於獲得的油狀物(2.4g)之DMF(20mL)溶液中添加碳酸銫(4.59g，14.1mmol)、3-溴化-2-甲基-1-丙烯 (1.14mL，11,28mmol)，並攪拌4小時。於反應混合物中，冰冷下，添加稀鹽酸，並以乙酸乙酯萃取，有機層以水、食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶媒，獲得的粗生成物藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得呈無色油狀物之化合物31(2.81g，產率20%)。
步驟2
於獲得的化合物31(3.8g，12.3mmol)之二氯甲烷(120mL)溶液中，氮氣環境下，添加(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕(313mg，0.368mmol)，室溫下攪拌1小時後，反應溶液以矽膠墊(silica pad)過濾。減壓濃縮濾液所獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)而獲得呈白色固體之化合物32(3.01g，產率87%)。
步驟3
於化合物32(0.85g，3.02mmol)之二氯甲烷(8.5mL)溶液中，添加m-氯過苯甲酸(1.49g，6.04mmol)，並攪拌整夜。於反應混合物中添加碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，萃取層以水、食鹽水洗淨，以芒硝乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的粗生成物藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得呈單黄色固體之化合物33(608mg，產率68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H,d,J=6.03 Hz),1.45(3H,s),3.25(1H,d,J=11.75 Hz),3.35-3.40(2H,m),3.55(2H,d,J=11.75 Hz),3.65(2H,d,J=11.75 Hz),4.62(1H,m),6.91-6.96(2H,m),7.66-7.71(2H,m).
步驟4
將化合物33(230mg，0.773mmol)、化合物III-1(219mg，0.927mmol)、碳酸銫(605mg，1.856mmol)之DMA(2mL)懸浮液，於氮氣流下、120℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及稀鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。萃取層以水、食鹽水洗淨，以芒硝乾燥並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得呈淡茶色非晶形之化合物34(183mg，產率44%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H,dd,J=6.32,3.85 Hz),1.40(6H,dd,J=6.04,1.65 Hz),1.54(3H,s),2.34(1H,br s),3.51(2H,dd,J=22.25,10.44 Hz),3.65(2H,dd,J=23.00,16.00 Hz),3.89(1H,dd,J=11.12,3.71 Hz),4.17(1H,dd,J=10.99,7.97 Hz),4.63-4.78(2H,m),4.97-5.05(1H,m),6.90(1H,td,J=8.93,2.11 Hz),7.01(2H,d,J=9.06 Hz),7.05(1H,dd,J=9.20,1.79 Hz),7.57(1H,dd,J=8.93,5.08 Hz),7.82-7.87(2H,m).
步驟5
於化合物34(50mg，0.094mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液中，冰冷下，添加DAST(30mg，0.19mmol)。反應液於室溫攪拌1.5小時後，冰冷下，於反應混合物中添加碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取，減壓下餾除萃取層的溶媒。獲得的粗生成物藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-乙酸乙酯)，獲得呈無色油狀物之化合物35(37mg，產率73%)。
LC/MS(測定條件C)RT=2.63,[M+H]+=536.
步驟6
於化合物35(37mg，0.069mmol)之THF-甲醇混合(1：1,2mL)溶液中，添加4mol/L氫氧化鋰水溶液(69μL，0.28mmol)。室溫下攪拌後，添加稀鹽酸，以二氯甲烷萃取，減壓下餾除萃取層的溶媒，獲得呈淡茶色非晶形之化合物I-85(32.8mg，產率96%)。
LC/MS(測定條件C)RT=2.15,[M+H]+=494.
實施例19
化合物34依據本說明書之一般合成法所記載的方法水解，獲得化合物I-84。
實施例20
將化合物III-1作為起始原料，以與本說明書之一般合成法記載的方法同樣之方法所合成的化合物36(50mg、0.10mmol)、及碳酸銫(99mg、0.30mmol)溶解於乙醇(2mL)，回流條件下攪拌5小時。於反應液中 添加水及2mol/L鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，並減壓餾除溶媒。使獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯後，過濾、濃縮而獲得化合物I-56(31mg、產率66.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.45(1H,s),8.63(1H,d,J=2.01 Hz),8.11(1H,dd,J=8.73,1.34 Hz),7.65(1H,dd,J=8.64,5.29 Hz),7.52(1H,d,J=9.57 Hz),6.94-7.01(2H,m),5.31(1H,t,J=6.63 Hz),4.43(2H,q,J=7.05 Hz),3.93(1H,dd,J=11.58,7.05 Hz),3.48-3.65(4H,m),3.13(1H,t,J=9.90 Hz),2.54-2.62(1H,m),1.38(3H,t,J=6.97 Hz),0.32(3H,d,J=6.55 Hz).
LC/MS(測定條件A)RT=1.99,[M+H]+=463.
實施例21
步驟1
將以與WO2004/112793記載之方法同樣之方法所合成的化合物38(405mg、2.01mmol)溶解於吡啶(4mL)， 添加p-甲苯磺醯基氯(460mg、2.42mmol)、觸媒量之DMAP，並於室溫攪拌一晚。減壓濃縮反應液，添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯=80/20)而獲得呈無色油狀化合物之磺醯基衍生物。
將市售之化合物37(164mg、0.63mmol)溶解於DMF(6mL)，添加獲得的磺醯基衍生物(340mg、0.75mmol)、碳酸銫(611mg、1.87mmol)，並於100℃攪拌3小時。將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯=80/20)而獲得呈無色油狀化合物之化合物39(292mg、產率86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86-7.82(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.7,5.1 Hz),7.04-6.92(4H,m),4.94(1H,td,J=6.9,2.7 Hz),4.71-4.63(1H,m),4.13-4.04(1H,m),3.82(1H,dd,J=11.3,2.7 Hz),3.71(1H,t,J=8.1 Hz),3.26(1H,t,J=9.9 Hz),2.74-2.64(1H,m),1.40(6H,d,J=6.0 Hz),0.50(3H,d,J=6.9 Hz).
步驟2
將(E)-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)丙烯酸酯(182mg，0.81mmol)溶於於DME(4mL)及乙醇(1.5mL)，添加化合物39(292mg，0.54mmol)、PdCl2(dppf)(21.9mg，0.027mmol)、2mol/L碳酸鈉水溶液(0.81mL，1.61mmol)，並於80℃攪拌2小時。將 反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷/乙酸乙酯=75/25)而獲得呈無色油狀化合物之化合物40(246mg、產率89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.87-7.79(3H,m),7.67(1H,d,J=16.2 Hz),7.05-6.97(4H,m),6.56(1H,d,J=16.2 Hz),5.03-4.92(1H,m),4.98(1H,td,J=7.1,3.0 Hz),4.71-4.63(1H,m),4.32(2H,q,J=7.2 Hz),4.07(1H,dd,J=11.3,7.5 Hz),3.83-3.72(2H,m),3.37(1H,t,J=9.8 Hz),2.78-2.66(1H,m),1.43-1.34(9H,m),0.51(3H,d,J=6.9 Hz).
步驟3
化合物40依據本說明書之一般合成法所記載的方法進行水解，獲得化合物I-100。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.09(1H,dd,J=8.9,5.1 Hz),7.78(2H,d,J=8.7 Hz),7.68(1H,dd,J=9.8,2.0 Hz),7.54(1H,d,J=16.3 Hz),7.15-7.09(3H,m),6.57(1H,d,J=16.3 Hz),5.47-5.40(1H,m),4.80-4.70(1H,m),3.92-3.86(1H,m),3.65-3.59(2H,m),3.28-3.19(1H,m),2.63-2.51(1H,m),1.30(6H,dd,J=7.6,6.2 Hz),0.36(3H,d,J=6.7 Hz).
實施例22
步驟1
將化合物40(70mg、0.14mmol)溶解於THF(1.5mL)、乙醇(1.5mL)，添加Pd-碳(14mg)，並於常壓下，氫氣環境下攪拌一晚。反應結束後，以矽藻土過濾去除不溶物，減壓濃縮濾液，而獲得化合物41。化合物41並未純化至其以上，而使用於下一反應。
步驟2
化合物41依據本說明書之一般合成法所記載的方法進行水解，獲得化合物I-101。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.78-7.71(3H,m),7.48(1H,dd,J=10.2,2.0 Hz),7.12(2H,d,J=8.5 Hz),6.94(1H,td,J=9.0,1.8 Hz),5.30-5.25(1H,m),4.79-4.71(1H,m),3.89-3.83(1H,m),3.62-3.52(2H,m),3.20-3.13(1H,m),3.05-2.95(1H,m),2.88-2.78(1H,m),2.54-2.40(1H,m),1.32(6H,dd,J=6.0,3.4 Hz),0.29(3H,d,J=6.6 Hz).
實施例23
將化合物III-1及化合物XI-11作為起始原料，將以與本說明書之一般合成法記載的方法同樣之方法所合成的化合物42(15.5mg、0.024mmol)，藉由依序進行實施例10之步驟2及3、及與實施例11同樣之反應，而合成化合物I-104(2.8mg、6步驟產率26%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(2H,d,J=8.85 Hz),7.62-7.51(1H,m),6.92(5H,d,J=8.85 Hz),5.11-4.99(1H,m),4.67-4.57(1H,m),4.06-3.96(1H,m),3.84(2H,s),3.69-3.57(1H,m),3.28-3.15(1H,m),2.64-2.52(1H,m),2.01(3H,s),1.36(6H,dd,J=6.10,1.53 Hz).
實施例24
將化合物III-1及化合物IV-6作為起始原料，以與本說明書之一般合成法記載的方法同樣之方法所合成的化合物43，藉由使與上述實施例23同樣之方法反應，合成化合物I-105(7.5mg、7步驟產率8.1%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(2H,d,J=9.06 Hz),7.66-7.59(1H,m),7.03-6.89(4H,m),5.12-5.04(1H,m),4.69-4.60(1H,m),3.96(2H,br s),3.88-3.82(2H,m),2.92-2.84(2H,m),2.01(3H,s),1.38(6H,d,J=6.04 Hz).
實施例25
步驟1
於化合物I-37(120mg、0.25mmol)之DMF(2mL)溶液中，冰冷下添加氯化銨(20.3mg、0.38mmol)、三乙基胺(52μL、0.38mmol)、EDC(53mg、0.28mmol)、HOBt(43mg、0.28mmol)、觸媒量之DMAP，並於室溫攪拌一晚。於反應液中添加水，過濾析出的固體。以水充分洗淨獲得的固體，獲得化合物44(120mg、產率100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.85-7.81(2H,m),7.64(1H,dd,J=8.8,5.0 Hz),7.02-6.90(4H,m),6.34(1H,brs),5.44(1H,brs),4.95-4.89(1H,m),4.72-4.63(1H,m),4.01-3.96(1H,m),3.90-3.85(1H,m),3.74-3.64(3H,m),3.27(1H,t,J=9.9 Hz),2.68-2.62(1H,m),1.42-1.38(6H,m),0.51(3H,d,J=6.8 Hz).
步驟2
於化合物44(117mg、0.25mmol)之二氯甲烷(2mL)及吡啶(0.2mL)溶液中，添加三氟乙酸無水物(84μL、0.60mmol)，並於室溫攪拌7小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
於獲得的化合物(93mg、0.20mmol)之DMF(2mL)溶液中，添加疊氮化鈉(66mg、1.02mmol)、三乙基胺鹽酸鹽(140mg、1.02mmol)，並於110℃攪拌8小時。於反應液中，冰冷下添加鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-157(42mg、產率42%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.77(2H,d,J=8.9 Hz),7.58-7.49(2H,m),7.10(2H,d,J=8.9 Hz),6.97(1H,td,J=9.1,2.1 Hz),5.33-5.29(1H,m),4.74-4.65(1H,m),4.40(2H,s),3.84(1H,dd,J=11.2,7.3 Hz),3.69(1H,dd,J=11.3,2.5 Hz),3.58(1H,dd,J=9.3,7.4 Hz),3.17(1H,t,J=10.0 Hz),2.45-2.33(1H,m),1.27(6H,d,J=5.3 Hz),0.32(3H,d,J=6.7 Hz).
實施例26
步驟1
使用與實施例25同樣之方法，由化合物I-97合成化合物45。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.83-7.77(3H,m),7.69(1H,d,J=8.7 Hz),7.42(1H,t,J=7.3 Hz),7.20-7.16(3H,m),5.43-5.38(1H,m),4.20-4.04(4H,m),3.90-3.85(1H,m),3.65-3.57(2H,m),3.16(1H,t,J=10.0 Hz),2.51-2.43(1H,m),1.39(3H,t,J=6.9 Hz),0.28(3H,d,J=6.8 Hz).
步驟2
於化合物45(110mg、0.26mmol)、羥基胺鹽酸鹽(43.2mg、0.62mmol)之乙醇(3mL)懸浮液中，添加28%甲醇鈉甲醇溶液(120mg、0.62mmol)，並回流4小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。
將獲得的殘渣溶解於1,4-二烷(2mL)，添加羰基二咪唑(35mg、0.22mmol)、二吖雙環十一碳烯(32μL、0.22mmol)，並於105℃攪拌2小時。再於反應液中添加氯甲酸苯基酯(27μL、0.22mmol)，並於105℃攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、 飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)，而獲得化合物I-296(22mg、2步驟產率18%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.09,[M+H]+=484.
實施例27
步驟1
於化合物I-97(200mg、0.45mmol)之二氯甲烷懸浮液中，冰冷下添加觸媒量之DMF、氯化草醯(47μL、0.54mmol)，並於0℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，於獲得的殘渣中添加二氯甲烷(2mL)。於反應液中，冰冷下，添加脒氏酸(Meldrum's Acid)(72mg、0.50mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(173μL，0.99mmol)，並於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應液，添加乙醇(4mL)，並回流2小時。減壓濃縮反應液，添加鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物46(43mg、產率19%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.37,[M+H]+=514.
步驟2
於化合物46(40mg、0.078mmol)之乙醇(1mL)懸浮液中，添加肼一水合物(5.7μL、0.12mmol)，於室溫攪拌1小時後，回流3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-297(27mg、產率71%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.44(1H,brs),9.35(0.4H,brs),7.81(2H,d,J=8.9 Hz),7.59(1H,d,J=8.5 Hz),7.47(1H,d,J=8.2 Hz),7.31(1H,t,J=7.5 Hz),7.13(2H,d,J=8.8 Hz),7.03(1H,t,J=7.5 Hz),5.37-5.32(1H,m),5.04(1H,brs),4.07(2H,q,J=6.9 Hz),3.92-3.81(3H,m),3.72-3.67(1H,m),3.61-3.56(1H,m),3.19(1H,t,J=10.0 Hz),2.51-2.42(1H,m),1.33(3H,t,J=7.0 Hz),0.28(3H,d,J=6.8 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.82,[M+H]+=482.
實施例28
於化合物I-97(80mg、0.18mmol)之二氯甲烷(2mL)懸浮液中，冰冷下添加觸媒量之DMF、氯化草醯(19μL、0.22mmol)，並於0℃攪拌1小時。減壓濃縮反應液。
於羥基胺鹽酸鹽(50mg、0.72mmol)之水(0.5mL)溶液中，冰冷下添加三乙基胺(100μL、0.72mmol)、乙腈(2.5mL)，並於0℃攪拌1小時。於反應液中添加前述反應獲得的殘渣之二氯甲烷(2mL)溶液，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-311(36mg、產率43%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.77(1H,brs),8.93(1H,brs),7.81(2H,d,J=8.5 Hz),7.72(1H,d,J=8.2 Hz),7.59(1H,d,J=8.4 Hz),7.34(1H,t,J=7.5 Hz),7.17-7.07(3H,m),5.35-5.30(1H,m),4.15(2H,q,J=6.8 Hz),3.87-3.82(1H,m),3.70-3.46(4H,m),3.20(1H,t,J=9.9 Hz),2.43-2.32(1H,m),1.38(3H,t,J=6.8 Hz),0.28(3H,d,J=6.5 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.78,[M+H]+=459.
實施例29
於化合物I-37(100mg、0.210mmol)之二氯甲烷溶液中，添佳甲烷磺醯醯胺(40mg、0.421mmol)、DMAP(25.7mg、0.21mmol)、DCC(47.7mg、0.231mmol)，並 攪拌整夜。於獲得的懸浮液中添加稀鹽酸，以二氯甲烷萃取。減壓餾除有機層，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(甲醇-氯仿)，獲得化合物I-138(106mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.32(6H,br s),2.35(1H,m),3.15-3.27(2H,m),3.25(3H,s),3.59(1H,m),3.68(1H,m),3.77-3.84(1H,m),3.84(2H,s),4.76(1H,m),5.39(1H,m),5.75(1H,br s),7.01(1H,m),7.09-7.17(2H,m),7.49-7.57(1H,m),7.66-7.75(2H,m),7.75-7.84(2H,m).
實施例30
於化合物48(100mg、0.21mmol)之THF(2ml)溶液中，於-78℃添加1.0mol/L六甲基二矽基疊氮化鈉-THF溶液(0.41ml、0.41mmol)，並於-78℃攪拌30分鐘。添加N-氟苯磺醯亞胺(130mg、0.41mmol)，並由-78℃歷經1.5小時間緩緩升溫至室溫。添加2mol/L鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以無水以硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。
於獲得的殘渣之DMSO(1ml)溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.19ml、0.38mmol)，並攪拌1小時。添加2mol/L鹽酸水溶液(0.19ml、0.38mmol)、水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥， 並減壓餾除溶媒。藉由分取用HPLC純化獲得的殘渣，而獲得化合物I-290(49.7mg、產率50%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.26(d,J=6.8Hz,3H),1.37(t,J=6.8Hz,3H),2.33-2.42(m,1H),3.15-3.88(m,4H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),5.50-5.53(m,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=7.6 Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.81(m,2H),7.81(d,J=8.8Hz,2H).
實施例31
於化合物48(200mg、0.41mmol)之THF(4ml)溶液中，於-78℃添加2.0mol/L二異丙基醯胺鋰-THF溶液(0.21ml、0.41mmol)，並於-78℃攪拌30分鐘。於反應液中添加四氯化碳(0.10ml、1.03mmol)，並於-78℃攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣之DMSO(2ml)溶液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.82ml、1.65mmol)，並於室溫攪拌19小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液(0.82ml、1.65mmol)及水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由分取用HPLC純化，而獲得化合物I-306(38.5mg、產率20%)、 化合物I-307(12.3mg、產率7%)。又，此等2個化合物之絕對立體配置並未決定。
化合物I-306
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.26(d,J=6.8Hz,3H),1.37(t,J=6.9Hz,3H),2.39-2.46(m,1H),3.17(dd,J=9.9,9.9Hz,1H),3.58(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),3.67(dd,J=11.3,2.5Hz,1H),3.88(dd,J=11.2,7.4Hz,1H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),5.06(s,1H),5.35-5.39(m,1H),7.09(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=1.74,[M+H]+=460.
化合物I-307
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.24(d,J=6.8Hz,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H),2.33-2.44(m,1H),3.17(dd,J=9.9,9.9Hz,1H),3.57(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),3.69(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),3.87(dd,J=11.2,7.4Hz,1H),4.13-4.19(m,2H),5.09(s,1H),5.35-5.38(m,1H),7.09(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,2H).
LC/MS(測定條件B)RT=1.75,[M+H]+=460.
實施例32
於化合物48(129.7mg、0.27mmol)之THF(2ml)溶液中，於-78℃，添加2.0mol/L二異丙基醯胺鋰-THF溶液(0.26ml、0.52mmol)，並於-78℃攪拌30分鐘。添加1,2-二溴乙烷(0.138ml、1.60mmol)，並由-78℃緩緩升溫至室溫。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由分取用HPLC純化，而獲得化合物49(44.7mg、產率33%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.69,[M+H]+=512.
步驟2
化合物49藉由本說明書一般合成法記載的方法進行水解，合成化合物I-336。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.22(d,J=6.8Hz,3H),0.93(dd,J=9.2,4.1Hz,1H),1.06-1.11(m,1H),1.38(t,J=6.9Hz,3H),1.42-1.44(m,2H),2.44-2.48(m,1H),3.06(t,J=9.9Hz,1H),3.53-3.61(m,2H),3.90(dd,J=10.9,7.7Hz,1H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),5.36-5.40(m,1H),7.09(dd,7.7,7.7Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.34(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),12.37(brs,1H).
LC/MS(測定條件B)RT=2.13,[M+H]+=470.
實施例33
步驟1
於化合物50(500mg、0.93mmol)之二甲氧基乙烷(8mL)、乙醇(4mL)混合溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環(215mg、1.40mmol)、PdCl2(dppf)(68mg、0.093mmol)、2mol/L碳酸鈉水溶液(1.40ml、2.80mmol)，並於80℃攪拌8小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物51(280mg、產率62%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.51[M+H]+=484.
步驟2
於化合物51(100mg、0.21mmol)之乙腈(3mL)、水(0.75mL)混合溶液中，添加7%四氧化鋨(75mg、0.021mmol)、過碘酸鈉(133mg、0.62mmol)，並回流4小時。過濾反應液，以乙酸乙酯洗淨。於濾液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物52(35mg、產率35%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.45[M+H]+=486.
步驟3
於化合物52(100mg、0.072mmol)之THF(1mL)、水(0.5mL)混合溶液中，添加O-甲基羥基胺鹽酸鹽(9.0mg、0.11mmol)、乙酸鈉(8.9mg，0.11mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
將獲得的化合物(33mg、0.064mmol)溶解於THF(0.75mL)、甲醇(0.75mL)，於反應液中添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(192μL、0.38mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-181(18mg、產率56%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.88(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0 Hz),7.64(2H,t,J=9.4 Hz),7.45(1H,d,J=2.5 Hz),7.35(1H,t,J=7.5 Hz),7.19(1H,dd,J=8.9,2.6 Hz),7.09(1H,t,J=7.4 Hz),5.43-5.38(1H,m),4.17(2H,q,J=6.9 Hz),3.96-3.89(4H,m),3.70(2H,d,J=2.8 Hz),3.63-3.58(2H,m),3.16(1H,t,J=9.7 Hz),2.72-2.63(1H,m),1.38(3H,t,J=6.9 Hz),0.33(3H,d,J=6.5 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=2.27[M+H]+=501.
實施例34
於與實施例33同樣合成的化合物53(168mg、0.33mmol)之THF(2mL)溶液中，冰冷下，添加0.5mol/L9-硼雙環〔3,3,1〕壬烷之THF(0.99mL，0.49mmol)溶液，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加2mol/L二甲基硫醚硼烷之甲苯溶液(0.25mL，0.49mmol)，並於室溫攪拌一晚。再添加水(0.5mL)、30%過氧化氫水(0.5mL)，並於室溫攪拌1小時。再添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.49mL，0.99mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加10%亞硫酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
將獲得的化合物(48mg、0.064mmol)溶解於THF(1mL)、甲醇(1mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(204μL、0.41mmol)，並於室溫攪拌90分鐘。將反應液以0.1mol/L氫氧化鈉水溶液逆萃取。於水層中添加鹽酸作成酸性後，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-314(23.1mg、2步驟產率16%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.98(1H,d,J=8.5 Hz),7.71-7.63(2H,m),7.37(1H,t,J=7.4 Hz),7.11(1H,t,J=7.3 Hz),7.02(1H,s),6.96(1H,d,J=8.3 Hz),5.47-5.42(1H,m),4.16-4.09(2H,m),3.99-3.93(1H,m),3.80(2H,s),3.71-3.58(4H,m),3.25-3.11(3H,m),2.74-2.64(1H,m),1.36(3H,t,J=6.5 Hz),0.36(3H,d,J=6.3 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.87,[M+H]+=488.
實施例35
步驟1
於化合物52(174mg、0.36mmol)之甲醇(1.5mL)、THF(1.5mL)混合溶液中，冰冷下，添加氫化硼鈉(13.56mg、0.36mmol)，並於0℃攪拌15分鐘。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得化合物54之粗生成物(151mg)。
步驟2
於化合物54(48mg、0.098mmol)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中，於-78℃添加DAST(20μL、0.15mmol)，並於-78℃攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。
將獲得的殘渣溶解於THF(0.75mL)、甲醇(0.75mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(140μL、0.28mmol)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-258(15.6mg、2步驟產率34%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.96(1H,d,J=8.8 Hz),7.65(2H,t,J=9.2 Hz),7.36(1H,t,J=7.7 Hz),7.20(1H,s),7.14-7.08(2H,m),5.91(1H,s),5.79(1H,s),5.42(1H,t,J=6.3 Hz),4.17(2H,q,J=6.8 Hz),3.96-3.91(1H,m),3.76-3.58(4H,m),3.13(1H,t,J=9.7 Hz),2.72-2.64(1H, m),1.38(3H,t,J=6.8 Hz),0.34(3H,d,J=6.7 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=2.19[M+H]+=476
實施例36
步驟1
於化合物54(40mg、0.082mmol)之THF(1mL)溶液中，添加疊氮化二苯基磷酸(43μL、0.196mmol)、二吖雙環十一碳烯(30μL、0.196mmol)，並於室溫攪拌2日。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物55(63mg)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.59[M+H]+=513.
步驟2
於化合物55(63mg)之THF(1mL)、甲醇(1mL)混合溶液中添加Pd-碳(13mg)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌4小時。矽藻土過濾反應液，以甲醇洗淨。減壓濃縮濾液。
將獲得的殘渣溶解於二氯甲烷(1.5mL)，冰冷下，添加三乙基胺(30μL、0.22mmol)、乙醯基氯(12.4μL、0.172mmol)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水， 並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。
將獲得的殘渣溶解於THF(1.5mL)、甲醇(1.5mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(70μL、0.14mmol)，並於室溫攪拌一晚。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-259(18.5mg、4步驟產率44%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.39(1H,brs),7.99(1H,d,J=8.8 Hz),7.71-7.64(2H,m),7.37(1H,t,J=7.5 Hz),7.11(1H,t,J=7.4 Hz),7.01(1H,dd,J=8.8,2.5 Hz),6.98-6.96(1H,m),5.48-5.42(1H,m),4.69(2H,d,J=6.0 Hz),4.12(2H,q,J=6.9 Hz),3.96(1H,dd,J=10.7,7.2 Hz),3.82(2H,s),3.70(1H,d,J=10.8 Hz),3.62(1H,t,J=8.2 Hz),3.20(1H,t,J=9.5 Hz),2.74-2.65(1H,m),1.94(3H,s),1.36(3H,t,J=6.9 Hz),0.36(3H,d,J=6.5 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.81[M+H]+=515.
實施例3
於化合物56(95mg、0.193mmol)之THF(1.5mL)、重氫化甲醇(1.5mL)混合溶液中，添加乾燥10%Pd-碳(62mg)，並於重氫氣環境下，於室溫攪拌一晚。反應液以矽藻土過濾後，以乙醇洗淨。減壓濃縮濾液，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(0.1%甲酸含有乙腈-0.1%甲酸含有水溶液)。
將獲得的化合物(8mg、0.017mmol)溶解於THF(0.5mL)、甲醇(0.5mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(52μL、0.104mmol)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加2mol/L鹽酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(氯仿-甲醇)而獲得化合物I-264(7.8mg、產率10%)。
LC/MS(測定條件B)RT=2.04[M+H]+=445.
實施例38
於化合物57(50mg、0.093mmol)之NMP(2mL)溶液中，於室溫添加Zn(CN)2(10.94mg、0.093mmol)、Zn(1.22mg、0.019mmol)及雙(三-tert-丁基膦)鈀(4.76mg、9.32μmol)，並於微波130℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
獲得的化合物藉由本說明書一般合成法記載的方法進行水解，獲得化合物I-172(33mg、2步驟產率80%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.37(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4 Hz),7.78(2H,d,J=8.9 Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,1.2 Hz),7.14(2H,d,J=9.0 Hz),5.46(1H,t,J=5.8 Hz),4.15(2H,q,J=6.9 Hz),3.90(1H,dd,J=11.4,7.4 Hz),3.75-3.55(4H,m),3.10(1H,t,J=10.0 Hz),2.5(1H,m),1.39(3H,t,J=7.0 Hz),0.27(3H,d,J=6.7 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.98,[M+H]+=469.
實施例39
於化合物57(25mg、0.047mmol)之甲苯(2mL)溶液中，於室溫添加嗎啉(0.012ml、0.140mmol)、碳酸銫(45.6mg、0.140mmol)、BINAP(1.94mg、3.12μmol)及乙酸鈀(2.09mg、9.32μmol)，並於氮氣環境下，於110℃攪拌7.5小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
獲得的化合物藉由本說明書記載為一般合成法之方法進行水解，而獲得化合物I-219(14.3mg、66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(2H,d,J=8.9 Hz),7.46(1H,d,J=8.9 Hz),7.02(2H,d,J=8.9 Hz),6.89(1H,dd,J=9.0,1.8 Hz),6.64(1H,d,J=1.6 Hz),5.00(1H,dt,J=10.2,3.6 Hz),4.13(2H,ddd,J=14.1,7.1,2.6 Hz),4.01(1H,dd,J=11.1,7.6 Hz),3.89(4H,t,J=4.8 Hz),3.82-3.76(3H,m),3.69(1H,dd,J=9.0,7.4 Hz),3.24-3.18(5H,m),2.66(1H,ddd,J=15.4,8.7,5.4 Hz),1.47(3H,t,J=7.0 Hz),0.50(3H,d,J=6.8 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=1.95,[M+H]+=529.
實施例40
於化合物57(25mg、0.047mmol)之甲苯(2mL)-純化水(0.1mL)混合溶液中，於室溫添加2-環己基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(12.61mg、0.061mmol)、磷酸鉀(34.6mg、0.163mmol)、三苯基膦(1.22mg、4.66μmol)、及乙酸鈀(0.523 mg、2.330μmol)，並於氮氣環境下，於100℃攪拌7.5小時。於反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂使乾燥，並減壓餾除溶媒。獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
將獲得的化合物藉由本說明書一般合成法記載的方法進行水解，獲得化合物I-220(20.9mg、98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.84(2H,d,J=8.9 Hz),7.51(1H,d,J=8.4 Hz),7.26-7.23(2H,m),7.02(2H,d,J=8.9 Hz),6.19(1H,s),5.07(1H,td,J=7.0,2.8 Hz),4.15-4.03(3H,m),3.82-3.68(4H,m),3.22(1H,t,J=9.7 Hz),2.68(1H,dt,J=17.2,6.9 Hz),2.49-2.42(2H,m),2.27-2.21(2H,m),1.84-1.78(2H,m),1.71-1.65(2H,q,J=6.0 Hz),1.47(3H,t,J=7.0 Hz),0.47(3H,d,J=6.9 Hz).
LC/MS(測定條件B)RT=2.60,[M+H]+=523.
實施例41
於化合物18(60.0mg、0.112mmol)之THF(0.5mL)溶液中，於0℃添加吡啶-2-醇(26.7mg、0.281mmol)及2.2mol/L之DEAD甲苯溶液(0.051mL、0.112mmol)、三苯基膦(29.5mg、0.112mmol)，並於室溫攪拌一晚。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
獲得的化合物依據本說明書一般合成法記載的方法進行水解，而獲得化合物I-339。
LC/MS(測定條件B)RT=2.27,[M+H]+=569.
實施例42
於化合物58(181mg、0.359mmol)之甲醇(2.0mL)溶液中，添加8.8mol/L乙二醛水溶液(0.41mL、3.59mmol)及28%氨水(0.28mL、3.59mmol)，並於室溫攪拌1晚。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)。
獲得的化合物藉由本說明書一般合成法記載的方法進行水解，獲得化合物I-363。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.75-7.73(4H,m),7.34(1H,d,J=9.8 Hz),7.13(2H,d,J=8.5 Hz),7.03(1H,t,J=9.2 Hz),6.94(1H,s),4.81-4.77(3H,m),3.92(3H,s),3.80(1H,t,J=9.9 Hz),2.72(2H,dt,J=22.8,8.8 Hz),1.33(6H,d,J=5.8 Hz).
實施例43
步驟1
於化合物59(996mg、5.79mmol)之NMP(23ml)溶液中，於0℃添加氫化鈉(347mg、8.68mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，添加化合物60(2g、5.79mmol)，並於80℃攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂使乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物61(1.05g、產率53%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.54,[M+H]+=345.
步驟2
將化合物61(1g、2.90mmol)、(1-丙炔基)三丁基錫烷(0.881ml、2.90mmol)、肆(三苯基膦)鈀(167mg、0.145mmol)之甲苯(10ml)溶液，使用微波反應裝置，於140℃攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和氟化鉀水洗淨。有機層以無水硫酸鎂使乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物62(742mg、產率84%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.58,[M+H]+=305.
步驟3
將化合物62(616mg、2.02mmol)、碘化銅(39mg、0.20mmol)之DMF(5ml)溶液，使用微波反應裝置於160℃攪拌4小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂使乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物63(322mg、產率52%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.60,[M+H]+=305.
步驟4
於化合物63(322mg、1.06mmol)之THF(4ml)溶液，於0℃添加氯化草醯(116ml、1.32mmol)。於室溫攪拌1小時後，添加乙醇(1.2ml、21mmol)，再於室溫攪拌1小時。反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂使乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物64(335mg、產率78%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.71,[M+H]+=405.
步驟5
於化合物64(139mg、0.34mmol)之二氯甲烷(2ml)溶液中，添加三乙基矽烷(165ml、1.03mmol)及三氟乙酸(0.529ml、6.87mmol)，並於室溫攪拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂使乾燥，減壓餾除溶媒，獲得的殘渣藉由矽膠管柱層析純化(己烷-乙酸乙酯)而獲得化合物65(118mg、產率88%)。
LC/MS(測定條件B)RT=1.69,[M+H]+=391.
步驟6
於化合物65(118mg、0.30mmol)之THF(4ml)溶液中，添加Pd-碳(32mg)，氫氣環境下於常壓攪拌5小時。過濾不溶物，減壓濃縮濾液，獲得化合物66(90mg、產率99%)。
LC/MS(測定條件A)RT=1.36,[M+H]+=301.
步驟7
化合物66依據本說明書一般合成法記載的方法進行反應，獲得化合物I-329。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.33(d,J=7.0 Hz,3H),1.39(t,J=7.0 Hz,3H),2.28(s,3H),2.44-2.46(m,1H),2.99(t,J=10.0 Hz,1H),3.56(s,2H),3.65(dd,J=10.2,8.2 Hz,1H),3.77-3.82(m,2H),4.16-4.20(m,2H),5.16-5.19(m,1H),6.79(t,J=7.7 Hz,1H),6.94-6.96(m,2H),7.21(d,J=9.0 Hz,2H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.85(d,J=8.8 Hz,2H),12.11(s,1H).
依據與上述實施例同樣之方法或一般合成法記載的方法，使用市售化合物或參考例所示中間體化合物，來合成實施例化合物。此等實施例化合物之構造式及物理常數示於表1~81。
下列表中「compound」為「化合物」，「LC/MS conditin」為「LC/MS條件」。
又，依據與上述實施例同樣之方法或一般合成法記載的方法，使用市售化合物或文獻記載之方法合成的中間體化合物，可合成表82~97所表示的化合物。
試驗例1 活體外DP阻礙活性 1)血小板之調製及cAMP分析方法
以預先添加1/9量之診斷用3.8%檸檬酸鈉的注射器自健康者採取末梢血液30mL，以180g於室溫離心10分鐘後，採取上清液作為富含血小板的血漿(Platelet Rich Plasma(PRP))。將PRP添加至盤中，以3-異丁基-1-甲基花黃素(IBMX；0.5 mM)處置5分鐘。添加本發明化合物10分鐘後，添加300 nM之PGD2而激起反應。2分鐘後，添加1mmol/L鹽酸而停止反應，以12%Triton X-100將細胞破壞。上清液中之cAMP以均相時間分辨螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence(HTRF))測定。各化合物之拮抗活性係藉由求得各化合物存在下相對於化合物非存在下之cAMP量上昇的抑制率而做成反應阻礙曲線，算出50%抑制濃度(IC50值)。
結果為下列表98表示之PRP(nM)。
2)使用強制表現細胞的cAMP分析方法
於將表現人類DP1受體的Jurkut細胞調製為1.2x106個細胞/ml的細胞懸浮液(HBSS，20mM HEPES buffer pH 7.4，0.1 mM IBMX，0.2 mM(4-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)四氫咪唑酮(RO 20-1724))中，添加本發明化合物，於37℃培育10分鐘。添加PGD2至終濃度成為60 nM，並於37℃培育60分鐘後，依據cAMP dynamic 2套組(Cisbio Bioassays公司，法國)之手冊，測定細胞溶解液中之cAMP濃度。各化合物之拮抗活性係藉由求得各化合物存在下相對於化合物非存在下之cAMP量上昇 的抑制率，做成反應阻礙曲線，而算出50%抑制濃度(IC50值)。
結果係於下表98中表現為cAMP(nM)。又，將cAMP值低於100nM的化合物分類為AA、100nM以上且低於5000nM之化合物分類為A(表99及100)。
3)受體結合分析
將人類DP1受體表現細胞均質化，以高速離心採取膜劃分。將本發明化合物添加至盤中，並添加〔3H〕-PGD2。又，〔3H〕-PGD2添加濃度係被設定為與由預先實施的斯卡查德解析(Scatchard analysis)求得的Kd值相等。之後，將蛋白質濃度50 μg/孔之細胞膜添加至盤中並混和，於冰上靜置2小時。將反應液移置玻璃纖維濾紙後，使用細胞收集器(cell harvester)，以洗淨液洗淨8次。最終洗淨後，將水分充分去除，添加MicroScint並以MicroBeta測定〔3H〕。特異性結合係由全結合量減去非特異性結合量(10 μM PGD2存在下同樣地求得的放射活性量)而算出。各化合物之結合阻礙活性係藉由將化合物非存在下之特異性結合量作為100%，求得於各化合物存在下之特異的結合量(%)而作成取代曲線，算出50%抑制濃度(Ki值)。
試驗例2 活體外CRTH2阻礙活性 1)CRTH2受體結合試驗
由表現人類CRTH2受體的K562細胞調製細胞膜劃份，供給於結合實驗。於結合反應液(50 mM Tris/HCl，pH 7.4，10 mM MgCl2，0.1% BSA)中添加膜劃份(20 μg/孔)及〔3H〕-PGD2而作成0.2 ml，於室溫使反應60分鐘。又，〔3H〕-PGD2添加量係被設定為與由預先實施的斯卡查德解析所求得的Kd值相等。反應結束後快速地使 用玻璃纖維濾紙過濾，以冷生理食鹽水洗淨數次，測定濾紙殘餘的放射活性。特異性的結合係由全結合量減去非特異的結合量(於10 μM PGD2存在下同樣地求得的放射活性量)而算出。各化合物之結合阻礙活性係將化合物非存在下之特異性結合量作為100%，求得各化合物存在下之特異性結合量(%)而作成取代曲線，算出50%抑制濃度(Ki值)。
結果係於下表101中以Ki(nM)呈現。又，Ki值低於100nM之化合物分類為AAAA、100nM以上且低於5000nM之化合物分類為AAA(表102及103)。
2)對使用強制表現細胞的CRTH2受體的拮抗活性試驗
對CRTH2受體的拮抗活性係，藉由檢討藉由化合物之PGD2刺激的CRTH2受體的細胞內鈣濃度上昇的抑制作用來進行。
測定前日調製5mM丁酸鹽處理的表現人類CRTH2受體的K562細胞為2 x 106個細胞/毫升，於細胞懸浮液(10 mM HEPES buffer，pH 7.4，0.1%牛血清白蛋白)中添加Fura-3 AM(4 μM)並於室溫培育30分鐘。洗淨 後，再度使細胞懸浮於懸浮液，添加稀釋為各種濃度的本發明化合物，之後2分鐘後，添加PGD2(200 nM)而引起反應，細胞內鈣濃度之上昇係使用細胞內離子測定裝置(FDSS3000)來測定。各化合物之拮抗活性係求得相對於化合物非存在下之細胞內鈣濃度上昇量之各化合物存在下的抑制率而做成反應阻礙曲線，算出50%抑制濃度(IC50值)。
(結果)
化合物編號I-7：33nM
化合物編號I-37：50nM
化合物編號I-49：86nM
化合物編號I-52：140nM
化合物編號I-57：210nM
化合物編號I-85：140nM
化合物編號I-96：230nM
化合物編號I-97：92nM
化合物編號I-123：91nM
化合物編號I-130：73nM
化合物編號I-131：210nM
3)對使用人類嗜酸性球的CRTH2受體的拮抗活性試驗
對CRTH2受體的拮抗活性係藉由檢討化合物之PGD2刺激而藉由CRTH2受體的人類嗜酸性球中的形態變化(shape change)的抑制作用來進行。
將人類末梢血加熱至37度後，添加稀釋為各種濃度的化合物，之後5分鐘後添加PGD2(40 nM)而引起反 應，並於10分鐘後固定。溶血後懸浮於PBS，使用流式細胞儀(flow cytometry(FACSAria))來測定FS(forward scatter)。各化合物之阻礙活性係藉由求得對於化合物非存在下之FS變化量的各化合物存在下之抑制率，而做成反應阻礙曲線，算出50%抑制濃度(IC50值)。
(結果)
化合物編號I-7：34nM
化合物編號I-31：13nM
化合物編號I-37：15nM
化合物編號I-85：33nM
化合物編號I-96：270nM
化合物編號I-97：68nM
化合物編號I-123：60nM
化合物編號I-130：46M
以下，記載本發明化合物之其他試驗例。
試驗例3 CYP阻礙試驗
使用市售之混合的(pooled)人類肝臟微粒體，以7-乙氧基試鹵靈(7-ethoxyresorufin)之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)之甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)之4’-氫氧化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)之O脫甲基化(CYP2D6)、特非那丁(terfenadine)之氫氧化(CYP3A4)作為人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基質代謝反應的指標，評價個別之代謝物生成量被本發明化合物阻礙的程度。
反應條件如下：基質：0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那丁(CYP3A4)；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酵素：混合的人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發明化合物濃度：1、5、10、20μmol/L(4點)。
於96孔盤中添加反應溶液，該反應溶液係以上述組成於50mmol/L Hepes緩衝液中加入各別5種基質、人類肝微粒體、本發明化合物，並添加為輔酶的NADPH，開始作為指標的代謝反應。37℃、15分鐘反應後，添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液而停止反應。3000rpm、15分鐘之離心後，離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多重標定冷光偵測技術儀(Multilabel Counter)定量，以LC/MS/MS定量甲苯磺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、去甲右美沙芬(dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、特非那丁醇體(CYP3A4代謝物)。
將僅為溶解本發明化合物的溶媒的DMSO添加於反應系統者作為對照組(100%)，算出殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由分類評定模型(logistic model)的推算算出IC50。
(結果)
化合物編號I-7：5種>20μmol/L
化合物編號I-9：5種>20μmol/L
化合物編號I-37：5種>20μmol/L
化合物編號I-49：5種>20μmol/L
化合物編號I-52：5種>20μmol/L
化合物編號I-57：5種>20μmol/L
化合物編號I-74：5種>20μmol/L
化合物編號I-96：5種>20μmol/L
試驗例4 BA試驗 經口吸收性之檢討 實驗材料及方法
(1)使用動物：使用小鼠或SD大鼠。
(2)飼育條件：使小鼠或SD大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。
(3)投與量、分組之設定：依指定投與量經口投與、靜脈內投與。如以下方式設定各組。(各化合物於投與量有變更)
經口投與1~30mg/kg(n=2~3)
靜脈內投與0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投與液之調製：經口投與係呈溶液或懸浮液投與。靜脈內投與係為可溶化來投與。
(5)投與方法：經口投與係藉由經口探測器強制地投與至胃內。靜脈內投與係藉由附注射針的注射器由尾靜脈投與。
(6)評價項目：經時地採血，血漿中本發明化合物濃度使用LC/MS/MS來測定。
(7)統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度推移，使用非線形最小二乘法程式WinNonlin(註冊商標)， 算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，由經口投與組與靜脈內投與組個別之投與量及AUC，算出本發明化合物之生體利用率(BA)。
(結果)
化合物編號I-37：71%
化合物編號I-96：82%
試驗例5：代謝安定性試驗
使市售之混合的人類肝微粒體與本發明化合物於一定時間反應，由反應樣品與未反應樣品之比較，算出殘存率，評價本發明化合物由肝臟代謝的程度。
含人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2mL之緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化鉀、10mmol/L氯化鎂)中，於1mmol/L NADPH存在下使於37℃反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，於甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液之100μL中添加反應液50μL，混合，於3000rpm離心15分鐘。將此離心上清液中之本發明化合物以LC/MS/MS定量，將反應後之本發明化合物之殘存量，以0分鐘反應時之化合物量作為100%來計算。又，葡萄糖醛酸(glucuronic acid)共軛反應係以NADPH換算於5mmol/L UDP-葡萄糖醛酸之存在下進行反應，以後實施相同操作。
(結果)呈示化合物濃度0.5μmol/L中之殘存率。
化合物編號I-9：98.7%
化合物編號I-47：91.8%
化合物編號I-49：94.7%
化合物編號I-52：97.2%
化合物編號I-57：86.9%
化合物編號I-75：99.2%
化合物編號I-96：99.3%
試驗例6 CYP3A4螢光MBI試驗
CYP3A4螢光MBI試驗係調查由於代謝反應之本發明化合物之CYP3A4阻礙的增強的試驗。由於CYP3A4酵素(大腸菌表現酵素)7-苄氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)被脫苄基化，產生表現螢光的代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反應作為指標來評價CYP3A4阻礙。
反應條件如下：基質：5.6μmol/L 7-BFC；預反應時間：0或30分鐘；反應時間：15分鐘；反應溫度：25℃(室溫)；CYP3A4含量(大腸菌表現酵素)：預反應時62.5pmol/mL、反應時6.25pmol/mL(10倍稀釋時)；本發明化合物濃度：0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6點)。
於96孔盤中，添加作為反應液之以上述預反應之組成於K-Pi緩衝液(pH7.4)中加入酵素、本發明化合物溶液者，以基質及K-Pi緩衝液經1/10稀釋的方式將其一部移至其他96孔盤，添加為輔酶的NADPH而開始作為指標的反應(無預反應)，指定時間反應後，藉由添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羥基胺基甲烷)=4/1(V/V)而停止反應。又於剩餘預反應液中亦添加NADPH而開始預反應(有預反應)，指定時間預反應後，以基質及K-Pi 緩衝液經1/10稀釋的方式將其一部移至另一平盤，而開始作為指標的反應。指定時間反應後，藉由添加乙腈/0.5mol/L Tris(三羥基胺基甲烷)=4/1(V/V)而停止反應。進行個別的指標反應的平盤以螢光平盤讀數機測量為代謝物的7-HFC之螢光值。(Ex=420nm、Em=535nm)
僅將為溶解本發明化合物的溶媒的DMSO添加至反應系統作為對照組(100%)，算出本發明化合物於個別濃度添加時之殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由分類評定模型的推算算出IC50。IC50值之差為5μmol/L以上的情形作為(+)，3μmol/L以下的情形為(-)。
(結果)
化合物編號I-7：(-)
化合物編號I-9：(-)
化合物編號I-37：(-)
化合物編號I-52：(-)
化合物編號I-57：(-)
化合物編號I-75：(-)
化合物編號I-96：(-)
化合物編號I-256：(-)
化合物編號I-287：(-)
化合物編號I-329：(-)
試驗例7 波動Ames試驗 評價本發明化合物之變異原性。
將經凍結保存的沙門氏菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基 (2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，並於37℃振盪前培養10小時。TA98株係將9mL之菌液離心(2000×g、10分鐘)並去除培養液。將菌懸浮於9mL之Micro F緩衝液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L、MgSO4‧7H20：0.1g/L)，110mL之Exposure培養基(含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF緩衝液)。TA100株係調製相對於3.16mL菌液添加Exposure培養基120mL的試驗菌液。本發明化合物DMSO溶液(自最高用量50mg/mL以2~3倍公比作數階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之非代謝活性化條件，係相對於TA98株為50μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、相對於TA100為0.25μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液、於代謝活性化條件係相對於TA98株為40μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液、相對於TA100株為20μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液各自12μL與試驗菌液588μL(於代謝活性化條件下試驗菌液498μL與S9 mix 90μL之混合液)混和，於37℃振盪培養90分鐘。將暴露本發明化合物的菌液460μL，分注於Indicator培養基(含生物素：8μg/mL、組胺酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF緩衝液)2300μL中混和，並以各50μL分注於微量盤48孔/用量，於37℃靜置培養3日。包含藉由胺基酸(組胺酸)合成酵素基因的突變而獲得增殖能的菌的孔，因由於pH變化而由紫色變色為黄色， 計數每1用量的48孔變成黄色的菌增殖孔，與陰性對照組比較來評價。變異原性為陰性者表示為(-)、陽性者表示為(+)。
(結果)
化合物編號I-37：(-)
試驗例8 hERG試驗
以本發明化合物之心電圖QT間隔延長風險評價為目的，使用使人類ether-a-go-go相關基因(hERG)通道表現的HEK293細胞，檢討本發明化合物對心室再極化過程負擔重要任務的遅延整流K+電流(IKr)的作用。
使用全自動膜片鉗(patch-clamp)系統(PatchXpress 7000A，AxonInstruments Inc.)，藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持於-80mV之膜電位，施予-50mV之漏電電位後，施予+40mV之去極化刺激2秒，記録再施予-50mV之再極化刺激2秒鐘之際所誘發的IKr。發生的電流安定後，使本發明化合物於目的之濃度下於室溫條件下溶解的細胞外液(NaCl：135 mmol/L、KCl：5.4 mmol/L、NaH2PO4：0.3mmol/L、CaCl2‧2H2O：1.8mmol/L、MgCl2‧6H2O：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸、4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸)：10mmol/L、pH=7.4)適用10分鐘於細胞。由獲得的IKr，使用解析軟體(DataXpress ver.2、Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位中的電流值為基準計測最大尾電流之絕對值。再者，算出本發明化合物適用前之相對最大尾電流的阻礙率，與媒體適用組(0.1% 二甲基亞碸溶液)加以比較，評價本發明化合物對IKr之影響。
(結果)於化合物濃度1μmol/L之呈示阻礙率。
化合物編號I-37：7.1%
試驗例9 溶解性試驗
本發明化合物之溶解度係於1%DMSO添加條件下來決定。於DMSO調製10mmol/L化合物溶液，將本發明化合物溶液6 μL添加至pH6.8人工腸液(0.2mol/L磷酸二氫鉀試液250mL中添加0.2mol/L NaOH試液118mL、水而作成1000mL)594μL。使於25℃靜置16小時後，吸引過濾混液。濾液以甲醇/水=1/1(V/V)稀釋2倍，藉由絕對檢量線法使用HPLC或LC/MS/MS測定濾液中濃度。
(結果)
化合物編號I-7：>50μmol/L
化合物編號I-9：>50μmol/L
化合物編號I-37：>50μmol/L
化合物編號I-49：>50μmol/L
化合物編號I-52：>50μmol/L
化合物編號I-57：>50μmol/L
化合物編號I-74：>50μmol/L
化合物編號I-85：>50μmol/L
化合物編號I-96：>50μmol/L
試驗例10 粉末溶解度試驗
於適當容器中置入適量本發明化合物，於各容器各添加200μL之JP-1液(於氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中添加水作成1000mL)、JP-2液(於pH6.8之磷酸鹽緩衝液500mL中添加水500mL)、20mmol/L牛磺膽酸鈉(TCA)/JP-2液(於TCA1.08g中添加JP-2液作成100mL)。試驗液添加後全量溶解的情形，適量地追加本發明化合物。密閉並於37℃震盪1小時後過濾，於各濾液100μL中添加甲醇100μL並進行2倍稀釋。稀釋倍率係因應必要加以變更。確認無氣泡及析出物，於密閉下振盪。藉由絕對檢量線法使用HPLC來定量本發明化合物。
製劑例
以下所示製劑例1~8不過是例示，並無意將發明範疇作任何限定。「活性成分」的用語意指本發明化合物或其製藥上可容許的鹽。
製劑例1
硬質明膠膠囊係使用如下成分來製造：
用量
製劑例2
錠劑使用如下成分來製造：
用量
混合成分，壓縮作成各重量665mg之錠劑。
製劑例3
氣溶膠溶液使用如下成分來製造：
重量
將活性成分與乙醇混合，將此混合物添加至propellant 22之一部份，冷卻至-30℃，並移至填充裝置。接著將必要量供給於不鏽鋼容器，以剩餘propellant加以稀釋。將氣泡單元裝入容器內。
製劑例4
含活性成分60mg的錠劑係如下製造：
活性成分、澱粉、及纖維素歷經No.45網孔U.S.之篩，充分混合。將含聚乙烯基吡咯啶酮的水溶液與獲得的粉末混合，接著將混合物通過No.14網孔U.S.。如此所獲得的顆粒於50℃乾燥並通過No.18網孔U.S.篩。將預先通過No.60網孔U.S.篩的羧基甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、及滑石加到此顆粒中、混合後，以打錠機壓縮而獲得各重量150mg之錠劑。
製劑例5
含活性成分80mg的膠囊劑係如下方式製造：
混合活性成分、澱粉、纖維素、及硬脂酸鎂，並通過No.45網孔U.S.篩於硬質明膠膠囊各填充200mg。
製劑例6
含活性成分225mg的栓劑以如下方式製造：活性成分 225mg
將活性成分通過No.60網孔U.S.篩，預先加熱至必要最小限度而使懸浮於熔融的飽和脂肪酸甘油酯。接著將此混合物置入外觀2g的模具並冷卻。
製劑例7
含活性成分50mg的懸浮劑以如下方式製造：
添加純化水並合計5ml
將活性成分歷經No.45網孔U.S.篩，混合羧基甲基纖維素鈉及糖漿而做成平滑的糊。苯甲酸溶液及香料添加一部分水稀釋、攪拌。接著添加充分量的水作成必要體積。
製劑例8
靜脈用製劑係如下方式製造：
上述成分之溶液係通常於1分鐘以1ml之速度被靜脈內投與至患者。
[產業上之利用可能性]
新穎的雜環衍生物係發現具有PGD2受體拮抗活性(DP受體拮抗活性、CRTH2受體拮抗活性、及/或對DP受體及CRTH2受體之兩受體的拮抗活性)。此等化合物被認為對過敏疾病為有效的。

Claims (12)

  1. 一種通式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽， (式中，環A為含氮非芳香族雜環或含氮芳香族雜環；環B為芳香族碳環、非芳香族碳環、芳香族雜環或非芳香族雜環；-X1=為-N=或-C(R1)=；-X2=為-N=或-C(R2)=；-X3=為-N=或-C(R3)=；-X4=為-N=或-C(R4)=；-X5=為-N=或-C(R12)=；惟，X1、X2、X3及X4中的環上之「-N=」之數為0、1或2；R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子、鹵素、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、或選自與鄰接的環構成碳原子鍵結的R1、R2、R3、及R4之2個基一起形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基； R12為氫原子或經取代或非經取代之烷基；R5為式：-L-R9(式中，R9為羧基、烷氧基羰基、或羧基等價體；-L-為經取代或非經取代之伸烷基、經取代或非經取代之伸烯基、或經取代或非經取代之伸炔基)；R6各自獨立為鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基(sulfanyl)、亞磺酸基(sulfino)、磺酸基(sulfo)、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經 取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基；與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成含有該環構成碳原子的碳環、含有該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b各自獨立為氫、鹵素、氰基或經取代或非經取代之 烷基)；或與相異之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成可有1~2個雜原子介於其中之經取代或非經取代之伸烷基；R7為鹵素、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基；R8各自獨立為鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經 取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基；n為0、1、2或3；q為0、1、2或3；及 p為0或1；惟，環A為下式： 所示之環的情形，n為1、2或3)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為下式： (式中，R6及n與申請專利範圍第1項同意義)；-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-N=C(R2)-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=N-C(R3)=C(R4)-、-C(R1)=C(R2)-N=C(R4)-、或-C(R1)=C(R2)-C(R3)=N-；X5為-N=；R5為式：-L-R9所示之基(式中，R9為羧基；-L-為經取代或非經取代之C1~C3伸烷基)；下式所示之基： 為式： (式中，R7、R8及q與申請專利範圍第1項同意義；-Z=為-C(R10)=或-N=；R10為氫原子、鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯氧基、硫烷基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、甲脒基、胍基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之烷基羰基、經取代或非經取代之烯基羰基、經取代或非經取代之炔基羰基、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之炔基磺醯基、經取代或非經取代之亞胺基、經取代或非經取代之烷基羰基氧基、經取代或非經取代之烯基羰基氧基、經取代或非經取代之炔基羰基氧基、經取代或非經取代之烷氧基羰基、經取代或非經取代之烯氧基羰基、經取代或非經取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代之烷基硫烷 基、經取代或非經取代之烯基硫烷基、經取代或非經取代之炔基硫烷基、經取代或非經取代之烷基亞磺醯基、經取代或非經取代之烯基亞磺醯基、經取代或非經取代之炔基亞磺醯基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之胺磺醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或非經取代之芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基羰基、經取代或非經取代之芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族碳環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之非芳香族雜環硫烷基、經取代或非經取代之芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之非芳香族碳環磺醯基、經取代或非經取代之芳香族雜環磺醯基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環磺醯基)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中-X1=X2-X3=X4-為-C(R1)=C(R2)-C(R3)=C(R4)-，-X5=為-N=。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R1、R2、R3、及R4各自獨立為氫原子、鹵素、或經取代或非經取代之烷基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R6各自獨立為鹵素、羥基、氰基、經取代或非經取代之烷基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經取代之胺甲醯基、經取代或非經取代之芳香族碳環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環式基、經取代或非經取代之芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族雜環式基、經取代或非經取代之非芳香族碳環氧基、或經取代或非經取代之非芳香族雜環氧基；或與相同之環構成碳原子鍵結的2個R6一起形成包含該環構成碳原子的碳環、包含該環構成碳原子的雜環、側氧基、或式：=CR6aR6b所示之基(式中，R6a及R6b為氫原子、鹵素、氰基或經取代或非經取代之烷基)。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中環A為下式： (式中，R6與申請專利範圍第1項同意義；n為1或2)。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中p為1，R7為鹵素、經取代或非經取代之烷氧基或經取代或非經取代之非芳香族碳環式基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中q為0或1，R8為鹵素或氰基。
  9. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其具有DP受體拮抗劑及/或CRTH2受體拮抗作用。
  11. 一種DP受體及/或CRTH2受體參與之疾病之治療或預防方法，其特徵為投與如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽。
  12. 一種用於治療或預防DP受體及/或CRTH2受體參與之疾病之如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其製藥上可容許的鹽。
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