TW201329089A

TW201329089A - 做為ｔｒｐｖ３調節劑的稠合嘧啶酮化合物

Info

Publication number: TW201329089A
Application number: TW101101070A
Authority: TW
Inventors: V S Prasada Rao Lingam; Sachin Sundarlal Chaudhari; Abraham Thomas; Neelima Khairatkar-Joshi; Vidya G Kattige
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2012-01-11
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2013-07-16

Abstract

本發明提供了瞬時受體電位香草素(TRPV)調節劑。特別地，本文所述的化合物可用於治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙。同時，本文也提供了製備本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其藥物組成物以及治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的方法。□

Description

做為TRPV3調節劑的稠合嘧啶酮化合物

本發明係關於具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)活性的稠合‘嘧啶酮’化合物。

離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協助調控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。

TRPV3是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調節陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調節膜電位。TRPV3受體在機理上有別於電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，並打開通道以允許鈣離子從胞外基質流入，從而引起胞內鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(long-lasting)TRP通道在離子濃度方面產生更持久的變化，並且該通道是配體門控的(通過化學試劑如2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和熱進行調節)。這些機理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結構上的差異。因此，儘管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調節離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結構性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。

TRPV3蛋白是在皮膚細胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神經節、三叉神經節、脊髓和腦(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表達的熱敏通道。在角質形成細胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介體、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調節由炎症刺激的釋放引起的疼痛和炎症中發揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用於篩選分析，以鑒別對TRPV3(包括但不限於人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調節的化合物。US2004/0009537(′537申請)公開了對應於人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，′537申請的SEQ ID Nos 106和107分別對應於人的核酸序列和胺基酸序列。′537申請的SEQ ID Nos 108和109分別對應於小鼠的核酸序列和胺基酸序列。

TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉導。因此，期望鑒別並制出可調節TRPV3的一種或多種功能的化合物。

WO 2007/056124、WO 2008/140750和WO 2008/033564公開了用於治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調節劑、尤其是拮抗劑。

在致力於發現更好的鎮痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調節的疾病、病症(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。

本發明係關於一種式(I)的化合物：

其中，X為O、S或NR^b；Y為CR³或N；環A為芳基、雜環基或雜芳基；R可以相同或不同，選自氫、硝基、氰基、鹵素、-OR^a、取代或未取代的烷基、烯基、鹵代烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；R¹和R³可以相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基團、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵或-S(O)_pR⁴；或R¹和R³連同其所連接的碳原子可形成5-7元環狀環，該環狀環可為取代或未取代的、飽和的、不飽和的或部分飽和的，該環狀環可任選地包含選自O、NR^b或S的一個或多個雜原子；R²為芳基、雜芳基或雜環基團，上述各基團可任選地用取代基單取代或多取代，所述取代基獨立地選自於由下述基團組成的組：鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、醯基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、雜環基團和雜芳基；R^a可以相同或不同，選自於由下述基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、氰基烷基、烯基、環烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；R^b選自氫、取代或未取代的烷基或者芳基烷基；R⁴和R⁵可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；‘n’為0-5的整數，包含兩端值；並且‘p’為0-2的整數，包含兩端值。

應當理解的是，式(I)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有幾何異構體、包括對映異構體和非對映異構體的立體異構體以及藥學上可接受的鹽。

根據一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中X為S。

根據另一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中X為NR^b，其中R^b為氫或烷基(如甲基)。

根據另一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中Y為CR³，其中R³為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基。

根據另一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中R¹為氫、鹵素或烷基。

根據另一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中R²為取代或未取代的芳基，較佳係苯基。

根據另一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中R²為取代或未取代的雜芳基。在這一實施方式中，R²為取代或未取代的吡啶基，其中取代基為鹵素(如F或Cl)。

根據另一個實施方式，具體提供了式(I)的化合物，其中環A為芳基。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)的化合物，其中環A為雜芳基。在這一實施方式中環A為吡啶。

根據一個實施方式，所提供的是式(II)的化合物：

其中，R可以相同或不同，選自氫、硝基、氰基、鹵素、-OR^a、取代或未取代的烷基、烯基、鹵代烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；R¹和R³可以相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基團、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵或-S(O)_pR⁴；或R¹和R³連同其所連接的碳原子可形成5-7元環狀環，該環狀環可為取代或未取代的、飽和的、不飽和的或部分飽和的，該環狀環可任選地包含選自O、NR^b或S的一個或多個雜原子；R^a可以相同或不同，選自於由下述基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、氰基烷基、烯基、環烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；R^b選自氫、取代或未取代的烷基或芳基烷基；R⁴和R⁵可以相同或不同，獨立地為氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；R⁶可以相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、醯基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、雜環基團或雜芳基；‘m’為0-3的整數，包含兩端值；‘n’為0-5的整數，包含兩端值；並且‘p’為0-2的整數，包含兩端值。

應當理解的是，式(II)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有幾何異構體、包括對映異構體和非對映異構體的立體異構體以及藥學上可接受的鹽。

根據一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R¹和R³均為氫。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R¹和R³獨立地為氫、鹵素(例如，F或Cl)、取代或未取代的烷基(例如，甲基)或鹵代烷基(例如，三氟甲基)。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R⁶為鹵素(例如，F或Cl)、羥基、氰基、醯基(例如，-C(O)CH₃)、取代或未取代的烷基(例如，第三丁基)、取代或未取代的烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、鹵代烷基(例如，三氟甲基)、鹵代烷氧基(例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基)、氰基烷氧基(例如，氰基丙氧基)、環烷基烷氧基(例如，環丙基甲氧基)或烷基胺(例如，-N(CH₃)₂)。在這一實施方式中，‘m’為1或2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中‘m’為0。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中‘n’為0。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R為鹵素、如F或Cl；並且‘n’為1。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R為-OR^a。在這一實施方式中，R^a可以相同或不同，並獨立地選自氫、烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異戊基或新戊基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基乙基或乙氧基乙基)、環烷基(例如，環戊基或環己基)、環烷基烷基(例如，環丙基甲基、環丁基甲基或環己基甲基)、鹵代烷基(例如，二氟甲基、三氟丙基或4-氟丁基)、氰基烷基(氰基丙基)、取代或未取代的芳基烷基(例如，3-氟苄基)、取代或未取代的雜芳基烷基(例如，吡啶基甲基)；並且‘n’為1或2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R為-OR^a。在這一實施方式中，-OR^a在2-位和3-位取代；並且‘n’為2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(II)的化合物，其中R為-OR^a。在這一實施方式中-OR^a在3-位和4-位取代；並且‘n’為2。

根據另一個較佳的實施方式，所提供的是式(IIa)的化合物，

R¹、R³、R⁶和‘m’如上文定義；R^a1和R^a2各自可以相同或不同，選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、氰基烷基、烯基、環烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；應當理解的是，式(IIa)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有幾何異構體、包括對映異構體和非對映異構體的立體異構體以及藥學上可接受的鹽。

根據一個實施方式，所具體提供的是式(IIa)的化合物，其中R¹和R³均為氫。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(IIa)的化合物，其中R¹和R³獨立地為氫、鹵素(例如，F或Cl)、取代或未取代的烷基(例如，甲基)或鹵代烷基(例如，三氟甲基)。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(IIa)的化合物，其中R⁶為鹵素(例如，F或Cl)、羥基、氰基、醯基(例如，-C(O)CH₃)、取代或未取代的烷基(例如，第三丁基)、取代或未取代的烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、取代或未取代的環烷基烷氧基(例如，環丙基甲氧基)、鹵代烷基(例如，三氟甲基)、鹵代烷氧基(例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基)、氰基烷氧基(例如，氰基丙氧基)、環烷基烷氧基(例如，環丙基甲氧基)或烷基胺(例如，-N(CH₃)₂)。在這一實施方式中，‘m’為1或2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(IIa)的化合物，其中‘m’為0。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(IIa)的化合物，其中R^a1和R^a2可以相同或不同，獨立地選自氫、烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異戊基或新戊基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基乙基或乙氧基乙基)、環烷基(例如，環戊基或環己基)、環烷基烷基(例如，環丙基甲基、環丁基甲基或環己基甲基)、鹵代烷基(例如，氟丁基、二氟甲基、三氟丙基或4-氟丁基)、氰基烷基(例如，氰基丙基)、取代或未取代的芳基烷基(例如3-氟苄基)、取代或未取代的雜芳基烷基(例如，吡啶基甲基)。

根據另一個更較佳的實施方式，所提供的是式(IIb)的化合物，

R⁶獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R^a1選自取代或未取代的烷基、烷氧基或環烷基；R^a2選自取代或未取代的烷基或鹵代烷基；並且‘q’為1-4的整數，包含兩端值。

應當理解的是，式(IIb)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有幾何異構體、包括對映異構體和非對映異構體的立體異構體以及藥學上可接受的鹽。

根據一個實施方式，所提供的是式(III)的化合物，

‘r’為0-4的整數，包含兩端值；其中，R^6a可以相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、醯基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、雜環基團或雜芳基；R⁷獨立地選自鹵素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵或-S(O)_pR⁴；並且R、R⁴、R⁵、‘m’、‘n’和‘p’如上文定義；應當理解的是，式(III)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有幾何異構體、包括對映異構體和非對映異構體的立體異構體以及藥學上可接受的鹽。

根據一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R^6a為氰基、鹵代烷氧基(例如，三氟甲氧基)。在這一實施方式中，‘m’為l。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R為-OR^a。在這一實施方式中，-OR^a在2-位和3-位取代；並且‘n，為2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R為-OR^a。在這一實施方式中，-OR^a在3-位和4-位取代；並且‘n’為2。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(III)的化合物，其中R為-OR^a。在這一實施方式中，R^a獨立地為氫、烷基(例如，甲基、正丁基或異戊基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基乙基或乙氧基乙基)、環烷基烷基(例如，環丙基甲基或環丁基甲基)、氰基烷基(例如，氰基丙基)或雜環烷基(例如，吡啶基甲基)；並且.‘n’為1或2。

下面為代表性化合物，這些化合物僅用作性質方面的說明，並非意在限定本發明的範圍。

7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物1)；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-[4-(第三丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；1-{4-{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1-乙酮；6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-羥基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]-嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-環己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-[2-(3-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-{2-(3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}-苄腈；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-{2-甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基}-1-乙烯基]苯氧基)丙基氰；{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物35)；7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(4-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物42)；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-4-{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-環丙基甲氧基苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-氟苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-異戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-{2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-(2,3-二羥基)苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-(2-環丙基甲氧基-3-羥基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-(環戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環己氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-{(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2,3-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；2-氯-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；2-氯-6-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{2-氯-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；2-氯-6-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-(2-{(E)-2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-環丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-環丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；2-{(E)-2-[(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；和2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮；或化合物1-98的類似物、互變異構體、區域異構體(regiomer)、幾何異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽也在考慮之列。

根據另一個實施方式，所具體提供的是式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)的化合物或其鹽，這些化合物或其鹽以小於10,000 nM的IC₅₀值抑制TRPV3功能。在其他實施方式中，所具體提供的是式(I)的化合物或其鹽，該化合物或其鹽以小於1000 nM的IC₅₀值抑制TRPV3功能。

本文還提供了製備本文所述化合物的方法。

具體實施方式

本發明提供了可做為TRPV3調節劑的稠合嘧啶酮化合物以及合成這些化合物的方法。發明人分別考慮了本文所述化合物的藥學上可接受的鹽、對映異構體和非對映異構體。還分別考慮了包含所述化合物連同藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組成物，該藥物組成物可用於治療由TRPV3介導的疾病、病症和/或障礙。

本發明由申請專利範圍進行定義，而非由下文中提供的說明加以限定。在所附的申請專利範圍中使用的術語在此處的詞匯表部分加以定義，但是如果另有明確表述的定義，該權利要求的術語可以以不同的方式使用。

術語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴或碘。

術語“烷基”是指具有1-8個碳原子的、僅由碳和氫原子組成且不具有不飽和度的烴鏈基團，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(第三丁基)。術語“C_1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烷基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“烯基”是指包含2-10個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵的烴鏈。烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烯基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“炔基”是指具有2至約12個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵的烴基基團(具有2-約10個碳原子的基團是較佳的)。炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有炔基基團都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“烷氧基”表示通過氧鍵連接至分子其餘部分的烷基基團。這類基團的代表性實例為-OCH₃和-OC₂H₅。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有烷氧基都可以是直鏈或支鏈的、取代或未取代的。

術語“環烷基”表示3至約12個碳原子的非芳香單環或多環環系，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基基團的實例包括但不限於全氫化萘基、金剛烷基和降冰片基基團、橋環基團或螺雙環基團(例如，螺(4,4)壬-2-基)。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烷基都可以是取代或未取代的。

術語“環烷基烷基”是指具有3至約8個碳原子的、直接連接到烷基基團上的含有環狀環的基團。環烷基烷基基團可以在烷基中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類基團的非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烷基烷基都可以是取代或未取代的。

術語“環烯基”是指具有3至約8個碳原子的、具有至少一個碳-碳雙鍵的含有環狀環的基團，如環丙烯基、環丁烯基和環戊烯基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有環烯基都可以是取代或未取代的。

術語“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳族基團，包括單環、雙環或三環的芳香體系，如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯苯基。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有芳基都可以是取代或未取代的。

術語“芳基烷基”是指直接結合在如上述定義的烷基上的如上述定義的芳基基團，例如-CH₂C₆H₅或-C₂H₄C₆H₅。

術語“雜環基”和“雜環環”、“雜環基團”是指由碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-5個雜原子組成的穩定的3-15元環基。為了本發明的目的，雜環環基團可以是單環、雙環或三環環系，可以包括稠合環系、橋接環系或螺環系並且雜環環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化成各種氧化態。此外，氮原子可任選地被季銨化；並且該環基團可為部分或完全飽和的(即，雜環或雜芳基)。這類雜環環基團的實例包括但不限於，吖丁啶基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己基、苯并呋喃基、哢唑基、噌啉基、二氧戊環基、吲哚嗪基、萘啶基、全氫化氮雜基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基，苯并噁唑基、呋喃基(furyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、二氧磷雜環戊基、噁二唑基、苯并二氫吡喃基和異苯并二氫吡喃基。雜環環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有雜環基基團可以是取代或未取代的，包括更複雜的亞結構中所含有的雜環基基團。

術語“雜環基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜環環基團。雜環基烷基可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。

術語“雜芳基”，是指芳香族雜環環基團。雜芳基環基可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。除非有相反說明或敘述，本文描述或保護的所有雜芳基可以是取代或未取代的，包括更複雜的亞結構中所含有的雜芳基。

術語“雜芳基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜芳環基團。雜芳基烷基基團可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。

除非另有規定，本文中使用的術語“取代”是指基團或部分具有一個或多個連接至該基團或部分的結構骨架的取代基，這些取代基包括但不限於：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環環、取代或未取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^xCONR^yR^z、-N(R^x)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(=N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OR^xC(O)NR^yR^z、-OR^xC(O)OR^y、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xNR^yC(O)R^z、-R^xOR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^y、-R^xOC(O)R^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x和-ONO₂，其中R^x、R^y和R^z獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、或者取代或未取代的雜環環。上述的“取代”的基團中的取代基不能被進一步取代。例如，當在“取代烷基”上的取代基為“取代芳基”時，“取代芳基”上的取代基不能為“取代烯基”。

術語“治療”狀態、障礙或病症包括：(a)預防或延緩狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述狀態、障礙或病症在患有或易患有所述狀態、障礙或病症的受試者中發展但尚未經歷或顯示出所述狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀；(b)抑制所述狀態、障礙或病症，即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或(c)消除疾病，即，造成所述狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。

術語“受試者”包括哺乳動物(尤其是人類)和其他動物，如家畜(例如家庭寵物，包括貓、狗)和非家畜(如野生動物)。

“治療有效量”是指當給予至需要治療狀態、障礙或病症的受試者時，足以對做為給藥目標的受試者產生效果的化合物的量。“治療有效量”隨著化合物、疾病、其嚴重程度以及待治療的受試者的年齡、體重、身體狀況和響應性(responsiveness)而變化。

本發明中描述的化合物可形成鹽。構成本發明一部分的藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括無機堿衍生的鹽、有機堿的鹽、手性堿的鹽、天然胺基酸的鹽和非天然胺基酸的鹽。就式(I)所述的全部化合物而言，本發明延及其立體異構形式和其混合物。只要現有技術教導了特定的立體異構體的合成或分離，本發明的各種立體異構體形式可以通過本領域已知的方法相互分離，或者可以通過立體專一性或不對稱合成得到給定的異構體。本文描述的化合物的互變異構形式和混合物也在考慮之列。

藥物組成物

本發明的藥物組成物含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。較佳係所考慮的藥物組成物以足以抑制受試者體內的TRPV3受體的量含有本文所述的化合物。

所考慮的受試者包括例如：活細胞和包括人在內的哺乳動物。本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。

合適的載體的實例包括但不限於：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。

所述載體和稀釋劑可包含緩釋材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(單獨使用或與石蠟混合)。

該藥物組成物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意結合。還可對本發明的藥物組成物進行製劑，從而在通過本領域已知程序向受試者給藥後，提供活性成分的快速、持續或延遲的釋放。

本文所述的藥物組成物可以通過本領域已知的常規技術製備。例如，活性化合物可以與載體混合或由載體稀釋，或封裝在安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當載體用作稀釋劑時，它可以是起到活性化合物的輔料、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在粒狀固體容器上，例如在藥囊中。

藥物組成物可以是常規的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用的產品。

給藥途徑可為有效地運送本發明的活性化合物至適當的或期望的作用位點的任意途徑。合適的給藥途徑包括但不限於：口服給藥、鼻部給藥、肺部給藥、口腔含化給藥、皮下(subdermal)給藥、皮內給藥、經皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、儲庫式給藥、皮膚下(subcutaneous)給藥、靜脈內給藥、尿道內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、眼部給藥(如使用眼用溶液)或局部給藥(如使用局部軟膏)。

固體口服製劑形式包括但不僅限於：片劑、膠囊(軟明膠或硬明膠)、糖衣丸(含有粉末或丸狀形式的活性成分)、錠劑(troches和lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物載體或黏結劑等的片劑、糖衣丸或膠囊尤其適合於口服應用。液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合。

液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。

對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合，較佳係具有溶於多羥基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。

相關領域的技術人員可確定治療本文所述的疾病和障礙所用的化合物的合適劑量。通常通過以來自動物研究的初步證據為基礎而進行的人的劑量範圍研究，來定出治療劑量。劑量必須足夠產生期望的治療益處而不引發不想要的副作用。例如，TRPV3調節劑的日劑量可從0.1mg/kg到約30.0mg/kg。本領域技術人員可很好利用並調整給藥模式、劑型、合適的藥用賦形劑、稀釋劑或載體。所有的變化和改進都被認為包含在本發明的範圍內。

治療方法

本發明提供了用於治療由TRPV3調節的疾病、病症和或障礙的化合物和其藥物製劑。本發明進一步提供了通過向有需要的受試者給予治療有效量的本發明的化合物或藥物組成物，對所述受試者體內由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙進行治療的方法。

人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：疼痛；傷害感受性疼痛(nociceptive pain)；牙痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；因神經痛引起的疼痛(例如，皰疹後神經痛或三叉神經痛)；因糖尿病性神經病變引起的疼痛；牙痛和癌症疼痛；炎症疼痛病症(例如關節炎和骨關節炎)；關節痛；神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛(vulvodynia)；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、發炎腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉(celiac disease)；發炎疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或黏膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脫毛症(alopecia)；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏(hyperacusis)；焦慮症；和良性前列腺增生。由TRPV3調節的其他疾病、病症和/或障礙記載在例如：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Physiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D. Y.等，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007)，11，391-401；Hu，H. Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和本文引用的參考文獻中；所有文件通過整體引用的方式併入本文並用於所述目的。

製備方法

本文所述的化合物(包括通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)的化合物和具體實例)利用本領域普通技術人員已知的技術製備。本文所述的化合物通過方案1-7中描述的反應順序(reaction sequences)製備。可以想見，所有可能的立體異構體也包含在本發明的範圍內。

用於下述反應方案的原料是可商購的，或可根據本領域技術人員已知的方法或通過本文所公開的方法製備。通常，本發明的化合物可通過如下反應方案製備，其中所有的符號(symbols)如上述所定義。

用於合成通式(I)的通用方法示於方案1-3中。通式(1)的胺可商購得到，或根據本領域已知的方法製備：在極性質子溶劑(如乙醇)中，在碘或氫溴酸和溴存在時，將硫脲與適當取代的羰基化合物在回流溫度下進行反應。(Foulis,M. J.等，J. Med. Chem.，(1971)，14，1075-1077；Kikugawa,Y.等，Synthesis.，(1981)，124-125；Tanaka,K.等，J. Het. Chem.，(1991)，28，907-911；Kauffman J. M.等，J. Org. Chem.，(2003)，68，839-853)。

方案1：

根據一個實施方式，通過方案1中描述的方法製備式(I)的化合物。在適合的溶劑(例如乙酸、多磷酸等)存在的情況下，通式(1)的胺通過與式(2)(其中R'為H或烷基)化合物發生反應，轉變為式(3)化合物(Allen,C. F. H.等，J. Org. Chem.，(1959)，24，779-787；Andrew,H. F. 等，J. Het. Chem.，(1967)，4，577-581；Hermecz,I.等，Synthesis.，(1984)155-158)。在適合的極性非質子溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃等)中，用適合的鹵化劑[例如，N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、碘和硝酸鈰銨(CAN)等]將式(3)的中間體鹵化，得到經鹵化的式(4)化合物(其中L為鹵素)；該化合物再與合適的式(5)的硼酸經過鈀(O)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成式(6)的化合物。然後，在適合的堿(例如，乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在的情況下，在適合的極性溶劑(例如，乙醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，式(6)的化合物通過與合適的式(7)的醛發生經典的改良Knoevenagel反應，轉變為通式(I)的化合物。

方案2：

根據另一個實施方式，通過方案2中描述的方法製備式(I)的化合物。在適合的溶劑(例如乙酸、多磷酸等)存在的情況下，通式(1)的胺通過與式(8)的化合物(其中R'為H或烷基；並且L為鹵素)發生反應，轉變為式(9)的化合物(Vanelle,P.等,J. Het. Chem.，(2006)，43，1225-1229)。然後，在適合的溶劑(例如，乙腈、甲苯等)存在的情況下，式(9)的化合物通過與三苯基膦(TPP)發生反應，轉變為相應的式(10)的鏻鹽(其中L為鹵素)。在適合的堿(例如，三乙胺、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在的情況下，在適合的極性非質子溶劑(例如，二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，相應的式(10)的鏻鹽與合適的式(7)的醛通過經典的Wittig反應製備式(11)的化合物。在適合的極性非質子溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃等)中，用適合的鹵化劑[例如，N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、碘和硝酸鈰銨(CAN)等]將式(11)的中間體鹵化，得到式(12)的中間體(其中L為鹵素)；該中間體再與合適的式(5)的硼酸經過鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成通式(I)的化合物。

方案3：

根據另一個實施方式，通過方案3中描述的方法製備式(I)的化合物。在適合的極性非質子溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃等)中，用適合的鹵化劑[例如，N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、碘和硝酸鈰銨(CAN)等]將式(3)的中間體鹵化，得到經鹵化的式(4)化合物(其中L為鹵素)；該化合物再與合適的式(5)的硼酸經過鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成式(6)的中間體。然後，在適合的堿[例如，二異丙基醯胺鋰(LDA)、六甲基二矽烷重氮鋰(LHMDS)、氫化鈉等]存在的情況下，在適合的極性溶劑(例如，四氫呋喃)中，式(6)的化合物通過與合適的式(7)的醛發生反應，轉變為式(13)的醇。根據本領域已知的方法，用適合的脫水劑(例如，三氟乙酸)使所得到的式(13)的醇脫水，生成通式(I)的化合物(Philipova,P.等，J. Het. Chem.，(2006)，43，1057-1063)。

方案4：

根據另一個實施方式，通過方案4中描述的方法製備式(III)的化合物。在適合的溶劑(例如乙酸、多磷酸等)存在的情況下，通式(14)的胺通過與式(2)的化合物(其中R'為H或烷基)發生反應，轉變為式(15)的化合物(Hermecz,I.等，Synthesis.，(1984)，155-158)。在適合的極性非質子溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃等)中，用適合的鹵化劑[例如，N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、碘和硝酸鈰銨(CAN)等]將式(15)的中間體鹵化，得到經鹵化的式(16)化合物(其中L為鹵素)；該化合物再與合適的式(5a)的硼酸經過鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成式(17)的中間體。然後，在適合的堿(例如，乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在的情況下，在適合的極性溶劑(例如，乙醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，式(17)的中間體通過與合適的式(7a)的醛發生經典的改良Knoevenagel反應，轉變為通式(III)的化合物。

方案5：

通過方案5中敘述的方法製備與本發明有關的具體化合物。根據方案1中描述的方法，通式(1)的胺通過與式(2)的化合物(其中R'為H或烷基)發生反應，轉變為式(4)的化合物。式(4)化合物再與適當取代的式(5b)的芳基硼酸經過鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成式(18)的化合物。然後，在適合的堿(例如，乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在的情況下，在適合的極性溶劑(例如，乙醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，式(18)的化合物通過與適當取代的式(7a)的芳香醛發生經典的改良Knoevenagel反應，轉變為通式(II)的化合物。

或者，根據方案2中描述的方法，使用適當取代的式(7a)的芳香醛使通式(1)的胺轉變為式(19)的化合物。在適合的極性非質子溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃等)中，用適合的鹵化劑[例如，N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、碘和硝酸鈰銨(CAN)等]將式(19)的中間體鹵化，隨後與適當取代的式(5b)的芳基硼酸進行鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成通式(II)的化合物。

方案6：

通過方案6中敘述的方法製備與本發明有關的具體化合物。根據方案1中描述的方法，通式(1)的胺通過與式(2)的化合物(其中R'為H或烷基)發生反應，轉變為式(4)的化合物。式(4)化合物再與適當取代的式(5b)的芳基硼酸經過鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成式(18)的化合物。然後，在適合的堿(例如，乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在的情況下，在適合的極性溶劑(例如，乙醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，式(18)的化合物通過與適當取代的式(7b)的芳香醛發生經典的改良Knoevenagel反應，轉變為通式(IIa)的化合物。

或者，根據方案2中描述的方法，使用適當取代的式(7b)的芳香醛將通式(1)的胺轉變為式(20)的化合物。在適合的極性非質子溶劑(例如，乙腈、四氫呋喃等)中，用適合的鹵化劑[例如，N-碘代丁二醯亞胺(NIS)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、碘和硝酸鈰銨(CAN)等]將式(20)的中間體鹵化；隨後與適當取代的式(5b)的芳基硼酸發生鈀(0)催化的C-C偶聯(例如，Suzuki偶聯)反應，生成通式(IIa)的化合物。

方案7：

進一步而言，通過方案7中描述的方法製備與本發明有關的具體的化合物。在酸性條件(例如，48%氫溴酸和乙酸的混合物)下或使用路易斯酸(例如，三溴化硼)，使通式(IIa)的化合物發生鄰位脫烷基化(O-dealkylation)，得到通式(21)的二羥基化合物。在適合的極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸等)中，使用適合的堿(例如碳酸鉀、氫化鈉、碳酸銫等)使式(21)的化合物與式適合的R^a1X的鹵代烷發生烷基化，得到式(22)的化合物。然後，在適合的極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸等)中，使用適合的堿(例如，碳酸鉀、氫化鈉、碳酸銫等)使式(22)的化合物與適合的式R^a2X的鹵代烷發生烷基化，轉化為通式(IIa)的化合物。或者，如方案6中所述，在適合的堿(例如，乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉等)存在的情況下，在適合的極性溶劑(例如，乙醇、二甲基甲醯胺、四氫呋喃等)中，可通過經典的改良Knoevenagel反應(特別是與式(7b)的單羥基醛或二羥基醛)製備式(21)和式(22)的化合物。

實驗

中間體1：7-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：在室溫下，向2-胺基噻唑(5g，49.931mmol)在乙酸(40ml)中攪拌後的溶液中添加乙醯乙酸乙酯(9.48ml，74.843mmol)。在氮氣下，將反應混合物加熱回流12h。將反應混合物冷卻至室溫。將減壓濃縮後得到的殘餘物用飽和NaHCO₃溶液鹼化，再用乙酸乙酯(50ml)稀釋。用鹽水(100ml)洗滌有機層，然後進行乾燥(Na₂SO₄)並濃縮以得到粗產物，使用處於氯仿中的1%甲醇，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成3.3g的白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.38(s,3H),6.15(s,1H),6.95(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=4.8 Hz,1H)。

步驟2：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：在室溫下，向步驟1中間體(200mg，1.206mmol)在乙醇(30ml)中攪拌後的溶液中添加4-氯苯甲醛(253mg，1.795mmol)，隨後添加處於乙醇中的乙醇鈉(122mg，1.795mmol)。將反應混合物加熱回流12h。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。得到的殘餘物在氯仿(100ml)和水(50ml)之間分配。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(Na₂SO₄)並濃縮，得到粗產物；使用處於氯仿中的2%丙酮，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成59mg的白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 6.25(s,1H),6.87(d,J=15.6 Hz,1H),6.94(d,J=4.8 Hz,1H),7.33(d,J=9.0 Hz,2H),7.49(d,J=8.4 Hz,2H),7.73(d,J=15.6 Hz,1H),7.90(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 289.37(M+H)⁺。

步驟3：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：在80℃下，將步驟2中間體(3.0 g，0.018 mmol)、碘(2.75g，0.018mmol)和硝酸鈰銨(CAN)(4.93g，0.009mmol)在CH₃CN(30ml)中的混合物攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫。向將反應混合物濃縮後得到的殘餘物中添加蒸餾水(50ml)，並在室溫下攪拌1h。過濾反應混合物，在真空下乾燥，生成5.30g的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 6.87(d,J=15.6 Hz,1H),6.94(d,J=4.8 Hz,1H),7.33(d,J=9.0 Hz,2H),7.49(d,J=8.4 Hz,2H),7.73(d,J=15.6 Hz,1H),7.90(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 289.37(M+H)⁺。

中間體2：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基]乙烯基}-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-(氯甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：用氯乙醯乙酸乙酯(11.176g，67.866mmol)處理處於多磷酸(40.0g)中的2-胺基噻唑(5.0g，49.993mmol)溶液，並於110℃加熱5.0h。將反應混合物冷卻至室溫，並用10%的NaOH水溶液調節至pH 7。過濾所形成的固體，並使用處於二氯甲烷中的乙酸乙酯做為溶劑，通過柱色譜進行純化，得到2.6g所期望的褐色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 4.59(s,2H),6.41(s,1H),7.56(d,J=4.8 Hz,1H),8.03(d,J=4.8 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 200.42(M+H)⁺。

步驟2：5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)氯化鏻：在室溫下，向步驟1中間體(6.0g，29.90mmol)在乙腈中攪拌後的懸浮液中添加三苯基膦(8.6g，32.89mmol)。緩慢加熱所產生的反應混合物，回流30min。在真空中濃縮溶劑，並用二異丙基乙基醚攪拌殘餘物並過濾。在真空下乾燥固體，得到13.5g所期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 4.96(d，J=15.0 Hz,2H),6.15(br s,1H),7.32(br s,1H),7.60-7.74(m,15H),7.86(br s,1H);ESI-MS(m/z) 427.33(M+H)⁺。

步驟3：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-乙基苯基]乙烯基}-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：向步驟2中間體(13.0g，28.08)攪拌後的懸浮液中添加處於乾燥DMSO(75ml)中的NaH(1.2 g，30.88)，並攪拌0.5h。在室溫下，向該溶液中滴加處於DMSO中的2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(6.3g，30.88mmol)溶液並攪拌2h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌，再用無水Na₂SO₄乾燥，得到粗製的固體；使用處於DCM中的10%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該固體，得到7.5g所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.30-0.33(m,2H),0.52-057(m,2H),1.10-1.20(br m,1H),3.72-3.90(m,5H),6.29(s,1H),7.00-7.11(m,3H),7.34(d,J=6.3 Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.90-8.00(m,1H),8.14(d,J=6.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z)355.17(M+H)⁺。

步驟4：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-乙基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：在室溫下，向步驟3中間體(3.89g，10.72mmol)的溶液中添加處於乙腈中的N-碘代丁二醯亞胺(2.69g，11.79mmol)。隨後將反應溫度升至60℃並攪拌4h。然後將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並攪拌20min。將過濾後的固體用水洗滌並乾燥，得到5.19g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.32-0.33(m,2H),0.54-0.56(d,J=7.2 Hz,2H),1.22(br s,1H),3.77-3.81(m,5H),7.06-7.14(m,2H),7.27-7.29(d,J=7.2 Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.57(s,1H),7.96(d,J=3.9 Hz,1H),8.18(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z)481.45(M+H)⁺。

中間體3：6-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：在室溫下，向2-胺基噻唑(5.0g，49.930 mmol)在乙酸(40ml)中攪拌後的溶液中添加乙醯乙酸乙酯(9.746g，74.90mmol)。在氮氣下，將反應混合物加熱回流12h。將反應混合物冷卻至室溫。反應混合物濃縮後得到的殘餘物用飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化，再用乙酸乙酯(500ml)稀釋。將有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，再濃縮得到粗產物，使用處於氯仿中的1%甲醇，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成4.20g的白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.38(s,3H),6.15(s,1H),6.95(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=4.8 Hz,1H)。

步驟2：6-碘-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體1的步驟3中描述的方法，在室溫下用硝酸鈰銨(33 g，60.233mmol)對步驟1中間體(20g，120.463mmol)在乙腈(200ml)中攪拌後的溶液進行處理，生成35g的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.56(s,3H),7.52(d,J=5.1 Hz,1H),7.97(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 291.29(M-H)^-。

步驟3：6-(3,5-二氟苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：向步驟2中間體(0.300g，1.027mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中添加Na₂CO₃(0.653g，6.162mmol)在水(4ml)中的溶液以及Pd[(C₆H₅)₃P]₄[四(三苯基膦)鈀(0)](0.048g，0.042mmol)。向反應混合物中添加3,5二氟苯基硼酸(6.5g，44.235mmol)在乙醇(6ml)中的溶液，並回流1.5h。反應混合物完成反應後，在真空中濃縮溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之間分配。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，再用無水Na₂SO₄乾燥得到粗產物；使用處於氯仿中的10%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成280mg的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.19(s,3H),7.53(d,J=7.8 Hz,3H),7.88(d,J=7.8 Hz,1H),8.02(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 276.31(M-H)^-。

中間體4：4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)苄腈：

步驟1：7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體3的步驟1中描述的方法，使2-胺基噻唑(50g，499.301mmol)的溶液、乙醯乙酸乙酯(96ml，748.885mmol)和乙酸(400ml)一起發生反應，得到粗產物；使用處於氯仿中的1%甲醇，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成40g的白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.38(s,3H),6.15(s,1H),6.95(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=4.8 Hz,1H)。

步驟2：6-碘-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體1的步驟3中描述的方法，使步驟1中間體1(20g，120.463mmol)在乙腈(200ml)中攪拌後的溶液先與硝酸鈰銨(33g，60.233mmol)反應，隨後與碘(18g，72.281mmol)反應，生成35g的淡黃色固體產物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆) δ 2.56(s,3H),7.52(d,J=5.1 Hz,1H),7.97(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 291.29(M-H)^-。

步驟3：4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)苄腈：根據在中間體3的步驟3中描述的方法製備這一化合物：由處於甲苯(250ml)、乙醇(150ml)和水(100ml)的混合物中的步驟2中間體(10g，34.234mmol)、4-氰基苯基硼酸(6.5g，44.235mmol)、Pd[(C₆H₅)₃P]₄(1.62g，1.401mmol)和Na₂CO₃(21.7g，2.051mmol)，得到粗產物；使用處於氯仿中的10%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成5g的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.19(s,3H),7.53(d,J=7.8 Hz,3H),7.88(d,J=7.8 Hz,2H),8.02(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 265.31(M-H)^-。

中間體5：7-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在中間體3的步驟3中描述的方法，在Pd[(C₆H₅)₃P]₄(1.72g，1.491mmol)和碳酸鈉(23.7g，223.891mol)存在的情況下，在甲苯、乙醇和水的混合物中，通過中間體4的步驟2中間體(10.9g，37.312mmol)與4-(三氟甲基)苯基硼酸(9.9g，52.241mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生18.5g所期望的淡黃色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.18(s,3H),7.53-7.59(m,4H),7.58-7.80(m,1H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z)311.28(M+H)⁺。

中間體6：7-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在中間體3的步驟31.21g中描述的方法，在Pd[(C₆H₅)₃P]₄(92mg，0.0812mmol)和碳酸鈉(1.27g，12.061mol)存在的情況下，在甲苯、乙醇和水的混合物中，通過中間體4的步驟2中間體(600mg，2.001mmol)與3-(三氟甲基)苯基硼酸(585g，3.020mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生18.5g所期望的淡黃色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.18(s,3H),7.53-7.59(m,4H),7.58-7.80(m,1H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 311.28(M+H)⁺。

中間體7：6-碘-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描寫的方法製備這一化合物：在乾燥DMSO(10ml)中，使用中間體2的步驟2中間體(1.00g，2.160mmol)、(2-異丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(494mg，2.376mmol)和NaH(95mg，3.958mmol)，產生粗製的殘餘物；使用處於DCM中的2%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該殘餘物，得到500mg所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.05(d,J=6.9 Hz,6H),2.01-2.06(m,1H),3.69(d,J=6.3 Hz,2H),3.80(s,3H),6.28(s,1H),6.94-7.18(m,3H),7.34(d,J=6.3 Hz,1H),7.47(d,J=5.1 Hz,1H),7.97(d,J=4.8 Hz,1H),8.09(d,J=16.2 Hz,1H)。

步驟2：6-碘-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據中間體2的步驟4中描述的方法，用處於乙腈(10ml)中的N-碘代丁二醯亞胺(416g，1.851mmol)處理步驟1中間體(600mg，1.683mmol)的溶液，得到600mg所期望的黃色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.05(d,J=6.9 Hz,6H),2.04-2.08(m,1H),3.71(d,J=6.3 Hz,2H),3.81(s,3H),7.10-7.12(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.96(d,J=4.8 Hz,1H),8.17(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 483.16(M+H)⁺。

中間體8：7-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描寫的方法製備這一化合物：在乾燥DMSO(10ml)中使用中間體2的步驟2中間體(1.00g，2.160mmol)、[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基)]苯甲醛(527mg，2.316mmol)和NaH(92mg，2.685mmol)，產生粗製的殘餘物；使用處於氯仿中的2%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該殘餘物，得到1.416g所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) 1.08(s,9H),3.56(s,2H),3.79(s,3H),6.26(s,1H),7.01-7.17(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.46(d,J=4.8 Hz,1H),7.97(d,J=4.8 Hz,1H),8.11-8.16(m,1H);ESI-MS(m/z) 371.52(M+H)⁺。

步驟2：7-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據中間體2的步驟4中描述的方法，用處於乙腈(10ml)中的N-碘代丁二醯亞胺(143g，6.327mmol)對步驟1中間體(275mg，5.816mmol)的溶液進行處理，得到粗產物；使用處於氯仿中的2%乙酸乙酯做為洗脫液，通過柱色譜純化該粗產物，得到510mg所期望的黃色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) 1.08(s,9H),3.58(m,2H),3.81(m,3H),7.07-7.12(m,2H),7.30-7.33(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.94-7.96(m,]H),8.23-8.29(m,1H);ESI-MS(m/z) 497.21(M+H)⁺。

中間體9：6-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在中間體3的步驟3中描述的方法，在Pd[(C₆H₅)₃P]₄(1.076g，0.931mmol)和碳酸鈉(14.812g，139.071mmol)存在的情況下，在甲苯、乙醇和水的混合物中，通過中間體4的步驟2中間體(6.8g，23.271mmol)與4-甲氧基苯基硼酸(4.95g，32.490mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生5.0g所期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.29(s,3H),3.83(s,3H),6.92-6.96(m,3H),7.20-7.23(m,2H),7.94(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 273.51(M+H)⁺。

中間體10：6-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：6-(4-羥基苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：在室溫下，用HBr(35ml)和乙酸(35ml)處理中間體9(4.8g，17.726mmol)，然後將反應混合物加熱回流過夜15.0h。反應完成後，濃縮混合物，並用NaHCO₃鹼化，再用乙酸乙酯萃取。將合併後的有機層用水、鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，使用處於氯仿中的5% CH₃OH純化，得到3.0g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.17(s,3H),6.76-6.79(m,2H),7.05-7.08(m,2H),7.48(d,J=4.8 Hz,1H),7.96(d,J=5.1 Hz,1H),9.47(s,1H);ESI-MS(m/z) 259.50(M+H)⁺。

步驟2：6-(4-乙氧基苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：向步驟1中間體(250mg，0.967mmol)在DMF(4ml)中的溶液中添加溴乙烷(0.147g，1.355mmol)和NaH(0.053g，1.355mmol)，並加熱到80℃維持15.0h。反應完成後，將混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水、鹽水洗滌，然後用無水Na₂SO₄乾燥，得到300mg所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.34(t,J=6.6 Hz,3H),2.17(s,3H),4.05(q,J=6.6 Hz,2H),6.93-6.96(m,2H),7.17-7.20(m,2H),7.50(d,J=4.5 Hz,1H),7.98(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 311.28(M+H)⁺。

中間體11：7-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

在室溫下，向中間體10的步驟1中間體(400mg，2.712mmol)在DMF(4ml)中的溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.131g，5.413mmol)，隨後添加Cs₂CO₃(2.63g，8.120mmol)，加熱使反應溫度達到80℃，維持15.0h過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，並使用處於氯仿中的1%甲醇通過柱色譜純化，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.17(s,3H),4.79(q,J=9.3 Hz,2H),7.07-7.10(m,2H),7.24-7.27(m,2H),7.50(d,J=4.8 Hz,1H),7.98(d,J=4.5 Hz,1H)。

中間體12：4-[4-(7-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基)苯氧基]-丁腈：

在室溫下，向中間體10的步驟1中間體(350mg，1.355mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加4-溴丁腈(280mg，1.897mmol)，隨後添加K₂CO₃(560mg，4.065mmol)，加熱使反應溫度達到80℃維持15.0h過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，並通過柱色譜純化，得到250mg所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.17(s,3H),3.80-3.85(m,2H),7.07-7.10(m,2H),7.24-7.27(m,2H),7.50(d,J=4.8 Hz,1H),7.98(d,J=4.5 Hz,1H)。

中間體13：6-(4-環丙基甲氧基苯基)-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

在室溫下，向中間體10的步驟1中間體(500mg，1.932mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加環丙基溴甲烷(0.313g，2.321mmol)，隨後添加Cs₂CO₃(1.88g，5.770mmol)，加熱使反應溫度達到80℃，維持15.0h過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，並使用處於氯仿中的1%甲醇通過柱色譜純化，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.35-0.37(m,2H),0.59-0.61(m,2H),1.01-1.03(m,1H),2.19(s,3H),3.80-3.85(m,2H),7.09-7.11(m,2H),7.26-7.29(m,2H),7.52(d,J=4.8 Hz,1H),7.97(d,J=4.5 Hz,1H);MS(m/z) 313.25(M+H)⁺。

中間體14：6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]-嘧啶-5-酮：

在室溫下，用Cs₂CO₃(1.513g，4.645mmol)對中間體10的步驟1中間體(400mg，1.548mmol)在DMF(15ml)中的溶液進行緩慢處理。將反應溫度升至80℃，於該溫度下向反應混合物中通入一氯二氟甲烷(ClCHF₃)氣體直至TLC表明反應完成。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水和鹽水洗滌，然後用無水Na₂SO₄乾燥，再使用柱色譜純化，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.20(s,3H),7.18-7.22(m,2H),7.25(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.55(d,J=5.1 Hz,1H),7.99(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 309.45(M+H)⁺。

中間體15：7-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]-嘧啶-5-酮：

根據在中間體3的步驟3中描述的方法，在Pd[(C₆H₅)₃P]₄(1.5g，1.301mmol)和碳酸鈉(20.6g，195.13mol)存在的情況下，在甲苯、乙醇和水的混合物中，通過中間體4的步驟2中間體(9.5g，37.312mmol)與4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(9.5g，32.523mmol)的偶聯反應製備標題化合物，產生7.3g所期望的淺黃色(pale yellow)固體化合物；IR(KBr) 3088,1658,1646,1513,1269,1160 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.18(s,3H),7.42-7.4(m,4H),7.53(d,J=4.8 Hz,1H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 327.16(M+H)⁺。

中間體16：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2-甲基-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-(氯甲基)-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟1中描述的方法合成這一化合物：由處於多磷酸(40.0g)中的2-胺基-5-甲基噻唑(5.0g，43.710mmol)和氯乙醯乙酸乙酯(9.893g，59.561mmol)，得到6.0g所期望的黑色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.43(s,3H),4.58(s,2H),6.39(s,1H),7.87(s,1H)；ESI-MS(m/z) 215.37(M+H)⁺。

步驟2：2-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-氯化鏻：根據中間體2的步驟2中描述的方法，用處於乙腈(70ml)中的三苯基膦(2.688g，10.249mmol)處理步驟1中間體(2.0g，9.317mmol)，得到3.5g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.36(s,3H),2.20-2.26(m,2H),6.17(s,1H),7.71-7.84(m,15H);ESI-MS(m/z) 441.37(M+H)⁺。

步驟3：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-2-甲基-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描述的方法，用NaH(92mg，2.306mmol)和2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(475mg，2.306mmol)對步驟2中間體(1.0g，2.096mmol)在乾燥DMSO(12ml)中攪拌後的懸浮液進行處理，產生粗製的固體；使用處於DCM中的2%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該固體，得到600mg所期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.31-0.32(m,2H),0.53-0.55(m,2H),0.84-0.86(s,1H),2.42(s,1H),3.74-3.76(m,2H),3.79(s,3H),6.25(s,1H),7.00-7.16(m,2H),7.31-7.33(m,1H),7.80(s,1H),8.06-8.11(m,1H);ESI-MS(m/z) 369.24(M+H)⁺。

步驟4：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟4中描述的方法，向步驟3中間體(700mg，1.810mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(641mg，2.841mmol)並發生反應，得到600mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.31-0.33(m,2H),0.53-0.56(m,2H),1.22(brs,1H),2.43(s,3H),3.76-3.81(m,2H),3.81(s,3H),7.05-7.11(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.51(d,J=15.6 Hz,1H),7.80(s,1H),8.14(d,J=15.6 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 495.10(M+H)⁺。

中間體17：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-3-甲基-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-(氯甲基)-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟1中描述的方法合成這一化合物：由處於多磷酸(40.0g)中的2-胺基-4-甲基噻唑(5.0g，43.710mmol)和氯乙醯乙酸乙酯(9.893g，59.561mmol)，得到8.0g所期望的黑色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.67(s,3H),4.53(s,2H),6.27(s,1H),7.05(s,1H);ESI-MS(m/z) 215.39(M+H)⁺。

步驟2：3-甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-氯化鏻：根據在中間體2的步驟2中描述的方法，用處乙腈(70ml)中的三苯基膦(2.688g，10.249mmol)處理步驟1中間體(2.0g，9.317mmol)，得到4.0g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.07(s,3H),5.17-5.22(m,2H),6.07(s,1H),7.01(m,1H),7.75-7.85(m,15H);ESI-MS(m/z) 441.46(M+H)⁺。

步驟3：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-甲基-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描述的方法，用NaH(92mg，2.306mmol)和2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(475mg，2.306mmol)對步驟2中間體(1.0g，2.096mmol)在乾燥DMSO(12ml)中攪拌後的懸浮液進行處理，產生粗製的固體；使用處於DCM中的2%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該固體，得到260mg所期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.31-0.32(m,2H),0.53-0.55(m,2H),1.18-1.22(m,1H),2.66(s,3H),3.73-3.76(m,2H),3.79(s,3H),6.15(s,1H),6.97-7.13(m,4H),7.30-7.33(m,1H),8.07(d,J=16.2 Hz 1H);ESI-MS(m/z) 369.26(M+H)⁺。

步驟4：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-3-甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟4中描述的方法，向步驟3中間體(700 mg，1.810 mmol)在乙腈(10 ml)中的溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(641 mg，2.841 mmol)並發生反應，得到600 mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.32-0.35(m,2H),0.52-0.58(m,2H),1.18-1.22(m,1H),2.64(s,3H),3.76-3.78(m,2H),7.01-7.14(m,3H),7.25-7.28(m,1H),7.49(d,J=15.6 Hz,1H),8.10-8.16(d,J=15.9 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 494.99(M+H)⁺。

中間體18：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2,3-二甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：7-(氯甲基)-2,3-二甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟1中描述的方法合成這一化合物：由處於多磷酸(40.0g)中的2-胺基-4,5-二甲基噻唑(5.0g，30.365mmol)和氯乙醯乙酸乙酯(6.519g，42.511mmol)，得到10.0g所期望的黑色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.28(s,3H),2.60(s,3H),4.52(s,1H),6.25(s,1H);ESI-MS(m/z) 229.60(M+H)⁺。

步驟2：2,3-二甲基-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-氯化鏻：根據在中間體2的步驟2中描述的方法，用處於乙腈(50ml)中的三苯基膦(2.520g，9.621mmol)處理步驟1中間體(2.0g，8.746mmol)，得到4.0g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.22(s,3H),2.53(m,3H),5.19-5.24(m,2H),6.07-6.08(m,1H),7.68-7.87(m,15H);ESI-MS(m/z) 455.35(M+H)⁺。

步驟3：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-2,3-二甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描述的方法，用NaH(89mg，2.240mmol)和2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(462mg，2.240mmol)對步驟2中間體(1.0g，2.00mmol)在乾燥DMSO(12ml)中攪拌後的懸浮液進行處理，產生粗製的固體；使用處於DCM中的2%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該固體，得到600mg的期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.32-0.35(m,2H),0.54-0.58(m,2H),1.15-1.21(m,1H),2.26(s,3H),2.59(s,3H),3.73-3.75(m,2H),3.79(s,3H),6.13(s,1H),6.99-7.00(m,3H),7.29-7.31(m,1H),8.03(d,J=16.2 Hz,1H)。

步驟4：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-2,3-二甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟4中描述的方法，向步驟3中間體(500mg，1.568mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(494mg，2.195mmol)並發生反應，得到600mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.32-0.34(m,2H),0.54-0.56(m,2H),1.17-1.20(m,1H),2.29(s,3H),2.58(s,3H),3.75-3.77(m,2H),3.80(s,3H),7.04-7.13(m,2H),7.25-7.27(m,1H),7.47(d,J=15.9 Hz,1H),8.12(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 509.01(M+H)⁺。

中間體19：2-氯-7-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：2-氯-7-(氯甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：步驟1：根據在中間體2的步驟1中描述的方法製備這一化合物：使用5-氯-1,3-噻唑-2-胺鹽酸鹽(3.01g，17.482mmol)、多磷酸(81.0g)和氯乙醯乙酸乙酯(4.03g，24.475mmol)，得到5.1g所期望的褐色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 4.55(s,2H),6.45(s,1H),8.31(s,1H);ESI-MS(m/z) 235.57(M+H)⁺。

步驟2：2-氯-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基甲基(三苯基)-氯化鏻：根據在中間體2的步驟2中描述的方法，使步驟1中間體(3.01g，12.761mmol)與處於乙腈(75ml)中的三苯基膦(3.68g，14.037mmol)發生反應，得到3.4g所期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 5.24(d,J=16.5 Hz,2H),6.23(s,1H),7.43-7.86(m,15H),8.28(s,1H);ESI-MS(m/z) 461.42(M+H)⁺。

步驟3：2-氯-7-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描述的方法，使步驟2中間體(1.5g，3.015mmol)與處於乾燥DMSO(20ml)中的2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.736g，3.317mmol)和NaH(在礦物油中的60%分散體，0.079g，3.317mmol)發生反應，產生5.5g所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.12(s,9H),3.61(s,2H),3.84(s,3H),6.21(s,1H),6.87(d,J=6.9 Hz,1H),6.90(d,J=15.0 Hz,1H),7.02(t,J=7.8 Hz,1H),7.19(d,J=7.8 Hz,1H),7.80(s,1H),8.15(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 405.56(M+H)⁺。

步驟4：2-氯-7-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-碘-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在中間體2的步驟4中描述的方法製備這一化合物：使用處於乙腈(10ml)中的N-碘代丁二醯亞胺(0.416g，1.852mmol)和步驟3中間體(0.501g，1.234mmol)，得到0.601g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.12(s,9H),3.62(s,2H),3.85(s,3H),6.89(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(t,J=7.8 Hz,1H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),7.44(d,J=15.0 Hz,1H),7.79(s,1H),8.35(d,J=15.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 405.56(M+H)⁺。

中間體20：2-氯-6-碘-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：2-氯-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描述的方法，使中間體19的步驟2中間體(1.2g，2.412mmol)與處於無水DMSO(20ml)中的2-異丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(546mg，2.412mmol)和NaH(在礦物油中的60%分散體，105mg，2.610mmol)發生反應，產生5.5g所期望的白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.03(d,J=6.6 Hz,6H),1.98-2.06(m,1H),3.68(d,J=6.6 Hz,2H),3.79(s,3H),6.30(s,1H),6.98-7.16(m,3H),7.30-7.33(m,1H),8.05(d,J=16.2 Hz,1H),8.23(s,1H)。

步驟2：2-氯-6-碘-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟4中描述的方法製備這一化合物：使用處於乙腈(10ml)中的N-碘代丁二醯亞胺(227g，1.012mmol)和上述步驟1中間體(0.360g，0.928mmol)，得到0.601g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.04(d,J=6.6 Hz,6H),2.04-2.11(m,1H),3.72(d,J=6.3 Hz,2H),3.82(s,3H),7.12-7.17(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.50(d,J=15.6 Hz,1H),8.15(d,J=15.3 Hz,1H),8.26(s,1H);ESI-MS(m/z)517.10,519.29(M+H)⁺。

中間體21：6-碘-7-{(E)-2-[3-(甲氧基)-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-3-三氟甲基-5H-1,3-噻唑并-[3,2-a]嘧啶-5-酮：

步驟1：4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-胺：將3-溴-1,1,1-三氟丙酮(5.0g，26.184mmol)和硫脲(2.0g，26.184mmol)在乙醇中的溶液加熱至50-55℃維持2.0h，直至TLC表明反應完成。濃縮反應混合物，再用5%的NaOH使殘餘物變為鹼性。然後用乙酸乙酯萃取混合物，再濃縮以產生殘餘物，將該殘餘物進行柱純化，得到3.8g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 7.25(s,1H),7.43(br s,2H);ESI-MS(m/z) 169.37(M+H)⁺。

步驟2：7-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在中間體2的步驟1中描述的方法合成這一化合物：由處於多磷酸(30.0g)中的氯乙醯乙酸乙酯(5.194g，31.558mmol)、2-胺基-4-三氟甲基噻唑和步驟1中間體(3.70g，22.541mmol)，得到4.0g所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.28(s,3H),2.60(s,3H),4.52(s,1H),6.25(s,1H);ESI-MS(m/z) 269.22(M+H)⁺。

步驟3：5-氧代-3-三氟甲基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基甲基-(三苯基)氯化鏻：根據在中間體2的步驟2中描述的方法，用處於乙腈(75ml)中的三苯基膦(2.150g，8.219mmol)處理步驟2中間體(2.0g，7.472mmol)，得到4.0g所期望的黑色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 5.20-5.25(m,2H),6.24(s,1H),7.20(s,1H),7.36(br s,3H),7.74-7.86(m,15H);ESf-MS(m/z) 495.15(M+H)⁺。

步驟4：7-{(E)-2-[3-(甲氧基)-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-3-三氟甲基-5H-1,3-噻唑并-[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟3中描述的方法，用NaH(83mg，2.075mmol)和3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基-苯甲醛(460mg，2.075mmol)對步驟3中間體(1.0g，1.886mmol)在乾燥DMSO(10ml)中攪拌後的懸浮液進行處理，產生粗製的固體；使用處於石油醚中的10%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該固體，得到300mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.08(s,9H),3.56(s,2H),3.79(s,3H),6.13(s,1H),7.02-7.18(m,3H),7.32-7.35(m,1H),8.15(d,J=15.6 Hz 1H),8.25(s,1H);ESI-MS(m/z) 439.11(M+H)⁺。

步驟5：6-碘-7-{(E)-2-[3-(甲氧基)-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-3-三氟-甲基-5H-1,3-噻唑并-[3,2-a]嘧啶-5-酮：根據在中間體2的步驟4中描述的方法，向步驟4中間體(270mg，0.615mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(193mg，0.862mmol)並發生反應，得到225mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 1.08(s,9H),3.58(s,2H),3.80(s,3H),7.10-7.12(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.42(d,J=15.6 Hz,1H),8.24-8.29(m,2H);ESI-MS(m/z) 565.05(M+H)⁺。

中間體22：4-(2-甲基-4-氧代-4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-3-基)苄腈：

步驟1：2-甲基-4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-4-酮：根據在中間體3的步驟1中描述的方法，將乙醯乙酸乙酯(25.96g，0.199mmol)、乙酸(150ml)和1,3-苯并噻唑-2-胺(20g，0.133mmol)的溶液一起反應，得到9g所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 2.38(s,3H),6.15(s,1H),6.95(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=4.8 Hz,1H)。

步驟2：3-碘-2-甲基-4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-4-酮：根據在中間體1的步驟3中描述的方法，將步驟1中間體(9g，41.613mmol)在乙腈(150ml)中攪拌後的溶液與硝酸鈰銨(11g，20.803mmol)發生反應，隨後與碘(6g，24.961mmol)反應，生成9g淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.15(s,3H),7.54-7.60(m,2H),8.00-8.07(m,1H),8.84-8.90(m,1H)。

步驟3：4-(2-甲基-4-氧代-4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-3-基)苄腈：根據在中間體3的步驟3中描述的方法製備這一化合物：在甲苯、乙醇和水的混合物中，由步驟2中間體(800mg，2.331mmol)、4-氰基苯基硼酸(480mg，8.271mmol)、Pd[(C₆H₅)₃P]₄(108mg，0.093mmol)和Na₂CO₃(1.48g，14.023mol)得到所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.49(s,3H),7.53-7.59(m,4H),7.91(d,J=7.8 Hz,2H),8.03-8.10(m,1H),8.80-8.90(m,1H);ESI-MS(m/z) 318.30(M+H)⁺。

中間體23：2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-4-酮：

在Pd[(C₆H₅)₃P]₄(270mg，0.233mmol)和碳酸鈉(3.71g，35.07mol)存在的情況下，在甲苯、乙醇和水的混合物中，用4-三氟甲基苯基硼酸(1.50g，8.18mmol)處理中間體22的步驟2中間體(2.0g，5.845mmol)來製備標題化合物，得到2.27g所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.30(s,3H),7.42-7.48(m,2H),7.65-7.67(m,2H),8.00-8.03(m,2H),8.86-8.88(m,2H);ESI-MS(m/z) 361.32(M+H)⁺。

中間體24：2-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-嘧啶并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-4-酮：

在Pd[(C₆H₅)₃P]₄(270mg,0.233mmol)和碳酸鈉(3.11g，35.07mol)存在的情況下，在甲苯、乙醇和水的混合物中，用4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.684g，8.183mmol)處理中間體22的步驟2中間體(2.0g，5.845mmol)製備標題化合物，得到1.5g所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.02(s,3H),7.41-7.59(m,3H),7.53-7.56(m,3H),8.03-8.07(m,1H),8.84-8.87(m,1H)；ESI-MS(m/z)377.17(M+H)⁺。

中間體25：2,10-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：

步驟1：1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺向2-胺基苯并咪唑(3.0g，0.0225mol)在丙酮(30ml)中的溶液中添加KOH(6.32g，0.112mol)，隨後添加碘甲烷(3.51g，0.025mol)並在室溫下攪拌10min。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並將有機層用水、鹽水洗滌，再用無水Na₂SO₄乾燥，得到粗製的殘餘物，對該殘餘物進行柱純化產生所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.47(s,3H),6.34(br s,2H),6.82-6.92(m,2H),7.06-7.09(m,2H);ESI-MS(m/z) 148.49(M+H)⁺。

步驟2：2,10-二甲基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：將步驟1中間體(1.8g，0.0122mol)加進POCl₃(5.0ml，0.0488mol)中，再用多磷酸(2g)處理，隨後用乙醯乙酸乙酯處理並於130℃攪拌3.0h。用碳酸氫鈉中和反應混合物，並在真空下過濾沉澱的固體，隨後進行柱純化，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.31(s,3H),3.73(s,3H),5.93(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.63-7.66(s,1H),8.39-8.42(s,1H);ESI-MS(m/z)214.48(M+H)⁺。

步驟3：3-碘-2,10-二甲基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：向步驟2中間體(1.2g，5.620mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中添加硝酸鈰銨(1.53g，2.812mmol)，隨後添加碘(0.857g，3.325mmol)並回流2.0h。反應完成後，蒸去溶劑並將殘餘物溶於乙酸乙酯中。將合併後的有機層用水、飽和NaHSO₃溶液、鹽水洗滌，乾燥並純化，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.61(s,3H),3.75(s,3H),7.39-7.42(s,1H),7.52-7.58(m,1H),7.68-7.70(m,1H),8.38-8.41(s,1H);ESI-MS(m/z) 340.48(M+H)⁺。

步驟4：2,10-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：根據在中間體3的步驟3中描述的方法，在甲苯.(20ml)、乙醇(5ml)和水(5ml)的混合物中，使Na₂CO₃(2.32g)、Pd[(C₆H₅)₃P]₄(0.161g，1.420mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.864g，4.212mmol)和步驟3中間體(1.2g，3.512mmol)的溶液一起反應，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.24(s,3H),3.78(s,3H),7.33-7.46(m,4H),7.52-7.57(m,1H),7.68-7.71(m,1H),8.40-8.43(s,1H);ESI-MS(m/z) 374.62(M+H)⁺。

實施例

根據在實施例1中描述的方法，使用合適的中間體和合適的醛製備在下表1中提到的實施例1-9。

表1：實施例1-9的結構詳情。

實施例1：7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

向中間體1(100mg，0.231mmol)在甲苯(20ml)和乙醇(10ml)中攪拌後的溶液中添加苯基硼酸(33mg，0.276mmol)和Pd[(C₆H₅)₃P]₄(26mg，0.023mmol)，隨後添加處於水(10ml)中的碳酸鈉(Na₂CO₃)(48mg，0.461mmol)。在氮氣下，將反應混合物加熱回流12h。將反應混合物冷卻至室溫。蒸發後得到的殘餘物在乙酸乙酯(500ml)和水(100ml)之間分配。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並濃縮，得到粗產物；使用處於氯仿中的10%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成5g的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.19(s,3H),6.85(d,J=4.8 Hz,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,3H),7.77(m,4H),7.88(d,J=7.8 Hz,1H),7.8.02(d,J=4.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 265.31(M-H)^-。

實施例2：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(5ml)和乙醇(2ml)及水(2ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(26mg，0.023mmol)和碳酸鈉(48mg，0.461mmol)，由中間體2(100mg，0.231mmol)和苯基硼酸(33mg，0.276mmol)產生粗產物；通過柱色譜純化該粗產物，得到15mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.32(d,J=4.2 Hz,2H),0.57(d,J=7.2 Hz,2H),0.99-1.70(m,1H),3.76-3.82(m,5H),6.78-6.82(m,3H),6.91-6.98(m,3H),7.36-7.43(m,4H),7.93(d,J=6.5 Hz,1H),8.27(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 431.33(M+H)⁺。

實施例3：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(5ml)、乙醇(2ml)及水(2ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(9mg，0.008mmol)和碳酸鈉(133mg，1.2mmol)，由中間體2(100mg，0.200mmol)和2-氟-5-吡啶基硼酸(35mg，0.24mmol)產生粗產物；通過柱色譜純化該粗產物，得到76mg的期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.28(br s,2H),0.52-0.54(m,2H),1.04-1.07(m,1H),3.69-3.71(m,2H),3.77(s,3H),6.88(d,J=15.6 Hz,1H),7.00(br s,3H),7.29-7.31(m,1H),7.54(br s,1H),7.97-8.00(m,2H),8.18-8.21(m,2H);ESI-MS(m/z) 450.28(M+H)⁺。

實施例4：6-[4-(第三丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(10ml)、乙醇(5ml)及水(4ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(20mg，0.010mmol)和碳酸鈉(265mg，2.49mmol)，由中間體2(200mg，0.41mmo1)和4-第三丁基苯基硼酸(104mg，0.580mmol)得到粗殘餘物；通過柱色譜純化該殘餘物，得到198mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.23-0.25(m,2H),0.46-0.48(m,2H),0.90-1.10(m,1H),1.33(s,9H),3.67(d,J=7.2 Hz,2H),3.76(s,3H),6.87-6.89(m,1H),6.96-7.01(m,3H),7.25-7.28(m,2H),7.46-7.49(m,2H),7.96-7.98(m,2H),8.09(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 487.51(M+H)⁺。

實施例5：1-{4-{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1-乙酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(10ml)和乙醇(5ml)及水(4ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(24mg，0.020mmol)和碳酸鈉(331mg，3.122mmol)，由中間體2(250mg，0.520mmol)和4-乙醯基苯基硼酸(120mg，0.728mmol)得到粗殘餘物；通過柱色譜純化該殘餘物，得到181mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.24-0.26(m,2H),0.47-0.49(m,2H),0.9-1.10(m,1H),2.63(s,3H),3.68(d,J=7.5 Hz,2H),3.76(s,3H),6.86-6.90(m,1H),6.91-6.93(m,1H),7.48-7.51(m,4H),7.99-8.04(m,4H),8.17(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 473.13(M+H)⁺。

實施例6：6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1描述的方法製備標題化合物：由處於甲苯、乙醇和水的混合物中的中間體2(150mg，31mmol)、4-N,N-二甲基胺基苯基硼酸(61mg，37mmol)、Pd[(C₆H₅)₃P]₄(61mg，37mmol)和碳酸鈉(206mg，1.91mmol)產生粗產物；使用處於氯仿中的10%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，得到110mg的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.26-0.28(m,1H),0.50(d,J=7.8 Hz,2H),1.06-1.08(m,1H),6.77(d,J=8.4 Hz,2H),6.88-6.90(m,1H),6.97-7.04(m,3H),7.14(d,J=5.1 Hz,2H),7.95(d,J=5.1 Hz,1H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 474.19(M+H)⁺。

實施例7：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-羥基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

將中間體2(500mg，1.040mmol)、4-羥基苯基硼酸(172mg，1.249mmol)、Pd[(C₆H₅)₃P]₄(120mg，0.104mmol)和氟化銫(506mg，3.331mmol)在乾燥THF中的溶液加熱回流4.0h。反應完成後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌再用無水Na₂SO₄乾燥，得到粗殘餘物；使用處於CHCl₃中的1%的CH₃OH純化該殘餘物，得到271mg所期望的黃色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.26-0.28(m,2H),0.48-0.54(m,2H),1.03-1.07(m,1H),3.67-3.70(m,2H),3.76(s,3H),6.81-6.92(m,3H),6.97-7.03(m,3H),7.10-7.13(m,2H),7.47(d,J=4.5 Hz,1H),7.95(d,J=5.1 Hz,1H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H),9.57(s,1H);ESI-MS(m/z) 447.20(M+H)⁺。

實施例8：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

將中間體3(200mg，0.719mmol)、2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(205mg，1.078mmol)和乙醇鈉(98mg，1.438mmol)在乙醇(20ml)中的溶液回流15h。濃縮反應混合物，將殘餘物用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，得到粗製的固體；使用處於氯仿中的10%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該固體，得到145mg所期望的黃色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.29-0.33(m,2H),0.57-0.59(m,2H),1.20-1.30(m,1H),3.79(d,J=7.2 Hz,1H),3.83(s,3H),6.80-6.86(m,2H),6.90-7.23(m,6H),7.93(d,J=4.8 Hz,1H),8.32(d,J=15.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 467.31(M+H)⁺。

實施例9：4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例8中描述的方法製備標題化合物：使用處於乙醇(25ml)中的中間體4(350mg，1.304mmol)、(2-丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(354mg，1.601mmol)和乙醇鈉(176mg，2.301mmol)得到粗產物；使用處於氯仿中的1%丙酮，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成260 mg的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.92-0.99(m,3H),1,45-1.52(m,4H),3.77(s,3H),3.80-3.85(m,2H),6.88(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.01(m,3H),7.52-7.57(m,3H),7.92(d,J=8.4 Hz,1H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 458.12(M+H)⁺。

根據在實施例9中描述的方法，使用中間體4和合適的醛製備在下表2中提到的實施例10-22。

實施例10：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，由處於乙醇(25ml)中的中間體4(400mg，1.4mmol)、(3-甲氧基-2-戊氧基)苯甲醛(498mg、2.22mmol)和乙醇鈉(190mg，2.8mmol)製備標題化合物，生成300mg的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.90-1.00(m,3H),1.25-1.45(m,4H),1.46-1.60(m,2H),3.77(s,3H),3.65-3.85(m,2H),6.87(d,J=16.2 Hz,1H),6.96-7.00(m,3H),7.54-7.57(m,3H),7.93(d,J=7.5 Hz,1H),8.00-8.01(m,2H),8.09(d,J=14.7 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 472.27(M+H)⁺。

實施例11：4-{7-[(E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(178mg，2.604mmol)存在下，通過中間體4(350mg，1.305mmol)與(2-異戊氧基-3-甲氧基)苯甲醛(436mg，1.961mmo1)的縮合製備標題化合物，生成256mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.94(d,J=6.3 Hz,6H),1.43(d,J=5.7 Hz,2H),1.88(br s,1H),3.77(s,3H),3.85(br s,2H),6.88(d,J=16.2 Hz,1H),6.91-7.00(m,3H),7.53-7.58(m,3H),7.92-8.04(m,3H),8.09(d,J=15.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 472.30(M+H)⁺。

實施例12：4-{7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]-嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(178mg，2.264mmol)存在下，通過中間體4(350mg，1.325mmol)與2-異丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(409mg，1.961mmol)的反應製備標題化合物，生成270mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.85(d,J=3.9 Hz,4H),2.03(d,J=7.8 Hz,3H),3.77(s,3H),3.83(d,J=6.3 Hz,2H),6.84(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.00(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.92-8.04(m,3H),8.14(d,J=15.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 470.45(M+H)⁺。

實施例13：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，由處於乙醇(25ml)中的中間體4(400mg，1.496mmol)、3-甲氧基-2-新戊氧基苯甲醛(465mg、2.094mmol)和乙醇鈉(203mg，2.992mmol)製備標題化合物，生成290mg的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.03(s,9H),3.53(s,2H),3.77(s,3H),6.77(d,J=15.6 Hz,1H),6.99(br s,3H),7.51-7.57(m,3H),7.91-7.99(m,3H),8.26(d,J=15.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 472.26(M+H)⁺。

實施例14：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(178 mg，2.624mmol)存在下，通過中間體4(350mg，1.312mmol)與3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(385mg，1.833mmol)的縮合製備標題化合物，得到243mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.47-3.53(m,2H),3.70(s,3H),3.78(s,3H),3.99-4.05(m,2H),6.79(d,J=15.6 Hz,1H),6.93-7.01(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.92(d,J=8.1 Hz,2H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H),8.22(d,J=15.9 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 460.50(M+H)⁺。

實施例15：4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(170mg，2.506mmol)存在下，通過中間體4(335mg，1.252mmol)與2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(339mg，1.753mmol)的縮合製備標題化合物，產生231mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.16(t,J=6.6 Hz,3H),3.45-3.52(m,4H),3.78(s,3H),4.00-4.08(m,2H),6.78(d,J=15.6 Hz,1H),6.94-7.01(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.92(d,J=7.8 Hz,2H),8.02(d,J=4.8 Hz,1H),8.20(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 474.45(M+H)⁺。

實施例16：4-{7-[(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，由處於乙醇(15ml)中的中間體4(180mg，0.673mmol)、2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(192mg，1.010mmol)和乙醇鈉(92mg，1.346mmol)製備標題化合物，生成135mg的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.27(m,2H),0.49-0.51(m,2H),0.90-1.10(m,1H),3.68(d,J=7.8 Hz,2H),3.77(s,3H),6.85(d,J=15.6 Hz,1H),6.96-7.00(m,3H),7.51-7.57(m,3H),7.92(d,J=7.8 Hz,2H),8.01(d,J=5.1 Hz,2H),8.17(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z)456.23(M+H)⁺。

實施例17：4-{7-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，通過在乙醇(15ml)中使乙醇鈉(176mg，2.604mmol)、中間體4(350mg，1.304mmol)和2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(374mg，1.713mmol)發生反應製備標題化合物，生成240mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.85(d,J=3.9 Hz,4H),2.03(d,J=7.8 Hz,3H),3.77(s,3H),3.83(d,J=6.3 Hz,2H),6.84(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.00(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.92-8.04(m,3H),8.14(d,J=15.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 470.45(M+H)⁺。

實施例18：4-{7-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(152mg，2.242mmol)存在下，通過中間體4(300mg，1.122mmol)與2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯甲醛(310mg，1.683mmol)的縮合製備標題化合物，產生181mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.50-1.60(m,6H),1.78-1.85(m,2H),3.78(s,3H),4.83-4.89(m,1H),6.80(d,J=15.0 Hz,1H),6.89-6.99(m,3H),7.51-7.57(m,3H),7.93(d,J=8.4 Hz,2H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.14(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 485.18(M+H)⁺。

實施例19：4-{7-[(E)-2-(2-環己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(165mg，2.484mmol)存在下，通過中間體4(325mg，1.212mmol)與2-(環己基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛的反應製備標題化合物，生成256mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.08(t,J=7.2 Hz,3H),1.22-1.30(m,3H),1.65-1.85(m,5H),3.32-3.40(m,1H),3.65(d,J=6.6 Hz,1H),3.76(s,3H),6.81(d,J=15.6 Hz,1H),6.94-7.00(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.92(d,J=8.4 Hz,2H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.19(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 498.37(M+H)⁺。

實施例20：4-{7-[(E)-2-[2-(3-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(178mg，2.618mmol)存在下，通過中間體4(350mg，1.009mmol)與2-(3-氟苄氧基-3-甲氧基)苯甲醛(477mg，1.833mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成241mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆) δ 3.83(s,3H),4.94(s,2H),6.76(d,J=16.2 Hz,1H),6.90-6.98(m,1H),7.02-7.09(m,2H),7.17-7.26(m,3H),7.38-7.44(m,1H),7.50-7.55(m,3H),7.86(d,J=7.8 Hz,2H),8.00(d,J=5.1 Hz,1H),8.09(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 526.15(M+H)⁺。

實施例21：4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(200mg，2.939mmol)存在下，通過中間體4(400mg，1.496mmol)與3-甲氧基-2-(吡啶基甲氧基)苯甲醛(546mg，2.244mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成275mg所期望的淡黃色固體產物；IR(KBr) 2837,2226,1652,1478,1270 cm^-1;¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.81(s,3H),4.99(s,2H),6.78(d,J=15.6 Hz,1H),6.97-7.06(m,3H),7.30-7.36(m,1H),7.45-7.59(m,4H),7.80-7.88(m,3H),8.00(d,J=5.9 Hz,1H),8.08(d,J=15.0 Hz,1H),8.49-8.55(m,1H);ESI-MS(m/z) 493.56(M+H)⁺。

實施例22：4-{7-[(E)-2-{2-(3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(203mg，2.990mmol)存在下，通過中間體4(400mg，1.496mmol)與2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(492mg，2.244mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成270mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.84-1.90(m,2H),2.68-2.78(m,2H),3.79(s,3H),3.89-3.95(m,2H),6.84(d,J=15.6 Hz,1H),6.98-7.05(m,3H),7.52-7.60(m,3H),7.93(d,J=6.9 Hz,2H),8.00-8.08(m,2H);ESI-MS(m/z) 469.12(M+H)⁺。

實施例23：4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}-苄腈：

根據在實施例9中描述的方法，在乙醇鈉(178mg，2.618mmol)存在下，通過中間體4(350mg，1.309mmol)與煙鹼醛(nicotinaldehyde)(196mg，1.833mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成266mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 6.88(d,J=15.6 Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.50-7.58(m,3H),7.84-7.93(m,4H),8.02(d,J=4.8 Hz,1H),8.47(d,J=3.9 Hz,1H),8.70(s,1H);ESI-MS(m/z) 357.32(M+H)⁺。

實施例24：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

將中間體5(400mg，1.289mmol)、(2-環丙基甲氧基)苯甲醛(356mg，2.025mmol)和乙醇鈉(183mg，2.108mmol)在乙醇(20ml)中的溶液回流15h。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯萃取殘餘物，用水和鹽水洗滌，得到粗製的固體：該固體通過柱色譜純化，得到241mg所期望的灰白色固體化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.12-0.20(m,2H),0.27-0.32(m,2H),0.78-0.83(m,1H),3.74(d,J=6.9 Hz,2H),6.90-6.97(m,2H),7.18-7.26(m,2H),7.39(d,J=6.9 Hz,1H),7.52(d,J=4.8 Hz,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,2H),7.80(d,J=7.5 Hz,2H),7.91-7.97(m,1H),8.00(d,J=4.5 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 469.22(M+H)⁺。

使用本文描述的方法，由中間體5與合適的醛在單個步驟中製備在表3中描述的實施例25-36。

實施例25：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(175mg，2.578mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與3-甲氧基-2-丙氧基苯甲醛(375mg，1.933mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成310mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.93(t,J=6.6 Hz,3H),1.48(q,J=6.9 Hz,2H),3.77(s,5H),6.93-7.00(m,4H),7.52-7.59(m,3H),7.82(d,J=7.8 Hz,2H),7.98-8.02(m,2H);ESI-MS(m/z) 487.35(M+H)⁺。

實施例26：7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(175mg，2.578mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與2-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.922mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，得到271mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.95(t,J=6.3 Hz,3H),1.42-1.48(m,4H),3.77(s,3H),3.79-3.85(m,2H),6.91-7.01(m,4H),7.52(d,J=4.8 Hz,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,2H),7.82(d,J=8.4 Hz,2H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H),8.08(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 501.18(M+H)⁺。

實施例27：7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(175mg，2.578mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與2-異丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.922mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成285mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.93(d,J=3.6 Hz,6H),1.72(br s,1H),3.58(br s,2H),3.77(s,3H),6.91-7.00(m,4H),7.53-7.58(m,3H),7.78-7.84(m,2H),8.00(br s,1H),8.12(d,J=15.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 501.24(M+H)⁺。

實施例28：7-[(E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(163mg，2.418mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與2-異戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(400mg，1.812mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成308mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.92(d,J=6.3 Hz,6H),1.42(q,J=6.3 Hz,2H),1.80-1.90(m,1H),3.77(s,3H),3.84(t,J=6.3 Hz,2H),6.90-7.00(m,4H),7.51(d,J=4.8 Hz,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,2H),7.83(d,J=7.8 Hz,2H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H),8.09(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 515.52(M+H)⁺。

實施例29：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(183mg，2.70mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.350mmol)與3-甲氧基-2-新戊氧基苯甲醛(419mg，1.890mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成290mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.00(s,9H),3.52(s,2H),3.77(s,3H),6.82(d,J=15.9 Hz,1H),6.95-6.99(m,3H),7.50(d,J=3.9 Hz 1H),7.57-7.59(m,2H),7.81-7.83(m,2H),8.00(d,J=3.9 Hz,1H),8.25(m,J=15.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 515.45(M+H)⁺。

實施例30：3-{2-甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基}-1-乙烯基]苯氧基)丙基氰：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(152mg，2.247mmol)存在下，通過中間體5(330mg，1.114mmol)與4-(2-甲醯基-6-甲氧基苯氧基)丁腈(366mg，1.671mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成222mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ1.82(t,J=6.0 Hz,2H),2.67(t,J=6.6 Hz,2H),3.79(s,3H),3.85-3.91(m,2H),6.86-6.91(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.54(d,J=4.8 Hz,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,2H),7.83(d,J=7.8 Hz,2H),8.03-8.08(m,2H);ESI-MS(m/z) 512.18(M+H)⁺。

實施例31：{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(175mg，2.573mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.281mmol)與(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯甲醛(406mg，1.932mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，得到107mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ3.46-3.52(m,3H),3.60-3.70(m,2H),3.80-3.89(m,3H),4.10-4.20(m,2H),6.86-6.95(m,5H),7.49-7.56(m,2H),7.65-7.71(m,2H),7.90-7.97(m,1H),8.30-8.40(m,1H);ESI-MS(m/z) 503.43(M+H)⁺。

實施例32：{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在下，通過中間體5(350mg，1.072mmol)與(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(372mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，提供261mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ1.15(t,J=6.6 Hz,3H),3.44-3.53(m,4H),3.77(s,3H),4.00-4.06(m,2H),6.79(d,J=15.0 Hz,1H),6.88(d,J=5.1 Hz,1H),6.99(d,J=4.5 Hz,2H),7.52(d,J=5.1 Hz,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,2H),7.82(d,J=8.1 Hz,2H),8.01(d,J=5.1 Hz,1H),8.19(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 515.80(M+H)⁺。

實施例33：{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(91mg，1.310mmol)存在下，通過中間體5(210mg，0.670mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(207mg，1.00mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，產生106mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.23-0.25(m,2H),0.46-0.49(m,2H),3.65-3.68(m,2H),3.76(s,3H),6.88-6.98(m,4H),7.51-7.59(m,3H),7.80-7.83(m,2H),7.99-8.01(m,1H),8.16(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 499.36(M+H)⁺。

實施例34：7-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(163mg，2.411mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(368mg，1.603mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成310mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.80-1.86(m,5H),1.98-2.04(m,2H),3.77(s,3H),3.82(d,J=6.9 Hz,2H),6.87-7.00(m,4H),7.51(d,J=7.5 Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,2H),7.84(d,J=7.8 Hz,2H),8.01(d,J=4.8 Hz,1H),8.14(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 513.30(M+H)⁺。

實施例35：7-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(163mg，2.411mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與2-環戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(398mg，1.813mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，提供296mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.50-1.60(m,6H),1.74-1.81(m,2H),3.77(s,3H),4.83(s,1H),6.85-6.99(m,4H),7.51(d,J=5.1 Hz,1H),7.58(d,j=8.1 Hz,2H),7.83(d,J=7.2 Hz,2H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.12(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 529.30(M+H)⁺。

實施例36：7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(153mg，2.207mmol)存在下，通過中間體5(350mg，1.127mmol)與3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(411mg，1.692mmol)在乙醇(20ml)中的縮合合成標題化合物，生成289mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.81(s,3H),5.00(s,2H),6.79(d,J=16.2 Hz,1H),6.90-6.98(m,1H),7.05(d,J=4.5 Hz,2H),7.30-7.36(m,1H),7.46-7.60(m,4H),7.72-7.84(m,3H),7.99-8.04(m,1H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H),8.48-8.56(m,1H);ESI-MS(m/z) 512.18(M+H)⁺。

實施例37：7-[(E)-2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(183mg，2.701mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.350mmol)與3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(417mg，2.025mmol)在乙醇(20ml)中的縮合合成標題化合物，生成289mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.23-0.30(m,2H),0.50-0.58(m,2H),1.12-1.18(m,1H),3.72-3.80(m,5H),6.60(d,J=15.6 Hz,1H),6.94-7.00(m,3H),7.48-7.53(m,1H),7.58-7.64(m,2H),7.78-7.84(m,3H),7.98-8.05(m,1H);ESI-MS(m/z) 499.12(M+H)⁺。

實施例38：7-[(E)-2-(4-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(163mg，2.418mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與4-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(345mg，1.602mmol)在乙醇(20ml)中的縮合合成標題化合物，生成297mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.35(d,J=4.2 Hz,2H),0.64(d,J=7.8 Hz,2H),1.30-1.38(m,1H),3.83(s,3H),3.84(d,J=8.7 Hz,2H),6.70(d,J=15.6 Hz,1H),6.80(d,J=8.1 Hz,1H),6.85-6.92(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.53(d,J=8.1 Hz,2H),7.71(d,J=7.8 Hz,2H),7.84(d,J=15.0 Hz,1H),7.95(d,J=5.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 499.32(M+H)⁺。

實施例39：7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(175mg，2.578mmol)存在下，通過中間體5(400mg，1.289mmol)與吡啶-3-甲醛(200mg，1.867mmol)在乙醇(20ml)中的縮合合成標題化合物，生成267mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 6.91(d,J=15.6 Hz,1H),7.31-7.38(m,1H),7.55-7.61(m,3H),7.80-7.88(m,4H),8.00-8.06(m,1H),8.41-8.49(m,1H),8.65-8.72(m,1H);ESI-MS(m/z) 400.25(M+H)⁺。

實施例40：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(76mg，1.118mmol)存在下，通過中間體6(175mg，0.561mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(150mg，0.783mmol)在乙醇(10ml)中的縮合製備標題化合物，提供115mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.24(d,J=4.2 Hz,2H),0.48(d,J=5.7 Hz,2H),0.93-0.99(m,1H),3.67(d,J=6.6 Hz,2H),3.77(s,3H),6.85-7.01(m,4H),7.53(d,J=4.8 Hz,1H),7.66-7.76(m,4H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.16(d,J=15.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 499.13(M+H)⁺。

實施例41：6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：在甲苯、乙醇和水的混合物中，由碳酸鈉(131mg，1.244mmol)、中間體7(100mg，0.207mmol)、4-N,N-二甲基胺基苯基硼酸(47mg，0.290mmol)和Pd[(C₆H₅)₃P]₄(10mg，0.009mmol)得到粗產物；使用處於氯仿中的10%乙酸乙酯，通過矽膠柱色譜純化該粗產物，生成75mg的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.98(d,J=6.9 Hz,6H),1.85-1.89(m,1H),2.95(s,6H),3.62(d,J=6.3 Hz,2H),3.77(s,3H),6.77(d,J=9.0 Hz,2H),6.82-6.92(m,1H),6.98-7.04(m,3H),7.15(d,J=9.0 Hz,1H),7,45(d,J=4.8 Hz,1H),7.95(d,J=4.8 Hz,1H),8.08(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 476.46(M+H)⁺。

實施例42：6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：在甲苯、乙醇和水的混合物中，由碳酸鈉(133mg，1.244mmol)、中間體8(100mg，0.207mmol)、4-N,N-二甲基胺基苯基硼酸(36mg，0.221mmol)和Pd[(C₆H₅)₃P]₄(9mg，0.008mmol)得到粗產物；使用處於DCM中的50%乙酸乙酯，該通過矽膠柱色譜純化粗產物，生成79mg的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.04(s,9H),2.96(s,6H),3.53(s,2H),3.77(s,3H),6.82(s,1H),6.87-6.89(m,2H),6.90-6.98(m,3H),7.14-7.17(m,2H),7.44(d,J=4.8 Hz,1H),7.94(d,J=4.2 Hz,1H),8.16-8.21(m,1H);ESI-MS(m/z) 490.43(M+H)⁺。

實施例43：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(174mg，2.570mmol)存在下，通過中間體9(350mg，1.283mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(371mg，1.799mmol)在乙醇(10ml)中的縮合製備標題化合物，得到255mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.27(m,2H),0.49-0.51(m,2H),1.03-1.05(m,1H),3.67-3.70(m,2H),3.77-3.81(m,3H),6.89-6.91(m,2H),6.98-7.02(m,4H),7.23-7.26(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.96-8.10(m,1H),8.10-8.15(m,1H);ESI-MS(m/z) 461.39(M+H)⁺。

實施例44：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(142mg，2.090mmol)存在下，通過中間體10(300mg，1.047mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(302mg，1.466mmol)在乙醇(10ml)中的縮合製備標題化合物，得到200mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.27(m,2H),0.49-0.51(m,2H),1.03-1.05(m,1H),3.67-3.70(m,2H),3.77-3.81(m,3H),6.89-6.91(m,2H),6.98-7.02(m,4H),7.23-7.26(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.96-8.10(m,1H),8.10-8.15(m,1H);ESI-MS(m/z) 461.39(M+H)⁺。

實施例45：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(129mg，1.90mmol)存在下，通過中間體11(325mg，0.95mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(255mg，1.20mmol)在乙醇(25ml)中的縮合合成標題化合物，生成235mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.27(br s,2H),0.51(br s,2H),1.04-1.06(m,1H),3.68-3.70(m,2H),3.77(m,3H),4.81-4.83(m,2H),6.89-6.98(m,4H),7.13-7.15(m,2H),7.27-7.29(m,2H),7.49(br s,1H),7.98(br s,1H),8.14(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 529.23(M+H)⁺。

實施例46：3-4-{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰：

根據實施例24的方法，在氫化鈉(16mg，0.676mmol)存在下，通過中間體12(200mg，0.614mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(27mg，0.676mmol)的縮合合成標題化合物，生成106mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.27(m,2H),0.49-0.51(m,2H),1.02-1.06(m,1H),2.04-2.06(m,2H),2.66-2.71(m,2H),3.67-3.69(m,2H),3.76(s,3H),4.07-4.08(m,2H),6.80-6.91(m,2H),6.96-7.03(m,4H),7.23-7.26(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.96-7.98(m,1H),8.12(d,J=15.9 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 514.24(M+H)⁺。

實施例47：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-環-丙基甲氧基苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例24的方法，在乙醇鈉(204mg，3.0mmol)存在下，通過中間體13(475mg，1.5mmol)與(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基)苯甲醛(407mg，1.9mmol)在乙醇(25ml)中的縮合合成標題化合物，生成320mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.27-0.35(m,4H),0.50-0.59(m,4H),1.05(br s,1H),1.25(br s,1H),3.69-3.85(m,7H),6.8-6.99(m,6H),7.22(br s,2H),7.49(br s,1H),7.97(br s,1H),8.05-8.15(m,1H);ESI-MS(m/z) 501.30(M+H)⁺。

實施例48：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例23的方法，在乙醇鈉(110mg，1.623mmol)存在下，通過中間體14(250mg，0.811mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(234mg，1.136mmol)的縮合合成標題化合物，生成158mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.26-0.28(m,2H),0.49-0.51(m,2H),1.02-1.04(m,1H),3.69(m,2H),3.77(s,3H),6.93-7.08(m,4H),7.27-7.57(m,6H),7.99(brs,1H),8.15(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 497.28(M+H)⁺。

實施例49：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-氟苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在下，通過中間體15(350mg，1.071mmol)與2-環丙基甲氧基-3-氟苯甲醛(291mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成241mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.23(d,J=4.8 Hz,2H),0.48(d,J=6.6 Hz,2H),0.95-1.05(m,1H),3.77(d,J=6.9 Hz,2H),7.00-7.09(m,2H),7.15-7.23(m,2H),7.42-7.50(m,4H),7.53(d,J=4.8 Hz,1H),7.98-8.08(m,2H);ESI-MS(m/z) 503.55(M+H)⁺。

實施例50：7-[(E)-2-{2-異戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在的情況下，通過中間體15(350mg，1.071mmol)與2-異戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(334mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，得到280mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.93(d,J=6.3 Hz,6H),1.45(q,J=6.6 Hz,2H),1.85-1.91(m,1H),3.77(s,3H),3.86(t,J=6.6 Hz,2H),6.86-6.94(m,2H),7.00-7.06(m,2H),7.46-7.51(m,5H),7.99(d,J=4.8 Hz,1H),8.07(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 531.20(M+H)⁺。

使用類似於實施例24的方法，由中間體15與合適的醛在單個步驟中製備在表4中描述的實施例51-74。

實施例51：7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例24的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在的情況下，通過中間體15(350mg，1.071mmol)與2-異丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(312mg，1.516mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成187mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.90-0.99(m,6H),1.80-1.86(m,1H),3.58-3.65(m,2H),3.77(s,3H),6.85-6.93(m,2H),6.99-7.06(m,2H),7.40-7.50(m,5H),7.96-8.02(m,1H),8.09-8.14(m,1H);ESI-MS(m/z) 517.18(M+H)⁺。

實施例52：7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(163mg，2.40mmol)存在的情況下，通過中間體15(400mg，1.225mmol)與3-甲氧基-2-新戊氧基苯甲醛(353mg，1.50mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，得到320mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.01(s,9H),3.52(s,2H),3.77(s,3H),6.82(d,J=16.2 Hz,1H),6.92-6.94(m,1H),6.99(s,2H),7.48(m,5H),7.98(d,J=5.1 Hz,1H),8.22(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 531.35(M+H)⁺。

實施例53：7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例24的方法，在乙醇鈉(166mg，2.471mmol)存在下，通過中間體15(400mg，1.225mmol)與[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯甲醛(384mg，1.716mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成291mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.15(t,J=7.2 Hz,3H),3.45-3.51(m,4H),3.78(s,3H),4.00-4.08(m,2H),6.80(d,J=15.6 Hz,1H),6.82-6.89(m,1H),6.99(d,J=4.8 Hz,1H),7.00(d,J=4.2 Hz,2H),7.40-7.48(m,4H),7.51(d,J=6.3 Hz,1H),8.00(d,J=7.2 Hz,1H),8.17(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 533.25(M+H)⁺。

實施例54：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(176mg，2.301mmol)存在的情況下，通過中間體15(400mg，1.225mmol)與3-甲氧基-2-丙氧基苯甲醛(333mg，1.716mmol)在乙醇(25ml)中的縮合製備標題化合物，得到295mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.94(t,J=7.2 Hz,3H),1.53(q,J=6.9 Hz,2H),3.31(s,1H),3.77(s,3H),3.80(s,1H),6.91-6.99(m,4H),7.40-7.46(m,4H),7.50(d,J=4.8 Hz,1H),7.95-8.07(m,2H);ESI-MS(m/z) 503.51(M+H)⁺。

實施例55：7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例24的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在的情況下，通過中間體15(350mg，1.071mmol)與3-甲氧基-2-戊氧基苯甲醛(333mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成261mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.91(t,J=6.6 Hz,3H),1.33-1.42(m,4H),1.50-1.58(m,2H),3.77(s,3H),3.83(t,J=6.3 Hz,2H),6.85-6.90(m,2H),6.96-7.02(m,2H),7.40-7.47(m,4H),7.51-7.90(m,1H),7.95-8.02(m,1H),8.06-8.12(m,1H);ESI-MS(m/z) 531.26(M+H)⁺。

實施例56：4-{7-[(E)-2-{2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例24的方法，在乙醇鈉(166mg，2.471mmol)存在下，通過中間體15(400mg，1.225mmol)與[2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基]苯甲醛(384mg，1.716mmol)在乙醇(25ml)中的縮合製備標題化合物，生成321mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.60-1.67(m,2H),1.79-1.88(m,2H),3.77(s,3H),3.86(t,J=6.0 Hz,2H),4.42(t,J=5.4 Hz,1H),4.58(t,J=6.0 Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),6.99-7.05(m,2H),7.40-7.48(m,4H),7.51(d,J=4.8 Hz,1H),7.95-8.02(m,1H),8.06-8.12(m,2H);ESI-MS(m/z) 536.00(M+H)⁺。

實施例57：7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(166mg，2.457mmol)存在下，通過中間體15(400mg，1.225mmol)與2-丁氧基-3-甲氧基苯甲醛(337mg，1.716mmol)在乙醇(25 ml)中的縮合合成標題化合物，生成281mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.94(t,J=6.9 Hz,3H),1.40-1.52(m,4H),3.77(s,3H),3.80-3.90(m,2H),6.80-6.90(m,2H),6.98-7.05(m,2H),7.40-7.46(m,4H),7.50(d,J=4.8 Hz,1H),7.99(d,J=6.0 Hz,1H),8.07(d,J=15.6 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 517.15(M+H)⁺。

實施例58：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，使處於乙醇(15ml)中的乙醇鈉(154mg，2.264mmol)和2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(327mg，1.583mmol)與中間體]5(370mg，1.132mmol)縮合製備標題化合物，得到276mg所期望的淡黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃) δ 0.30-0.34(m,2H),0.54-0.60(m,2H),1.17-1.24(m,1H),3.79(d,J=7.2 Hz,2H),3.84(s,3H),6.84-6.87(m,1H),6.96-7.00(m,4H),7.31(d,J=8.4 Hz,2H),7.44(d,J=8.7 Hz,2H),7.96(d,J=4.8 Hz,1H),8.33(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 515.18(M+H)⁺。

實施例59：7-{(E)-(2,3-二羥基)苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

向實施例58(0.500g，0.971mmol)在DCM中冷卻至-75℃的溶液中緩慢添加處於DCM中的BBr₃，並攪拌0.5h。然後將反應混合物升至室溫，並進一步攪拌2.0h。在真空中濃縮混合物。用飽和NaHCO₃中和殘餘物，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水Na₂SO₄乾燥，再蒸餾溶劑，得到所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 6.54-6.59(m,1H),6.67-6.73(m,2H),6.81(d,J=15.6 Hz,1H),7.37-7.51(m,5H),7.99(d,J=4.8 Hz,1H),8.09(d,J=15.6 Hz,1H),8.87(br s,1H),9.56(br s,1H);ESI-MS(m/z) 447.24(M+H)⁺。

實施例60：7-{(E)-(2-環丙基甲氧基-3-羥基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

將實施例59(850mg，1.9mmol)、溴甲基環丙烷(283mg，2.0mmol)和K₂CO₃(315mg，2.2mmol)在DMF中的溶液於60℃加熱過夜18.0h。將反應混合物用水稀釋，再萃取入乙酸乙酯。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，再通過柱色譜純化，得到560mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) 0.26(d,J=3.6 Hz,2H),0.48(d,J=6.9 Hz,2H),1.0-1.10(m,1H),3.68(d,J=6.9 Hz,2H),6.76-6.91(m,4H),7.46-7.50(m,5H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.13(d,J=16.2 Hz,1H),9.42(s,1H)。

實施例61：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

在0℃，用NaH(6mg，0.167mmol)處理實施例60(60mg，0.119mmol)在DMF(5ml)中的溶液，隨後添加碘乙烷(26mg，0.167mmol)。然後，將反應混合物加熱至室溫，然後加熱至60℃，於該溫度下加熱1.0h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，使用處於氯仿中的5%乙酸乙酯通過柱色譜進行純化，得到30mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25(d,J=4.5 Hz,2H),0.48(d,J=7.2 Hz,2H),0.90-1.01(m,1H),1.33(t,J=6.9 Hz,3H),3.70(d,J=7.2 Hz,2H),4.00(q,J=6.6 Hz,2H),6.89-6.96(m,3H),7.46(s,3H),7.51(d,J=4.8 Hz,1H),7.99(d,J=5.1 Hz,1H),8.12(d,J=15.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 529.43(M+H)⁺。

實施例62：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例61中描述的方法，在氫化鈉(7mg，0.19mmol)存在下，通過實施例60(70mg，0.130mmol)與2-溴乙基乙基醚(29mg，0.191mmol)在DMF(2ml)中的反應合成標題化合物，生成50mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.23(d,J=4.2 Hz,2H),0.47(d,J=7.2 Hz,2H),0.96-0.99(m,1H),1.118(t,J=6.3 Hz 3H),3.50(q,J=6.3 Hz,2H),3.69-3.73(m,4H),4.07(s,2H),6.92-6.98(m,4H),7.46(s,3H),7.51(d,J=4.2 Hz,2H),8.00(d,J=3.9 Hz,1H),8.12(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 573.76(M+H)⁺。

實施例63：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在中間體14中描述的方法，使用實施例60(70mg，0.13mmol)、Cs₂CO₃(84mg，0.26mmol)和ClCHF₂氣體在DMF(2ml)中製備標題化合物，得到58mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.28(m,2H),0.51(d,J=7.8 Hz,2H),0.80-1.10(m,1H),3.69(d,J=6.9 Hz,2H),6.90-7.00(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.27(d,J=6.9 Hz,1H),7.46-7.53(m,5H),8.00(d,J=4.2 Hz,1H),8.09(d,J=15.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 551.36(M+H)⁺。

實施例64：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例61中描述的方法，使用Cs₂CO₃(84 mg，0.26 mmol)，通過實施例60(70mg，0.13mmol)與溴甲基環丙烷(26 mg，0.19 mmol)在DMF(2ml)中的縮合製備標題化合物，得到60mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.29(d,J=3.9 Hz,2H),0.31(d,J=3.9 Hz,2H),0.48(d,J=6.9 Hz,2H),0.56(d,J=7.2 Hz,3H),0.90-1.10(m,1H),1.20-1.30(m,1H),3.73(d,J=6.9 Hz,2H),3.81(d,J=6.3 Hz,2H),6,90-6.95(m,4H),7.46-7.52(m,5H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.13(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 555.40(M+H)⁺。

實施例65：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例61中描述的方法，通過實施例60(60mg，0.130mmol)與NaH和4-溴丁腈(28mg，0.191mmol)的反應合成標題化合物，得到50mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.26(m,2H),0.50(d,J=7.8 Hz,2H),0.90-1.10(m,1H),2.04(t,J=5.7 Hz 2H),2.65(t,J=6.9 Hz 2H),3.70(d,J=6.9 Hz,2H),4.03(t,J=5.1 Hz 2H),6.89-7.01(m,4H),7.46-7.52(m,5H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.15(d,J=15.9 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 568.64(M+H)⁺。

實施例66：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例61中描述的方法，使用NaH(7mg，0.19mmol)，通過實施例60(70mg，1.3mmol)與1-溴丙烷(24mg，1.9mmol)在DMF中的反應合成標題化合物，提供55mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.24-0.26(m,2H),0.49(d,J=7.2 Hz,2H),0.99(t,J=7.5 Hz,3H),1.70-1.77(m,2H),3.70(d,J=3.9 Hz,2H),3.89-3.93(m,2H),6.89-6.97(m,4H),7.46-7.52(s,5H),8.00(d,J=4.5 Hz,1H),8.13(d,J=16.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 543.26(M+H)⁺。

實施例67：7-[(E)-2-{2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在的情況下，通過中間體15(350mg，1.012mmol)與2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(330mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成292mg所期望的灰白色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.80-1.90(m,5H),2.00-2.08(m,2H),3.77(s,3H),3.83(d,J=6.9 Hz,2H),6.80-6.87(m,2H),6.91-6.99(m,2H),7.40-7.46(m,4H),7.51(d,J=4.8 Hz,1H),7.99(d,J=3.6 Hz,1H),8.12(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 529.13(M+H)⁺。

實施例68：7-[(E)-2-{2-(環戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據實施例24的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在的情況下，通過中間體15(350mg，1.012mmol)與2-環戊氧基-3-甲氧基苯甲醛(330mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成251mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.54-1.62(m,6H),1.75-1.82(m,2H),3.77(s,3H),4.80-4.87(m,1H),6.84-6.93(m,2H),6.98(d,J=4.8 Hz,2H),7.46-7.52(m,5H),7.98(d,J=4,2 Hz,1H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 529.49(M+H)⁺。

實施例69：7-[(E)-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

通過用48%的溴化氫和乙酸(1:1)(2ml)處理實施例68(38mg，0.071mmol)來製備標題化合物，得到14mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ3.78(s,3H),6.71(t,J=8.1 Hz,1H),6.85-6.91(m,4H),7.40-7.46(m,3H),7.51(d,J=6.1 Hz,1H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H),9.17(br s,1H);ESI-MS(m/z)461.35(M+H)⁺。

實施例70：4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例61中描述的方法，用處於DMF(3ml)中的Cs₂CO₃(136mg，0.421mmol)和1,1,1-三氟-3-碘丙烷(121mg，0.542mmol)處理實施例69(100mg，0.210mmol)製備標題化合物，得到期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 2.25-2.63(m,2H),3.80(s,3H),4.04-4.08(m,2H),6.89-6.98(m,2H),6.98-7.08(m,2H),7.49-7.54(m,5H),8.01-8.03(m,1H),8.09(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 558.81(M+H)⁺。

實施例71：7-[(E)-2-(2-環己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在下，通過中間體15(350mg，1.072mmol)與2-環己基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(372mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成281mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.03-1.10(m,2H),1.18-1.25(m,3H),1.68-1.79(m,6H),3.60-3.68(m,2H),3.77(s,3H),6.81-6.88(m,2H),6.91-6.96(m,3H),7.40-7.46(m,5H),7.98(d,J=6.3 Hz,1H),8.14(d,J=15.0 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 557.44(M+H)⁺。

實施例72：7-[(E)-2-(2-環己氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在下，通過中間體15(350mg，1.072mmol)與(2-環己氧基-3-甲氧基)苯甲醛(351mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成251mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.15-1.21(m,4H),1.33-1.49(m,2H),1.68-1.79(m,2H),1.76-1.83(m,2H),3.74(s,3H),3.95-4.05(m,1H),6.87(d,J=6.3 Hz,2H),6.97(d,J=7.2 Hz,4H),7.40-7.46(m,2H),7.50(d,J=6.3 Hz,1H),7.99(d,J=6.3 Hz,1H),8.08(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 543.57(M+H)⁺。

實施例73：7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在下，通過中間體15(350mg，1.072mmol)與3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(316mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成286mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.33-3.40(m,3H),3.45-3.51(m,2H),3.78(s,3H),3.95-4.03(m,2H),6.82(d,J=15.6 Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),7.00(d,J=4.2 Hz,2H),7.45-7.52(m,5H),8.00(d,J=4.8 Hz,1H),8.19(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 518.19(M+H)⁺。

實施例74：4-{7-[(E)-2-{(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(145mg，2.145mmol)存在下，通過中間體15(350mg，1.012mmol)與2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基-苯甲醛(329mg，1.501mmol)的縮合合成標題化合物，生成250mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.82-1.87(m,2H),2.67(t,J=7.2 Hz,2H),3.89(t,J=6.9 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.02(s,2H),7.46(s,4H),7.52(d,J=4.8 Hz,1H),7.99-8.03(m,2H);ESI-MS(m/z) 528.48(M+H)⁺。

實施例75：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：，使用處於甲苯(10ml)、乙醇(5ml)及水(4ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(90mg，0.008mmol)和碳酸鈉(128mg，1.213mmol)，由中間體16(100mg，0.202mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(58mg，0.283mmol)得到粗殘餘物；通過柱色譜純化該殘餘物，得到60mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.22-0.27(m,2H),0.46-0.52(m,3H),0.98-1.01(m,1H),2.44(s,3H),3.67(d,J=6.9 Hz,2H),3.76(s,3H),6.86-6.92(m,2H),6.99-7.00(m,2H),7.45(m,1H),7.84(s,1H),8.12(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 529.23(M+H)⁺。

實施例76：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(10ml)、乙醇(5ml)及水(4ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(90mg，0.008mmol)和碳酸鈉(128mg，1.213mmol)，由中間體17(100mg，0.202mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(58mg，0.283mmol)得到粗殘餘物；使用處於石油醚中的10%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該殘餘物，得到50mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.24-0.26(m,2H),0.48-0.50(m,2H),0.90-1.10(m,1H),2.65(s,3H),3.67(d,J=6.9 Hz,2H),3.76(s,3H),6.83(d,J=15.6 Hz,2H),6.90-6.91(m,2H),6.98-7.01(m,4H),7.43(s,4H),8.10(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 529.19(M+H)⁺。

實施例77：7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2,3-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(10ml)、乙醇(5ml)及水(4ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(90mg，0.009mmol)和碳酸鈉(125mg，1.187mmol)，由中間體18(100mg，0.196mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(56mg，0.275mmol)得到粗殘餘物；使用處於石油醚中的10%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該殘餘物，得到80mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.28(m,2H),0.46-0.52(m,2H),0.90-1.01(m,1H),2.30(s,3H),2.59(s,3H),3.67(d,J=7.5 Hz,2H),3.76(s,3H),6.82(d,J=15.6 Hz,2H),6.88-6.91(m,1H),6.98-7.00(m,4H),7.43(s,4H),8.08(d,J=15.6 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 543.19(M+H)⁺。

實施例78：2-氯-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法，先使用處於甲苯(10ml)和乙醇(5ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(5mg，0.004mmol)，再使用處於水中(4ml)的碳酸鈉(77mg，0.734mmol)，由中間體19(65mg，0.122mmol)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(27mg，0.132mmol)製備標題化合物，得到75mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.99(s,9H),3.50(s,2H),3.76(s,3H),6.81(d,J=16.2 Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),6.99(d,J=4.2 Hz,2H),7.42-7.48(m,4H),8.18(d,J=15.6 Hz,1H),8.26(s,1H);ESI-MS(m/z) 565.55,567(M+H)⁺。

實施例79：2-氯-6-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法，先使用在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(8mg，0.007mmol)，再使用處於水(2ml)中的碳酸鈉(119mg，1.110mmol)，由中間體19(100mg，0.181mmol)和4-N,N-二甲基胺基苯基硼酸(34mg，0.210mmol)製備標題化合物，得到120mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.06(s,9H),2.99(s,6H),3.54(s,2H),3.79(s,3H),6.75(d,J=9.0 Hz,2H),6.88-6.96(m,3H),7.15(d,J=8.1 Hz,2H),8.05(s,1H),8.14(s,2H);ESI-MS(m/z) 524.49,526(M+H)⁺。

實施例80：4-{2-氯-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例1中描述的方法，先使用處於甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(9mg，0.007mmol)，再使用處於水(2ml)中的碳酸鈉(119mg，1.110mmol)，由中間體19(100mg，0.181mmol)和4-氰基苯基硼酸(30mg，0.200mmol)製備標題化合物，得到137mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.01(s,9H),3.52(s,2H),3.76(s,3H),6.75(d,J=15.6 Hz,1H),6.96-7.02(m,3H),7.53(d,J=8.4 Hz,2H),7.93(d,J=8.4 Hz,2H),8.22(d,J=15.6 Hz,1H),8.28(s,1H);ESI-MS(m/z) 506.55,508(M+H)⁺。

實施例81：2-氯-6-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮：

根據在實施例1中描述的方法，在甲苯(10ml)、乙醇(3ml)和水(3ml)的混合物中，通過碳酸鈉(193mg，1.820mmol)、中間體20(150mg，2.912mmol)、4-N,N-二甲基苯基胺基硼酸(52mg，3.142mmol)和Pd[(C₆H₅)₃P]₄(13mg，0.001mmol)的偶聯反應製備標題化合物，得到210mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ].06(d,J=6.3 Hz,6H),2.06(br s,1H),3.00(s,6H),3.69(d,J=6.9 Hz,2H),3.82(s,3H),6.78-6.84(m,3H),6.90-7.08(m,4H),7.20-7.26(m,1H),7.80(s,1H),8.19(d,J=16.2 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 510.76,512(M+H)⁺。

實施例82：4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈：

根據在實施例1中描述的方法製備標題化合物：使用處於甲苯(10ml)、乙醇(5ml)及水(4ml)中的Pd[(C₆H₅)₃P]₄(8mg，0.007mmol)和碳酸鈉(112mg，1.053mmol)，由中間體21(100mg，0.197mmol)和4-氰基苯基硼酸(35mg，0.204mmol)得到粗殘餘物；使用處於氯仿中的1%乙酸乙酯，通過柱色譜純化該殘餘物，得到70mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.03(s,9H),3.53(m,2H),3.77(m,2H),6.72-6.77(m,1H),6.98-7.02(m,2H),7.52-7.55(m,2H),7.91-7.94(m,2H),8.24(s,1H),8.30(s,2H);ESI-MS(m/z) 540.53(M+H)⁺。

使用類似於實施例24的方法，由中間體22與合適的醛製備在表5中描述的實施例83-90。

實施例83：4-(2-{(E)-2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(150mg，2.203mmol)存在下，通過中間體22(350mg，1.102mmol)與4-(2-甲醯基-6-甲氧基苯氧基)丁腈(338mg，1.543mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成281mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.88(t,J=7.2 Hz,2H),2.71(t,J=7.2 Hz,2H),3.79(s,3H),3.93(t,J=7.5 Hz,2H),6.84(d,J=15.3 Hz,1H),6.98-7.06(m,3H),7.55-7.61(m,4H),7.96(d,J=8.4 Hz,2H),8.06-8.12(m,2H),8.80-8.89(m,1H);ESI-MS(m/z) 519.24(M+H)⁺。

實施例84：4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(146mg，2.147mmol)存在下，通過中間體22(340mg，1.072mmol)與3-甲氧基-[2-(2-甲氧基乙氧基)]苯甲醛(315mg，1.501mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成261mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.37(s,3H),3.51(s,2H),3.78(s,3H),4.04(s,2H),6.78(d,J=15.6 Hz,1H),6.97-7.03(m,3H),7.57-7.61(m,4H),7.95(d,J=8.4 Hz,2H),8.02-8.08(m,1H),8.27(d,J=15.6 Hz,1H),8.43-8.49(m,1H);ESI-MS(m/z) 510.47(M+H)⁺。

實施例85：4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(171mg，2.527mmol)存在下，通過中間體22(400mg，1.262mmol)與2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(395mg，1.762mmol)在乙醇(15ml)中的縮合製備標題化合物，生成310mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.20(t,J=6.9 Hz,3H),3.50-3.56(m,4H),3.78(s,3H),4.04-4.10(m,2H),6.76(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.01(m,3H),7.54-7.61(m,4H),7.95(d,J=8.4 Hz,2H),8.04-8.10(m,1H),8.23(d,J=15.6 Hz,1H),8.80-8.90(m,1H);ESI-MS(m/z) 523.67(M+H)⁺。

實施例86：4-{2-[(E)-2-[2-環丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(150mg，2.047mmol)存在下，通過中間體22(350mg，1.102mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(341mg，1.653mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成251mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.25-0.33(m,2H),0.50-0.54(m,2H),1.10-1.20(m,1H),3.71(d,J=3.6 Hz,2H),3.77(s,3H),6.83(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.09(m,3H),7.53-7.60(m,4H),7.90-7.99(m,2H),8.02-8.08(m,1H),8.22(d,J=15.6 Hz,1H),8.80-8.90(m,1H);ESI-MS(m/z) 506.27(M+H)⁺。

實施例87：4-{2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(107mg，1.572mmol)存在下，通過中間體22(250mg，0.783mmol)與(2-丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(229mg，1.104mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成251mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.98-1.04(m,3H),1.53(s,4H),3.77(s,3H),3.85(s,2H),6.88(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.09(m,2H),7.54-7.61(m,5H),7.96(d,J=8.4 Hz,2H),8.02-8.09(m,1H),8.15(d,J=15.6 Hz,1H),8.82-8.88(m,1H);ESI-MS(m/z) 508.31(M+H)⁺。

實施例88：4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(107mg，1.572mmol)存在下，通過中間體22(250mg，0.781mmol)與2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基)苯甲醛(215mg，1.102mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成212mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.98(d,J=6.9 Hz,6H),1.46(q,J=6.3 Hz,2H),3.15(d,J=5.4 Hz,1H),3.78(s,3H),3.88(t,J=6.3 Hz,2H),6.87(d,J=15.6 Hz,1H),6.95-7.09(m,3H),7.53-7.60(m,4H),7.95(d,J=8.4 Hz,2H),8.04-8.10(m,1H),8.14(d,J=15.6 Hz,1H),8.80-8.90(m,1H);ESI-MS(m/z) 522.29(M+H)⁺。

實施例89：4-{2-[(E)-2-[2-環丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(107mg，1.571mmol)存在下，通過中間體22(250mg，0.781mmol)與2-(環丁基甲氧基-3-甲氧基)苯甲醛(243mg，1.101mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成227mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.85-1.92(m,5H),1.98-2.11(m,2H),3.78(s,3H),3.85(d,J=6.0 Hz,2H),6.84(d,J=15.6 Hz,1H),6.98-7.05(m,3H),7.56-7.62(m,4H),7.96(d,J=7.8 Hz,2H),8.03-8.09(m,1H),8.20(d,J=15.6 Hz,1H),8.80-8.89(m,1H);ESI-MS(m/z) 520.28(M+H)⁺。

實施例90：4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(150mg，2.201mmol)存在下，通過中間體22(350mg，1.102mmol)與3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛(376mg，1.541mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成296mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.82(s,3H),5.01(s,2H),6.77(d,J=15.6 Hz,1H),6.98-7.06(m,3H),7.36(t,J=5.4 Hz,1H),7.54-7.62(m,5H),7.88(d,J=8.1 Hz,3H),8.00-8.08(m,1H),8.13(d,J=15.6 Hz,1H),8.56(d,J=3.9 Hz,1H),8.80-8.86(m,1H);ESI-MS(m/z) 543.28(M+H)⁺。

使用類似於實施例24的方法，由中間體23與合適的醛製備在表6中描述的實施例91-94。

實施例91：2-{(E)-2-[(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(94mg，1.380mmol)存在下，通過中間體23(250mg，0.690mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(200mg，0.970mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成160mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.28-0.30(m,2H),0.51-0.53(m,2H),0.90-1.01(m,1H),3.69(d,J=7.5 Hz,2H),3.77(s,3H),6.92(d,J=15.6 Hz,2H),6.98-7.00(m,2H),7.56-7.64(m,4H),7.84-7.86(m,2H),8.06-8.08(m,1H),8.22(d,J=15.6 Hz,1H),8.84-8.86(m,1H);ESI-MS(m/z) 549.36(M+H)⁺。

實施例92：2-{(E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(94mg，1.380mmol)存在下，通過中間體23(250mg，0.690mmol)與2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(218mg，0.970mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成178mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.37(s,3H),3.50(br s,2H),3.78(s,3H),4.04(br s,2H),6.82(d,J=15.6 Hz,1H),6.94-6.95(m,1H),7.00-7.02(m,2H),7.55-7.57(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.84-7.86(m,2H),8.05-8.07(m,1H),8.27(d,J=15.6 Hz,1H),8.85-8.87(m,1H);ESI-MS(m/z) 553.81(M+H)⁺。

實施例93：2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(94mg，1.380mmol)存在下，通過中間體23(250mg，0.690mmol)與2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(204mg，0.970mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成178mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.91(t,J=6.9 Hz,3H),3.48-3.55(m,4H),3.78(s,3H),4.06(br s,2H),6.81(d,J=15.6 Hz,1H),6.92-6.94(m,1H),7.00-7.02(m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.61-7.64(m,2H),7.84-7.87(m,2H),8.07-8.09(m,1H),8.23(d,J=15.6 Hz,1H),8.84-8.87(m,1H);ESI-MS(m/z) 567.21(M+H)⁺。

實施例94：2-{(E)-2-[(3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(94mg，1.380mmol)存在下，通過中間體23(250mg，0.690mmol)與2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(213mg，0.970mmol)在乙醇(15ml)中的縮合合成標題化合物，生成168mg所期望的淺黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.81-1.85(m,2H),2.65-2.70(m,2H),3.79(s,3H),3.89-3.90(m,2H),6.90(d,J=16.2 Hz,1H),6.99-7.03(m,3H),7.55-7.64(m,4H),7.85-7.88(m,2H),8.04-8.09(m,2H),8.84-8.86(m,1H);ESI-MS(m/z) 562.36(M+H)⁺。

實施例95：2-{(E)-2-[2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(108mg，1.593mmol)存在下，通過中間體24(300mg，0.796mmol)與(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基)苯甲醛(230mg，1.115mmol)的縮合合成標題化合物，生成210mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.29-0.30(m,1H),0.51-0.54(m,2H),1.50-1.51(m,1H),3.15(s,3H),3.70(d,J=6.9 Hz,2H),3.77(s,3H),6.88-7.00(m,4H),7.49-7.54(m,6H),8.01-8.06(m,1H),8.20(d,J=15.6 Hz,1H),8.83-8.85(m,1H);ESI-MS(m/z) 565.25(M+H)⁺。

實施例96：2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(90mg，1.327mmol)存在下，通過中間體24(250mg，0.663mmol)與3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(195mg，0.929mmol)在乙醇(10ml)中的縮合製備標題化合物，生成167mg所期望的產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 3.37(s,1H),3.51(br s,2H),3.78(s,3H),4.03(br s,2H),6.82(d,J=15.6 Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),7.00-7.02(m,2H),7.49-7.54(m,6H),8.05-8.06(m,1H),8.25(d,J=15.9 Hz,1H),8.83-8.85(m,1H);ESI-MS(m/z) 569.14(M+H)⁺。

實施例97：2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮：

根據在實施例24中描述的方法，在乙醇鈉(105mg，1.540mmol)存在下，通過中間體24(290mg，0.770mmol)與2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(242mg，1.07mmol)在乙醇(10ml)中的縮合製備標題化合物，生成225mg所期望的黃色固體產物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 1.91(t,J=6.6 Hz,3H),3.48-3.54(m,4H),3.78(s,3H),4.01-4.06(m,2H),6.80(d,J=15.6 Hz,1H),6.90-6.92(m,1H),7.00-7.01(m,2H),7.4-7.55(m,6H),8.05-8.06(m,1H),8.20(d,J=15.6 Hz,1H),8.84-8.85(m,1H);ESI-MS(m/z) 583.21(M+H)⁺。

實施例98：2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮：

根據在實施例24中描述的方法合成標題化合物：在乙醇鈉(108mg，1.610mmol)存在下，通過中間體25(300mg，0.801mmol)與2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯甲醛(215mg，1.010mmol)在乙醇(25 ml)中的縮合得到粗產物；通過柱色譜對該粗產物進行純化，生成416mg所期望的化合物；¹H NMR(300 MHz,DMSO-d ₆) δ 0.23-0.32(m,2H),0.49-0.56(m,2H),1.12(br s,1H),3.70-3.78(m,6H),3.87(s,2H),6.91-6.99(m,3H),7.20-7.26(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.45-7.54(m,5H),7.68(d,J=8.4 Hz,1H),8.27(d,J=16.2 Hz,1H),8.37-8.43(m,1H);APCI-MS(m/z) 562.49(M+H)⁺。

藥理活性

根據Tth，A.，Kedei,N.，Wang,Y.和Blumberg,P.M.，Life Sciences，(2003)，73，487-498記載的改進過程篩選本發明的示例性實施例的TRPV3活性。可通過本領域技術人員已知的其他方法和過程進行化合物的篩選。這些篩選方法可見於下述文獻：(a)Hu,H.-Z.等，J. Biol. Chem.(2004)，279，35741-35747；(b)Smith,G. D.等，Nature(2002)，418，186-190；(c)Peier,A. M.等，Science(2002)，296，2046-2049。

使用⁴⁵鈣吸收分析篩選TRPV3拮抗劑

以對放射性鈣的2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯(2-APB)誘導的細胞吸收的抑制，考察TRPV3受體激活的抑制。將測試化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)中，製備20 mM的原液(stock solution)，然後使用含有1.8 mM CaCl₂的DMEM/F-12普通培養基(plain medium)稀釋，獲得所需濃度。反應中的DMSO終濃度為0.5%(v/v)。表達CHO細胞的人TRPV3在含有10%FBS、1%青黴素-鏈黴素溶液和400 μg/ml G-418的DMEM/F-12培養基中生長。在分析之前24 h，將細胞接種在96孔板中，使得在實驗當天獲得~50,000個細胞/孔。用測試化合物將細胞處理10分鐘，然後用4分鐘加入終濃度為500 μM的2-APB和5 μCi/ml ⁴⁵Ca⁺²。使用含有1% Triton X-100、0.1%脫氧膽酸鹽和0.1% SDS的緩衝液洗滌並裂解細胞。在加入液體閃爍劑(scintillant)後，在Packardt Top count中測量裂解液中的放射性。繪製濃度響應曲線，做為在缺少測試拮抗劑下獲得的最大響應%。使用GraphPad PRISM軟件，通過非線性回歸分析，可以從濃度響應曲線計算出IC₅₀值。

使用上述分析過程測試製備的各化合物，獲得的結果示於表6。對於選定的實施例，濃度為1.0 μM和10.0 μM下的抑制%連同IC₅₀(nM)值示於表中。

這些化合物的IC₅₀(nM)值在表6中說明，其中“A”是指IC₅₀值小於250.0nM，“B”是指IC₅₀值在250.1-500.0nM範圍內，“C”是指IC₅₀值在500.1-1000nM範圍內，“D”是指IC₅₀值在1000.1-10,000nM範圍內。IC₅₀小於250nM、小於500nM和小於1000nM的、本文在結構上所公開的化合物的組在單獨考慮之列。

Claims

一種式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，X為O、S或NR^b；Y為CR³或N；環A為芳基、雜環基或雜芳基；R可以相同或不同，選自氫、硝基、氰基、鹵素、-OR^a、取代或未取代的烷基、烯基、鹵代烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；R¹和R³可以相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基團、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵或-S(O)_pR⁴；或R¹和R³連同其所連接的碳原子可形成5-7元環狀環，所述環狀環可為取代或未取代的、飽和的、不飽和的或部分飽和的，所述環狀環可任選地包含選自O、NR^b或S的一個或多個雜原子；R²為芳基、雜芳基或雜環基團，所述各基團可任選地用取代基單取代或多取代，所述取代基獨立地選自於由下述基團組成的組：鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、醯基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、雜環基團和雜芳基；R^a可以相同或不同，選自於由下述基團組成的組：氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、氰基烷基、烯基、環烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；R^b選自氫、取代或未取代的烷基或芳基烷基；R⁴和R⁵可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；‘n’為0-5的整數，包含兩端值；並且‘p’為0-2的整數，包含兩端值；其中：較佳係R²為對位單取代的苯基，所述的對位取代基為氰基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、第三丁基或N,N-二甲基胺基；或R²為鹵代苯基或鹵代烷氧基苯基；或R²為二氟甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基；較佳係R^a為烷基，更較佳係甲基；或較佳係R^a為環烷基烷基，更較佳係環丙基甲基；較佳係R³為甲基或三氟甲基；較佳係R¹為氫、鹵素或甲基。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物具有式(IIa)：或其藥學上可接受的鹽，R¹和R³可以相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、-COOH、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基團、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵或-S(O)_pR⁴；或R¹和R³連同其所連接的碳原子可形成5-7元環狀環，所述環狀環可為取代或未取代的、飽和的、不飽和的或部分飽和的，所述環狀環可任選地包含選自O、NR^b或S的一個或多個雜原子；R^a1和R^a2各自可以相同或不同，選自氫、取代或未取代的烷基、鹵代烷基、氰基烷基、烯基、環烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基；R⁶可以相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、醯基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、雜環基團或雜芳基；R⁴和R⁵可以相同或不同，獨立地為氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；R^b選自氫、取代或未取代的烷基或芳基烷基；‘m’為0-3的整數，包含兩端值；並且‘p’為0-2的整數，包含兩端值；其中：較佳係R^a1為環丙基甲基；較佳係R^a2為甲基；較佳係R⁶為三氟烷氧基，更較佳係三氟甲氧基。
如申請專利範圍第2項之化合物，其中所述化合物具有式(IIb)：或其藥學上可接受的鹽，R⁶獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、取代或未取代的烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；R^a1選自取代或未取代的烷基、烷氧基或環烷基；R^a2選自取代或未取代的烷基或鹵代烷基；並且‘q’為1-4的整數，包含兩端值。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(III)：或其藥學上可接受的鹽，R可以相同或不同，選自氫、硝基、氰基、鹵素、-OR^a、取代或未取代的烷基、烯基、鹵代烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；其中，R^6a可以相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、-COOH、-NR⁴R⁵、醯基、取代或未取代的烷基、烯基、烷氧基、氰基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、雜環基團或雜芳基；R⁷獨立地選自鹵素、硝基、氰基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、-NR⁴R⁵、-S(O)_pNR⁴R⁵或-S(O)_pR⁴；R⁴和R⁵可以相同或不同，獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；‘n’為0-5的整數，包含兩端值；‘p’為0-2的整數，包含兩端值；‘m’為0-3的整數，包含兩端值；並且‘r’為0-4的整數。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物選自：7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-[4-(第三丁基苯基)]-7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；1-{4-{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苯基}-1-乙酮；6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-羥基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(3,5-二氟苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-環己基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-[2-(3-氟苄基氧基)-3-甲氧基苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-{2-(3-氰基丙氧基)-3-(甲氧基苯基]-1-乙烯基]}-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-{2-甲氧基-6-{[(E)-2-{5-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-7-基}-1-乙烯基]苯氧基)丙基氰；{7-[(E)-2-(2-甲氧基乙氧基-3-甲氧基)苯基}乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；{7-[(E)-2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-新戊氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-6-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-三氟甲基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-二氟甲氧基苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-異戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-二氟甲氧基苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-(2-異戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]-嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-{7-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基)苯基-1-乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；7-[(E)-2-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丁基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；6-(4-二甲基胺基苯基)-7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基)苯基-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-乙氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；3-4-{7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-6-基}苯氧基)丙基氰；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(4-環丙基-甲氧基苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-{2-(4-氟丁氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-(2,3-二羥基)苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-(2-環丙基甲氧基-3-羥基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-乙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟-甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(環丙基甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-(3-氰基丙氧基)苯基]-1-乙烯基}-6-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)-3-丙氧基苯基}-1-乙烯基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{2-(環戊氧基-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環己基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環己基氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-{3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-{(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基}苯基乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-3-甲基-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-2,3-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；2-氯-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-6-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；2-氯-6-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基-苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{2-氯-7-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-氧代-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；2-氯-6-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(E)-2-(2-異丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{7-[(E)-2-(3-甲氧基-2-新戊氧基苯基)-1-乙烯基]-5-氧代-3-(三氟甲基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}苄腈；4-(2-{(E)-2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-甲氧基苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-(2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)苯基}-1-乙烯基}-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-環丙基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-(3-甲基丁氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[2-環丁基甲氧基-3-甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-吡啶-2-基甲氧基]苯基}-1-乙烯基]-4-氧代-4H-苯并[4,5]-[1,3]噻唑并-[3,2]嘧啶-3-基)苄腈；2-{(E)-2-[(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(3-氰基丙氧基-3-甲氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[3-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；2-{(E)-2-[(2-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-1-乙烯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-苯并[4,5][1,3]噻唑并-[3,2-a]嘧啶-4-酮；7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-6-苯基-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-(6-氟-3-吡啶基)-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；4-{5-氧代-7-[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基}-苄腈；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(4-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；7-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-氟苯基)-1-乙烯基]-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；和2-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮；或上述化合物的藥學上可接受的鹽。
一種在有需要的受試者體內預防、改善或治療由香草素受體介導的疾病、紊亂或綜合征之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。
如申請專利範圍第6項之方法，其中與TRPV3功能相關的疾病、障礙、綜合征或病症的症狀選自於由下述症狀組成的組：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關節痛；神經病變；神經痛；三叉神經痛；神經損傷；糖尿病神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、發炎腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；發炎疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或黏膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脫毛症；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏；焦慮症；和良性前列腺增生。
一種在有需要的受試者體內治療疼痛的方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至5中任一項之化合物，其中較佳係所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術後疼痛。
一種在有需要的受試者體內治療神經性疼痛或炎症之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至5中任一項之化合物。