TW201345897A - 立體選擇性製備吡唑羧醯胺之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種用於對映選擇性製備具有式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺之方法□
Description
本發明涉及用於立體選擇性(對映選擇性)製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺的方法。
該化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺描述於例如WO 2007/048556中。所述化合物顯示了優異的殺真菌活性並且例如對植物中的真菌毒素污染的減少有效。如在WO 2012/072575中所述的，真菌毒素(黃麴毒素、赭麴毒素、棒麴黴素、伏馬菌素(fumonisin)、玉米赤黴烯酮、新月毒素類(trichothecenes)，特別是去氧雪腐鐮刀菌烯醇(deoxynivalenol))係例如，由不同的鐮孢黴屬以及麯黴屬，青黴屬以及鏈格孢黴屬物種產生的。
所述化合物能以兩種對映異構體的形式發生，Ia
其化學名稱係3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1R,4S)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺，以及Ib
其化學名稱係3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺。
具有式Ib的對映異構體顯示了更顯著的殺真菌活性。具有過量的殺真菌活性更高的對映異構體的殺真菌劑能以較低的濃度應用而與外消旋體具有相同的效率，這在經濟上是有利的。因此非常希望有選擇地製備所述化合物的Ib-對映異構體。
從WO 2011/015416中已知藉由以下來製備3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺的外消旋形式
a)還原具有式II的化合物
在還原劑的存在下進行該還原，以形成具有式III之化合物
b)在酸的存在下，使具有式III的化合物脫水，以形成具有式IV之化合物
c)將具有式IV的化合物與羥胺發生反應成為具有式V之化合物
並且d)在溶劑以及醯化劑的存在下，將具有式V之化合物的肟氧進行醯化並且最後將獲得的產物與具有式VI之化合物發生反應，或者e)將具有式V之化合物與過量的具有式VI之化合物發生反應。這個方法的產物係以外消旋體形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺的這兩種對映異構體可以例如藉由外消旋體的手性層析法進行分離。然而，所述方法昂貴並且不適用於所述化合物的大規模生產。
根據WO 2011/015416製備以外消旋形式的、作為異構物的混合物的具有式III的化合物，該等異構物如在以下顯示的化合物IIIa、IIIb、IIIc以及IIId：
出人意料地已經發現，如果該對映選擇性步驟係具有化合物III的化合物的對映選擇性合成，則可以藉由這一方法生產過量於3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1R,4S)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺(具有式Ia的對映異構體)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺(具有式Ib的對映異構體)，這樣使得具有式IIIe的對映異構體(1S,4R)-9-二氯亞甲基-8-羥基-八氫-1,4-甲橋-萘-5-酮被過量獲得。
具有式IIIe的化合物能以下列具有式IIIf-IIIm的異構物的形式發生：
本發明包括具有式IIIe的所有異構物的製備。
已經進一步發現，如果具有式IIIe的化合物能以它的具有式IIIf的異構物的形式進行選擇性地製備，則可以更高產率地生產3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺(具有式Ib的對映異構體)。以對映異構體富集形式(即，以比具有式IIIg-IIIm的異構物而言的過量)的具有式IIIf的化合物的製備允許脫水步驟中的更高產率，這導致具有式Ib的對映異構體的更高產率。
因此，本發明的目的係提供新穎的用於具有式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺的對映選擇性製備的方法
該方法包括：a)還原具有式II的化合物
用對映選擇性試劑進行這種還原，以形成具有式IIIe的化合物
b)在酸的存在下，使具有式IIIe的化合物脫水，以形成具有式IVa的化合物
c)將具有式IVa的化合物與羥胺發生反應，以形成具有式Va的化合物
並且d)在溶劑以及醯化劑的存在下，將具有式Va的化合物的肟氧進行醯化並且最後將獲得的產物與具有式VI的化合物發生反應，或者
e)將具有式V的化合物與過量的具有式VI的化合物發生反應。
這個方法的產物係處於式Ia與Ib的混合物形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺I，其中3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺(Ib)以過量於具有式Ia的化合物55%-99%存在於該混合物中。
取代基的定義中出現的烷基可以是直鏈或支鏈的，並且是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、二級丁基、異丁基或三級丁基。
取代基的定義中出現的烷氧基可以是直鏈或支鏈的，並且是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基。
根據本發明，以對映體富集形式或者以過量的製備意味著所希望的產物(式IIIe、式IIIf以及式Ib)的莫耳比例大於反應混合物中存在的所有異構物的總量的50%(例如大於55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)。
反應步驟a)：羰基化合物還原為醇係具有相當大實踐利益的反應。從經濟學與生態學的角度來看，催化法比化學計量的還原系統更加有益。使用基於過渡金屬(例如，Ir、Rh、Pd、Ni以及Ru)的催化系統已經獲得了良好的結果。此外，使用適當的手性催化劑，可以實現羰基化合物的對映選擇性氫化反應，伴隨具有高度過量對映異構體的旋光活性醇的形成。(《催化的不對稱合成》(Catalytic asymmetric synthesis),Iwao Ojima，第三版，Wiley-VCH 2010,pp 384-413以及其中引用的文獻。)在這個方面，已經表明在鹼性環境中的[Ru(膦或二膦)~(胺或二胺)]類型的釕衍生物係用於不同類型的酮的選擇性
氫化反應(以均相)的優秀催化劑。該等反應通常在中等溫度、在壓力下伴氫進行。(R.Noyori,T.Ohkuma,Angew.Chem.《應用化學英文國際版》(Int.Ed.Engl.)2001,40,40-73))
作為替代方案，還已經建立了基於氫轉移反應的催化還原法。在該等方法中，2-丙醇或甲酸一般用作氫源。在這個方面，已經表明[Ru(芳烴)~(二胺衍生物)]類型的釕衍生物還有銠以及銥的衍生物係用於不同類型的酮的選擇性氫化反應(以均相)的優秀催化劑。(T.Ikariya,A.J.Blacker，《化學研究述評》(Acc.Chem.Res.)2007,40,1300-1308))
然而，關於氫化以及轉移氫化，已經發現一種特定的催化劑或一類催化劑不能同樣良好地用在所有的氫化中，而是不得不就催化劑使用以及條件對每一個還原問題進行分別調查。在利用以下這樣的催化劑而進行的氫化反應的情況中更是如此，該等催化劑不只由配位基與過渡金屬組成，而是，如在上文情況中概述的，需要兩種不同的配位基與過渡金屬以具有充分活性。
具有式VII的內消旋-二酮
其中A係可經取代的亞甲基，例如，A係基團
其中，R1和R2各自彼此獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵代烷氧基；或者A係基團
其中，R3和R4各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵代烷氧基；該基團可以從對苯醌和可任選地經取代的環戊二烯的狄爾斯-阿爾德加成物(Diels-Alder adduct)容易地進行製備，可任選地隨後對雙鍵進行還原。與合成的易得性相比，對具有式VII的化合物的對映選擇性去對稱化還原的研究僅有很少。S.Bräse以及合作者(C.F.Nising,U.K.Ohnemüller,S.Bräse，《合成》(Synthesis)2006,16,2643-2645))對使用Corey-Bakshi-Shibata(CBS)-還原的具有式VIIa的化合物的對映選擇性去對稱化反應進行了報導，但是低溫(-30℃至-78℃)和鄰苯二酚硼烷試劑的高成本限制了它的實際用途。
Marchand以及合作者(Marchand,A.P.；Xing,D.；Wang,Y.；Bott,S.G.《四面體：不對稱性》(Tetrahedron：Asymmetry)1995,6,2709-2714)研發了利用麵包酵母的具有式VIIa的化合物的不對稱還原，但是極長的反應時間(60h)、低產率以及低體積產率使得這個方法不適合規模化。還應當指出的是該等催化劑通常不允許獲取對映異構體兩者。
Noyori以及合作者，(S.Hashiguchi,A.Fujii,J.K.Haack,K.Matsumura,T.Ikariya,R.Noyori，《應用化學國際英文版》(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)1997,36,288-290)報導了對映選擇性合成，如果羥基酮(VIII)經由Ru-催化的氫轉移但卻僅向著氧化方向(從相對應的內消旋二醇開始)。
在摘要中：“本方法提供了獲取不能藉由標準對映選擇性還原從相應的酮而得到的醇的路徑”，並在關於使用2-丙醇作為氫源的前手性酮的對映選擇性還原的文本中“......在具有高還原電位的醇(如在芳族環上具有給電子基團的2,3-苯并-2-環烯醇(cyclenols)和1-苯基乙醇)的製備中，高對映選擇性係不可能的。”
McIntosh以及合作者，(D.R.Clay,A.G.Rosenberg,M.C.McIntosh，《四面體：不對稱性》(Tetrahedron：Asymmetry)2011,22,713-716.)對四環的環氧二酮(XX)的對映選擇性的以及非對映選擇性的轉移氫化進行了報導(未報導氫化作用)。然而，熟習該項技術者將立即認識到α,ß-環氧環引起羰基部分的立體以及電子特性改變。因此，不能期望不具有環氧環的三環化合物將會以立體選擇性的方式進行類似的反應。
因此，鑒於上文提到的參考文獻中的教導，熟習該項技術者不能期望經由氫化或轉移氫化的具有式II的化合物的立體選擇性還原來處理高對映選擇性和/或非對映選擇性。
較佳的對映選擇性試劑係選自下組的釕錯合物，該組由具有式IX至XIV的化合物組成：
其中X和Y係相等的或不同的並且代表鹵素、氫或陰離子基團，例如BH4 -；Z代表陰離子，例如BF4 -、[B(C6F5)4]-、TfO-、ClO4 -、SbF6 -或PF6 -，L代表芳基，特別是可以經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三烷基矽基取代的苯基。具體實例包括但不限於，苯、對-甲異丙苯、均三甲苯以及六甲基苯。
根據本發明的該等催化劑必須是手性的。例如，非手性催化劑，比如RuCl2(PPh3)2(en)(描述於例如JP 11189600A2以及CN1680412中，CAS號212210-86-1或83438-00-0)RuCl2(PPh3)2(en)、RuCl2(PPh3)2(pica)(描述於例如WO 2005/105819中，CAS號850346-91-7或850424-31-6)
RuCL2(PPh3)2(pica)以及催化劑
(CAS號850424-32-7、850346-92-8以及850424-33-8)，導致外消旋產物。
具有式(XV)的基團
在具有式IX-XII的化合物中代表含磷配位基，較佳的是手性的含磷配位基，更佳的是手性的二膦或二亞磷酸鹽(酯)，或它們的混合的形式。包含磷的手性配位基係本領域中已知的並且可以在本發明中使用，實例在《催化的不對稱合成》(Catalytic asymmetric synthesis),Iwao Ojima，第三版，Wiley-VCH 2010,pp 344-357以及其中引用的文獻中給出；以及在磷配位基以及化合物的STREM目錄：http：//www.strem.com/uploads/resources/documents/phosphorusligahds.pdf中給出。
較佳的由本發明的式(XV)代表的二膦配位基選自下組，該組由以下各項組成2,2'-雙(二苯基膦基-1,1'-聯萘基(binap)；2,2'-雙[二(對甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基(tolbinap)；2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基(xylbinap)；2,2'-雙[二(對三級丁基苯基)膦基]-1,1'-聯萘基；2,2'-雙[二(對甲氧基苯基)膦基]-1,1'-聯萘基；2,2'-雙(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘基；2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘基；
2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氫-1,1'-聯萘基(xylyl-H8-binap)；((4,4'-聯-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二苯基膦)(segphos)；(4,4'-聯-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二(3,5-二甲苯基)膦)(dm-segphos)；(4,4'-聯-1,3-苯并二氧雜環戊烯)-5,5'-二基)雙(二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦)；2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(MeO-biphep)；2,2'-雙(二-對甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(tolyl-MeO-biphep)；2,2'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(xylyl-MeO-biphep)；2,2'-雙(二苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-聯苯；2,2'-雙(二-鄰甲苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-聯苯；2,2'-雙(二-間氟苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-聯苯；2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶(p-phos)；2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二-對甲苯基膦基)-3,3'-聯吡啶(p-tolyl-p-phos)；2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二-鄰甲苯基膦基)-3,3'-聯吡啶(o-tolyl-p-phos)；2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-3,3'-聯吡啶(xylyl-p-phos)；4,12-雙(二-3,5-二甲苯基膦基)-[2.2]-對位環芳；4,12-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對位環芳；4,12-雙(二-對甲苯基膦基)-[2.2]-對位環芳；4,12-雙(二-鄰甲苯基膦基)-[2.2]-對位環芳；
N,N-二甲基-1-[1',2-雙(二苯基膦基)二茂鐵基(ferrocenyl)]乙胺；2,3-雙(二苯基膦基)丁烷(chiraphos)；1-環己基-1,2-雙(雙二苯基膦基)乙烷；2,3-O-異亞丙基-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦基)丁烷；1,2-雙[(鄰甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(dipamp)；1,2-雙(2,5-二甲基正膦基(phosphorano))乙烷；N,N'-雙(二苯基膦基)-N,N'-雙(1-苯基乙基)乙二胺；1,2-雙(二苯基膦基)丙烷(prophos)；2,4-雙(二苯基膦基)戊烷；環己基甲氧苯基甲基膦；2,3-雙(二苯基膦基)-5-降莰烯；3,4-雙(二苯基膦基)-1-苄基吡咯啶；1-[1',2-雙(二苯基膦基)二茂鐵基]乙醇；4,5-雙(二苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(diop)；4-(異丙基)-2-{(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基}唑啉；3,4-雙(二苯基膦基)-1-苄基吡咯啶(deguphos)；2,3-雙(二苯基膦基)-二環[2.2.1]庚-5-烯(NORPHOS)；1-三級-丁氧基羰基-4-二苯基膦基-2-(二苯基膦基甲基)吡咯啶(BPPM)；2,3-雙(三級-丁基甲基膦基)喹啉(QuinoxP*)；2,4-雙(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)；2,4-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)戊烷(XylSKEWPHOS)；4,4'-雙(二苯基膦基)-2,2',5,5'-四甲基-3,3'-聯噻吩(TMBTP)；二甲苯基-C3-tunephos；
二甲苯基-synphos；Josiphos型配位基；Garphos型配位基；Deguphos；PhanePHOS；BDPP；Norphos；ProPhos；1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)；雙(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)；雙(二苯基膦基)甲烷；1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；1,3-雙(二苯基膦基)丙烷；以及1,4-雙(二苯基膦基)丁烷；1,5-雙(二苯基膦基)戊烷。
如在上文中具體示例的二膦可以是旋光活性的二膦。
具有以下式的基團
在具有式IX-X的化合物中代表包含胺基的配位基，較佳的是手性的包含胺基的配位基，更佳的是手性的二胺配位基。包含胺基的手性配位基係本領域中已知的並且可以在本發明中使用，實例在R.Noyor,T.Ohkuma,Angew.Chem.，《應用化學國際英文版》(Int.Ed.Engl.)2001,40,40-73中給出；在WO2004/007506中以及在其他配位基的STREM目錄：http：//www.strem.com/uploads/resources/documents/other_ligands.pdf中給出。
由本發明的式(XVI)代表的二胺配位基的具體實例包括1,2-二苯基乙二胺(DPEN)；1,2-雙(萘基)乙二胺；1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺(DAIPEN)；1,2-雙(2-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二胺；螺[4.4]壬烷-1,6-二胺；1-吡咯啶羧酸，4-胺基-2-(胺甲基)-1,1-二甲基乙基酯；1,3-二苯基-1,3-丙二胺；
1,4-二苯基-1,4-丁二胺；1-苯基-1,2-乙二胺；2-吡咯啶甲胺；3,4-O-異亞丙基己烷-2,5-二胺(IPHAN)；2,3-O-異亞丙基丁烷-1,4-二胺(IPBAN)；1,2-環己二胺(DACH)；1,2-乙二胺(en)；1,2-丙二胺；2,4-戊二胺；2,5-己二胺；1,2-苯二胺；N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺以及DMDPEN。
如在上文中具體示例的二胺配位基可以是旋光活性的。
具有以下式的基團
在具有式XII的化合物中代表包含胺基的、具有第二供體基團的配位基，D較佳的是代表氮、硫或磷。XVII可任選地是手性的配位基。
許多手性的包含胺基的配位基係已知的並且可以在本發明中使用，實例在其他配位基的STREM目錄：http：//www.strem.com/uploads/resources/documents/other_ligands.pdf中給出。
由本發明的式(XVII)代表的包含胺基的配位基的具體實例包括2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑(Me-BIMAH)；
2-(α-(異丙基)甲胺)-1H-苯并咪唑(i-Pr-BIMAH)；2-(α-(異丁基)甲胺)-1H-苯并咪唑(i-Bu-BIMAH)；2-(α-(三級丁基)甲胺)-1H-苯并咪唑(t-Bu-BIMAH)；2-(二-異丙基膦基)乙胺(2-(di-i-propylphosphino)ethanamine)；2-(二苯基膦基)乙胺(2-(diphenylphosphino)ethylamine)；2-吡啶甲胺(PICA)；1-(2-吡啶基)乙胺；2-(二苯基膦基)-1,2-二苯基乙胺；2-胺基-1-苯基丙基二苯基膦以及3-(二苯基膦基]丙胺。
如在上文中具體示例的該等配位基可以是旋光活性的。
具有以下式的基團
在具有式XIII的化合物中代表胺基磺醯胺配位基，更佳的是手性的胺基磺醯胺配位基。許多手性的胺基磺醯胺配位基係已知的並且可以在本發明中使用，實例在T.Ikariya,A.J.Blacker，《化學研究述評》(Acc.Chem.Res.)2007,40,1300-1308中給出。
由具有式XVIII的化合物代表的胺基磺醯胺配位基的具體實例包括N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(TsDPEN)；N-(甲磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(MsDPEN)以及N-五氟苯基磺醯基-1,2-二苯基乙二胺(FsDPEN)。
具有以下式的基團
在具有式XIV的化合物中代表芳基-胺基-磺醯胺配位基，更佳的是包含藉由C1-6橋連接的L(在上文定義)和N N-SO2R(VIII，在上文定義)的手性配位基，該C1-6橋可任選地由雜原子中斷。
許多芳基-胺基-磺醯胺手性配位基係已知的並且可以在本發明中使用，實例在T.Touge,T.Hakamata,H.Nara,T.Kobayashi,N.Sayo,T.Saito,Y.Kayaki,T.Ikariya《美國化學學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)2011,133,14960-14963中以及在Hannedouche,J.；Clarkson,G.J.；Wills,M.《美國化學學會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)2004,126,986-987中給出。
由本發明的式(XIX)代表的芳基-胺基-磺醯胺配位基的具體實例包括N-[2-(苯乙氧基甲胺基)-1,2-二苯基-乙基]苯磺醯胺；N-[1,2-二苯基-2-(3-苯基丙基胺基)乙基]苯磺醯胺以及N-[1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基胺基)乙基]苯磺醯胺。
如在上文中具體示例的該等配位基可以是旋光活性的。
具有以下式的基團
在具有式XI的化合物中代表三齒二胺的配位基，更佳的是手性的三齒二胺
配位基。Ra、Rb以及Rc各自獨立地代表氫原子、可任選取代的C1-C20烷基、可任選取代的C2-C20烯基、可任選取代的C3-C8環烷基、可任選取代的C7-C20芳烷基、可任選取代的芳基或可任選取代的雜環基，並且Rb以及Rc可以形成伸烷基或伸烷二氧基；RN1、RN2、RN3以及RN4各自獨立地代表氫原子、可任選取代的C1-C20烷基、可任選取代的C2-C20烯基、可任選取代的C3-C8環烷基、可任選取代的C7-C20芳烷基、可任選取代的C3-C8環烷基，RN1、RN2、RN3以及RN4的至少一個代表氫原子，並且RN1以及Ra可以形成伸烷基；n代表0至3的整數，並且Ar代表可任選地經取代的伸芳基。較佳的可任選的取代基描述於WO 2011/135753中。許多適合的三齒二胺配位基以及相應的釕錯合物(XI)係已知的並且可以在本發明中使用，實例在WO 2011/135753中給出。
由本發明的式(XXI)代表的具體的三齒二胺配位基係1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺。
由本發明的式(IX)代表的釕錯合物的具體實例包括：RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen]CAS=[220114-38-5]：二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺]釕(II)；以及RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]CAS=[220114-32-9]：二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)；RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen,CAS=[220114-38-5]；以及RuCl2[(R)-xyl-P-Phos][(R)-iphan],CAS=[832117-89-2]。
由本發明的式(XI)代表的釕錯合物的較佳的實例係：(R)-RUCYTM-XylBINAP，Strem目錄44-0217，氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)。
由本發明的式(XII)代表的釕錯合物的較佳的實例係：RuCl2[(S,S)-DIOP](S)-Me-BIMAH(STREM目錄Nr.=44-0955)二氯[(4S,5S)-(+)-4,5-雙(二苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環][(S)-(-)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]釕(II)。
由本發明的式(XIII)代表的釕錯合物的實例係：RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymene)CAS=[192139-90-5]，氯{[(1S,2S)-(+)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}(對甲異丙苯)釕(II)。
由本發明的式(XIV)代表的釕錯合物的實例係：(S,S)-Ts-DENEBTM,CAS=[1384974-37-1],N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙胺基)-乙基]-4-甲基苯磺醯胺(氯)釕(II)。
藉由原則上不同的兩種方法變體(用分子氫或藉由轉移氫化)進行對映選擇性催化氫化作用係已知的。同樣，本發明的標的的方法可以在分子氫的存在下進行或藉由轉移氫化手段進行。已經在先前技術中對兩種類型的方法進行了評估，並且這兩種方法可以類似地使用。(《催化的不對稱合成》(Catalytic asymmetric synthesis),Iwao Ojima，第三版，Wiley-VCH 2010,pp 384-413)
已經發現，酸性殘渣影響本反應係因為一方面它們導致低產率並且另一方面引起該等產物的低的對映異構體富集。因此，已經證明如果在根據本發明的反應步驟a)中存在鹼係有利地。適合的鹼係例如鹼金屬醇化物，例如像甲醇鈉、乙醇鈉或三級丁醇鉀或異丙醇鉀或鹼或鹼土金屬的碳酸鹽或氫氧化物。同樣有利的是有機氮鹼例如吡啶、DMAP、三乙胺、Hunig鹼、1,2-乙二胺、二伸苯基二胺、1,2-二-(4-甲氧苯基)-2-異丁基-1,2-乙二胺以及1,2-二-(4-甲氧苯基)-2-異丙基-1,2-乙二胺。特別較佳的鹼係三級丁醇鉀。
熟習該項技術者能夠確定適當地足夠過量的鹼。鹼的莫耳過量參照使用的催化劑在1：1與1000：1之間是有利的，>10：1的過量係特別較佳的並且>2：1的過量係最特別較佳的。上文提及的該等鹼之一因此是參照後者以0.1mol%-50mol%，特別較佳的是0.1%-10%並且最特別較佳的是0.1%-5%的量添加到受質中。
可以使用熟習該項技術者已知的為此目的的所有惰性溶劑，也可以使用以任意組成的該等溶劑的混合物。較佳的是，溶劑的類別包括醇、醚、酯、腈、胺、醯胺、烴、芳香族烴以及氯化烴。根據本發明具體提及的溶劑以及溶劑混合物包括：甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、三乙胺、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、四氫呋喃-2-基甲醇、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺N-甲基-2-吡咯啶酮。
氫化或轉移氫化催化劑有利地是參照待氫化的受質以0.001mol%-5mol%的濃度使用。特別較佳的是在確保最佳可能轉化率的同時以盡可能低的濃度使用該催化劑。該催化劑特別較佳的是以0.01mol%-1mol%的濃度使用。
在氫化或轉移氫化反應期間的溫度原則上可以由熟習該項技術者任意地選擇，只要達到足夠迅速以及選擇性的反應。因此，該反應較佳的是在
-10℃與100℃之間的溫度下進行，更佳的是0℃與80℃之間並且特別較佳的是0℃與60℃之間。
氫化或轉移氫化的反應時間係在10分鐘與48小時之間，較佳的是30分鐘與24小時之間，最佳的是1小時與12小時之間。
本發明的氫化係在分子氫的存在下進行，然後應當調節氫壓力為0.1-20MPa，較佳的是0.2-10MPa並且特別較佳的是1-8MPa之間。
本發明的轉移氫化係在氫供體的存在下進行，該氫供體例如甲酸或其鹽，或2-丙醇或其他在α-位具有氫原子的醇。在該氫供體與鹼的組合之中，當該氫供體係甲酸時，較佳的是使用胺作為鹼。在這種情況下，甲酸與該胺可以被分別地添加至該反應系統中，或者使用預先製備的甲酸與胺的混合物(例如，甲酸與三乙胺的共沸混合物)也是可接受的。如果該氫供體係液體，可以將其用作反應溶劑或共溶劑。
具有式IIIe的化合物
以及它的具有式IIIf-IIIm的異構物
係新穎的並且特別研發用於根據本發明的方法並且因此構成本發明的另外的物件。
在本發明的較佳的實施方式中，具有式II的化合物的對映選擇性還原係在過渡金屬催化劑，較佳的是釕催化劑的存在下，經由氫化完成的。
在本發明的另一較佳的實施方式中，具有式II的化合物的對映選擇性還原係在過渡金屬催化劑，較佳的是釕催化劑的存在下，經由轉移氫化完成的。
在本發明的尤其佳的實施方式中，該對映選擇性試劑係氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)。
反應步驟b)可以如在WO 2011/015416中所述的進行。適用於反應步驟b)的酸係強酸，像磷酸、多磷酸、濃H2SO4、甲磺酸、對甲苯磺酸，固定化的酸(固定在聚合物載體上)例如像AmberlystTM，較佳的是濃H2SO4。取決於使用的酸，該反應可以在從10℃至150℃的溫度進行。針對濃H2SO4用作溶劑的較佳的溫度範圍從10℃至25℃。對於濃H2SO4，起始材料與濃H2SO4的重量比係從1：0.2至1：10，較佳的是1：1或在其中需要溶劑的情況中更低，並且較佳的溫度範圍係70℃-90℃。將具有式IVa的化合物以固體形式添加至該酸中或者將該酸添加到在有機溶劑裡的具有式IVa的化合物的溶液中。可任選地在減壓下，尤其是如果使用催化量的酸，該反應可以藉由水的共沸蒸餾來支持。
適用於反應步驟b)的有機溶劑係例如甲苯、二甲苯、甲基環己烷、氯苯或二氯苯，較佳的是甲苯。如任何消去反應，該反應可以藉由將羥基轉化為適合的離去基團例如像鹵素(Br、Cl，藉由與例如PCl5、PBr3、SOCl2反應)或磺酸鹽(在鹼的存在下藉由與例如甲烷磺醯氯反應)或乙酸鹽，隨後用鹼、酸或路易士酸(例如，KOH、NaOH NaO t Bu、KO t Bu或包含芳香族(例如像吡啶)的三級胺)進行處理來完成。
具有式IVa的化合物
可以在以下異構物或其混合物中發生：
分離或純化具有式IVa的特定異構物或異構物的混合物不是必需的。具有式IVa的化合物以及它的異構物係新穎的並且特別研發用於根據本發明的方法並且因此構成本發明的另外的物件。
反應步驟c)可以如在WO 2011/015416中所述的進行。羥胺在水中可以用作游離鹼(50%溶液係可商購的)或者是藉由用鹼(例如，三乙胺、吡啶、NaOH或KOH、乙酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈉)進行處理而從其鹽(例如像鹽酸鹽或硫酸鹽)原位地生成的。較佳的是，羥胺以它的硫酸鹽或鹽酸鹽的
形式並且以相對於具有式IVa的化合物的1至2當量，特別是1.1至1.3當量的量使用。適用於這個反應步驟的鹼係例如吡啶、三級胺像三乙胺、NaOH或KOH、乙酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈉，尤其佳的是乙酸鈉以及NaOH。該鹼係以相對於具有式IVa的化合物的1至2當量，較佳的是1-1.5當量的量使用。適合的溶劑係醇(較佳的是無水的)、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或CH3CN，特別是無水乙醇或無水甲醇。尤其佳的溶劑係無水乙醇。反應步驟e)可以有利地在從10℃至40℃，較佳的是在25℃或環境溫度的溫度進行。在以2mol%-50mol%的量使用的相轉移催化劑的存在下，使用上文提及的羥胺源以及鹼，該反應還可以在兩相系統(有機溶劑/水，有機溶劑係例如：甲苯、二甲苯、甲基環己烷)中在從50℃-100℃的溫度進行，該相轉移催化劑選自羧酸(例如，乙酸、丙酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、苯甲酸、2-乙基己酸)。較佳的催化劑量係5mol%-10mol%，較佳的溫度係80℃-90℃，較佳的催化劑係苯甲酸以及2-乙基己酸。
將乙酸鈉用作鹼，則不需要相轉移催化劑。這係該方法的較佳的實施方式。
具有式Va的化合物可以在以下異構物或其混合物中發生：
分離或純化具有式Va的特定異構物或異構物的混合物不是必需的。具
有式Va的化合物以及它的異構物係新穎的並且特別研發用於根據本發明的方法並且因此構成本發明的另外的物件。
反應步驟d)可以如在WO 2011/015416中或在WO2012/101139中所述的進行。反應步驟d)的較佳的實施方式包括醯化具有式Va的化合物的肟氧
在溶劑以及具有式XXIIa的醯化劑的存在下進行該反應
R1-C(X)-Cl (XXIIa)，其中X係氧或硫，較佳的是氧；R1係C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基，較佳的是C1-C6烷氧基、苯氧基或三氯甲氧基；並且將如此得到的具有式XXIIIa的產物
其中X係氧或硫，較佳的是氧；R1係C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；與具有式VI的化合物進行反應
較佳的具有式XXIIa的醯化劑係那些，其中R1係甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基或異丙烯氧基並且X係氧，更佳的是R1係甲氧基、乙氧基、
異丙氧基或苯氧基並且X係氧，特別地R1係乙氧基。
具有式XXIIIa的化合物係新穎的，是特別研發用於根據本發明的方法並且因此構成本發明的另外的物件。較佳的具有式XXIIIa的化合物係那些，其中R1係甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基或異丙烯氧基並且X係氧，更佳的是R1係甲氧基、乙氧基、異丙氧基或苯氧基並且X係氧，特別地R1係乙氧基。
根據本發明的方法由兩個化學轉化組成：將肟氧與醯化劑進行反應，隨後有利地在酸(較佳的是HCl、H2SO4或CH3SO3H，最佳的是CH3SO3H)的存在下，藉由與1.0至1.3當量(較佳的是1.05當量)的具有式VI的化合物進行反應原位地將醯化的衍生物轉化為具有式Ib的化合物。該酸的添加加速了具有式Ib的化合物的形成並且因此顯著減少了反應時間。
該醯化作用在鹼的存在下有利地進行。該鹼以相對於具有式Va的化合物的1至1.5當量，特別是1.2當量的量使用。適用於該醯化作用的鹼係吡啶或三級胺像三乙胺。作為鹼，三乙胺係尤其佳的。用於該方法的較佳的反應溫度係從60℃至150℃，特別是85℃-125℃，最佳的是95℃至115℃。在本發明的另一較佳的實施方式中，該反應使用具有式XXIIa的醯化劑(其中R1係乙氧基並且X係氧)在從130℃至135℃的溫度進行。
適合的溶劑係甲苯、二、四氫呋喃、二甲苯、氯苯或乙腈。最佳的溶劑係二甲苯。
如果該醯化劑係光氣或硫光氣，從具有式Va的肟與光氣或硫光氣的反應中獲得的化合物的結構取決於反應物的添加順序。
如果將具有式XXIIa的化合物(其中R1係氯並且X係氧或硫)添加到具有式Va的化合物中；得到具有式XXIVa的化合物，
其中X係氧或硫。
如果將具有式Va的化合物添加到具有式XXIIa的化合物(其中R1係氯並且X係氧或硫)中；得到具有式XXVa的化合物，
其中X係氧或硫並且R1係氯。
對於具有式XXIIIa的化合物(其中R1係C1-C6烷氧基、CH3-C(=CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基)，如果X係氧；獨立於該等反應物的添加順序地獲得具有式XVIa的化合物。
具有式XXIVa以及XXVa的化合物係新穎的，係特別研發用於根據本發明的方法並且因此構成本發明的另外的物件。在較佳的具有式XXVa的化合物中，X係氧。
還發現CH3SO3H的添加加速了具有式Ib的化合物的形成並且因此顯著減少了反應時間。
具有式VI的化合物係已知的並且是可商購的。該化合物揭露於，例如US-5,093,347中。
HPLC Waters Alliance 2695
UV檢測器Waters 996 DAD
在氬氣下，在配置有磁性攪拌棒的100ml哈司特高壓釜(Hastelloy autoclave)中，將具有式II的化合物(1.00g，3.86mmol)、氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)((R)-RUCYTM-XylBINAP，Strem目錄44-0217)(0.0183g，0.0154mmol)、二氯甲烷(10.0ml)以及異丙醇(8.0ml)的混合物用溶在異丙醇(2.0ml)中的三級丁醇鉀(0.0223g，0.193mmol)進行處理。將該高壓釜用0.5MPa氫清洗(3次)、用5MPa氫加壓並且在25℃-28℃強力攪拌22小時。將該粗反應混合物進行蒸發並且將該產物經由柱層析法(矽石，庚烷->30%乙酸乙酯，在梯度庚烷中)進行分離，給出900mg處於白色固體形式的(1S,4R)-9-二氯亞甲基-8-羥基-八氫-1,4-甲橋-萘-5-酮。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：220nm)：保留時間8.83分鐘(主要對映異構體，83.4%)，12.93分鐘(次要對映異構體16.6%)。在CHCl3中的旋光性的符號係(+)。
1H NMR分析表明該產物的非對映體純度(主要非對映異構體IIIf/所有
非對映異構體(式IIIe-IIIm)之和的比率)係96%。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(主要異構物)1.58-1.72(m,3H),1.84(bs,1H),2.04(m,2H),2.20-2.35(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.74(m,2H),3.12(m,1H),3.28(m,1H),4.41(m,1H)。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：240nm)：保留時間7.61分鐘(次要對映異構體，14.5%)，8.16分鐘(主要對映異構體，85.5%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.23-1.32(m,2H),1.88-2.14(m,4H),2.23-2.30(m,1H),2.35-2.57(m,3H),3.49(m,1H),3.87(m,1H)。
將具有式IVa的化合物(0.385g，1.584mmol)、鹽酸羥胺(0.132g，1.900mmol)、吡啶(0.1879g，2.376mmol)以及無水乙醇(3.0ml)的混合物在環境溫度攪拌4.5小時。將水添加至該反應混合物中並且將形成的固體進行過濾及乾燥，給出313mg的所希望的產物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,)：δ 1.36-1.26(m,2H)；2.03-1.78(m,4H)；2.27-2.17(m,1H)；2.49-2.33(m,2H)；2.78-2.68(m,1H)；3.40(d,1H,J=2.6Hz)；3.80(d,1H,J=3.3Hz)；
向具有式Va的化合物(0.100g，0.3874mmol)在二(0.5mL)中的攪拌溶液裡添加三乙胺(0.0392g，0.3874mmol)，並且然後緩慢添加4-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-3-碳醯氯(0.1508g，0.775mmol)。將該反應混合物緩慢加熱至82℃的溫度並且在這個溫度保持3小時並且在環境溫度保持18小時。冷卻至環境溫度之後，藉由旋轉蒸發去除大部分溶劑並且將該殘餘物與二乙醚以及水進行攪拌。添加NaOH(48mg)在水(0.2ml)中的溶液並且將該混合物攪拌另外10min。分離該水相並且將該有機相用1M NaOH、1M HCl、水進行萃取，用Na.2SO4乾燥並且在真空中蒸發。將該粗產物經由柱層析法(矽石，庚烷/乙酸乙酯2：1->1：1)進行純化，給出75mg呈黃
色固體的所希望的產物。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：260nm)：保留時間10.04分鐘(主要對映異構體，85.4%)，14.14分鐘(次要對映異構體，14.6%)。在CHCl3中的旋光性的符號係(-)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.37(m,1H),1.49(m,1H),2.09(m,2H),3.90(s,3H),3.94(m,1H),4.07(m,1H),6.91(t,J H-F =54.2Hz,1H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),8.01(s,1H),8.15(m,1H)。
將具有式II的化合物(20.00g，74.9mmol)裝入500ml哈司特高壓釜中。在氬氣下，添加乾燥且脫氣的甲苯(80.0ml)，隨後添加二氯[(4S,5S)-(-)-4,5-雙(聯苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環][(S)-(+)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]釕(II)，min.98%，Strem目錄44-0955(0.05g，0.060mmol)以及三苯基膦(0.098g，0.375mmol)的在甲苯(11.0ml)中的脫氣溶液以及三級丁醇鉀(0.433g，3.75mmol)在異丙醇(10ml)中的溶液。將該高壓釜用0.5MPa氫清洗(3次)、用5MPa氫加壓並且在25℃-28℃強力攪拌2小時。將該粗反應混合物進行蒸發，溶於乙酸乙酯中，用矽石塞過濾並且蒸發，給出18.32g呈棕色膠質的(1S,4R)-9-二氯亞甲基-8-羥基-八氫-1,4-甲橋-萘-5-酮。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：220nm)：保留時間8.83分鐘(主要對映異構體，98.9%)，12.93分鐘(次要對映異構體1.1%)。在CHCl3中的旋光性的符號係(+)。
進一步將該產物從甲苯(35ml)中再結晶，給出15g(77%)呈白色固體的IIIf。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：220nm)：保留時間8.83分鐘(主要對映異構體，100%)，未檢測出次要對映異構體(<0.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(主要異構物)1.58-1.72(m,3H),1.84(bs,1H),2.04(m,2H),2.20-2.35(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.74(m,2H),3.12(m,1H),3.28(m,1H),4.41(m,1H)。
在0℃，將精細粉化的具有式IIIf的化合物(14g，53.6mmol)添加到強烈攪拌的96%硫酸(50ml)中。將該反應混合物在同樣溫度攪拌10min並且在環境溫度攪拌1小時(橙色溶液)。將該反應混合物傾倒入冰/水中並且用甲基三級丁基醚萃取。將該有機相用Na2SO4乾燥並且在真空中蒸發，給出12.7g(84%)呈棕色固體的標題化合物。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：240nm)：保留時間7.61分鐘(主要對映異構體，100%)，未檢測出次要對映異構體(<0.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.23-1.32(m,2H),1.88-2.14(m,4H),2.23-
2.30(m,1H),2.35-2.57(m,3H),3.49(m,1H),3.87(m,1H)。
將具有式IVa的化合物(10.7g，44.0mmol)、鹽酸羥胺(3.67g，52.8mmol)、吡啶(5.22g，66.0mmol)以及無水乙醇(80ml)的混合物在環境溫度攪拌3.5小時。將水/冰添加至該反應混合物中並且將形成的固體進行過濾及乾燥，給出10.75g(95%產率)的該標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,)：δ 1.36-1.26(m,2H)；2.03-1.78(m,4H)；2.27-2.17(m,1H)；2.49-2.33(m,2H)；2.78-2.68(m,1H)；3.40(d,1H,J=2.6Hz)；3.80(d,1H,J=3.3Hz)；
向具有式Va的化合物(10.7g，41.5mmol)在二(50mL)中的攪拌溶液裡添加三乙胺(4.20g，41.5mmol)，並且然後緩慢添加4-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-3-碳醯氯(16.1g，82.9mmol)。將該反應混合物緩慢加熱至82℃的溫度並且在這個溫度保持3小時。冷卻至環境溫度之後，藉由旋轉蒸發
去除大部分溶劑並且將該殘餘物用二乙醚以及水進行攪拌。添加NaOH(4.8g)在水(20ml)中的溶液並且將該混合物攪拌另外30min。分離該水相並且將該有機相用1M NaOH、1M HCl、水進行萃取，用Na2SO4乾燥並且在真空中蒸發。將該粗產物純化結晶：將該產物在醚與戊烷的混合物中攪拌2小時；然後將其進行過濾並且用冷醚進行洗滌，以給出11g(65%)呈白色固體的標題化合物。
手性HPLC分析(Chiralpack ID,0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：260nm)：保留時間10.04分鐘(主要對映異構體，100%)，未檢測出次要對映異構體(<0.1%)。在CHCl3中的旋光性的符號係(-)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 1.37(m,1H),1.49(m,1H),2.09(m,2H),3.90(s,3H),3.94(m,1H),4.07(m,1H),6.91(t,J H-F =54.2Hz,1H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),8.01(s,1H),8.15(m,1H)。
Mp=146℃。
在氬氣下，將具有式II的化合物(0.1g-4.00g)、催化劑、鹼、添加劑以及溶劑(1.3-3mL/mmol)的混合物添加到配置有磁性攪拌棒的100ml哈司特高壓釜中。將該高壓釜用0.5MPa氫清洗(3次)、用氫加壓並且在下表中說明的條件下進行強力攪拌。將該粗反應混合物進行蒸發並且對該粗產物進行分析。
手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：220nm)：保留時間8.83分鐘(主要對映異構體)，12.93分鐘(次要對映異構體)。對於主要對映異構體，在CHCl3中的旋光性的符號係(+)。
藉由1H NMR分析確定轉化以及選擇性(主要非對映異構體/所有非對映異構體以及副產物之和的比率)。
IPA=2-丙醇，DCM=二氯甲烷，TOL=甲苯
RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen],CAS=[220114-38-5]
RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen],CAS=[220114-32-9]
(R)-RUCYTM-XylBINAP(STREM目錄Nr.=44-0217)
氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)
RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen,CAS=[220114-38-5]
RuCl2[(R)-xyl-P-Phos][(R)-iphan],CAS=[832117-89-2]
RuCl2[(S,S)-DIOP](S)-Me-BIMAH(STREM目錄Nr.=44-0955)
二氯[(4S,5S)-(+)-4,5-雙(聯苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環][(S)-(-)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]釕(II)。
在下表中說明的條件下，將具有式II的化合物(0.25g)、催化劑(1mol%)的混合物進行強力攪拌。將該粗反應混合物進行蒸發並且對該粗產物進行分析。藉由1H NMR分析確定轉化以及選擇性(主要非對映異構體/所有非對映異構體以及副產物之和的比率)。
手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm x 25cm，庚烷：異丙醇=90：10，1ml/min，檢測：220nm)：保留時間8.83分鐘(主要對映異構體)，12.93分鐘(次要對映異構體)。對於主要對映異構體，在CHCl3中的旋光性的符號係(+)。
(S,S)-TsDPEN-Ru-(對甲異丙苯)-Cl,CAS=[192139-90-5]
(S,S)-Ts-DENEBTM,CAS=[1384974-37-1]
Claims (13)
- 一種用於對映選擇性製備具有式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺之方法
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有式II的化合物的對映選擇性還原係在過渡金屬催化劑的存在下，經由氫化完成的。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有式II的化合物的對映選擇性還原係在過渡金屬催化劑的存在下，經由轉移氫化完成的。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該對映選擇性試劑係釕催化劑。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該對映選擇性試劑係釕催化劑。
- 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該對映選擇性試劑係釕催化劑。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該對映選擇性試劑係氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]釕(II)。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該對映選擇性試劑係二氯[(4S,5S)-(+)-4,5-雙(聯苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環][(S)-(-)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]釕(II)。
- 一種具有式IIIe的化合物(1S,4R)-9-二氯亞甲基-8-羥基-八氫-1,4-甲橋-萘-5-酮
- 一種具有以下式的化合物(1S,4R)-9-二氯亞甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-1,4-甲橋-萘-5-酮
- 一種具有式Va的化合物(1S,4R)-9-二氯亞甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-1,4-甲橋-萘-5-酮肟
- 一種具有式XXIIIa之化合物
- 一種具有式XXIVa之化合物
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