TW201345904A - 新穎之１位經取代吲唑衍生物 - Google Patents

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Hiroki Yamaguchi
Yoko Nakai
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Abstract

本發明係提供一種中樞神經系(CNS)及/或末梢神經系(PNS)之膽鹼能性相關疾病、平滑肌收縮相關疾病、內分泌疾病、神經變性相關之疾病等的治療藥，該治療藥係包含下述式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，且具有強的α 7尼古丁乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)之調節作用者，□[式中，A表示CR1E或氮原子；X-Y-Z表示N-CO-NR3AR3B等；R1A至R1E可相同或不同，表示氫原子等；R2A至R2D可相同或不同，表示氫原子等；R3A及R3B可相同或不同，表示可經取代之C3-10環烷基等；n表示1或2]。

Description

新穎之1位經取代吲唑衍生物
本發明係有關一種作為α 7尼古丁乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)的調節物質之新穎吲唑衍生物。從該等之藥理學特性，本發明之化合物可用於治療中樞神經系(CNS)及/或末梢神經系(PNS)之膽鹼能性(cholinergic)相關疾病、平滑肌收縮相關疾病、內分泌疾病、神經變性相關疾病、發炎或疼痛等相關疾病及因常習性亂用藥物引起之戒斷症狀之疾病等。
近年來，提倡顯示尼古丁潛在性之神經保護效果，伴隨興奮毒性傷害、營養缺乏、缺血、外傷、β-澱粉樣蛋白(A β)介導神經細胞壞死及蛋白質凝集介導神經變性之動物及培養細胞之種種神經變性模型。於尼古丁呈現神經保護效果之多數例中明瞭含有α 7亞型尼古丁之乙醯膽鹼受體被活化。該等係暗示尼古丁可用於介導神經保護效果，而想起含有α 7亞型之受體之直接參予。從該等數值暗示α 7尼古丁乙醯膽鹼受體係作為神經保護之妥當分子標的之代表。亦即，經由開發該受體之活性激動劑/正調節器(正變構調節劑：PAM)，可達成神經保護。實 際上α 7尼古丁性受體激動劑業已鑑定，被評估作為用於有可能開發神經保護藥之線索。又，近年來亦有α 7尼古丁乙醯膽鹼受體參予發炎之報告。從以上所述，該受體之新穎調節器的開發被假想為神經系疾病、精神疾病及發炎性疾病之新穎治療。
至今雖揭示有關α 7尼古丁乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)之調節物質，惟，與本案發明之化合物之構造不同(專利文獻1及專利文獻2)。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/093250號小冊
[專利文獻2]國際公開第2006/138510號小冊
本發明之課題為提供一種新穎化合物，係具有強力α 7尼古丁乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)之調節作用，可使用作為神經系疾病、精神疾病及發炎性疾病之新穎治療劑及/或預防劑。
又，作為與本案相關之國際公開第2012/133509號及國際公開第2012/176763號已公開與本專利發明之化合物不同構造之類似化合物，惟，該等係在以成為本專利主張之優先權為基礎的先前專利申請案之申請後才公開，而不是先前技術文獻。
本發明人等進行深入研究之結果，發現下述式(I)表示之新穎化合物具有強力之α 7尼古丁乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)之調節作用，因而完成本發明。根據本發明，提供下述式(I)表示之1位經取代吲唑衍生物或其製藥學上容許之鹽(以下，亦稱為「本發明之化合物」)。亦即，本發明為如下所述者。
[第1項]式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽： [式中，A表示CR1E或氮原子、X-Y-Z表示N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CONR3AR3B、R1A表示可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷基；C3-10環烷基或4至10員飽和雜環(該環烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代)；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、 -NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；鹵素原子；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，此處，R6及R7不同時為氫原子、R1B至R1E可相同或不同，表示可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代之C1-6烷基；C3-10環烷基或4至10員飽和雜環(該環烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代)；C1-6烷氧基或C3-10環烷氧基(該烷氧基及該環烷氧基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代)；氫原子；羥基；鹵素原子；芳基或雜芳基(該芳基及該雜芳基可經1至5個選自由鹵素原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代)；-NR6’R7’；氰基；-CONR6’R7’；-NR6’COR7’；或-SO2R6’，此處，R6’及R7’不同時為氫原子、R2A至R2E可相同或不同，表示可經1至5個選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基及-NR8R9所成群組之取代基取代之C1-6烷基；氫原子；鹵素原子；羥基；或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基，此處，R2A至R2E中，2個為C1-6烷基時，可一同另形成4至10員飽和碳環(該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR8R9所成群組之取代基取代)、 R3A、R3B及R4可相同或不同，表示可經1至5個選自由苯基、單環雜芳基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基、氟原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；苯基；單環雜芳基；或氫原子(該環烷基、該飽和雜環、該苯基及該單環雜芳基可經1至5個選自由芳基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、鹵素原子、羥基、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、C1-6烷氧基(該基可經1至5個選自由C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基及氟原子所成群組之取代基取代)、C1-6烷基羰基及-NR10R11所成群組之取代基取代)，此處，(1)R3A及R3B可一同形成4至10員飽和雜環(該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、(2)R3A及R3B不同時為氫原子且(3)R4不為氫原子、R5至R11、R6’及R7’可相同或不同，又，存在複數個時，係各個獨立，表示氫原子或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基，此處，R6及R7、R6’及R7’、R8及R9、R10及R11之各組(1)一方為氫原子時，另一方不為氫原子且(2)各個可一同形成4至10員飽和雜環(該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代)、 n表示1或2]。
[第2項]一種式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽： [式中，A表示CR1E或氮原子、X-Y-Z表示N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CO-NR3AR3B、R1A表示可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代之C3-10環烷基或4至10員飽和雜環；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；鹵素原子；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，此處，R6、R7不同時為氫原子、R1B至R1E可相同或不同，表示可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至 5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C3-10環烷基或4至10員飽和雜環；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；羥基；鹵素原子；可經1至5個選自由鹵素原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之芳基或雜芳基；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，此處，R6、R7不同時為氫原子、R2A至R2E可相同或不同，表示可經1至5個選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基及-NR8R9所成群組之取代基取代之C1-6烷基；氫原子；鹵素原子；羥基；或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基，此處，R2A至R2E中，2個為C1-6烷基時，可一同另形成4至10員飽和碳環(該基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代)、R3A、R3B及R4可相同或不同，表示可經1至5個選自由苯基、單環雜芳基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基、氟原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；苯基；單環雜芳基；或氫原子(該環烷基、該飽和雜環、該苯基及該單環雜芳基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由 氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、可經1至5個氟原子及C3-6環烷基或1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基及-NR10R11所成群組之取代基取代)，此處，(1)R3A及R3B可一同形成4至10員飽和雜環(該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代)、(2)R3A及R3B不同時為氫原子且(3)R4不為氫原子、R5至R11可相同或不同，又，存在複數個時係各自獨立，表示氫原子或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基，此處，R6及R7、R8及R9、R10及R11之各組係(1)一方為氫原子時，另一方不為氫原子且(2)各個可一同形成4至10員飽和雜環(該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代)、n表示1或2]。
[第3項]如第1項或第2項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4或CR2E-NR5-COR4。
[第4項]如第1項至第3項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，n為1。
[第5項]如第1項至第4項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A或R3B中之任一方為氫原子。
[第6項]如第1項至第5項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R2A至R2E係相同 或不同，為可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基；氫原子；或氟原子。
[第7項]如第1項至第6項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A、R3B及R4可相同或不同，為可經1至5個選自由4至10員飽和雜環、C3-10環烷基、氟原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；含氮單環雜芳基；或氫原子(該環烷基、該飽和雜環及該含氮單環雜芳基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、可經C3-6環烷基或1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)，此處，(1)R3A及R3B可一同形成4至10員含氮飽和雜環(該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、(2)R3A及R3B不同時為氫原子且(3)R4不為氫原子。
[第8項]如第1項至第7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R1A至R1E可相同或不同，為可經1至5個選自由氟原子、C3-6環烷基、羥基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C3-8環烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷氧 基；氫原子；鹵素原子；或可經C1-6烷基取代之4至10員飽和雜環。
[第9項]如第1項至第8項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4。
[第10項]如第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，A為CR1E。
[第11項]如第1項至第10項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A、R3B及R4可相同或不同，為可經1至5個選自由氟原子及可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；或氫原子(該環烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)及可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)，此處，(1)R3A及R3B不同時為氫原子且(2)R4不為氫原子。
[第12項]如第1項至第11項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R1A至R1E可相同或不同，為可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C3-8環烷基；可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；或鹵素原子。
[第13項]如第1項至第12項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B。
[第14項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其為選自以下之化合物：N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例2)、(4,4-二氟環己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(實施例3)、N-(順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺(實施例4)、1-(4,4-二氟環己基)-3-(順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基)脲(實施例5)、順式-N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己烷甲醯胺(實施例6)、N-環己基-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例8)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例13)、4-(5-丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例15)、4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1- 甲醯胺(實施例16)、N-環己基-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例18)、4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例22)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例27)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例28)、4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-環戊基哌啶-1-甲醯胺(實施例33)、4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例34)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例36)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例41)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例42)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例45)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例46)、N-環己基-4-(5-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實 施例48)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例52)、4-(5-乙基-3-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例63)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例64)、4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例66)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例70)、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例74)、(R)-N-(2,2-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例78)、(S)-N-(2,2-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例79)、(S)-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例80)、(R)-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例81)、N-(反式-4-乙氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例90)及(4-(5-異丁基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)(四氫-2H-吡喃-4-基) 甲酮(實施例103)。
[第15項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其為選自以下之化合物：N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、(4,4-二氟環己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(實施例3)、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例13)、4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例16)、4-(5-乙基-3-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例63)、4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例66)、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例74)及N-(反式-4-乙氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例90)。
[第16項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其為選自以下之化合物：N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例144)、4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己 基)哌啶-1-甲醯胺(實施例145)、N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例163)、N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例178)、N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例219)、N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例226)、N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例227)、4-[5-(環丙氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例230)、4-[5-(環丙氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(4,4-二氟環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例249)、4-(5-乙基-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例255)、4-(5-環丙基-4-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例283)、4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}哌啶-1-甲醯胺(實施例295)、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}哌啶-1-甲醯胺(實施例296)、N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基] 哌啶-1-甲醯胺(實施例300)、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-[(1S,3S)-3-甲氧基環己基]哌啶-1-甲醯胺(實施例211)、4-(5-環丙基-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例263)、4-(4-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例272)、4-(5-乙基-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例275)、4-(5-環丙基-4-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例277)、4-[5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例291)及N-環丁基-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例298)。
[第17項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其為選自以下之化合物：N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例1)、4-(5-乙基-3-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例63)、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例74)、N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌 啶-1-甲醯胺(實施例144)、4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺(實施例145)、N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例163)、N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例178)、N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例226)、N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例227)、4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}哌啶-1-甲醯胺(實施例295)、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}哌啶-1-甲醯胺(實施例296)及N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例300)。
[第18項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺(實施例1)。
[第19項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為4-(5-乙基-3-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4- 基)哌啶-1-甲醯胺(實施例63)。
[第20項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例144)。
[第21項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺(實施例227)。
[第22項]如第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]環己基}哌啶-1-甲醯胺(實施例295)。
[第23項]一種醫藥組成物，為含有第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[第24項]一種乙醯膽鹼參予之疾病之治療劑，為將第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
[第25項]如第24項所述之治療劑，其中，乙醯膽鹼參予之疾病為神經系疾病、精神疾病或發炎性疾病。
[第26項]如第25項所述之治療劑，其中，神經系疾病、精神疾病或發炎性疾病為認知症、統合失調症、CIAS(統合失調症伴隨之認知機能障礙)、阿滋海默症、 唐氏綜合症(Down syndrome)、注意缺陷障礙或腦血管病(angiopathy)。
[第27項]一種用以治療或預防神經系疾病、精神疾病或發炎性疾病之方法，係包含將有效量之第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽對病患進行投予者。
[第28項]一種醫藥，係將第1項至第22項中任一項所述之化合物或該等製藥學上容許之鹽與選自分類為非定型抗精神病藥之藥劑中之至少一種以上的藥劑組合而成者。
[第29項]一種因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常所引起之疾病之治療方法，其特徵為：對需要治療的病患中投予治療上有效量之第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽者。
[第30項]如第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常所引起之疾病者。
[第31項]一種醫藥組成物，其包含用以治療因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常引起之疾病之第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[第32項]一種第1項至第22項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽的用途，其係用以製造因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常所引起之疾病之治 療劑。
本發明化合物係使用作為神經系疾病、精神疾病及發炎性疾病(例如認知症、統合失調症、CIAS(統合失調症伴隨之認知機能障礙)、阿滋海默症、唐氏綜合症、注意缺陥障礙、腦血管病等)的新穎之治療劑及/或預防劑。又，本發明化合物作為與分類為非定型抗精神病藥之藥劑之併用劑，可使用於治療及/或預防統合失調症等神經系疾病、精神疾病等。
本發明之化合物亦有以水合物及/或溶劑化物之形式存在，該等水合物及/或溶劑化物亦包含於本發明之化合物中。
式(I)之化合物有具有1個或根據情況具有1個以上之不對稱碳原子之情況，由於產生幾何異構或對掌性軸現象，故有數種立體異構體存在。於本發明，該等立體異構體、該等之混合物及消旋體亦包含於本發明式(I)表示之化合物中。
又，通式(I)表示之化合物中的任何1個或2個以上之1H轉換為2H(D)之重氫轉換體亦包含於通式(I)表示之化合物中。
作為結晶獲得之通式(I)表示之化合物及其製藥學上 容許之鹽有以結晶多形存在之情況，該結晶多形亦包含於本發明中。
接著，以下對於本說明書中之用語加以說明。
「烷基」為直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，例如「C1-4烷基」、「C1-6烷基」或「C1-10烷基」為碳原子數1至4、1至6或1至10之烷基。其具體例為「C1-4烷基」時可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，為「C1-6烷基」時，除上述者之外可列舉戊基、異戊基、新戊基、己基等，為「C1-10烷基」時，除上述者之外更列舉庚基、辛基等。
「環烷基」為單環或多環飽和烴，例如「C3-10環烷基」為碳原子數3至10之環烷基，亦包含一部分經交聯之構造者或與芳基或雜芳基形成稠環者。其具體例為「C3-10環烷基」時可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。
「烷氧基」為氧原子介於直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中之基，例如「C1-6烷氧基」為碳原子數1至6之烷氧基。其具體例為「C1-6烷氧基」時可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等。
「環烷氧基」為氧原子介於上述「環烷基」之基。
「C1-6烷基羰基」之具體例可列舉乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第三丁 基羰基等。較好列舉「C1-3烷基羰基」，更好列舉乙醯基。
「鹵素原子」為氟原子、氯原子、臭原子或碘原子。其中，較好為氟原子或氯原子。
「芳基」具體而言可列舉苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。其中，較好列舉苯基。
「雜芳基」可列舉含有1至4個選自由氮原子、氧原子及硫原子所成群組之原子之單環之5至7員環之芳族雜環基、2環之8至11員芳族雜環基或3環之12至16員芳族雜環基。具體而言，可列舉吡啶基、噠嗪基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、色烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、噻噸基、6,11-二氫二苯并[B,E]噻呯基等。較佳之雜芳基可列舉吡啶基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基。
「單環雜芳基」可列舉含有1至4個選自由氮原子、氧原子及硫原子所成群組之原子之單環之5至7員環之芳族雜環基。具體而言，可列舉吡啶基、噠嗪基、異噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基等。較佳之單環雜芳基可列舉含氮單環雜芳基，具體而言可列舉吡 啶基或嘧啶基。
「4至10員之飽和雜環」為以含有1至2個選自由氮原子、氧原子及硫原子所成群組之原子之4至10個原子構成之單環或2環之飽和雜環，包含一部分經交聯之構造者、一部分經螺旋化者、一部分為不飽和者或與芳基或雜芳基形成稠環者。可列舉例如氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、六氫吡嗪、嗎福林、高哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、3,6-二氫-2H-吡喃等。
式(I)表示之本發明化合物中，A、X-Y-Z、R1A至R1E、R2A至R2E、R3A、R3B、R4至R11、R6’、R7’及n較好為如下所述者，惟，本發明之技術範圍不只限於下述列舉之化合物之範圍。又，R4至R11為R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11，其他之標示亦相同。
A較好可列舉CR1E或氮原子，更好可列舉CR1E。
X-Y-Z較好可列舉X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4，更好可列舉N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4，最好可列舉N-CO-NR3AR3B。
R1A至R1E較好可列舉可經1至5個選自由氟原子、羥基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C3-8環烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取 代之C1-6烷氧基；氫原子；鹵素原子或可經C1-6烷基取代之4至10員飽和雜環，更好可列舉可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C3-8環烷基；可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基；氫原子或鹵素原子。另，較好可列舉可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基；氫原子或鹵素原子，更好可列舉可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基；可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基或氫原子。
R2A至R2E較好可列舉可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基；氫原子或氟原子。更好可列舉C1-6烷基、氫原子或氟原子。最好可列舉C1-6烷基或氫原子，又以氫原子最佳。
R3A、R3B及R4較好可列舉可經1至5個選自由4至10員飽和雜環、C3-10環烷基、氟原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；含氮單環雜芳基或氫原子(該環烷基、該飽和雜環及該含氮單環雜芳基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)，此處，(1)R3A及R3B可一同形成4至10員含氮飽和雜環(該環可經與上述飽和 雜環相同之取代基取代)、(2)R3A及R3B不同時為氫原子且(3)R4不為氫原子。
更好可列舉可經1至5個選自由氟原子及可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環或氫原子(該環烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)及可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)。另，較好可列舉C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環或氫原子(該環烷基及該飽和雜環可經1至3個選自由氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)。最好可列舉C3-10環烷基；4至10員飽和雜環或氫原子(該環烷基及該飽和雜環可經1至3個選自由C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)。另，作為另外之較佳態樣可列舉R3A或R3B之任何一方為氫原子者。
R5至R11、R6’及R7’較好者，且在存在複數個時係各自獨立，可列舉氫原子或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基，更好可列舉氫原子或C1-6烷基，最好可列舉C1-6烷基。此處，R6及R7、R6’及R7’、R8及R9、R10及R11之各組(1)一方為氫原子時，另一方不為氫原子、(2)各個可一同形成可經取代之4至10員飽和雜環。
n可列舉1或2，較好可列舉1。
式(I)表示之化合物之製藥學上容許之鹽為具有於構造中可形成酸加成鹽或鹼加成鹽之基之式(I)化 合物製藥學上容許之酸加成鹽。本發明化合物具有胺基等鹼性官能基時，可形成各種酸鹽。式(I)表示之化合物之酸加成鹽之具體例可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等有機酸鹽或麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。
式(I)表示之本發明化合物具有羧基等酸性官能基時，可與各種鹼形成鹽。於該情況之藥學上容許之鹽可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽或銨鹽等。該等鹽可經由將式(I)表示之本發明化合物與上述之酸或鹼混合後根據再結晶等之常法而獲得。
又，於本說明書中，為了簡略說明，使用以下列舉之縮寫。o-：鄰-、m-：間-、p-：對-、t-：第三-、s-：第二-、CHCl3：氯仿、CH2Cl2：二氯甲烷、THF：四氫呋喃、DMF：N,N-二甲基甲醯胺、DMSO：二甲亞碸、PAM：正變構調節劑、HEPES：N-2-羥基乙基六氫吡嗪-N’-2-乙磺酸、BSA：牛血清白蛋白、FDSS：功能性藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)、BOC：第三丁氧基羰基、c-Hex：環己基、c-Pen：環戊基、ipr：異丙基、c-pr：環丙基、n-pr：正丙基、EDCI‧HCl：N-(3-二乙基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、HOBT：1-羥基苯并三唑、DIEA：二異丙基乙胺、TEA：三乙胺、Ms：甲磺醯基
以下，敍述本發明化合物之製造方法。式(I)表示之本發明化合物可經由例如下述之製造法A1、A2、B、C1、C2或D製造。
製造法A1
式(I)表示之化合物中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B、R1A不為烷氧基或氫原子之式[A1]表示之化合物A1可經由例如下述之製造法製造。
(式中，A、R1B至R1D、R2A至R2D、R3A、R3B及n為如第1項所定義者，R1A’為烷氧基及氫原子除外之第1項定義之R1A、An為相對陰離子(counter anion)、X1為鹵素原子、L為脫離基、P為胺基之保護基、Ra1為氫原子或C1-6烷基)
A為CRIE之2-甲基苯胺(化合物a1)可根據例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(生物有機與藥 物化學快報)2002,12(20),2925-2930、European Journal of Organic Chemistry(歐洲有機化學雜誌)2010,24,4662-4670、國際公開第2009/001132號小冊等中記載之方法製造，亦可購入市售品。
A為氮原子之化合物a1之2-甲基-3-胺基吡啶可根據例如國際公開第2008/157404號小冊、國際公開第2009/088103號小冊等中記載之方法製造，亦可購入市售品。
[A-1步驟]
本步驟為於化合物a1，在種種酸存在下，在適當溶劑中使例如亞硝酸鈉、四氟硼酸鈉進行反應，藉此獲得化合物a2之步驟。於本步驟中使用之酸可從鹽酸、硝酸、硫酸等無機酸中選擇，較好可列舉鹽酸。於本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉水。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-50℃至150℃，較好為-30℃至100℃，更好為-10℃至60℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-2步驟]
本步驟為將上述A-1步驟獲得之化合物a2進行環化之步驟，例如為在有機鹽或無機鹽及環狀醚存在下或不存在進行環化，獲得化合物a3之步驟。本步驟中使用之有機鹽或無機鹽可從乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、第三丁氧基鉀等中選擇，較好可列舉乙酸鉀。本步驟中使用之溶劑可從 後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉氯仿或二氯甲烷。使用作為類似反應之例如Tetrahedron Lett.(四面體通訊)2002,43,2695-2697、Tetrahedron(四面體通訊)2006,62,7772-7775等中記載之方法，可同樣的製造。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-50℃至100℃，較好為-30℃至50℃，更好為-10℃至30℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-3步驟]
本步驟為將上述A-2步驟獲得之化合物a3進行鹵化之步驟，例如為碘化時，經由在種種鹼存在下，在適當之溶劑中使碘進行反應，藉此獲得化合物a4。本步驟中使用之鹼可從後述例示之鹼等中選擇，較好可列舉氫氧化鈉或氫氧化鉀。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉二甲基甲醯胺或氯仿。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為-10℃至100℃，更好為0℃至80℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-4步驟]
本步驟為於上述A-3步驟獲得之化合物a4，在觸媒及鹼存在下與硼酸等進行偶合，獲得化合物a5之步驟。觸媒可列舉附載於鈀等過渡金屬或其鹽、其錯合物、聚合物等之載體者。本步驟中使用之鹼可從後述例示之鹼等中選 擇，較好可列舉碳酸鈉或碳酸鉀等。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉二噁烷-水之混合溶劑。可列舉作為類似反應之例如國際公開第2005/073219號小冊等中記載之方法，使用本方法可同樣的製造。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為0℃至200℃，較好為30℃至150℃，更好為50℃至120℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-5步驟]
本步驟為將上述A-4步驟獲得之化合物a5在鹼存在下與化合物a8進行反應，藉此獲得化合物a6之步驟。本步驟中使用之鹼可從後述例示之鹼等中選擇，較好可列舉氫化鈉或第三丁氧基鉀等。還原劑可使用氫、甲酸銨等甲酸之鹽、肼。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉DMF或THF。又，化合物a8可根據例如國際公開第2012/068106號小冊、國際公開第2007/030366號小冊、Tetrahedron Lett.(四面體通訊)2012,53,948-951等中記載之方法製造，亦有市售品。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為0℃至200℃，較好為30℃至150℃，更好為50℃至120℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-6步驟]
本步驟為將上述A-5步驟獲得之化合物a6之胺基保護 基P經由脫保護，獲得化合物a7之步驟。本步驟可以Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.出版、1999年)中記載之方法等為基準進行。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至80℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-7步驟]
本步驟為於上述A-6步驟獲得之化合物a7中，在種種鹼存在下，於適當溶劑中將化合物a9或a10進行反應，獲得化合物A1之步驟。本步驟中使用之鹼從後述例示之鹼等中選擇，較好可列舉二異丙基乙胺或三乙胺。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉四氫呋喃或二甲基甲醯胺。又，化合物a9或a10雖有市售品，亦可根據常法製造。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-50℃至200℃，較好為-20℃至150℃，更好為0℃至100℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
製造法A2
式(I)表示之化合物中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B，R1A為可經取代之烷氧基之式[A2]表示之化合物A2可經由例如下述之製造法製造。
(式中，A、R1B至R1D、R2A至R2D、R3A、R3B及n為如第1項所定義者，R1A”為可經取代之C1-6烷基，P為胺基之保護基)
2-胺基苯甲酸衍生物(化合物a11)可根據例如Chemistry Letters(化學快報),2009,38(3),200-201、Organic Process Research & Development(有機加工研究與開發),2009,13(4),698-705等中記載之方法製造或購入市售品。
[A-8步驟]
本步驟為於化合物a11中，在種種酸存在下，於適當溶劑中將亞硝酸鈉進行反應後使硫代硫酸鈉作用，獲得化合物a12之步驟。本步驟中使用之酸可從鹽酸、硝酸、硫酸等無機酸中選擇，較好可列舉鹽酸。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉水。反應溫 度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-50℃至150℃，較好為-30℃至100℃，更好為-10℃至60℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-9步驟]
本步驟為於上述A-8步驟獲得之化合物a12之吲唑1位導入胺基之保護基P，獲得化合物a13之步驟。本步驟可以Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.出版、1999年)中記載之方法等為基準進行。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至60℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-10步驟]
本步驟為於上述A-9步驟獲得之化合物a13中，在種種鹼存在下，於適當之溶劑中使與種種烷基化劑進行反應，藉此獲得化合物a14之步驟。親電子劑可使用1-甲基-1-亞硝基脲、碘乙烷、2-碘丙烷。本步驟中使用之鹼可從後述例示之鹼等中選擇，較好可列舉碳酸鉀等、碳酸銫或碳酸銀。本步驟中使用之溶劑較好可列舉乙腈或二乙醚。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至100℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24 小時，更好為1至16小時。
[A-11步驟]
本步驟為將上述A-10步驟獲得之化合物a14之胺基保護基P進行脫保護，藉此獲得化合物a15之步驟。本步驟可以Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.出版、1999年)中記載之方法等為基準進行。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至60℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[A-12步驟]
本步驟為將上述A-11步驟獲得之化合物a15以上述A-5步驟為基準之條件，轉換為化合物a16之步驟。
[A-13步驟]
本步驟為將上述A-12步驟獲得之化合物a16以上述A-6步驟為基準之條件，轉換為化合物a17之步驟。
[A-14步驟]
本步驟為將上述A-13步驟獲得之化合物a17以上述A-7步驟為基準之條件，轉換為化合物A2之步驟。
製造法B
式(I)表示之化合物中，X-Y-Z為N-CO-R4之式[B1]表示之化合物B1可經由例如下述之製造法製造。
(式中，A、R1A至R1D、R2A至R2D、R4及n為如第1項所定義者)
[B-1步驟]
本步驟為於上述A-6步驟、A-13步驟獲得之化合物a7或a17中，在種種縮合劑或鹼存在下，於適當溶劑中將化合物b1或b2進行反應，獲得化合物B1之步驟。本步驟中使用之縮合劑可使用常法中使用之種種縮合劑，較好可列舉1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(包含鹽酸鹽)。又，使用之鹼可從後述例示之鹼等中選擇，較好可列舉二異丙基乙胺或三乙胺。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉二甲基甲醯胺或四氫呋喃。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至80℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
製造法C1
式(I)表示之化合物中，X-Y-Z為CR2E-NR5-COR4之式[C1]、[C2]表示之化合物C1及C2可經由例如下述之製造 法製造。
(式中，A、R1A至R1D、R2A至R2E、R4、R5及n為如第1項所定義者，X2為鹵素原子等之脫離基，P為胺基之保護基)
[C-1步驟]
本步驟為將化合物a3、a5或a15在偶氮化合物類似物及有機磷化合物存在下與環己醇c3進行光延反應，獲得化合物c1之步驟。本步驟中使用之偶氮化合物類似物可列舉二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯等。本步驟中使用之有機磷化合物較好可列舉三苯基膦等。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉四氫呋喃。作為類似反應可列舉Synlett,2009,16,2673-2675、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007,17(7),2036-2042中記載之方法。又，化合物c3可經由例如國際公開第2011/035159號小冊、國際公開第2010/032009號小冊等中記載之方法製造，亦有市售品。反 應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至100℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[C-2步驟]
本步驟為將上述C-1步驟獲得之化合物c1之胺基保護基P進行脫保護，獲得化合物c2之步驟。本步驟可以Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.出版、1999年)中記載之方法等為基準進行。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至60℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[C-3步驟]
本步驟為將上述C-2步驟獲得之化合物c2以上述B-1步驟為基準之條件，轉換為化合物C1之步驟。
[C-4步驟]
本步驟為於上述C-3步驟獲得之化合物C1中，在種種鹼存在下，於適當之溶劑中將化合物c4進行反應，藉此獲得化合物C2之步驟。本步驟中使用之鹼可從後述例示之鹼等中選擇，較好可列舉氫化鈉或二異丙胺。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇，較好可列舉二甲基甲醯胺或四氫呋喃。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至 150℃，更好為0℃至80℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
製造法C2：
式(I)表示之化合物中X-Y-Z為CR2E-NR5-CONR3AR3B之式[C3]、[C4]表示之化合物C3及C4可經由例如下述之製造法製造。
(式中，A、R1A至R1D、R2A至R2E、R3A、R3B、R5及n為如第1項所定義者，X2為鹵素原子等之脫離基，P為胺基之保護基)
[C-5步驟]
本步驟為將上述C-2步驟獲得之化合物c2以上述A-14步驟為基準之條件，轉換為化合物C3之步驟。
[C-6步驟]
本步驟為將上述C-5步驟獲得之化合物C3以上述C-4步驟為基準之條件，轉換為化合物C4之步驟。
製造法D：
式(I)表示之化合物中，X-Y-Z為CR2E-CO-NR3AR3B之式[D1]表示之化合物D1可經由例如下述之製造法製造。
(式中，A、R1A至R1D、R2A至R2E、R3A、R3B及n為如第1項所定義者，Rx為羧基之保護基)
[D-1步驟]
本步驟為將上述a3、a5或a15以上述C-1步驟為基準之條件，轉換為化合物d1之步驟。
[D-2步驟]
本步驟為將上述D-1步驟獲得之酯化合物d1轉換為對應之羧酸化合物d2之步驟。本步驟可以Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.出版、1999年)中記載之方法等為基準進行。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至60℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
[D-3步驟]
本步驟為於上述D-2步驟獲得之化合物d2中，在種種縮合劑存在下，於適當溶劑中將化合物d3進行反應，藉此獲得化合物d1之步驟。本步驟中使用之縮合劑可使用常法中使用之種種縮合劑，較好可列舉1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(包含鹽酸鹽)。本步驟中使用之溶劑可從後述例示之溶劑等中選擇。反應溫度依使用之原料化合物之種類、試藥等而異，通常為-30℃至200℃，較好為0℃至150℃，更好為0℃至80℃。反應時間通常為約1小時至48小時，較好為1至24小時，更好為1至16小時。
於上述各製造法之各步驟中使用之鹼可根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，可列舉例如：如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀之碳酸氫鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之碳酸鹼類；如氫化鈉、氫化鉀之氫化金屬類；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如甲醇鈉、第三丁醇鈉之鹼金屬醇鹽類；如丁基鋰、二異丙基胺基鋰之有機金屬鹼類；如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)之有機鹼類。
上述各製造法之各步驟中使用之溶劑可根據反應或原料化合物之種類等適當選擇，可列舉例如：如甲醇、乙醇、異丙醇之醇類；如丙酮、甲基酮之酮類；如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如四氫呋喃(THF)、二噁烷之醚類、如甲苯、苯之芳族烴類、如己烷、庚烷之脂肪族烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如N,N-二甲基甲醯胺 (DMF)、N-甲基-2-吡咯啶酮之醯胺類；如二甲亞碸(DMSO)之亞碸類；如乙腈之腈類，該等溶劑可單獨使用或將2種以上混合使用。又，根據反應之種類亦可將有機鹼類作為溶劑使用。
式(I)表示之本發明化合物或其中間體可以業者公知之方法進行分離、精製。可列舉例如萃取、分配、再沈殿、管柱層析法(例如矽膠管柱層析法、離子交換管柱層析法或製備液相層析法)或再結晶等。再結晶溶劑可使用例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯等芳族烴系溶劑；丙酮等酮系溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素原子系溶劑；己烷等烴系溶劑；二甲基甲醯胺、乙腈等非質子系溶劑；水或2種以上選自上述溶劑之混合溶劑等。其他之精製方法可使用實驗化學講座(日本化學會編、丸善)1巻等中記載之方法等。
式(I)表示之本發明化合物或該等藥學上容許之鹽有產生不對稱之情況或具有含不對稱碳之取代基之情況，該等化合物存在有光學異構體。本發明化合物中亦包含該等各異構體之混合物或經分離者，可根據通常之方法製造。製造方法可列舉例如使用具有不對稱點之原料之方法或於途中階段導入不對稱之方法。例如，於光學異構體之情況使用光學活性之原料或於製造步驟之適當階段進行光學分割等，可獲得光學異構體。光學分割法可列舉例如式(I)表示之化合物或其中間體具有鹼性官能基時，於惰 性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑：二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑或2種以上選自上述溶劑之混合溶劑)1使用光學活性之酸(例如苦杏仁酸、N-苯甲基氧基丙胺酸、乳酸等單羧酸、酒石酸、o-二異亞丙基酒石酸、蘋果酸等二羧酸、樟腦磺酸、溴樟腦磺酸等磺酸)使形成鹽之非鏡像異構體法。式(I)表示之本發明化合物之中間體具有羧基等酸性官能基時，經由使用光學活性之胺(例如1-苯基乙胺、奎寧、奎尼定、辛可尼丁、辛可寧、馬錢子鹼等有機胺)形成鹽，可進行光學分割。
本發明之化合物可成為因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常引起之疾病，具體而言為神經系疾病、精神疾病及發炎性疾病(例如認知症、統合失調症、CIAS(統合失調症伴隨之認知機能障礙)、阿滋海默症、唐氏綜合症、注意缺陷障礙、腦血管病等)之新穎治療劑及/或預防劑。本發明化合物之投予路徑可為經口投予、非經口投予或直腸內投予中之任何一種，其一日投予量依化合物之種類、投予方法、病患之症狀/年齢等而異。例如為經口投予時，通常人類或哺乳動物每1公斤體重為約0.01至1000mg，較好可將約0.1至500mg以1次或分為數次投予。為靜脈注射等非經口投予時，通常例如人類或哺乳動物每1公斤體重可投予約0.01mg至300mg，較好約1mg至100mg。
劑型可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、 糖漿劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、點眼劑、軟膏劑、塗布劑、貼付劑、吸入劑等。該等製劑可根據常法調製。又，為液體製劑時可為於使用時溶解或懸浮於水、適當之水溶液或其他適當溶劑之形態。又，錠劑及顆粒劑可以周知之方法包覆。另，該等製劑亦可含有具有治療價值之其他成分。
本發明之化合物可與分類為非定型抗精神病藥之藥劑併用。非定型抗精神病藥可列舉例如歐樂平(Olanzapine)、理思皮酮(Risperidone)、帕里皮酮(Paliperidone)、喹硫平(Quetiapine)、齊拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿塞那平(Asenapine)、伊羅皮酮(Iloperidone)、氯氮平(Clozapine)、舍吲哚(Sertindole)、布南色林(Blonanserin)及魯拉西酮(Lurasidone)。
使形成鹽之溫度可從室溫至溶劑之沸點之範圍中選擇。為了提昇光學純度，以一次昇溫至溶劑之沸點附近較佳。濾取析出之鹽時，必要時進行冷卻，可提昇收率。光學活性之酸或胺之使用量對於基質在約0.5至約2.0當量之範圍，1當量左右之範圍較適當。必要時將結晶在惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二乙醚等醚系溶劑；乙酸乙酯等酯系溶劑；甲苯等烴系溶劑；乙腈等非質子系溶劑或2種以上選自上述溶劑之混合溶劑)再結晶，可獲得高純度之光學活性之鹽。又，必要時可將經光學分割之鹽以通常之方法，以酸或鹼處理，可獲得自 由體。
[實施例]
以下，列舉參考例、實施例及試驗例對本發明作更具體的說明，惟，本發明不只限於該等例。化合物之鑑定經由元素分析值、質量/光譜、高速液體色譜質量分析計；LCMS、IR光譜、NMR光譜、高速液體層析法(HPLC)等進行。
為了簡化說明書之記載，於參考例、實施例及實施例中之表中亦使用如以下所示之簡稱。作為取代基使用之簡稱：Me為甲基、Ph為苯基。TFA為三氟乙酸。NMR中使用之記號：s為單峰、d為雙重線、dd為雙重之雙重峰、t為三重峰、td為三重之雙重峰、q為四重峰、m為多重峰、br為寬幅、brs為寬幅單峰、brs為寬幅多重峰及J為偶合常數。
高效液相層析質譜儀；LCMS之測定條件係如以下所述，以MH+表示觀察到之質量分析之值[MS(m/z)]，以Rt(分鐘)表示保持時間。又，於各實測值，將測定中使用之測定條件以A至C附註。
測定條件A：
檢測機器：API系列用Agilent 1100系列(applied Biosystems公司製造)
HPLC：API 150EX LC/MS system(applied Biosystems公司製造)
管柱：YMC CombiScreen Hydrosphere C18(S-5μM,12nm, 4.6×50mm)
溶劑：A液：0.05% TFA/H2O、B液：0.05% TFA/MeOH
梯度條件：
0.0至6.0分鐘；A/B=75：25至1：99(線性梯度)
流速：3.5mL/分鐘
UV：254nm
測定條件B：
檢測機器：HPLC：LCMS-2010EV(島津公司製造)
管柱：Xtimate(3μM,2.1×30mm)(Welch Materials公司製造)
溶劑：A液：0.019% TFA/H2O、B液：0.038% TFA/MeOH
梯度條件：
0.0至1.35分鐘；A/B=90：10至20：80(線性梯度)
1.35-2.25分鐘；A/B=20：80
流速：0.8mL/分鐘
UV：220nm
管柱溫度：50℃
測定條件C：
檢測機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer(40eV)
HPLC：Shimadzu LC 10ATVP
管柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5μm，4.6mm×50mm)
溶劑：A液：0.035% TFA/CH3CN、B液：0.05% TFA/H2O
梯度條件：
0.0至0.5分鐘；A/B=1：99
0.5至4.8分鐘；A/B=10：90至99：1(線性梯度)
4.8至5.0分鐘；A/B=99：1
流速：3.5mL/分鐘
UV：220nm
管柱溫度：40℃
測定條件D：
檢測機器：Waters ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD
管柱：Waters UPLC BEH C18 1.7m,2.1×30mm(Part.No.186002349)
溶劑：A液：0.05%甲酸/H2O、B液：CH3CN
梯度條件：
0.0分鐘；A/B=90：10
0.0至1.3分鐘；A/B=90：10至5：95(線性梯度)
流速：0.80mL/分鐘
UV：220、254nm
管柱溫度：40℃
測定條件E：
檢測機器：島津LCMS-2020
管柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C18，50mm×2.10mm)
溶劑：A液：MeOH、B液：0.05% TFA/H2O
梯度條件：
0.0分鐘；A/B=30：70
0.0至1.9分鐘；A/B=99：1
1.9至3.0分鐘；A/B=30：70
流速：0.5mL/分鐘
UV：220nm
管柱溫度：40℃
測定條件F：
檢測機器：Waters ACQUITY UPLC
管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm 2.1×50mm
溶劑：A液：0.05%甲酸/H2O、B液：CH3CN
梯度條件：
0.0至1.3分鐘；A/B=90：10至1：99(線性梯度)
1.3至1.5分鐘；A/B=1：99
1.5至2.0分鐘；A/B=90：10
流速：0.75mL/分鐘
UV：220、254nm
管柱溫度：50℃
參考例1
5-甲基-1-(4-哌啶基)-1H-吲唑‧鹽酸鹽
a)第三丁基4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(化合 物Q1)之製造
於0℃，在5-甲基吲唑(901mg)之DMF溶液(10mL)中添加氫化鈉(327mg)，於40℃加熱攪拌30分鐘。然後於反應溶液中加入第三丁基4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(2.28g)，於90℃加熱攪拌19小時。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：己烷=2：5)精製，獲得化合物Q1(1.04g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.47(9H,s),2.00(2H,m),2.21(2H,m),2.43(3H,s),2.93(2H,br),4.28(2H,br),4.50(1H,m),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,s),7.89(1H,s).
b)5-甲基-1-(4-哌啶基)-1H-吲唑‧鹽酸鹽(參考例1)之製造
於化合物Q1(1.04g)之氯仿溶液(20mL)中加入4莫耳/L鹽酸-二噁烷(3.3mL)，於常溫攪拌7小時。反應完成後減壓餾除溶劑，獲得參考例1(720mg)。
參考例2
3-乙氧基-5-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽
a)5-溴-1H-吲唑-3-醇(化合物Q2)之製造
於2-胺基-5-溴苯甲酸(50g)之水溶液(200mL)中加入鹽酸(46mL)，於0℃加入亞硝酸鈉水溶液(17.7g/37mL)，於0℃攪拌30分鐘。然後於反應溶液中，於0℃滴下亞硫酸鈉水溶液(79.3g/200mL)後，於常溫攪拌2小時。添加鹽酸(70mL)後，於常溫攪拌18小時後再於80℃攪拌4小時。經由將反應溶液作成鹼性，將析出之固體溶解後再度經由作成酸性，析出固體。濾取固體，減壓乾燥，獲得化合物Q2(36g)。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)：7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,s),10.67(1H,s),11.75(1H,s).
b)第三丁基5-溴-3-羥基-1H-吲唑-1-羧酸酯(化合物Q3)之製造
於氮氣環境下，於化合物Q2(5.00g)之乙腈溶液(50mL)中添加三乙胺(3.60g)、4-N,N-二甲胺基吡啶(144mg)後於常 溫攪拌10分鐘後添加二-第三丁基二碳酸酯(5.14g)，於常溫攪拌10小時。餾除溶劑後，以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，獲得Q3(4.5g)。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)：1.61(9H,s),7.73(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),7.94(2H,m).
c)第三丁基5-溴-3-乙氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯(化合物Q4)之製造
將化合物Q3(15.0g)、碘乙烷(7.5g)、碳酸銫(31.3g)之乙腈反應溶液(250mL)於80℃加熱攪拌16小時。餾除溶劑後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；石油醚：乙酸乙酯=30：1)精製，獲得Q4(9.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.50(3H,t,J=7.2Hz),1.72(9H,s),4.56(2H,q,J=7.2Hz),7.60(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),7.85(2H,m).
d)5-溴-3-乙氧基-1H-吲唑(化合物Q5)之製造
於化合物Q4(7.60g)之乙酸乙酯溶液(50mL)中加入4莫耳/L鹽酸-乙酸乙酯(50mL)，於常溫攪拌8小時。反應完成後減壓餾除溶劑，獲得之殘渣以乙酸乙酯洗浄後濾取、減壓乾燥，獲得化合物Q5(6.20g)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)：1.48(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.31(1H,d,J=9.2Hz),7.49(1H,d,J=9.2 Hz),7.80(1H,s).
e)第三丁基4-(5-溴-3-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(Q6)之製造
於氮氣環境下，於上述實驗獲得之化合物Q5(2.03g)之脫水DMF溶液(120mL)中加入氫化鈉(1.17g)，於0℃攪拌30分鐘。反應溶液中加入第三丁基4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(4.08g)，於90℃加熱攪拌16小時。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：石油醚=1：30)精製，獲得化合物Q6(3.10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.45(3H,s),1.90(2H,m),2.15(2H,m),2.93(2H,m),4.28(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.14(1H,d,J=9.2Hz),7.39(1H,dd,J=9.2Hz,1.6Hz),7.79(1H,d,J=1.6Hz).
f)第三丁基4-(3-乙氧基-5-乙烯基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(Q7)之製造
於氮氣環境下將上述實驗獲得之化合物Q6(2.40g)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷(1.09g)、碳酸銫(5.51g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵二氯化鈀(0.83g)之二噁烷(50mL)-水(5mL)反應溶液，於90℃攪拌16小時。反應完成後餾除溶劑後以二氯甲烷-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：石油醚=1：40)精製，獲得化合物Q7(2.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(12H,m),1.90(2H,m),2.19(2H,m),2.93(2H,m),4.28(3H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),5.16(1H,d,J=11.0Hz),5.69(1H,d,J=17.2Hz),6.80(1H,dd,J=17.2Hz,11.0Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz),7.63(1H,d,1.6Hz).
g)第三丁基4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(Q8)之製造
於氫氣環境下將上述實驗獲得之化合物Q7(1.62g)、氫氧化鈀(II)/碳(162mg)之乙醇反應溶液(180mL)，於常溫攪拌16小時。反應完成後以矽藻土過濾，餾除溶劑，獲得化合物Q8(1.60g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.49(3H,t,J=7.2Hz),1.51(9H,s),1.93(2H,m),2.16(2H,m),2.74(2H,q,J=7.2Hz),2.97(2H,m),4.28(3H,m),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.27(2H,m),7.63(1H,s).
h)3-乙氧基-5-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(參考例2)之製造
於上述實驗獲得之化合物Q8(1.45g)之乙酸乙酯溶液(15mL)中加入4莫耳/L鹽酸-乙酸乙酯(15mL)，於常溫攪拌8小時。反應完成後減壓餾除溶劑，獲得之殘渣以乙酸乙酯洗浄後濾取，減壓乾燥，獲得參考例2(1.20g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.49(3H,t,J=7.2Hz),2.40(2H,br),2.50(2H,br),2.74(2H,q,J=7.2Hz),3.28(2H,br),3.75(2H,br),4.44(2H,q,J=7.2Hz), 4.58(1H,m),7.24(2H,m),7.49(1H,s).
參考例3
5-乙氧基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽
a)5-乙氧基-1H-吲唑(化合物Q9)之製造
於5-羥基吲唑(2.68g)之DMF溶液(50mL)中加入碘乙烷(3.28g)、碳酸鉀(4.16g)，於室溫攪拌1日。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後將有機層以硫酸鈉乾燥後減壓餾除，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯)精製，獲得Q9(1.95g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.43(3H,t,J=7.0Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),7.07(2H,m),7.39(1H,m),7.98(1H,s).
b)第三丁基4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(化合物Q10)之製造
於上述實驗獲得之化合物Q9(810mg)之無水DMF溶液(10mL)中，於0℃添加氫化鈉(220mg)，於40℃加熱攪拌30分鐘後於反應溶液中加入第三丁基4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.54g)，於90℃加熱攪拌16小時。反應完成後 以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：己烷=1：3)精製，獲得化合物Q10(521mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.99(2H,m),2.17(2H,m),2.91(2H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.28(2H,br),4.50(1H,m),7.04(2H,m),7.33(1H,m),7.87(1H,s).
c)5-乙氧基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(參考例3)之製造
於上述實驗獲得之化合物Q10(637mg)之氯仿溶液(10mL)中加入4莫耳/L鹽酸-乙酸乙酯(1.38mL)，於常溫攪拌16小時。反應完成後減壓餾除溶劑，獲得之殘渣以乙酸乙酯洗浄後濾取，減壓乾燥，獲得化合物參考例3(484mg)。
參考例4
順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己胺鹽酸鹽
a)第三丁基 順式-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)環己基胺基甲酸 酯(化合物Q11)之製造
將5-溴吲唑(15g)、第三丁基 反式-4-羥基環己基胺基甲酸酯(50g)、三苯基膦(50g)之THF反應溶液於0℃攪拌15分鐘。於氮氣環境下，於0℃，在反應溶液中滴下二異丙基偶氮二羧酸酯(38.5g)後於50℃攪拌1日。反應完成後餾除溶劑後添加乙酸乙酯(300mL)、石油醚(90mL)，於常溫攪拌2小時。將反應溶液過濾後減壓餾除溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：石油醚=1：80至1：15)精製，獲得化合物Q11(8.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.48(9H,s),1.80(2H,m),1.94-2.10(4H,m),2.18(2H,m),3.93(1H,br),4.45(1H,m),4.90(1H,br),7.31(1H,d,J=9.2Hz),7.46(1H,dd,J=9.2Hz,0.8Hz),7.89(1H,d,J=0.8Hz),7.96(1H,s).
b)第三丁基 順式-4-(5-乙烯基-1H-吲唑-1-基)環己基胺基甲酸酯(化合物Q12)之製造
於氮氣環境下將上述實驗獲得之化合物Q11(5.00g)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷(4.57g)、碳酸銫(12.40g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵二氯化鈀(0.75g)之二噁烷(150mL)-水(25mL)反應溶液，於90℃攪拌15小時。反應完成後餾除溶劑後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：石油醚=1：30至1：10)精製，獲得化合物Q12(4.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(9H,s),1.82(2H,m), 1.96-2.12(4H,m),2.20(2H,m),3.94(1H,br),4.47(1H,m),4.92(1H,br),5.24(1H,d,J=10.8Hz),5.75(1H,d,J=17.6Hz),6.85(1H,dd,J=17.6Hz,10.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.00(1H,s).
c)第三丁基 順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基胺基甲酸酯(化合物Q13)之製造
於氫氣環境下將上述實驗獲得之化合物Q12(4.00g)、氫氧化鈀(II)/碳(20%、400mg)之乙醇反應溶液(100mL)，於常溫攪拌16小時。反應完成後以矽藻土過濾，餾除溶劑，獲得化合物Q13(3.50g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J=7.6Hz),1.48(9H,s),1.79(2H,m),1.95-2.10(4H,m),2.26(2H,m),2.77(2H,q,J=7.6Hz),3.93(1H,br),4.46(1H,m),4.98(1H,br),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,s),7.95(1H,s).
d)順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基胺鹽酸鹽(參考例4)之製造
於上述實驗獲得之化合物Q13(2.50g)之乙酸乙酯溶液(15mL)中加入4莫耳/L鹽酸-乙酸乙酯(15mL)，於常溫攪拌8小時。反應完成後減壓餾除溶劑，獲得之殘渣以乙酸乙酯洗浄後濾取，減壓乾燥，獲得參考例4(2.0g)。
1H-NMR(400MHz,dDMSO)：1.22(3H,t,J=7.6Hz),1.87-2.02(6H,m),2.21(2H,m),2.71(2H,q,J=7.6Hz),3.35(1H,m),4.73(1H,m),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,s), 7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.98(1H,s).
參考例5
順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己烷羧酸(參考例5)
a)乙基 順式-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)環己烷羧酸酯(化合物Q14)之製造
將5-溴吲唑(5.00g)、乙基 反式-4-羥基環己烷羧酸酯(8.73g)、三苯基膦(13.3g)之THF反應溶液(150mL)於0℃攪拌15分鐘。於氮氣環境下，於0℃在反應溶液中滴下二乙基偶氮二羧酸酯(9.03g)後於50℃攪拌13小時。反應完成後，餾除溶劑後添加乙酸乙酯(100mL)、石油醚(30mL)，於常溫攪拌2小時。將反應溶液過濾後減壓餾除溶劑，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：石油醚=1：80至1：15)精製，獲得化合物Q14(3.50g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J=7.6Hz),1.76(2H,m),1.95(2H,m),2.27(2H,m),2.35(2H,m),2.70(1H,m),4.20(1H,q,J=7.6Hz),4.45(1H,m),7.35(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,d,J=8.8H),7.85(1H,s),7.91(1H,s).
b)乙基 順式-4-(5-乙烯基-1H-吲唑-1-基)環己烷羧酸酯(化合物Q15)之製造
於氮氣環境下將上述實驗獲得之化合物Q14(3.80g)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷(3.90g)、碳酸銫(10.5g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂合鐵二氯化鈀(0.38g)之二噁烷(80mL)-水(8mL)反應溶液，於90℃攪拌18小時。反應完成後餾除溶劑後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：石油醚=1：30至1：10)精製，獲得化合物Q15(2.10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J=7.6Hz),1.75(2H,m),1.98(2H,m),2.25(2H,m),2.40(2H,m),2.70(1H,m),4.22(1H,q,J=7.6Hz),4.47(1H,m),5.20(1H,d,J=10.8Hz),5.72(1H,d,J=17.6Hz),6.82(1H,dd,J=17.6Hz,10.8Hz),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=8.8H),7.67(1H,s),7.95(1H,s).
c)乙基 順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己烷羧酸酯(Q16)之製造
於氫氣環境下將上述實驗獲得之化合物Q15(3.00g)、氫氧化鈀(II)/碳(20%，300mg)之乙醇反應溶液(80mL)，於常溫攪拌16小時。反應完成後以矽藻土過濾，餾除溶劑，獲得化合物Q16(2.80g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.29(7H,m),1.76(2H,m),2.00 (2H,m),2.27(2H,m),2.41(2H,m),2.70-2.80(3H,m),4.25(1H,q,J=7.6Hz),4.48(1H,m),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,s),7.92(1H,s).
d)順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己烷羧酸(參考例5)之製造
於上述實驗獲得之化合物Q16(2.00g)、氫氧化鋰(32mg)之甲醇反應溶液(5mL)中加入水(5mL)、THF(5mL)，於常溫攪拌7小時。反應完成後餾除溶劑後加入水(30mL)，於10%鹽酸水作成pH值為5至6，以乙酸乙酯萃取。餾除溶劑，獲得參考例5。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.76(2H,m),1.75(2H,m),1.98(2H,m),2.25-2.50(4H,m),2.70-2.83(3H,m),4.45(1H,m),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,s),7.95(1H,s).
參考例6
5-(2H3)甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑‧鹽酸鹽
a)第三丁基4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(化合物 Q17)之製造
於第三丁醇鉀(37.25g)之四氫呋喃懸浮液(1000mL)中添加5-溴吲唑(54.52g)，於室溫攪拌15分鐘。於反應溶液中添加第三丁基4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(98.74g)後將反應溶液加熱回流1日。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：己烷=1：3)精製，獲得化合物Q17(45.68g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(9H,s),2.00(2H,m),2.21(2H,m),2.96(2H,m),4.31(2H,m),4.52(1H,m),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=1.7Hz,8.8Hz),7.88(1H,d,J=1.7Hz),7.94(1H,s).
b)第三丁基4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-羧酸酯(化合物Q18)之製造
於-78℃，於化合物Q17(5.70g)之無水四氫呋喃溶液(60mL)中滴下正丁基鋰(2.6莫耳/L，正己烷溶液，7.61mL)。反應溶液於-78℃攪拌3小時後於-78℃添加氚代碘甲烷(4.35g)。於常溫攪拌16小時後於冰冷下添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以硫酸鈉乾燥。獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：己烷=5：2)精製，獲得化合物Q18(3.64g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(9H,s),2.02(2H,t,J=10.5Hz),2.22(2H,m),2.96(2H,m),4.31(2H,s),4.54(1H,m), 7.21(1H,m),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,m),7.90(1H,s).
c)5-(2H3)甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑‧鹽酸鹽(參考例6)之製造
於室溫，於化合物Q18(225mg)之二噁烷溶液(3mL)中加入4莫耳/L鹽酸-二噁烷(3.3mL)，於55℃攪拌2小時。反應完成後減壓餾除溶劑，獲得參考例6(225mg)。
參考例7
4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶鹽酸鹽之製造
a)2-(苯甲基氧基)-3-溴-6-氟苯甲醛(化合物Q20)之製造
於2-溴-5-氟苯酚(10g)之丙酮(100mL)溶液中加入碳酸鉀(8.68g)及苯甲基溴(7.51mL)，加熱回流18小時。將反應液回到室溫後濾除不溶物，獲得粗生成物化合物Q19。
將二異丙胺(2.88mL)之無水四氫呋喃(40mL)溶液冷却至-78℃，滴下N-丁基鋰(2.6莫耳/L、n-己烷溶液、 6.19mL)。於-78℃攪拌10分鐘後以15分鐘滴下化合物Q19(4.10g)之無水四氫呋喃(10mL)溶液。反應液於-78℃攪拌1小時後加入二甲基甲醯胺(1.25mL)，於同溫度攪拌5分鐘。將反應液回到室溫，加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。殘渣經由乙酸乙酯/己烷之混合液再結晶，獲得化合物Q20(3.08g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.03(2H,s),6.78-6.90(1H,m),7.22-7.51(5H,m),7.64-7.78(1H,m),10.14(1H,s).
b)4-(苯甲基氧基)-5-溴-1H-吲唑(化合物Q21)之製造
於化合物Q20(3.0g)之1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中加入碳酸鉀(1.47g)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(810mg)，於室溫攪拌5小時。濾除不溶物，減壓餾除溶劑後於殘渣中加入1,2-二甲氧基乙烷(15mL)及肼水合物(15mL)，加熱回流21小時。將反應液回到室溫，1,2-二甲氧基乙烷層以飽和食鹽水洗浄後以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0至40：60)精製，獲得化合物Q21(1.37g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：5.40(2H,s),7.06-7.16(1H,m),7.30-7.62(6H,m),8.06(1H,s),10.58(1H,br s).
c)第三丁基4-[4-(苯甲基氧基)-5-溴-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-羧酸酯(化合物Q22)之製造
於氫化鈉(271mg)之無水二甲基甲醯胺(20mL)懸浮液 中加入化合物Q21(1.37g)，於室溫攪拌5分鐘。反應液中加入第三丁基4-(甲磺醯基氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.89g)，於80℃攪拌2小時。將反應液回到室溫，加入水(100mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0至50：50)精製，獲得化合物Q22(1.26g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.49(9H,s),1.92-2.08(2H,m),2.09-2.29(2H,m),2.84-3.06(2H,m),4.19-4.39(2H,m),4.41-4.58(1H,m),5.39(2H,s),7.00-7.08(1H,m),7.28-7.60(6H,m),7.99(1H,s).
d)第三丁基4-[4-(苯甲基氧基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-羧酸酯(化合物Q23)之製造
於氮氣環境下，於化合物Q22(1.2g)及雙(三-第三丁基膦)鈀(63mg)之無水四氫呋喃(12mL)溶液中滴下氯甲鋅(0.5莫耳/L，四氫呋喃溶液，1.24mL)，於室溫攪拌24小時。反應液中加入水(50mL)，濾除不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0至50：50)精製，獲得化合物Q23(981mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.92-2.09(2H,m),2.11-2.41(2H,m),2.32(3H,s),2.83-3.10(2H,m),4.19-4.61(3H,m),5.33(2H,s),7.01-7.09(1H,m),7.14-7.23(1H,m),7.32-7.55(5H,m),8.02(1H,s).
e)第三丁基4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑 -1-基)哌啶-1-羧酸酯(化合物Q25)之製造
於氫氣環境下，於化合物Q23(981mg)之乙醇/乙酸乙酯(3/1，20mL)溶液中加入氫氧化鈀碳(100mg)，攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，減壓餾除濾液。將獲得之粗生成物Q24加入丙酮(10mL)中，加入碳酸鉀(817mg)及碘乙烷(0.284mL)，加熱回流24小時。將反應液回到室溫，濾除不溶物，減壓餾除濾液。殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=100：0至20：80)精製，獲得化合物Q25(611mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.46(3H,t,J=7.1Hz),1.94-2.07(2H,m),2.13-2.27(2H,m),2.32(3H,s),2.85-3.04(2H,m),4.21-4.43(2H,m),4.37(2H,q,J=7.1Hz),4.43-4.55(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.15-7.20(1H,m),8.02(1H,s).
f)4-乙氧基-5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑鹽酸鹽(參考例7)之製造
於化合物Q25(611mg)之乙酸乙酯(15mL)溶液中加入4莫耳/L鹽酸-二噁烷(1.8mL)，於室溫攪拌3小時。減壓餾除溶劑，殘渣以乙酸乙酯洗浄，濾取析出之結晶，獲得參考例7(420mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ：1.36(3H,t,J=7.0Hz),1.98-2.14(2H,m),2.17-2.41(2H,m),2.23(3H,s),2.99-3.22(2H,m),3.32-3.50(2H,m),4.34(2H,q,J=7.0Hz),4.81-4.98(1H,m),7.16-7.29(2H,m),8.17(1H,s),8.79-9.03(1H,m),9.06-9.29(1H,m).
實施例1
N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺
於參考例1(600mg)之DMF溶液(5mL)中加入反式-苯基-4-甲氧基環己烷胺基甲酸酯(564mg)、二異丙基乙胺(1.24mL)，於70℃加熱攪拌16小時。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，有機層以硫酸鈉乾燥後減壓餾除，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯)精製，獲得實施例1(564mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.16(2H,m),1.36(2H,m),2.06(6H,m),2.25(2H,m),2.46(3H,s),2.93-3.21(3H,m),3.35(3H,s),3.68(1H,m),4.10(2H,m),4.28(1H,m),4.55(2H,m),7.21(1H,d,J=8,8Hz),7.34(1H,d,J=8,8Hz),7.50(1H,s),7.90(1H,s).
實施例2
4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺
於上述實驗獲得之參考例2(136mg)之DMF溶液(3mL)中加入苯基-4-吡喃胺基甲酸酯(97mg)、二異丙基乙胺(307μL)，於70℃加熱攪拌16小時。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後有機層以硫酸鈉乾燥後減壓餾除，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯)精製，獲得實施例2(71mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.48(7H,m),1.99(2H,m),2.21(2H,m),2.74(2H,q,J=7.2Hz),3.03(2H,m),3.51(2H,m),3.98(3H,m),4.12(2H,m),4.30-4.50(3H,m),4.58(1H,m),7.23(2H,m),7.48(1H,s).
實施例3
(4,4-二氟環己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮
於上述實驗獲得之參考例3(25mg)、EDCI鹽酸鹽(25mg)、HOBt(17mg)、二異丙基乙胺(62μL)之DMF溶液(1.0mL)中添加4,4-二氟環己烷羧酸(14mg)，於常溫攪拌1日。反應完成後以二氯甲烷-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：己烷=2：1)精製，獲得實施例3(18mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.87-1.66(6H,m),2.16-2.02(6.6H,m),2.56(1H,s),2.77(1H,s),3.23(1H,s),3.99(3H,q,J=7.0Hz),4.53(1H,m),4.70(1H,m),7.00(2H,m),7.26(1H,m),7.82(1H,s).
實施例4
N-(順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺
於上述實驗獲得之化合物參考例4(94mg)、EDCI鹽酸鹽(95mg)、HOBt(66mg)、二異丙基乙胺(236μL)之DMF溶液(2.0mL)中添加4,4-二氟環己烷羧酸(55mg)，於常溫攪拌1日。反應完成後以二氯甲烷-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸 乙酯：己烷=2：1)精製，獲得實施例4(72mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.30(3H,t,J=7.6Hz),1.65-2.08(12H,m),2.10-2.30(5H,m),2.78(2H,q,J=7.6Hz),4.25(1H,m),4.51(1H,m),5.81(1H,m),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,s),7.96(1H,s).
實施例5
1-(4,4-二氟環己基)-3-(順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基)脲
於上述實驗獲得之參考例4(131mg)之DMF溶液(3mL)中加入苯基4,4-二氟環己烷胺基甲酸酯(119mg)、二異丙基乙胺(328μL)，於70℃加熱攪拌16小時。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後有機層以硫酸鈉乾燥後減壓餾除，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯)精製，獲得實施例5(24mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.50(2H,m),1.70-2.25(13H,m),2.75(2H,q,J=7.6Hz),3.65(1H,m),4.08(1H,m),4.45(1H,m),4.55(1H,m),5.00(1H,m),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,s),7.93(1H,s).
實施例6
順式-N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己烷甲醯胺
於上述實驗獲得之化合物參考例5(155mg)、EDCI鹽酸鹽(107mg)、HOBt(74mg)、二異丙基乙胺(399μL)之DMF溶液(3.0mL)中添加4,4-二氟環己胺(77mg)，於常溫攪拌1日。反應完成後以二氯甲烷-水分液萃取，獲得之有機層以飽和食鹽水洗浄後以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯：己烷=2：1)精製，獲得實施例6(127mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.50(2H,m),1.70-2.22(12H,m),2.30-2.48(3H,m),2.72(2H,q,J=7.2Hz),3.92(1H,m),4.52(1H,m),5.45(1H,m),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,s),7.87(1H,s).
實施例7至101
使用對應之原料化合物，進行與實施例1至2相同之反應/處理，獲得表1表示之化合物。
實施例102至118
使用對應之原料化合物，進行與實施例3相同之反應/處理，獲得表2表示之化合物。
實施例119至126
使用對應之原料化合物，進行與實施例4、5相同之反應/處理，獲得表3表示之化合物。
實施例127至131
使用對應之原料化合物，進行與實施例6相同之反應/處理，獲得表4表示之化合物。
實施例132至141
使用對應之原料化合物，進行與實施例3相同之反應/處理，獲得表5表示之化合物。
實施例142及143
使用對應之原料化合物，進行與實施例1、2相同之反應/處理，獲得表6表示之化合物。
實施例144
N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲醯胺
於參考例6(225mg)之乙腈溶液(5mL)中加入反式-苯基-4-甲氧基環己烷胺基甲酸酯(176mg)、二異丙基乙胺(0.62mL)，於80℃加熱攪拌16小時。反應完成後以乙酸乙酯-水分液萃取，有機層以硫酸鈉乾燥後減壓餾除，獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯)精製，獲得實施例144(127mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.16(2H,m),1.36(2H,m),2.07(6H,m),2.25(2H,m),2.46(3H,s),2.97-3.07(2H,m),3.13(1H,m),3.35(3H,s),3.68(1H,m),4.11(2H,m),4.31(1H,m),4.55(2H,m),7.21(1H,dd,J=1.7Hz,8,6Hz),7.34(1H,d,J=8,8Hz),7.50(1H,m),7.90(1H,s).
LC-MS：[M+H]+/Rt(min)=374.4/4.63(方法A)
實施例145
4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺
於參考例7(89mg)及二異丙基乙胺(0.156mL)之乙腈(4mL)溶液中加入反式-苯基-4-甲氧基環己烷胺基甲酸酯(75mg)，於80℃攪拌17小時。減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法(溶出溶劑；己烷：乙酸乙酯=40：60至1：100)精製後進行再結晶(乙酸乙酯：己烷)，獲得實施例145(61mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.04-1.56(4H,m),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.94-2.41(8H,m),2.32(3H,s),2.92-3.21(3H,m), 3.35(3H,s),3.59-3.77(1H,m),4.02-4.18(2H,m),4.29(1H,d,J=7.2Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),4.43-4.60(1H,m),6.96-7.04(1H,m),7.13-7.21(1H,m),8.01(1H,s).
實施例146至303
使用對應之原料化合物，進行與實施例1、2、144及145相同之反應/處理，獲得表7表示之化合物。
試驗例
以下，表示本發明代表性化合物之藥理試驗結果，對於該化合物之藥理作用加以說明，惟，本發明不只限於該等試驗例。
試驗例1. 使用人類α 7 nACh受體安定表現細胞之PAM活性評估
(1)人類α 7 nAChR安定表現細胞
製作人類α 7 nAChR安定表現細胞，供給培養。具體而言，使用源自老鼠腦下垂體GH4C1細胞(cat# CCL-82.2,ATCC,USA)作為宿主細胞。經由導入經插入將GenBank BAC81731之蛋白編碼之鹼配列之pcDNA3.1Zeo載體及導入經插入人類α 7 nAChR基因之pcDNA3.1載體(cat#V790-20,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)，獲得發光蛋白質(aequorin)及人類α 7 nAChR安定表現細胞。各個使用博萊鰴素(Zeocin)(cat#R25001,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)及遺傳鰴素(Geneticin)(cat#10131-027,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)篩 選。
培養基使用含有2.5%牛胎兒血清(cat#2917354,ICN Biomedicals,Inc,USA)、15%非働化馬血清(cat#26050-088,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)、1μg/mL遺傳鰴素(Geneticin)、5μg/mL嘌呤黴素(Puromycin)(cat#14861-84,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)之F-10營養混合物(Nutrient Mixture)(Ham))培養基(cat#11550-043,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)，於膠原Type1塗覆皿(cat#4030-010,iwaki,Tokyo,Japan)中進行培養。培養中於每2至3日進行培養基交換，每7日以TrypLE Express(cat# 45604-021,invitrogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)處理，將細胞回收，進行繼代培養。
從繼代7日後於約80%滙合狀態，以TrypLE Express處理，將細胞回收，懸浮於由Hanks(cat#14065-056,invitogen公司製造，Carlsbad,CA,USA)/20mmol/LHepes(cat#15630-080,invitrogen公司製造，Carlsbad，CA，USA)Buffer(pH7.4)、F-10營養混合物(Nutrient Mixture)(Ham)、0.1mg/mL遺傳鰴素(Geneticin)組成之反應培養基中，使成為20000 cells/25μL/洞，播種於384洞盤(cat#781090,Greiner,Germany)。
播種隔日添加Viviren(cat#E649X,Promega,Madison，WI，USA)，使最終濃度成為4μmol/L(15μL/洞)，離心後於室溫、遮光下靜置4小時。
(2)試驗化合物之調製
試驗化合物以製作最終濃度1000倍濃度之DMSO溶液，將該溶液以Hanks/20mM HEPES/0.2% BSA(cat#A3803,Sigma,St.Louis,MO,USA)調製成最終濃度之6倍濃度。
(3)PAM活性評估
於經由α 7 nAChR刺激之發光信號檢測，使用FDSS7000(浜松光子學公司製造)。於添加細胞及發光基質之盤中添加試驗化合物，150秒後以單獨處置添加表示EC20濃度之ACh。測定添加ACh後138秒鐘之發光信號(中心波長：465nm)，算出RLU(Max-Min)，將對照洞與試驗化合物添加洞之RLU(Max-Min)比作為PAM活性。表8表示代表性化合物之α 7 PAM活性值。
如表8所示，本發明之化合物於PAM活性評估試驗中具有α 7 nAChR之PAM活性。尤其是實施例4、8、13、17、18、20、23、40、41、119及220顯示更強之PAM活性。
試驗例2. hERG抑制試驗
使用自動細胞膜片箝制技術(patch-clamp technique)裝置QPatch HT(Sophion Bioscience A/S)，經由全細胞細胞膜片箝制技術法記錄於hERG(human ether-a-go-go)基因安定表現之CHO細胞中之hERG鉀電流。hERG電流以電位箝制模式(voltage-clamp mode)將膜電位保持在-80mV，評估於20微秒鐘作成-50mV後以5秒鐘+20mV使脫極化，接著，以5秒鐘-50mV使再極化時之尾電流之振幅。刺激以 每15秒鐘反覆進行，實驗於室溫(22±2℃)進行。化合物以每1細胞4濃度將各濃度累積投予5分鐘，與各濃度中化合物適應前之電流大小作比較，算出經抑制之電流之抑制率，經由Hill式計算50%抑制濃度(IC50[μmoL/L])。試驗溶液使用以下之溶液。細胞外溶液(mmol/L)：2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、4KCl、145NaCl、10葡萄糖、細胞內溶液(mmol/L)：5.4CaCl2、1.8MgCl2、10HEPES、31KOH、10EGTA、120KCl、4 ATP
使用實施例化合物，將根據試驗例2進行之hERG抑制試驗結果表示於下。
試驗例3. 反應性代謝物試驗
檢測定量與從化合物經由肝微粒體代謝生成之代謝物中之丹磺醯化麩胱甘肽(dGSH)進行反應者。代謝物-丹磺醯化麩胱甘肽結合物濃度之測定係使用螢光檢測UPLC系統(Waters公司製造UPLC)進行。
使用實施例化合物，根據試驗例3進行之反應性代謝物試驗之結果表示於下。
試驗例4. 老鼠PK試驗
對於7週齢之老鼠將本發明化合物以生理食鹽水溶液靜脈投予或以甲基纖維素水溶液經口投予，各個於以下之時間採取血液。
靜脈投予：5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時
經口投予：15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時
將採取之血液使用設定於4℃之冷卻離心機，將以3000rpm×10分鐘離心而獲得之血漿以HPLC進行測定，以獲得之時間曲線為基礎，算出藥物動態參數。
經由該試驗可證明本發明化合物之藥物動態優越，例如實施例1之化合物之生物學利用率為41%，實施例163之化合物之生物學利用率為41%，實施例227之化合物之生物學利用率為69%。
試驗例5. 蛋白結合率之測定
使用96洞平衡透析器(Equilibrium Dialyzer)MW10K (HARVARD APPARATUS)，經由平衡透析法測定血清中之蛋白質結合率。人類血清使用凍結混合人類血清(Cosmobio公司製造，No.12181201)，緩衝液使用PBS pH 7.4(GIBCO，No.10010-0231)。
經由該試驗可證明本發明化合物之蛋白結合率低，例如實施例1之化合物於血漿中之蛋白結合率為84.7%，於腦內之蛋白結合率為91.9%。
試驗例6. 腦內移行性之測定
將血漿及腦均漿以甲醇除去蛋白後離心，將該上清液以過濾器過濾後之試料使用LC-MS/MS進行定量，尋求血漿及腦內濃度。
經由該試驗可證明本發明化合物之腦內移行性優越，例如實施例1之化合物之腦內濃度/血漿中濃度比為1.27，實施例163之化合物之腦內濃度/血漿中濃度比為2.01，實施例227之化合物之腦內濃度/血漿中濃度比為1.92，實施例258之化合物之腦內濃度/血漿中濃度比為1.55。
試驗例7. 使用老鼠新奇物體認識試驗之認知機能評估(以下作為mORT)
於使用體重25-30g之Slc：ddy老鼠(雄性、日本SLC公司製造)之新奇物體認識試驗，於第一試行(訓練)及第二試行(測試)之間隔時間依存性，看到對於已知物體之記憶降低，24小時後進行第二試行時看到顯著忘記。此處，於第一試行前投予本發明化合物，評估於第2試行中之記憶 增強作用。
經由該試驗可證明本發明化合物從最低用量起，具有持續性認知機能改善效果，例如實施例1之化合物之最小有效用量為0.1mg/kg，即使於0.3mg/kg、1.0mg/kg、3mg/kg藥效亦未減弱。又，實施例74之化合物之最小有效用量為0.1mg/kg，即使於0.3mg/kg、1.0mg/kg、3mg/kg藥效亦未減弱。又，實施例63之化合物於3mg/kg、實施例66之化合物於1mg/kg，看到有藥效。
試驗例8. 使用老鼠Y字型迷路試驗評估認知障礙之改善(以下作為Y-maze試驗)
於使用280-300g之S1c：Wistar老鼠(雄性、日本SLC公司製造)之Y字型迷路試驗，經由皮下投予0.6mg/kg之氫溴酸東莨菪鹼(Scopolamine HBr(cat#S0929,Sigma Aldrich,Japan)看到引發記憶障礙，自發交替行動率降低。此處，將本發明化合物進行前處置，評估記憶障礙改善作用。
經由該試驗可證明本發明化合物從極低用量具有持續性認知機能改善效果，例如實施例1之化合物從0.3mg/kg明顯地改善認知機能。又，實施例74之化合物從0.3mg/kg明顯地改善認知機能。實施例63之化合物從0.3mg/kg看到認知機能有改善傾向。
[產業上之可利用性]
如以上之說明，式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽具有強的α 7尼古丁乙醯膽鹼受體(α 7 nAChR)調節作用，於治療中樞神經系(CNS)及/或末梢神經系(PNS)之膽鹼能性相關疾病、平滑肌收縮相關疾病、內分泌疾病、神經變性相關疾病、發炎或疼痛等相關疾病及因常習性亂用藥物引起之戒斷症狀之疾病等有用。
<110> 大日本住友製藥股份有限公司(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)
<120> 新穎之1位經取代吲唑衍生物(NOVEL 1-SUBSTITUTED INDAZOLE DERIVATIVES)
<130> 566296
<150> JP 2012-089057
<151> 2012-04-10
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1514
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<223> Human alpha7 nAChR gene
<400> 1

Claims (23)

  1. 一種式(I)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽， [式中，A表示CR1E或氮原子；X-Y-Z表示N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CONR3AR3B；R1A表示可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷基；C3-10環烷基或4至10員飽和雜環，其中，該環烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；鹵素原子；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，此處，R6及R7不同時為氫原子；R1B至R1E可相同或不同，表示可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代之C1-6烷基；C3-10環烷基或4至10員飽和雜環，其中，該環 烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代；C1-6烷氧基或C3-10環烷氧基，其中，該烷氧基及該環烷氧基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷氧基、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代；氫原子；羥基；鹵素原子；芳基或雜芳基，其中，該芳基及該雜芳基可經1至5個選自由鹵素原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’所成群組之取代基取代；-NR6’R7’；氰基；-CONR6’R7’；-NR6’COR7’；或-SO2R6’，此處，R6’及R7’不同時為氫原子；R2A至R2E可相同或不同，表示可經1至5個選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基及-NR8R9所成群組之取代基取代之C1-6烷基；氫原子；鹵素原子；羥基；或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基，此處，R2A至R2E中，2個為C1-6烷基時，可一同進一步形成4至10員飽和碳環，該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR8R9所成群組之取代基取代；R3A、R3B及R4可相同或不同，表示可經1至5個選自由苯基、單環雜芳基、4至10員飽和雜環、C3-10環烷基、氟原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；苯基；單環雜芳基； 或氫原子，其中，該環烷基、該飽和雜環、該苯基及該單環雜芳基可經1至5個選自由芳基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、鹵素原子、羥基、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、C1-6烷氧基(該基可經1至5個選自由C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基及氟原子所成群組之取代基取代)、C1-6烷基羰基及-NR10R11所成群組之取代基取代，此處，(1)R3A及R3B可一同形成4至10員飽和雜環，其中，該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代，(2)R3A及R3B不同時為氫原子，且(3)R4不為氫原子；R5至R11、R6’及R7’可相同或不同，又，存在複數個時，係各個獨立地表示氫原子或可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基，此處，R6及R7、R6’及R7’、R8及R9、以及R10及R11之各組中(1)一方為氫原子時，另一方不為氫原子，且(2)各個可一同形成4至10員飽和雜環，其中，該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7所成群組之取代基取代；n表示1或2]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4或CR2E-NR5-COR4。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，n為1。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A或R3B中任何一方為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R2A至R2E可相同或不同，為可經1至5個氟原子取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基；氫原子；或氟原子。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A、R3B及R4可相同或不同，為可經1至5個選自由4至10員飽和雜環、C3-10環烷基、氟原子、羥基、可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；含氮單環雜芳基；或氫原子，其中，該環烷基、該飽和雜環及該含氮單環雜芳基可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代)、可經C3-6環烷基或1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代，此處，(1)R3A及R3B可一同形成4至10員含氮飽和雜環，該環可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11所成群組之取代基取代，(2)R3A及R3B不同時為氫原子，且(3)R4不為氫 原子。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R1A至R1E可相同或不同，為可經1至5個選自由氟原子、C3-6環烷基、羥基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C3-8環烷基；可經1至5個選自由氟原子、羥基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；鹵素原子；或可經C1-6烷基取代之4至10員飽和雜環。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，A為CR1E。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R3A、R3B及R4可相同或不同，為可經1至5個選自由氟原子及可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-10烷基；C3-10環烷基；4至10員飽和雜環；或氫原子，其中，該環烷基及該飽和雜環可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷基(該基可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代)及可經1至5個氟原子取代之C1-6烷氧基所成群組之取代基取代，此處，(1)R3A 及R3B不同時為氫原子，且(2)R4不為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R1A至R1E可相同或不同，為可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷基；可經1至5個選自由氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C3-8環烷基；可經1至5個選自由氟原子及C1-6烷氧基所成群組之取代基取代之C1-6烷氧基；氫原子；或鹵素原子。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，X-Y-Z為N-CO-NR3AR3B。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為選自下列之化合物：N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺、(4,4-二氟環己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮、N-(順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺、1-(4,4-二氟環己基)-3-(順式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己基)脲、 順式-N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)環己烷甲醯胺、N-環己基-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺、N-環己基-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-環戊基哌啶-1-甲醯胺、4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌 啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-環己基-4-(5-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-乙基-3-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺、(R)-N-(2,2-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、(S)-N-(2,2-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、(S)-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、 (R)-N-(2,2-二氟環戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、N-(反式-4-乙氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺及(4-(5-異丁基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物為選自下列化合物：N-((反式-4-甲氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、(4,4-二氟環己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮、N-(4,4-二氟環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-乙基-3-異丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲醯胺、4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺、4-(5-環丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)哌啶-1-甲醯胺及N-(反式-4-乙氧基環己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺。
  15. 一種醫藥組成物，為含有如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  16. 一種乙醯膽鹼參予之疾病之治療劑，為將如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之治療劑，其中，乙醯膽鹼參予之疾病為神經系疾病、精神疾病或發炎性疾病。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之治療劑，其中，神經系疾病、精神疾病或發炎性疾病為認知症、統合失調症、CIAS(統合失調症伴隨之認知機能障礙)、阿滋海默症、唐氏綜合症(Down syndrome)、注意缺陷障礙或腦血管病(angiopathy)。
  19. 一種用以治療或預防神經系疾病、精神疾病或發炎性疾病之方法，係包含將有效量之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽對病患進行投予者。
  20. 一種醫藥，係將如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或該等製藥學上容許之鹽與選自分類為非定型抗精神病藥之藥劑中之至少一種以上的藥劑組合而成者。
  21. 一種因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常所引起之疾病的治療方法，其特徵為：對需要治療的病患投予治療上有效量之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  22. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常所引起之疾病者。
  23. 一種醫藥組成物，其包含用以治療因乙醯膽鹼參予之細胞內信號傳遞異常所引起之疾病之如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其製藥學上容許之鹽。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014025201A2 (pt) 2012-04-10 2017-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd derivado de indazol 1-substituído
JP2015214492A (ja) * 2012-09-07 2015-12-03 大日本住友製薬株式会社 ３−（４−ピペリジル）−インダゾール誘導体
JPWO2014054635A1 (ja) * 2012-10-02 2016-08-25 大日本住友製薬株式会社 イミダゾール誘導体
JP6088476B2 (ja) * 2013-10-08 2017-03-01 大日本住友製薬株式会社 新規１位置換インダゾール誘導体からなる医薬
CN107619392B (zh) * 2016-07-15 2021-01-01 西华大学 1h-吲唑-4-醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
WO2021207302A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Disarm Therapeutics, Inc. Indazole derivatives as inhibitors of sarm1
CN114790174B (zh) * 2022-04-14 2023-09-29 淮阴工学院 一种连续合成1h-吲唑类化合物的方法
KR20250056244A (ko) * 2022-08-29 2025-04-25 마인드셋 파마 인크. 세로토닌 관련 장애의 치료에 유용한 세로토닌 작용제로서의 인다졸 유도체

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9511989D0 (en) * 1995-06-13 1995-08-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US20030236287A1 (en) 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
DE602004010299T2 (de) * 2003-12-22 2008-09-18 Memory Pharmaceuticals Corp. Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole und 1,2-benzisothiazole und deren herstellung und anwendungen
GB0402140D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7820663B2 (en) 2005-06-17 2010-10-26 The Regents Of The University Of California Substituted enaminones, their derivatives and uses thereof
MX2008003172A (es) 2005-09-06 2008-03-18 Smithkline Beecham Corp Proceso regioselectivo para la preparacion de bencimidazol-tiofenos.
WO2007102883A2 (en) 2005-10-25 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
RU2479580C2 (ru) 2007-06-27 2013-04-20 Астразенека Аб Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
KR101565469B1 (ko) 2007-10-01 2015-11-03 코멘티스, 인코포레이티드 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체
JP2009185020A (ja) 2008-01-11 2009-08-20 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジルアミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
EP2404902A1 (en) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
EP2477963A4 (en) 2009-09-18 2013-02-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd ARYLSULFON DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
TWI513695B (zh) * 2009-10-27 2015-12-21 Merck Sharp & Dohme （１，１，１，３，３，３－六氟－２－羥基丙－２－基）苯基衍生物
WO2012068106A2 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
EP3323820B1 (en) * 2011-02-28 2023-05-10 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JP2014114212A (ja) 2011-03-29 2014-06-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規ベンズイミダゾール誘導体
JP2014166961A (ja) 2011-06-20 2014-09-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インダゾール誘導体
US9238658B2 (en) 2011-12-06 2016-01-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as SCD 1 inhibitors
BR112014025201A2 (pt) 2012-04-10 2017-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd derivado de indazol 1-substituído

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