TW201416093A - 用於治療或預防肺病毒感染與相關疾病之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供MDT-637之新穎結晶多晶形，尤其具有特別適用於藥物製造之物理化學特性的結晶多晶形、非晶結構、複合物形式，及其製備方法。本文所述之新穎多晶形物適用於治療呼吸道疾病，諸如由呼吸道融合性病毒引起之疾病。

Description

用於治療或預防肺病毒感染與相關疾病之組合物及方法 【相关申请案】
本申請案主張於2012年6月29日提出的美國臨時申請案第61/666,258號的優先權，該案以引用之方式全文併入本文中。
本發明係關於用於預防及治療病毒感染及與此相關疾病之化合物、組合物及方法，尤其因副黏液病毒科(Paramyxovirinae)之病毒引起的病毒感染及疾病，副黏液病毒科包括副黏液病毒亞科(Paramyxovirinae)及肺病毒亞科(Pneumovirinae)。更具體而言，本發明係關於MDT-637之新穎結晶多晶形，尤其具有有利於藥品之物理化學特性之結晶多晶形、非晶形、複合物形式，及其製備方法。
MDT-637係活性藥物成分(API)(化學名稱：2,2'-[(4-羥苯基)亞甲基]雙[4-[[(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)亞胺基]甲基]苯酚；別名：5,5'-雙[1-(((5-甲基-1-H-四唑基)亞胺基)甲基)]-2,2',4”-次甲基三苯酚；分子式為C25H22N10O3)，其結構如下圖所示：
如美國專利案第6,495,580號所述，MDT-637呈現抗病毒治療活性，該案以引用方式併入本文中。此外，美國專利申請案第10/524,162號及美國專利申請案第10/524,313號描述相關化合物及組合物，且兩案皆以引用方式併入本文中。MDT-637與預防及治療病毒感染及與此相關之疾病，尤其因副黏液病毒科之病毒引起的病毒感染及疾病有關聯，副黏液病毒科包括副黏液病毒亞科及肺病毒亞科。
人類許多重大疾病皆由副黏液病毒所致，包括腮腺炎、麻疹，以及呼吸道融合性病毒(RSV)，此係引起美國乃至全球的嬰幼兒及兒童出現細支氣管炎與肺炎之主要原因。MDT-637之作用機制已作出詳細闡明，儘管並不希望受限於以下理論，但仍認為MDT-637藉由靶向且阻礙病毒融合蛋白起作用，此係RSV治療之靶標。除高療效外(療效較利巴韋林高40,000倍)，MDT-637亦顯示能有效減少感染前與感染後RSV病毒之計數。
副黏液病毒科由不同病毒群組成，且分為兩亞科：副黏液病毒亞科與肺病毒亞科。
人易感染的副黏液病毒科之主要病毒為：麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流行性感冒病毒(1、2、3、4a及4b型)以及呼吸道融合性病毒(RSV)。副黏液病毒科之全部病毒均經呼吸路徑傳播且極具傳染性。人類許多重大疾病均由副黏液病毒所致。該等疾病包括腮腺炎、麻疹以及呼吸道融合性病毒(RSV)，2001年，腮腺炎、麻疹導致745,000人死亡，呼吸道融合性病毒則是引起美國乃至全球的嬰幼兒與兒童出現細支氣管炎與肺炎之主要原因。
副黏液病毒同樣與其他動物物種出現的多種疾病有關，諸如犬瘟熱病毒(狗)、海豹瘟熱病毒(海豹)、鯨類麻疹病毒(海豚與鼠海豚)、新城疫病毒(鳥)以及牛瘟病毒(牛)。某些副黏液病毒，諸如亨尼帕病毒(henipavirus)為動物源性病原體，其天生出現在動物寄主體內，但同樣能傳染人。亦包括某些“未指定”之病毒，諸如大西洋鮭副黏液病毒、Beilong病毒、J病毒、太平洋大馬哈魚副黏液病毒以及Tailam病毒。
副流行性感冒病毒係引起嬰幼兒及兒童出現呼吸道疾病之第二常見原因。其可引起兒童及老年人出現肺炎、支氣管炎及哮吼。感染副流行性感冒病毒通常產生輕微上呼吸道感染，其特徵表現為鼻炎、咽炎、低燒及支氣 管炎。副流行性感冒病毒同樣為引起6個月至5歲大的兒童出現哮吼或喉氣管支氣管炎的最常見原因。
肺病毒類的原型成員-人呼吸道融合性病毒，係引起幼兒及少兒出現肺炎及細支氣管炎之主要小兒病毒呼吸道病原體。根據美國國立衛生研究院所述，人呼吸道融合性病毒感染為導致發達國家的嬰幼兒與少兒住院之最常見原因，其係導致嬰幼兒及少兒出現嚴重呼吸疾病之惟一最重要原因且為引起嬰兒細支氣管炎之主要原因。僅在美國，每年就有85,000至144,000名嬰幼兒因感染RSV住院，導致醫院的肺炎病例占20%-25%，且細支氣管炎病例高達70%。據估計，RSV疾病造成全球每年有6400萬起病例，且有160,000人死亡。
在生命早期感染RSV之兒童隨後復發哮鳴與哮喘之風險極高，尤其早產兒及支氣管肺發育不良的嬰幼兒，對其極力推薦使用抗RSV單克隆抗體，諸如帕利珠單抗(Palivizumab)，進行預防性被動免疫。RSV亦為老年人、心肺疾病患者以及免疫系統受損者值得注意之問題。在美國，療養院之RSV攻擊率每年為約5%-10%，致死率為2%-8%，此意味每年年齡超過64歲的人中約10,000人死亡。
一直在嘗試開發RSV之疫苗，但仍無疫苗經證實為安全且有效。20世紀60年代末最初採用之福馬林滅活RSV疫苗所呈現之不良反應始終給疫苗開發蒙上了一層陰影。免疫接種之兒童出現RSV下呼吸道疾病的發生率增加且發展成異常嚴重之疾病，包括死亡。僅對某些RSV患者(諸如，有嚴重併發症之高風險患者或受此感染嚴重之患者)考慮採用抗病毒核苷利巴韋林[1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺]進行化療，此係美國食品與藥物管理局(FDA)唯一批准之治療RSV疾病之藥物。但其療效價值存在爭議。根據最近研究報導，採用利巴韋林治療之患者未能證實實現臨床或經濟之效益。此外，利巴韋林具有某些毒性副作用，且為使其毒性最小化，必須遵循在封閉環境中嚴格之投與程序。
對某些易患RSV疾病之高風險患者，為預防起見，許可使用人靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)製劑。對具有因先前強化治療而導致之有限靜脈通路以及受損心肺功能之兒童投與此藥物，需要經2至4小時時段靜脈輸入大體 積量。而且，靜脈輸液需要兒童在RSV高發季節每月去醫院門診，此又將兒童置於醫院感染之風險中。
上述治療方法均不能滿足針對RSV感染之有效疫苗或治療之需要。假定在易感染人群(小兒、免疫系統受損者、老年人)中出現高危，同時伴有高致死率，則顯然需要能減輕且消除與肺病毒感染有關之併發症之新穎且有效之治療方法。
如上所述，存在廣泛的與副黏液病毒亞科及肺病毒亞科病原體相關聯之感染，且因此很明顯需要能減輕且消除與感染相關聯之併發症之改良的治療方法。目前，仍無此等有效之治療方法。特定言之，需要能解決現有藥物製劑之缺陷的針對RSV感染之新穎抗病毒劑及治療。
MDT-637公認為有效之抗病毒化合物，但依舊需要具有理想治療特性之改良組合物，諸如允許有效且安全給藥的遞送模式及最佳化分佈。除此之外，組合物需要具有有益的物理及化學特性、穩定性及操作特性。此外，需要新穎且一致性可預測之製造方法，從而減少異質組合物存在的可能性。
本發明藉由提供治療及預防由副黏液病毒亞科與肺病毒亞科感染引起或與其相關聯之感染之新穎組合物，提供對先前技術疫苗及治療法之改良。具體而言，本發明之新穎組合物及方法十分適用於介入治療由副黏液病毒科屬之主要病毒引起的感染，該等病毒包括(但不限於)麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流行性感冒病毒(1、2、3、4a及4b型)以及呼吸道融合性病毒(RSV)。本發明之改良的組合物及方法滿足針對介入治療之此項技術中先前未滿足的需要，其能夠減輕諸如鼻炎、中耳炎、肺炎及細支氣管炎之症狀。此外，本發明之新穎組合物及方法特別理想還在於其改良之穩定性、增加之溶解度、低給藥水平、操作、給藥及投與之便利性，以及副作用及毒性之顯著減少和消除。令人驚奇的是，在治療功效方面，本文所述之組合物出現意想不到之結果。
本文所述之方法及組合物尤其適用於治療副黏液病毒亞科及肺病毒亞科感染。然而，其亦可用於其他適應症，此對熟習此項技術者係顯而易見的。
本發明提供具有獨特結構、水合及溶劑合水準之MDT-637之新穎晶形，及其製造之新穎方法。
本發明提供稱為MDT-637 P-3型二水合物形式(或僅稱作P-3二水合物)的新穎晶形，此發現尤其有利於MDT-637之投藥。
在另一態樣中，本發明提供P-3乙醇合物之新穎晶形，其在純化及生產P-3二水合物中扮演重要角色。
在另一態樣中，本發明提供P-3一水合物之新穎晶形。
在另一態樣中，本發明提供P-3無水物之新穎晶形。
在另一態樣中，本發明提供稱為P-2型水合物形式(或僅稱作P-2水合物)之另一新穎MDT-637 P-2晶形，其顯示為在環境條件下熱力學最穩定形態。
在另一態樣中，本發明提供新穎晶形-P-2無水物。
在另一態樣中，本發明提供針對P-2及P-3形態之純化再結晶方法，從而產生API含量較佳高於98% w/w之高純度產物。
在另一態樣中，本發明提供其他新穎晶形，其呈現指示为P-4、P-6、P-7及P-8(或者MDT-637 P4、MDT-637 P6、MDT-637 P7及MDT-637 P8)之PXRD圖譜。
在另一態樣中，本發明提供新穎非晶形。
在另一態樣中，本發明提供分散在適合藥物賦形劑中之API的新穎固體複合物形式。
此外，本發明之某些新穎晶形尤其理想，此歸因於其改良之可溶性及/或固態穩定性、產生低給藥水準、便於操作及處理，諸如微粉化、調配混合及泡罩填充，允許增强之給藥方案及投與、更低給藥劑量以及副作用及毒性之顯著減少及消除。本文所述之新穎晶形在其物理化學及治療特性方面呈現意想不到之結果。
本發明包括醫藥組合物，其包含治療有效量之P-3二水合物、或P-3乙醇合物、或P-3一水合物、或P-3無水物或P-2無水物、P-4、P-6、P-7、P-8之晶形、或非晶形、或其組合，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
此外，本文所述之晶形及合成方法係對先前技術組合物及方法 之改良，其中包含能夠產生具有增強治療價值之改良藥物配方及劑型之新穎多晶形。
因此，本發明之目標係提供新穎MDT-637晶形及其製備方法之公開，其產生與治療及預防各種病毒感染相關聯、尤其與使用呼吸道投藥治療及預防病毒感染相關聯之藥物，其中，該等形态及組合物已經最佳化以便於遞送、給藥、提高穩定性且降低毒性。
因此，本發明之目標係提供用於減輕及預防與副黏液病毒亞科及肺病毒亞科感染相關聯之症狀的新穎組合物及方法。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流行性感冒病毒及呼吸道融合性病毒(RSV)相關聯之症狀之新穎組合物及方法。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與呼吸道融合性病毒(RSV)相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中此等症狀包括鼻炎、中耳炎、肺炎、細支氣管炎以及死亡。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與副黏液病毒亞科及肺病毒亞科感染相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中此等組合物可以低劑量遞送。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與副黏液病毒亞科及肺病毒亞科感染相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中此等組合物經最佳化以便於遞送、給藥、提高穩定性且降低毒性。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與副黏液病毒亞科及肺病毒亞科感染相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中此等組合物經最佳化以便於遞送給能力有限的受治療者，諸如嬰幼兒、老年人、免疫系統受損者以及吸入氣流受限之受治療者。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與副黏液病毒亞科及肺病毒亞科感染相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中該等方法促進且助長治療順應性。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與RSV相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中該等組合物經最佳化以便於遞送給吸入氣流受限之 受治療者。
本發明之另一目標係提供用於減輕及預防與呼吸道融合性病毒(RSV)相關聯之症狀的新穎組合物及方法，其中該等症狀包括鼻炎、中耳炎、肺炎、細支氣管炎以及死亡，且其中該等組合物經最佳化以便於遞送、給藥、提高穩定性且降低毒性，且其中該等組合物包括包含獨特多晶形的組合物及方法。
本發明之另一目標係提供包含MDT-637之獨特多晶形以及相關化合物之新穎組合物及方法。
本發明之另一目標係提供包含MDT-637之獨特多晶形以及相關化合物之新穎組合物及方法，其中該等組合物所包含之多晶形物呈現指示為P-2,P-3,P-4,P-6,P-7及P-8的PXRD圖譜。
本發明之另一目標係提供包含MDT-637之獨特多晶形及相關化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑之新穎組合物及方法。
本發明之另一目標係提供包含MDT-637之獨特多晶形之新穎組合物及方法，其中該等多晶形經最佳化以便經由吸入方式遞送至受治療者。
閱讀以下對所揭示之具體實施例之詳細說明及所附申請專利範圍將明白本發明之該等及其他目標、特徵及優點。
圖1提供P-2水合物晶形之PXRD特徵圖。
圖2提供P-2無水晶形之PXRD特徵圖。
圖3提供P-2水合物晶形之FTIR特徵圖。
圖4提供P-2水合物晶形之DSC特徵跡線圖。
圖5提供P-2水合物晶形之TGA特徵跡線圖。
圖6提供在型樣P-2之無水與水合物晶形之間轉化的DVS吸附/解吸附特徵曲線圖。
圖7提供顯示結晶化、過濾、乾燥及水合過程以產生高純度P-2水合物晶形之實例的流程圖。
圖8提供P-3二水合物晶形之PXRD特徵圖。
圖9提供P-3一水合物晶形之PXRD特徵圖。
圖10提供P-3無水晶形之PXRD特徵圖。
圖11提供P-3乙醇合物晶形之PXRD特徵圖。
圖12提供P-3二水合物晶形之FTIR特徵圖。
圖13提供P-3二水合物晶形之DSC特徵跡線圖。
圖14提供P-3二水合物晶形之TGA特徵跡線圖。
圖15提供在20℃溫度下，在型樣P-3之無水、一水合物與二水合物晶形之間轉化的DVS吸附/解吸附特徵曲線圖。
圖16提供顯示再結晶、過濾、乾燥及水合過程以產生高純度P-3二水合物晶形之實例的流程圖。
圖17解說P-2與P-3之晶形族的熱力學關係(層次體系)。
圖18a及18b提供說明在模擬肺液(SLF)中，以下不同晶形之溶解度之曲線圖：P-2、P-3以及P-3(約75% w/w)與P-2(約25% w/w)之混合物。所示資料係針對(a)未氫化之DPPC(Sigma-Aldrich,USA)及(b)經氫化之DPPC(Lipoid LLC,USA)表面活性劑，两者濃度均為0.02% w/v。每一資料點代表在37℃溫度下獲得的一式三份之樣本。
圖19提供P-4晶形之PXRD特徵圖。
圖20提供P-6晶形之PXRD特徵圖。
圖21提供P-7晶形之PXRD特徵圖。
圖22提供P-8晶形之PXRD特徵圖。
圖23給出於50/50 v/v之乙腈-水溶液中之P-2、P-3型及其物理混合物在25℃攪拌懸浮液中之藥物濃度隨時間變化的溶解度研究結果。
圖24提供適用于本發明且在諸如實例27中所述之吸入器的示意圖。
圖25提供顯示針對吸入之對肺功能顯示無影響之高劑量水準之MDT-637 P-3多晶形與安慰劑的連續肺量測定的曲線圖。
圖26提供顯示對3種劑量水準之MDT-637 P-3多晶形之每一者，在第2天與第10天期間，以最小累積量給藥10天后的有限血漿曝露量曲線圖。
圖27提供說明挑選研究1之患者所用的入選及排除標準之表 17。
圖28提供說明挑選研究1之患者所用的入選及排除標準之表18。
圖29提供說明挑選研究1之患者所用的入選及排除標準之表19。
藉由參考本文中所包含的以下特定具體實施例之詳細說明可以更容易理解本發明。參考附圖，其構成本文之一部分且其中係以舉例的方式說明本揭示案之各種具體實施例。儘管已參考其中特定具體實施例之詳細細節描述本發明，但不希望將此等細節視為對本發明之範疇之限制。
本文中提及之參考案之全文以全文引用的方式併入本文中，包括於2012年6月29日提交的美國臨時申請案第61/666,258號、於1999年1月29日提交的美國專利案第6,495,580號、於2003年8月11日提交的美國專利申請案第10/524,162號，以及於2003年8月11日提交的美國專利申請案第10/524,313號。
本發明提供美國專利案第6,495,580號中所述的化合物MDT-637之新穎多晶形，且其結構如下文所示。本文所述之多晶形新穎且不常見，表現在其獨特之晶形並不遵循或源自任何先前技術及/或理論計算/預測。本文所述之多晶形在特定的不常見結晶條件下產生，其不遵循任何先前技術的化學合成產生步驟或程式：沒有本文所揭示之適當之控制，自最後合成步驟結晶可導致不同形態或不同形態混合物。另一新奇點在於所發現之晶形具有意想不到且獨特的物理化學特性，諸如溶解度、溶解速率、穩定性、化學反應性、吸濕性以及粉體操作特性，其提供能產生具有增強治療價值之改良藥物調配物及劑型的有利特性。
儘管並不希望受限於以下理論，但仍認為MDT-637及其異構體及多晶形物係用作融合抑制劑。諸如，在為RSV之情形下，認為MDT-637及其異構體及多晶形物係用作融合抑制劑，其防止RSV經由F融合以及G附著糖蛋白附著至人體細胞。
如本文中所用，短語及術語“活性藥物成分”、“API”、“藥品物 質”或“藥品”係指具如下結構之MDT-637化合物，其化學名稱為：2,2'-[(4-羥苯基)亞甲基]雙[4-[[(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)亞胺基]甲基]苯酚；別稱：5,5'-雙[1-(((5-甲基-1-H-四唑基)亞胺基)甲基)]-2,2',4”-次甲基三苯酚；分子式為C25H22N10O3：
如本文中所用，術語“型樣P-2、或P-3、或P-4、或P-6、或P-7、或P-8之晶形”或“形態P-2、或P-3、或P-4、或P-6、或P-7、或P-8”或MDT-637 P2、MDT-637 P3、MDT-637 P4、MDT-637 P6、MDT-637 P7、MDT-637 P8，全部皆指根據其PXRD圖譜命名之API之各種多晶形物及溶劑合物，其根據所發現時間按順序編號。某些晶形，諸如同型溶劑合物，可呈現相似之PXRD圖譜。
如本文中所用，術語“PXRD特徵圖譜”或“FTIR特徵圖譜”意味在藉由分析方法及儀器界定之有限範圍內呈現相同峰位置及序列的該等圖譜。由於不同樣本、儀器之間之差異以及測量之自然變異，峰位置可能會偏離所報導之位置。在為PXRD之情形下，此偏差以2θ值計達到差不多0.2°。由於儀器及樣本的變異性、粒度、結晶度，以及先前技術中已知之優先結晶取向現象，PXRD之峰強度亦可能出現巨大差異。
如本文中所用，術語“DSC特徵跡線”或“TGA特徵跡線”或“DVS特徵曲線”係指對應的相依性之形狀，諸如隨溫度及相對濕度(%RH)變化所測量之參數的變化幅度，以及在該等相依性中之主要拐點。應明白，在先前技術中，該等相依性可呈現顯著偏差，此係由於不同樣本及測量技術之間的差異，尤其初始樣本水合之水準、所用儀器類型及掃描速度之差異。
如本文中所用，術語“結晶度”一般描述通常能與加寬PXRD峰 相關聯之晶格的缺陷(大量晶體缺陷)。
如本文中所用，術語“固態組合物”一般係指無論以分子分散、非晶分散或以奈米粒之形式分佈在適合之藥物賦形劑之固體基質中的API。
如本文中所用，術語“水可混溶性溶劑”一般包括可與藥品溶液以任何比率混合而不會發生相分離之溶劑。
如本文中所用，術語“水不可混溶性溶劑”一般包括可與藥品溶液僅部分混合而不會發生相分離之溶劑。
如本文中所用，術語“反溶劑”一般包括可用於使藥品化合物結晶之溶劑，其可與藥品溶液混溶，但藥品在其中實際並不可溶。
如本文中所用，術語“環境條件”通常係指溫度一般在15-37℃範圍之間且相對濕度在40-100%之間。
如本文中所用，術語“醫藥學上可接受之賦形劑或醫藥學可接受之載劑介質”包含適用於所需特定劑型之任何固態或液態物質、稀釋劑、分散或懸浮劑、表面活性劑、等張劑、增厚或乳化劑、防腐劑、固態粘合劑、潤滑劑及類似物。Remington之Pharmaceutical Sciences，第五版，E.W.Martin(Mack出版公司，Easton,Pa.,1975)揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑及其已知的製備技術。除非任何習知載劑介質與本發明之API不相容，諸如產生任何不期望之生物效應或以有害方式與醫藥組合物之任何其他成分相互作用，其用途係涵蓋在本發明之範疇內。
同一藥品物質的晶體(多晶形)形態可定義為“相同純物質之不同晶形，其中相同分子具有不同排列及/或不同構型”(Grant,D.J.W.,Theory and Origin of Polymorphism,in Polymorphism in Pharmaceutical Solids,H.G.Brittain,Editor 1999,Marcel Dekker：New York)。然而，在不同國家，控制或監管藥品的管理機構以及醫藥企業通常對固態多晶形現象予以廣泛定義。此定義包括含有藥品物質之所有晶形，包括具有不同化學計量及非化學計量關係之溶劑合物，以及鹽及非晶物質(U.S.Department of Health and Human Services,F.D.A.,Center for Drug Evaluation and Research(CDER),ANDAs：Pharmaceutical Solid Polymorphism,Chemistry,Manufacturing,and Controls Information,in Guidance for Industry 2007)。如本文所用，“形態”或“多晶形物”或“晶體多晶形”應理解為其 中相同分子具有不同排列及/或不同構象之不同晶形，包括純物質之形態及含有藥品物質之所有晶形，包括具有不同化學計量及非化學計量關係之溶劑合物，以及鹽及非晶物質。
目前醫藥開發中之合成及半合成原料之大多數分子具有高的分子量及明顯的構象易變性。該等分子可具有多種多晶形及大量溶劑合物。晶體多晶形對藥品物質(活性藥物成分，API)與固體藥品兩者的一些特性具有直接影響。諸如，多晶形現象會影響API的物理化學特性，諸如熔點、固有密度、硬度、吸濕性；粉體特性，諸如堆密度、流動性、黏著性，且在分析特性方面會有所不同，諸如使用傅立葉轉換紅外光譜儀(FTIR)或核磁共振(NMR)光譜儀測量的X-射線粉末繞射(PXRD)圖譜及/或光譜圖譜，以及使用差示掃描量熱法(DSC)及熱重分析法(TGA)測量的熱行為，以及使用動態濕氣吸附(DVS)法測量的水吸附/解吸附分佈。重要的是，多晶形現象影響在不同溶劑(包括體液)中的平衡溶解度及溶解率，因此相同藥物分子可產生不同藥代動力學分佈及治療濃度。在儲存或加工期間，不穩定或亞穩定多晶形物可轉化成熱力學上更穩定之多晶形物。相同藥物分子的多晶形物在加工後及保存時亦會出現不同化學雜質及降解產物。因此，不同多晶形物對藥物可具有有利及不利特性。MDT-637之新多晶形物的結構、特性及其製備方法為本發明之目標。
X-射線粉末繞射(PXRD)分析係用作晶形識別之主要技術且使用配有Bragg-Brentano光學器件之Bruker D8高級繞射儀，以此項技術中已知之方法實施。在整個分析期間，設定電壓和電流分別為40 kV及40 mA，產生習知CuKα的輻射波長為1.5418 Å。將樣本置於矽低背架上且用蠟紙及載玻片將其弄平，以形成平薄均勻的樣本表面。在2θ值自3至40°範圍內，以2θ 0.01°之步階，且以0.3秒/步階之速率收集資料。用Eva 13軟體(Bruker AXS GmbH,Karlsruhe,Germany)處理繞射圖譜。
如下文所述，發現API之若干新多晶形及溶劑合物。型樣P-2及P-3之物質在穩定性、溶解度及用於開發新穎藥物劑型的適用性方面尤其有用。該等特定多晶形物與最終API產生步驟高度相關且極其影響產品可製造性，諸如，純度、微粉化、粉末摻合、劑量填充及調配物性能，其包括但不限於粉末效力、含量均勻度及煙霧化效率(投藥劑量及空氣動力學粒徑分佈藉由 多級採樣器(Cascade Impactor,CI)測量，諸如熟習此項技術者已知的安得生多級採樣器(Andersen Cascade Impactor,ACI)及新一代採樣器(New Generation Impactor,NGI)技術。
圖1及表1給出型樣P-2之水合物晶形的特徵繞射峰。在2θ值為：4.83°；8.42°；9.61°；11.83°；14.60°；16.94°；19.25°；20.46°；24.09°；24.85°；27.76°；28.56°處觀察到P-2水合物之最具特徵峰。
圖2及表2中給出型樣P-2之無水晶形的特徵繞射峰。在2θ值為：8.58°；10.64°；12.58°；14.51°；15.89°；17.20°；21.06°；21.41°；22.37°；25.43°；27.62°處觀察到P-2無水形態之最具特徵峰。
在受控溫度及濕度下獲得的P-2形態之PXRD資料表明，P-2之水合及無水形態的繞射圖譜之間存在明顯差異，此歸因於晶格膨脹以及水併入。因此，儘管晶格未經歷動態結構變化，但仍有可能根據PXRD之峰移位識 別P-2之水合與無水形態。
圖3表示P-2水合物之FTIR特徵圖譜。其範圍內的最具特徵性之吸收波段在800-1200 cm-1之間，對應於P-2晶形者為：836.5 cm-1；980.9 cm-1；1080.0及1091.9 cm-1(該兩處為雙峰)；1208.9 cm-1；1238.6 cm-1及1287.67 cm-1。
P-2水合物之DSC跡線(圖4)指示在大約263℃處有一尖銳熔融峰，以及在40℃至60℃之間有小的熱事件，根據TGA資料(圖5)，其可能為在此溫度間隔內藉由重量損失證實之脫水。雖然不希望受限於任何特定理論，但應相信，P-2在約60℃溫度下相對容易失去水分，但其熔融時未發生晶格轉變，且其可與穩定的脫水產物(不會發生進一步相變之穩定的晶格)構成通道水合物。
以DVS測量吸附與解吸附等溫線(圖6)，採用小的平衡步階(1%RH)對臨界水分活度的評估表明，對於在P-2水合物與無水形態之間的轉化，此活度通常在30-40% RH之間。水之特徵重量損失在1-4.5% w/w之間。
經由理解本文中之特定形態的熱動力學關係(相圖)以及結晶過程的動力學，可控制本文中之特定形態之生產。如圖7中所示，使用水作反溶劑，自溶解于丙酮/水之混合物中的P-3乙醇合物形態再結晶型樣P-2水合物之高純度物質，同時伴以冷卻結晶。在受控條件下，過濾、清洗且乾燥該產物。藉由1H NMR分析確定不存在乙醇。使用HPLC法測定所產生物質之化學純度，且其較佳大於99.0%。
藉由將P-2水合物物質脫水至30% RH以下及/或將其加熱至60℃以上，可獲得P-2無水形態。
圖8及表3中給出型樣P-3之二水合物晶形之特徵繞射峰。在2θ值為：7.03°；8.16°；在9.47°及9.75°(此兩處為雙峰)；11.60°；14.24°；17.95°；19.64°；20.26°；24.52°；26.24°；27.25°處觀察到P-3二水合物之最具特徵峰。型樣P-3之所有晶形皆為同型的，因此對於P-3二水合物(圖8；表3)、一水合物(圖9；表4)、無水物(圖10；表5)以及乙醇合物(圖11；表6)晶形，其PXRD圖譜相似且對應的峰值彼此非常接近。如先前所討論，峰位置受PXRD儀器精確度、樣本製備及分峰程序影響。因此，預期所測量之峰 位置會出現偏差。儘管如此，熟習此項技術者藉由考慮峰位置連同峰強度，且將一PXRD圖譜與參考圖譜聯繫起來，可以很容易識別具體的PXRD圖譜。
表5 P-3(無水晶形)特徵繞射峰
表6 P-3(乙醇合物形態)特徵繞射峰
圖12表示P-3水合物之FTIR特徵圖譜。在其範圍內最具特徵性的吸收波段在800-1200 cm-1之間，對應於P-3晶形者為：831.5 cm-1；994.9 cm-1；1092.0 cm-1；1211.0 cm-1；1237.7 cm-1及1290.5 cm-1。
P-3二水合物之DSC跡線(圖13)在220℃至280℃之間出現較寬的吸熱事件，其中之δ形特徵峰表明在此區間出現若干熱事件，諸如再結 晶/不同形態間之轉變。TGA資料顯示在30℃至100℃之間，此物質重量損失5-7%(圖14)。因此，P-3二水合物相較於P-2水合物在更高溫度下失去水分，但其在此事件後還經歷某些額外變化，且熔融峰可對應於不同形態。
以DVS測量P-3形態的吸附與解吸附等溫線(圖15)，採用小平衡步階(1%RH)對臨界水分活度之評估表明，一水合物與二水合物的兩個轉捩點分別為約3及13% RH。P-3二水合物之水的特徵重量損失在5.5-8.5% w/w之間。P-2與P-3形態之間的DVS曲線之巨大差異可用作定量相分析該等形態之第二技術。
藉由自含有某臨界濃度以上之足量之乙醇的溶液結晶化獲得P-3乙醇合物。既用於API純化，亦用於產生P-3乙醇合物形態之丙酮/水/乙醇系統中之臨界濃度發現為大約33% v/v。在此界限以上之乙醇濃度下實現可重複之結晶化過程。圖16解說產生高純度P-3二水合物之方法，其經由使用乙醇作反溶劑，使溶解在丙酮/水混合物中之P-3乙醇合物再結晶，與此同時伴以冷卻結晶、接著在受控條件下進行過濾、清洗、水合及乾燥步驟來獲得。藉由1H NMR分析確定乙醇不存在。使用HPLC法測定所產生物質的化學純度且其較佳大於99.0%。
可自P-3二水合物獲得P-3一水合物及P-3無水形態，藉由乾燥該P-3二水合物物質使其相對濕度在大約13% RH以下獲得一水合物，且使該物質相對濕度在大約3% RH以下獲得無水形態，及/或藉由在較高溫度下，較佳在60℃以上延長對該物質之加熱以獲得上述形態。
據發現，P-2二水合物為環境條件下(即，溫度較佳在15-37℃之間，相對濕度較佳在40-100%之間)最穩定之晶形。同樣還發現，P-3乙醇合物為具有足夠乙醇活度(在溶液中具有足夠高的乙醇濃度)之最穩定之晶形，乙醇活度較佳大於0.3。圖17顯示在不同P-2與P-3形態之間的熱力學關係圖。
在含有表面活性劑二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)之模擬肺液(SLF)中進行時變溶解度研究。DPPC係人肺中主要存在的表面活性劑。由於MDT-637經調配以透過鼻道遞送至肺中，因此評估在用0.02% DPPC改性之SLF中之API溶解度極為重要，因該資訊有助於理解藥物在肺中之功能性。圖18顯 示在37℃下，用濃度為0.02% w/v之兩種不同的DPPC表面活性劑，對P-2水合物、P-3二水合物及P-3/P-2混合物質進行5天的溶解研究之結果。資料指示，P-3二水合物對P-2水合物之溶解度為大約550 ng/mL(1077 nM)和100 ng/mL(196 nM)，在該等研究期間，還評估了P-2及P-3兩形態在純水中的溶解度，其明顯較低：低於HPLC偵測極限，近似等於6 nM。該等結果表明，首先，P-2形態比P-3二水合物之溶解度低約5至6倍。
此外，如實例中所示，在40℃/75% RH下持續4周進行的穩定性研究中，P-3二水合物物質對敞開平皿中的固態變化及化學降解係穩定的。
如實例中所示，將P-3二水合物物質與乳糖的調配物儲存在密封玻璃瓶中，於40℃/75%RH下保持39周，其對調配物中之固態轉化亦很穩定。
此外，如實例中所示，微粉化不會影響結晶性、相純度或引起P-3二水合物之任何化學降解。
在上述實驗之後因此發現，儘管相比於P-2水合物，P-3二水合物為熱力學上較不穩定之形式，但其在動力學上對固態轉化、脫水及化學降解很穩定，且具有比P-2水合物形態明顯高之溶解度之優點。因此，P-3二水合物足夠穩固且為適用于藥物開發的晶形。表7給出P-3二水合物與P-2水合物的一些主要物理化學特性之比較。
如熟習此項技術者所公認，所選定的多晶形通常為熱力學上最穩定之形態，因為某些亞穩形態之較高溶解度或較優粉末特徵通常不能為在加工及/或儲存任一期間內，與最終藥品中之此等形態之不可控轉化相關聯的調控風險開脫。然而，與預期相比，本文的發明者在一較佳實施例中選擇為熱力學上較不穩定之形態的P-3二水合物，正是考慮其代表可用于如上所述及該等實例中之產品開發的更可行選擇。儘管開發較不穩定的固體形態並不可取，但溶解度成倍減少之風險，以及潛在的對抗RSV之臨床菌株的藥物濃度非常重要。
除P-2及P-3型樣之晶形外，亦發現其他新穎晶形，其包括但不限於P-4、P-6、P-7及P-8。
圖19及表8中給出型樣P-4之晶形的特徵繞射峰。在2θ值為：4.31°、7.99°、9.37°、11.02°、13.04°、13.43°、14.18°、16.13°、16.70°、17.08°、17.42°、17.92°處觀察到P-4形態之最具特徵峰。使用冷卻、蒸發或反溶劑結晶程序自飽和DMF溶液獲得此形態。儘管並不希望受限於任何特定理論，但應相信P-4晶形很可能為DMF溶劑合物。
圖20及表9中給出型樣P-6之晶形的特徵繞射峰。在2θ值為：3.43°及3.89°(該兩處為雙峰)、6.89°、7.87°及8.25°(該兩處為雙峰)、10.88°、13.06°及13.81°、16.12°、17.38°及18.51°處觀察到P-6形態之最具特徵峰。用MTBE採用反溶劑結晶化自飽和DMF溶液獲得此形態。
圖21及表10中給出型樣P-7之晶形的特徵繞射峰。在2θ值為：5.18°、6.59°、7.70°、10.02及10.62°(該兩處為雙峰)、12.18°及12.50°(該兩處為雙峰)、15.16°、15.88°及16.4°(該兩處為雙峰)、17.20及17.42°(該兩處為雙峰)、在18.07°及18.25°(該兩處為雙峰)處觀察到P-7形態之最具特徵峰。藉由在兩相三元系統NMP-環己烷-水中進行反溶劑沈澱自飽和NMP溶液獲得此形態。
圖22及表11給出型樣P-8之晶形的特徵繞射峰。在2θ值為：4.15°、7.85°、9.33°、14.29°、在15.84、16.68及17.14°(該三處為三重峰)、18.53°、20.27°、23.90°、24.80°及27.39°處觀察到P-8形態之最具特徵峰。自兩種不同結晶系統獲得此形態：第一種，藉由自添加水的飽和DMSO溶液反溶劑沈澱獲得，及第二種，藉由使用丙酮/水混合物作反溶劑自飽和DMF溶液反溶劑沈澱獲得。
非晶形之PXRD圖譜未呈現特徵繞射峰，但顯示具有典型的一或多個最大值之“暈狀物”。該等極大值之位置可隨非晶物質所使用之製備技術而變化。可藉由以下若干技術實現非晶形，其包括但不限於：(a)快速冷卻飽和API溶液；(b)快速蒸發API溶液；(c)快速反溶劑沈澱；(d)噴霧乾燥以及(b)冷凍乾燥。下文提供實例。
“固態組合物”係API之另一具體實施例。與非晶形類似，固態組合物可能不會產生可識別出特定結晶API繞射峰之PXRD特徵圖譜。本發明之一重要態樣為API之製備方法：在某些具體實施例中，使用以固態組合物微粒狀形式之賦形劑基質，其中，將藥物與選定賦形劑摻合成均勻固相。選擇賦形劑以最佳化各種參數，包括但不限於：藥物溶解速率，在遞送微粒至生物體內後具有黏附特性，協同合併賦形劑之抗病毒性能(以提供遠大於僅藉由API所實現之更重要及/或延長的治療抗病毒效應)。
產生固態組合物之方法包括但不限於以下若干技術：(a)在混合飽和API溶液與飽和賦形劑溶液期間，快速共同沈澱冷卻；(b)快速蒸發適合之 API-賦形劑溶液；(c)噴霧乾燥適合之API-賦形劑溶液，(d)冷凍乾燥適合之API-賦形劑溶液。下文提供實例。
API與所選賦形劑之固態組合物或調配物，形成複合固態微粒或薄層或複合基質，其中，藥物與賦形劑在複合相內彼此物理或化學附著，其中，賦形劑可為小分子或大分子物質，其包括但不限於：不同形態及化學改性之乳糖、海藻糖、糖、甘露醇、胺基酸；聚合物，其包括但不限於各種化學改性之羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及羧甲基纖維素鈉之微晶纖維素(諸如，可自FMC Inc.Philadelphia,PA購得之Avicel CL-611、RC-581、RC-591)；自FMC公司提供之紅色海藻(卡拉膠)提取之天然多糖，如GELCARINTM、VISCARINTM及SEASPEN PFTM卡拉膠；以及各種分散及潤濕劑(諸如聚山梨醇酯80)；抗氧化劑(諸如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、乙烯二胺四醋酸二鈉(EDTA))以及滲透壓調節劑(諸如葡萄糖)。
與目前可用之治療法相比，本文所述之MDT-637化合物顯示顯著增強之功效。與該等化合物唯一相關聯之關鍵功效特徵包括：減少住院逗留及發展成特別護理/人工呼吸之趨勢，減少症狀持續時間且減少呼吸窘迫指數。此外，本發明之化合物及組合物亦對RSV之耐藥菌株有效，即抵抗SYNAGIS®(帕利珠單抗)之菌株。
如實例中所述，且尤其在實例27中，已成功完成評估MDT-637化合物之安全性的實驗及階段1之臨床程序。MDT-637多晶形物，諸如MDT-637 P3，在以每日三次給藥(TID)132mcg持續10天的情形下，經測定為安全且能很好耐受。在第一輪隨機、雙盲、安慰劑對照研究(研究1)中，其中以單次劑量漸升方式給健康志願者投與MDT-637，經觀察，肺功能、ECG、實驗室值、重要器官或身體檢查未出現顯著臨床變化。
在同樣設計以評估安全性及耐受性的第二項研究(研究2)中，給健康志願者投與MDT-637持續十天。在大約四十名志願者中，自每日兩次66 mcg至每日三次132 mcg持續10天進行劑量漸升之試驗。研究結果證實，在以每日三次給藥132 mcg持續十天的情形下，MDT-637安全且能很好耐受；此外，未觀察到肺功能出現顯著變化或有肺有害事件報告。
在進一步設計以評估安全性及耐藥性的第三項研究(研究3) 中，以MDT-637之漸升劑量劑量投與患有間歇性或輕微至中度哮喘的個體。在大約十名志願者中，自每日兩次66 mcg至每日三次132 mcg持續十天，進行漸升劑量劑量之試驗。研究結果證實，肺功能未出現顯著臨床變化或有肺不良事件報告。
可將具有所發現之晶形的API調配物或組合物製備成便於投藥之各種形式，包括粉末、小丸、片劑、囊片、丸劑或糖衣丸，或可填入適合之包裝物中，諸如膠囊、泡罩，或在為懸浮液的情形下，裝入瓶或藥水瓶中。投與該等調配物之方法對此項技術者係熟知的，其包括但不限於經由面罩霧化器、面罩吸入器、吸入器、霧化器及其各種變化形式遞送。
適用於腸或腸胃外投藥之藥物的有機或無機固態或液態載劑介質可用於製造該組合物。明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物及動物之脂肪及油、樹膠、聚亞烷基乙二醇、或其他已知的用於醫藥之載劑或賦形劑均可適用作載劑介質。
較佳可製備API晶形，以使用其與醫藥學上可接受之賦形劑的各種呼吸調配物從肺或鼻腔投藥，該等賦形劑諸如乳糖，其為非晶形及晶形及/或以納米粒形態分散在適當賦形劑介質基質中，以便更有效投藥。
在本發明之醫藥組合物中，可存在任何有效治療量之活性劑，基於組合物之總重量，其通常為至少0.1%且一般不超過90%(以重量計)，包括載劑介質及/或補充活性劑(若存在)。活性劑之比率較佳在1-50%之間變動(以組合物重量計)。視投與模式而定，醫藥組合物將包含0.05至99%(以重量計)、較佳0.7至70%(以重量計)、更佳0.1至50%(以重量計)的活性劑，以及1至99.95%(以重量計)、較佳30至99.9%(以重量計)、更佳50至99.9%(以重量計)的醫藥學上可接受之載劑，所有百分比均基於組合物之總重量。
適當之劑量水準一般為每天每公斤患者體重約0.001至1000 mg，且可以單次或多次劑量投與。在各種態樣中，劑量水準為每日約0.01至約500 mg/kg，每日約0.1至250 mg/kg，或每日約0.05至100 mg/kg。適合之劑量水準可為每日約0.001至1000 mg/kg，每日約0.01至500 mg/kg，每日約0.01之250 mg/kg，每日約0.05至100 mg/kg，或每日約0.1至50 mg/kg。在此 範圍內，劑量可為每日0.05至0.5，0.5至5.0或5.0至50 mg/kg。對於吸入方式之投藥，所提供之組合物為微粉化或吸入組合物，其含有0.01至1000毫克的活性成分，具體而言為0.01、0.1、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克之活性成分，以便於根據症狀調整受治療患者之劑量。可安排每日一至四次，諸如每日一或兩次投與該多晶形物。可調整此給藥方法以提供最佳治療反應。
可一天多次投與單位劑量，諸如每日2、3、4、5或6次。在不同態樣中，可每日1或2次投與該等單位劑量，使得向70 kg重之成人每次投藥的總劑量為每公斤重個體0.001至約15 mg。在另一態樣中，每次投藥之劑量為每公斤重個體0.01至約1.5 mg，且此類治療可延長數星期或數月，且在某些情形中可延長數年。然而，熟習此項技術者應瞭解，對任何特定個體之具體劑量將視各種因素而定，包括所採用之具體多晶形物之活性；受治療個體之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；投藥時間及路徑；排泄速率；先前已投與的其他藥物；以及接受治療之具體疾病之嚴重度。
熟習此項技術者將顯而易見，在某些情形下，可能需要使用該等範圍外之劑量。此外，應注意，臨床或主治醫生應知道結合個別患者反應，如何及何時開始、中斷、調整或終止治療。
本發明進一步針對用於治療與動物(包括人)感染副黏液病毒相關之疾病之藥物的製造方法，其包括將一種或多種所揭示之多晶形物、產物或組合物與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合。因此，在一態樣中，本發明係關於製造藥劑之方法，其包括將至少一種所揭示之多晶形物或至少一種所揭示之產物與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合。
所揭示之醫藥組合物可進一步包括其他有治療活性之多晶形物，其一般用於治療上述病理狀況。
在一態樣中，本發明係關於包括所揭示之多晶形物的醫藥組合物。亦即，所提供之醫藥組合物可包含治療有效量之至少一種所揭示之多晶形物或所揭示方法之至少一種產物及醫藥學上可接受之載劑。
在某些態樣中，所揭示之醫藥組合物包含作為活性成分之所揭示之多晶形物、醫藥學上可接受之載劑，以及(視需要)其他治療成分或佐 劑。本組合物包含適用於口服、吸入、直腸、局部及腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內)投藥之組合物，儘管如此，在任何給定情形下之最適合之路徑視所投與活性成分之具體寄主，以及其症狀類型及嚴重度而定。該等醫藥組合物可以單位劑量形式方便地存在，且可藉由製藥技術中眾所周知之方法製備。
在各種態樣中，本發明亦係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，以及作為活性成分的治療有效量的所揭示之多晶形物、以用所揭示之方法製造之產物、溶劑合物或其水合物。在另一態樣中，出於投藥目的，可將所揭示之多晶形物、用所揭示之方法製造之產物、溶劑合物或其水合物調配成各種藥物形式。
在實踐中，可根據習知藥物複合技術將本發明之多晶形物作為活性成分與藥物載劑組合成親密外加劑。載劑可採用各種形式，其視投藥所需之製劑形式，諸如口服、吸入或腸胃外(包括靜脈內)而定。因此，本發明之醫藥組合物可以適用於口服之分隔單位形式存在，諸如膠囊、扁囊或片劑，每一者均含有預定量之活性成分。此外，該等組合物可以粉末、顆粒、微粒、溶液、水溶液中之懸浮液、無水液體、水包油乳液或油包水乳液之形式存在。可將組合物調配以經由吸入方法及裝置投藥。除上述常見劑型外，本發明之多晶形物可以受控釋放之方式及/或投藥裝置投藥。可以任何製藥方法製備該等組合物。一般而言，該等方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分之載劑締合之步驟。一般而言，藉由將活性成分與液體載劑或精細分離之固體載劑或與該兩者均勻且親密地混合來製備組合物。接著可將產物方便地成型為所需外形。
為便於投藥及劑量的均勻性，調配下述以單位劑量形式之醫藥組合物尤其有利。本文所用之單位劑量形式係指適用作單一劑量之實體分隔之單位，每一單位包含預定量之活性成分，其經計算以連同所需藥物載劑產生所需治療效果。該等單位劑型之範例為片劑(包括刻痕片或包衣片劑)、膠囊、藥丸、粉劑包、薄片、栓劑、可注射溶液、定量吸入劑或懸浮液等，及其分隔倍數。
因此，本發明之醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑及本文中所揭示之多晶形物。本發明之多晶形物亦可與一或多個其他治療活性化合 物組合包含在醫藥組合物中。
所採用之藥物載劑可為(諸如)固體、液體或氣體。固體載劑之範例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載劑之範例為糖漿、花生油、橄欖油及水。氣態載劑之範例包括二氧化碳及氮氣。應強調，上述本發明之裝置及方法的具體實施例，尤其“較佳”具體實施例，僅為實施的可能之範例且僅為清楚理解本揭示案之原理而闡述。所有該等及其他此等修改及變化應認為包括在本揭示案之範疇內且受以下申請專利範圍保護。因此，除所附申請專利範圍指示外，不應認為限制本揭示案之範疇。
將以下具體實例運用於使用吸入器之治療方法中來解說本發明。應明白，其他實例，包括步驟中之最小變化，對於熟習此項技術者顯而易見，且本發明並不限於該等具體解說之實例。
實例 P-2及P-3晶形之結晶過程開發 總論
進行實驗以確定結晶空間(具體而言，溶劑成分及冷卻速率)，且證明能以可控方式產生最重要之過程相關性之晶形：P-2水合物、P-3乙醇合物及P-3二水合物。
實例1
P-3再結晶/純化(中試批次之實例)：將540 mg MDT-637(初始為P-3乙醇合物物質，純度為大約96.5%)懸浮在13.5 mL、55±5℃的熱丙酮溶液中。用55±5℃下的水(4.4 mL)稀釋所得混合物，得到澄清溶液。在連續攪拌的同時，將溶液緩慢添加至18 mL純乙醇中。將澄清溶液給與攪拌，同時使其自然冷卻至室溫，且攪拌大約3小時。在室溫攪拌期間，成核緩慢，但有重沈澱物形成。藉由過濾收集固體並用純乙醇(3×1mL)在漏斗上對其沖洗。將收集之產物在55±5℃下真空乾燥得到400 mg(74%)，HPLC：(99.3 A%)，DSC：(初始值256.58℃/峰值262.70℃)，1H NMR：與殘餘乙醇結構一致，PXRD：獲得形態為P-3乙醇合物。用水清洗產物，且根據卡爾-費休(KF)分析顯示產物轉化成P-3二水合物(6.8%)，且根據1H NMR不含乙醇。
實例2
P-2水合物(再結晶化/純化，演示批次)：將70.5 g MDT-637(初始為P-3乙醇合物物質，純度為大約96.5%)懸浮在1,763 mL、55±5℃丙酮中。用水(571 mL)稀釋混合物，同時在添加過程中保持溫度在55±5℃下。將所得混合物在55±5℃下給與攪拌大約15分鐘。移除加熱器使混合物自然冷卻至室溫且攪拌隔夜。藉由過濾搜集沈澱之固體且用1：1之丙酮/水混合物(3×150 mL)在漏斗上對其冲洗。將收集之固體在55±5℃下真空乾燥，得到55.7克(79%)產物。1H NMR：與P-2結構一致，無殘餘乙醇或丙酮之跡象，HPLC：(99.4 A%)，KF：(1.2%)。
實例3
確定P-3乙醇合物晶形之結晶空間(a)：自含水丙酮/乙醇(所用乙醇/含水丙酮之初始體積為：0.82v乙醇：1v含水丙酮)再結晶初始P-3型样乙醇合物。在室溫下使其平衡24小時。冷卻至0-5℃保持至少8小時。獲得型样P-3之物質。
實例4
確定P-3乙醇合物晶形之結晶空間ce(b)：自含水丙酮/乙醇(相比於實例3，乙醇量多20%)(1.15v乙醇：1v含水丙酮)再結晶初始P-3型样乙醇合物。在室溫下使其平衡24小時。冷卻至0-5℃保持至少8小時。獲得型样P-3之物質。
實例5
確定P-3乙醇合物晶形之結晶空間(c)：自含水丙酮/乙醇(相比於實例3，乙醇少20%)(0.5v乙醇：1v含水丙酮)再結晶初始P-3型樣乙醇合物。在室溫下使其平衡24小時。冷卻至0-5℃保持至少8小時。獲得型樣P-3之物質。
實例6
確定P-3乙醇合物晶形之結晶空間(d)：自含水丙酮/乙醇/水(1v含水丙酮：1.7V(1：1乙醇/水)再結晶初始P-3型樣乙醇合物。在室溫下使其平衡24小時。冷卻至0-5℃保持至少8小時。獲得型樣P-2無水形态之物質。
實例7
確定P-3乙醇合物晶形之結晶空間(e)：自含水丙酮/乙醇(所用乙醇/含水丙酮之初始體積為：0.82v乙醇：1v含水丙酮)再結晶初始P-3型樣乙醇合物。將熱含水丙酮溶液添加至冷乙醇(0-5℃)中且將所得混合物進一步冷卻至0-5℃，且在0-5℃下平衡大約8小時。獲得型樣P-3之部分非晶物質(低結晶度)。
實例8
確定P-3乙醇合物晶形之結晶空間(f)：自含水丙酮/乙醇(所用乙醇/含水丙酮之初始體積為：0.82v乙醇：1v含水丙酮)再結晶初始P-3型樣乙醇合物。將熱含水丙酮溶液添加至熱乙醇(55±5℃)中且將所得混合物以大約0.2℃/min之速率緩慢冷卻至0-5℃，且在0-5℃下平衡大約8小時。獲得型樣P-3之物質。因此，實例1-8說明可以足量之乙醇反溶劑(乙醇量最低至33% v/v)控制P-3型樣乙醇合物之产生。然而，過量水(實例6)導致P-2物質結晶化。同樣快速冷卻結晶化亦會導致低結晶度產物(實例7)。
實例9
含水乙醇中之不同API形態之平衡溶解度：使用以HPLC进行之漿料平衡及溶液濃度測量來確定P-2及P-3晶形之溶解度。在室溫下於75/25%v/v乙醇/水中觀察到如下溶解度：P-3乙醇合物：239.9 μg/mL；P-2水合物：416.5 μg/mL。該等資料表明P-3乙醇合物(P-3乙醇合物)至少可溶，且因而在乙醇/水混合物中較P-2更穩定。因此，可使用熱力學上可控制之結晶過程實現P-3乙醇合物之可重複結晶過程。
實例10
自NMP溶液沈澱P-2二水合物：藉由攪拌將594.7 mg API溶解在20 mL NMP溶劑中且緩慢加熱至60℃。將所得儲液添加至300 mL純水中且靜置14小時。用水清洗沈澱物且在40℃下乾燥。獲得418 mg產物，其經PXRD分析顯示為部分非晶之P-2二水合物。
實例11
自DMF溶液沈澱P-2無水物：藉由攪拌製備DMF溶液中之8% w/v之API，且緩慢加熱至60℃。將5 mL此儲液添加至170 mL甲醇反溶 劑中。觀察到緩慢沈澱持續2小時。用甲醇清洗沈澱物且在40℃下乾燥。獲得260 mg產物，其經PXRD分析呈現與P-2無水形態一致之結構。
其他形態及組合物之沈澱 實例12
自DMF溶液沈澱P-4物質：藉由攪拌將300 mg API溶解在5 mL DMF溶劑中，且緩慢加熱至60℃。將所得儲液放置於50 mL開口燒杯中以在室溫下緩慢蒸發4天。收集沈澱物(166 mg)且對其使用PXRD分析。該產物經識別為P-4型樣且據推測符合DMF溶劑合物形態，因為此圖譜僅在蒸發、冷卻或與DMF反溶劑沈澱期間重複。
實例13
自DMF溶液沈澱P-6物質：將5 mL DMF中之8% w/v API儲液添加至75 mL MTBE反溶劑中。觀察到快速沈澱。用MTBE清洗沈澱物且在40℃下乾燥。獲得264 mg產物，其經PXRD分析，呈現與P-6型樣一致之結構。
實例14 P-7物質之沈澱：將10 mL NMP中之4% w/v API儲液添加至75 mL環己烷中。數小時內未觀察到沈澱且出現溶劑相分離。因此，添加100 mL水且將該三元混合物攪拌20分鐘，隨後讓其平衡14小時。用水清洗沈澱物且在40℃下乾燥。獲得380 mg產物，其經PXRD分析，呈現與P-7型樣一致之結構。 實例15
P-8物質之沈澱：將5 mL DMSO中之8% w/v API儲液添加至100 mL水中。觀察到快速沈澱。用水清洗沈澱物且在40℃下乾燥。獲得308 mg產物，其經PXRD分析，呈現與P-8型樣一致之結構。
實例16
非晶物質之沈澱：將100 mg API懸浮在3 mL、55±5℃下的熱丙酮中。用55±5℃的水(0.7 mL)稀釋所得混合物，得到澄清溶液。將該溶液澆于60℃下加熱之玻璃板上。得到60 mg產物，其用PXRD分析時未呈現明顯的繞射峰且經識別為非晶結構。
實例17
API與賦形劑之共同沈澱：將100 mg API懸浮在13.5 mL、55±5℃下的熱丙酮中。用55±5℃下的水(4.4 mL)稀釋所得混合物，得到澄清溶液。將500 mg醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)溶於相同溶液中。將該溶液澆于60℃下加熱之玻璃板上。獲得420 mg產物，其用PXRD分析時未呈現明顯的API繞射峰且經識別為在HPMCAS聚合物基質中非晶分散之API。
P-2及P-3晶形之平衡溶解度及熱力學穩定性 實例18
圖23顯示，針對在25℃下，於50/50 v/v之乙腈/水溶液中的P-2、P-3形式及其混合物，在攪拌懸浮液中之藥物濃度隨時間變化的溶解度研究之結果。結果表明，在25℃下，P-2比P-3之溶解度低大約40%。P-3(約75% w/w)與P-2(約25% w/w)的混合物形式顯示具有間歇溶解度。對於P-3與P-3+P-2物質兩者，其溶解度均隨時間顯著降低。該等資料表明，P-2具有較低溶解度、較高熱力學穩定性，且在給定溫度下，P-3形態轉化成較低可溶性之P-2形態。
實例19
在25℃之50/50乙腈/水混合物中，P-2與P-3晶形之間持續10天的競爭漿料穩定性研究顯示，如使用PXRD定量相分析所測定(基於多個峰比率之評估)，P-3轉化成P-2。漿料中之P-2水合物成分自50%(0天)至77%(4天)至85%(10天)變化。此溶劑系統中之對應的溶解度經發現為190 μg/mL(P-2)與310 μg/mL(P-3)。因此，在給定溫度下，P-2水合物在熱力學上更穩定。
實例20
在25℃下，將每種皆為50 mg之六種已知相(P-2、P-3、P-4、P-6、P-7及P-8)的等量粉末混合物经12天攪拌入75/25丙酮-水溶劑(50 mL)中。PXRD分析顯示，所有轉化之形態均轉化成P-2水合物，其顯示為在該等條件下熱力學上最穩定之形態。
實例21
根據Moss等人(Health Physics 1979,v36,447-448)所述之方法製備模擬肺液。表12中給出模擬肺液之組分(pH 7.4)。
根據Marques等人(Dissolution Technologies，2011年8月)公佈之方法製備0.1%水溶液中之DPPC。藉由以SLF稀釋0.1% DPPC溶液製備以0.02% DPPC改性之SLF溶液。參考NB1181P59-60關於製備SLF及以0.02% DPPC改性之SLF之方法的細節。在該研究中使用兩種類型之DPPC。經氫化之DPPC由Lipoid LLC(USA)提供，而未氫化之DPPC由Sigma-Aldrich(目錄號P0763-1G)提供。以0.02% DPPC改性之SLF顯現為渾濁/牛奶狀之懸浮液，其表明由膠團及/或乳狀液之構成。為自渾濁溶液中分離出固態藥物，使用滲析管(Sigma-Aldrich catalogue # D9277-100FT)。製備在以0.02% DPPC改性之SLF中之藥物的飽和溶液，且將其小心轉移至滲析管(體積為約10 mL)中。接著將該管置於裝有約100 mL用0.02%氫化DPPC或0.02% DPPC改性之SLF的容器中。在對以0.02%氫化DPPC改性之SLF的研究中，使用工作瓶作容器。然而，之後確定，滲析管因具有較少彎曲/扭結從而在結晶皿中具有更佳佈局。因此，結晶皿係用作對以0.02% DPPC改性之SLF研究中的容器。針對每批次藥物，準備三份樣本且將其置於保持在37℃下的手套箱(Coy Labs提供)中。將樣本置於旋轉器上，之後以相對低之速度開啟旋轉器。在不同時間點取樣本進行HPLC分析。針對以0.02%氫化DPPC或0.02% DPPC改性之SLF中之樣本，開發用以HPLC分析的樣本製備法。以與乙醇1：3之比率稀釋樣本溶液。在稀釋後大約一小時，將其過濾以用於HPLC分析。使用玻璃定量移液管，此問題得以解決。結果顯示於圖18中。
化學品及調配物穩定性 實例22
強制降解實驗包括將P-2水合物與P-3二水合物物質之固態樣本置於密封玻璃瓶中在120℃下放置7天。得到以下結果：(a)P-3樣本：API自98.7%降解至93.3%；對照物6個峰，受壓樣本16個峰。(b)P-2樣本：MDT-637自99.2%降解至99.1%；對照物4個峰，受壓樣本5個峰。資料顯示於表13中。批次P224-135-2對應於P-2水合物且224-163-1對應於P-3二水合物。因此，P-2形態較P-3二水合物顯示為對加快的固態化學降解更穩定的形態。
實例23
將微粉化之P-3二水合物物質儲存在1.85mL配有特氟龍內襯蓋之琥珀瓶中。分別置於25℃/60% RH及40℃/75% RH之模擬儲存及最壞情形之儲存條件下。透過對儲存在玻璃瓶中之API 12個月的DSC與PXRD兩者分析之資料表明，未出現形態變化。
實例24
將P-3二水合物及P-2水合物物質置於廣口瓶中，在40℃/75% RH下放置4星期。結果表明經DSC及PXRD兩者分析均無形態變化。如表14中所示，觀察到兩種形態均具有可接受之化學穩定性。
實例25
將API之P-3二水合形態與乳糖(6.3%w/w)之調配物置於密封玻璃瓶中，在40℃/75%RH下(很穩定)放置39周。在移除樣本後，藉由溶解于純水中移除乳糖。亦使參考調配物經受相同的乳糖萃取步驟以排除水中出現形態轉化的可能性。穩定性樣本未顯示晶形有變化。
微粉化及調配物 實例26
使用2-英寸螺旋氣流粉碎機將四批次MDT-637 API微粉化。表15中列出自該等實驗之每一次可獲得之物質的近似量，以及未研磨之物質的初始粒度分佈(PSD)。
表16中給出微粉化之P-2水合物、P-3二水合物及物理混合物物質之粒度分佈(PSD)百分比結果。
應注意，在更高研磨壓力下，P-2水合物物質相較於P-3二水合物物質產生較大之顆粒，此歸因於在兩種物質具有相似針狀顆粒形狀時，P-2水合化合物具有更高硬度。可完全控制兩種形態的微粉化，以產生在所需呼吸細微性範圍內之PSD(諸如D50在1-2 μm之間，且D90<5 μm)。此外，微粉化不會影響P-3二水合物與P-2水合物形態兩者的結晶度、相純度。
實例27 MDT-637 P3之安全性及耐受性
以下研究之目的係評估在健康志願者及哮喘患者中單次及多次劑量MDT-637 P3之安全性、耐受性、局部及系統藥代動力學。
針對第1階段研究，開發諸如MicroDose吸入器(主動電子DPI)之吸入器以使藥物煙霧化與成人潮式呼吸同步，且其經調適以能適合有閥霧化面罩(圖24)。總而言之，該MicroDose吸入器操作包括將藥品粉末包含在防護泡罩中直至遞送。刺破泡罩外表面，接著將其與MicroDose吸入器中之壓電振動器接觸放置。當患者吸氣時，氣流感測器自動打開壓電，其提供能量以使粉末顆粒解聚並使其煙霧化至吸入氣流中，從而提供同步遞送。藉由壓 降觸發MicroDose吸入器且對其程式設計以在0.1至2.0秒範圍的持續時間，較佳0.1秒內產生預定的一連串短暫噴霧，在早期每一吸入週期期間且對於16次不間斷呼吸。如下實行該等研究：研究1：進行隨機化、雙盲、安慰劑對照之單次劑量漸升(SAD)研究，以評估健康志願者中吸入的MDT-637之安全性、耐受性以及藥代動力學(SAD試驗)。
研究目標：研究1之目標係決定MDT-637 P3之安全且良好耐受的吸入劑量範圍，包括對“第1秒用力呼氣量(FEV1)”之影響。另一目標係決定MDT-637 P3之系統吸收速率及程度且在鼻腔吸入后通過鼻腔沖洗MDT-637 P3的藥物濃度。
研究設計：單中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、序貫組。
每一個體接受(單日每天一次或每日三次(TID)經鼻腔吸入劑量的MDT-637 P3(或安慰劑)，在下文中列出。研究由3次門診組成：門診1(篩查)，門診2(給藥)及門診3(隨訪)；個體准許在門診2與3期間自診所休假。在門診1時滿足所有入選標準且不滿足任何排除標準之個體(表17，圖27)有資格在篩查后14天內返回進行門診2。個體允許在給藥前一天進入研究中心，在給藥後留在研究中心觀察至少24小時，且在給藥7天后返回進行門診3。
將8名個體為一組編入以下各定群，其(給藥)隨機化比率為3：1(活性成分：安慰劑)。
研究藥物及調配物
安慰劑：吸入級乳糖混合物(100% RESPITOSE® ML003(Princeton,NJ,USA))
活性物：以吸入級乳糖(ML003)調配W/W成幹粉狀之微粉化MDT-637 P3
低強度調配物：RESPITOSE® ML003中之0.63% W/W MDT-637；高強度調配物：RESPITOSE® ML003中之6.3% W/W MDT-637
投藥劑量及路徑
基於對兩種物質的GLP毒理學研究中的無有害作用值(NOAEL)，同樣基於使用先前吸入溶液調配物的先前臨床經驗(參考VP14637藥品)，決定MDT-637 P3之劑量。自專門遞送系統(MicroDose吸入器)經由面罩吸入施與活性物及匹配之安慰劑兩者。
在每一劑量水準，6位個體接受MDT-637 P3，2位個體接受匹配之安慰劑。根據來自每一定群之安全性及耐受性結果，主要研究者、醫療監測者及MDT基於方案-詳細的劑量增加規則共同決定是否進行下一劑量水準。使相繼給藥之定群(在隨後的給藥群組中，門診2給藥日之間)相隔至少7天。若需要，可研究在任何劑量水準下的第二定群，以確認在該劑量下初始定群之研究結果。
單次給藥在早晨投與。TID劑量每隔6小時投與一次，該3次劑量中之第1次在早晨投與。
評估
主要終點
根據以下評估安全性及耐受性：
在門診1、2及3時之生命體征
在門診1、2及3時之身體檢查
在門診1(篩查)、門診2及門診3(出院)時之例行實驗室化驗(血液學、臨床生化、尿分析)
在門診1、2及3時之ECG
在門診1(篩查)及門診2時評估之肺量測定(FEV1)即，比較給藥前與給藥後
自投與研究藥物直至個體准許離開研究期間有害事件之評估
次要終點
基於來自門診2之有限數量的血漿樣本評估藥代動力學終點(Cmax,Tmax,AUC,T1/2)及劑量均衡性。
分析
藉由治療順序且針對整組提交人口統計及基礎資訊且加以總結。進入該研究且接受研究治療的個體若在研究完成前中止，則其可替換(根據發起者意見)。對於以有害事件/有害體驗(AE)為主要目的之研究而言，若個體中止則不可替換，除非能決定AE與治療不相關。
在投與研究藥物後，根據身體檢查、心電圖(ECG)(以QTc間期)、實驗室化驗(尿分析、血液學、生化)、肺量測定及有害事件評估之結果評價安全性及耐受性。
基於在門診2時抽取之血液樣本評估藥代動力學之變量(Cmax,Tmax,AUC,T1/2)。
研究2：進行隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究，以評估持續10天給健康志願者施與吸入性MDT-637(P3)的安全性、耐受性及藥代動力學(多次漸升劑量劑量：MAD試驗)
研究目標：發明2之目標係評估已開發用於感染RSV患者之MDT-637 P3的重複吸入劑量範圍的耐受性及安全性。研究2之第二目標係決定MDT-637 P3之系統吸收速率及程度，以及在10天給藥期間鼻腔黏膜之MDT-637 P3藥物濃度。
研究設計 ：單中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、序貫群組。
將個體編入由12名個體組成之定群中。在每一定群中，9名個體接受經鼻腔吸入給藥之MDT-637 P3，3名個體接受匹配之安慰劑。該研究由3次門診組成：門診1(篩查)、門診2(給藥)、門診3(隨訪)，且個體留在研究場所以進行藥代動力學(PK)採樣、肺量測定及安全性評估。滿足所有入選 標準且不滿足所有排除標準(表18，圖28)之個體有資格進行此研究。第1日為給藥的第一天，且第10日為最後給藥日，隨後個體在研究場停留24小時，接著進行最後一次給藥以進行PK採樣及肺量測定。門診3為在最後給藥後的7至10天內進行的隨訪門診。定群以如下方式給藥：
研究藥物及調配物
安慰劑：以與活性臨床混合物同一之方式處理的吸入級乳糖(100% RESPITOSE® ML003)
活性物：以吸入級乳糖(RESPITOSE® ML003)調配成6.3% W/W幹粉狀之微粉化MDT-637 P3
投藥劑量及路徑
基於GLP毒理學研究中之NOAEL，以及在研究1(上文)中的先前臨床經驗基礎上決定MDT-637之劑量。活性物與匹配之安慰劑兩者均使用MicroDose吸入器裝置經由面罩投與。
在每一劑量水準下，9名個體接受MDT-637 P3且3名個體接受匹配之安慰劑。根據來自每一定群之安全性及耐受性結果，主要研究者、醫療監測者及發起者(MDT)基於方案詳細的劑量增加規則共同決定是否進行下一劑量水準。為啟動此研究中之定群1，需要自研究1中的定群5(66 mcg TID)至定群6增加劑量。指定定群的最後一次給藥(即第10天)與隨後給藥之定群的首次給藥相隔至少7天，接著檢閱所有安全性資料且做出劑量漸升之決定。若需要，可研究在任何劑量水準下的第二定群，以確認在該劑量下初始定群之 研究結果。
每日兩次(BID)及每日三次(TID)之首次給藥在早晨投與，每一給藥日自早晨大約0700小時開始，每一給藥日間隔12小時投與BID劑量，且間隔6小時投與TID劑量。
評估
主要終點
藉由以下評估安全性及耐受性：
在門診2及3時之生命體征(血壓、心率、體溫及呼吸速
率)及脈搏血氧飽和度分析
在門診2及3時之身體檢查
在門診2及3時之例行實驗室化驗(血液學、臨床生化、尿分析)
在門診2及3時之ECG
在門診2及3時之肺量測定
自投與研究藥物直至個體准許離開研究期間的有害事件之評估
次要終點
基於第1天首次給藥及第10天最後一次給藥後獲得之有限數量之血漿樣本，評估藥代動力學終點(Cmax,Tmax,AUC,T1/2)及劑量均衡性。
透過血漿樣本獲得在第2天、第5天及第10天每日首次給藥前30分鐘內MDT-637 P3之濃度。
自第6天給藥前及給藥後15分鐘以及最後一次給藥24小時後(第11天)的鼻腔沖洗樣本決定MDT-637之濃度
分析
藉由治療順序且針對整組提交且總結人口統計與基礎資訊。
編入該研究且接受研究治療的個體若在研究完成前中止，則其可替換(根據提案者意見)。對於以有害事件/有害體驗(AE)為主要目的之研究而言，若個體中止則不可替換，除非經決定AE與治療不相關。
根據在投與研究藥物後，身體檢查、心電圖(ECG)、實驗室化驗(尿分析、血液學、生化)、肺量測定及有害事件評估之結果評價安全性及 耐受性。
基於在第一次給藥(1-2天)及最後一次給藥(10-11天)後抽取之血液樣本評估藥代動力學之變量(Cmax,Tmax,AUC,T1/2)。
研究3：進行雙盲、隨機、三階段交叉單次漸升劑量研究，以評估患有間歇性或輕微至中度持續哮喘個體吸入的MDT-637 P3之安全性及耐受性(哮喘試驗)。
研究目標： 研究3之主要目標係評估患有間歇性或輕微至中度持續性哮喘的個體吸入MDT-637 P3之安全性及耐受性。研究3之第二目標係決定MDT-637的系統吸收速率及程度，以及在以乾粉吸入給藥後通過鼻腔沖洗的MDT-637之藥物濃度。
研究設計 ：單中心、雙盲、隨機化、三階段交叉、劑量漸升劑量。
在該研究期間，在3個隔開日給每一個體投藥。每一個體接受初始劑量之安慰劑(第1階段)，隨後經由隨機分配在第2期接受單次劑量之經鼻腔吸入之MDT-637 P3或雙盲安慰劑。在經過一段觀察及休假期後，個體返回進入第3期以在單日內接受三次劑量之研究藥物(MDT-637 P3或安慰劑)，如下文所列。該研究由5次門診組成：門診1(篩查)，門診2、3及4(給藥)，以及門診5(隨訪)；個體准許在門診3與4期間的6至14天內，以及門診4與5期間的7至8天內從診所休假。在門診1時滿足所有入選標準且不滿足所有排除標準(表19，圖29)之個體有資格在篩查之42天內返回進行門診2。個體准許進入研究中心兩次，一次進行門診2，再次進行門診4。門診5為安全性隨訪(門診病人)門診。
將大約10名個體之單一群組編入該研究。
研究藥物及調配物
安慰劑：以與活性臨床混合物同一之方式處理的吸入級乳糖(100% RESPITOSE® ML003)
活性物：與吸入級乳糖(ML003)調配W/W成乾粉的微粉化MDT-637 P3
投藥劑量及路徑
基於研究1中之先前臨床經驗決定MDT-637 P3之劑量。安慰劑與活性物兩者均以幹粉狀投與，以便使用MicroDose吸入器裝置經由面罩自鼻腔吸入。在門診2時，對全部10名患者每日一次給藥安慰劑。在門診3時，隨機分配個體，以使8名個體每日一次給藥MDT-637 P3 66 mcg，且2名個體接受雙盲安慰劑。在門診4時，再次隨機分配個體，以使8名個體TID給藥MDT-637 132 mcg，且2名個體接受雙盲安慰劑。
基於自研究3的每一次門診的安全性及耐受性結果以及自研究1及研究2之安全性資料，主要研究者、醫療監測者及發起者(MicroDose Therapeutx,MDTx)可基於方案詳細的給藥增加規則共同決定是否進行下一劑量投與。相繼給藥的定群相隔至少7天(在門診3與門診4期間)。若需要，可研究在任何給藥水平下之第二定群，以確認在該劑量下之研究結果。在早晨投與單次劑量，在大約0700小時開始。間隔6小時投與TID劑量，3次劑量之首劑在早晨與投與每日一次劑量大約相同的時間投與。
評估
主要終點
藉由以下評估安全性及耐受性：
自投與研究藥物直至准許
離開研究期間的有害事件之評估
在門診2、3、4及5時之生命體征
在門診2、4及5時之身體檢查
在門診2、3、4及5時之例行實驗室化驗(血液學、臨床生化、尿分析)
在門診2、3、4及5時之ECG
在門診3及門診4時之肺量測定(FEV1)
次要終點
基於自門診4之有限數量之血漿樣本評估藥代動力學終點(Cmax,Tmax,AUC,T1/2)
自鼻腔沖洗決定通過的MDT-637 P3之濃度。
分析
藉由療程且針對整組提交且總結人口統計與基礎資訊。
選入該研究且接受研究治療的個體若在研究完成前中止，則其可根據發起者意見替換。對於以有害事件/有害體驗(AE)為主要目的之研究而言，若個體中止則不可替換，除非能決定AE與治療不相關。
根據在投與研究藥物後，身體檢查、心電圖(ECG)(以QTc間期)、實驗室化驗(尿分析、血液學、生化)、肺量測定及有害事件評估之結果評價安全性及耐受性。
基於在門診4時抽取之血液樣本評估藥代動力學之變量(Cmax,Tmax,AUC,T1/2)。列出在門診4時經鼻腔透過之濃度。
結果及分析 研究1：單次漸升劑量研究
‧對35名志願者，自每日一次2 mcg至每日3次132 mcg測試漸升劑量
‧在劑量達到132 mcg TID之情形下，MDT-637 P3安全且有良好耐受性。
‧總體上，4名個體(11.4%)在研究期間報告發現4例TEAE(肺功能未出現顯著變化或有肺AE報告)。
‧輕微頭暈為僅有的治療緊急有害事件，考慮其可能與PI有關
‧在實驗室、生命體征、ECG、身體檢查中未出現顯著的臨床變化
‧在給藥後24小時時之鼻腔沖洗水準>MDT-637 P3對RSV之IC50。
‧一致且低的峰值曝露(平均Cmax為33.7±4.6皮克/毫升)(定群，132 mcg，TID)
研究2多次漸升劑量研究
‧在38名志願者中測試漸升劑量，劑量達132 mcg，每日三次，持續10天。
‧在劑量達132 mcg TID，持續10天的情況下，MDT-637 P3安全且具良好耐受性。
‧肺功能未出現顯著變化或有肺AE報告(圖25)
‧25名個體報告無治療緊急現有害事件(TEAE)。
‧剩餘13名個體報告全體總共出現20例TEAE，皆認為是輕微的
‧5例TEAE認為與研究治療有關：眼皮跳(有可能)、喉嚨幹(相關)、頭痛(有可能，安慰劑)、喉嚨痛(有可能)及昏睡(有可能)。對該等任何事件均未採取措施且所有均報告“已恢復”
‧在實驗室、生命體征、ECG及身體檢查中未出現顯著臨床變 化
‧在給藥前/後及在給藥後24小時之鼻腔沖洗水準大於MDT-637 P3對RSV之IC50
‧具有最小累積量之一致且低的峰值曝露(圖26)
‧以132 mcg TID給藥，第10天平均Cmax為約50 pg/mL。
‧AUC0-24為1.16 ng‧h/mL
‧CVs在15-30%範圍內(極佳一致性)
研究3：在哮喘時單次漸升劑量
‧在n=10名個體中自每日一次66 mcg至132 mcg TID測試漸升劑量，以使具有更敏感氣道之患者避免重複給藥之刺激。
‧MDT-637 P3在哮喘患者中安全且具有良好耐受性。
‧肺功能未出現顯著臨床變化或有肺AE報告
‧在實驗室、生命體征、ECG、身體檢查中未出現顯著臨床變化。
‧8/10個體報告無有害事件
‧剩餘2/10之個體報告(1)在安慰劑階段期間不相關之月經性偏頭痛症狀及(2)認為可能相關之中度頭痛及輕微噁心。
‧在健康者與哮喘者之間的藥代動力學相當。
結論
上述研究證實MDT-637 P3在以劑量達132 mcg TID、持續10天的三項研究中安全且具有良好耐受性。
MDT-637 P3呈現高度一致性及低的系統曝露，此係認為對於小兒給藥是理想的。重要的是，未觀察到嚴重的有害事件。在給藥後15分鐘、6小時及24小時量化之MDT-637 P3之鼻腔水準>RSV IC50。
最終，未觀察到肺有害事件或肺功能出現變化，且在ECG、實驗室值、生命體征或身體檢查中亦未觀察到顯著的臨床變化。
熟習此項技術者應明白，本發明可體現為其他具體形式而不脫離其精神及基本特徵。因此，目前揭示之實施例在所有態樣中僅視為說明性而非限制性。本發明之範圍係由隨附申請專利範圍表明，且在其等效物之含義及範圍內之所有改變意欲涵蓋於其中。

Claims (20)

  1. 一種組合物，其包含MDT-637之多晶形物。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該MDT-637多晶形物包括P-3二水合物、P-3乙醇合物、P-3一水合物、P-3無水物、P-2無水物、P-4、P-6、P-7或P-8之晶形。
  3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其包含P-3二水合物、P-3乙醇合物、P-3一水合物、P-3無水物、P-2無水物、P-4、P-6、P-7或P-8之非晶形。
  4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其視情況包含一種或多種醫藥學上可接受之載劑。
  5. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中型樣P-2之水合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖1中。
  6. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中型樣P-3之一水合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖9中。
  7. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中型樣P-3之二水合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖8中。
  8. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中型樣P-2之無水晶形之特徵繞射峰顯示於圖2中。
  9. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中型樣P-3之無水晶形之特徵繞射峰顯示於圖10中。
  10. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中P-3乙醇合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖11中。
  11. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中P-4晶形之特徵繞射峰顯示於圖19中，其中P-6晶形之特徵繞射峰顯示於圖20中，其中P-7晶形之特徵繞射峰顯示於圖21中，或其中P-8晶形之特徵繞射峰顯示於圖22中。
  12. 一種治療由副黏液病毒亞科(Paramyxovirinae)或肺病毒亞科(Pneumovirinae)感染引起之疾病之方法，其包括投與有效量之化合物以治療個體，其中該化合物包含MDT-637之多晶形物。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該MDT-637之多晶形物包括P-3二水合物、P-3乙醇合物、P-3一水合物、P-3無水物、P-2無水物、P-4、P-6、P-7或P-8之晶形。
  14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該MDT-637之多晶形物包括P-3二水合物、P-3乙醇合物、P-3一水合物、P-3無水物、P-2無水物、P-4、P-6、P-7或P-8之非晶形。
  15. 如申請專利範圍第12項之方法，其中型樣P-2之水合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖1中，其中型樣P-3之一水合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖9中，或其中型樣P-3之二水合物晶形之特徵繞射峰顯示於圖8中。
  16. 如申請專利範圍第12項之方法，其中治療該疾病之該方法包括減輕及預防與呼吸道融合性病毒(RSV)相關聯之症狀。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該症狀包括鼻炎、中耳炎、肺炎、細支氣管炎及死亡。
  18. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該化合物經最佳化以便於遞送給能力有限之個體，諸如嬰幼兒、老人、免疫力受損者及吸入氣流受限之個體。
  19. 一種治療與呼吸道融合性病毒有關聯之感染之方法，其包括投與有效量之化合物以治療個體，其中該化合物包含MDT-637之多晶形物。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該MDT-637之多晶形物包括P-3二水合物、P-3乙醇合物、P-3一水合物、P-3無水物、P-2無水物、P-4、P-6、P-7或P-8之晶形。
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