TW201417816A - Ａｋｔ抑制劑組合 - Google Patents

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Arne Scholz
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Abstract

本發明係關於至少兩種化合物A及B之組合，化合物A為AKT激酶之抑制劑，且化合物B為鐳-223之醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一態樣係關於如前所述之該等組合用於製備用於治療或預防疾病、尤其用於治療癌症之藥劑的用途。

Description

AKT抑制劑組合
本發明係關於至少兩種化合物A及B之組合，化合物A為AKT抑制劑，且化合物B為鹼土放射性核種鐳-223之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於如前所述之該等組合用於製備用於治療或預防疾病、尤其用於治療癌症之藥劑的用途。
另外，本發明係關於一種包含以下組合之套組：-如本文中所定義之一或多種化合物A，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；-如前述所定義之化合物B，或其溶劑合物或水合物；及視情況選用之-一或多種醫藥劑C；其中該等化合物A及B中之任一者或兩者視情況呈備用於同時、共同、分開或依次投與之醫藥調配物形式。
組分A可藉由經口、靜脈內、表面、局部裝置、腹膜內或經鼻途徑投與。
組分B較佳藉由靜脈內途徑投與。
癌症為美國第二大最普遍的死亡原因，每年導致450,000例死亡。雖然已在鑑定癌症一些可能的環境及遺傳原因中取得實質性進展，但需要靶向癌症及相關疾病之其他治療模態。詳言之，需要用於 治療與生長/增殖失調相關之疾病的治療方法。
癌症係在對於具有後天性功能能力(如增強的對於細胞凋亡的存活性/抵抗性及無限增殖潛能)之細胞的選擇過程後出現的一種複雜疾病。因此，較佳開發用於癌症療法之藥物，解決已確定腫瘤之不同特徵。
已展示介導哺乳動物細胞之重要存活信號的一種路徑包含受體酪胺酸激酶，如血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、人類表皮生長因子1/2/3受體(EGFR、HER2/3)或胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)。在各別由配位體活化後，此等受體活化磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT路徑。磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT蛋白激酶路徑對於細胞生長、增殖及存活之控制、推動腫瘤進程為重要的。因此，在絲胺酸-蘇胺酸特異性信號傳導激酶之類別內，AKT(蛋白激酶B；PKB)以及同功酶AKT1(PKBα)、AKT2(PKB β)及AKT3(PKB γ)被高度關注用於治療性介入。AKT主要以PI3-激酶依賴性方式活化且該活化經由腫瘤抑制劑PTEN(磷酸酶及張力蛋白同源物)調控，該腫瘤抑制劑主要用作PI3K之功能拮抗劑。此外，已觀察到AKT活化之替代性機制。此等替代性機制包括藉由整合素連接激酶(ILK)、Ca2+/鈣調蛋白依賴性激酶激酶(CaMKK)及DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活化AKT。
PI3K/AKT路徑調控基本細胞功能(例如轉錄、轉譯、生長及存活)，且與包括糖尿病及癌症之人類疾病有關聯。該路徑經常在大範圍腫瘤實體(如例如乳癌及前列腺癌)中過度活化。調升可歸因於受體酪胺酸激酶(例如EGFR、HER2/3)之過表現或組成性活化，該等受體酪胺酸激酶位於上游且涉及其直接活化或一些組分之功能獲得型或功能損失型突變體，如PTEN損失。該路徑由比人類癌症中之任何其他路徑更頻繁的基因組變動(包括突變、擴增及重排)靶向，而p53及視網膜母細胞瘤路徑可能除外。PI3K/AKT路徑之變動觸發生物學事件 之級聯反應，其推動腫瘤進程、存活、血管生成及轉移。
AKT激酶活化促進增加營養吸收，使細胞轉化成葡萄糖依賴性代謝，從而使脂質前驅物及胺基酸重定向至維持細胞生長及增殖之同化過程。具有過度活化AKT之此等代謝表型導致顯示代謝轉化成需氧糖酵解(瓦伯格氏效應(Warburg effect))之惡性病。在該方面，討論儘管生長條件不利(諸如葡萄糖耗盡或缺氧)但PI3K/AKT路徑仍對於存活為重要的。
經活化之PI3K/AKT路徑的另一態樣為保護細胞避免漸進式細胞死亡(「細胞凋亡」)且因此視為轉換存活信號。藉由充當腫瘤細胞中抗細胞凋亡信號傳導之調節劑，PI3K/AKT路徑(尤其AKT本身)為癌症療法之標靶。經活化之AKT使影響如細胞存活、蛋白質合成或細胞移動之不同信號傳導路徑的若干種標靶(例如BAD、GSK3或FKHRL1)磷酸化且進行調控。此PI3K/AKT路徑亦在腫瘤細胞對習知抗癌療法之抗性中起主要作用。阻斷PI3K/AKT路徑可因此同時抑制腫瘤細胞增殖(例如經由抑制代謝效應)且對促凋亡劑敏感。AKT抑制選擇性地使腫瘤細胞對如特雷爾(Trail)、喜樹鹼(Campthothecin)及小紅莓(Doxorubicin)之細胞凋亡剌激劑敏感。視腫瘤之遺傳背景/分子操作而定，AKT抑制劑亦可在單一療法中誘發凋亡性細胞死亡。
許多類型癌症對於化學療法及靶向療法之抗性表示成功癌症治療之主要障礙。癌細胞可避開最常用藥物之作用，儘管其化學結構及胞內標靶不同。治療藥物失敗的許多潛在機制已得到充分研究。PI3K-AKT路徑之活化在諸如生長、遷移、存活及分化之不同細胞功能中起關鍵作用。最近十年累積之資料已確定，此路徑亦在對化學、放射及靶向療法之抗性中起關鍵作用。描述細胞中之組成性或其餘路徑活化的集合資料已發展出對習知化學療法及放射以及其他靶向療法之抗性，諸如EGFR拮抗作用。舉例而言，在小紅莓抗性CML細胞株 中之實驗證明PI3K及AKT活性水準高；重要的是，小紅莓抗性可藉由降低PI3K及AKT活性來克服。在兩種胰臟癌細胞株中觀察到另一實驗證據，其中磷酸化AKT之含量減小可增加吉西他濱(gemcitabine)誘發之細胞凋亡。亦在肺癌之異種移植物模型中證明與順鉑(cisplatin)之協同抗腫瘤活性。
PI3K/AKT路徑與對化學療法及靶向療法之抗性相關。抑制AKT可提供克服對放射及DNA靶向療法之抗性的有希望的策略。在最新的出版物中，Hemmings及同事展示T308與S473上之核AKT皆響應於IR或DNA損傷劑小紅莓而磷酸化。使用選擇性激酶抑制劑、siRNA靶向及PI3K缺陷型細胞株，作者展示DNA-PK及PDK1為AKT響應於DNA損傷而磷酸化及活化所需的。使用基因剔除小鼠，作者亦證明此新鑑定之路徑中僅涉及AKT1。此等研究結果清楚地表明核AKT在DNA損傷反應信號傳導級聯反應中位於DNA-PK下游，其中其藉由影響DNA損傷反應基因(諸如p21)之轉錄調控而提供促存活信號。
此外，放射敏感性程度與AKT活性程度相關。一方面，放射敏感性可藉由缺乏AKT活性來解釋，如AKT1缺陷型小鼠中已觀察到，而超活化與抗性有關。另外，已記錄調控網路，其中在放射療法後誘導DNA雙股斷裂後，DNA-PKc藉由Ser473磷酸化特異性地活化AKT。經活化之AKT1從而調控對p53依賴性DNA損傷誘發之基因表現程式的串擾。此舉導致在放射時存活率增加及抑制細胞凋亡。因此，AKT之活化增加可介導對放射療法之抗性。
總而言之，因為AKT為對於腫瘤形成、腫瘤生長/增殖及存活關鍵之信號傳導路徑中的中心節點，且已在大範圍人類原發性腫瘤以及變得對化學及放射療法具有抗性之腫瘤中發現AKT活化之普遍性，所以開發在單一及組合療法中用於治療之AKT抑制劑為克服癌症治療抗性之有希望的策略。
因此，AKT之抑制劑表示將不僅作為單一藥劑而且與其他藥物(例如DNA靶向劑及放射療法)組合補充治療選擇之有價值的化合物。
阿伐拉丁(Alpharadin，Xofigo)使用鐳-223衰變之α輻射殺死癌細胞。阿伐拉丁藉助於其與鈣之化學相似性而靶向骨組織。其在2-10個細胞範圍內具有作用且與目前基於β或γ輻射之放射療法相比，對周圍健康組織造成較少損傷。在III期臨床試驗中證實中值總存活時間顯著增加且阿伐拉丁(Xofigo)經批准作為用於具有症狀骨轉移之去勢難治性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)患者之治療劑。
不同AKT抑制劑揭示於例如WO2004/096131、WO2005/100344、WO2006/000589、WO2006/027346、WO2006/036395、WO2006/065601、WO2006/091395、WO2006/135627、WO 2008/070016、WO 2009/021990、WO2009/021990、WO2009/021992、WO2010088177、WO2010/091808、WO2010/091824、WO2010101734、WO2010104705、WO2010114780、WO2011033265、WO2011055115、WO 2012/007345、WO 2012/007416、WO2012/080237、WO 2012/013713、WO 2012/136776中。
在最新的揭示案中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中所引用之參考文獻)詳述發現最佳AKT抑制劑之困難。AKT抑制劑在多種疾病環境(諸如癌症)中之潛在應用使得供應新的經改良之AKT抑制劑至目前可獲得之AKT抑制劑仍非常需要。
不同化合物已揭示於如前述所引用之先前技術中，其展示對於AKT激酶之抑制作用。
先前技術中所提及之AKT抑制劑已揭示用於不同疾病(尤其癌症)之治療或預防：
此等研究結果清楚地表明核AKT在DNA損傷反應信號傳導級聯反應中位於DNA-PK下游，其中其藉由影響DNA損傷反應基因(諸如p21)之轉錄調控而提供促存活信號。
然而，現有技術未揭示包含AKT激酶抑制劑或其生理學上可接受之鹽及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥學上可接受之鹽的本發明之組合。
鐳-223之較佳適合的醫藥學上可接受之鹽為二氯化物(Ra223Cl2)。
二氯化鐳-223為選擇性結合於骨轉移中骨轉換增加之區域且發射極短(<100μm)範圍之高能α粒子的一種新穎的靶向α發射體(Bruland O.S.,Nilsson S.,Fisher D.R.等人，High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223 Ra：adjuvant or alternative to conventional modalities？,Clin.Cancer Res.2006；12：6250s-7s)。
其為待在3期研究中評估之第一種靶向α發射體。
作為趨骨性鈣模擬物，鐳-223結合於新形成之骨基質中，尤其在骨母細胞或鞏膜轉移之微環境內(Henriksen G.,Breistol K.,Bruland O.S.等人，Significant antitumor effect from bone-seeking,alpha-particle-emitting(223)Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model,Cancer Res.2002；62：3120-3125；Henriksen G.,Fisher D.R.,Roeske J.C.等人，Targeting of osseous sites with alpha-emitting 223Ra：comparison with the beta-emitter 89Sr in mice,J.Nucl.Med 2003；44：252-59)。
高能α粒子輻射主要誘導雙股DNA斷裂，在含有轉移性癌細胞之標靶區域中產生有效且高度局部化的細胞毒性作用(Lewington V.J.,Bone-seeking radionuclides for therapy,J.Nucl.Med 2005；46(增刊1)：38S-47S；Liepe K.,Alpharadin,a 223Ra-based alpha-particle-emitting pharmaceutical for the treatment of bone metastases in patients with cancer,Curr.Opin.Investig.Drugs 2009；10：1346-58；McDevitt M.R.,Sgouros G.,Finn R.D.，等人，Radioimmunotherapy with alpha-emitting nuclides,Eur.J.Nucl.Med.1998；25：1341-51.)。
α粒子之短路徑長度亦意指可減少對相鄰健康組織且尤其骨髓之毒性(Kerr C.,(223)Ra targets skeletal metastases and spares normal tissue,Lancet Oncol.2002；3：453；Li Y.,Russell P.J.,Allen B.J.,Targeted alpha-therapy for control of micrometastatic prostate cancer,Expert Rev.Anticancer Ther.2004；4：459-68)。
鐳-223已在骨轉移患者之1期及2期研究中證明有利的安全型態，具有最小骨髓中毒性(Nilsson S.,Larsen R.H.,Fossa S.D.等人，First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases,Clin.Cancer Res.2005；11：4451-59；Nilsson S.,Franzen L.,Parker C.等人，Bone-targeted radium-223 in symptomatic,hormone-refractory prostate cancer：a randomised,multicentre,placebo-controlled phase II study,Lancet Oncol.2007；8：587-94)。
2期研究已展示鐳-223減少疼痛、改良疾病相關生物指標(例如骨鹼性磷酸酶[ALP]及前列腺特異性抗原[PSA])，且已表明CRPC及骨轉移患者之存活益處(Parker C.,Pascoe S.,Chodacki A.等人，A randomized,double-blind,dose-finding,multicenter,phase 2 study of radium chloride(Ra-223)in patients with bone metastases and castration-resistant prostate cancer,Eur.Urol.2012；9月13日.pii：S0302-2838(12)01031-7.doi：10.1016/j.eururo.2012.09.008.[印刷前電子版]；Nilsson S.,Strang P.,Aksnes A.K.等人，A randomized,dose-response,multicenter phase II study of radium-223 chloride for the palliation of painful bone metastases in patients with castration- resistant prostate cancer,Eur.J.Cancer 2012；48：678-86。
ALSYMPCA(阿伐拉丁在症狀前列腺癌患者中，ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients)試驗提供靶向α發射體在腫瘤學中之作用原理的證據。在此試驗中，與安慰劑相比，鐳-223顯著延長CRPC(去勢難治性前列腺癌)及骨轉移患者之總存活時間，使死亡風險降低30.5%。使用鐳-223之中值存活時間比安慰劑長2.8個月。所有主要次要療效終點均為使用鐳-223之統計學上顯著且有利的治療，包括臨床上定義之至第一骨骼相關事件之時間終點，其在接受鐳-223之患者中顯著延長。
相當大百分比之癌症患者受骨轉移影響。多達85%之晚期肺癌、前列腺癌及乳癌患者出現骨轉移(Garret R.Semin.Oncol.72,3433-3435(1993)Bone destruction in cancer；Nielsen,OS,Munro AJ,Tannock IF.J C lin Oneal 9,509-5 24(1991),Bone metastases：Pathophysiology and management policy.)。已建立之治療(諸如激素療法、化學療法及外部放射療法)經常引起暫時性反應，但最終大部分骨癌患者經歷復發(Kanis JA.Bone 17,101s-105s(1995),Bone and cancer.Pathophysiology and treatment of metastases.)。因此，強烈需要減輕疼痛且減慢腫瘤進程之新療法。
使用223Ra作為靶向鈣化組織(例如骨表面及骨腫瘤病灶)之α發射放射性醫藥品。其可適合用作趨骨性放射性醫藥品。
其因此可用於藉由傳遞聚焦劑量至在骨表面具有未偵測出之微轉移的高機率患者之骨表面來進行預防性癌症治療。其潛在用途之另一實例應為治療疼痛骨部位。
鹼土放射性核種鐳-223適用於靶向鈣化組織(例如骨)及包含223Ra之生理學上可接受之溶液。
鹼土放射性核種鐳-223適於以陽離子物質形式及/或與螯合劑或 對鈣化組織具有親和力之另一形式載體分子締合來使用該核種。因此，可與螯合劑組合，該螯合劑可隨後與對鈣化組織具有親和力之分子結合。藉由在骨表面上及/或在鈣化腫瘤中提供α粒子之級聯反應所產生之放射性同位素之效應用於減輕由多種疾病所引起之疼痛，及/或用於針對可能最低程度之骨骼疾病之預防性用途，及/或亦用於已確認之骨癌的治療性治療。可使用放射性同位素之疾病包括(但不限於)前列腺癌、乳癌、腎癌及肺癌之骨轉移以及原發性骨癌以及多發性骨髓瘤。
令人驚訝的是，觀察到藉由投與AKT抑制劑或其生理學上可接受之鹽以及鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽，與各別單一療法相比，發生全身腫瘤負荷之統計學上顯著的減少以及總溶骨病變面積之減少。此外，觀察到與各別單一療法相比，在組合療法中骨中壞死及纖維變性面積增加。
因此，根據第一態樣，本發明提供至少兩種化合物A及B之組合，化合物A為AKT激酶之抑制劑或其生理學上可接受之鹽，且化合物B為鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽。
根據第二態樣，本發明涵蓋至少兩種化合物A及B之組合，化合物A為AKT激酶之抑制劑，且化合物B為鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽。
根據第三態樣，本發明包含至少兩種化合物A及B之組合，化合物A為AKT激酶之抑制劑或其生理學上可接受之鹽，且化合物B為鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之無機鹽。
如本文所述且定義之包含至少兩種化合物A及B之組合亦稱為「本發明之組合」。
另外，本發明係關於： 一種套組，包含：-以下之組合：組分A：一或多種AKT激酶抑制劑或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；組分B：鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物或水合物；及視情況選用之組分C：一或多種其他醫藥劑；其中在以上提及之組合中之任一者中，該等組分A及B中之任一者或兩者視情況呈備用於同時、共同、分開或依次投與之醫藥調配物/組合物形式。該等組分可藉由經口、靜脈內、表面、局部裝置、腹膜內或經鼻途徑彼此獨立地投與。
根據另一態樣，本發明涵蓋如前所述之用於治療或預防疾病之組合。
根據另一態樣，本發明涵蓋如前所述之該等組合用於製備用於治療或預防疾病之藥劑的用途。
A.化合物描述中所用之術語之定義
如本文中所用，術語「一或多次」例如在本發明之化合物A之取代基的定義中理解為意謂「一次、兩次、三次、四次或五次，尤其一次、兩次、三次或四次，更尤其一次、兩次或三次，甚至更尤其一或兩次」。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦包括單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心，視所需多種取代基之位置及性質而定。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在。在某些情況下，不對稱性亦可因圍繞指定鍵(例如，將特定化合物之兩個經取代芳環聯接之中心鍵)之受限旋轉而存在。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。希望所有該等組態均包括在本發明之範疇內。
B.定義
「1-6C烷基」為具有1至6個碳原子、較佳1-4個碳原子(1-4C烷基)、更佳1-3個碳原子(1-3C烷基)之直鏈或分支鏈烷基。實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基。本文中所提及之具有另一碳原子數目之其他烷基成分應考慮其鏈之不同長度而如上文所提及般定義。只要「烷基」為由「烷基」與另一組分一起組成之成分的一部分，上文給出之「烷基」的定義亦適用。
術語「1-6C烯基」應理解為較佳意謂含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2或3個碳原子(「2-3C烯基」)之直鏈或分支鏈單價烴基，應理解在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下，則該等雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)- 2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。該基團尤其為乙烯基或烯丙基。
術語「2-6C炔基」應理解為較佳意謂含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2或3個碳原子(「2-3C炔基」)之直鏈 或分支鏈單價烴基。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。該炔基尤其為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
NR5bR6b或NR8bR9b表示「胺基」以及除氮原子之外獨立地含有一或兩個上文提及之1-6C烷基之「單或二1-6C烷基胺基」。實例為甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基(乙基)胺基及二異丙基胺基。
「芳基」表示通常具有6至10個碳原子之單環或雙環芳族碳環基；例如苯基或萘基。苯基為較佳。
術語「-(1-6C烷基)-芳基」表示經由直鏈或分支鏈烷基鏈連接至分子其餘部分的如上文所定義之芳基，較佳為-(CH2)-芳基或-(CH2CH2)-芳基。苯甲基尤其較佳。
術語「芳氧基」或「-O-芳基」表示如術語芳基所定義之相同芳基部分，其中該環經由氧原子連接至分子其餘部分。
術語「-O-(1-6C烷基)-芳基」表示如術語芳基所定義之相同芳基部分，其中該環經由-O-(1-6C烷基)間隔基連接至分子其餘部分。在此上下文中，-O-(1-6C烷基)間隔基較佳為-O-(CH2)-或-O-(CH2CH2)-。苯甲氧基尤其較佳。
「鹵素」在本發明之意義中為碘、溴、氯或氟，「鹵素」在本發明之意義中較佳為氯或氟，若在合成期間使用鹵素作為離去基，則溴或碘為較佳。
亦可定義為經鹵素取代一或多次之「1-4C鹵烷基」為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫經鹵素原子取代。實例為氯甲基或2-溴乙基。對於部分或完全氟化之C1-C4烷基，考慮以下部分或完全氟化之基團，例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基及五氟乙基，其中氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基或1,1,1-三氟乙基較佳。部分或完全氟化之C1-C4烷基視為由術語1-4C鹵烷基涵蓋。
「1-6C烷氧基」表示除氧原子之外含有具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團。可提及之實例為己氧基、戊氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，對於較短鏈(諸如1-4C烷氧基)，上述定義應相關於1至4個碳原子數目來應用。
「3-7C環烷基」代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，較佳為環丙基。
「3-7C環烷氧基」或「-O-(3-7C環烷基)」代表環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或環庚氧基，較佳為環丙氧基。
術語「雜芳基」表示單環5員或6員芳族雜環，包含(但不限於)5員雜芳基呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)及噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)，以及6員雜芳基吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基及噠嗪基，較佳5員或6員雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。更佳5員或6員雜芳基為呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。若存在取代基，則此等取代基可位於化學上適合的任何位置。
術語伸雜芳基包含如上文所定義之相同雜芳基部分，但如「伸......基」結尾向一般技術者所指示，包括兩個開鍵而非一個，且若環原子數目在申請專利範圍中受限制，則其僅係指上文所提及之具有相應環大小的雜芳基。若存在取代基，則此等取代基可位於化學上適合的任何位置。
術語「-(1-6C烷基)-雜芳基」表示經由直鏈或分支鏈烷基鏈連接至分子其餘部分的如上文所定義之雜芳基，較佳為-(CH2)-雜芳基或-(CH2CH2)-雜芳基，其中-(CH2)-雜芳基尤其較佳。
術語「雜芳氧基」或「-O-雜芳基」表示如術語雜芳基所定義之相同雜芳基部分，其中該環經由氧原子連接至分子其餘部分。
術語「-O-(1-6C烷基)-雜芳基」表示如術語雜芳基所定義之相同雜芳基部分，其中該環經由-O-(1-6C烷基)間隔基連接至分子其餘部分。
術語「-O-(1-6C烷基)間隔基」可在本發明之理解中有所變化，具有可為直鏈或分支鏈(在可能的情況下)之具有1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1個碳原子之伸烷基鏈。
本身或作為諸如「-(3-7C)雜環烷基」或「-O-(3-7C)雜環烷基」之較長術語的一部分存在之「3-7C雜環基」或「雜環基」或「雜環」表示單環或多環、較佳單環或雙環、更佳單環非芳族雜環基，含有4至10個、較佳4至7個環原子及至多3個、較佳至多2個來自由N、O、 S、SO、SO2組成之系列的雜原子及/或雜基團。雜環基可為飽和或部分不飽和的且除非另外說明，否則可視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：1-4C烷基、1-4C鹵烷基、1-4C烷氧基、羥基、氟，其中該1-4C烷基可視情況進一步經羥基取代。尤其較佳之雜環基為4員至7員單環飽和雜環基，具有至多兩個來自由O、N及S組成之系列的雜原子。可例如且較佳提及以下：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、吡咯啉基、哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、3-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4-氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、N-(2-羥乙基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、高哌嗪基、N-甲基-高哌嗪基。
術語「雜環氧基」或「-O-雜環基」或「-O-(3-7員雜環烷基)」表示如術語雜環基所定義之相同雜環部分，其中該環中之C原子經由氧原子連接至分子其餘部分。較佳雜環部分未經取代或可在環氮原子上視情況經選自以下之取代基取代：1-4C烷基、1-4C鹵烷基、1-4C烷氧基。
術語「-O-(1-6C烷基)-雜環基」或「-O-(1-6C烷基)-(3-7員雜環烷基)」表示如術語雜環基所定義之相同雜環基，其中該環經由-O-(1-6C烷基)間隔基連接至分子其餘部分。在本發明之一個態樣中，含有一或多個環氮原子之雜環部分較佳經由一個環氮原子連接至-O-(1-6C烷基)間隔基。
NH(CO)-(1-6C烷基)或NH(CO)R11基團包括例如NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)CH(CH3)2。
NHS(O)2R11基團包括例如NHS(O)2CH3、NHS(O)2C2H5、NHS(O)2C3H7、NHS(O)2CH(CH3)2。
NH(CO)NHR11基團包括例如NHC(O)NHCH3、NHC(O)NHC2H5。
C(O)OR10b基團包括例如C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；對於C(O)O(1-6C烷基)，烷基部分可為直鏈或分支鏈。
除非另有說明，否則如本文中所陳述視情況經取代之成分可在任何可能的位置彼此獨立地經取代一或多次。當任何變數在任何成分中出現一次以上時，各定義獨立。
除非另有說明，否則本文中所提及之雜芳基或雜環基可在任何可能的位置(諸如在任何可取代之環碳或環氮原子處)由其指定之取代基或親本分子基團取代。類似地，應瞭解，任何雜芳基或雜環基有可能經由任何適合之原子(若化學上適合)連接至分子其餘部分。除非另有說明，否則認為本文中所提及之具有不飽和價數之雜芳基的任何雜原子具有氫原子以使價數飽和。除非另有說明，否則含有可四級銨化之胺基或亞胺基型環氮原子(-N=)之環可較佳在此等胺基或亞胺基型環氮原子上未由所提及之取代基或親本分子基團四級銨化。
較佳化合物為產生更加合乎需要之生物活性的化合物。本發明化合物之經分離的、純的或經部分純化的異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此項技術中已知之標準技術來實現。
光學異構體可根據習知方法藉由解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽或形成共價非對映異構體。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異而藉由此項技術中已知之方法(例如層析法或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。接著由經分離之非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及結合或不結合習知衍生法使 用經最佳選擇以使對映異構體之分離達到最大程度的對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)。適合之對掌性HPLC管柱由Diacel製造，尤其例如Chiracel OD及Chiracel OJ，其均可依常規選擇。結合或不結合衍生法之酶促分離法亦可用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由對掌性合成利用光學活性起始物質來獲得。
若在本發明之上下文中提及「實施例」，則其應理解為包括複數個可能的組合。
為將不同類型之異構體相互限制，參考IUPAC準則部分E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明化合物之同位素變體經定義為至少一個原子經具有相同原子序數但原子量不同於自然界中通常或主要所見之原子量之原子置換的變體。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體，例如併有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體，適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳14(亦即14C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，經諸如氘之同位素取代可提供由較大代謝穩定性(例如活體內半衰期增加或劑量要求降低)所產生之某些治療優勢且由此在一些情況下可為較佳。本發明化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之習知程序來製備，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之使用適合試劑之適當同位素變體之製備。
本發明包括本發明化合物之呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體以任何比率之任何混合物形式的所有可能的立體異構體。本 發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適合之現有技術方法(諸如層析法，尤其例如對掌性層析法)來實現。
本發明包括本發明化合物之呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體以任何比率之任何混合物形式的所有可能的互變異構體。
此外，本發明包括本發明化合物之呈單一多晶型物形式或呈一種以上多晶型物以任何比率之混合物形式的所有可能的結晶形式或多晶型物。
組合之化合物A
化合物A可選自例如在如上文所提及之出版物中特定地或一般性地揭示之AKT激酶抑制劑，該等出版物係以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，化合物A係選自WO2009021992A2或國際專利申請案WO2012136776中一般性地或特定地揭示之AKT抑制劑之群，該等國際專利申請案係以引入的方式併入本文中。
在一較佳實施例中，作為AKT抑制劑之化合物A係選自通式(IIb)化合物之群：
其中R1b表示氫、羥基、鹵素、氰基、-N(R5b)(R6b)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)OR8b、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6烷 基)、-N(H)S(O)2R11b、-N(H)C(O)N(H)R11b、-S(O)n-C1-C6烷基、-S(O)2N(R5b)(R6b)或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(C1-C6烷基)-芳基、-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C3-C7環烷基)、-O-芳基、-O-(3員至7員雜環烷基)、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-(3員至7員雜環烷基)、-O-(C1-C6烷基)-芳基、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：羥基、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C4鹵烷基-、C1-C6烷氧基-、-N(R8b)(R9b)、氰基、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R10b)、-N(H)C(O)R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11)、-N(H)S(O)2R11b、C3-C7環烷基、3員至7員雜環烷基-、芳基-；R2b表示氫、羥基、鹵素、氰基、-N(R5b)(R6b)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R8b)、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-S(O)n-(C1-C6烷基)、-S(O)2N(R5b)(R6b)或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(C1-C6烷基)-芳基、-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C3-C7環烷基)、-O-芳基、-O-(3員至7員雜環烷基)、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-(3員至7員雜環烷基)、-O-(C1-C6烷基)-芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：羥基、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C4鹵烷基-、C1-C6烷氧基-、-N(R8b)(R9b)、氰基、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R10b)、-N(H)C(O)R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-N(H)S(O)2R11b、3員至7員雜環烷基、芳基-； R3b表示氫、羥基、鹵素、氰基、-N(R5b)(R6b)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R8b)、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-S(O)n-(C1-C6烷基)、-S(O)2N(R5b)(R6b)或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(C1-C6烷基)-芳基、-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C3-C7環烷基)、-O-芳基、-O-(3員至7員雜環烷基)、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-(3員至7員雜環烷基)、-O-(C1-C6烷基)-芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：羥基、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C4鹵烷基-、C1-C6烷氧基-、-N(R8b)(R9b)、氰基、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R10b)、-N(H)C(O)R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-N(H)S(O)2R11b、3員至7員雜環烷基-、芳基-；R4b表示視情況經鹵素原子相同或不同地取代一次、兩次或三次之苯基；R5b表示氫或C1-C6烷基，R6b表示氫或C1-C6烷基，R8b表示氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基，R9b表示氫或C1-C6烷基，R10b表示氫或C1-C6烷基，R11b表示氫或C1-C6烷基，X、Y表示CH2；n為0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R1b表示氫、羥基、鹵素、-N(R5b)(R6b)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)OR8b、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)或選自C1-C6烷基-、C1-C4烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-之基團；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-C(O)O(R10b)、3員至7員雜環烷基-、芳基-。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R1b表示氫、羥基、胺基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-環丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2-C(O)OCH3、環丙基或-NH-C(O)CH3。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R2b表示氫或C1-C6烷基-。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R2b表示氫或甲基。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R3b表示氫、羥基、鹵素、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R8b)、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2R11b、-S(O)n-(C1-C6烷基) 或選自C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、芳基-、C2-C6烯基、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)之基團，其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：鹵素、-C(O)O(R10b)。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R3b表示氫、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3、-SO2-CH3、溴、氯、三氟甲基、C(O)NH2、COOH、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH2)2-OH、-CH=CH2、4-氟-苯基、NHC(O)CH3、NHC(O)CF3、NH-SO2-CH3或C(O)CH3。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R4b表示苯基。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R5b表示氫。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R6b表示氫。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R8b表示氫或視情況經羥基取代之C1-C4烷基。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中 R9b表示氫或C1-C4烷基。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R10b表示C1-C4烷基。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中R11b表示C1-C4烷基。
在其他實施例中，化合物A係選自前述通式(IIb)化合物之群，其中X表示CH2且Y表示CH2。
如本文中所述及定義之式(IIb)化合物可根據WO2012136776中所含之製備方法製備，WO2012136776係以引入的方式併入本文中。
在其他實施例中，化合物A係選自由以下組成之群A：2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶；2-環丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶；2-環丁基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶；2-異丙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2,7-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-乙基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-4-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-溴-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-乙炔基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-6-(3-噻吩基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；N,N-二甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；N,N,2-三甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺；N-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺；2-甲氧基-6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；6-苯基-5-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺； 2-甲基-6-苯基-5-[4-({4-[3-(1H-吡咯-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-甲基-5-[4-({4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2-甲基-6-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；5-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶；7-[4-({4-[3-(2-呋喃基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-6-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-甲基-6-苯基-5-(4-{[4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物A係選自由以下組成之群B：1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸乙酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-溴-8-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸1-[4-(6,8-二甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁 胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺鹽酸鹽1-[4-(6,8-二乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-乙基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺 1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[8-(苯甲氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6-氯-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-醇1-{4-[6-(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6,8-二甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺1-{4-[6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}乙醯胺N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(甲磺醯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}-2,2,2-三氟乙醯胺 1-[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6,8-雙(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}乙酮1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}甲磺醯胺1-[4-(6-氯-8-環丙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}乙醯胺1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b] 噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯{1-[4-(8-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N,N-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪- 6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺3-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}丙酸甲酯1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-醇({2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}氧基)乙酸甲酯8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基[1,2,4]三唑并[3,4-f]-1,6-啶-3(2H)-酮，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物A係選自由以下組成之群C： 1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸乙酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-溴-8-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸1-[4-(6,8-二甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺鹽酸鹽1-[4-(6,8-二乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺 1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-乙基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[8-(苯甲氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6-氯-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-醇1-{4-[6-(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6,8-二甲醯 胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺1-{4-[6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}乙醯胺N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(甲磺醯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}-2,2,2-三氟乙醯胺1-[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6,8-雙(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}乙酮1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}甲磺醯胺1-[4-(6-氯-8-環丙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}乙醯胺1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪- 6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯{1-[4-(8-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑 并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N,N-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺3-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}丙酸甲酯1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺 1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-醇({2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}氧基)乙酸甲酯，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，在本發明之組合中作為組分A之用於抑制AKT激酶之化合物係選自由以下組成之群D：2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-溴-8-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6,8-二甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺鹽酸鹽1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b] 噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6,8-二甲醯胺1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，在本發明之組合中用於抑制AKT激酶之化合物係選自由以下組成之群E： 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-溴-8-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}乙醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，在本發明之組合中用於抑制AKT激酶之化合物係選自由以下組成之群F：2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6- 甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6,8-二甲醯胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}乙醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立 體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，在本發明之組合中用於抑制AKT激酶之化合物A為2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]-噠嗪-6-甲醯胺，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
先前技術以及清單中所提及之AKT抑制劑已揭示用於不同疾病(尤其癌症)之治療或預防。
如上文所揭示之清單之特定化合物較佳為組合之化合物A，最佳為實驗部分中所用之化合物。
在本文中使用如WO 2012/136776之實例5之實例部分中所特定揭示之AKT抑制劑中的一者(下文稱為化合物A1)來證明本發明組合之協同行為。
此外，包含如上文所提及之化合物A1及鐳-223之醫藥學上可接受之鹽的本發明組合為本發明之一特殊態樣。
在另一態樣中，本發明之組合包含如上文所提及之化合物A1或其醫藥學上可接受之鹽及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明之組合包含如上文所提及之化合物A1或其醫藥學上可接受之鹽及鐳-223之二氯化物鹽。
應瞭解，本發明亦關於上述化合物A之實施例的任何組合。
組合之組分B
組分B為鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽。
鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如與以下酸形成之酸加成鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸 或硝酸；或有機酸，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
鐳-223之較佳適合的醫藥學上可接受之鹽為二氯化物(Ra223Cl2)。
用於製備包含鐳-223之生理學上可接受之溶液的方法揭示於例如WO 2000/40275(A2)、WO 2011/134671(A1)及WO 2011(134672(A1)中。
包含鐳-223之生理學上可接受之溶液顯示作為靶向放射性醫藥品之獨特作用機制。其表示基於天然趨骨性核種鐳-223之新一代α發射治療性醫藥品。
較佳使用無菌且無細菌內毒素之靜脈內注射用氯化鐳-223(223RaCl2)水溶液。
較佳地，該溶液等滲，含有檸檬酸鈉緩衝生理食鹽水以達到生理學pH值。
氯化鐳-223注射液之較佳給藥方案為以4週時間間隔給予每公斤體重50kBq，一個療程由6次注射組成。在I期臨床試驗中評估至多每公斤體重250kBq之單次鐳-223劑量。在此劑量下所觀察到的不良反應為腹瀉及可逆性骨髓抑制(包括一例(1/5)3級嗜中性球減少症)。
舉例而言，二氯化鐳-223水溶液可供應於含有6ml填充體積之單 次劑量10ml小瓶中。此產品具有1,000kBq/mL(0.03mCi/mL)之鐳-223的放射性濃度，相當於在參考日期0.53ng/mL之鐳。活性部分為以二階陽離子(223Ra2+)形式存在之α粒子發射核種鐳223(半衰期為11.4天)。由鐳-223及其子核以α粒子形式發射之能量的分率為95.3%，以β粒子形式發射之分率為3.6%，且以γ輻射形式發射之分率為1.1%。來自由鐳-223及其子核之完全衰變發射輻射之組合能量為28.2MeV。
鐳-223待由合格人員以緩慢團式注射形式靜脈內投與。靜脈內接入線應用於鐳-223之投與。該線必須在鐳-223注射前後用等滲生理食鹽水沖洗。
鐳-223選擇性靶向骨轉換增加之區域，如在骨轉移中，且藉由與羥基磷灰石形成錯合物而濃縮。α發射提供約93%之總輻射吸收劑量。高線性能量α粒子輻射誘導雙股DNA斷裂，在含有轉移性癌細胞之標靶區域中產生有效且局部化的細胞毒性作用。α粒子之短路徑長度(小於100微米)使對相鄰健康組織(諸如骨髓)之作用減至最小。
根據一實施例，本發明係關於本文中所提及之任何組分A與本文中所提及之任何組分B、視情況與本文中所提及之任何組分C之組合。
在一個實施例中，該組合之化合物A為實驗部分中所用之化合物且化合物B為如實驗部分中所用之二氯化鐳-223(Ra223Cl2)。
在一特定實施例中，本發明係關於組分A與組分B、視情況與組分C之組合，如本文實例部分中所提及。
另外，本發明係關於：一種套組，包含：-以下之組合：組分A：一或多種AKT激酶抑制劑或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體； 組分B：鹼土放射性核種鐳-223之適合的醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物或水合物；及視情況選用之組分C：一或多種其他醫藥劑；其中在以上提及之組合中之任一者中，該等組分A及B中之任一者或兩者視情況呈備用於同時、共同、分開或依次投與之醫藥調配物形式。
作為至少一種醫藥劑之術語「組分C」包括有效化合物本身以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體，以及包含該有效化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之任何組合物或醫藥調配物。下文將進一步提供該等易於獲得之藥劑清單。
該等組分可藉由經口、靜脈內、表面、局部裝置、腹膜內或經鼻途徑彼此獨立地投與。
組分A為靜脈內、腹膜內投與，較佳其為經口投與。
組分B較佳藉由靜脈內途徑投與。
組分C視具體情況而投與。
術語「醫藥學上可接受之」與術語「生理學上可接受之」同義使用。
術語組分A之「醫藥學上或生理學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機酸或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。醫藥學上可接受之鹽包括藉由使充當鹼之主要化合物與無機酸或有機酸反應形成鹽所獲得之彼等鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽及檸檬酸鹽。醫藥學上可接受之鹽亦包括主要化合物充當酸且與適當鹼反應形成之彼等鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽及氯鹽。熟習此項 技術者將進一步瞭解所主張化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法中之任一者使該等化合物與適當無機酸或有機酸反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由多種已知方法使本發明之化合物與適當鹼反應來製備。
本發明化合物A之代表性鹽包括由例如無機或有機酸或鹼藉由此項技術中熟知之方式所形成的習知無毒鹽及四級銨鹽。舉例而言，該等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
鹼式鹽包括諸如鉀鹽及鈉鹽之鹼金屬鹽、諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽，及與諸如二環己基胺及N-甲基-D-葡糖胺之有機鹼形成的銨鹽。另外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯或硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆寇基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他芳烷基鹵化物。
用於本發明目的之溶劑合物為溶劑與本發明化合物之固態複合物。例示性溶劑合物將包括(但不限於)本發明化合物與乙醇或甲醇之 複合物。水合物為溶劑為水之溶劑合物之特定形式。
本發明之組分可與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)與以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑顆粒之流動性且防止錠劑物質黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；意欲增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者接受之染料、著色劑及諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑之調味劑。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或兩者。
分散性散劑及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提及之彼等試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如上述彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之組分亦可呈水包油型乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合之乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸 浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。
本發明之組分亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑以及醫藥載劑中之化合物的可注射劑型非經腸(亦即，皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，該液體諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之油由石油、動物油、植物油或合成來源之油說明，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合之脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合之脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適合之皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合之清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及乙酸烷基胺；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及單酸甘油酯硫酸酯，及磺基丁二酸酯；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或氧化 乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分於溶液中。有利地亦可使用防腐劑及緩衝劑。為將注射部位之刺激減至最小或消除，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水-親油平衡值(HLB)之非離子型界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB之單一組分或可為兩種或兩種以上具有所需HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之界面活性劑之說明為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類別(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及氧化乙烯與由氧化丙烯與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配，該等懸浮劑諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如 油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
本發明之組分亦可以用於藥物直腸投與之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合之無刺激賦形劑混合來製備此等組分，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此會在直腸中熔化以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一種調配物使用經皮傳遞裝置(「貼片」)。可使用該等經皮貼片來連續或不連續輸注控制量之本發明化合物。用於傳遞醫藥劑之經皮貼片的構造及使用為此項技術中所熟知(參見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於連續、脈衝式或按需傳遞醫藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械傳遞裝置將本發明之組分引入患者。用於傳遞醫藥劑之機械傳遞裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。用於例如將藥物直接投與腦中之直接技術一般涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的該可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
必需或需要時，本發明之組合物亦可含有其他習知醫藥學上可接受之混配成分，通常稱為載劑或稀釋劑。可使用將該等組合物製備成適當劑型之習知程序。該等成分及程序包括以下文獻中所述之彼等成分及程序，該等文獻各自以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配用於預期投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine/trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)； 黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香蘭素)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟 膏)；穿透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、 磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組合物可說明如下：
無菌靜脈內溶液：本發明所需化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得，且必要時調整pH值。用無菌5%右旋糖將該溶液稀釋至1-2mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投藥之凍乾粉末：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之本發明所需化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg葡聚糖40。用無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖將調配物復原至10mg/mL至20mg/mL之濃度，用生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，且經15分鐘至60分鐘藉由靜脈內團式注射或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：50mg/mL本發明所需水不溶性化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mL TWEEN 80 9mg/mL氯化鈉9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶性醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以致劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠狀二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可施用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延緩吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製備之固體口服劑型。此等單位劑型可在無水之情況下口服以便藥物立即溶解 及傳遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體凝固成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或起泡組分一起壓縮以產生欲用於在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
商業效用 組分A
根據如上文所提及之組合，式(IIa)及(IIb)之化合物及其立體異構體為化合物或組分A。根據該組合之化合物具有有價值的醫藥特性，使其商業上可用。詳言之，其抑制PI3K/AKT路徑且展現細胞活性。預期其商業上可適用於疾病療法(例如依賴於過度活化之PI3K/AKT的疾病)。PI3K/AKT路徑之異常活化為朝向人類腫瘤之起始及維持的必需步驟且因此其抑制(例如使用AKT抑制劑)應理解為用於人類腫瘤治療之有效途徑。關於最新評述，參見Garcia-Echeverria等人(Oncogene,2008,27,551-5526)。
組份B
由於前言部分中所論述之機制，組分B尤其適合於對腫瘤疾病(尤其發展成骨轉移之彼等腫瘤疾病)具有作用。
組合
本發明之組合因此可用於以下疾病之治療或預防：不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，或伴隨有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦 科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎臟、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
一個實施例係關於如技術方案1至7中任一項之組合之用途，其用於製備用於治療或預防癌症、尤其乳癌、前列腺癌、肝細胞癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移之藥劑。
在一個實施例中，本發明係關於包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B鹼土金屬放射性核種鐳-223之醫藥學上可接受之鹽的組合，其用於治療癌症適應症，尤其已知形成骨轉移之該癌症類型。
該等癌症類型為例如乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌或甲狀腺癌。
另一實施例係關於本發明之組合之用途，其用於製備用於治療或預防乳癌或前列腺癌及/或其轉移之藥劑，尤其其中該等轉移為骨轉移。
在一個實施例中，本發明係關於一種治療或預防個體癌症(尤其肝細胞癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌或乳癌)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如技術方案1至7中任一項之組合。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療或預防個體癌症(尤其肝細胞癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌或乳癌)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如技術方案1至7中任一項之組合。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療或預防個體癌症(尤其肝細胞癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌或乳癌及/或其轉移)之方法，其包含向該個體投與治療 有效量之如技術方案1至7中任一項之組合。
本發明之組合之較佳用途為治療乳癌及前列腺癌(尤其去勢難治性前列腺癌(CRPC))及骨轉移。
一個較佳實施例為本發明之組合用於治療前列腺癌(尤其去勢難治性前列腺癌(CRPC))及骨轉移之用途。
一個較佳實施例為本發明之組合用於治療乳癌及骨轉移之用途。
如本文所用，術語「不當」在本發明之上下文中，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應」之上下文中，應理解為較佳意謂反應低於正常或高於正常，且與該等疾病病理相關、造成或引起該等疾病病理。
本發明之組合可用於抑制、阻斷、減少、降低等細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。
本發明包括一種方法，其包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明化合物A及有效治療病症之量的本發明化合物B，或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。
過度增殖病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及其他影響皮膚之增生、良性前列腺增生(BPH)以及惡性瘤形成。用本發明化合物可治療之惡性瘤形成的實例包括實體腫瘤及血液腫瘤。實體腫瘤可藉由乳房、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、結腸、肛門、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)、食道、子宮內膜、生殖細胞、頭頸部、腎臟、肝、肺、喉及咽下部、間皮瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰門之腫瘤來例示。惡性瘤形成包括遺傳癌，其藉由視網膜母細胞瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)來例示。此外，惡性瘤形成包括該等器官中之原 發性腫瘤及在遠端器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液腫瘤可藉由侵襲性及惰性形式之白血病及淋巴瘤，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病(Hodgkins disease)、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤來例示。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群及未知原發性部位之癌症以及AIDS相關惡性病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)：前列腺癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及陰門癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸部癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，而且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係按照慣例使用，例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等目的。
本發明之組合亦可用於治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病。
血管生成之不當及異位表現可對有機體有害。許多病理學病狀與額外血管生長有關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜-靜脈閉塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植物再狹窄等。此外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致腫瘤迅速擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進轉移及由此引起的 癌症擴散。因此，可使用本發明之組合來治療及/或防治任何前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增殖或血管生成所涉及之其他類型細胞增殖得以抑制、阻斷、減少、降低等，以及促使該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
劑量及投藥 組份A
基於已知用於評估可用於治療過度增殖病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，以及藉由此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較，可容易地測定用於治療各預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之任一者所投與之活性成分之量可依據諸如以下考慮而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療時段、所治療患者之年齡及性別、及所治療病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。化合物之臨床上適用之給藥時程範圍為一日一次至三次給藥至每四週一次給藥。此外，「藥物假期」(其中在某一段時間內不給與患者藥物)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分且可每日投與一或多次或一日投與不到一次。用於藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之平均每日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日表面給藥方案較佳為0.1至200mg，每日投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之每日劑量所需之濃度。平均每日吸入 式給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
組份B
鐳-223注射液之較佳給藥方案為以4週時間間隔給予每公斤體重50kBq，一個療程由6次注射組成。在I期臨床試驗中評估至多每公斤體重250kBq之單次鐳-223劑量。在此劑量下所觀察到的不良反應為腹瀉及可逆性骨髓抑制(包括一例(1/5)3級嗜中性球減少症)。
舉例而言，二氯化鐳-223水溶液可供應於含有6ml填充體積之單次劑量10ml小瓶中。此產品具有1,000kBq/mL(0.03mCi/mL)之鐳-223的放射性濃度，相當於在參考日期0.53ng/mL之鐳。
鐳-223待由合格人員以緩慢團式注射形式靜脈內投與。靜脈內接入線應用於鐳-223之投與。該線必須在鐳-223注射前後用等滲生理食鹽水沖洗。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所需治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
本發明之組合
本發明之組合可特別用於腫瘤生長及轉移之治療及防治(亦即預防)，尤其在存在或不存在腫瘤生長預治療之情況下用於所有適應症及階段之實體腫瘤，更尤其為擴散到骨中之彼等腫瘤類型。
用於特定藥理學或醫藥特性之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本發明之組分A及組分B之組合可作為唯一醫藥劑，或在組分A、B及C之所得組合不引起不可接受之不利影響的情況下，與一或多 種其他醫藥劑C組合投與。舉例而言，本發明之組分A及B之組合可與組分C(亦即一或多種其他醫藥劑)組合，該一或多種其他醫藥劑諸如已知抗血管生成劑、抗過度增殖劑、消炎劑、止痛劑、免疫調節劑、利尿劑、抗心律不齊劑、抗高膽固醇血症劑、抗血脂異常劑、抗糖尿病劑或抗病毒劑及其類似物，以及其混合物及組合。
組分C可為一或多種醫藥劑，諸如131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐株單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、賽利克西(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克盤利昔(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素 (daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、德尼單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓、小紅莓+雌酮、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依伯汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、穀特昔姆(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組胺(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125種粒(I-125 seed)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α(interferon alfa)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、伊披力默單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀 (lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝基可潤(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種粒、帕米膦酸(pamidronic acid)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲唑(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、皮西板尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、雷諾莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽 (romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普魯塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙力度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲洛磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、範得它尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)或其組合。
或者，該組分C可為選自以下之一或多種其他醫藥劑：吉西他濱、太平洋紫杉醇、順鉑、卡鉑、丁酸鈉、5-FU、小紅莓、他莫昔芬、依託泊苷、曲妥珠單抗、吉非替尼、甘樂能(intron A)、雷帕黴素(rapamycin)、17-AAG、U0126、胰島素、胰島素衍生物、PPAR配位體、磺醯脲藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、PTP-1B抑制劑、DPP- IV抑制劑、11-β-HSD抑制劑、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、分泌素或分泌素衍生物。
可作為組分C添加至本發明之組分A及B之組合中的視情況選用之抗過度增殖劑包括(但不限於)Merck Index第11版(1996)中針對癌症化學療法藥物方案所列舉之化合物，該文獻以引用的方式併入本文中，該等化合物諸如天冬醯胺酶、博萊黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋天冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、道諾黴素、小紅莓(阿黴素)、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適合作為組分C與本發明之組分A及B之組合一起使用的其他抗過度增殖劑包括(但不限於)在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編者Molinoff等人，由McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)中確認用於贅生性疾病治療之彼等化合物，該文獻以引用的方式併入本文中，該等化合物諸如胺魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'-二氟去氧胞嘧啶核苷、多西他賽、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸酯、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇(此時組分B本身不為太平洋紫杉醇)、噴司他丁、N-磷酸乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴 素、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷、丙酸睾酮(testosterone propionate)、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞賓。
適合作為組分C與本發明之組分A及B之組合一起使用的其他抗過度增殖劑包括(但不限於)其他抗癌劑，諸如埃博黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及拓朴替康。
一般，將作為組分C之細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明之組分A及B之組合組合使用將用來：(1)與單獨投與任一藥劑相比，在減少腫瘤生長及/或轉移方面產生較佳功效或甚至消除腫瘤及/或轉移，(2)投與較少量之所投與化學治療劑；(3)提供在患者中良好耐受之化學治療性治療，其有害藥理學併發症比使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到之有害藥理學併發症少；(4)治療哺乳動物、尤其人類之較廣範圍之不同癌症類型；(5)在所治療之患者中提供較高反應率；(6)在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活時間；(8)提供較長的腫瘤進展時間，及/或(9)與其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情況相比，產生之功效及耐受性結果至少與單獨使用之藥劑的功效及耐受性結果同樣良好。
實驗部分
如本申請案所引用之此項技術中所述之流程及程序(參見前言部分)揭示在其實驗部分內得出AKT-化合物(其為本發明組合之較佳化合物A)之通用合成途徑及特定程序，組分B之合成揭示於WO2000/040275中。
證明本發明之化合物A及B之組合的協同效應之實例
在與人類乳癌骨轉移性疾病之特徵類似的同源動物模型中測試化合物A及化合物B之單一療法及組合。此模型可有效用於測試癌症藥物候選物對於乳癌細胞轉移至骨之作用。
關於此擴展，將4T1-GFP螢光小鼠乳癌細胞接種至4-5週齡雌性Balb/c小鼠之左心室中。在接種後1-2週內，可藉由GFP螢光及X射線放射性照相術目測發展出溶骨性骨轉移之動物。
在腫瘤細胞接種後第7天，根據放射性照相術及腫瘤轉移之存在將動物隨機分組。給予動物單次劑量之鐳223或媒劑、每日劑量之AKT抑制劑或單次劑量之鐳223及每日連續劑量之AKT抑制劑的組合治療。在接種後第13天或當其瀕死時則更早處死動物。在處死時藉由x射線及螢光成像來量測溶骨性病灶及全身腫瘤負荷。此外，收集左側及右側脛骨及股骨之組織樣品用於其他組織形態分析。將組織包埋於石蠟中用於骨及腫瘤區域之組織形態分析。
結論：
AKT激酶之藥理學抑制作用出乎意料地使4T1腫瘤細胞對於鐳223治療敏感。使用鐳223及AKT抑制劑組合治療4T1乳房腫瘤細胞產生對活體內腫瘤生長之大於累加(協同)的抑制作用，而全身腫瘤負荷明顯減少。此外，鐳223+AKTi組合治療可有效減小總溶骨面積，而鐳223或AKT抑制劑單一療法皆未達成此目的。此外，骨部分中之壞死及纖維變性面積隨組合治療而顯著增加。
此等結果表明使用AKT激酶抑制劑及鐳223之腫瘤細胞組合治療與各別單一藥劑治療相比具有優越的治療功效。
在MCF7(一種具有ER+及活化PIK3CA突變之乳癌細胞株)中，化合物B僅顯示對腫瘤細胞增殖之略微抑制，而化合物A顯示有效的抗增殖活性。化合物A與化合物B之組合進一步增強抗增殖作用。化合物A與化合物B之單一療法不能誘發腫瘤細胞死亡，而在組合組中證明對細胞凋亡之強誘導。
在4T1(一種三重陰性轉移性乳癌細胞株)中，化合物B及化合物A在較低(250nM)劑量下僅顯示對腫瘤細胞增殖之中度抑制，而化合物B在較高劑量下顯示強抗增殖作用。化合物A與化合物B之組合顯示顯著的協同效應。
在PC3(一種腫瘤抑制基因PTEN功能損失型AR陰性CRPC細胞株)中，化合物B顯示對腫瘤細胞增殖之中度抑制，且在化合物A下觀察到較佳抗增殖活性。所有組合組與相應單一療法組相比均顯示協同效應。
在LNCaP(一種腫瘤抑制基因PTEN功能損失型AR陽性CRPC細胞株)中，化合物B在高劑量(1600Bq/mL)下有效且化合物A顯示強抗增殖作用。化合物A與化合物B之組合在低劑量(250nM及800Bq/mL)下顯示協同抗增殖作用。雖然在高劑量組合組中由於化合物A之有效單 一藥劑活性而不能證明協同抗增殖作用，但在低劑量與高劑量組中之卡斯蛋白酶3/7細胞凋亡分析中觀察到強協同效應。
總之，化合物A與化合物B之組合在所測試之所有4種乳房及前列腺腫瘤細胞株中證明直接且協同的抗腫瘤活性，亦在激素受體陽性MCF7(ER+)乳癌及LNCaP(AR+)前列腺腫瘤細胞株中觀察到腫瘤細胞死亡之協同誘導。
AKTi為如WO 2012/136776之實驗部分的實例5中所揭示之AKT抑制劑。
圖1：在處死時基於螢光成像之全身腫瘤負荷(mm2，中值±IQR25%±min/max)。
藉由鐳223+AKTi組合治療降低全身腫瘤負荷。使用克魯斯凱-沃利斯檢驗(Kruskal-Wallis test)進行統計分析。當觀察到統計差異(p=<0.0015703)時，使用曼-惠特尼U檢驗(Mann-Whitney U-test)進行相對於對照組之成對比較。記號：＊＊=統計學上顯著的差異，其中p值<0.01，且NS=非顯著。
組：對照組(Ctrl；組1)接受鐳223媒劑(檸檬酸鈉緩衝液)，靜脈 內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；鐳223組接受300kBq/kg之鐳223，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；AKTi組接受50mg/kg AKTi，每日經口及鐳223媒劑，靜脈內一次；組合組接受300kBq/kg鐳223，靜脈內一次及50mg/kg AKTi，每日經口。
圖2：在處死時之總溶骨面積(mm2，中值±IQR25%±min/max)。
使用AKTi及鐳223之組合治療減小總溶骨面積。
組：對照組(Ctrl；組1)接受鐳223媒劑(檸檬酸鈉緩衝液)，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；鐳223組接受300kBq/kg之鐳223，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；AKTi組接受50mg/kg AKTi，每日經口及鐳223媒劑，靜脈內一次；組合組接受300kBq/kg鐳223，靜脈內一次及50mg/kg AKTi，每日經口。
圖3：整個骨部分中之總壞死面積(mm2，中值±IQR25%±min/max)。
使用克魯斯凱-沃利斯檢驗進行統計分析。當觀察到統計差異(p=1.8649e-05)時，使用曼-惠特尼U檢驗進行相對於對照組之成對比較。記號：＊＊＊=統計學上顯著的差異，其中p值<0.001，＊＊=p值<0.01，＊=p值<0.05，且NS=非顯著。
組：對照組(Ctrl；組1)接受鐳223媒劑(檸檬酸鈉緩衝液)，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；鐳223組接受300kBq/kg之鐳223，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；AKTi組接受50mg/kg AKTi，每日經口及鐳223媒劑，靜脈內一次；組合組接受300kBq/kg鐳223，靜脈內一次及50mg/kg AKTi，每日經口。
圖4：整個骨部分中之總纖維變性面積(mm2，中值±IQR25%±min/max)。
在使用AKTi及鐳223之組合治療後，已偵測到總纖維變性面積增加。
使用克魯斯凱-沃利斯檢驗進行統計分析。當觀察到統計差異 (p=2.1788e-08)時，使用曼-惠特尼U檢驗進行相對於對照組之成對比較。記號：＊＊＊=統計學上顯著的差異，其中p值<0.001，＊＊=p值<0.01，＊=p值<0.05，且NS=非顯著。
組：對照組(Ctrl；組1)接受鐳223媒劑(檸檬酸鈉緩衝液)，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；鐳223組接受300kBq/kg之鐳223，靜脈內一次及PEG/Wfi 60：40 pH 4.0，每日經口；AKTi組接受50mg/kg AKTi，每日經口及鐳223媒劑，靜脈內一次；組合組接受300kBq/kg鐳223，靜脈內一次及50mg/kg AKTi，每日經口。
圖5.化合物A及化合物B在第1-5天對於MCF-7細胞增殖之作用及在第2天之細胞凋亡誘導。
(A)結果以WST-1增殖分析中所量測之吸光度(450nm)(平均值+SEM)形式展示。(B)結果以卡斯蛋白酶(Caspase)3/7/WST-1值(平均值+SEM)形式展示。將對照組小紅莓(C)、化合物A組(D1=250nM且D2=5000nM)及化合物B組(aD1=1600Bq/ml且aD2=800Bq/ml)之結果與基準組相比較。使用模型對比，將化合物A組及化合物B組與對應組合組(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1及D2+aD2)分開比較。在圖例中指示不同治療劑之p值。一個星號(＊)表明統計學上顯著的抑制作用，其中p值<0.05且三個星號(＊＊＊)表明p值<0.001，NS=非顯著。
圖6.化合物A及化合物B在第1-5天對於4T1乳房腫瘤細胞增殖之作用。
結果以WST-1增殖分析中所量測之吸光度(450nm)(平均值+ SEM)形式展示。將對照組小紅莓(C)、化合物A組(D1=250nM且D2=5000nM)及化合物B組(aD1=1600Bq/ml且aD2=800Bq/ml)之結果與基準組相比較。使用模型對比，將化合物A組及化合物B組與對應組合組(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1及D2+aD2)分開比較。在圖例中指示不同治療劑之p值。一個星號(＊)表明統計學上顯著的抑制作用，其中p值<0.05且三個星號(＊＊＊)表明p值<0.001，NS=非顯著。
圖7.化合物A及化合物B在第1-5天對於PC3前列腺腫瘤細胞增殖之作用。
結果以WST-1增殖分析中所量測之吸光度(450nm)(平均值+SEM)形式展示。將對照組小紅莓(C)、化合物A組(D1=250nM且D2=5000nM)及化合物B組(aD1=1600Bq/ml且aD2=800Bq/ml)之結果與基準組相比較。使用模型對比，將化合物A組及化合物B組與對應組合組(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1及D2+aD2)分開比較。在圖例中指示不同治療劑之p值。一個星號(＊)表明統計學上顯著的抑制作用，其中p值<0.05且三個星號(＊＊＊)表明p值<0.001，NS=非顯著。
圖8.化合物A及化合物B在第1-5天對於LNCaP前列腺腫瘤細胞增殖之作用及在第2天之細胞凋亡誘導。
(A)結果以WST-1增殖分析中所量測之吸光度(450nm)(平均值+SEM)形式展示。(B)結果以卡斯蛋白酶3/7/WST-1值(平均值+SEM)形式展示。將對照組小紅莓(C)、化合物A組(D1=250nM且D2=5000nM)及化合物B組(aD1=1600Bq/ml且aD2=800Bq/ml)之結果與基準組相比較。使用模型對比，將化合物A組及化合物B組與對應組合組(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1及D2+aD2)分開比較。在圖例中指示不同治療劑之p值。一個星號(＊)表明統計學上顯著的抑制作用，其中p值<0.05且三個星號(＊＊＊)表明p值<0.001，NS=非顯著。

Claims (13)

  1. 一種至少兩種化合物A及B之組合，其包含化合物A為AKT激酶抑制劑及化合物B為鹼土放射性核種鐳-223之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之組合，其中該鹼土放射性核種鐳-223之醫藥學上可接受之鹽為二氯化鐳-223。
  3. 如請求項1或2之組合，其中該化合物A為通式(IIb)化合物： 其中：R1b表示氫、羥基、鹵素、氰基、-N(R5b)(R6b)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)OR8b、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2R11b、-N(H)C(O)N(H)R11b、-S(O)n-C1-C6烷基、-S(O)2N(R5b)(R6b)或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(C1-C6烷基)-芳基、-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C3-C7環烷基)、-O-芳基、-O-(3員至7員雜環烷基)、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-(3員至7員雜環烷基)、-O-(C1-C6烷基)-芳基、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代 一或多次：羥基、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C4鹵烷基-、C1-C6烷氧基-、-N(R8b)(R9b)、氰基、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R10b)、-N(H)C(O)R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-N(H)S(O)2R11b、C3-C7環烷基、3員至7員雜環烷基-、芳基-；R2b表示氫、羥基、鹵素、氰基、-N(R5b)(R6b)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R8b)、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-S(O)n-(C1-C6烷基)、-S(O)2N(R5b)(R6b)或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(C1-C6烷基)-芳基、-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C3-C7環烷基)、-O-芳基、-O-(3員至7員雜環烷基)、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-(3員至7員雜環烷基)、-O-(C1-C6烷基)-芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：羥基、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C4鹵烷基-、C1-C6烷氧基-、-N(R8b)(R9b)、氰基、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R10b)、-N(H)C(O)R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-N(H)S(O)2R11b、3員至7員雜環烷基-、芳基-；R3b表示氫、羥基、鹵素、氰基、-N(R5)(R6)、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R8b)、-C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-S(O)n-(C1-C6烷基)、-S(O)2N(R5b)(R6b)或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C7環烷基-、芳基-、雜芳基-、-(C1-C6烷基)-芳基、-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C3-C7環烷基)、-O-芳基、-O-(3員至7 員雜環烷基)、-O-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-雜芳基、-O-(C1-C6烷基)-(3員至7員雜環烷基)、-O-(C1-C6烷基)-芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中該基團視情況經選自以下之取代基相同或不同地取代一或多次：羥基、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C4鹵烷基-、C1-C6烷氧基-、-N(R8b)(R9b)、氰基、-C(O)N(R8b)(R9b)、-C(O)O(R10b)、-N(H)C(O)R11b、-N(H)C(O)N(H)(R11b)、-N(H)S(O)2R11b、3員至7員雜環烷基-、芳基-；R4表示視情況經鹵素原子相同或不同地取代一次、兩次或三次之苯基；R5表示氫或C1-C6烷基，R6表示氫或C1-C6烷基，R8表示氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基，R9表示氫或C1-C6烷基，R10表示氫或C1-C6烷基，R11表示氫或C1-C6烷基，X、Y表示CH2；n為0、1或2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項3之組合，其中R1b表示氫、羥基、胺基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、咪唑-2-基、甲基、丙基、-O-(CH2)-O-CH3、-O-CH2-苯基、-O-CH2-環丙基、-C(O)OCH3、-C(O)-NHCH3、-C(O)-NH2、4-氟-苯基、-(CH2)2- C(O)OCH3、環丙基、-NH-C(O)CH3；R2b表示氫或甲基；R3b表示氫、羥基、胺基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-C(O)OCH3、-S-CH3、-SO2-CH3、溴、氯、三氟甲基、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NH(CH2)2-OH、-CH=CH2、4-氟-苯基、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CF3、-NH-SO2-CH3、-C(=O)CH3；R4b表示苯基；X表示CH2；及Y表示CH2；或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 如請求項1或2之組合，其中化合物A係選自由以下組成之AKT抑制劑之群：1-[4-(6-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[3-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸乙酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-溴-8-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸 1-[4-(6,8-二甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯1-[4-(6-乙基-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺鹽酸鹽1-[4-(6,8-二乙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-乙基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-氯-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪- 2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-氯-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[8-(苯甲氧基)-6-氯-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6-氯-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-醇1-{4-[6-(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6,8-二甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺1-{4-[6-(甲基硫基(sulfanyl))-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}乙醯胺 N-{2-[4-(1-1-{4-[6-(甲磺醯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}-2,2,2-三氟乙醯胺1-[4-(6-溴-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[6,8-雙(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}乙酮1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}甲磺醯胺1-[4-(6-氯-8-環丙基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(3-苯基-8-丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-胺N-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}乙醯胺1-[4-(6-氯-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠 嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-{4-[7,8-二甲基-6-(甲基硫基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6-乙氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯{1-[4-(8-乙醯胺基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪 唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-乙基-3-苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N,N-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-(2-羥乙基)-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺3-{2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基}丙酸甲酯1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(8-丁氧基-6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-醇({2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基}氧基)乙酸甲酯，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之組合，其中化合物A係選自由以下組成之AKT抑制劑之群：2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-[4-(6-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6-溴-8-甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺1-[4-(6,8-二甲基氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺鹽酸鹽1-{4-[6-氯-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-甲氧基-N-甲基-3-苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺 2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6,8-二甲醯胺1-[4-(6-甲氧基-7,8-二甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲酸甲酯2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-乙氧基-3-苯基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-8-(環丙基甲氧基)-N-甲基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-N-甲基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-甲醯胺1-{4-[6-甲氧基-3-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基]苯基}環丁胺1-[4-(6,8-二乙氧基-3-苯基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基]環丁胺，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之組合，其中作為抑制AKT激酶之化合物的化合物A為2-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]-噠嗪-6-甲醯胺，或該化合物之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體 或立體異構體，或該互變異構體或該立體異構體之鹽、尤其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種如請求項1至7中任一項之組合之用途，其係用於製備用於治療或預防癌症、尤其乳癌、前列腺癌、肝細胞癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移之藥劑。
  9. 一種如請求項8之組合之用途，其係用於製備用於治療或預防乳癌或前列腺癌及/或其轉移之藥劑。
  10. 如請求項9或10之用途，其中該等轉移為骨轉移。
  11. 一種治療或預防個體癌症、尤其肝細胞癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌或乳癌之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至7中任一項之組合。
  12. 一種套組，其包含以下之組合：一或多種如請求項3至7中任一項所定義之化合物A；一或多種如請求項1或2所定義之化合物B；及視情況一或多種其他醫藥劑C；其中該等組分A及B中之兩者或任一者視情況呈醫藥調配物形式，備用於同時、共同、分開或依次投與。
  13. 一種組合物，其含有如請求項1至7之組合以及醫藥學上可接受之成分。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2018153975A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer As Combination therapy comprising a radiopharmaceutical and a dna-repair inhibitor

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