TW201418254A - 作為ｃ－Ｍｅｔ酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物 - Google Patents

作為ｃ－Ｍｅｔ酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種作為c-Met抑制劑的新型的稠合吡啶衍生物(如式I所示)，及其合成方法，以及其在治療c-Met調節紊亂中的應用。□

Description

作為c-Met酪氨酸激酶抑制劑的新型稠合吡啶衍生物
本發明涉及一系列作為c-Met抑制劑的新型稠合吡啶衍生物及其製備方法與其治療c-Met調節失調的用途。
新的分子試劑靶向疾病相關的特定的信號傳導通路，產生了潛在的治療利益，因此，研究正常狀態和病理狀態下的信號傳導通路具有極大的價值。
受體酪氨酸激酶(RTKs)是信號傳導通路中的關鍵酶，它催化蛋白質胞漿內C末端結構域的酪氨酸殘基的自身磷酸化。產生結合位點召集下游蛋白並引發涉及細胞生長，增殖和生存的一系列信號傳導。更普遍的是，解除激酶信號傳導的控制，涉及包括免疫學、炎症性疾病、心血管疾病和神經退行性疾病的多元化病理狀態的相互牽連。已知的受體酪氨酸激酶包括20個家族，並且其中很多是致癌基因(Blume-Jensen P et al.2001.Nature 411 355-365)。c-Met是受體酪氨酸激酶的亞族原型的成員，該受體酪氨酸激酶(RTKs)包括巨噬細胞刺激蛋白受體(Ron)相關的蛋白質及它的雞同源基因(Sea)。內源性配體是生長和運動因子肝細胞生長因子(HGF又稱擴散因子)。儘管C-Met和HGF在各種組織型中表達，但它們通常僅限於在上皮細胞和間充質 細胞起源的細胞中表達。相反，腫瘤細胞通常過度表達激活的c-Met。
現在，越來越多的來自動物實驗和癌症患者的令人信服的證據表明：在惡性腫瘤的發展、進展中，特別是入侵型的惡性腫瘤，HGF-Met信號起了重要作用。在很多癌症患者中，c-Met和HGF相對於周圍組織高表達，並且它們的高表達與病人預後不佳相關(Jiang,W et al.1999 Crit.Rev.Oncol.-hematol.,29,209-248)。c-Met激酶結構域的激活位點突變涉及偶發性和遺傳性的乳狀腎癌的相互影響(Danilkovitch-Miagkova,A et al 2002.1 J.Clin.Invest.109,863-867)。c-Met是癌症和惡性腫瘤的標記，並且c-Met-HGF信號傳導抑制劑有望改善相關癌症的疾病進展。
本發明涉及一種作為c-Met有效抑制劑的新型稠環吡啶化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物。本發明所述化合物結構通式如式(I)所示：
其中，B選自O、S、OCH2、SCH2，或者B不存在；R1、R2、R3和R4分別獨立地選自氫、鹵素、取 代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、C1-8烷醯基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基、C1-8烷醯氧基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；A選自N或CH；n是0、1、2或3；R5獨立地選自鹵素、取代和未取代的C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、-S(O)0-2R50、或-C(O)R50；R50獨立地選自氫、取代或未取代的C1-6烷基；Z選自NHR6或式(II)所示的基團：
其中，R18和R19分別獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8 烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基或芳基磺醯基；R6選自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)所示的基團：
其中， B1是，其中每個Q1選自C(R7)2；B2是NHQ2；Q2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環烷基；或者，B1和B2與它們之間的羰基一起，共同形成5到10元取代或未取代的雜環芳基，或者，取代或未取代的雜環基；Q3選自氫、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基，取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8 烷基)雜環芳基，或者取代或未取代的(C1-8烷基)雜環烷基；X1選自NR8或CR8R9；R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、-CN、-NO2、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基、C1-8烷醯氧基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基，或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。關於式(I)所示化合物，本發明進一步提供了一些優選的技術方案。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-8芳基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲醯基，或C1~5烷氧基，或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-4烷基，或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨 立地選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基或苯基，或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、F或甲基，或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨立地選自氫或鹵素。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨立地選自F、Cl或Br。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4獨立地選自甲基、乙基或丙基。
一些實施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4均為氫。
一些實施方式中，式(I)中的R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
一些實施方式中，式(I)中的R3和R4一起形成=O。
一些實施方式中，式(I)中的n是0或1。
一些實施方式中，式(I)中的n是1。
一些實施方式中，式(I)中的R5選自氫、鹵素、-N(R50)2、-C(O)R50或取代或未取代的C1-4烷基，其中R50選自氫、甲基、乙基或丙基。
一些實施方式中，式(I)中的R5選自鹵素，或者取代或未取代的C1-4烷基。
一些實施方式中，式(I)中的R5選自氫或鹵素。
一些實施方式中，式(I)中的R5選自氫、F、Cl或Br。
一些實施方式中，式(I)中的R5選自氫、F、甲基、-NH2或COCH3。
一些實施方式中，式(I)中的R5選自F或甲基。
一些實施方式中，式(I)中的R5是F。
一些實施方式中，式(I)中的B是O，或B不存在。
一些實施方式中，式(I)中的B不存在。
一些實施方式中，式(I)中的A是CH。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19各自獨立地為氫，取代或未取代的C1-4烷基，或取代的或未取代的C6-8芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19分別獨立地選自氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的C6-8芳基、取代或未取代的雜環芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19分別獨立地選自氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19分別獨立地選自氫、甲基、苯基或鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19分別獨立地選自氫、甲基，或鹵素 取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19分別獨立地選自氫、甲基、苯基或者F或Cl取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18和R19分別獨立地選自氫、甲基或F取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18是氫或甲基，R19是F取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自含有式(II)的基團，其中，R18是甲基，R19是F在對位取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z是NHR6，R6選自含有式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基團，其中，Q3、R8和R9各自獨立地為氫，鹵素，取代或未取代的C1-3烷基，或者取代或未取代的C6-8芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z是NHR6，R6選自含有式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基團，其中，Q3、R8和R9各自獨立地為氫、取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z是NHR6，R6選自含有式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基團，其中，Q3、R8和R9各自獨立地為氫、甲基、苯基或鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z是NHR6，R6選自含有式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的基團，其中，Q3、R8和R9 各自獨立地為氫、甲基、苯基或對位F取代的苯基。
一些實施方式中，Q3是氫、苯基或對位F取代的苯基。
一些實施方式中，R8是取代或未取代的苯基，R9是氫。
一些實施方式中，R8為苯基或鹵素取代的苯基，R9是氫。
一些實施方式中，R8為對位鹵素取代的苯基，R9是氫。
一些實施方式中，R8為對位F取代的苯基，R9是氫。
一些實施方式中，X1是NR8，R8是氫或C1-3烷基。
一些實施方式中，X1是NR8，R8是甲基。
一些實施方式中，R8、R9和R10均為氫。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、鹵素、取代或未取代的C1-3烷基，或者取代或未取代的C6-8芳基；R8和R9分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C6-8芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、取代或未取代的甲基、乙基、丙基、取代或未取代的苯基；R8和R9分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、甲基、乙基、丙基或環取代或未取代的苯基；R8和R9分別獨立地選自氫、取代或未取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、甲基、苯基或被鹵素取代的苯基；R8和R9分別獨立地選自氫、甲基、苯基或鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、甲基、苯基或在對位被鹵素取代的苯基；R8和R9分別獨立地選自氫、苯基或在對位鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、甲基、苯基或在對位F取代的苯基；R8和R9分別獨立地選自氫、苯基或對位F取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫、甲基、苯基或在對位被F取代的苯基；R8是氫，R9選自氫、苯基或在對位被F取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫；R8選自取代或未取代的苯基；R9是氫。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選 自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫；R8選自苯基或被鹵素取代的苯基；R9是氫。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫；R9是氫，R8選自在對位被鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VI)的基團，其中，Q3是氫；R9是氫，R8選自在對位被F取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VII)的基團，其中，Q3是氫、取代或未取代的芳基；R8、R9和R10分別獨立地選自氫、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VII)的基團，其中，Q3是氫、取代或未取代的苯基；R8、R9和R10分別獨立地選自氫、取代或未取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VII)的基團，其中，Q3選自被鹵素取代的苯基；R8、R9和R10是氫。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VII)的基團，其中，Q3選自在對位被鹵素取代的苯基；R8、R9和R10是氫。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(VII)的基團，其中，Q3選自在對位被氟取代的苯基；R8、R9和R10是氫。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(V)的基團，其中，Q3是選自取代或未取代的苯基；X1是NR8，R8選自氫、鹵素或取代或未取代的C1-3烷基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(V)的基團，其中，Q3是苯基；X1是NR8，R8選自氫或C1-3烷基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(V)的基團，其中，Q3是苯基；X1是NR8，R8選自甲基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(III)的基團，其中，R7選自氫、鹵素，或者取代或未取代的C1-3烷基；Q2選自取代或未取代的C6-8芳基，或者取代或未取代的C6-8雜環芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(III)的基團，其中，R7選自氫或C1-3烷基；Q2選自取代或未取代的C6-8芳基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(III)的基團，其中，R7選自氫；Q2選自取代或未取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(III)的基團，其中，R7是氫；Q2是苯基或被鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(III)的基團，其中，R7是氫；Q2是被鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選 自含有式(III)的基團，其中，R7是氫；Q2是對位鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(III)的基團，其中，R7是氫；Q2是對位F取代的苯基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，R8和R9分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-5烷基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，R8和R9分別獨立地選自氫或鹵素。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，R8和R9分別獨立地選自F、Cl或Br。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，R8和R9分別獨立地選自甲基、乙基或丙基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，Q3選自氫、取代或未取代的C6-8芳基、取代或未取代的C1-5烷基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，Q3選自氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，Q3選自氫、甲基、乙基或丙基。
一些實施方式中，式(I)中的Z選自NHR6，R6選自含有式(IV)的基團，其中，Q3是苯基。
關於式(I)所示化合物，本發明進一步提供了一些更優選的技術方案。
一些實施方式中，式(I)所示化合物即式(VIII)所示化合物。
其中，R1、R2、R3和R4分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-3烷基；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；R5獨立地為鹵素，或者取代或未取代的C1-3烷基；n是0或1；Q3選自氫，或者取代或未取代的C6-8芳基；R8和R9分別獨立地選自氫、甲基或鹵素取代的苯基。
本發明進一步提供了一些式(VIII)更優選的技術方案。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素，或者，取代或未取代的C1-4烷基；R5獨立地為鹵素，或者取代或未取代的C1-3烷基；n是0或1；Q3是氫，或者取代或未取代的C6-8芳基；R8和R9各自獨立 為氫、甲基、苯基或鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫或鹵素，或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；R8和R9各自獨立為氫、苯基或鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫或鹵素。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1和R2為F，R3和R4為氫。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1和R2為氫，R3和R4為F。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1、R2、R3和R4均為氫。
一些實施方式中，式(VIII)中的R1和R2一起形成=O。
一些實施方式中，式(VIII)中的R3和R4一起形成=O。
一些實施方式中，式(VIII)中的R5是鹵素；一些實施方式中，式(VIII)中的Q3是氫。
一些實施方式中，式(VIII)中的R5為F，Q3為氫。
一些實施方式中，式(VIII)中的R9是氫，R8是氫或鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R9是氫，R8是對位鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R9是氫，R8是對位氟取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R8是氫；R9選自 氫、苯基或被鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R8是氫；R9是在對位被鹵素取代的苯基。
一些實施方式中，式(VIII)中的R8是氫；R9是在對位被氟取代的苯基。
本發明進一步提供了一些關於化學式(I)所示化合物的特別優選的技術方案，所述化合物選自實施例1-73，包括：N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3- 氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮；5-(5-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並 [3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-[5-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代- 苯基)-醯胺；5-[5-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺； 1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺； 2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；N-(4-(3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-9-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(7,7-二甲基-6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二氟代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；N-(4-(2,2-二氟代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡 啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[2,3-二氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；N-(4-(3',4'-二氫螺環[環丙烷-1,2'-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪]-8'-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟代-4-(2-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；8-(2-氟代-4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺)苯氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-2-甲醯胺；N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-(2-羥乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；或N-(3-氟代-4-(2'-氧代-1',2'-二氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-4'-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種上述化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，所述化合物與所述輔料的重量比範圍是0.0001-10。
此外，本發明還提供了上述藥物組合物製備藥物的應用。
本發明進一步提供了所述應用的優選技術方案：作為優選，所述應用為用於製備治療或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的藥物。
作為優選，所述應用為用於製備延緩或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進展的的藥物。
作為優選，所述應用為用於製備治療或延緩癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進展或發病的藥物。
本發明還提供了上述至少一種化合物藥物製備的應用。
作為優選，所述應用為用於製備治療或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的藥物。
作為優選，所述應用為用於製備延緩或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進展的藥物。
作為優選，所述應用為用於製備治療或延緩癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進展或發病的藥物。
此外，本發明還提供了上述至少一種化合物的應用，即其用於治療癌症、預防癌症轉移、治療心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂。
作為優選，上述在藥物製備中應用為上述至少一種化合物作為c-Met抑制劑的藥物。
本發明還提供了一種治療患有蛋白激酶活性調節病症患者的方法，所述方法包括給患者施用有效治療劑量的上述至少一種本發明提供的化合物或其藥學上可接 受的鹽。
作為優選，在上述方法中，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、Aurora A、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAK1、PAK2或TAK1。
作為優選，在上述方法中，所述蛋白激酶活性調節病症是癌症。
作為優選，在上述方法中，所述癌症是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎瘤、造血系統惡性腫瘤或惡性腹水。
本發明還提供了上述至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的應用。
進一步提供了至少一種上述化合物或其可接受的鹽在治療癌症的應用。
此外，還提供了一種治療選自由哺乳動物的肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌症、遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌和胃癌構成的組的癌症的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效治療劑量的本發明提供的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽。
另一方面，本發明提供了一種用於治療c-Met酪氨酸激酶調節紊亂患者的方法，包括向所述患者施用有效治療劑量的上述化合物的步驟。
除非另有說明術語“鹵”(halo)或“鹵素”(halogen)，是指氟、氯、溴或碘。優選的鹵素是指氟、氯及溴。
本發明中，除非另有說明，術語“烷基”包括直鏈、支鏈或環狀的飽和烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、n-己基、2-己基、2-甲基戊基及環己基。類似的，C1-8烷基中的“C1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的基團。
術語“烷氧基”是前述的直鏈、支鏈或環狀烷基的氧醚形式。類似地，術語“烯基”和“炔基”包括直鏈、支鏈或環狀烯基和炔基。
術語“羥基烷基”指烷基鏈末端連接一個羥基的基團，其分子式為烷基-OH0術語“氨基烷基”是指由被一個氨基取代的烷基(如，-烷基-NH2)。術語“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基(如，-NH-烷基)。術語“二烷基氨基”是指被兩個相同或不同的烷基取代的氨基(如，-N-(烷基)2)。
本發明中，除非另有說明，術語“芳基”，指未取代或取代的單環或多環芳香基團。優選為6到10元的單環或雙環芳香基團，如苯基、萘基。最優選為苯基。
本發明中，除非另有說明，術語“雜環烷基”(heterocyclyl)，是指未取代或取代的穩定的3到8元單環飽和環系，由碳原子及1到3個選自N、O或S的雜原子組成，其中N或S原子可選擇性的被氧化，N原子也可以是季銨形式。雜環烷基可以連接在任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子上。雜環烷基的例子包括但不限於，氮雜環丁烷基 、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、氧代氮雜卓基、氮雜卓基、四氫呋喃基、二氧戊烷基、四氫咪唑基，四氫噻唑基，四氫噁唑基，四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞碸基、硫代嗎啉碸和噁二唑基。
本發明中，除非另有說明，術語“雜環芳基”，是指未取代或取代的穩定的5元或6元單芳環系，或未取代或取代的9元或10元苯並稠雜芳香環系或雙雜芳香環系，所述苯並稠雜芳香環系或雙雜芳香環系由碳原子及1到4個選自N、O或S的雜原子組成，其中N或S原子也可選擇性的被氧化，N原子也可以是季銨形式的。雜環芳基可以連接在任何能夠產生穩定結構的雜原子或碳原子上。雜環芳基的例子，包括但不限於，噻吩基、呋喃基、咪唑基、異惡唑基、惡唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異惡唑基、苯並惡唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語“羰基”是指C(O)基團。
無論何時，術語“烷基”或“芳基”或者其首碼詞根出現在取代基名稱中(如芳烷基、二烷基氨基)，均應按前述的“烷基”和“芳基”定義對取代基進行限定性解釋。碳原子的指定數量(如C1-C6)將獨立的表示在一個烷基部分或在一個更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作為首 碼詞根)中的碳原子的數量。
術語“烷基亞磺醯基”是指含有一定或任意碳原子個數的直鏈或支鏈的烷基亞碸化合物(如，C1-6烷基亞磺醯基，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基，異丙基亞磺醯基等)。
術語“烷基磺醯基”是指含有一定或任意碳原子個數的直鏈或支鏈的烷基碸化合物(如，C1-6烷基磺醯基，甲基磺醯基，乙基磺醯基，異丙基磺醯基等)。
術語“烷硫基”是指指含有一定或任意碳原子個數的直鏈或支鏈的烷基硫醚化合物(如，C1-6烷硫基，甲硫基，乙硫基，異丙基硫基等)。
術語“烯氧基”是指-O-烯基，烯基定義同前。
術語“炔氧基”是指-O-炔基，炔基定義同前。
本發明中術語“組合物”包括含有特定數量的特定組分的產品，也包括任何由特定數量的特定組分直接或間接得到的產品。因此，包括本發明中的化合物作為活性組分的藥物組合物和製備該化合物的方法都是本發明的內容。而且，一些化合物的晶型可以多晶型形式存在，這些也包括在本發明中。此外，一些化合物與水(如水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也包含在本發明中。
本發明提供的化合物也可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。藥物應用方面，本發明提供的化合物的鹽是指無毒的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的形 式包括藥學上可接受的酸/陰離子或堿/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以鹼性氮與無機酸或有機酸質子化的形式存在。典型的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸和三氟乙酸。藥學上可接受的堿/陽離子鹽，包括但不限於，鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是很容易在體內轉化成所需要的化合物功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法涉及的術語“給藥”包括施用本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對主體給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物治療所述的各種疾病。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)這類書中。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義，與其他分子中的任何取代基或特定位置的變數的定義是無關的。很容易理解，本發明中的化合物可以根據本學科現有技術選擇合適的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易用本學科現有技術或本發明中所述的方法進行製備合成。
本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的非對映異構體及其外消旋混合物、經拆解的單純對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上述式(I)顯示沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構。本發明包括式(I)所示化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。進一步地，立體異構體的混合物及分離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。本可以理解，製備此類化合物的合成過程中，或使用領域普通技術人員公知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這種方法制得的產品可以是立體異構體的混合物。
當式(I)所示化合物存在互變異構體時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的異構體和其藥學上可接受的鹽，及它們的混合物。
當式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽為溶劑化物或多晶型的形式時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型也不是特別限定的，只要該溶劑是藥理學上可以接受的就可以。例如水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的堿或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的堿，包括無機堿和有機 堿，制得其相應的鹽。從無機堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(ic和ous)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(ic和ous)、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別地，優選銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。能夠衍生成藥學上可接受的鹽的無毒有機堿包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機堿，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是堿時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，制得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。較優地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸酸和酒石酸。更優地，甲酸和鹽酸。由於式(I)所示化合物將作為藥物應用，所以優選使用基本上純的形式，例如，至少60%純度，更適當至少75%的純度，特別適當至少98%的純度(%是重量比)。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式(I)所示化合物(或其藥學上可接受的鹽)，一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和腸外(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式(I)所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以合併用藥作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，取決於想採用的給藥方式，例如，口服或注射(包括靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單位的形式，如包含預先確定劑量的活性組分的膠囊劑，扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和構成一個或多個必要組分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體 載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過均勻的的密切混合制得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性聯合用藥的化合物的也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體的例子，包括，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體的例子包括，糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子；包括二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可通過，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起壓制或成型製備。活性組分以可以自由流動的形式如粉末或顆 粒，與潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合，在適當的機器中，通過壓制可以制得壓制片劑。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，通過成型可以制得模製片。較優地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁襄劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的劑型包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95%。單位劑型一般包含約1毫克到約2克的有效組分，典型的是25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克，或1000毫克。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散體系。進一步地，防腐劑也可以，包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射使用的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成可用於即時配製無菌注射液的無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，優選抗微生物如細菌和真菌的污染的保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、 乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油，及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合，可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉，或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥裝置使用的形式。利用本發明式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏劑的製備是通過在上述化合物中加入親水性材料和水(二者總量約為化合物的5wt%到10wt%)，制得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以製成以固體為載體、適用於直腸給藥的形式。混合物形成單位劑量的栓劑是最優選的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可哥脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而制得。
除了上述提到的載體組分外，上述藥學製劑還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含有式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，也可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥 物的劑量水準約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和不適、中樞神經系統(CNS)的疾病和不適，有效治療的藥物劑量水準為每天0.01mg/kg體重到50mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，任何特定病人的具體劑量水準將取決於多種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
為了使上述內容更清楚、明確，下面將進一步闡述本發明。
本發明提供了一種新型化合物，用作c-Met活性抑制劑。本發明提供的化合物的結構通式如式(I)所示：
或其藥學上可接受的鹽，其中：B選自O、S、OCH2、SCH2或不存在； R1、R2、R3和R4分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；A選自N或CH；n是0、1、2或3，R5獨立地選自氫、鹵素、取代和未取代的C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、-S(O)0-2R50、或-C(O)R50；R50獨立地選自氫、取代或未取代的C1-6烷基；Z選自NHR6或式(II)所示的基團
其中，R18和R19分別獨立地選自氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取 代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基或芳基磺醯基；R6選自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)所示的基團：
B1是
Q1獨立地是C(R7)2；B2是NHQ2；Q2選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環烷基；B1和B2與它們之間的羰基一起，形成5到10元取代或未取代的雜環芳基，或者，取代或未取代的雜環烷基；Q3選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環基； X1選自NR8或CR8R9；R7、R8、R9和R10分別獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環烷基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞硫醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、-CN、-NO2、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基、C1-8烷醯氧基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基雜環芳基或取代或未取代的C1-8烷基雜環烷基。
本發明提供的下述化合物，可以使讀者更好地理解本發明所涵蓋的化合物：N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b] 吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮；5-(5-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺； 1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-[5-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺； 環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-[5-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫 -2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4- 氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；N-(4-(3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-9-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(7,7-二甲基-6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺； 5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二氟代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；N-(4-(2,2-二氟代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[2,3-二氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；N-(4-(3',4'-二氫螺環[環丙烷-1,2'-吡啶並[3,2-b][1,4] 嗪]-8'-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；8-(2-氟代-4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺)苯氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-2-甲醯胺；N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-(2-羥乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；或N-(3-氟代-4-(2'-氧代-1',2'-二氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-4'-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺。
正如此處的定義，術語“主體”是指一種動物，優選的是指哺乳動物，更優選的是指人，人類往往被當做治療、觀察或實驗的物件。本文中，術語“有效治療劑量”是指活性化合物或藥學成分的劑量，這樣的劑量能在組織、動物或人體內導致生物學或醫學上的反應，而這樣的反應正式被研究員、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求的，包括正被治療的疾病或不適症狀的緩解。
本發明所指的術語“取代的”(substitued)，包括多個取代基(如苯基、芳基、雜環烷基、雜環芳基)，優選為1到5個取代基，更優選為1到3個取代基，最優選為1到2個取代基，可分別獨立地選自取代基列表。有代表性的取代基包括但不限於，-X,-CH3,-C2H5,-OH,=O,-SH,=S,-NH2,-CX3,-CF3,-CN,-NO2,-OS(O2)OH,-C(O)OH，其中X表示鹵素。術語“取代的”(substitued)是在本技術領域內可以預料得到的或被允許取代的。但是，本領域內的技術人員可以理解取代是有選擇性的因而不會對化合物的藥學性質產生影響，也不會影響到其在藥物用途中的應用。
本發明的化合物可能含有不對稱碳原子。基於物理化學性質的差異，本領域普通技術人員可以通過熟知的方法將非對映異構體混合物分離為單一的非對映異構物，例如，色譜法或分步結晶法。對映異構體可以通過與適當的光學活性化合物(如乙醇)反應，將對映異構體混合物轉換成非對映體混合物，然後分離非對映異構體，並將所得單一非對映異構體轉化(如水解)為相應的純的對映異構體。所有這樣的異構體，包括非對映異構體混合物和純的對映體均被視為本發明的一部分。
一般情況下，本發明提供的化合物可根據方案1描述的一般合成路線進行製備，但本發明提供的化合物並不僅限於使用該路線進行製備。更具體地說，方案1描述的是稠合吡啶類化合物的合成方法。隨後的實施例更具體地解釋了方案1中的一般合成路線，以便本領域的普通技術人 員能夠製備和使用本發明提供的喹唑啉或喹啉化合物。
方案1概括了本發明提供的化合物的一般合成路線，例如，式(I)中的Z是NHR6。
本發明式(I)所示化合物，式(I)中的Z可由中間體5和相應的酸性化合物，R6-OH，採用普通的耦合反應條件形成醯胺化合物來製備，其中R6定義如上所述。相應的酸，R6-OH，可商業購得，或可根據文獻或本領域大量熟知的方法制得，其中R6定義如上所述。
方案1中說明了中間體5的一個常規合成路線。化合物1在較高的溫度、適宜的堿(如碳酸氫鈉)以及適宜的溶劑(如DMF)中可與中間體2發生常見的硝基還原反應，製備得到中間體5。中間體5也可通過化合物1與苯胺中間體3發生置換反應而製備得到，反應條件如方案1所述，較高 的溫度以及適宜的堿(如碳酸氫鈉)和適宜的溶液(如DMF)。
方案2概括了本發明提供的化合物的一般合成路線，例如，式(II)所示基團是Z。
適當的中間體6，其中R18和R19定義如上所述，可商業購得，或可根據文獻或本領域大量熟知的方法制得。在較高的溫度、適宜的堿(如碳酸氫鈉)以及適宜的溶液(如DMF)中，中間體6和化合物1可發生反應制得本發明所述化合物，例如，式(II)所示基團是Z。
為了製備本發明的藥物組合物，式(I)所示的一個或多個化合物或其鹽作為活性成分，可根據醫藥領域常規配料技術與藥學上可接受的載體進行混合，其中該載體可由於給藥方式(如口服或注射)的不同，而採用多種多樣的形式用以製備所需的劑型。適當的藥學上可接受的載體是本領域公知的，美國醫藥協會和英國醫藥學會出版的《藥用輔料手冊》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)記載了一些藥學上可接受的載體。在本發明化合物的製備過程中，由於保護分子結構中的敏感基團或反應性基團可能是必要的和/或有利的，可以採用常見的保護劑對其進行保護，這些方法在《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973)及《有機合成中的保護基》(T.W.Greene & P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1991)中均有記載，這些保護基可以在隨後步驟中使用本領域熟知的技術方便地除去。
活性化合物的給藥可以被任何能將化合物運送到反應場所(如癌細胞)的方法所影響。這些方法包括口服途徑、直腸給藥途徑、十二指腸給藥途徑、腸胃外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、血管注射或灌注)、局部給藥等。當然，活性化合物的施用量，依賴於正在接受治療的主體、疼痛的嚴重程度、給藥方式和處方醫師的判斷。但是，有效劑量的範圍在約0.001毫克到300毫克之間(優選地，從0.01毫克到100毫克；更優選地，從0.1毫克至30毫克)，可能的給藥劑量0.001毫克/千克/天到300毫克/千克/天(優選地，從0.01毫克/千克/天到100毫克/千克/天；更優選地，從0.1毫克/千克/天到30毫克/千克/天)。
該藥物組合物可以採用以下形式，例如，適用於口服劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、緩釋劑型、溶液劑或懸浮劑；或適用於腸胃外注射劑型，如無菌溶液、懸浮液或乳液劑；或適用於局部給藥劑型，如膏劑或霜劑；或適用於直腸給藥劑型，如栓劑。該藥物組合物可採用單位劑型的形式以適用於單次精確劑量給藥。所述藥物組合物包括常規的藥用載體或輔料及本發明中作為活性組分的化合物。另外，還可以包括其他醫用或藥用試劑、載體或輔料等。
典型的腸外給藥形式，包括將作為活性成分的化合物的溶液或懸浮液溶解於無菌水溶液中，例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，這些給藥形式也可以做成適當地稀釋。
適宜的藥用載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種不同的有機溶劑。如果需要，該藥物組合物還可以包含一些附加成分如香料、粘合劑、賦形劑等。對於口服給藥方式，片劑可以含有的多種賦形劑，如檸檬酸可與各種崩解劑如澱粉，藻酸和某些複雜的矽酸鹽聯用或，與粘合劑如蔗糖，明膠和阿拉伯樹膠聯用。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉常常是對製備片劑也是有益的。
類型相似的固體成分，也可能用於軟、硬膠囊的填充。因此，首選的材料包括乳糖或牛奶糖和高分子量的聚乙二醇。如果口服給藥劑型為水懸浮液或酏劑，其中的活性化合物可以與各種甜味劑或調味劑、著色劑或食用色素聯用，如果需要，還可以聯用乳化劑或懸浮試劑，以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的組合。
本發明提供的化合物也適用於人類以外的哺乳動物。對哺乳動物給藥的劑量取決於動物種類和治療的疾病或紊亂。該化合物可以膠囊、丸劑、片劑或液體浸透等方式對動物施用。該化合物也可以注射或植入的方式對動物施用。按照常規實踐，以傳統的方式製備上述藥物組合物。作為一種替代的治療化合物，可能與動物飼料一起 施用。因此，為了與正常動物飼料混合，可以製備濃縮的飼料添加劑或預混料。
本發明應用的一個例子是：對需要治療的主體施用治療有效量的本發明中的任一種化合物或藥物組合物，用於治療表皮生長因數受體(EGFR)酪氨酸激酶或血管內皮生長因數受體(VEGFR)酪氨酸激酶調節紊亂的方法。優選的實施方式，所述方法可用於治療癌症，如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌、前列腺癌、結腸直腸癌、婦科的癌症或甲狀腺癌。
下面的實施例用於更好地理解本發明。除非另有說明，否則，所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語：ATP：三磷酸腺苷；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMA：N,N-二甲基乙醯胺；DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶；DMSO：二甲基亞碸；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺； EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；TBAB：四丁基溴化銨；TEA：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；GSR：谷胱甘肽-s-轉移酶；Crk，CT10(雞腫瘤逆轉錄病毒10)；min：分鐘；H或h：小時；rt或RT：室溫；SDS：十二烷基硫酸鈉；SDS-PAGE：十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺電泳凝膠；TLC：薄層色譜。
實施例
實施例1
N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物1)；
步驟0.酸1的製備
1. A11的製備
在二氯甲烷(450ml)中加入麥克斯韋酸(50.32g)，再加入吡啶(70.35g)。降溫至0℃，滴加A10(62.28g)，保持該溫度反應2.5小時(TLC顯示反應完全)。加入二氯甲烷(300ml)中，混合後再分散到1N HCl(750ml)，攪拌，放置分離，有機相乾燥濃縮，真空乾燥得到固體，即A11(66.70g)。
2. A12的製備
將A11(66.7g)加入到乙醇(400ml)中，加熱至87℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻，除去溶劑，得到油性物質(55g)。將得到的油性物質溶解於DMF/DMA(200ml)中，加熱至110℃反應3小時，減壓濃縮至沒有溶劑流出，加入乙酸乙酯，攪拌至析出固體，過濾，收集固體，得到A12(52g)。
3. A13的製備
將A12(27.20g)溶解在乙醇(600ml)中，加入NH4Cl。將反應混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫析出固 體，過濾得到A13(16.88g)。
4. 酸1的製備
將A13(16.88g)溶解於乙醇(50ml)中，再加入2N氫氧化鈉(120ml)。將反應混合物加熱至65℃反應2小時，冷卻至室溫。將上述反應混合物加入到1.5N HCl(4000ml)中，析出固體，過濾，水洗，真空乾燥，得到酸1(14.13g)。
步驟1. 化合物11的製備
將化合物10(4-氯代吡啶基-2-胺，128g,1mmol)溶解於DCM(3.0L)中，加入TEA(121g,1.2mol)和DMAP(9.76g,0.08mol)。15℃~20℃下緩慢加入(Boc)2O(229g)的DCM溶液(500ml)，將反應混合物控制在25℃以下，直至反應完全(TLC檢測，PE：EA=1：1)。過濾反應混合物，DCM(500ml)洗滌固體，乙酸乙酯重結晶，得到化合物11(160g)。
步驟2. 化合物12的製備
將化合物11溶解在THF(15ml)中，降溫至-78℃，滴加n-BuLi(12ml,19.26mmol)。滴畢，將反應混合物升溫至-70℃並保持半小時，滴加環氧乙烷(1.93g,43.75mmol)。滴畢，反應混合物自然升溫至室溫過夜。用水(1ml)淬滅，乙酸乙酯萃取。有機相乾燥，濃縮得到黃色固體，即化合物12(2.0g)。
步驟3. 化合物13的製備
將化合物12(1.37g,5.04mmol)溶解於THF(20ml)中，再向其中加入Ph3P(1.59g,6.05mmol)。冷卻至0℃，滴加DEAD(1.07g,6.06mmol)。滴畢，自然升至室溫至反應結束 。矽膠柱純化，得到白色固體，即化合物13(1.15g)。
步驟4. 化合物14的製備
將化合物13(1.15g,4.53mmol)和4-氨基-2-氟代-苯酚(1.15g,9.06mmol)溶解於DMF(20ml)，加入碳酸銫(4.43g,13.59mmol)。加熱至125℃反應過夜。乙酸乙酯萃取有機相，乾燥，減壓濃縮得到固體，即化合物14(0.80g)。
步驟5. 化合物15的製備
將化合物14(4.00g,11.6mmol)和酸1(2.97g,12.8mmol)溶解於DCM(60ml)中。向反應混合物中加入HATU(5.29g,13.9mmol)，然後滴加三乙胺(3.52g,34.8mmol)。滴畢，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯和水，收集有機相，乾燥，矽膠柱純化，得到淺黃色固體，即化合物15(4.8g)。
步驟6. 產物1的製備
將化合物15(3.5g)溶解於DCM(15ml)和三氟乙酸(15ml)的混合溶液中，室溫下反應3小時。反應完畢，將反應混合物減壓濃縮，得到淺紅色固體，即產物1(2.46g)。MS：461(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：13.14(s,1H),12.68(s,1H),8.62(s,1H),8.09(s,1H),7.96-8.00(dd,1H,J=9.60Hz 1.80Hz),7.68-7.72(m,2H),7.61-7.62(d,1H,J=4.50Hz),7.39-7.42(dd,1H,J=6.60Hz 1.20Hz),7.20-7.29(m,3H),6.48(s,1H),5.90-5.91(d,1H,J=4.50Hz),3.45-3.49(m,2H),2.83-2.89(m,2H)。
實施例2
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫 吡啶-3-甲醯胺(產物2)；
步驟1. 化合物21的製備
將化合物20(184mg,1.0mmol),2-氟代-4-氨基-苯酚(190mg,1.5mmol)和碳酸銫(652mg,2.0mmol)溶解於N-甲基吡咯烷酮(3ml)中。在N2下，將反應混合物加熱至180℃反應過夜。將反應混合物倒入水(50ml)中，乙酸乙酯(100ml)萃取，鹽水洗滌，乾燥，柱色譜純化，得到化合物21(105mg)。
步驟2. 產物2的製備
將HATU(76mg,0.2mmol),DIPEA(26mg,0.2mmol)，和酸1(25.6mg,0.11mmol)溶解於DCM(3ml)中。冰浴下攪拌15分，加入化合物21(27mg,0.1mmol)，室溫下反應4小時。反應完畢，將反應混合物濃縮並純化，得到產物2(16mg)。MS：491(M+H)+。
實施例3
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺 (產物3)；
步驟1. 化合物31的製備
將合物30(1.52g,10mmol),3,4-二氟硝基苯(1.75g,11mmol)和碳酸銫(3.60g,11mmol)溶解於DMF(15ml)中。室溫下，攪拌反應過夜。反應完成(TLC檢測)後，加入水(400ml)，乙酸乙酯(800ml)萃取，用鹽水洗滌，乾燥，純化，得到化合物31(2.20g)。
步驟2. 化合物32的製備
將化合物31(2.20g)溶解於甲醇(100ml)，加入5% Pd/C(0.8g)。通入H2，攪拌反應至完成。過濾除去反應混合物中的Pd/C，濃縮濾液得到化合物32(1.60g)。
步驟3. 產物3的製備
採用類似於實施例2所述的步驟和條件合成目標產物3，MS：477(M+H)+。
實施例4
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物 4)；
採用類似於實施例3所述的步驟和條件合成目標化合物42。
採用類似於實施例2所述的步驟和條件合成目標產物4。MS：459(M+H)+。
實施例5
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物5)；
步驟1. 化合物51的製備
將化合物50(3.0g,20mmol)溶解於叔丁醇(200ml) ，再向其中逐滴加入三溴吡啶(21.5g,67mmol)，室溫反應過夜，減壓濃縮反應體系。萃取和重結晶純化，得到化合物51(3.60g)。
步驟2. 化合物52的製備
將化合物51(3.6g)溶解於乙醇(50ml)中，再緩慢滴加乙酸(2.0ml)。滴畢，加熱回流至反應完成。過濾除去固體，減壓濃縮濾液，得到化合物52(1.12g)。
步驟3. 化合物53的製備
將化合物52(1.12g,66mmol)，氟代-4-氨基酚(930mg,73mmol)和碳酸銫(4.30mg,132mmol)溶解於DMSO(15ml)中，通入N2，加熱至135℃反應過夜。加入水淬滅，乙酸乙萃取，濃縮並乾燥，得到化合物53(660mg)。
步驟4. 產物5的製備
採用類似於實施例2所述的步驟和條件合成目標產物5。MS：475(M+H)+。
實施例6
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物6)；
步驟1. A21的製備
將A20(3.10g)溶解於DMF(25ml)中，降溫至0℃，滴加4-氟苯胺。滴畢，0℃保溫反應7小時。加入EDCl.HCl(5.40g)和DMAP(0.61g)，攪拌反應過夜。加入水和乙酸乙酯，分液，鹽水洗有機相，減壓濃縮除去溶劑，得到A21(2.80g)。
步驟2. 酸2的製備
將A21(2.61g)溶解於NaOH溶液(1.60g NaOH和40ml水)中，加入甲醇(8ml)，加熱回流1小時。降至室溫，調pH=1，析出固體，過濾，水洗並乾燥所得固體，得到酸2(2.25g)。
步驟3. 產物6的製備
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸2代替酸1，合成目標產物6。MS：491(M+H)+。
實施例7
N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物7)；
通過化合物14的去叔丁氧羰基(BOC)保護，得到化合物71。
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸2代替酸1，合成目標產物7。MS：461(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)： 12.10(s,1H),8.57-8.59(dd,1H,J=5.40Hz 1.50Hz),8.13-8.15(dd,1H,J=5.10Hz 1.80Hz),7.99-8.03(dd,1H,J=9.60Hz 1.65Hz),7.60-7.64(m,4H),7.41-7.49(m,3H),7.31-7.36(t,1H,J=13.50Hz),6.72-6.75(t,1H,J=10.20Hz),6.10-6.11(d,1H,J=5.10Hz),3.62-3.66(m,2H),2.89-2.93(m,2H)。
實施例8
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物8)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸2代替酸1，合成目標產物8。MS：477(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：12.03(s,1H),8.56-8.59(dd,1H,J=5.40Hz 1.65Hz),8.11-8.13(dd,1H,J=4.80Hz 1.50Hz),7.93-7.97(dd,1H,J=9.90Hz 1.80Hz),7.60-7.62(m,2H),7.40-7.46(m,4H),7.12-7.16(t,1H,J=13.80Hz),6.81(s,1H),6.70-6.74(t,1H,J=10.50Hz),6.00(ms,1H),4.11-4.16(m,2H),3.41-3.42(m,2H)。
實施例9
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物9)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸2代替酸1，合成目標產物9。MS：459(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：11.90(s,1H),8.56-8.58(dd,1H,J=5.40Hz 1.50Hz),8.09-8.11(dd,1H,J=4.8Hz 1.5Hz),7.67-7.71(d,2H,J=6.90Hz),7.59-7.62(m,2H),7.47-7.48(d,1H,J=4.2Hz),7.40-7.44(t,2H,J=13.20Hz),6.99-7.01(d,2H,J=6.90Hz),6.80(s,1H),6.69-6.73(t,1H,J=10.20Hz),6.07-6.08(d,1H,J=4.20Hz),4.08-4.10(m,2H),3.40-3.41(m,2H)。
實施例10
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物10)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸2代替酸1，合成目標產物10。MS：475(M+H)+。
實施例11
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(產物11)；
步驟1. A31的製備
將丙二酸二乙酯(33.01g)，1,2-二氯乙烷(40.38g)，TBAB(2.09g)，苯(100ml)，碳酸鉀(72.50g)和水(1.00ml)加入到500ml的茄型燒瓶中，加熱至115℃反應過夜。將反應混合物冷卻至室溫並過濾，濃縮濾液，柱色譜純化，得到A31(24.80g)。
步驟2. A32的製備
將A31(24.80g)溶解於乙醇(150ml)中，0℃下，向其中滴加NaOH溶液(5.08g)。自然升溫至室溫反應過夜。減壓蒸除乙醇，乙醚洗滌，得到A32(20.45g)。
步驟3. A33的製備
將A32(20.45g)和氯化亞碸(150ml)混合，回流反應兩小時，TLC檢測反應完全，蒸除氯化亞碸。DCM洗滌產生的固體，得到A33。
步驟4. A34的製備
將A33(由步驟3制得)溶解於DCM(100ml)中，0℃下，滴加對-氟苯胺(16.05g)、三乙胺(40ml)和DCM(200ml)的混合溶液。滴畢，自然升溫至室溫反應過夜。待TLC檢測反應完全後，加入水(150ml)淬滅反應。收集有機相，稀鹽酸水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱色譜純化，得到A34(20.23g)。
步驟5. 酸3的製備
將A34(19.40g)溶解於乙醇(100ml)中，加入2N NaOH溶液(200ml)，加熱至65℃反應1小時。待TLC檢測反應完全後，冷卻至10℃，加入濃鹽酸(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，有機相鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到酸3(16.21g)。
步驟6. 產物11的製備
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸3代替酸1，合成目標產物11。MS：481(M+H)+。
實施例12
N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(產物12)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸3代替酸1，合成目標產物12。MS：451(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.30(s,1H),9.99(s,1H),7.79-7.82(d,1H,J=10.20Hz),7.56-7.78(m,3H),7.40-7.42(d,1H,J=6.30Hz),7.21-7.26(t,1H,J=13.50Hz), 7.12-7.17(t,2H,J=13.20Hz),6.90-6.95(t,1H,J=13.80Hz),6.36-6.48(m,3H),5.80-5.86(dd,1H,J=12.00Hz 4.5Hz),5.39(s,1H),3.41-3.52(m,2H),2.84-2.92(m,2H)。
實施例13
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(產物13)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸3代替酸1，合成目標產物13。MS：467(M+H)+。
實施例14
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(產物14)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸3代替酸1，合成目標產物14。MS：449(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.04-10.07(d,2H,J=9.30Hz),7.59-7.64(m,4H),7.46-7.47(d,1H,J=4.20Hz),7.12-7.16(t,2H,J=13.50Hz),6.96-6.98(d,2H,J=6.90Hz),6.78(s,1H),6.02-6.03(d,1H,J=4.20Hz),4.07-4.10(m,2H),3.40-3.43(m,2H),1.44(s,4H)。
實施例15
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(產物15)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸3代替酸1，合成目標產物15。MS：465(M+H)+。
實施例16
8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮(產物16)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以苯酚代替酸1，合成目標產物16。MS：461(M+H)+。
實施例17
5-(5-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(產物17)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以苯酚代替酸1，合成目標產物17。MS：431(M+H)+。
實施例18
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(產物18)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸4代替酸1，合成目標產物18。MS：490(M+H)+。
實施例19
N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(產物19)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸4代替酸1，合成目標產物19。MS：460(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.91(s,1H),7.88-7.95(dd,1H,J=10.50Hz 1.50Hz),7.60-7.62(m, 3H),7.52-7.53(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.22-7.32(m,2H),6.77(s,1H),5.93-5.95(d,1H,J=4.50Hz),3.49-3.53(m,2H),3.37(s,3H),2.84-2.89(m,2H),2.70(s,3H)。
實施例20
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(產物20)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件，並以酸4代替酸1，合成目標產物20。MS：476(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.87(s,1H),7.86-7.90(dd,1H,J=9.60Hz 1.50Hz),7.42-7.61(m,6H),7.12-7.26(m,2H),6.897(s,1H),5.99-6.00(d,1H,J=4.2Hz),4.12-4.14(m,2H),3.42-3.43(m,2H),3.36(s,3H),2.70(s,3H)。
實施例21
N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(產物21)；
採用類似於實施例2所述的步驟和條件合成目 標產物21。MS：459(M+H)+。
藥理試驗
以下試驗表明，本發明的某些化合物在體外可有效地抑制c-Met磷酸化及c-Met在體內時的活性，並證明在某些異種移植模型中，具有與劑量相關的抗腫瘤活性。
生物學檢測
將Met(h)與8mM丙磺酸(MOPS)pH7.0、0.2mM乙二胺四乙酸(EDTA)、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM醋酸鎂、[γ-33P-ATP](放射性比活度約500cpm/pmol，根據需要濃縮)和0.2μM待測化合物共孵育。加入MgATP啟動反應。在室溫條件下孵育40分鐘後，加入3%的磷酸溶液終止反應。然後，將10μL的反應物點在P30過濾膜(filtermat)上，在75mM磷酸中洗3次，每次持續5分鐘，在乾燥、閃爍計數前再甲醇洗1次。試驗由Millipore公司完成。上述試驗進行了重複。將對照試樣(DMSO)的數值設置為100%，待測化合物樣品的數值採用與對照樣品的相對活性來表述。
細胞增殖分析
採用MTS試驗方法進行細胞增殖分析。簡略的，U87-MG細胞在EMEM培養基中培養，EBC-1細胞和SNU-5細胞在MEM培養基中培養，MKN45細胞、H1975細胞和NCI-H1993細胞在RPMI1640培養基中培養，A549細胞在McCoy’s5a培養基中培養。所有上述細胞均在輔以10% FBS、37℃、5% CO2和95%濕度的培養基中培養。所有培養基均購買自GIBCO公司(USA)。在對數生長期分別收穫上述細胞，並採用血球計計數。採用台盼藍排除死細胞，使細胞活力高於98%。用不同介質調整細胞濃度至2.22×105或1.11×105或5.56×104細胞/ml。在96孔板(每個細胞濃度一式三份)中，每孔加入90μl細胞懸浮液，最終細胞濃度為2×104或1×104或5×103細胞/孔。密度為5×103細胞/孔的樣品用於首次測試。然後，再依照首次測試的結果決定並調整適當的細胞濃度。第二天，將測試物和陽性藥物溶解於DMSO或PBS，作為 儲備溶液。1ml培養基中加入2μl藥物溶液。摒除舊的培養基後，在96孔板(每個藥物濃度一式三份)上，每孔加入200μl藥物溶液。最終藥物濃度為0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30或100μM。將平板再培養7天，然後，採用MTS試驗測量。使用前即時配製MTS/PMS溶液，移液管移取，加入20μl/孔至包含100μl培養液的酶聯分析96孔板。(終反應體積為120μl)。將上述酶聯板在37℃，5%CO2的濕箱中孵育1-4小時。採用Victor X5微孔板分光光度計，在490nm讀取吸光度值。
異種移植腫瘤模型
擴大培養、收集人類非小細胞腫瘤細胞A549，人類胃癌細胞MKN45，和人類肺鱗狀細胞腫瘤細胞EBC-1，並皮下注入到BALB/c裸鼠的右側齒面。待測化合物用適當的載體製備，腫瘤形成(植入6-10天后)後灌胃給藥。治療過程中，每週測量兩次腫瘤體積以確定腫瘤反應。通過比較治療組和載體對照組，計算腫瘤體積抑制率(%，生長抑制)。體重測量作為毒性的常規測定方法。這些模型中，實 施例1化合物顯示出很好的抗腫瘤活性。例如，當劑量為60和120毫克/千克(qd×24)時，實施例1化合物對A549腫瘤生長的抑制率分別是76.6%和96.7%。例如，當劑量為60和120毫克/千克(qd×22)時，實施例1化合物對MKN45腫瘤生長的抑制率分別是38.9%和71.9%。當劑量為40和80毫克/千克(qd×17)時，實施例1化合物對EBC-1腫瘤生長的抑制率分別是56.5%和100%。
與c-Met相關的腫瘤和異種移植模型中，c-Met過度表達是許多人類腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、頭頸癌(1,2)的共同特徵。c-Met激酶結構域啟動突變為多數腫瘤，如遺傳性乳頭狀腎細胞癌、兒童肝癌、胃癌(3-6)的誘因。來自輝瑞公司的c-Met抑制劑表明，對包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3(7)在內的許多人類異種移植腫瘤具有治療效果。
1. Christinsen, JG., Burrows, J., and Salgia, R. Cancer Letters 225:1-26, 2005.
2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E., and Vande Woude, GF. Nat Rev MoI Cell Biol 4:915-925, 2003.
3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. Et al. Oncogene 19:1547-1555, 2000.
4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. et al. Oncogene 19:4947-4953, 2000.
5. Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G. et al. Cancer Res 63:6272-6281, 2003. 6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59:307-310, 1999.
6. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., et al. Nat Genet 16:68-73, 1997.
7. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., et al. Cancer Res 67:4408-4417, 2007.
本發明提供的化合物優選為具有多種給藥方式的藥物組合物。最優選，所述藥物組合物為口服給藥。這種藥物組合物和其製備過程在本領域中是公知技術，例如，雷明頓(REMINGTON)：《藥學科學和實踐》(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,A.Gennaro,et al,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)。式(I)所示化合物在比較寬的劑量範圍內均是有效的。
例如，日劑量正常範圍通常為日總劑量約1毫克到約200毫克(每日總劑量)，優選地，日總劑量1毫克至150毫克，更優選地，日總劑量1毫克至50毫克。在某些情況下，劑量水準低於上述範圍的下限可能也是足夠的，而在其他一些情況下，大劑量仍然是可用的。上述劑量範圍不會以任何方式限制本發明的保護範圍。這是可以理解的，本發明提供的化合物的實際給藥劑量將由醫生根據相關情況決定，包括治療的條件、給藥途徑的選擇、實際給藥的化合物和複合物、年齡、體重、個別病人的反應以及病人症狀的嚴重程度。

Claims (63)

  1. 一種具有如下式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物， 其中，B不存在，或者，B是O、S、OCH2或SCH2；R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞磺醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基、C1-8烷醯氧基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺醯基；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；A是N或CH；n為0、1、2或3； 每個R5獨立地選自鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、-S(O)0-2R50或者-C(O)R50；每個R50獨立地是氫，或者，取代或未取代的C1-6烷基；Z是NHR6或如式II所示： 其中，R18和R19各自獨立為氫、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代或取代的雜環基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞磺醯基、C1-8烷基磺醯基或芳基磺醯基；R6如式III,IV,V,VI,VII所示： 其中， B1為，其中每個Q1獨立地為C(R7)2； B2為NHQ2，且Q2是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環芳基、取代的或未取代的雜環基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基) 雜環芳基，或者，取代或未取代的(C1-8烷基)雜環基；或者，B1和B2與它們之間的羰基一起，形成5-10元取代或未取代的雜環芳基，或者，取代或未取代的雜環基；Q3是氫、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜環芳基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)雜環芳基，或者取代或未取代的(C1-8烷基)雜環基；X1為NR8或CR8R9；R7、R8、R9和R10各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基、C1-8烷醯基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亞磺醯基、C1-8烷基磺醯基、芳基磺醯基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨基甲醯基、C1-8烷醯氧基、C1-8烷醯胺基、C3-8炔醯胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺醯基、N,N-二(C1-8烷基)氨磺醯基、取代或或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8的烷基雜芳基，或者取代或未取代的C1-8烷基雜環基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代 的C1-4烷基、取代或未取代的C6-8芳基、-CN、-NO2、羥基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲醯基、或C1-5烷氧基，或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-4烷基，或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫，F或甲基，或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫或鹵素。
  6. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4均為氫。
  7. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其特徵在於，R1和R2一起，或者，R3和R4一起，形成=O。
  8. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其特徵在於，R3和R4一起形成=O。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，n為0或1。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其特徵在於，n是1。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，R5為鹵素，或者取代或未取代的C1-4烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其特徵在於，R5是F或甲基。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其特徵在於，R5是F。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，B不存在，或B是O。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其特徵在於，B不存在。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，A是CH。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Z為式Ⅱ，R18和R19各自獨立地為氫，取代或未取代的C1-4烷基，或者取代的或未取代的C6-8芳基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中Z為式Ⅱ，R18和R19各自獨立地為氫，取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的苯基。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中Z為式Ⅱ，R18和R19各自獨立地為氫，甲基，或鹵素取代的苯基。
  20. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中Z為式Ⅱ，R18和R19各自獨立地為氫，甲基，或F取代的苯基。
  21. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中Z是式Ⅱ，R18為氫或甲基，R19是F取代的苯基。
  22. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中Z是式Ⅱ，R18為甲基，R19是對位F取代的苯基。
  23. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式IV、V、VI或VII所示；Q3、R8和R9各自獨立地為氫，鹵素，取代或未取代的C1-3烷基，或者取代或未取代的C6-8芳基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式IV、V、VI或VII所示；Q3、R8和R9各自獨立地為氫、取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的苯基。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式IV、V、VI或VII所示；Q3、R8和R9各自獨立地為氫、甲基、苯基或鹵素取代的苯基。
  26. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式IV、V、VI或VII所示，Q3、R8和R9各自獨立地為氫、甲基、苯基或對位F取代的苯基。
  27. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，Q3是氫、苯基或對位F取代的苯基。
  28. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，R8是取代或未取代的苯基，R9是氫。
  29. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，R8為苯基或鹵素取代的苯基，R9是氫。
  30. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，R8為對位鹵素取代的苯基，R9是氫。
  31. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，R8為對位F取代的苯基，R9是氫。
  32. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，X1是NR8，R8是氫或C1-3烷基。
  33. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，X1是NR8，R8是甲基。
  34. 如申請專利範圍第23項所述的化合物，其特徵在於，R8、R9和R10均為氫。
  35. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式III所示，R7為氫、鹵素，或者取代或未取代的C1-3烷基；Q2是取代或未取代的C6-8芳基，或者取代或未取代的C6-8雜環芳基。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式III所示，R7是氫，Q2是取代或未取代的C6-8芳基。
  37. 如申請專利範圍第35項所述的化合物，其特徵在於，Z是NHR6，R6如式III所示，R7是氫，Q2是取代或未取代的苯基。
  38. 如申請專利範圍第35項所述的化合物，其特徵在於，R7是氫，Q2是鹵素取代的苯基。
  39. 如申請專利範圍第35項所述的化合物，其特徵在於，R7是氫，Q2是對位鹵素取代的苯基。
  40. 如申請專利範圍第35項所述的化合物，其特徵在於，R7是氫，Q2對位F取代的苯基。
  41. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物如式VIII所示： 其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-3烷基；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；每個R5獨立地為鹵素，或者取代或未取代的C1-3烷基；n是0或1；Q3是氫，或者取代或未取代的C6-8芳基；R8和R9各自獨立地為氫、甲基或鹵素取代的苯基。
  42. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫、鹵素，或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成=O；R8和R9各自獨立為氫、苯基或鹵素取代的苯基。
  43. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4各自獨立地為氫或鹵素。
  44. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R1和R2為F，R3和R4為氫。
  45. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R1和R2為氫，R3和R4為F。
  46. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R1、R2、R3和R4均為氫。
  47. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R1和R2一起形成=O。
  48. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R3和R4一起形成=O。
  49. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R5是鹵素。
  50. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，Q3是氫。
  51. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R5為F，Q3為氫。
  52. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9是氫，R8是氫或鹵素取代的苯基。
  53. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9是氫，R8是對位鹵素取代的苯基。
  54. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9是氫，R8是對位F取代的苯基。
  55. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物是：N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3- 甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺； N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-3(4H)-酮；5-(5-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺； 5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-[5-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺； 1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-[5-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺； 1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸(4-氟代-苯基)-醯胺[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺； 5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；N-(4-(3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜卓-9-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(7,7-二甲基-6,7,8,9-四氫-5-硫代-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1,4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-(3,3-二氟代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；N-(4-(2,2-二氟代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；環丙烷-1,1-二羧酸[2,3-二氟代-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-苯基]-醯胺(4-氟代-苯基)-醯胺； 3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-醯胺；3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4-(6,7,8,9-四氫-5-氧雜-1,9-二氮雜-苯並環庚烯-4-氧基)-苯基]-醯胺；N-(4-(3',4'-二氫螺環[環丙烷-1,2'-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪]-8'-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(2-(羥甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；8-(2-氟代-4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺)苯氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-2-甲醯胺；N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(3-氟代-4-(3-(2-羥乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；或N-(3-氟代-4-(2'-氧代-1',2'-二氫螺環[環丙烷-1,3'-吡咯並[2,3-b]吡啶]-4'-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺。
  56. 一種藥物組合物，包括專利範圍第1-55項所述的化合物和藥學上可接受的輔料。
  57. 如申請專利範圍第56項所述的藥物組合物，或專利範圍第1-55項所述的化合物製備藥物的應用。
  58. 如申請專利範圍第57項所述的應用，其特徵在於，所述藥物用於治療或預防，或用於延遲或阻止癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫學疾病或眼睛病症的發生或進展。
  59. 如申請專利範圍第57項所述的應用，其特徵在於，所述藥物用於治療癌症。
  60. 如申請專利範圍第59項所述的應用，其特徵在於，所述癌症是實體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨腫瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、造血系統惡性腫瘤或惡性腹水。
  61. 如申請專利範圍第57項所述的應用，其特徵在於，所述藥物用作c-Met抑制劑。
  62. 如申請專利範圍第57項所述的應用，其特徵在於，所述藥物用於治療蛋白激酶活性調節紊亂。
  63. 如申請專利範圍第62項所述的應用，其特徵在於，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、AuroraA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAK1、PAK2或TAK1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI615392B (zh) * 2015-07-20 2018-02-21 Betta Pharmaceuticals Co Ltd 新型稠合吡啶衍生物的馬來酸鹽晶型及其用途

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106279147A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN106924260B (zh) * 2015-12-31 2018-05-25 北京浦润奥生物科技有限责任公司 化合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途
SG10201913587WA (en) 2016-02-05 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
DK3552017T3 (da) 2016-12-09 2022-05-16 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, der er anvendelige som ripk1-inhibitorer
JP2021506735A (ja) * 2017-05-26 2021-02-22 イクノス サイエンシズ エスエー 新規ｍａｐ４ｋ１阻害剤
US11180495B2 (en) * 2017-06-19 2021-11-23 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. Nitrogen heteroaryl derivative having CSF1R inhibitory activity, and preparation method therefor and application thereof
CN109988108B (zh) * 2017-12-29 2022-04-29 江苏豪森药业集团有限公司 一种卡博替尼的制备方法
US12258365B2 (en) * 2018-12-14 2025-03-25 Beta Pharma, Inc. Organophosphorus-substituted compounds as c-MET inhibitors and therapeutic uses thereof
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TWI812302B (zh) * 2021-06-24 2023-08-11 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎尿素衍生物化合物
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide
JP2025513455A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物
EP4289427A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-13 Anagenesis Biotechnologies Dihydro[1,8]naphthyridin-7-one and pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one for use in treating cancer, and metastases in particular.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070213374A1 (en) * 2003-07-07 2007-09-13 Merck Patent Gmbh Malonamide Derivatives
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2006014325A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
CA2573538C (en) * 2004-07-30 2014-11-25 Methylgene Inc. Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
US7652009B2 (en) * 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
ES2473341T3 (es) * 2005-05-20 2014-07-04 Methylgene Inc Inhibidores de la se�alizaci�n del receptor del VEGF y del receptor del HGF
WO2008049855A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Glaxo Group Limited 7-azaindole derivatives as c-met kinase inhibitors
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
CA2740746A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds comprising a spiro-ring and and methods of use
KR100961410B1 (ko) * 2008-10-14 2010-06-09 (주)네오팜 단백질 키나제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
CN102086211B (zh) 2009-12-08 2013-09-11 广东东阳光药业有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物
KR101538707B1 (ko) * 2010-07-14 2015-07-22 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 c-MET 티로신 키나제 억제제로서 유용한 신규 융합된 헤테로사이클릭 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI615392B (zh) * 2015-07-20 2018-02-21 Betta Pharmaceuticals Co Ltd 新型稠合吡啶衍生物的馬來酸鹽晶型及其用途

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