TW201420103A - 包含左炔諾孕酮（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）及ｃｏｘ抑制劑之醫藥組合物於「依需求（ｏｎ ｄｅｍａｎｄ）」避孕之用途及應用療法 - Google Patents

包含左炔諾孕酮（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）及ｃｏｘ抑制劑之醫藥組合物於「依需求（ｏｎ ｄｅｍａｎｄ）」避孕之用途及應用療法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種激素女性控制之「依需求(on demand)」避孕的方法，其中在預期性行為前依需求服用包含COX抑制劑及左炔諾孕酮(levonorgestrel)之醫藥製劑。本發明之其他標的係關於用於「依需求」避孕之醫藥組合物及應用療法。

Description

包含左炔諾孕酮(LEVONORGESTREL)及COX抑制劑之醫藥組合物於「依需求(ON DEMAND)」避孕之用途及應用療法
本發明係關於特徵為如本專利案申請專利範圍之標的，亦即：(a)一種女性控制之「依需求」避孕的方法，其中在性行為前至多24小時期間(較佳係在第0至12小時期間)依需求投與包含左炔諾孕酮(LNG)及選自吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、尼美舒利(nimesulide)、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)之群之COX抑制劑之醫藥製劑及(b)一種包含左炔諾孕酮(作為活性成分)及COX抑制劑(特別是雙氯芬酸、吡羅昔康、萘普生、布洛芬或吲哚美辛)之醫藥製劑於「依需求」避孕之用途，其中在預期性行為前依需求且一次性地投與該醫藥製劑。
或者，用於本方法中之醫藥製劑亦可由2種錠劑所組成，在性行為前服用第一錠劑及在性行為後直接服用第二錠劑。
本發明進一步提供一種針對於「依需求」避孕之應用療法，其中在性行為前0至12小時期間以50至500μg劑量服用包含COX抑制劑及左炔諾孕酮之口服醫藥組合物，接著在性行為後至多48小時期間服用包含500至1500μg LNG及視需要選用之COX抑制劑之另一種口服 醫藥組合物。
本發明進一步提供一種針對於「按需求」避孕之包含兩種欲口服投與之醫藥製劑之套組，其中該第一製劑包含COX抑制劑及50至500μg劑量之低劑量LNG及該第二製劑包含500至1500μg劑量之「高劑量」LNG，其中該第二製劑可視需要另外亦包含COX抑制劑。適宜之COX抑制劑為上述COX抑制劑。
每天口服投與低劑量合成促孕激素及雌激素之激素避孕法係結合藉由子宮內系統(IUS)(諸如例如Mirena®)投與促孕激素，目前，臨床研究中已證實該方法在防止懷孕上具最佳有效性。
口服避孕需要連續地每天服用基於激素之丸劑，不考慮性行為頻率且因而有預防避孕之需求。
對於具有不規則或非頻繁性行為之女性，此因此會導致非必需地高且長時間暴露於激素。具體言之，就此使用者群體而言，因而需要一種可僅在需要時及緊接於性行為之前及視需要亦直接在性行為後服用但同時提供類似傳統口服避孕藥之高(避孕)預防之製劑。
雖然數十年來一直有此種需求(Canzler等人，Zbl.Gynäkol，1984年，106：1182-1191)，但迄今為止尚不存在可「依需求」1避孕之製劑(Aitken等人，Contraception，2008年，78：28-35)。
替代性地，女性因此通常會借助於已進行實際測試並核准用於緊急避孕或其他用途之產品。其中可特別提及的是其中1.5mg左炔諾孕酮係在性交後72小時內以單劑量服用之丸劑。該製劑例如以商品名Postinor®、Plan B®或Levonelle®為吾人所熟知並述於例如EP 1448207中。
2003年在迦納進行的一項研究顯示女性因「依需求」避孕而使
1對於依需求避孕，文獻亦使用術語依需求避孕、性交前避孕、性交前後避孕作為同義詞。
用已核准用於治療各種婦科疾病之炔諾酮錠劑。
家庭健康國際(Family Health International)蒐集的單例報道(anecdotal report)及數據證實在許多國家，特別是開發中國家，在南美洲及非洲，但亦在諸如大不列顛島之國家，女性刻意地使用針對緊急避孕(亦針對「依需求」避孕)所開發的製劑。
然而，這種做法中所忽視的事實是不管耐受性一般良好，但1.5mg左炔諾孕酮之投與劑量極高。例如，該量相當於一種如以其他方式定期服用含激素丸劑(諸如(例如)Microgynon®)時歷時2個月期間所服用的劑量。若實際上一個月內數次地使用預期用於緊急避孕之該丸劑，則每月激素劑量會輕易地導致比定期服用口服避孕藥後所達到激素負載量高10倍的激素負載量。
該高劑量用於緊急避孕時所需要之單次應用可證明為正當的，但不利於一個月內亦可數次地發生之「依需求」情況。因此，雖然考慮到LNG之一般良好耐受性，即使數次地服用高劑量，亦未預期出現嚴重的副作用，然而，該多次劑量卻對使用者週期產生影響，使用者週期受到顯著干擾。
此外，如果用於緊急避孕之製劑作為「依需求」避孕之標示外使用(off-label use)，使用者會忽視該等製劑不提供任何與定期服用之含激素口服避孕藥幾近相同的避孕安全性2之事實。
WO 2010/119030描述一種「依需求」製劑，其中，作為促孕激素之左炔諾孕酮或炔諾孕酮係以0.5至1.5mg之劑量範圍使用，其中該製劑應在性行為前24小時使用。然而，由於該產品與用於緊急避孕之可獲得產品基本上相同，故該產品亦不展現所需有效性，此點已在由家庭健康國際在「依需求避孕」(CoD)利用0.75mg左炔諾孕酮所進行
2 Raymond等人Obstet Gynecol 2011；117：673-81
之研究中獲得證實。例如，於該研究中，僅可達成18.3之珀爾指數(pearl index)(95%置信區間[CI]5.0，47.0)3。
在數十年前已經進行之進一步研究顯示以各種劑量性交後投與之左炔諾孕酮提供與以典型使用之保險套及其他屏障方法之有效性近似相當之避孕預防(參見，例如：聯合國開發計劃署(United Nations Development Programme)/聯合國人口基金會(United Nations Population Fund)/世界衛生組織(World Health Organization)/關於人類生殖的研究、開發及研究培訓之世界銀行特別規劃(World Bank Special Programme of Research,Development and Research Training in Human Reproduction)；Task Force on Post-Ovulatory Methods of Fertility Regulation；「Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception」，Contraception 2000；61：303-308)。
Brache等人而且已研究在性行為前直接地單次經陰道投與左炔諾孕酮凝膠對排卵之影響(Brache等人，Empfängnisverhütung，2007；76：111-116)。
亦於WO 2010/119030(Ulmann等人)中提出一種左炔諾孕酮或炔諾孕酮於依需求避孕之經陰道應用。其中，據稱活性成分較佳係經由在性行為前24小時使用之陰道環來投與。其中亦提出類似的經口、經皮、經頰內、舌下、非經腸及經直腸投與。然而，由Ullmann所主張的劑量範圍係在緊急避孕所使用之劑量範圍(750至1500μg LNG)內。
WO2007/045513(Schering AG)描述一種用於「依需求」避孕之含有促孕激素(尤其是左炔諾孕酮)及乙炔雌二醇之貼片，其中活性成分係經皮投與。
3 http：//f1000.com/717797870(2012年10月17日受訪)
用於緊急避孕之其他藥物製劑(如例如EP 2445491中所述者)亦包含COX抑制劑及激素，目的在於進一步提高該製劑之效能。
然而，文獻及專利文獻中針對依需求激素避孕所述之所有方法實踐中均失敗，歸因於所述方法不提供藉由定期服用含激素「丸劑」所達成之避孕確定性之事實。此點可尤其由活性成分對排卵之抑制作用的影響僅在服用該製劑後一段特定時間發生之事實得以解釋，意味著在嚴格意義上，吾人不能真正使用術語「依需求」製劑。因而若要達成與定期服用該丸劑類似之有效性，原則上將需要在性行為前至少1至2天服用該丸劑。然而，即使該缺點會被接受，如此早進行之單次投藥的作用時間太短，意味著即使按時服用，亦有可能懷孕，此乃因在性行為後精子可在子宮頸中存活至多5天4。此外，所需激素劑量極高，意味著若服用數次該激素劑量，對於「依需求」情況可出現，激素負載量會至少導致使用者之週期干擾。
因此，本發明之一個目標係提供一種「依需求」避孕的方法，該方法確保相比激素性交後方法更高的避孕確定性，係在女性控制下，且係直接在計劃之性行為前(至多事前最長24小時)進行。此外，藉由使用僅降低之激素劑量，應達成相較於用於緊急避孕之激素產品之情況更高的耐受性。
根據本發明，該目標係經由使用包含左炔諾孕酮及選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康、美洛昔康之群之COX抑制劑之製劑達成。
本發明係基於以下驚人發現：如EP 2445491 A1中所揭示，性交前投與該醫藥組合物可達成高避孕確定性及而且高活性成分含量，及更重要的是，對於卵巢的作用僅在之後的極短時間發生。如下所述藉
4 Weinberg CR、Wilcox AJ，Biometrics 1995，51：405-412
由臨床數據來證明此點。
本發明因而係關於一種女性控制之「依需求」避孕的方法，其中在預期性行為前0至24小時期間依需求投與包含左炔諾孕酮及選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、美洛昔康、吡羅昔康之群之COX抑制劑之醫藥製劑。
本發明進一步提供一種包含左炔諾孕酮及選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康、美洛昔康之群之COX抑制劑之醫藥組合物於依需求激素避孕(「依需求避孕」或簡寫為CoD)中之用途。在指定之COX抑制劑中，較佳為吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬或吡羅昔康。尤佳為吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬或吡羅昔康。
本發明進一步提供一種用於「依需求」避孕之應用療法，其中在性行為前0至24小時，較佳6至12小時期間服用包含COX抑制劑及50至500μg劑量之左炔諾孕酮(較佳係100至200μg LNG)之口服醫藥組合物，接著在性行為後至多48小時期間服用包含500至1500μg LNG及視需要選用之COX抑制劑之另一口服醫藥組合物。
該應用療法係基於以下發現：如臨床數據所證實，COX抑制劑在服用後立刻產生對於排卵之影響。相比之下，左炔諾孕酮基本上僅在LH(促黃體激素)峰前起作用5。
藉由對應的應用療法，可達成足夠高的血漿中(激素)含量維持足夠長以阻礙不希望的懷孕之時間。因此，如已於上文所說明，精子在女性生殖道中可活約5天。
該製劑之甚至更佳的藥效因而可經由對應的應用療法達成。亦可在尚未發生預期性行為之情況中藉由施配結合服用包含更高激素劑
5 Baird DT；RBMOnline-第18卷 補充版1.2009 32-36
量之第二錠劑來進一步減小激素負載量。
本發明因而亦提供一種用於「依需求」避孕之套組，其包含2種欲經口投與之醫藥製劑，其中該第一製劑包含COX抑制劑及50至500μg劑量之低劑量LNG(較佳係100至200μg LNG)，及該第二製劑包含500至1500μg，較佳500至1000μg劑量之「高劑量」LNG，其中該第二製劑可視需要另外同樣包含COX抑制劑。適宜之COX抑制劑為吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康、美洛昔康，且較佳為吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬及吡羅昔康。
若其為用於依需求激素避孕之單劑量製劑，則較佳在計劃性行為前0至24，較佳6至12小時期間使用該單劑量製劑。此外，較佳在0至1h期間服用該單劑量製劑。
於一替代實施例中，該單劑量製劑亦可在性行為後長達至多2小時服用。
「依需求」製劑之施用次數應限於每個週期6次，此乃因更頻繁之施用會導致增加之副作用，亦即，特定言之導致週期干擾。相比之下，就「依需求」情況更頻繁出現的使用者而言，例如，推薦使用習知激素避孕藥。於此點上，許多種含激素「丸劑」或用於避孕之其他含激素投藥劑型(諸如陰道環(例如Nuvaring®)或激素圈(hormone coil)(例如Mirena®))可供使用。
如上所說明，本發明之一較佳實施例為該製劑係呈一或兩種錠劑形式投與。製劑亦可以其他口服形式諸如(例如)硬膠囊、口溶錠劑(orodispersible tablet)、泡騰錠劑或顆粒劑來投與。然而，其他投藥形式亦適用於「依需求」應用。於本文提及第一實例之陰道內環。該等環已被廣泛確認為避孕中「正常丸劑」之替代品。欲在本文該第一實例中提及的是述於歐洲專利案第EP 00876815 B1號中之廣泛使用的 市售品Nuvaring®。Nuvaring®可穿戴3週時間且因而提供使用者整個週期內的避孕預防。然而，該環不適用於「依需求」應用，此乃因該環之釋放動力學經定製成長期釋放。無法藉由該環達成為「依需求」情況所需的活性成分之快速短期釋放。
用於「依需求」應用之環，其僅在插入後短時間內保證安全避孕，根據本發明，其亦包含激素(左炔諾孕酮)及COX抑制劑作為另一活性成分。如在口服應用之情況下，本文可經由對應的環設計(例如，藉由將不同活性成分併入環(2相環)之不同區室中)達成高度不同的釋放動力學。根據本發明，經相應地設計之2相環為較佳。
該環係由使用者在計劃性行為前0至24小時插入且接著在性行為後留於陰道中達至多148小時，較佳72小時。
經由陰道環投與活性成分具有優於呈錠劑之製劑的優點，在於該環可在計劃性行為不發生情況下由使用者移除。尤其就2相環而言，使用者之激素負載量因而將進一步減低，此乃因該2相環在插入後初始24小時內主要僅釋放出COX抑制劑。另一優點在於利用陰道環能夠達成延長時期內較為恆定之活性成分含量同時避免極高的血漿濃度峰值，該血漿濃度峰值係緊接於口服給藥後出現。相較於經由錠劑之投與，此總體上導致減少之活性成分之全身負載量且因而導致更少之非所需作用(「副作用」)。
在根據本發明之該方法及根據本發明之該用途中，「依需求」不是指可視需要。而是，為了不變成懷孕，女性必須在其可預期非所需懷孕之各種情況中使用根據本發明之方法。
用於由女性控制之「依需求」避孕之方法中之口服醫藥製劑在其為單劑量製劑情況下包含50至1500μg，較佳250至1500μg的含量之左炔諾孕酮。此外，較佳的左炔諾孕酮含量為250至500μg。
適宜之COX抑制劑為吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、 尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康、美洛昔康，較佳為吡羅昔康、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸及吲哚美辛。
醫藥製劑中存在之COX抑制劑之量根據所選抑制劑改變。根據本發明，以下劑量範圍適用於「依需求」應用：吲哚美辛：50至400mg/天6
雙氯芬酸：50至400mg/天
萘普生：500至3000mg/天
布洛芬：500至5000mg/天
尼美舒利：100至500mg/天
酮洛芬：100至500mg/天
吡羅昔康：10至80mg/天
美洛昔康：5至60mg/天。
若用於由女性控制之「依需求」避孕之該方法中之口服醫藥製劑係由2種錠劑所組成，則第一錠劑除所述劑量範圍內的一種前述COX抑制劑外尚包含50至500μg劑量之低劑量LNG(較佳係100至200μg LNG)，及第二錠劑包含500至1500μg劑量之「高劑量」LNG(較佳係500至1000μg LNG)，其中該第二錠劑可視需要另外亦包含COX抑制劑。
可如EP 2445491 A1中所揭示，藉由將活性成分與常用醫藥助劑組合且接著壓製其以獲得錠劑，製得包含LNG及COX抑制劑之對應製劑。其他製劑選項揭示於本申請案之實例3至5中。
下文參考工作實例更詳細地說明本發明。該等工作實例僅作為說明使用，而絕不對本發明之受保護標的具有限制作用。
實例1：
6 若其為單劑量錠劑，則所述的量對應於包含於錠劑中之COX抑制劑的量
單劑量之吡羅昔康對女性排卵之影響
於臨床IIa期研究(單中心、雙盲、安慰劑對照、隨機化、平行組別)中，吡羅昔康係以呈口服單劑量之劑量20、40及80mg投與給育齡女性。總體而言，72位女性經處理，其中對18位女性提供20mg吡羅昔康，對17位女性提供40mg吡羅昔康，對20位女性提供80mg吡羅昔康及對17位女性提供安慰劑製劑。該研究之目的係研究健康年輕女性中在LH增加開始後經口單次投與吡羅昔康相較於安慰劑是否具有針對排卵之影響。該效應被評估為比LH增加與研究群體在未經處理之上一週期中之排卵之間之持續時間中位數長至少+24小時之排卵抑制或延遲。為達此目的，進行經陰道超音波檢查及激素濃度量測。最終研究評估中僅包括不具有影響研究目標之重大協議偏差之女性(n=64位)。
已證實所有處理組中均產生排卵抑制及/或延遲。於安慰劑組中，2位女性顯示相比未經處理之上一週期至少+24小時之排卵延遲。20mg組中有8位女性、40mg組中有7位女性及80mg組中有11位女性證實至少+24小時之排卵抑制或延遲。該研究之結果顯示所有三個吡羅昔康劑量組相較於安慰劑組其針對於排卵之影響更為顯著。在最高吡羅昔康劑量(80mg)中觀察到最大反應率(參見表1；圖1/1)。
此外，可看出隨著吡羅昔康之劑量增加，處理週期中LH增加與排卵之間之時間(中位數)相較於上一週期延長：安慰劑-3小時；20mg吡羅昔康-17小時；40mg吡羅昔康-15小時及80mg吡羅昔康-228 小時(參見表1.2及圖1/1)。
實例2：單獨或呈組合形式之左炔諾孕酮及COX抑制劑之單次應用對大鼠生育力之影響
為證實藥物對生育力之效應，大鼠係一種特別適宜之動物模型，此乃因可簡單地使用陰道抹片來觀測週期及配對可靠地產出較大數目之後代。
於以下實驗中，使用200至270g重的Han Wistar雌大鼠。將該等動物飼養於具有受控照明(12小時黑暗：12小時照明)之室內的Macrolon籠中，餵食標準飲食及隨意地取用水。
將左炔諾孕酮溶解於苯甲酸苄酯/蓖麻油(1+4 v/v)中及以1ml體積/kg體重施用日劑量(皮下注射(s.c.))。
將COX抑制劑懸浮於載劑液體(85mg Myrj®53聚乙二醇(50)硬脂酸酯；CAS號9004-99-3)含於100ml 0.9% w/v NaCl溶液)中及對應於處理組之劑量係以2ml體積/kg體重經口投與。
在開始實驗前使用陰道抹片來觀察兩個週期。該實驗中僅包括具有規則4天週期之動物。隨機分配到處理組。
在動情前期(pro oestrus)，使用單獨或呈組合形式之測試物質處理該等動物一次，動情前期為週期中當天晚上LH達到峰值之那天。在動情前(pre oestrus)的當晚，使雌性動物與雄性大鼠配對。於第二天清晨藉由在陰道抹片中之陰道精子偵測以測試成功的配對。在配對後9至15天，經由動物之植入位點數來確定對生育力之影響。組別大小為n=6隻動物/組別。
由表2.1及2.2可見，於該等實驗中，併與左炔諾孕酮組合之吡羅昔康及吲哚美辛展現強烈抗生育效應，而個別劑量不具有效應或僅具有顯著較低之效應。於使用雙氯芬酸及布洛芬之實驗中，與左炔諾孕酮之組合在各情況中相較於各個別物質之應用亦展現最強烈之效應(表2.3及2.4)。
*數據來自n=5隻動物，因為一隻動物未進行配對(在陰道抹片中未偵測到精子)
*數據來自n=5隻動物，此乃因一隻動物未進行配對(在陰道抹片中未偵測到精子)
*數據來自n=5隻動物，此乃因一隻動物在懷孕期間死亡
**數據來自n=4隻動物，此乃因兩隻動物在懷孕期間死亡
單獨地投與10mg/動物萘普生使得大鼠生育力減低(參見表2.5)。然而，大鼠生育力測試中，萘普生與左炔諾孕酮之組合不導致植入位點之進一步達成減低。然而，已證實卵巢中之前列腺素E2(PEG2)合成在萘普生之作用下減低，但不完全抑制排卵前卵巢中PEG2濃度之增加(參見表2.6)。卵巢中PEG2濃度之增加之不完全抑制極有可能會導致大鼠生育力模型中萘普生之投與不增強左炔諾孕酮之抗生育效應。然而，出於技術原因(萘普生之溶解性，在配對過程中無法進一步應用)，將會導致卵巢中PEG2合成之完全抑制之更高劑量之萘普生無法在該大鼠模型中進行測試。Smith等人觀察到在延長時期內服用萘普生來治療別赫捷列夫氏病(Bechterew's disease)具有抗生育效應[Smith等人，Br J Rheumatol.1996；35(5)：458-62]。該等觀察顯示萘普生係抑制人類生育力。然而，其未指明在性行為前單次投與併與促孕激素組合之萘普生是否已經具有抗生育效應。然而，考慮到已證實 的卵巢中PEG2合成之抑制，必須假定萘普生於單次給藥後具有與吡羅昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸及布洛芬相同的針對於排卵之效應。
此外，可證實萘普生之投與強烈地抑制血漿中之PEG2合成(參見表2.6)。Jonsson與Hammarström在臨床研究中證實前列腺素合成抑制劑(雙氯芬酸)之投與導致子宮頸分泌減少[Jonsson與Hammarström.Human Reproduction 1993；8(8)：1168-1172]。此外，已知在排卵時子宮頸黏膜中之前列腺素濃度極高且對子宮頸黏膜中精子之遷移具有正影響[Charbonnel等人Fertility and Sterility 1982；38：109-111；Eskin等人Obstet Gynecol.1973年3月；41(3)：436-9]。因此，藉由投與萘普生來抑制血漿中之PEG2合成，具有針對於子宮頸黏膜之效應且增進子宮頸黏膜上促孕激素之抗生育效應。
由於資料顯示投與萘普生抑制PEG2合成，故本發明提供一種用於由女性控制之「依需求」避孕之方法，其特徵在於在預期性行為前0至24小時期間依需求且一次地投與包含左炔諾孕酮及萘普生之醫藥製劑。
實例2a：單獨或呈組合形式之左炔諾孕酮及COX抑制劑之單次應用對大鼠生育力之影響-對子宮頸黏膜之影響
子宮頸黏膜在避孕方面扮演重要角色，此乃因取決於週期其促進或防止精子自陰道遷移至子宮中。於排卵的前後幾天，否則黏性子宮頸黏膜在該時間形成之雌激素之影響下變薄、玻璃透明且掛線(thread-drawing)。乾子宮頸黏膜中蕨樣NaCl結晶之特徵性形成發生(蕨樣變)。該結構允許精子攀爬至子宮中。在未孕日，在黃體激素之影響下子宮頸黏膜喪失該特性及為具糊狀稠度之黏性至固著且充作天然障壁以密封子宮開口。因此，在未孕日，子宮頸黏膜防止精子遷移至子宮中。含促孕激素之避孕藥針對於受孕之預防尤其亦基於促孕激素針對於子宮頸黏膜之效應。
相較於緊急避孕，促孕激素對子宮頸黏膜之效應對於依需求避孕具重要性，此乃因就依需求避孕而言其顯著促成促孕激素之有效性。就緊急避孕而言，促孕激素對子宮頸黏膜之效應不發揮作用，此乃因避孕是在性行為後數小時採用且因此在服用時精子早已經遷移至子宮中。借助於精子遷移試驗(精子向上游分析)且結合針對於乾子宮頸黏膜中蕨樣NaCl結晶之形成(蕨樣變)之影響的分析，以研究藥理學避孕藥對子宮頸黏膜之影響。
實例3：包含60mg吡羅昔康及0.5mg左炔諾孕酮之組合錠劑
在流化床製粒機中加入4.17g左炔諾孕酮、500g吡羅昔康、在各情況中422.9g乳糖單水合物及微晶纖維素、及60g交聯羧甲基纖維素鈉。利用由60g羥丙基甲基纖維素5cP、15g月桂基硫酸鈉及1440g水所組成之成粒液粒化該粉末混合物。在該流化床製粒機中乾燥該等顆粒且於隨後進行過篩之後，將該等顆粒與15g硬脂酸鎂後混合5分鐘。接著於旋轉製錠壓製機上壓製該粉末混合物以獲得具有180mg質量及8mm直徑之圓形錠劑。接著用44.2g成品膜塗覆粉末及250.3g水之分散液塗覆該等錠劑。該成品膜塗覆粉末包含50.56%之羥丙基纖維 素5cP、10.12%之Macrogo13350、10.12%之滑石、23.20%之二氧化鈦及6.00%之氧化鐵。該等錠劑須要由女性在計劃性行為前6至12小時服用。
實例4：包含100mg雙氯芬酸及1mg左炔諾孕酮之套組
製造包含雙氯芬酸緩釋膠囊100mg及左炔諾孕酮錠劑1mg之折疊盒。此外，該折疊盒包含說明雙氯芬酸緩釋膠囊在性行為前6至12小時由女性口服及左炔諾孕酮錠劑在隨後的24小時內服用之包裝插頁。此外，該包裝插頁指出若性行為沒有發生可免除左炔諾孕酮錠劑之服用。
如EP 0519870B1中所述製得雙氯芬酸緩釋膠囊100mg。
為製造左炔諾孕酮錠劑1mg，在流化床製粒機中加入17.6g左炔諾孕酮、907g乳糖、459g微晶纖維素及45g交聯羧甲基纖維素鈉。利用由60g羥丙基甲基纖維素5cP及1440g水製成之成粒液粒化該粉末混合物。於乾燥及過篩之後，將該產物與12g硬脂酸鎂後混合及於旋轉製錠壓製機上壓製以獲得具有85mg質量及6mm直徑之圓形錠劑。利用35.3g具有與如實例2中所提供相同組成之成品膜塗覆粉末塗覆該等錠劑。將雙氯芬酸緩釋膠囊及左炔諾孕酮錠劑封裝於發泡條帶之兩個發泡腔內，該等發泡條帶上亦印刷於性行為前服用膠囊及如有必要於性行為後服用錠劑之說明。
實例5：包含75mg吲哚美辛及0.25mg左炔諾孕酮之口溶錠劑
如WO2003051338中實例1調配物A所述製得由甘露醇、山梨糖醇、交聯聚維酮XL(polyplasdone XL)及二氧化矽(syloid)所組成之助劑混合物。隨後，製得31.3g左炔諾孕酮及0.282kg上述助劑混合物之預混物。將該預混物與9.38kg吲哚美辛、31.1kg上述助劑混合物及638g薄荷香混合。再添加1.06kg硬脂酸鎂並再混合該混合物。於旋轉製錠壓製機上壓製該準備壓縮混合物以獲得具有340mg質量及10 mm直徑之口溶錠劑(經口崩解錠劑)。於各情況中，將兩片口溶錠劑封裝於Alu/Alu發泡中且與包裝插頁一起包裝入折疊盒中。該包裝插頁包含一片口溶錠劑應最遲在計劃性行為前6小時服用及另一片口溶錠劑應在已發生性行為後24小時內服用之說明。若未發生性行為，則可免除服用該第二口溶錠劑。此外，該包裝插頁描述該等錠劑係在無需水下藉由將其放入嘴中來服用。該等錠劑於舌上崩解及吞咽所得分散液。
圖1/1為描繪投與吡羅昔康相較於投與安慰劑製劑後之排卵延遲之已調整之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線。該描繪係基於標示於表1.2中之值。LH增加後之時間繪於X軸上，單位為天數。Y軸顯示所研究女性中沒有發生排卵的人數[%]。個別曲線代表個別處理組：安慰劑組(實線)；20mg吡羅昔康(由短劃線所組成之虛線)、40mg吡羅昔康(由長劃線所組成之虛線)及80mg吡羅昔康(由交替長及短劃線所組成之虛線)。

Claims (24)

  1. 一種由雌性控制之「依需求(on demand)」避孕的方法，其特徵在於在預期性行為前0至24小時期間依需求且一次性地投與包含左炔諾孕酮(levonorgestrel)及選自吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、尼美舒利(nimesulide)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)之群之COX抑制劑之醫藥製劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該醫藥製劑係在預期性行為前最早第24小時時投與。
  3. 如請求項1之方法，其中該醫藥製劑係在預期性行為前0至6小時一次性地投與。
  4. 如請求項1或3之方法，其中該醫藥製劑係在預期性行為前0至1小時一次性地投與。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中所使用的該COX抑制劑為雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生或吡羅昔康。
  6. 一種包含左炔諾孕酮及選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑之醫藥組合物於「依需求」避孕之用途。
  7. 如請求項6之用途，其中所使用的該COX抑制劑為雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、萘普生或吡羅昔康。
  8. 如請求項6或7之用途，其中所使用的該COX抑制劑為雙氯芬酸。
  9. 如請求項6或7之用途，其中所使用的該COX抑制劑為吲哚美辛。
  10. 如請求項6或7之用途，其中所使用的該COX抑制劑為萘普生。
  11. 如請求項6或7之用途，其中所使用的該COX抑制劑為布洛芬。
  12. 如請求項6之用途，其中使用COX抑制劑之以下用量：吲哚美辛：50至400mg/天雙氯芬酸：50至400mg/天萘普生：500至3000mg/天布洛芬：500至5000mg/天尼美舒利：100至500mg/天酮洛芬：100至500mg/天吡羅昔康：10至80mg/天。
  13. 如請求項6至12中任一項之用途，其中使用50至1500μg左炔諾孕酮。
  14. 如請求項6至12中任一項之用途，其中使用250至1500μg左炔諾孕酮。
  15. 如請求項6至12中任一項之用途，其中使用250至500μg左炔諾孕酮。
  16. 一種激素女性控制之「依需求」避孕的方法，其特徵在於在預期性行為前0至24小時期間服用第一醫藥製劑，及在性行為後0至48小時期間服用第二醫藥製劑，其中在性行為之前及之後所服用之該等製劑相同且包含(a)選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、或吡羅昔康之群之COX抑制劑，及(b)左炔諾孕酮兩者。
  17. 一種激素女性控制之「依需求」避孕的方法，其特徵在於在預期性行為前0至24小時期間服用第一醫藥製劑，及在性行為後0至48小時期間服用第二醫藥製劑，其中在性行為前所服用之該製劑包含(a)選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑及(b)50至500μg劑 量之左炔諾孕酮，及在性行為後所服用之該組合物包含500至1500μg劑量之左炔諾孕酮且視需要另外包含於各情況中在該第一錠劑中所選之COX抑制劑。
  18. 一種激素女性控制之「依需求」避孕的方法，其特徵在於在預期性行為前0至24小時期間使用包含左炔諾孕酮及選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑之陰道環並在性行為後穿戴至多148小時。
  19. 一種針對於激素女性控制之「依需求」避孕之應用療法，其特徵在於在預期性行為前0至24小時期間及在性行為後0至48小時期間服用包含左炔諾孕酮及選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑之醫藥製劑。
  20. 如請求項19之應用療法，其中在性行為前所服用之該第一錠劑包含(a)選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑及(b)50至500μg劑量之左炔諾孕酮，及在性行為後所服用之該第二錠劑包含500至1500μg劑量之左炔諾孕酮且視需要另外包含於各情況中在該第一錠劑中所選之COX抑制劑。
  21. 如請求項19或20之應用療法，其中在性行為前所服用之該第一錠劑包含以下指定劑量之各者作為COX抑制劑：吲哚美辛：50至400mg/天雙氯芬酸：50至400mg/天萘普生：500至3000mg/天布洛芬：500至5000mg/天尼美舒利：100至500mg/天酮洛芬：100至500mg/天 吡羅昔康：10至80mg/天。
  22. 一種提供激素女性控制之「依需求」避孕的應用療法之套組，其於各情況中包含用於在性行為前服用之錠劑及用於在性行為後服用之錠劑。
  23. 如請求項22之套組，其中該兩種錠劑包含選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑及左炔諾孕酮二者。
  24. 如請求項22之套組，其中在性行為前所服用之該第一錠劑包含選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酮洛芬、吡羅昔康之群之COX抑制劑及50至500μg劑量之左炔諾孕酮，及在性行為後所服用之該第二錠劑包含視需要與各情況中在該第一錠劑中所選之COX抑制劑一起之500至1500μg劑量左炔諾孕酮。
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