TW201420565A - 吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的新的吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。□

Description

吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一類新的吡咯磺醯類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)的中用途。
消化性潰瘍是一種常見病，不同時期、不同地區的發病率會有所不同，通常發病率約占人口總數的10~20%。隨著社會發展，人們生活方式的變化，因吸煙、飲酒、情緒緊張及藥物刺激等引起的消化性潰瘍發病率正逐漸增高，正在嚴重影響人們的工作和生活。現在醫學界對其確切的發病機制還不清楚，但是抑制胃酸分泌己成為治療此類疾病公認的首選方法。
自1988年第一個質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，PPIs)上市以來，至今全球已有數個PPIs產品上市。經過多年的臨床應用，PPIs已經成為治療胃酸相關性疾病的首選藥物。質子泵(Proton Pump)又稱胃酸 泵，其實質為H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，是胃分泌H+的最終共同途徑，它存在於胃壁細胞分泌小管的細胞膜上，借助ATP降解供能進行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內強酸狀態。質子泵是一種異質二聚體，由跨膜的α和β兩個亞單位組成。α亞基有10個螺旋跨膜片段(M1~M10)，主要負責酶的催化活性及提供ATP結合位點，同時也是陽離子的結合位點，亦稱為催化亞基；酶的功能性表達則需要單次跨膜的β亞基參與。PPIs均為弱鹼、親脂性化合物，能迅速穿過胃壁細胞膜，聚集在強酸性分泌小管中，在H+催化作用下轉化為次磺醯胺類化合物，與H+/K+-ATPase跨膜區半胱胺酸殘基上的巰基共價結合形成二硫鍵，使質子泵失活，從而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌。
第一代PPIs對基礎、夜間胃酸和五肽胃泌素、試餐等刺激的胃酸分泌有明顯的抑制作用。但因在藥物動力學及藥效學方面的局限性，包括生物利用度、給藥時間對藥效的影響、夜間酸突破起效慢、酸性條件下不穩定(經常需配製成腸製劑，這種情況下需要數小時才能表現出效果)、對CYP450酶的依賴性(不同患者之間的PPIs血藥濃度存在巨大差異，可能導致不同患者間抑酸效果的巨大差異)等因素，影響了治療效果與臨床應用。與第一代PPIs相比，新一代PPIs在治療胃食道逆流病(Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)及其他酸相關性疾病時具有明顯優勢。
鉀競爭性酸阻滯劑(Potassium-Competitive Acid Blockers,P-CABs)作為一類新型抑酸劑，藉由競爭性地結合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用機制明顯不同於上述PPIs，因此可稱為酸泵阻滯劑。P-CABs具有親脂性、弱鹼性、解離常數高和在低pH值時穩定的特點。在酸性環境下，P-CABs立刻離子化，離子化形式藉由離子型結合抑制H+/K+-ATPase，阻止H+運送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中於胃壁細胞的微囊和微管及酸的啟動，能迅速升高胃內pH值，離解後酶活性恢復。人和動物口服後能吸收迅速，達到血漿濃度的峰值。臨床和動物實驗也表明，P-CABs比PPIs或H2受體阻滯劑起效更快，升高pH的作用更強，其中部分P-CABs製劑已進入II期和III期臨床研究。P-CABs具備以下潛在優勢：起效迅速，在1小時內就能達到最大效果；血中藥物濃度與口服給藥劑量線性相關，提示該類藥物可以比較容易地達到最佳抑酸狀態。
目前公開了一系列的鉀競爭性酸阻滯劑(P-CABs)的專利申請，其中包括WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447或WO2010021149等。
儘管目前已公開了一系列的鉀競爭性酸阻滯劑(P-CABs)抑制劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或烷基；環A選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代； R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或者R4和R5形成一個環烷基或雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
較佳的，R1選自C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧 基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或C1-C20烷基；環A選自6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C20環烷基或含3-20個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
進一步較佳的，R1選自C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或C1-C20烷基；環A選自6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C6環烷基或含5-6個環原子的雜環基； R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
在本發明的一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、烷氧基、 雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自烷基；R3選自氫原子或烷基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或者R4和R5形成一個環烷基或雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
較佳的，其中：R1選自C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自C1-C20烷基；R3選自氫原子或C1-C20烷基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、 C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C20環烷基或含3-20個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
進一步較佳的，R1選自C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自C1-C6烷基；R3選自氫原子或C1-C6烷基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、 C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C6環烷基或含5-6個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為6-14員芳基或C3-C20環烷基，其中該芳基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為苯基或環己烯基，其中該苯基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4和R5形成一個C3-C20環烷基，較佳為環丙基。
在本發明的另一個具體實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基或C3-C20環烷基，其中所述的烷基或環烷基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
本發明的典型化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽。
本發明涉及一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；較佳地，R2為烷基；環A選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或 羧酸酯基的取代基所取代；環A較佳為芳基，更佳為苯基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或者R4和R5形成一個環烷基或雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且PG為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基。
較佳的，其中：R1選自C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C20烷基、C1-C20 鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；較佳地，R2為C1-C20烷基；環A選自6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；環A較佳為6-14員芳基，更佳為苯基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C20環烷基或含3-20個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且 PG為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基。
進一步較佳的，較佳的，其中：R1選自C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；較佳地，R2為C1-C6烷基；環A選自6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；環A較佳為6-10員芳基，更佳為苯基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6 員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C6環烷基或含5-6個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基或5-6員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、含5-6個環原子的雜環基、6-10員芳基、5-6員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且PG為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基。
本發明的另一方面涉及一種製備如申請專利範圍第1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
通式(I-A)化合物在溶劑中，酸性條件下脫保護得到通式(I)化合物；其中：PG為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；R1~R7的定義如通式(I)中所定義，其中R3較佳為氫原子。
進一步，本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備胃酸分泌抑制劑中的用途。
本發明的另一方面涉及一種抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為胃酸分泌抑制劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構 體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制劑中的用途。
本發明的另一方面涉及一種抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制劑。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)中的用途。
本發明的另一方面涉及一種競爭性酸阻滯鉀離子的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成 物，其作為鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CABs)。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防消化性潰瘍，卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合症，胃炎，糜爛性食道炎，反流性食道炎，症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)，巴雷特(Barrett)食道炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起的潰瘍或手術後應激導致的胃酸過多或潰瘍的藥物中的用途；或者在製備抑制由於消化性潰瘍、急性應激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應激造成的上消化道出血的藥物中的用途。其中消化性潰瘍包括但不限於胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍；症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)包括但不限於非糜爛性的逆流性疾病或無食道炎的胃食道逆流疾病。
本發明的另一方面涉及一種治療或預防消化性潰瘍，卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合症，胃炎，糜爛性食道炎，逆流性食道炎，症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)，巴雷特(Barrett)食道炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起的潰瘍或手術後應激導致的胃酸過多或潰瘍的方法；或者抑制由於消化性潰瘍、急性應激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應激造成的上消化道出血的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或 其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。其中消化性潰瘍包括但不限於胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍；症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)包括但不限於非糜爛性的逆流性疾病或無食道炎的胃食道逆流疾病。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為治療或預防消化性潰瘍，卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合症，胃炎，糜爛性食道炎，反流性食道炎，症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)，巴雷特(Barrett)食道炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起的潰瘍或手術後應激導致的胃酸過多或潰瘍的藥物；或者作為抑制由於消化性潰瘍、急性應激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應激造成的上消化道出血的藥物。其中消化性潰瘍包括但不限於胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍；症狀性胃食道逆流疾病(症狀性GERD)包括但不限於非糜爛性的逆流性疾病或無食道炎的胃食道逆流疾病。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至 20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更較佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含 所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1~4個是雜原子，更佳為雜環基環包含3至10個環原子，更佳為雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實施例包含：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含： 等。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥 基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳苯基和萘基，最佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含： 芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“雜芳基”指具有1至4個雜原子作為環原子，其餘的環原子為碳的5至14員芳基，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連 接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含： 雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
“羥基”指-OH基團。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如 上所述。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“側氧基”指=O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“胺基保護基”是為了使分子其他部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲醯基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、鄰苯二甲醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、取代的甲矽烷基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。胺基保護基較佳為第三丁氧羰基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原 子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的合成目的，本發明採用如下合成技術方案：
本發明通式(Ⅱ)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：方案一：
吡咯類化合物(a)與苯磺醯氯(b)在鹼性條件下溶劑中發生親和取代反應，得到苯磺醯基取代的吡咯類化合物(c)；化合物(c)在酸性條件下溶劑中脫保護得到化合物(d)；化合物(d)與鹵醯胺化合物在鹼性條件下溶劑中發生親和反應，得到苯磺醯基取代的吡咯類化合物(II-A)；或者化合物(d)與羥基取代的醯胺化合物於溶劑中經催化劑催化進行縮合反應得到苯磺醯基取代的吡咯類化合物(II-A)；苯磺醯基取代的吡咯類化合物(II-A)在酸性條件下溶劑中脫保護得到通式(II)化合物。其中n，R1~R7的定義如通式(II)化合物中所述，其中R3較佳為氫原子；PG為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基。
鹵醯胺化合物結構如下：，其中X為鹵素，n，R4~R7的定義如通式(II)化合物中所述；羥基取代的醯胺化合物結構如下： ，其中n，R4~R7的定義如通式(II)化合物中所述。
提供酸性條件的試劑包括但不限於三氟醋酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。
還原劑包括但不限於硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉，腈基硼氫化鈉或氫化鋁鋰。
所用溶劑包括但不限於：四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、二甲基亞碸或N,N-二甲基甲醯胺。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定的。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm矽膠板。
管柱色譜一般使用煙臺黃海200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L 容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，溫度範圍是20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極 性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和酸性或鹼性試劑等進行調節。
實施例1
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺
第一步
3-羥基苯基-1-磺醯氯
將3-羥基苯磺酸1a(5.6g，0.03mol，採用公知的方法 “Journal of Organic Chemistry,1984,49(25),4917-4923”製備而得)溶解於60mL亞硫醯氯中，加入0.25mL的N,N-二甲基甲醯胺，攪拌均勻，加熱至60℃攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-羥基苯基-1-磺醯氯1b(1.6g，淺紅色油狀物)，產率：76%。
第二步
3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基-1-磺醯氯
將3-羥基苯基-1-磺醯氯1b(1.0g，5.2mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(0.87g，10mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(100mg，0.4mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基-1-磺醯氯1c(1.18g，無色油狀物)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：193.1[M-83]
第三步
1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺
將5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1d(1.89g，10mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012, 55(9),4446-4456製備而得)溶解於20mL甲胺中，攪拌反應1小時，加入硼氫化鈉(1.14g，30mmol)，繼續攪拌1小時。向反應液中加入10mL水，反應液減壓濃縮，得到標題產物1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺1e(2.0g，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第四步
((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺1e(4.2g，20.6mmol)、二碳酸二第三丁酯(9g，41.2mmol)和11mL三乙胺溶解於50mL二氯甲烷中，攪拌反應2小時。向反應液中加入40mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1f(4.92g，紅色固體)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：249.2[M-55]
第五步
((5-(2-氟苯基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1f(0.45g，1.5mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴冷卻反應液溫度至0℃，加入氫化鈉(180mg，60%)，攪拌反應1小時，再加入3-((四氫-2H-吡喃-2- 基)氧)苯基-1-磺醯氯1c(0.82g，3.0mmol)，繼續攪拌15分鐘。撤去冰浴，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1g(0.45g，紅色油狀物)，產率：56%。
第六步
((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1g(0.45g，0.83mmol)溶解於5mL甲醇中，加入對甲苯磺酸(16mg，0.08mmol)，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1h(0.35g，紅色油狀物)，產率：92%。
MS m/z(ESI)：405.1[M-55]
第七步
2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸甲酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1h(100mg，0.22mmol)、溴乙酸甲酯(40mg，0.26mmol)和碳酸鉀(45mg，0.33mmol)加入到5mL乙腈中，加畢，加熱至50℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸甲酯1i(110mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第八步
((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸甲酯1i(110mg，0.20mmol)加入到10mL甲胺甲醇溶液(33%)中，加熱至40℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1j(60mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第九步
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1j(60mg，0.11mmol)溶解於8mL二氯甲烷中，加入2mL 三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺1(15mg，黃色油狀物)，三步產率：16%。
MS m/z(ESI)：432.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.61(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.02-7.13(m,4H),6.93-6.94(m,1H),6.32(s,1H),4.41(s,2H),3.56(s,1H),3.87(s,2H),2.76(s,3H),2.54(s,3H)
實施例2
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙醯胺
第一步
((1-((3-(2-胺基-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1h(100mg，0.22mmol)溶解於10mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(215mg，0.66mmol)和2-溴乙醯胺(61mg，0.44mmol)，加畢，攪拌反應16小時。反應液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((1-((3-(2-胺基-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯2a(100mg，黃色油狀物)，產率：90%。
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]
第二步
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙醯胺
將((1-((3-(2-胺基-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯2a(100mg，0.19mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應2小時。向反應液中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物， 得到標題產物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙醯胺2(60mg，黃色油狀物)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：418.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.33(m,3H),7.10-7.13(m,2H),7.03-7.09(m,3H),6.89(s,1H),6.52(br,1H),6.19(s,1H),5.84(br,1H),4.40(s,2H),4.24(s,2H),2.83(s,3H)
實施例3
N-環丙基-2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙醯胺
第一步
((1-((3-(2-(環丙基胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1h(100mg，0.22mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(215mg，0.66 mmol)和2-溴-N-環丙基-乙醯胺(61mg，0.34mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,1987,30(1),20-24”製備而得)，加畢，攪拌反應16小時。反應液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物((1-((3-(2-(環丙基胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯3a(100mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第二步
N-環丙基-2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙醯胺
將((1-((3-(2-(環丙基胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯3a(122mg，0.22mmol)溶解於8mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加2mL三氟乙酸，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應2小時。向反應液中加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-環丙基-2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙醯胺3(80mg，無色油狀物)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：458.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.42(m,3H),7.17(m,1H),7.07-7.09(m,4H),6.98-6.99(m,1H),6.20(s,1H),4.45 (s,2H),4.27(s,2H),2.84(s,3H),2.72-2.75(m,1H),0.76-0.78(m,2H),0.57-0.58(m,2H)
實施例4
2-(4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺
第一步
4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯-1-磺醯氯
將4-羥基苯基-1-磺醯氯4a(4.0g，20.8mmol，採用公知的方法“Przemysl Chemiczny,1980,59(9),495-498”製備而得)溶解於150mL二氯甲烷中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(3.5g，41.5mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(400mg，1.6mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯-1-磺醯氯4b(3.5g，無色油狀物)，產率：60%。
第二步
((5-(2-氟苯基)-1-((4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1f(100mg，0.33mmol)溶解於3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴冷卻反應液溫度至0℃，加入氫化鈉(66mg，60%)和4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯-1-磺醯氯4b(182mg，0.66mmol)，撤去冰浴，攪拌反應1小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4c(115mg，無色油狀物)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：445.2[M-99]
第三步
((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4c(2.3g，4.28mmol)溶解於30mL甲醇中，加入對甲苯磺酸(148mg，0.86mmol)，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4d(2.0g，無色油狀物)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：405.1[M-55]
第四步
2-(4-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸甲酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4d(100mg，0.22mmol)溶解於3mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入溴乙酸甲酯(40mg，0.26mmol)和碳酸鉀(45mg，0.33mmol)，加畢，加熱至60℃攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(4-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸甲酯4e(100mg，黃 色油狀物)，直接用於下步反應。
第五步
((5-(2-氟苯基)-1-((4-(2-(甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(4-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸甲酯4e(100mg，0.19mmol)加入到5mL甲胺甲醇溶液(33%)中，加熱至40℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((4-(2-(甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4f(100mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
第六步
2-(4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺
將((5-(2-氟苯基)-1-((4-(2-(甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4f(100mg，0.19mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-甲基乙醯胺4(15mg，無色油狀物)，三步產率：16%。
MS m/z(ESI)：432.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60(s,1H),7.38-7.46(m,3H),7.00-7.17(m,5H),6.32(s,1H),4.57(s,2H),3.86(s,2H),2.81(s,3H),2.55(s,3H)
實施例5
1-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺
第一步
1-(甲基胺基甲醯基)環丙羧酸甲酯
將1-(甲氧羰基)環丙羧酸5a(2.5g，13.9mmol，採用公知的方法“Tetrahedron Letters,1987,28(36),4225-4228”製備而得)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入鹽酸甲胺(1.4g，20.8mmol)、N,N-二異丙基乙胺(5.4g，41.7mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲 基脲六氟磷酸酯(7.9g，20.8mmol)，加畢，攪拌反應3小時。向反應液中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(甲基胺基甲醯基)環丙羧酸甲酯5b(700mg，無色油狀物)，產率：32%。
第二步
1-(羥甲基)-N-甲基環丙羧酸甲酯
乾冰丙酮浴下，將1-(甲基胺基甲醯基)環丙羧酸甲酯5b(942mg，6mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液(1M，18mL)，加畢，攪拌反應1小時，加入3mL水，撤去乾冰丙酮浴，反應液於室溫下繼續攪拌1小時。過濾反應液，濾液減壓濃縮得到標題產物1-(羥甲基)-N-甲基環丙羧酸甲酯5c(800mg，黃色固體)，直接用於下步反應。
第三步
((5-(2-氟苯基)-1-((3-((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)甲氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1h(100mg，0.22mmol)、1-(羥甲基)-N-甲基環丙羧酸甲酯5c(47mg，0.33mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(150mg，0.65mmol)和三苯基膦(171 mg，0.65mmol)加入到3mL二氯甲烷中，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((3-((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)甲氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯5d(100mg，黃色油狀物)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：472.3[M-99]
第四步
1-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)甲氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯5d(100mg，0.18mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺5(20mg，黃色油狀物)，產率：24%。
MS m/z(ESI)：472.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57(s,1H),7.42-7.47(m,1H),7.34-7.38(dd,1H),7.05-7.21(m,5H),6.91(s,1H),6.31-6.33(m,1H),4.02(s,2H),3.78(s,2H),2.75(s,3H),2.49(m, 3H),1.21-1.25(m,2H),0.88-0.90(m,2H)
實施例6
1-((4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺
第一步
((5-(2-氟苯基)-1-((4-((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)甲氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯4d(100mg，0.22mmol)、1-(羥甲基)-N-甲基環丙羧酸甲酯5c(47mg，0.33mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(150mg，0.65mmol)和三苯基膦(171mg，0.65mmol)加入到3mL二氯甲烷中，加畢，攪拌反應 16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((4-((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)甲氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯6a(100mg，黃色油狀物)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：472.2[M-99]
第二步
1-((4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺
將((5-(2-氟苯基)-1-((4-((1-(甲基胺基甲醯基)環丙基)甲氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯6a(100mg，0.18mmol)溶解於3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應1小時。向反應液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)甲基)-N-甲基環丙甲醯胺6(30mg，黃色油狀物)，產率：37%。
MS m/z(ESI)：472.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58(s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.10-7.14(dd,1H),7.02-7.06(m,2H),6.90-6.92(m,2H),6.29-6.31(m,1H),4.11(s,2H),3.87(s,2H),2.69(s,3H),2.55(m,3H),1.17-1.20(m,2H),0.85-0.88 (m,2H)
實施例7
2-(3-((2-(環己-1-烯-1-基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-環丙乙醯胺
第一步
((5-溴-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7a(632mg，2.2mmol，採用公知的方法“專利WO2007026916”製備而得)溶解於25mL的N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴冷卻反應液溫度至0℃，加入氫化鈉(218mg，60%)，攪拌反應1小時，再加入3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧 基)苯基-1-磺醯氯1c(500mg，1.8mmol)，繼續攪拌20分鐘。撤去冰浴，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-溴-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7b(770mg，無色油狀物)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：388.0[M-141]
第二步
((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-溴-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7b(770mg，1.5mmol)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(394mg，1.4mmol，採用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2002,124(27),8001-8006”製備而得)、[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(53mg，0.07mmol)和碳酸鉀(401mg，2.9mmol)依次加入到15mL的乙二醇二甲醚和水(V/V=3：1)混合溶劑中，加畢，加熱至100℃，攪拌反應10小時。向反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(環己 -1-烯-1-基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7c(554mg，淺黃色油狀物)，產率：72%。
MS m/z(ESI)：389.0[M-141]
第三步
((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7c(600mg，1.1mol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入對甲苯磺酸(195mg，1.1mmol)，加畢，攪拌反應3小時。向反應液中加入50mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7d(384mg，無色油狀物)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：389.0[M-140]
第四步
((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(環丙基胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7d(100mg，0.22mmol) 溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)和2-溴-N-環丙基-乙醯胺(79mg，0.45mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,1987,30(1),20-24”製備而得)，加畢，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(環丙基胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7e(117mg，淺黃色油狀物)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：486.3[M-55]
第五步
2-(3-((2-(環己-1-烯-1-基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-環丙乙醯胺
將((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(環丙基胺基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7e(97mg，0.22mmol)溶解於8mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加2mL三氟乙酸，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-((2-(環己-1-烯-1-基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-環丙乙醯胺7(67mg，淺黃色油狀物)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：444.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46(t,1H),7.36(d,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),4.51(s,2H),3.58(s,2H),2.72(m,2H),2.38(s,3H),2.08(m,4H),1.64(m,4H),0.74(m,2H),0.74(m,2H)
實施例8
2-(3-((2-(環己-1-烯-1-基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
第一步
2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸乙酯
將((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺醯)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯7d(100mg，0.22mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)和溴乙酸乙酯(102mg，0.67mmol)，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸乙酯8a(99mg，淺黃色油狀物)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：477.2[M-55]
第二步
2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)醋酸乙酯8a(97mg，0.18mmol)和氫氧化鋰(100mg，4.2mmol)加入到25mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V：V=1：1)，加畢，攪拌反應1小時。反應液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸8b(69mg，無色油狀物)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：449.0[M-55]
第三步
((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(二甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸8b(69mg，0.14mmol)溶解於15mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入乙醇胺(16.7mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg，0.27mmol)和N,N-二異丙基乙胺(53mg，0.41mmol)，加畢，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(二甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯8c(55mg，無色油狀物)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：476.3[M-55]
第四步
2-(3-((2-(環己-1-烯-1-基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
將((5-(環己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(二甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯8c(69mg，0.13mmol)溶解於8mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加2mL三氟乙酸，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應2小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體 系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-((2-(環己-1-烯-1-基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺8(39mg，無色油狀物)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：432.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44(t,1H),7.34(d,1H),7.28(s,1H),7.25(s,1H),7.23(d,1H),6.02(s,1H),5.40(m,1H),3.59(s,2H),3.07(s,3H),2.96(s,3H),2.38(s,3H),2.09(m,4H),1.68(m,4H)
實施例9
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲乙醯胺
第一步
2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸乙酯
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯1h(100mg，0.22mmol)溶解於20mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)和溴乙酸乙酯(102mg，0.67mmol)，加畢，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸乙酯9a(84mg，褐色油狀物)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：491.3[M-55]
第二步
2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸乙酯9a(170mg，0.31mmol)和氫氧化鋰(71mg，3.0mmol)加入到20mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V：V=1：1)，加畢，攪拌反應3小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為5，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基) 磺醯基)苯氧基)乙酸9b(160mg，黃色油狀物)，直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：517.1[M-1]
第三步
((1-((3-(2-(二甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸9b(170mg，0.33mmol)加入到甲胺的四氫呋喃溶液(2N，5mL)中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg，0.91mmol)，加畢，攪拌反應3小時。反應液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×1)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((1-((3-(2-(二甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯9c(50mg，白色固體)，產率：28%。
MS m/z(ESI)：446.3[M-99]
第四步
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲乙醯胺
將((1-((3-(2-(二甲胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三 丁酯9c(54mg，0.10mmol)溶解於4mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4N，4mL)，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌反應3小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N,N-二甲乙醯胺9(20mg，黃色固體)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：446.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.43(s,3H),2.83(s,3H),2.97(s,3H),3.87(s,2H),4.86(s,2H),6.34(m,1H),6.87(br,1H),6.97-7.14(m,2H),7.24(d,2H),7.21(d,1H),7.44(s,2H),7.69(s,1H)
實施例10
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-(2-羥乙基)乙醯胺
第一步
((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((2-羥乙基)胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸乙酯9a(100mg，0.18mmol)溶解於10mL異丙醇中，加入1滴乙醇胺，加畢，加熱至50℃攪拌反應24小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((2-羥乙基)胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯10a(85mg，黃色固體)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：462.3[M-99]
第二步
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-(2-羥乙基)乙醯胺
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((2-羥乙基)胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯10a(83mg，0.15mmol)加入到氯化氫的1,4-二噁烷溶液中(4N，20mL)，加畢，攪拌反應2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為7~8，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-(2-羥乙基)乙醯胺10(34mg，黃色油狀 物)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：462.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.43(s,3H),3.06-3.31(m,3H),3.42(t,2H),3.86(br,2H),4.49(br,2H),6.38(m,1H),6.94-7.13(m,3H),7.13-7.37(m,3H),7.39-7.60(m,2H),7.67(br,1H),8.18(br,1H)
實施例11
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-(3-羥丙基)乙醯胺
第一步
((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((3-羥丙基)胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
將2-(3-((4-(((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)乙酸乙酯9a(100mg，0.18mmol)溶解於10mL異丙醇中，加入2滴丙醇胺，加畢，加熱至50℃攪拌反應24小時。反應液減壓濃縮，用 薄層色譜以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((3-羥丙基)胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯11a(99mg，淺黃色固體)，產率：96%。
MS m/z(ESI)：476.4[M-99]
第二步
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-(3-羥丙基)乙醯胺
將((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((3-羥丙基)胺基)-2-氧基乙氧基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯11a(99mg，0.17mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4N，2mL)，加畢，攪拌反應3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為7~8，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺醯基)苯氧基)-N-(3-羥丙基)乙醯胺11(80mg，淺黃色油狀物)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：476.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.58(br,2H),1.99(br,1H),2.42(br,3H),3.18(br,3H),3.41(br,3H),3.85(br,2H),4.04(br,1H),4.49(br,2H),6.34(m,1 H),6.99(br,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),7.22(d,J=8.03Hz,2H),7.30(br,1H),7.50(br,2H),7.66(br,1H),8.22(br,1H)
測試例1：
H + /K + -ATPase生物學評價
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物對於H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。
實驗材料及儀器：
1、豬胃黏膜微粒體(富含H+/K+-ATPase)(自提)
2、ATP(sigma-aldrich,A1852-1VL)
3、孔雀石綠(Malachite green)(sigma-aldrich，213020-25G)
4、鉬酸銨(Ammonium molybdate)(sigma-aldrich,277908-5G)。
實驗步驟簡述如下：
一、試劑準備
1、化合物用100%DMSO配製成合適的濃度：10000，1000，100，10，1，0.1nM；2、緩衝液1：50mmol/L HEPEs-Tris,5mmol/L氯化鎂，pH6.5；3、緩衝液2：50mmol/L HEPEs-Tris,5mmol/L氯化鎂，pH6.5,10mmol/L氯化鉀，pH=6.5；4、ATP：用緩衝液1稀釋ATP至2mM；5、孔雀石綠溶液：0.12%孔雀石綠溶於2.5摩爾硫酸，7.5%鉬酸銨和11%的Tween 20使用時按100：25：2比例混合；6、豬胃黏膜微粒體(富含H+/K+-ATPase)，提取方法為 蔗糖梯度離心：把豬胃用自來水清洗，浸入3mol/L濃鹽水1-2分鐘，然後擦乾。將胃黏膜分離，剁碎，然後懸於0.25mol/L蔗糖，1mmol/LEDTA，10mmol/Ltris-HCl溶液；勻漿處理(比例100g：330mL，充分均勻完成後再加300mL)，將獲得的勻漿在20000G離心30分鐘，去除沉澱；取上清液在100000G離心90分鐘，取沉澱；把沉澱懸於0.25mol/L蔗糖溶液並在底部加入0.25mol/L蔗糖加入7.5%聚蔗糖，100000G離心5小時。收集處於兩液面層之間的物質，用0.25mol/L蔗糖溶液邊搖晃邊清洗，獲得的微粒體酶放置於-80℃保存備用。
二、實驗過程：
向79μL緩衝液2中加入10μL的胃黏膜微粒體(H+/K+-ATPase)，再加入1μL不同濃度的化合物溶液，然後加入10μL 2mM的ATP啟動反應。在37℃反應30分鐘。加入30μL孔雀石綠溶液終止反應，室溫平衡20分鐘，在Victor3酶標儀上620nm處讀OD值，計算化合物在不同濃度對H+/K+-ATPase的抑制率。
同時，以不加氯化鉀的反應作為背景，在計算酶活性時減去。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
三、實驗結果：化合物的IC50值
結論：本發明化合物對H+/K+-ATPase具有明顯的抑制活性。
測試例2：
本發明化合物對幽門結紮型潰瘍大鼠胃酸分泌的抑制效果測試
下面實驗藉由幽門結紮加以組胺鹽酸促進大鼠胃酸分泌建立大鼠胃潰瘍模型，評價受試化合物抑制胃酸分泌的作用。
2.1 實驗動物和飼養條件：
SD雄性大鼠16隻購自西普爾-必凱(批號：2008001621913)，7週齡，體重250g左右。4隻/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50~60%，自由進食進水。
2.2 實驗藥品和試劑：
實施例1化合物，以0.5% CMC-Na配置為溶液/混懸液。
組織胺二鹽酸鹽(規格：5g，批號：F20100823，純度99%)、烏拉坦(規格：500g，批號：F20110214，純度98.0%)與NaOH滴定標準液(規格：0.1025mol/L，500ml，批號：20120208，保質期至：20120407)均購自國藥集團化學試劑有限公司。
2.3 實驗方法：
大鼠禁食4小時左右，灌胃(i.g)給予2mg/kg實施例1化合物或0.5%的CMC-Na後1小時內於腹腔注射1.2g/kg烏拉坦，將大鼠麻醉後結紮幽門與十二指腸連接處，隨後縫合肌肉皮膚，注射組織胺二鹽酸鹽(30mg/kg/10ml)，非模型組注射生理鹽水，並於注射3小時後處死動物，取胃，收集胃容物。離心4000rpm×5分鐘，吸取上清並準確計量每個樣本體積，將一定量的胃酸樣品稀釋到檢測體積後，用自動滴定儀採用NaOH標準液進行電位滴定，測定其含酸量，並根據該樣品總體積計算組織胺刺激後3小時的總酸值，與模型組減去非模型組基礎胃酸值後，對比不同濃度各化合物抑制胃酸分泌的效果。
2.4 實驗儀器
自動滴定儀：由上海雷磁公司提供，型號ZDJ-5，編號：640411120019。
冷凍離心機：Beckman Coulter，25R。
2.5 資料表達和統計學處理
胃酸滴定：各組內部採用excel軟體求得均值(mean±S.D.)，將給藥後各時間點胃酸總酸值度與模型組進行t檢 驗，比較是否存在顯著差異。
注射組織胺鹽酸後3h內胃液總酸度值：酸排出量(Acid output)(mmol/3h)=胃酸總體積/滴定用胃酸體積×消耗NaOH標準液體積×NaOH標準液濃度(0.1025mol/L)×1000
2.6 結果與討論
實施例1化合物在給藥1小時後能顯著抑制幽門結紮胃潰瘍大鼠3小時內胃酸分泌，即當給藥劑量為2mg/kg時，1小時抑酸率為89.3%，因此實施例1化合物的1小時抑酸效果顯著。
測試例3：
本發明化合物對幽門結紮型潰瘍大鼠胃酸分泌的抑制效果測試
下面實驗藉由幽門結紮加以組胺鹽酸促進大鼠胃酸分泌建立大鼠胃潰瘍模型，評價受試化合物抑制胃酸分泌的作用。
3.1 實驗動物和飼養條件：
SD雄性大鼠24隻購自西普爾-必凱(批號：2008001621913)，7週齡，體重250g左右。4只/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50~60%，自由進食進水。
3.2 實驗藥品和試劑：
實施例1化合物，以0.5% CMC-Na配置為溶液/混懸液。
組織胺二鹽酸鹽(規格：5g，批號：F20100823，純度99%)、烏拉坦(規格：500g，批號：F20110214，純度98.0%)與NaOH滴定標準液(規格：0.1025mol/L，500ml，批號：20120208，保質期至：20120407)均購自國藥集團化學試劑有限公司。
3.3 實驗方法：
大鼠禁食24小時以上，灌胃(i.g)給予4mg/kg和8mg/kg的實施例1化合物或0.5%的CMC-Na後24小時內於腹腔注射1.2g/kg烏拉坦，將大鼠麻醉後結紮幽門與十二指腸連接處，隨後縫合肌肉皮膚，注射組織胺二鹽酸鹽(30mg/kg/10ml)，非模型組注射生理鹽水，並於注射3小時後處死動物，取胃，收集胃容物。離心4000rpm×10分鐘，吸取上清並準確計量每個樣本體積，將一定量的胃酸樣品稀釋到檢測體積後，用自動滴定儀採用NaOH標準液進行電位滴定，測定其含酸量，並根據該樣品總體積計算組織胺刺激後3小時的總酸值，與模型組減去非模型組基礎胃酸值後，對比不同濃度各化合物抑制胃酸分泌的效果。
3.4 實驗儀器
自動滴定儀：由上海雷磁公司提供，型號ZDJ-5，編號：640411120019。
冷凍離心機：Beckman Coulter，25R。
3.5 資料表達和統計學處理
胃酸滴定：各組內部採用excel軟體求得均值(mean±S.D.)，將給藥後各時間點胃酸總酸值度與模型組進行t檢驗，比較是否存在顯著差異。
注射組織胺鹽酸後3h內胃液總酸度值：酸排出量(mmol/3h)=胃酸總體積/滴定用胃酸體積×消耗NaOH標準液體積×NaOH標準液濃度(0.1025mol/L)×1000
3.6 結果與討論
實施例1化合物在給藥24小時後能顯著抑制幽門結紮胃潰瘍大鼠3小時內胃酸分泌，即給藥劑量4mg/kg和8mg/kg時，24小時的抑酸率分別為89.6%和99.4%，因此實施例1化合物的24小時長效抑酸效果顯著。

Claims (33)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1選自C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14 員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或C1-C20烷基；環A選自6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C20環烷基或含3-20個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1選自C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自C1-C20烷基；R3選自氫原子或C1-C20烷基；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基； 或者R4和R5形成一個C3-C20環烷基或含3-20個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為6-14員芳基或C3-C20環烷基，其中該芳基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為苯基或環己烯基，其中該苯基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其 可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4和R5形成一個C3-C20環烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項中所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4和R5形成一個環丙基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基或C3-C20環烷基，其中該烷基或環烷基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中該化合物為：
  11. 一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：R1選自C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；環A選自6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、 6-14員芳基或5-14員雜芳基；或者R4和R5形成一個C3-C20環烷基或含3-20個環原子的雜環基；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基或5-14員雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-C20烷基、C1-C20鹵烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環烷基、含3-20個環原子的雜環基、6-14員芳基、5-14員雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且PG為胺基保護基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R2為C1-C20烷基。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中環A為6-14員芳基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽， 其中環A為苯基。
  15. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中PG為第三丁氧羰基。
  16. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟： 通式(I-A)化合物在溶劑中，酸性條件下脫保護得到通式(I)化合物；其中：PG為胺基保護基；n、環A、R1~R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，其中PG為第三丁氧羰基。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的製備如申請專利範圍第 1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，其中R3為氫原子。
  19. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  20. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在在製備胃酸分泌抑制劑。
  21. 一種申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備胃酸分泌抑制劑。
  22. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備H+/K+-ATPase抑制劑。
  23. 一種申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備H+/K+-ATPase抑制劑。
  24. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備鉀離子競爭性酸阻滯劑。
  25. 一種申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備鉀離子競爭性酸阻滯劑。
  26. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備治療或預防消化性潰瘍，卓-艾綜合征，胃炎，糜爛性食道炎，逆流性食道炎，症狀性胃食道逆流疾病，巴雷特食道炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥引起的潰瘍或手術後應激導致的胃酸過多或潰瘍的藥物。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中該消化性潰瘍選自胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍。
  28. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中該症狀性胃食道逆流疾病選自非糜爛性的逆流性疾病或無食道炎的胃食道逆流疾病。
  29. 一種申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的用途，其係用在製備抑制由於消化性潰瘍、急性應激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應激造成 的上消化道出血的藥物。
  30. 一種申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療或預防消化性潰瘍，卓-艾綜合征，胃炎，糜爛性食道炎，逆流性食道炎，症狀性胃食道逆流疾病，巴雷特食道炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥引起的潰瘍或手術後應激導致的胃酸過多或潰瘍的藥物。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的用途，其中該消化性潰瘍選自胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍。
  32. 如申請專利範圍第30項所述的用途，其中該症狀性胃食道逆流疾病選自非糜爛性的逆流性疾病或無食道炎的胃食道逆流疾病。
  33. 一種申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制由於消化性潰瘍、急性應激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應激造成的上消化道出血的藥物。
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