TW201429953A - 吡唑化合物的結晶的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種式(I)所示之吡唑化合物的結晶的製造方法，其係藉由從溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液與水之混合物去除該有機溶劑，而析出式(I)所示之吡唑化合物的結晶。□
Description
本發明係關於吡唑化合物的結晶的製造方法。
已知式(I)所示之吡唑化合物顯示對植物病害有防除效力：
(式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)(專利文獻1及專利文獻2)。
專利文獻1記載式(I)所示之吡唑化合物的結晶的製造方法，其係藉由將含有R1為氫原子且R2為二氟甲基之式(I)所示之吡唑化合物之固體從甲苯再結晶。
[專利文獻1]國際公開第92/12970號冊子
[專利文獻2]日本特開2012-25735號公報
本發明之課題係提供於工業上為有利地製造式(I)所示之吡唑化合物的結晶之方法。
本發明者為了開發工業上有利之製造式(I)所示之吡唑化合物的結晶之方法而深入檢討，遂完成本發明。
亦即，本發明係如下所述。
[1]一種式(I)所示之吡唑化合物的結晶的製造方法，其係藉由從溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液與水之混合物除去該有機溶劑，而析出式(I)所示之吡唑化合物的結晶；
(式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。
[2]如[1]所記載之製造方法，其係藉由將溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液與水混合，從所得之混合物除去該有機溶劑，而析出式(I)所示之吡唑化合物的結晶。
[3]如[1]所記載之製造方法，其係一邊將溶解有式(I)所示
之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液添加於水中，一邊除去該有機溶劑。
[4]如[1]至[3]中任一項所記載之製造方法，其中，溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液包含分散劑。
[5]如[1]至[4]中任一項所記載之製造方法，其中，有機溶劑係選自芳香族烴溶劑及醇溶劑所成群組之至少一種。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之製造方法，其中，有機溶劑包含醇溶劑。
[7]如[1]至[6]中任一項所記載之製造方法，其中，式(I)所示之吡唑化合物係光學活性體。
若依據本發明，則可於工業上有利地製造式(I)所示之吡唑化合物的結晶。
第1圖係參考例1所得之吡唑化合物(a)的白色結晶之XRD圖表。
式(I)所示之吡唑化合物(以下，有時簡稱為吡唑化合物(I))之式中，R1表示氫原子或甲基，R2表示甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
吡唑化合物(I)存在有式(I-R)所示之R體(以下，有時簡稱為吡唑化合物(1-R))與式(I-S)所示之S體(以下，有時簡稱為吡唑化合物(1-S))，
(式中，R1及R2表示與前述相同意義)
(式中，R1及R2表示與前述相同意義)而吡唑化合物(I)可為吡唑化合物(I-R)，亦可為吡唑化合物(I-S)，亦可為以任意比例含有該兩者之混合物。吡唑化合物(I)可為消旋體，亦可為光學活性體。
就吡唑化合物(I)而言，可列舉：R1為氫原子之吡唑化合物(I)、R1為甲基之吡唑化合物(I)、R2為甲基之吡唑化合物(I)、R2為單氟甲基之吡唑化合物(I)、R2為二氟甲基之吡唑化合物(I)、R2為三氟甲基之吡唑化合物(I)、R1為甲基且R2為甲基之吡唑化合物(I)、R1為氫原子且R2為單氟甲基之吡唑化合物(I)、R1為氫原子且R2為二氟甲基之吡唑化合物(I)、
R1為氫原子且R2為三氟甲基之吡唑化合物(I)、R1為氫原子之吡唑化合物(I-R)、R1為甲基之吡唑化合物(I-R)、R2為甲基之吡唑化合物(I-R)、R2為單氟甲基之吡唑化合物(I-R)、R2為二氟甲基之吡唑化合物(I-R)、R2為三氟甲基之吡唑化合物(I-R)、R1為甲基且R2為甲基之吡唑化合物(I-R)、R1為氫原子且R2為單氟甲基之吡唑化合物(I-R)、R1為氫原子且R2為二氟甲基之吡唑化合物(I-R)、R1為氫原子且R2為三氟甲基之吡唑化合物(I-R)、R1為氫原子之吡唑化合物(I-S)、R1為甲基之吡唑化合物(I-S)、R2為甲基之吡唑化合物(I-S)、R2為單氟甲基之吡唑化合物(I-S)、R2為二氟甲基之吡唑化合物(I-S)、R2為三氟甲基之吡唑化合物(I-S)、R1為甲基且R2為甲基之吡唑化合物(I-S)、R1為氫原子且R2為單氟甲基之吡唑化合物(I-S)、R1為氫原子且R2為二氟甲基之吡唑化合物(I-S)、R1為氫原子且R2為三氟甲基之吡唑化合物(I-S)、鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、
R1為氫原子且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R1為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R2為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R2為單氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R2為二氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R2為三氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R1為甲基、R2為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為單氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為二氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為三氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為80/20以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R1為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、
R2為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R2為單氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R2為二氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R2為三氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R1為甲基、R2為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為單氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為二氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為三氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為90/10以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R1為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R2為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R2為單氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、
R2為二氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R2為三氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R1為甲基、R2為甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為單氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、R1為氫原子、R2為二氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)、及R1為氫原子、R2為三氟甲基且鏡像異構物比(R體/S體)為95/5以上之吡唑化合物(I)。
本發明係吡唑化合物(I)的結晶的製造方法，其係藉由從溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液與水之混合物除去該有機溶劑，而析出吡唑化合物(I)的結晶。
就該有機溶劑而言，係可溶解吡唑化合物(I)之有機溶劑，並且，從容易除去該有機溶劑之觀點來看，較佳係可與沸點比水低之有機溶劑或水共沸之有機溶劑。該有機溶劑可為對水為互溶性之有機溶劑，亦可為對水為不互溶性之有機溶劑。就對水為互溶性之有機溶劑而言，可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等碳數1至3之醇溶劑，四氫呋喃、二烷等水溶性環狀醚溶劑，乙腈、丙酮及甲基賽路蘇。對水為非互溶性之有機溶劑係與水混合時
可形成水層與有機層之二層之有機溶劑，具體而言，可列舉：戊烷、己烷、環己烷等脂肪族烴溶劑，甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶劑，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴溶劑，氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑，二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、環己基甲基醚等非水溶性醚溶劑，甲基乙基酮、甲基異丁基酮等非水溶性酮溶劑，丁醇、戊醇等碳數4以上之非水溶性醇溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等非水溶性酯溶劑。其中，較佳係選自脂肪族烴溶劑、芳香族烴溶劑、鹵化芳香族烴溶劑及碳數1至3之醇溶劑所成群組之至少一種，更佳係選自芳香族烴溶劑及碳數1至3之醇溶劑所成群組之至少一種。有機溶劑較佳係含有碳數1至3之醇溶劑。
溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液中的吡唑化合物(I)之濃度係依吡唑化合物(I)之種類及有機溶劑之種類而異，但較佳係5重量%至70重量%，更佳係20重量%至60重量%。該溶液，例如，可藉由對於由後述吡唑化合物(I)之製造方法所得之反應混合物施以洗淨、濃縮等後處理而調製。
溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液、水或這兩者，可含有分散劑。就分散劑而言，可列舉烷基硫酸酯鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳香基磺酸鹽、二烷基磺琥珀酸鹽、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯鹽、聚氧乙烯烷基芳香基醚磷酸酯鹽、萘磺酸福馬林縮合物、聚氧乙烯烷基醚、
聚氧乙烯烷基芳香基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧去水山梨醇脂肪酸酯、多元醇酯等界面活性劑。相對於吡唑化合物(I)1重量份，分散劑之使用量通常係0.005重量份至0.05重量份。
可藉由將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液與水混合，從所得之混合物除去該有機溶劑，而析出吡唑化合物(I)的結晶；亦可藉由一邊將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液添加於水中，一邊除去該有機溶劑，而析出吡唑化合物(I)的結晶。
以下說明關於將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液與水混合，從所得之混合物除去該有機溶劑，而析出吡唑化合物(I)的結晶之方法。
在將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑之溶液與水混合，而從所得之混合物除去該有機溶劑之情形，該溶液與水之混合，可藉由於水中添加該溶液之方法來進行，亦可藉由於該溶液中添加水之方法來進行。混合溫度通常係室溫至有機溶劑或水的沸點內之較低溫度之範圍，較佳係20℃至80℃，更佳係25℃至65℃。混合時間通常係1分鐘至24小時。相對於吡唑化合物(I)1重量份，水的使用量較佳係0.5重量份至100重量份，更佳係1重量份至20重量份。
混合較佳係一邊攪拌一邊進行。攪拌通常係藉由錨型葉片(anchor blade)、槳狀葉片(paddle blade)、
渦輪葉片(turbine blade)、後掠式葉片(sweptback blade)、Burmagin翼等攪拌手段而進行。
藉由將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液與水混合而得之混合物，較佳係該溶液分散於水中之混合物。
從前述混合物除去有機溶劑係可在減壓條件下進行，亦可在常壓條件下進行。吡唑化合物(I)為熱不安定時、有機溶劑之沸點比水的沸點高時，較佳係在減壓條件下除去有機溶劑。
為了促進吡唑化合物(I)的結晶之析出，可於該混合物添加種晶。
有機溶劑之除去，較佳係在20℃至90℃之範圍，更佳係在25℃至75℃之範圍實施。除去時間通常係1分鐘至30小時。
在有機溶劑與水形成共沸混合物時等之有機溶劑與水一起除去之情形，從改善吡唑化合物(I)的結晶析出之混合物的漿體性狀的觀點來看，較佳係一邊將水添加於該混合物中一邊除去有機溶劑。在此情況下，亦可係使與有機溶劑一起除去之水凝結，分離有機溶劑與水，將所分離之水添加於混合物中。
有機溶劑之除去，較佳係一邊攪拌一邊進行，攪拌通常係藉由錨型葉片、槳狀葉片、渦輪葉片、後掠式葉片、Burmagin翼等攪拌手段而進行。
然後，說明關於一邊將溶解有吡唑化合物(I)
於有機溶劑中之溶液添加於水中，一邊將該有機溶劑除去，而析出吡唑化合物(I)的結晶之方法。
從可使該溶液與水之混合物之最大容積較小之點而言，係以該方法為較佳。
為了促進吡唑化合物(I)的結晶之析出，亦可於水添加種晶。
相對於吡唑化合物(I)1重量份，水之使用量較佳係0.5重量份至100重量份，更佳係1重量份至20重量份。
將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液添加於水，可在減壓條件下進行，亦可在常壓條件下進行。吡唑化合物(I)為熱不安定時、有機溶劑之沸點比水的沸點高時，較佳係在減壓條件下將前述溶液添加於水中。
將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液添加於水，係在可使該有機溶劑藉由蒸發而餾去至系統外之溫度以上進行，通常係有機溶劑之沸點以上，當有機溶劑與水形成共沸混合物時，係在其共沸溫度以上進行。較佳係在20℃至90℃進行，更佳係在25℃至75℃進行。
將溶解有吡唑化合物(I)於有機溶劑中之溶液添加於水之時間，較佳係與有機溶劑之除去時間大略相同。
在有機溶劑與水形成共沸混合物時等之有機溶劑與水一起除去之情形，從改善吡唑化合物(I)的結晶析出之混合物的漿體性狀之觀點來看，較佳係一邊將水添
加於該混合物中，一邊除去有機溶劑。在此情況下，亦可使與有機溶劑一起除去之水凝結，分離有機溶劑與水，將所分離之水添加於混合物中。
有機溶劑之除去，較佳係一邊攪拌一邊進行，攪拌通常係藉由錨型葉片、槳狀葉片、渦輪葉片、後掠式葉片、Burmagin翼等攪拌手段而進行。
析出之吡唑化合物(I)的結晶，可藉由將所得之漿體因應需要而冷卻後，進行過濾、傾析等分離處理而取出。分離處理之溫度較佳係0℃至50℃，更佳係5℃至40℃。取出之吡唑化合物(I)的結晶可因應需要而以水等洗淨。將吡唑化合物(I)的結晶乾燥時，乾燥可在常壓條件下進行，亦可在減壓條件下進行，又，其溫度通常係20℃至80℃。
最後，說明關於吡唑化合物(I)之製造方法。吡唑化合物(I)，例如，可藉由下述製造方法1或2而製造。
[製造方法1]
製造方法1中，使式(II)所示之化合物(以下，有時簡稱為化合物(II))與氯化劑反應，得到式(III)所示之化合物(以下，有時簡稱為化合物(III))，使所得之化合物(III)與式(IV)所示之化合物(以下，有時簡稱為化合物(IV))在鹼存在下反應，而得到吡唑化合物(I)。
就氯化劑而言，可列舉亞硫醯氯、草醯氯及光氣。相對於化合物(II)1莫耳，氯化劑之使用量通常係1莫耳至2莫耳，較佳係1莫耳至1.5莫耳。
化合物(II)與氯化劑之反應，可在第三級胺或醯胺之存在下進行。就第三級胺或醯胺而言，可列舉吡啶、甲吡啶(picoline)、N,N-二甲基甲醯胺及N-甲基-N-苯基甲醯胺。相對於化合物(II)1莫耳，第三級胺或醯胺之使用量通常係0.001莫耳至0.05莫耳，較佳係0.003莫耳至0.03莫耳。
化合物(II)與氯化劑之反應，通常係在溶劑存在下進行。就溶劑而言，只要係對前述反應為惰性者即可，可列舉：戊烷、己烷、庚烷、環己烷等脂肪族烴溶劑，甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶劑，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化脂肪族烴溶劑，氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑，及二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、環己基甲基醚、二烷等醚溶劑，較佳係芳香族烴溶劑及鹵化芳香族烴溶劑，更佳係甲苯、二甲苯、乙基苯及氯苯。亦可將二種以上溶劑組合使用。相對於化合物(II)1重量份，溶劑之使用量較佳係0.5重量
份至20重量份，更佳係1重量份至10重量份。
化合物(II)與氯化劑之反應，通常係在10℃至100℃之範圍進行，較佳係在40℃至80℃之範圍進行，反應時間通常係0.1小時至24小時。
反應結束後，例如，可藉由將所得之反應混合物濃縮，而取出化合物(III)。所得之化合物(III)亦可藉由蒸餾等而精製。
化合物(III)與化合物(IV)之反應係在鹼存在下實施。就鹼而言，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽，三乙基胺、二異丙基乙基胺等第三級胺及吡啶，4-二甲基胺基吡啶等含氮芳香族化合物。相對於化合物(IV)1莫耳，鹼之使用量通常係觸媒量至5莫耳，較佳係1莫耳至3莫耳。
化合物(IV)可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽等鹽。
相對於化合物(IV)1莫耳，化合物(III)之使用量通常係0.5莫耳至1.5莫耳，較佳係0.8莫耳至1.3莫耳。
化合物(III)與化合物(IV)之反應，通常係在溶劑存在下進行。就溶劑而言，只要係對前述反應為惰性者即可，可列舉戊烷、己烷、庚烷、環己烷等脂肪族烴溶劑，甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶劑，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化脂肪族烴溶劑，氯苯、二氯苯、三氯苯等鹵化芳香族烴溶劑，二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、環己基甲基醚、四氫呋喃、
二烷等醚溶劑，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯溶劑，及乙腈等腈溶劑，較佳係芳香族烴溶劑、鹵化芳香族烴溶劑及醚溶劑，更佳係甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯及四氫呋喃。亦可將二種以上溶劑組合使用。相對於化合物(IV)1重量份，溶劑之使用量較佳係1重量份至20重量份，更佳係2重量份至10重量份。
化合物(III)與化合物(IV)之反應，通常係在-20℃至80℃，較佳係在0℃至60℃，更佳係在20℃至55℃之範圍進行，反應時間通常係0.1小時至24小時。
反應結束後，例如，藉由可將所得之反應混合物，與水、碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氯化銨水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液，或鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸等酸之水溶液混合後，分液為有機層與水層，而得到含化合物(I)之溶液。所得之溶液，較佳係使用水、碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氯化銨水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液，或鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸等酸之水溶液進行洗淨。該洗淨通常係在0至70℃，較佳係在20至60℃進行。所得之溶液可直接使用於本發明。
[製造方法2]
製造方法2中，係使化合物(II)與化合物(IV)在脫水縮合劑存在下反應，而得到吡唑化合物(I)；
(式中，R1及R2表示前述相同意義)。
就脫水縮合劑而言，可列舉：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺等碳二亞胺化合物、及(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽。
相對於化合物(II)1莫耳，脫水縮合劑之使用量通常係1莫耳至5莫耳。
相對於化合物(II)1莫耳，化合物(IV)之使用量通常係0.5莫耳至3莫耳。
化合物(II)與化合物(IV)之反應，通常係在對該反應為惰性之溶劑存在下進行。就溶劑而言，可列舉：四氫呋喃、乙二醇二甲基醚、第三丁基甲基醚等醚溶劑，己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烴溶劑，甲苯、二甲苯等芳香族烴溶劑，氯苯等鹵化烴溶劑，乙酸丁酯、乙酸乙酯等酯溶劑，乙腈等腈溶劑，N,N-二甲基甲醯胺等酸醯胺溶劑，二甲基亞碸等亞碸溶劑，及吡啶等含氮芳香族化合物溶劑。亦可將二種以上溶劑組合使用。相對於化合物(II)1重量份，溶劑之使用量通常係1重量份至20重量份。
化合物(II)與化合物(IV)之反應，通常係在-20℃至140℃之範圍實施，反應時間通常係1小時至24小時。
反應結束後，例如，將所得之反應混合物與水混合，而析出固體之情形，可將所得之混合物過濾，而取出吡唑化合物(I)，在未析出固體之情形，可藉由用有機溶劑萃取所得之混合物，分離有機層，濃縮，而取出吡唑化合物(I)。可將所得之有機層以原本狀態或經洗淨後，使用於本發明。
化合物(IV)係可藉由使用光學活性體，而得到吡唑化合物(I)之光學活性體。
以下，藉由實施例進一步詳細說明本發明。
[參考製造例1]
在氮環境下，於室溫，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸9.34g與甲苯18.90g混合，再添加N,N-二甲基甲醯胺0.20g。將所得之混合物於50℃至55℃加熱後，花費5小時將亞硫醯氯6.95g滴入。滴入結束後，將所得之混合物一邊於50℃至55℃攪拌2小時一邊保持。在減壓條件下，從所得之反應混合物餾去亞硫醯氯及甲苯，藉此得到褐色之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧醯氯。
將使所得之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧醯氯溶解於甲苯9.07g而調製之溶液，於0至5℃，花費1小時滴入於將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基茚烷(光學純度：95.2% ee)9.07g、三乙基胺5.84g及甲苯27.32g混合而調製之溶液中。滴入結束後，將所得之混合物於0℃至5℃攪拌1小時後，加熱到45℃至50℃，於同溫度攪拌2小時。將所
得之反應混合物與水混合後，分離有機層。將有機層依序使用10重量%鹽酸、水、10重量%氫氧化鈉水溶液而洗淨後，在減壓條件下濃縮，而得到(R)-(-)-N-(1,1,3-三甲基茚烷-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸醯胺(以下，有時簡稱為吡唑化合物(a))16.58g。產率：96.0%、光學純度：95.4% ee。
[參考製造例2]
在氮環境下，於室溫，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸9.34g與甲苯18.84g混合。將所得之混合物加熱到75℃至78℃後，花費5小時滴入於將亞硫醯氯6.98g溶解於甲苯4.75g而調製之溶液中。滴入結束後，將所得之混合物於75℃至78℃攪拌2小時後，冷卻至40℃。在減壓條件下，從所得之反應混合物餾去亞硫醯氯及甲苯，藉此得到褐色之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧醯氯。
將使所得之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧醯氯溶解於甲苯9.36g而調製之溶液於45℃至50℃花費1小時，滴入於將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基茚烷(光學純度：95.2% ee)9.29g、三乙基胺5.81g及甲苯28.03g混合而調製之溶液中。滴入結束後，將所得之混合物於45℃至50℃攪拌2小時。將所得之反應混合物與水混合後，分離有機層。將有機層依序使用10重量%鹽酸、水、10重量%氫氧化鈉水溶液、水而洗淨後，在減壓條件下濃縮，得到吡唑化合物(a)17.15g。產率：97.0%、光學純度：95.4% ee。
[參考製造例3]
在氮環境下，於室溫，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸20.15g與甲苯40.60g混合，再添加N,N-二甲基甲醯胺0.42g。將所得之混合物加熱到70℃至75℃後，花費1小時將亞硫醯氯20.42g滴入。滴入結束後，將所得之混合物於70℃至75℃攪拌1小時後，加熱至100℃，於同溫度攪拌2小時後，冷卻至40℃。藉由在減壓條件下，從所得之反應混合物餾去亞硫醯氯及甲苯，而得到褐色之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧醯氯。
將所得之1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧醯氯於0℃至5℃花費1小時，滴入於將(R)-1,1,3-三甲基-4-胺基茚烷(光學純度：90.2% ee)20.03g、三乙基胺12.52g及甲苯110.04g混合而調製之溶液中。滴入結束後，將所得之混合物於0℃至5℃攪拌1小時後，加熱到20℃至25℃，於同溫度攪拌2小時。將所得之反應混合物與水混合後，分離有機層。將有機層依序使用10重量%鹽酸、水、10重量%氫氧化鈉水溶液、水而洗淨後，在減壓條件下濃縮，藉此得到吡唑化合物(a)35.48g。產率：93.2%、光學純度：90.4% ee。
[實施例1]
將具備附3片後掠式葉片之攪拌裝置、擋板(baffle)、冷卻管及溫度計之內容積500mL之燒瓶，使用調節為62℃之溫水保溫。將吡唑化合物(a)(光學純度：90.4% ee)之甲苯溶液(濃度：50重量%)84.4g、與雙(2-乙基己基)磺琥珀酸鈉0.3g放入燒瓶中。於所得之混合物一邊攪拌一邊添加
水295.3g。燒瓶內之混合物係處在吡唑化合物(a)之甲苯溶液均勻分散於水之狀態。一邊攪拌混合物，一邊將燒瓶內壓力減壓至30.3kPa，花費5小時將甲苯除去。在除去甲苯時，將前述溫水之溫度花費4小時昇溫至75℃，並且添加水以使燒瓶內之液量不減少。又，為了促進吡唑化合物(a)的結晶化，添加種晶0.4g。
甲苯之除去結束後，得到吡唑化合物(a)的結晶均勻分散於水中之漿體，該漿體之流動性良好。將所得之漿體過濾，將所得之結晶減壓乾燥，而得到吡唑化合物(a)的粒狀結晶41.8g。回收率：99.1%、光學純度：90.4% ee。
[實施例2]
將具備附3片後掠式葉片之攪拌裝置、擋板、冷卻管及溫度計之內容積300mL之燒瓶，以調節為60℃溫水保溫。將吡唑化合物(a)(光學純度：95.4% ee)之甲苯溶液(濃度：50重量%)43.3g、與雙(2-乙基己基)磺琥珀酸鈉0.06g放入燒瓶中。於所得之混合物中，一邊攪拌一邊添加水64.9g。一邊攪拌所得之混合物，一邊將燒瓶內壓力減壓至30.3kPa，花費3小時除去甲苯。在除去甲苯時，將前述溫水之溫度花費2.5小時昇溫至75℃，並且添加水以使燒瓶內之液量不減少。又，為了促進吡唑化合物(a)的結晶化，添加種晶0.2g。
甲苯之除去結束後，得到吡唑化合物(a)的結晶均勻分散於水中之漿體，該漿體之流動性良好。將所
得之漿體過濾，將所得之結晶減壓乾燥，而得到吡唑化合物(a)的粒狀結晶21.4g。回收率：98.7%、光學純度：95.4% ee。
[實施例3]
於具備附3片後掠式葉片之攪拌裝置、擋板、冷卻管及溫度計之內容積500mL之燒瓶中，放入水303.5g與種晶1g。將燒瓶使用調節為43℃之溫水保溫。一邊攪拌燒瓶內的混合物，一邊將燒瓶內壓力減壓至7.3kPa，使該混合物回流。此時燒瓶內混合物的溫度為40.6℃。於回流的混合物中，一邊花費11小時添加吡唑化合物(a)(光學純度：95.4% ee)之甲苯/甲醇溶液(濃度：20重量%、甲苯/甲醇重量比=1/9)302.6g，同時除去甲苯與甲醇。在除去甲苯與甲醇時，添加水以使燒瓶內之液量不減少。
甲苯與甲醇之除去結束後，得到吡唑化合物(a)的結晶均勻分散於水中之漿體，該漿體之流動性良好。將所得之漿體過濾，將所得之結晶減壓乾燥，而得到吡唑化合物(a)的粉狀結晶59.9g。回收率：99.0%、光學純度：95.4% ee。
[實施例4]
於具備附3片後掠式葉片之攪拌裝置、擋板、冷卻管及溫度計之內容積500mL之燒瓶中，放入水300.3g與種晶1g。將燒瓶使用調節為45℃之溫水保溫。一邊攪拌燒瓶內的混合物，一邊將燒瓶內壓力減壓至5.3kPa，使該混合物回流。此時燒瓶內混合物的溫度為35℃。於回流的混合物
中，一邊花費5小時添加吡唑化合物(a)(光學純度：90.4% ee)之甲苯/甲醇溶液(濃度：20重量%、甲苯/甲醇重量比=1/9)100.4g，同時除去甲苯與甲醇。
在除去甲苯與甲醇時，添加水以使燒瓶內之液量不減少。
甲苯與甲醇之除去結束後，得到吡唑化合物(a)的結晶均勻分散於水中之漿體，該漿體之流動性良好。將所得之漿體過濾，將所得之結晶減壓乾燥，而得到吡唑化合物(a)的粉狀結晶19.9g。回收率：98.9%、光學純度90.4% ee。
[參考例1]
在氮環境下，於室溫，將吡唑化合物(a)(光學純度：90.4% ee)之二甲苯溶液(濃度：39.8重量%)37.7g與庚烷22.8g混合。將所得之混合物加熱至65℃。將所得之均勻溶液冷卻至59℃後，添加種晶0.02g，於59℃攪拌1小時。然後，以冷卻速度5℃/小時冷卻至5℃，並於5℃攪拌3小時。將所得之混合物過濾，將所得之固體使用冰冷的庚烷15.0g洗淨後，減壓乾燥，而得到吡唑化合物(a)的白色結晶14.3g。回收率：95.2%、光學純度：90.6% ee。
將所得之吡唑化合物(a)的白色結晶之XRD圖表表示於第1圖。再者，XRD之測定條件如下所述。
X射線繞射裝置：X’Pert PRO MPD(Spectris)
標的：Cu
X射線管電流：40mA
X射線管電壓：45kV
掃描範圍：2 θ=4.0至40.0°
步階(step)：2 θ=0.01671°
平均時間/步階：10.160s
固定發散狹縫：1/2°
前處理：使用瑪瑙製乳缽粉碎
[參考例2]
在氮環境下，於室溫，將吡唑化合物(a)(光學純度：90.4% ee)34.2g與乙酸乙酯25.6g混合。將所得之混合物加熱至61℃。將所得之均勻溶液冷卻至25℃後，添加種晶0.03g。然後，花費30分鐘將己烷106.1g滴入後，將所得之混合物於25℃攪拌30分鐘。然後，以冷卻速度10℃/小時冷卻至5℃，於5℃攪拌2小時。將所得之混合物過濾，將所得之固體使用冰冷己烷34.2g洗淨後，減壓乾燥，得到吡唑化合物(a)的白色結晶32.2g。回收率：94.2%、光學純度：90.6% ee。
若依據本發明，可於工業上有利地製造顯示對植物病害的防除效力之吡唑化合物的結晶。
Claims (7)
- 一種式(I)所示之吡唑化合物的結晶的製造方法，其係藉由從溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液與水之混合物除去該有機溶劑，而析出式(I)所示之吡唑化合物的結晶；
- 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係藉由將溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液與水混合，從所得之混合物除去該有機溶劑，而析出式(I)所示之吡唑化合物的結晶。
- 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係一邊將溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液添加於水中，一邊除去該有機溶劑。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製造方法，其中，溶解有式(I)所示之吡唑化合物於有機溶劑中之溶液、水或這兩者係包含分散劑。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之製造方法，其中，有機溶劑係選自芳香族烴溶劑及碳數1至3之醇溶劑所成群組之至少一種。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之製造 方法，其中，有機溶劑包含碳數1至3之醇溶劑。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之製造方法，其中，式(I)所示之吡唑化合物係光學活性體。
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