TW201524960A - 作爲磷酸二酯酶１０（ｐｄｅ１０ａ）抑制劑之經取代６，７－二烷氧基－３－異喹啉衍生物 - Google Patents

作爲磷酸二酯酶１０（ｐｄｅ１０ａ）抑制劑之經取代６，７－二烷氧基－３－異喹啉衍生物 Download PDF

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Thierry Taverne
Cedric Chauvignav
Eric Beausoleil
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Laurent Desire
Matthew P Pando
John E Donello
Rong Yang
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Abstract

本發明係關於下式之化合物 □或其醫藥學上可接受之鹽，其中R'、R1至R7及Ar係如本文中所定義。此等化合物適用作磷酸二酯酶10(PDE10A)抑制劑，其適用於治療中樞神經系統疾病，諸如精神病，且亦適用於治療例如肥胖症、II型糖尿病、代謝症候群、葡萄糖失耐症、疼痛及眼科疾病。

Description

作為磷酸二酯酶10(PDE10A)抑制劑之經取代6,7-二烷氧基-3-異喹啉衍生物
磷酸二酯酶(PDE)為一種胞內酶，其與核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)及環單磷酸鳥苷(cGMP)水解成其各別單磷酸核苷酸有關。環核苷酸cAMP及cGMP係分別藉由腺苷醯環化酶及鳥苷醯環化酶合成。
cAMP及cGMP起細胞內第二信使之作用，其調節多項細胞內過程，特別是中樞神經系統神經元中的細胞內過程。在神經元中，此包括活化cAMP及cGMP相關性激酶及隨後使與突觸傳輸之急性調節以及神經元分化及存活有關的蛋白質磷酸化。與cAMP及cGMP之合成及降解有關之酶的分子多樣性表明環核苷酸信號傳導之複雜性。
存在至少十個腺苷醯環化酶家族，兩個鳥苷醯環化酶家族及十一個磷酸二酯酶家族。此外，已知不同類型的神經元可表現每一種此等類別中之多種同功酶，且有充分證據表明不同同功酶在所指定神經元內的功能之劃分及特異性。
一種調節環核苷酸信號傳導的主要機制為磷酸二酯酶催化之環核苷酸分解代謝。存在由21種不同基因編碼的11個已知的PDE家族。各基因典型地產生多種剪接變異體，此等剪接變異體進一步促成同功酶多樣性。PDE家族係基於環核苷酸受質特異性、調節機制及對抑制 劑之敏感性而在功能上進行區分。此外，PDE在整個有機體中，包括在中樞神經系統中不同地表現。作為此等不同酶促活性及局部化之結果，不同PDE同功酶可發揮不同的生理功能。此外，可選擇性抑制不同PDE家族或同功酶的化合物可產生特定治療作用、較少副作用，或其兩者。
基於一級胺基酸序列及不同酶活性將PDE10鑑別為獨特的家族。同源性篩選EST資料庫揭示人類PDE10A為PDE之PDE10家族中的第一個成員(Fujishige等人，J.Biol.Chem.,274,18438-18445,1999；Loughney,K.等人，Gene,234,109-117,1999)。亦已選殖出鼠科同源物(Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,7071-7076,1999)且已鑑別出大鼠基因及人類基因之N末端剪接變異體(Kotera,J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,261,551-557,1999；Fujishige,K.等人，Eur.J.Biochem.,266,1118-1127,1999)。跨物種間存在高度同源性。小鼠PDE10A1為具有779個胺基酸之蛋白質，其使cAMP與cGMP分別水解為AMP與GMP。PDE10對cAMP之親和力(Km=0.05μM)高於對cGMP之親和力(Km=3μM)。然而，對cGMP之Vmax比對cAMP之Vmax大約5倍已表明PDE10為獨特的cAMP抑制型cGMP酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.,274,18438-18445,1999)。
與其他PDE家族相比，PDE10A亦僅位於哺乳動物中。PDE10之mRNA僅在睾丸及腦中高度表現(Fujishige,K.等人，Eur J Biochem.,266,1118-1127,1999；Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,96,7071-7076,1999；Loughney,K.等人，Gene,234,109-117,1999)。
此等初期研究表明，在腦內，PDE10A表現在紋狀體(尾核及核殼)、伏隔核(n.accumbens)及嗅結節中最高。最近，已對PDE10 mRNA(Seeger,T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.,26,345.10,2000)及PDE10蛋白質(Menniti,F.S.,Stick,CA1 Seeger,T.F.，及Ryan,A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain,William Harvey Research Conference「Phosphodiesterase in Health及Disease」,Porto,Portugal,2001年12月5日至7日)在嚙齒動物腦中的表現模式進行詳細分析。
已證實PDE10A在視網膜神經元(包括光受體)中高度表現。PDE10A轉錄物及蛋白質之含量顯示每日節律，其可見於完整視網膜製劑中(Wolloscheck T.等人，Brain Res.,2011,1376,42-50.2010年12月29日電子出版)。此等發現使PDE10A處於視覺系統之背景下且表明PDE10A具有使視網膜神經元(包括光受體)中之環核苷酸信號傳導適應每日光強度變化的重要作用。
PDE10A之組織分佈表明，PDE10A抑制劑可用於提高cAMP及/或cGMP在表現PDE10酶之細胞(尤其包含基底神經節的神經元)內的含量，且本發明之PDE10A抑制劑因此適用於治療牽涉基底神經節的多種相關神經精神病狀，諸如神經及精神障礙、精神分裂症、躁鬱症、強迫症及其類似病狀，且益處可為不具有與當前市售療法有關的非所需副作用。
US 2003/0032579揭示一種用PDE10A抑制劑罌粟鹼治療某些神經及精神障礙的方法。詳言之，該方法係關於精神障礙，諸如精神分裂症、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症，諸如恐慌及強迫症；及運動障礙，包括巴金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。可使用PDE10A抑制劑加以治療的其他適應症描述於WO 20055120514中。
已報導PDE抑制劑之多種治療用途，包括阻塞性肺病、過敏症、高血壓、心絞痛、充血性心臟衰竭、抑鬱症及勃起功能障礙(WO 2001041807，其以引用的方式併入本文中)。此外，公開案(WO 2005120514、WO 2005012485、Cantin等人，Bioorg.& Med.Chem. Lett.,17,2869-2873,2007)提出PDE10A抑制劑可適用於治療肥胖症及非胰島素依賴型糖尿病。
WO2012/112946揭示經取代之6,7-二烷氧基-3-異喹啉酚衍生物作為磷酸二酯酶10(PDE10A)抑制劑。
WO 2011110545、WO 2011051342(Janssen Pharmaceutica NV)分別揭示咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物、咪唑并[1,2-b]噠嗪衍生物，其為PDE10A抑制劑，其適用於治療或預防牽涉PDE10酶的神經障礙、精神障礙及代謝障礙。
WO 2012007006、WO 2012000519、WO 2011072695、WO 2011072697、WO 2011072694、WO 2011072696、WO 2010145668(H.Lundbeck A/S)分別揭示三唑并喹唑啉及吡唑并喹唑啉衍生物、芳基醯胺及雜芳基醯胺衍生物、包含伸乙炔基連接基團之苯基咪唑衍生物、雜芳族芳基三唑衍生物、雜芳族苯基咪唑衍生物、2-芳基咪唑衍生物、新穎苯基咪唑衍生物作為PDE10A抑制劑，據報導其適用於治療精神障礙及神經變性病症，包括精神分裂症以及躁鬱症、焦慮、壓力症及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、巴金森氏病及亨廷頓氏病、癡呆及注意力不足/過動症。
WO 2011150156(Sunovion Pharmaceuticals Inc.)揭示雜芳基化合物作為PDE10A抑制劑，其適用於治療、預防及/或管理多種病症，諸如CNS病症及代謝障礙，包括(但不限於)例如神經障礙、精神病、精神分裂症、肥胖症及糖尿病。
WO 2010138833(Biotie Therapies GmbH-Wyeth)揭示經取代之咪唑并[1,5-a]喹喏啉作為PDE10A抑制劑，其適用於治療中樞神經系統疾病，諸如精神病，且亦適用於治療例如肥胖症、2型糖尿病、代謝症候群、葡萄糖失耐症及疼痛。
WO 2011053559或WO 2011022213或WO 2010138430及WO 2010138585或WO 2010138430(Merck & Co.,Inc.)分別揭示芳基或胺基或烷氧基四氫吡啶并嘧啶衍生物或嘧啶酮作為PDE10A抑制劑，其適用於治療神經障礙及精神障礙，包括精神分裂症、妄想症、藥物誘發性精神病、焦慮症、運動障礙、情緒障礙及神經退化性病症。
WO 2010138577(Merck & Co.,Inc.)揭示放射性標記之嘧啶酮化合物，其適用作放射性示蹤劑以便對哺乳動物中之PDE10A進行定量性成像。
WO 2011138657、WO 2011132051及WO 2011132048(Glenmark Pharmaceuticals SA)分別揭示經芳基取代之烯系化合物、三環化合物及雜芳基化合物作為PDE10A抑制劑，據報導其適用於治療精神分裂症。
WO 2011163355及WO 2010090737(Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.)分別揭示稠合雜環化合物及噠嗪酮化合物作為PDE10A抑制劑，其適用於治療精神分裂症。
WO 2010128995(EnVivo Pharmaceuticals,Inc.)揭示苯氧基甲基雜環化合物作為PDE10A抑制劑，其適用於治療精神分裂症、躁鬱症、亨廷頓氏病、肥胖症及代謝症候群以及其他病症。
WO 2010117926(Schering Corp.)揭示經取代之三唑并吡啶及其類似物作為PDE10A抑制劑，據報導其適用於治療精神分裂症、精神病、阿茲海默氏症、躁鬱症、抑鬱症、肥胖症、糖尿病及代謝症候群。
WO 2011051324及WO 2010097367(Janssen Pharmaceutica NV)揭示放射性標記之氟化唑PDE10A配位體，據報導其適用於對PDE10A酶進行正電子發射斷層攝影術成像及定量。
WO 2011117264、WO 2011089132及WO 2011154327、WO 2011036127及WO 2010094762及WO 2010063610(F.Hoffmann-La Roche AG)分別揭示N-(咪唑并嘧啶-7-基)-雜芳基醯胺衍生物、含氮雜芳基衍生物、新穎咪唑并吡啶及經雜芳基取代之噠嗪酮衍生物作為PDE10A抑制劑，其據報導適用於治療精神分裂症、認知障礙、焦慮症、物質濫用及依賴、巴金森氏病、情緒障礙、神經變性病症、中風、糖尿病及癌症，以及其他病症。
WO 2011143366、WO 2011143365、WO 2011143495、WO 2010077992及WO 2010057126(Amgen Inc.)分別揭示雜芳基氧基碳環基化合物、含氮雜環化合物、雜芳基氧基雜環基化合物、胺基吡啶及羧基吡啶化合物，以及吡啶及嘧啶衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神障礙(諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症、肥胖症、非胰島素依賴型糖尿病)之潛力。
WO 2010062559(Schering Corp.)揭示經取代之吡唑并喹啉及其衍生物作為PDE10A抑制劑，其係用於治療PDE10調節性病症。
WO 2010138833、WO 2010054253及WO 2010054260(Biotie Therapies GmbH-Wyeth)分別揭示經取代之咪唑并[1,5-a]喹喏啉及三嗪衍生物作為磷酸二酯酶、特別是PDE10A及PDE2A之抑制劑，其被描述為適用於治療疼痛、認知障礙、糖尿病、肥胖症、錐體外病症、癲癇症及精神障礙，諸如抑鬱症、焦慮症、精神分裂症及注意力不足/過動症。
JP 2011201873、WO 2011105628及WO 2010027097(Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.)分別揭示經三取代之嘧啶化合物、吡唑并嘧啶化合物及經三取代之嘧啶化合物，以及其作為PDE10A抑制劑之用途，據報導其適用於治療精神分裂症、焦慮症、藥癮、認知及情緒障礙。
WO 2011112828及WO 2010017236(Omeros Corp.)揭示PDE10A抑制劑，其被描述為適用於治療神經及精神障礙，諸如精神分裂症及創 傷後壓力症以及巴金森氏病、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、腦炎、恐懼症、癲癇症、疼痛、睡眠障礙、躁鬱症及多發性硬化症。
US 2010016303及WO 2009152825(H.Lundbeck A/S)揭示新穎苯基咪唑衍生物作為PDE10A酶抑制劑，其適用於治療精神及神經障礙，尤其諸如精神分裂症、認知力不足、巴金森氏病、阿茲海默氏症、亨廷頓氏病及物質濫用。
WO 2010006130(EnVivo Pharmaceuticals,Inc.)揭示鄰位經取代之環丙基化合物作為PDE10A抑制劑。
WO 2009158473、WO 2009158467及WO 2009158393(EnVivo Pharmaceuticals,Inc.)分別揭示5員及6員雜環化合物、經雙取代之苯基化合物及1,2-經雙取代之雜環化合物作為PDE10A抑制劑，其被描述為適用於治療精神分裂症、亨廷頓氏病、肥胖症及代謝症候群。
WO 2009070583(Wyeth)揭示吡啶并(3,2-e)吡嗪作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神病、情緒疾病、焦慮症、神經退化性病症、肥胖症、糖尿病、代謝疾病、疼痛之潛力。
WO 2009068320及WO 2009070584(Biotie Therapies GmbH)揭示芳基及雜芳基稠合之咪唑并(1,5-a)吡嗪作為PDE10A抑制劑，其為治療哺乳動物(包括人類)中樞神經系統疾病的活性化合物。
WO 2009152825及WO 2009036766(H.Lundbeck A/S)分別揭示新穎苯基咪唑衍生物及氰基異喹啉衍生物作為PDE10A抑制劑。
WO 2009143178、WO 2008064342及US 2008300240(Omeros Corp.)揭示喹啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其對精神病、焦慮症、運動障礙及/或神經障礙具有活性，諸如巴金森氏病、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、腦炎、恐懼症、癲癇症、失語症、貝爾氏麻痺(Bell's palsy)、腦性麻痺、睡眠障礙、疼痛、妥瑞症候群(Tourette syndrome)、精神分裂症、妄想症、藥物誘發性精神病以及恐慌及強 迫症。
WO 2009025839及WO 2009025823(Amgen Inc.)揭示啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神障礙(諸如精神分裂症、躁鬱症及強迫症)之潛力。
WO 2009029214(Amgen Inc.-Memory Pharmaceuticals Corp.)揭示異喹啉酮衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症、肥胖症及糖尿病之潛力。
WO 2008032171(Matrix Laboratories Ltd.)揭示二苯并呋喃作為PDE4及PDE10A之抑制劑，其在治療哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、異位性皮炎、多發性硬化症、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、巴金森氏病、精神分裂症及抑鬱症，以及其他病症中具有潛在效用。
WO 2008020302(Pfizer Products Inc.)揭示雜芳族喹啉類化合物作為選擇性PDE10A抑制劑。
WO 2008006372(H.Lundbeck A/S)揭示6,7-二烷氧基喹唑啉及6,7-二烷氧基異喹啉衍生物為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神及神經障礙(諸如精神分裂症、認識不足、巴金森氏病、阿茲海默氏症、癡呆、癲癇症、多發性硬化症及亨廷頓氏病)之潛力。
WO 2008004117及WO 2006072828(Pfizer Products Inc.)分別揭示選擇性唑化合物及雜芳族喹啉化合物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神病、焦慮症、運動障礙、情緒障礙及神經退化性病症及肥胖症之潛力。
WO 2007137819及WO 2007137820(Biotie Therapies GmbH)分別揭示4-胺基-吡啶并(3,2-e)吡嗪及吡啶并(3,2-e)吡嗪作為PDE10A抑制劑。更特定言之，本發明係關於治療神經及精神障礙，例如精神病及包含認知不足作為症狀之病症。
WO 2007103370、WO 2007103260、WO 2007100880及WO 2007022280(Amgen Inc.-Memory Pharmaceuticals Corp.)揭示喹唑啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神分裂症、躁鬱症及強迫症之潛力。其他應用包括肥胖症及非胰島素糖尿病。
WO 2007103554、WO 2007098214及WO 2007098169(Amgen Inc.-Memory Pharmaceuticals Corp.)揭示啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神障礙(諸如精神分裂症、躁鬱症及強迫症)之潛力。
WO 2007096743及WO 2007085954(Pfizer Products Inc.)分別揭示經取代之喹唑啉及胺基酞嗪化合物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神障礙、焦慮症、運動障礙(諸如巴金森氏病及亨廷頓氏病)、情緒障礙、肥胖症及藥癮之潛力。
WO 2006089815及WO 2006075012(Nycomed GmbH)揭示新穎吡咯并二異喹啉作為PDE10A抑制劑，其在神經障礙及精神障礙治療、糖尿病治療及生育調節中具有潛在效用。
WO 2006071988及WO 2006028957(Memory Pharmaceuticals Corp.)分別揭示噻吩并嘧啶衍生物及4-經取代之4,6-二烷氧基-啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療精神病(包括精神分裂症、躁鬱症及強迫症)、阿茲海默氏症及運動障礙(諸如巴金森氏病)之潛力。其他病狀包括癲癇症、多發性硬化症、亨廷頓氏病、與基底神經節有關之病症、糖尿病及肥胖症。
WO 2006070284及WO 2006011040(Pfizer Products Inc.)分別揭示雜芳族化合物之吡咯啶基衍生物，以及喹唑啉-4-基-哌啶及啉-4-基衍生物作為PDE10A抑制劑，其被認為具有治療CNS病症(包括精神分裂症、妄想症、藥物誘發性精神病、焦慮症、情緒及運動障礙、神經退化性病症及藥癮)之潛力。
WO 2005082883(Pfizer Products Inc.)揭示喹唑啉及異喹啉之四 氫異喹啉基衍生物作為PDE10A抑制劑，據稱其用於治療精神障礙、焦慮症及運動障礙，包括巴金森氏病及亨廷頓氏病，以及其他病狀。
WO 2006034512及WO 2006034491(Bayer Pharmaceuticals Corp.)揭示PDE10A抑制劑，其被描述為適用於治療糖尿病及相關病症。WO 2005003129及WO 2005002579(Nycomed GmbH)揭示吡咯并二氫異喹啉及其變型作為PDE10A抑制劑。
WO 2004005291及WO 2004005290(Bayer Healthcare AG)揭示經雜環取代之咪唑并三嗪作為PDE10A抑制劑，其被描述為適用於治療神經退化性病狀，特別是巴金森氏病及精神分裂症，以及癌症。
WO 2004002484(Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.)揭示喹啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其具有治療巴金森氏病、運動障礙、焦慮症、壓力症、情緒及認知障礙、藥物濫用、精神分裂症、腦血管病症、勃起功能障礙、糖尿病、缺血性心臟病、腎病、周邊血管疾病、高血壓、尿失禁、自體免疫疾病、呼吸病症、過敏症、疼痛、骨質疏鬆症、癌症之潛力。
WO 2003014116(Bayer Healthcare AG)揭示吡咯并[2.1-a]異喹啉衍生物作為PDE10A抑制劑，其具有治療癌症的潛力。WO 2003000693(Bayer Healthcare AG)揭示咪唑并三嗪用作PDE10A抑制劑，其被認為具有治療巴金森氏病的潛力。
所有上述公開案均以引用的方式併入本文中。
然而，此等揭示案未涉及本發明化合物，本發明化合物在結構上與任何已知PDE10A抑制劑無關(Kehler,J.等人，Expert Opin.Ther.Patents,17,147-158,2007；Kehler,J.,Expert Opin.Ther.Patents,23,31-45,2013及以上文獻中所引述之專利文獻)，且諸位發明人現已發現本發明化合物為具有高度活性及選擇性的PDE10A酶抑制劑。
本發明化合物為神經退化性病症及/或精神障礙之當前市售療法 提供替代方案，當前市售療法並非對所有患者均有效。
本發明提供作為PDE10A酶抑制劑、尤其選擇性PDE10A酶抑制劑之化合物。本發明進一步提供具有此活性之化合物。本發明亦提供人類患者之有效療法，尤其長期療法，其不會引起通常與神經及精神障礙之當前療法有關的副作用。本發明之其他態樣將在閱讀本發明說明書後變得顯而易見。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自以下群組：H、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基及視情況經取代之芳基；R2為H；R3及R4獨立地表示(C1-C3)烷基；R5為H；R6及R7獨立地為H；R'為H或(C1-C6)烷基；Ar係選自由以下組成之群：視情況經取代之稠合九員至十員雜芳基、視情況經取代之苯并稠合芳基、視情況經取代之苯并稠合雜芳基、視情況經取代之苯并稠合雜環基，及視情況經取代之苯并稠合環烷基，其中位於該視情況經取代之稠合九員至十員雜芳基、視情況經 取代之苯并稠合芳基、視情況經取代之苯并稠合雜芳基、視情況經取代之苯并稠合雜環基及視情況經取代之苯并稠合環烷基中之每一者之相鄰位置上的兩個視情況選用之取代基可與其所連接之原子一起形成芳基。
在一個態樣中，本發明係關於式(IA)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自以下群組：H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基及芳基；R2為H；R3及R4獨立地表示(C1-C3)烷基；R5為H；R6及R7獨立地為H；R'為H或(C1-C6)烷基；及Ar係選自由以下組成之群：視情況經取代之稠合九員至十員雜芳基、視情況經取代之苯并稠合芳基、視情況經取代之苯并稠合雜芳基、視情況經取代之苯并稠合雜環基，及視情況經取代之苯并稠合環烷基，其中位於該視情況經取代之稠合九員至十員雜芳基、視情況經取代之苯并稠合芳基、視情況經取代之苯并稠合雜芳基、視情況經取代之苯并稠合雜環基及視情況經取代之苯并稠合環烷基中之每一者之相鄰位置上的兩個視情況選用之取代基可與其所連接之原子一起形成芳基；及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體形式、溶劑合物及酯。
在另一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種上述式(I)或式(IA)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在另一個態樣中，本發明提供一種抑制哺乳動物中之PDE10A的方法，其包含向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之至少一種上述式(I)或(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物中之由PDE10A調節之疾病的方法，其包含向該有需要之哺乳動物投與治療有效量之至少一種上述式(I)或(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本申請案之上下文內，除非另外指明，否則單獨或與其他基團組合之術語「烷基」表示直鏈或分支鏈飽和烴基，其較佳含有1至10個碳原子、尤其1至6個碳原子、更尤其1至4個碳原子。具有1至6個碳原子(包括在內)之烷基之實例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如第三丁基、第二丁基、正丁基)、戊基(例如新戊基)、己基(例如正己基)、2-甲基丁基、2-甲基戊基及其其他異構形式。「烷基」可未經取代或視情況經一或多個如下文中定義之「環系統取代基」取代。
術語「鹵素」表示氯、溴、碘或氟原子。
術語「乙醯基胺基烷基」表示CH3CONH-烷基。
術語「烷氧基」表示烷基-O-基團，其中烷基係如上文所定義。烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及第二丁氧基。
「環烷基」意謂包含約3至約10個碳原子、較佳約5至約10個碳 原子的非芳族單環或多環環系統。較佳環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個「環系統取代基」取代，環系統取代基可相同或不同且如上文所定義。適合單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。適合多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降基、金剛烷基及其類似基團。
「雜環基」意謂包含約3至約10個環原子、較佳約5至約10個環原子的非芳族飽和單環或多環環系統，其中環系統中之一或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰的氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基根名之前的字首氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少存在氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基環中之任何-NH可以經保護之形式存在，諸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及其類似形式；此等保護形式亦視為本發明之一部分。雜環基可視情況經一或多個「環系統取代基」取代，環系統取代基可相同或不同且如本文所定義。雜環基中之氮或硫原子可視情況氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合單環雜環基環之非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯及其類似環。「雜環基」亦包括如上所述之雜環基環，其中=O置換同一個環碳原子上的兩個可用氫。此部分之實例為吡咯啶酮，其具有結構：
術語「芳基」係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠環)芳族烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有5至20個碳，尤其6至14個碳原子。最佳芳基為單環或雙環且 包含6至14個碳原子，諸如苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基。芳基可視情況經一或多個「環系統取代基」取代，環系統取代基可相同或不同且如本文所定義。
術語「芳氧基」表示芳基-O-基團，其中芳基係如上文所定義。
術語「雜芳基」意謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約10個環原子的芳族單環或多環環系統，其中一或多個環原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合之氮、氧、磷或硫。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。「雜芳基」可視情況經一或多個「環系統取代基」取代，環系統取代基可相同或不同且如本文所定義。雜芳基根名之前的字首氮雜、氧雜或硫雜分別意謂至少存在氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氮原子可視情況氧化為相應N-氧化物。「雜芳基」亦可包括與如上文定義之芳基稠合的如上文定義之雜芳基。適合雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。
「環系統取代基」意謂連接至芳族或非芳族環系統、例如置換環系統上之可用氫的取代基。環系統取代基可相同或不同，其各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、 羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-SF5、-OSF5(對於芳基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-NY1-S(=O)2N(Y2)2、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、肟(例如=N-OH)、-NY1Y2、-烷基-NY1Y2、-C(O)NY1Y2、-SO2NY1Y2及-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可相同或不同且獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基。「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上之兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(每個碳上一個H)的單一部分。此部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-及其類似基團，其形成諸如以下之部分： 、及。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代(亦即未經取代或經取代)。
在一個實施例中，在式(I)或(IA)中，R3與R4均為甲基。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，R1之視情況經取代之(C1-C6)烷基係選自由乙基、正丙基、正丁基及異丁基組成之群；視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基；且視情況經取代之(C3-C6)環烷基係選自由環丙基及環己基組成之群。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，R1係選自由乙基、正丙基、正丁基、異丁基、苯基、環丙基及環己基組成之群。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，R'係選自由H及甲基組成之群。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為稠合九員至十員雜芳基且為視情況經取代之吡唑并吡啶基(例如)，該吡唑并吡啶基經由吡啶基環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為視情況經取代之苯并稠合芳基且為萘基，其中該萘基未經取代或經(C1-C6)烷氧基取代。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為視情況經取代之苯并稠合雜芳基，其經由苯環之碳原子或經由雜芳基環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳，且其中位於該苯并稠合雜芳基之相鄰位置上的兩個視情況選用之取代基可與其所連接之原子一起形成芳基。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為視情況經取代之該苯并稠合雜芳基，其係選自由以下組成之群：喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、二苯并呋喃基、咔唑基、4H-烯-4-酮基(例如)、苯并[d]噁唑基(例如)，及苯并 [d]噁唑-2(3H)-酮基(例如)，其各自未經取代或經至少一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、鹵烷基、氰基、視情況經取代之芳基、-芳基-(C1-C6)烷基-OH、-芳基-C(=O)-OH、-芳基-CN、-芳基-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基))2、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-四唑基(例如-O-(C1-C6)烷基-(1H-四唑-5-基)、-O-(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C1-C6)烷基(C1-C6)羥基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-吡啶基、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-OH、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-NH2、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-OH、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基)、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-NH-((C1-C6)環烷基)、-NH-(C1-C6)烷基、-NHS(=O)2NH2、- NHS(=O)2NH-(C1-C6)烷基、-NHS(=O)2-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)-S(=O)2-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-OH、-NH-C(=O)-C(=O)-O-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基、-P(=O)(OH)2、-N-吡咯啶-2-酮及-NH-(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為視情況經取代之該苯并稠合雜芳基，其係選自由以下組成之群：喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、二苯并呋喃基、咔唑基、4H- 烯-4-酮基(例如)及苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基(例如 )，其各自未經取代或經至少一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-吡啶基、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-OH、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-O-NH2、-NH-(C1-C6)烷基、-NHSO2NH2及-NH-(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為苯并稠合雜環基，其經由該苯并稠合雜環基之苯環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為苯并稠合雜環基，其經由該苯并稠合雜環基之苯環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳，其中該苯并稠合雜環基係選自由以下組成之群：吲哚啉基、烷基 (例如)，包括烷基烷基及二烷基烷基(例如 )，及視情況經取代之二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基(例如 )，其各自未經取代或在氮或碳原子處經至少一個-(C1-C6)烷 基取代。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為苯并稠合環烷基，其經由該苯并稠合環烷基之苯環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳。
在另一個實施例中，在式(I)或(IA)中，Ar為苯并稠合環烷基，其經由該苯并稠合環烷基之苯環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳，其中該苯并稠合環烷基為茀基。
屬於本發明範疇內之式(I)或(IA)之特定化合物包括以下「實例」部分中所呈現之化合物1至171中之每一者。本發明因此係關於選自由化合物1至171組成之群的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)異喹啉鹽酸鹽1，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽2，4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽3，4-((9H-茀-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽4，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽5，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽6，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚二鹽酸鹽7，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲氧基喹啉二鹽酸鹽8，6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)異喹啉鹽酸鹽9，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽10，6,7-二甲氧基-4-((1-甲基吲哚啉-5-基)甲基)異喹啉鹽酸鹽11，7-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽12，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N,N-二甲基喹啉-2-胺二鹽酸鹽13，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-9-乙基-9H-咔唑鹽酸鹽14，4-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽 15，4-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽16，4-((4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽17，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-酚二鹽酸鹽18，2-氯-3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽19，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-酚鹽酸鹽20，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-甲氧基喹啉二鹽酸鹽21，6,7-二甲氧基-3-甲基-4-(萘-2-基甲基)異喹啉鹽酸鹽22，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉三鹽酸鹽23，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉三鹽酸鹽24，6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)異喹啉鹽酸鹽25，3-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽26，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-乙氧基喹啉二鹽酸鹽27，3-((6,7-二乙氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽28，3-((6-乙氧基-7-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽31，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-丙氧基喹啉二鹽酸鹽32，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉鹽酸鹽33，4-((2,2-二甲基烷-6-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽34，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉2-氧化物35，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6-乙氧基-7-甲氧基異喹啉鹽酸鹽 37，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽39，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉鹽酸鹽40，2-((2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸乙酯二鹽酸鹽41，2-((2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇二鹽酸鹽42，3-((6,7-二甲氧基-3-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽43，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽44，2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚二鹽酸鹽45，2-((2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺46，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-酚二鹽酸鹽47，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽48，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽49，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽50，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽51，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-乙氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽52，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽 53，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲基喹啉-2-酚二鹽酸鹽54，2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氧基)乙腈55，N-(2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙醯胺二鹽酸鹽56，6-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽57，6-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽58，6-((6,7-二甲氧基-1-苯基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽59，6-((1-環己基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽60，3-((1-異丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽61，3-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽62，3-((6,7-二甲氧基-1-苯基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽63，3-((1-丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽64，4-(異喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉二鹽酸鹽65，4-(異喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽66，6-((1-丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽67，6-((1-異丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽68，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉二鹽酸鹽 69，3-((1-丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉70，1-乙基-4-(異喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽72，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺二鹽酸鹽73，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉74，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇75，N-(2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)胺基)乙基)乙醯胺二鹽酸鹽76，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺二鹽酸鹽77，6-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽78，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲基-4H-烯-4-酮鹽酸鹽79，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4H-烯-4-酮鹽酸鹽80，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽81，6-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮二鹽酸鹽82，2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚83，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)磺醯胺84，N-(2-((1-丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)磺醯胺 85，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)甲烷磺醯胺86，1-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)脲87，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)乙醯胺88，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)乙烷磺醯胺89，2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-甲腈90，2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-甲醯胺91，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯92，N 1-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)草醯胺93，N-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)甲基)磺醯胺94，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚95，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-胺96，1-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)吡咯啶-2-酮97，N 1-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)草醯胺98，N-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)甲烷磺醯胺99，N-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)磺醯胺100， N-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)-N-乙基甲烷磺醯胺101，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-氟-4H-烯-4-酮鹽酸鹽102，6-氯-3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4H-烯-4-酮鹽酸鹽103，6,8-二氯-3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4H-烯-4-酮鹽酸鹽104，6-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽105，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽106，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-3-乙基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽107，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸二鹽酸鹽108，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-氟-4H-烯-4-酮鹽酸鹽109，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲基-4H-烯-4-酮鹽酸鹽110，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽111，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-3-乙基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽112，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺二鹽酸鹽113， 5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-苯基苯并[d]噁唑114，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯115，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺116，3-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉117，3-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)丙酸鈉118，N-(2-((1-(甲氧基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)磺醯胺119，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺120，8-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉121，3-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)丙酸鈉122，2-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚123，2-((6,7-二甲氧基-3-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚124，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)-N-甲基乙醯胺125，N-環丙基-2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺126，8-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉127，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸乙酯128， 3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺129，2-((2-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺130，2-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚131，2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-8-酚132，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺133，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)-2-甲基丙醯胺134，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇135，N-(2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙基)乙醯胺136，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚137，2-((3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺138，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺139，乙酸2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基酯140，乙酸2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基酯141，(4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇142， 3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚143，2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺144，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸鉀145，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸146，5-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮147，2-(5-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙醯胺148，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺149，2-((3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)氧基)乙酸150，(3-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇151，2-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-胺152，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲腈153，(2-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇154，3-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚155，(2-(6,7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基甲基)-喹啉-8-基)-磺醯胺156，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-胺157， 乙酸2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)胺基)-2-側氧基乙基酯158，(2-(6,7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基甲基)-喹啉-8-基)-磺醯胺159，N-(2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)-2-羥基乙醯胺160，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚161，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚162，2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚163，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺164，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸乙酯165，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇166，2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-胺167，3-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚168，3-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚169，(4-(6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇170，及3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基磷酸鈉 171；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知的各種方法製備。用於製備式(I)及(IA)之化合物的一般及特定方法描述於下文中。
中間化合物TTA 24128B、SSA 39098、SSA 39102、SSA 48060、SSA 48072、SSA 48066、SSA 40084及SSA 48100係由藜蘆醚以三個合成步驟製備：在三氯化鋁存在下、在無水二氯甲烷中用所要市售酸氯化物使藜蘆醚進行弗雷德及克拉夫茨(Friedel and Crafts)醯化反應，隨後使用迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)、在甲苯中、較佳在回流下、用胺基乙醛二乙縮醛使所得酮發生胺化(110℃歷時4小時)，及最後在回流乙醇(78℃)中使用硼氫化鈉將所得亞胺基乙縮醛還原(反應流程1)。
反應流程1：用於製備中間化合物TTA 24128B、SSA 39098、SSA 39102、SSA 48060、SSA 48072、SSA 48066、SSA 40084、SSA 48100、TTA 46082B、LPO 22102、ECO 33100、ECO 33118、ECO 33124、ECO 33138、TTA 24150B、TTA 24156B及ANP 31060A的合成途徑
TTA 46082B係由1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙酮(CAS#37803-48-8)以三個合成步驟製備：1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙酮在室溫
下、在氧化銀(I)及碘甲烷存在下、在無水二氯甲烷中甲基化48小時，得到2-甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮ECO 59016。ECO 59016接著使用迪恩-斯達克裝置、在甲苯中、較佳在回流下用胺基乙醛二乙縮醛處理(110℃，歷時4小時)，隨後在回流(78℃)下回流、使用硼氫化鈉將所得亞胺基乙縮醛TTA 46082A還原，得到TTA 46082B(反應流程1)。
中間物LPO 22102、ECO 33100、ECO 33118、ECO 33124、ECO 33138、TTA 24150B及TTA 24156B係以兩個合成步驟如下製備：使用迪恩-斯達克裝置、在110℃、在甲苯中、較佳在回流下用胺基乙醛二乙縮醛使相應市購醛發生胺化4小時，隨後在回流乙醇(78℃)中使用硼氫化鈉將所得亞胺基乙縮醛還原(反應流程1)。中間化合物ANP 31060A係以兩個步驟如下製備：用1,1-二甲氧基丙-2-酮使(3,4-二甲氧基苯基)甲胺發生胺化，較佳在回流甲苯中(110℃，歷時4小時)且使用迪恩-斯達克裝置，隨後在回流乙醇(78℃)中使用硼氫化鈉將所得(E)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(1,1-二甲氧基丙-2-亞基)甲胺還原(反應流程1)。
化合物1-20、22、25、26、28-31、33、34、36-40、43-45、47-54、57-72、74、78-83、95、102-105、109、110、117、119、123、124、131、132、137、143、155、161-163、168、169及中間物SSA 48042、LPO 55070B、ANP 49174B、ANP 53134及ANP 53006A係由相應芳族醛(1當量)及相應胺基乙醛二乙縮醛或胺基乙醛二甲縮醛(1當量)在絕對EtOH與37% HCl溶液之1：1混合物中製備，較佳在90℃-110℃歷時15-30分鐘且在高壓力管(Aldrich)中。所得游離鹼視需要藉由管柱層析法(SiO2)中和及純化之後，將游離鹼(1當量)溶解於MeOH中且添加1.75N HCl之MeOH溶液(2.1當量×鹼性氮數目)且蒸發所有揮發物，得到呈鹽酸鹽形式之所要異喹啉(反應流程1)。
用於獲得本發明化合物之芳族醛可市購或可根據反應流程2中所述之合成途徑製備。
醛LPO 43162A及ANP 49046係根據Sing,Mrityunjay等人，Tetrahedron letters,48(34),5987-90,2007所述之程序製備且醛LPO 43136A係根據Kalluraya,Balakhrishna等人，Indian Journal of Chemistry,42B(1),211-214,2003所述之程序製備。
7-甲氧基-喹啉-3-甲醛及7-甲基-喹啉-3-甲醛係根據Tom,Norma J.等人，Synthesis,(9),1351-1355,2001所述之程序製備。
經掩蔽之醛3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-7-甲基喹啉SSA 48104係由2-氯-7-甲基喹啉-3-甲醛以兩個步驟如下製備：在甲苯中、在對甲苯磺酸(PTSA)存在下用乙烷-1,2-二醇處理，隨後在K2CO3作為鹼及MeOH作為溶劑存在下、藉由Pd/C 10%催化氫化將所得2-氯-3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-7-甲基喹啉SSA 48098中之氯原子還原。
經掩蔽之醛3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-喹啉-6-酚LPO 55016係由2-氯-6-羥基喹啉-3-甲醛LPO 50188A經由與SSA 48104類似的方法獲得。LPO 50188A自身係藉由用三溴化硼(BBr3)在二氯甲烷中處理2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛來製備。最後，喹啉-6-酚LPO 55016在丙酮中、在85℃用2-溴乙酸乙酯及碳酸銫作為鹼處理2小時來發生O-烷基化，產生2-((3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯LPO 55070A(反應流程2)。經掩蔽之醛3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-8-(三氟甲基)喹啉-5-酚LPO 50180C係藉由使用Langlois B.等人，Tetrahedron Lett.,(32),51,7525-7528,1991所開發及Baran P.等人，PNAS,108,35,14411-14415,2011所修改之方法使二氧雜環戊烷TTA 46034發生自由基三氟甲基化而製備(反應流程2)。
經掩蔽之醛3-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚ECO 55152係藉由使用MacMillan D.等人，Nature,480,224-228,2011所開發之方 法、經由光氧化還原催化使二甲縮醛ECO 55108C發生自由基三氟甲基化而製備(反應流程2)。
4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛SAO 33058係由4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯以兩個步驟獲得(Hamblin,J.Nicole等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,18(14),4237-41,2008所述)。
在THF中藉由LiBH4還原4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸酯得到醇SAO 33034，在二氯甲烷中、在醛SAO 33058中使用戴斯馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)試劑在4℃氧化1小時，接著在室溫下氧化隔夜(反應流程2)。
反應流程2：製備非市售醛或經掩蔽之醛
在一些情況下，根據反應流程1所得的產物可經進一步改質，例如藉由操縱取代基來改質。
化合物21、23、24、27、32、41及46係由7之游離鹼(R1=H)使用 相應鹵烷基發生O-烷基化而製備(反應流程3)。化合物ANP 49102A及73係由SSA 48106(R1=正丙基)使用相應鹵烷基發生O-烷基化而製備。化合物42及75係分別由化合物41及ANP 49102A如下製備：在高壓力管中、在140℃、在第三丁醇/MeOH混合物中、使用硼氫化鈉將酯官能基還原2小時(反應流程3)。
化合物55、56及76係由化合物49之游離鹼製備。
化合物49與2-氯乙腈在二甲基甲醯胺中、在碳酸銫作為鹼存在下、在90℃反應1小時，得到化合物55。
反應流程3：製備化合物21、23、24、27、32、41、42、46、73及75
化合物55可在甲醇中、在氫氣及10% Pd/C催化劑存在下、在室溫下氫化而產生化合物LPO 43180。化合物LPO 43180在四氫呋喃中、在三乙基胺作為鹼存在下、在4℃用乙酸酐乙醯化2小時，得到化合物56之游離鹼，隨後藉由在室溫下、在甲醇中用1.75N HCl溶液處理而轉化成其二鹽酸鹽(反應流程4)。
反應流程4：製備化合物55、56及76
化合物49在100℃經氧氯化磷處理2小時，得到芳基氯衍生物LPO 50012。化合物LPO 50016係藉由在乙酸鈀(II)作為催化劑、2-(二-第三丁基膦基)聯苯(JohnPhos)作為配位體及第三丁醇鉀作為鹼存在下、在甲苯中、較佳在100℃使化合物LPO 50012與乙二胺發生布-哈氏反應(Buchwald-Hartwig reaction)8小時而製備。化合物LPO 50016在三乙基胺作為鹼存在下、在四氫呋喃中、在4℃用乙酸酐進行乙醯化歷時2小時，得到化合物76之游離鹼，其隨後藉由在室溫下在甲醇中用1.75N鹽酸鹽溶液處理而轉化成其二鹽酸鹽(反應流程4)。
反應流程5：製備化合物77、113及129。
化合物77及113較佳分別由芳基氯衍生物LPO 50012及LPO50042C如下製備：在甲苯中、在乙酸鈀(II)作為催化劑、JohnPhos作為配位體及第三丁醇鉀作為鹼存在下與2N二乙基胺之四氫呋喃溶液發生布-哈氏反應，在170℃反應5小時(77)或在100℃反應6小時(113)。所得游離鹼藉由在4℃用1.76N氯化氫之甲醇溶液處理15分鐘而轉化成其相應二鹽酸鹽77及113(反應流程5)。化合物129較佳由LPO 50012如下獲得：在甲苯中、在乙酸鈀(II)作為催化劑、2-(二-第三丁基膦基聯苯)作為配位體及第三丁醇鉀作為鹼存在下，與2N二乙基胺之四氫呋喃溶液在145℃發生布-哈氏反應25分鐘(反應流程5)。
反應流程6：製備化合物35
N-氧化物衍生物35係由化合物10之游離鹼氧化而製備，較佳使用間氯過苯甲酸在二氯甲烷中氧化24小時而製備(反應流程6)。
反應流程7：製備化合物84、85、119、152、156、157、159及167。
磺醯胺衍生物159、156、84、85及119係分別由苯酚7、131、83、45及163以三個步驟製備(反應流程7)。苯酚7、131、83、45及163在DMF中、在三乙基胺存在下、在室溫或40℃下用N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯胺)處理，從而分別得到三氟甲磺酸酯ANP 57032A、ANP 53184A、RBO 51116、LPO 55036C及ECO 59060。三氟甲磺酸酯ANP 57032A、ANP 53184A、RBO 51116、LPO 55036C及ECO 59060與苯甲酮亞胺在回流的無水甲苯中、在碳酸銫存在下進行鈀催化之胺化反應(布-哈反應)隔夜(使用由參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)與BINAP組合組成的催化劑)，在室溫下在四氫呋喃中進行HCl水解1至4小時之後，分別得到苯胺157、152、RBO 51118B、LPO 55056D及167。苯胺157、152、RBO 51118B、LPO 55056D及167在回流的1,4-二噁烷中用磺醯胺最後處理15-16小時，純化後分別得到磺醯胺159、156、84、85及119(反應流程7)。
反應流程8：製備化合物86-89及93。
化合物86至89及93係由苯胺RBO 51118B如反應流程8中所述製備。
反應流程9：製備化合物90-92及94。
醯胺91係由腈90發生鹼性水解而製備，腈90係由三氟甲磺酸酯RBO 51116如反應流程9中所述製備。化合物92及94亦由三氟甲磺酸酯RBO 51116如反應流程9中所述製備。
反應流程10：製備化合物96至101。
化合物96至101係如反應流程10中所述製備。
反應流程11：製備化合物158及160。
化合物158及160係如反應流程11中所述製備。
反應流程12：製備化合物106、107、114、115、142、145、146、149、151、153及154。
化合物106、107、114、115、142、145、146、149、151、153及154係如反應流程12中所述製備。
反應流程13：製備化合物106、111及112。
化合物111、112及170係如反應流程13中所述製備。
反應流程14：製備化合物147及148。
化合物147及148係如反應流程14中所述製備。
反應流程15：製備化合物41、42、46、108、116、118、120、122、128、130、135、139、148、164、165及166。
化合物41、42、46、108、116、118、120、122、128、130、135、139、148、164、165及166係如反應流程15中所述製備。
反應流程16：製備化合物125及126。
化合物165及166如反應流程16中所述製備。
反應流程17：製備化合物45、134、136及140。
化合物45、134、136及140係如反應流程17中所述製備。
反應流程18：製備化合物138、141及144。
化合物138、141及144係如反應流程18中所述製備。
反應流程19：製備化合物171。
化合物171係如反應流程19中所述製備。
應瞭解，製備此等化合物之其他方式可由熟習此項技術者基於一般常識及根據本申請案中所含之規則設計。
本發明之另一個目標為用於製備式(I)或(IA)化合物的中間化合物。特定而言，本發明係關於下文實例中提及的中間化合物。
式(I)或(IA)化合物之所有立體異構體、互變異構形式、鹽及溶劑合物均包括於本發明之範疇內。
本發明化合物可呈鹽形式，尤其呈酸式鹽或鹼式鹽形式，較佳為與醫藥學用途相容之鹽形式(亦即本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽)。熟習此項技術者將瞭解，式(I)或(IA)化合物之非醫藥學上可接受之鹽亦為本發明之一部分，因為此等非醫藥學上可接受之鹽可適用作製備醫藥學上可接受之鹽之中間物。
本發明化合物之鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受之鹼加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸及其類似物。適合有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙二醇酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、焦葡萄酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、二亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙二醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽及其類似物。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括J.Pharm.Sci.,66,2,1977中所列之醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。金屬鹽 之實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽及其類似物。鹼式鹽包括(但不限於)與醫藥學上可接受之陽離子(諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨及烷基銨)所形成之鹼式鹽。銨鹽及烷基化銨鹽之實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽及其類似物。有機鹼之其他實例包括賴胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼及其類似物。
醫藥學上可接受之鹽特定而言可由式(I)或(IA)化合物與酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、磺酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、水楊酸、羥萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、丁二酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸及其類似物)於溶劑(如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等)中反應而製備。亦可使用溶劑混合物。
式(I)或(IA)化合物可具有光學中心且因此可以不同對映異構及非對映異構組態存在。本發明包括此等式(I)或(IA)化合物之所有對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體，以及其立體異構體之外消旋化合物及外消旋混合物及其他混合物。
本發明之化合物可藉由熟習此項技術者已知的各種方法製備。用於製備式(I)或(IA)化合物的一般或特定方法描述於下文中。
本發明化合物可單獨投與，但就標準醫藥實務(諸如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing中所述)而言，通常隨醫藥載劑一起以單次或多次劑量投與。本發明因此亦包括醫藥組合物，其包含式(I)或(IA)化合物於醫藥學上可接受之載劑中。
適合的醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。藉此形成的醫藥組合物接著易於以多種劑型投與，諸如錠劑、散劑、口含錠、液體製劑、糖漿、可注射溶液及其類似劑型。此等醫藥組合物可視情況含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、 賦形劑及其類似物。因此，本發明化合物可經調配而用於經口、經眼、頰內、鼻內、非經腸(例如靜脈內、肌肉內或皮下)、經皮(例如貼片)或直腸投與，或呈適於藉由吸入或吹入投與之形式。本發明之醫藥組合物可調配為固體或液體組合物。
對於經口投藥而言，醫藥組合物可呈例如用醫藥學上可接受之賦形劑藉由習知手段所製備之錠劑或膠囊形式，醫藥學上可接受之賦形劑諸如黏合劑(例如預膠凝化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)；或濕潤劑(例如十二烷硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆包衣。經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可以乾燥產物呈現以便在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此等液體製劑可用醫藥學上可接受之添加劑藉由習知方式製備，醫藥學上可接受之添加劑諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
對於頰內投與而言，組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠形式。
本發明之化合物可經調配而藉由注射進行非經腸投與，包括使用習知導管插入技術或輸注。供注射之調配物可以單位劑型呈現，例如存在於添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中。其可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉末形式，以便在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。當需要產物溶液時，其可藉由將所分離之包合錯合物以足以產生經口或非經腸投與患者所 需的強度之溶液的量溶解於水(或其他水性介質)中而製得。化合物可調配成快速分散劑型，其經設計以在口腔中釋放活性成分。此等劑型係通常使用快速溶解型基於明膠之基質調配而成。此等劑型係已熟知且可用於遞送許多藥物。大部分快速分散劑型使用明膠作為載劑或結構形成劑。通常，使用明膠賦予向劑型足夠強度，以便在自包裝移除期間防止破裂，但是一旦置入口中，則明膠允許劑型立即溶解。或者，使用各種澱粉得到相同效果。本發明化合物亦可調配成直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油脂)。
式(I)化合物之投藥劑量及給藥方式將根據以下變化：特定藥劑之藥效學特徵及其模式及投藥途徑；接受者之年齡、健康及體重；症狀之性質及程度；併行治療之種類；治療頻率；及所需效用。因此，最佳治療濃度最好在適當時間及地點經由常規實驗確定。
本發明之化合物可經腸或非經腸使用。經口投藥時，本發明化合物之投藥量宜為每天約0.1mg至每天1,000mg。非經腸、經舌下、鼻內或鞘內投藥時，本發明化合物用量宜為每天約0.5至約100mg；對於儲集器投藥及植入物而言為每天約0.5mg至每天約50mg；局部投藥時，為每天約0.5mg至約200mg；經直腸投藥時，為約0.5mg至約500mg。在一個較佳態樣中，經口投藥時之治療有效量為每天約1mg至每天約100mg；且非經腸投藥時為每天約5mg至約50mg。在一個更佳態樣中，經口投藥之治療有效量為每天約5mg至每天約50mg。
本發明化合物亦可眼內投與(例如玻璃體內(例如經由注射)、結膜下或注射至結膜下空間內)。
在玻璃體內投藥時，器件之重量(亦即藥物加載劑/媒劑/賦形劑)通常為1mg(其例如可用22G針頭投與)且藥物負荷量通常為10- 50%。玻璃體內投藥之藥物劑量範圍通常為約100-500μg。然而，藥物負荷可擴展至2%-65%，亦即，可使用20-650μg之藥物劑量範圍。然而，器件重量可為1.5mg，且因此可使用20-975μg之藥物劑量範圍。
玻璃體內遞送之另一途徑為注射藥物懸浮液調配物。就此而言，劑量範圍為10-600μg。
包含治療有效量之式(I)或(IA)化合物(治療組分；活性醫藥成分(API))及與治療化合物結合之藥物釋放支持性聚合物組分的眼內植入物亦可藉由眼內手段投與。如本文所用，「眼內植入物」係指經確定結構、尺寸或以其他方式組態而可置於眼內的器件或元件。眼內植入物通常與眼之生理條件生物相容且不產生不良副作用。眼內植入物可置於眼內而不會干擾眼視力。
植入物可為固體、半固體或具黏彈性。藥物釋放支持性組分與治療組分結合以使適量的治療組分持續釋放至置有植入物之眼內。
治療組分可藉由擴散、腐蝕、溶解或滲透而自植入物中釋放。藥物釋放支持性組分可包含一或多種生物可降解型聚合物或一或多種非生物可降解型聚合物。本發明植入物之生物可降解型聚合物之實例可包括聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA及PLA)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚己酸內酯、天然聚合物(諸如明膠或膠原蛋白)，或聚合物摻合物。在植入物置於眼內之後長於約一週的期間，一定量之治療組分釋放至眼內，且有效減輕或治療眼病狀。
在一個實施例中，眼內植入物包含治療組分及生物可降解型聚合物基質。治療組分與生物可降解型聚合物基質結合，生物可降解型聚合物基質係以有效維持治療組分以有效治療眼病狀之量自植入物中釋放的速率降解。眼內植入物為生物可降解型或生物可蝕解型且使得治療組分在眼內長期持續釋放，諸如超過一週，例如約一個月或一個 月以上及高達約六個月或六個月以上。植入物可經組態以提供治療組分在實質上一個方向上的釋放，或植入物可提供治療組分自植入物所有表面之釋放。
上述植入物之生物可降解型聚合物基質可為生物可降解型聚合物之混合物或基質可包含單一類型的生物可降解型聚合物。舉例而言，基質可包含選自由聚乳酸交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己酸內酯及其組合組成之群的聚合物。
在另一個實施例中，眼內植入物包含治療組分及覆蓋治療組分之聚合物外層。聚合物外層包括有效允許液體流入植入物內及允許治療組分自植入物傳出的一或多個孔或開口或孔洞。
治療組分提供於植入物之核心或內部，且聚合物外層覆蓋或包覆核心。聚合物外層可包括一或多個非生物可降解型部分。植入物可使得治療組分長期釋放超過約兩個月，及超過約一年，及甚至超過約五年或約十年。此聚合物外層覆蓋之一實例揭示於美國專利第6,331,313號中。
在一個實施例中，儘管治療組分自眼中快速清除，但本發明植入物仍提供治療組分以維持水準進行之持續或控制遞送。舉例而言，儘管眼內半衰期(其可能與治療組分有關)較短，但本發明植入物仍能夠歷經至少約30天至約一年的時段遞送治療有效量之治療組分。植入之後所得之血漿中治療組分含量可極低，藉此減少全身性毒性之問題或風險。自本發明植入物控制遞送治療組分可使治療組分在降低之毒性或血液-水及血液-視網膜障壁之退化的情況下投與眼內，血液-水及血液-視網膜障壁可能與含有治療組分之液體調配物之眼球內注射有關。
製備本發明植入物之方法包括將治療組分與生物可降解型聚合物或聚合物組合或混合。混合物接著可經擠壓或壓縮以形成單一組合 物。單一組合物接著可加以處理而形成適於置於患者眼內的個別植入物。
製備本發明植入物之另一種方法包括提供圍繞含有治療組分之核心部分的聚合物包衣，其中聚合物包衣具有一或多個孔洞。植入物可置放於眼區域中以治療多種眼病狀，諸如治療、預防或減輕至少一種與以下有關的症狀：非滲出性年齡相關黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關黃斑變性、脈絡膜新生血管、急性黃斑視神經網膜病、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、白塞氏病(Behcet's disease)、糖尿病性視網膜病變、視網膜動脈阻塞。
日劑量可以單次劑量或分次劑量投與且另外，亦可超過上限(當發現有此說明時)。
本發明亦係關於式(I)或(IA)化合物，或包含式(I)或(IA)化合物之組合物，其係用作藥劑。實際上，已發現本發明化合物具有在治療上可加以利用的藥理學重要特性。本發明化合物可單獨使用，彼此組合使用或與其他活性化合物組合使用。
本發明化合物為PDE10A之選擇性抑制劑。本發明因此亦係關於式(I)或(IA)化合物或包含其之醫藥組合物，其係用於治療疾病之方法中，該疾病選自下文所描述之由疾病組成之群或疾病群組，其中抑制PDE10可有效治療該等疾病。
本發明亦係關於醫藥組合物，其係用於潛在治療某些精神障礙及病狀，諸如精神分裂症、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症，諸如恐慌及強迫症；及運動障礙，包括巴金森氏病及亨廷頓氏病，該醫藥組合物包含有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
在另一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其係用於潛在治療精神障礙及病狀，諸如精神分裂症、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症，諸如恐慌及強迫症；及運動障礙，包括巴金森氏病及亨 廷頓氏病，該醫藥組合物包含有效治療該病症或病狀之量的式(I)化合物。
本發明亦係關於式(I)或(IA)化合物，其係用於潛在治療某些精神障礙及病狀，諸如精神分裂症、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症，諸如恐慌及強迫症；及運動障礙，包括巴金森氏病及亨廷頓氏病。
根據本發明可潛在治療之精神障礙之實例包括(但不限於)精神分裂症，例如類偏狂型、紊亂型、緊張型、未分型或殘餘型精神分裂症；精神分裂症樣病症；情感性精神分裂症，例如妄想型或抑鬱型情感性精神分裂症；妄想症；物質誘發性精神障礙，例如由酒精、安非他命(amphetamine)、大麻、古柯鹼、致幻劑、吸入劑、類鴉片物質或苯環利定(phencyclidine)誘發之精神病；類偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。可根據本發明潛在治療的運動障礙之實例包括(但不限於)與多巴胺促效劑療法有關的亨廷頓氏病及運動障礙；巴金森氏病；腿不寧症候群；及原發性顫抖。
可根據本發明潛在治療的其他病症為強迫症、妥瑞症候群及其他抽動障礙。
在另一個實施例中，本發明係關於一種潛在治療哺乳動物之焦慮症或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物之焦慮症或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效治療該病症或病狀之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦關於式(I)或(IA)化合物，其係用於潛在治療哺乳動物之焦慮症或病狀。
可根據本發明潛在治療之焦慮症之實例包括(但不限於)恐慌症； 恐曠症；特定恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症；急性壓力症；及廣泛性焦慮症。
本發明進一步提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之藥癮(例如酒精、安非他命、古柯鹼或鴉片劑成癮)的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效治療藥癮之量的式(I)或(IA)化合物。本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之藥癮(例如酒精、安非他命、古柯鹼或鴉片劑成癮)的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦係關於式(I)或(IA)化合物，其係用於治療哺乳動物(包括人類)之藥癮，例如酒精、安非他命、古柯鹼或鴉片劑成癮。
如本文所用之「藥癮」意謂對藥物之異常慾望且特徵通常為動機障礙，諸如獲得所要藥物之衝動及強烈渴望藥物之發作。
本發明進一步提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之病症(包含注意力及/或認知力不足作為症狀)之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效治療該病症之量的式(I)或(IA)化合物。本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之病症或病狀(包含注意力及/或認知力不足作為症狀)之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之病症或病狀(包含注意力及/或認知力不足作為症狀)之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效治療該病症或病狀之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦係關於式(I)或(IA)化合物，其係用於潛在治療哺乳動物(包括人類)之病症或病狀，該病症或病狀包含注意力及/或認知力不足作為症狀。
如本文在「包含注意力及/或認知力不足作為症狀之病症」中所用之片語「注意力及/或認知力不足」係指相對於同一普通年齡群體 中之其他個體，特定個體在一或多個認知方面(諸如記憶、智力，或學習及邏輯能力)之功能低於正常水準。「注意力及/或認知力不足」亦指任何特定個體在一或多個認知方面之功能降低，例如其以年齡相關性認知力下降形式出現。可根據本發明加以治療之包含注意力及/或認知力不足作為症狀之病症為癡呆，例如阿茲海默氏症、多梗塞癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關性癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷有關之癡呆、與亨廷頓氏病或巴金森氏病有關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄；遺忘症；創傷後壓力症；心智遲滯；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力不足/過動症；及年齡相關性認知力下降。
本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之情緒障礙或情緒發作的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療該病症或發作之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之情緒障礙或情緒發作的方法，其包含向該哺乳動物投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦係關於式(I)或(IA)化合物，其係用於治療哺乳動物(包括人類)之情緒障礙或情緒發作。
可根據本發明加以治療之情緒障礙及情緒發作之實例包括(但不限於)輕度、中度或重度類型之重性抑鬱發作、躁狂或混合情緒發作、輕度躁狂情緒發作；具有非典型特徵之抑鬱發作；具有憂鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；產後開始之情緒發作；中風後抑鬱症；重性抑鬱症；情感低落症；輕度抑鬱症；月經前煩躁症；精神分裂症之精神病後抑鬱症；重性抑鬱症附加精神障礙，諸如妄想症或精神分裂症；躁鬱症，例如I型躁鬱症、II型躁鬱症，及循環性精神病。
本發明進一步提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效治療該病症或病狀之量的式(I)或(IA)化合物。本發明亦提供一種潛在治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。本發明亦提供式(I)或(IA)化合物，其係用於治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症或病狀。
如本文所用，且除非另外指明，否則「神經退化性病症或病狀」係指中樞神經系統中之由神經元功能障礙及/或死亡所引起的病症或病狀。投與可防止處於此等病症或病狀之風險中之神經元出現功能障礙或死亡及/或以補償因處於風險中之神經元之功能障礙或死亡所引起之功能損失的方式增強受損或健康神經元之功能的藥劑可有助於治療此等病症及病狀。如本文所用之術語「神經營養劑」係指具有一些或全部此等特性之物質或藥劑。
根據本發明可潛在治療之神經退化性病症及病狀之實例包括(但不限於)巴金森氏病；亨廷頓氏病；癡呆，例如阿茲海默氏症、多梗塞癡呆、AIDS相關性癡呆及額顳葉性癡呆；與腦創傷有關之神經退化；與中風有關之神經退化、與腦梗塞有關之神經退化；低血糖症誘發性神經退化；與癲癇發作有關之神經退化；與神經毒素中毒有關之神經退化；及多發性全身性萎縮症。
在本發明之一個實施例中，神經退化性病症為巴金森氏病或阿茲海默氏症。
在本發明之一個實施例中，神經退化性病症或病狀包含哺乳動物(包括人類)之紋狀體中型多棘神經元之神經退化。
在本發明之另一個實施例中，神經退化性病症或病狀為亨廷頓氏病。
本發明亦提供醫藥組合物，其係用於潛在治療精神障礙、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症、運動障礙、情緒障礙、神經退化性病症、肥胖及藥癮，其包含有效治療該病症或病狀之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦提供一種潛在治療選自以下之病症的方法：精神障礙、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症、運動障礙、肥胖、情緒障礙及神經退化性病症，該方法包含投與有效治療該病症之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦提供式(I)或(IA)化合物，其係用於潛在治療選自以下之病症：精神障礙、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症、運動障礙、肥胖、情緒障礙及神經退化性病症。
本發明亦提供一種潛在治療病症之方法，該等病症係選自由以下組成之群：癡呆、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關性癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷有關之癡呆、與亨廷頓氏病或巴金森氏病有關之癡呆，或AIDS相關性癡呆；譫妄；遺忘症；創傷後壓力症；心智遲滯；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力不足/過動症；年齡相關性認知力下降、輕度、中度或重度類型之重性抑鬱發作；躁狂或混合情緒發作；輕度躁狂情緒發作；具有非典型特徵之抑鬱發作；具有憂鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；產後開始之情緒發作；中風後抑鬱症；重性抑鬱症；情感低落症；輕度抑鬱症；月經前煩躁症；精神分裂症之精神病後抑鬱症；重性抑鬱症附加精神障礙，包含妄想症或精神分裂症；躁鬱症，包含I型躁鬱症、II型躁鬱症、循環性精神病、巴金森氏病；亨廷頓氏病；額顳葉性癡呆；與腦創傷有關之神經退化；與中風有關之神經退化；與腦梗塞有關之神經退化；低血糖症誘發性神經退化；與癲癇發作有關之神經退化；與神經毒素中毒有關之神經退化；多發 性全身性萎縮症；類偏狂型、紊亂型、緊張型、未分型或殘餘型；精神分裂症樣病症；妄想型或抑鬱型情感性精神分裂症；妄想症；物質誘發性精神障礙、酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、致幻劑、肥胖、吸入劑、類鴉片物質或苯環利定誘發之精神病；類偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙，該方法包含投與有效治療該等病症之量的式(I)或(IA)化合物。本發明因此亦提供式(I)或(IA)化合物，其係用於治療上述句子中提及之疾病。
本發明亦提供一種潛在治療精神障礙、妄想症及藥物誘發性精神病；焦慮症、運動障礙、情緒障礙、神經退化性病症、肥胖及藥癮的方法，該方法包含投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明亦提供一種潛在治療視網膜疾病的方法，該方法包含投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。「視網膜疾病」意謂使視網膜、其周圍組織或眼之正常功能減弱的任何視網膜病狀。此等疾病包括黃斑變性、近視性視網膜變性、糖尿病性視網膜病變、脈絡膜新生血管、黃斑水腫(亦稱為囊樣黃斑水腫及黃斑腫脹)、視網膜前膜(黃斑皺褶)、黃斑裂孔、視網膜炎(諸如色素性視網膜炎)、黃斑營養不良(諸如斯特格氏青少年黃斑變性(Stargardt's juvenile macular degeneration)、貝斯特氏卵黃樣營養不良(Best's vitelliform dystrophy)、視錐細胞營養不良及視網膜色素上皮之圖案狀營養不良)、視網膜剝離、視網膜創傷、視網膜腫瘤及與其有關之視網膜疾病、視網膜色素上皮之先天性肥大、急性後部多灶性鱗狀色素上皮病變、急性視網膜色素上皮炎及葡萄膜炎(包括虹膜炎、睫狀體平坦部炎、脈絡膜炎、視網膜炎及脈絡膜視網膜炎)。
根據一個特定態樣，本發明係關於式(I)化合物或包含式(I)或(IA)化合物之組合物，其係用於潛在治療以下之方法中：I型或II型糖尿 病、葡萄糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、代謝症候群、代謝相關病症(包括肥胖患者之體重過度或體脂肪過度)、精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發性精神障礙、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥癮、運動障礙、巴金森氏病、腿不寧症候群、認知力不足症、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力不足/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌及乳癌、疼痛、眼科疾病，諸如黃斑變性/視網膜變性，包括濕性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、乾性ARMD、色素性視網膜炎、脈絡膜新生血管、血管疾病/滲出性疾病、視網膜病變，包括糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎、斯塔戈氏疾病(Stargard's disease)、黃斑水腫、視網膜剝離、創傷、伴有視網膜營養不良之全身性病症、視錐細胞營養不良、視網膜色素上皮營養不良、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、視網膜腫瘤及與腫瘤有關之視網膜疾病。
本發明進一步係關於一種潛在治療以下之方法：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、代謝症候群、代謝相關病症(包括肥胖患者之體重過度或體脂肪過度)、精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發性精神障礙、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥癮、運動障礙、巴金森氏病、腿不寧症候群、認知力不足症、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力不足/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化 症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌及乳癌、疼痛、眼科疾病，諸如黃斑變性/視網膜變性，包括濕性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、乾性ARMD、地圖狀萎縮、色素性視網膜炎、脈絡膜新生血管、血管疾病/滲出性疾病、視網膜病變，包括糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎、斯塔戈氏疾病、黃斑水腫、視網膜剝離、創傷、伴有視網膜營養不良之全身性病症、視錐細胞營養不良、視網膜色素上皮營養不良、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、視網膜腫瘤及與腫瘤有關之視網膜疾病，該方法包含投與有效抑制PDE10A之量的式(I)或(IA)化合物。
本發明進一步係關於一種潛在治療以下之方法：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、代謝症候群、代謝相關病症(包括肥胖患者之體重過度或體脂肪過度)、精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發性精神障礙、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥癮、運動障礙、巴金森氏病、腿不寧症候群、認知力不足症、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力不足/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌及乳癌、疼痛、眼科疾病，諸如黃斑變性/視網膜變性，包括濕性年齡相關性黃斑變性、乾性ARMD、地圖狀萎縮、色素性視網膜炎、脈絡膜新生血管、血管疾病/滲出性疾病、視網膜病變，包括糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎、斯塔戈氏疾病、黃斑水腫、視網膜剝離、創傷、伴有視網膜營養不良之全身性病症、視錐細胞營養不良、視網膜色素上皮營養不良、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、視網膜腫瘤及與腫瘤有關之視網膜疾病，該方法包含投與有 效該等病症之量的式(I)或(IA)化合物。
如「治療病症之方法」中之術語「治療」係指逆轉、緩解或抑制此術語所應用之病症之進程，或該病症之一或多種症狀。如本文所用，視患者之狀況而定，該術語亦涵蓋預防病症，包括防止病症或與其相關之任何症狀發作，以及在發作前降低病症或其任何症狀之嚴重程度。如本文所用之「治療」亦指防止病症復發。
以下實例說明本發明。然而，應瞭解本發明不限於此等實例中所提供之細節。
實例 實例1：製備本發明化合物 概述
1H-NMR及13C-NMR譜圖係在周圍溫度下以Advance 300(Bruker)光譜儀記錄。
化合物係使用裝備有Waters 2525泵、Waters 2696光電二極體陣列偵測器的Waters自動純化系統、藉由逆相高效液相層析(HPLC)分析。方法A(10min)係使用XTerraTM管柱(5μm，C18，4.5×50mm，型號186000482)或XBridgeTM管柱(5μm，C18，4.5×50mm，型號186003113)進行。溶劑A為H2O+0.05% TFA且溶劑B為CH3CN+0.05% TFA。使用1.0mL min-1實現含5% B之A(0.0-1.0min)、含5% B之A至含100% B之A(1.0-7.0min)、含100% B之A至含5% B之A(7.0-7.5min)、含5% B之A(7.5-10.0min)的10min梯度運作。使用1.0mL min-1實現含5% B之A(0.0-0.25min)、含5% B之A至含100% B之A(0.25-3.0min)、含100% B之A至含5% B之A(3.0-4.0min)、含5% B之A(4.0-5.0min)的5min梯度運作。
使用Büchi B-545熔點裝置量測熔點且未校正。在Biotage Initiator 60 EXP微波反應器中進行微波反應。
為分離反應產物，使用真空旋轉蒸發器藉由蒸發來移除溶劑，除非另外指明，否則水浴溫度不超過40℃。
1,2-二甲氧基苯(藜蘆醚)之弗雷德-克拉夫茨醯化之通用程序：製備化合物TTA 24178A、TTA 24178B、SSA 48078、SSA 48050、SSA 48090、SSA 48054及SSA 48046
在100mL圓底燒瓶中，在-4℃，將AlCl3溶解於無水CH2Cl2中且逐份添加所要醯基氯化物(參見表1中之條件)。添加完成之後，混合物在-4℃、在氮氣氛圍下攪拌5分鐘且歷經15分鐘緩慢地逐滴添加藜蘆醚於無水CH2Cl2中之溶液(參見表1中之條件)。反應混合物在0℃攪拌1小時(參見表1中之條件)且傾注入3N HCl溶液(通常為15mL)中且添加CH2Cl2(通常為180mL)。萃取之後，合併所分離之有機層，用鹽水(通常為50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，在進一步乾燥後得到所要醯化化合物。必要時，醯化化合物藉由管柱層析法(SiO2，參見表1中之條件)純化。
製備亞胺基乙縮醛之通用程序：製備化合物LPO 22100、ANP 31058A、TTA 24128A、SSA 39096、SSA 39100、SSA 48080、SSA 48058、SSA 48092、SSA 48064、SSA 48052、ECO 33094、ECO 33114、ECO 33122、ECO 33134、TTA 24150A、TTA 24156A及TTA 46082A
將芳族醛或酮及胺基乙醛二乙縮醛置放於500mL圓底燒瓶中且添加甲苯(參見表1中之條件)。混合物在迪恩-斯達克裝置中、在回流下加熱(約4小時，參見表1中之條件)直至水完全分離。接著蒸發甲苯，乾燥後得到幾乎定量產量的所要亞胺基乙縮醛。亞胺基乙縮醛ANP 31058A係由3,4-二甲氧基苯甲胺(23.2mmol)及丙酮醛二甲縮醛(35.5mmol)使用相同通用程序(參見表1中之條件)製備。
亞胺基乙縮醛還原為胺基乙縮醛之通用程序：製備化合物LPO 22102、ANP 31060A、TTA 24128B、SSA 39098、SSA 39102、SSA 48084、SSA 48066、SSA 48100、SSA 48072、SSA 48060、ECO 33100、ECO 33118、ECO 33124、ECO 33138、TTA 24150B、TTA 24156B及TTA 46082B
將所要亞胺基乙縮醛溶解於EtOH中且歷時0.5小時逐份添加NaBH4且反應混合物回流1小時(參見表2中之條件)。反應混合物在減壓下濃縮且所得殘餘物傾注入水(通常為250mL)中。此混合物使用CH2Cl2(通常為3×100mL)萃取且合併之有機層用H2O(通常為2×150mL)、鹽水(通常為50mL)洗滌，經Mg2SO4乾燥且蒸發，在真空中進一步乾燥之後，得到所要胺基乙縮醛。
製備化合物1至169
製備化合物1-20、22、25、26、28-31、33、34、36-40、43-45、47-54、57-72、74、78-83、95、102-105、109、110、117、119、123、124、131、132、137、143、155、161-163、168、169以及化合物SSA 48042、LPO 55070B、ANP 49174B、ANP 53134及ANP 53006A之通用程序A
將37% HCl水溶液添加至相應芳族醛(或經掩蔽之醛)與胺基乙醛二乙縮醛於絕對EtOH中之混合物中(參見表3及7中之條件)。反應混合物根據表3及7中所述條件在高壓力管(Aldrich)中攪拌。反應混合物在4℃立即冷卻且在減壓下濃縮至乾燥。將EtOAc(通常為200mL)添加至殘餘物中且將此混合物傾注入1M K2CO3水溶液(通常為50mL)中。所分離之有機層用鹽水(通常為20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。此殘餘物係藉由管柱層析法(SiO2，參見表3及7中之確切條件)純化。蒸發之後，若需要鹽酸鹽，則將所得游離鹼(1當量)溶解於MeOH(2mL)中且添加1.75N HCl之MeOH溶液(2.1當量×鹼性氮數目)(參見表3及7中之條件)。在真空中進一步乾燥之後，獲得呈游離鹼或鹽酸鹽形式之所要異喹啉。
製備化合物21、23、24、27、32、41、46、55、73、107、112、116、120、125、126、128、130、133、134、135、138、139、143、148、164及165以及化合物LPO 55070A、LPO 50156C、LPO 50172C、LPO 50040C、LPO 50164C、ANP 49102A及LPO 50192C之通用程序B
a)使用Cs 2 CO 3 或K 2 CO 3 進行O-烷基化(化合物23、27、32、41、46、55、73、107、112、116、120、125、126、128、130、133、134、135、138、139、143、148、164及165以及化合物LPO 55070A、LPO 50156C、LPO 50172C、LPO 50040C、LPO 50164C、ANP 49102A及LPO 50192C)
向羥基喹啉衍生物、作為鹼之Cs2CO3或K2CO3、及作為溶劑之丙酮、乙腈或DMF之經攪拌混合物中添加所要鹵代衍生物(參見表4及7中之條件)。所得混合物在室溫至90℃攪拌1小時至40小時或在微波照射下加熱(參見表4及7中之條件)。冷卻後，將反應混合物分配於EtOAc(通常為200mL)與1M K2CO3溶液(通常為30mL)之間。分離有機層，用H2O(通常為30mL)、鹽水(通常為30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析法純化(SiO2，參見表4及7中之條件)。蒸發溶劑之後，若需要鹽酸鹽，則將所得游離鹼(1當量)溶解於MeOH(1mL)中且添加1.75N HCl之MeOH溶液(2.1當量×鹼性氮數目)。在真空中進一步乾燥之後，獲得呈游離鹼或鹽酸鹽形式之所要O-烷基化異喹啉衍生物。
b)使用含KOH之H 2 O/DME進行O-烷基化(化合物21及24)
向羥基喹啉衍生物及KOH於H2O與DME之混合物中之經攪拌混合物中添加所要鹵代衍生物(參見表7中之條件)。所得混合物在室溫下攪拌24小時至55小時，接著分配於EtOAc(200mL)與1M K2CO3溶液(30mL)之間。分離有機層，用H2O(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經 MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析法純化(SiO2，參見表7中之條件)。蒸發溶劑之後，將所得游離鹼(1當量)溶解於MeOH(1mL)中且添加1.75N HCl之MeOH溶液(2.1當量×鹼性氮數目)。蒸發所有揮發物，在真空中進一步乾燥之後，得到呈鹽酸鹽形式之所要O-烷基化異喹啉衍生物21或24(參見表7)。
製備化合物56、76、136、140、141、158、93、106、111、147之通用程序C a)製備56、76、136、140、141、158(使用乙酸酐或醯基氯化物進行之醯化)
將胺基衍生物LPO 43180、LPO 50016B、LPO 55010B；45、83或LPO 55056D之游離鹼及三乙基胺、DMAP或吡啶溶解於無水THF或CH2Cl2中，且緩慢添加乙酸酐(或乙醯氧基乙醯氯，對於158)(參見表7中之條件)。添加完成之後，反應混合物在氮氣氛圍下攪拌(參見表7中之條件)。將反應混合物傾注入1M K2CO3水溶液(通常10mL)中且添加二氯甲烷(通常100mL)。所分離之有機層用鹽水(通常為20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗N-乙醯化胺衍生物。此粗化合物藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化且蒸發溶劑。若需要鹽酸鹽，則將所得游離鹼(1當量)溶解於MeOH(1mL)中且添加1.75N HCl之MeOH溶液(2.1當量×鹼性氮數目)。在真空泵下進一步乾燥之後，獲得呈游離鹼或二鹽酸鹽形式之N-乙醯化胺衍生物56、76、136、140、141或158(參見表7)。
b)製備草醯胺93及98 2-胺基-2-側氧基乙醯氯RBO 56082
在裝備有磁性攪拌器的50mL圓底燒瓶中，向草胺酸(500mg，5.61mmol)於無水CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加SOCl2(4.07mL，56.10mmol)，隨後添加1滴DMF且混合物在回流下攪拌3小時，接著冷卻至25℃。在真空中、在40℃濃縮至乾燥之後，殘餘物用CH2Cl2(20mL)稀釋，隨後再濃縮至乾燥(進行兩次)，得到633mg淺黃色固體2-胺基-2-側氧基乙醯氯RBO 56082(定量粗物質產量)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
草醯胺93及98
在裝備有磁性攪拌器的50mL圓底燒瓶中，向胺基喹啉RBO 51118B或86於THF中之溶液中添加Et3N，隨後添加2-胺基-2-側氧基乙醯氯RBO 56082(參見表7中之條件)。混合物在25℃攪拌隔夜。在40℃、在真空中蒸發所有揮發物且殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中且溶液用H2O(3×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在40℃、在真空中濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化，蒸發且乾燥之後，得到草醯胺93或98(參見表7)。
c)使用1,1'-羰基二咪唑製備苯并噁唑啉酮106、111及147
在0℃-4℃、在氮氣下，向2-胺基苯酚衍生物(ANP 49188A、ANP49184A或ANP 53156A)於無水CH2Cl2中之溶液中添加三乙基胺及含1,1'-羰基二咪唑之無水CH2Cl2(參見表7中之條件)。反應混合物在0℃-4℃攪拌且接著置於室溫下5小時或隔夜(參見表7中之條件)。將所出現之沈澱物過濾且乾燥，得到所要苯并噁唑啉酮106。在未觀測到沈澱物的情況下，將反應混合物蒸發且殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化，得到苯并噁唑啉酮111或147(參見表7)。
d)使用烷基磺醯氯製備磺醯胺86及99
在裝備有磁性攪拌器的20mL微波小瓶中，向RBO 51118B於CH2Cl2中之溶液中添加吡啶，隨後添加甲烷磺醯氯或乙烷磺醯氯(參見表7中之條件)。混合物在微波照射下、在70℃加熱(參見表7中之條件)。冷卻至室溫後，混合物接著用水(3×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中、在40℃濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之確切條件)純化，蒸發且乾燥之後，得到磺醯胺86或99(參見表7)。
e)製備脲87
在裝備有磁性攪拌器的50mL圓底燒瓶中，向RBO 51118B(100 mg，0.27mmol)於AcOH(10mL)中之溶液中添加氰酸鉀(21.9mg，0.27mmol)於H2O(1mL)中之溶液且混合物在40℃攪拌3小時。接著在40℃、在減壓下移除AcOH且將殘餘物溶解於CH2Cl2(20mL)中，隨後用飽和NaHCO3水溶液中和。所形成之沈澱物藉由過濾分離且進一步用戊烷(2×10mL)洗滌。在真空中乾燥之後，獲得48mg呈白色固體狀之1-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)脲87(43%)(參見表7)。
製備化合物TTA 46118B、42、75、142、149、151、154及166之通用程序D a)製備化合物TTA 46118B、42、75、142、151、154、166
將相應酯衍生物TTA 46118A、41(游離鹼)、ANP 49102A、115、ANP 53192A、ANP 53174B或165溶解於MeOH或tBuOH或THF及NaBH4中，或在室溫下添加LiAlH4於THF中之溶液(參見表5及7中之條件)。反應混合物在0℃至室溫或140℃攪拌(參見表5及7中之條件)。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物傾注入水(通常100mL)中且用CH2Cl2(通常200mL)萃取。所分離之有機層用水(通常2×30mL)、鹽水(通常30mL)洗滌，經Mg2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到粗化合物。此粗化合物藉由管柱層析法(SiO2，參見表5及7中之條件)純化。蒸發溶劑之後，若需要鹽酸鹽，則將所得游離鹼(1當量)溶解於MeOH(1mL)中且添加1.75N HCl之MeOH溶液(2.1當量×鹼性氮數目)。在真空中進一步乾燥之後，獲得呈游離鹼或二鹽酸鹽形式之醇衍生物TTA 46118B、42、75、142、151、154或166(參見表7)。
b)製備化合物149及LPO 43180
在室溫下，在氫氣氛圍下，向ANP 53142B或55於MeOH中之溶液中添加10% Pd/C(參見表7及5中之條件)。反應混合物根據表7或5中所述之條件攪拌。混合物經矽藻土過濾且濾液濃縮至乾燥。 對於涉及55之反應，在進一步乾燥之後獲得粗LPO 43180(參見表5)且不經進一步純化即用於下一步驟。
對於涉及ANP 53142B之反應，殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到胺基苯基衍生物149(參見表7)。
c)製備化合物SSA 48104、LPO 55016及ECO 55108C
在100mL圓底燒瓶中，將2-氯-3-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基-7-甲基-喹啉、LPO 55012B或ECO 55098、10% Pd/C及K2CO3溶解於MeOH中(參見表5中之條件)。反應混合物根據表5中所述之條件在氫氛圍下攪拌。反應混合物經矽藻土過濾且矽藻土餅進一步用MeOH(5mL)洗滌。將所得濾液蒸發，得到粗產物。此粗產物藉由管柱層析法(參見表5中之條件)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到化合物SSA 48104、LPO 55016或ECO 55108C(參見表5)。
d)製備化合物RBO 51194
在裝備有磁性攪拌器的50mL圓底燒瓶中，在-78℃，向化合物90(872mg，2.27mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(於THF中之1.0M溶液，9.00mL，9.00mmol)。添加完成之後，混合物在-78℃攪拌20分鐘，接著在-40℃攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌1小時。接著在-78℃添加另一份DIBAL-H(於THF中之1.0M溶液，6.80mL，6.80mmol)且混合物進一步攪拌3小時，使介質緩慢達到室溫。冷卻至0℃後，混合物小心地用H2O(6mL)及飽和NH4Cl水溶液(10mL)水解，隨後在室溫下攪拌3天。將所形成之固體濾出且濾液在40℃、在真空中濃縮至乾燥。殘餘物溶解於CH2Cl2(60mL)中且用H2O(3×15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中、在40℃濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，溶離劑CH2Cl2：MeOH=100：0至90：10)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到呈黃色固體狀之RBO 51194(參見表5)。
製備化合物35、91及SAO 33058之程序E a)製備化合物35
在室溫下，在氮氛圍下，向4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉10(600mg，1.62mmol)於CH2Cl2(40mL)中之溶液中添加mCPBA(336mg，1.95mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著將此混合物分配於CH2Cl2(200mL)與1M K2CO3水溶液(50mL)之間。所分離之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之2-氧化4-二苯并呋喃-2-基甲基-6,7-二甲氧基-異喹啉35(645mg，定量產量)(參見表7)。
b)製備化合物91
在裝備有磁性攪拌器的25mL圓底燒瓶中，向喹啉甲腈90(0.78mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加35% H2O2(236μL，2.74mmol)，隨後添加0.5M NaOH水溶液(1.57mL，0.78mmol)。混合物在回流下加熱3天，接著冷卻至室溫。蒸發揮發物之後，殘餘物再溶解於CH2Cl2(20mL)中且用水(3×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在40℃、在真空中濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之確切條件)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到所要喹啉甲醯胺91(參見表7)。
c)製備化合物SAO 33058
在室溫下，在氮氣下，將(4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇SAO 33034(359mg，1.70mmol)溶解於無水CH2Cl2(50mL)中。在4℃緩慢逐份添加戴斯馬丁高碘烷(755mg，1.78mmol)。反應混合物在4℃攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。濾出固體且將CH2Cl2(200mL)添加至混合物中。分離之後，有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰白色固體狀之4-氯-1-乙 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲醛SAO 33058(711mg，100%)(參見表5)。
製備化合物108、118、122、145、146、150及160之程序F a)製備化合物108、118、122、145、146及160(使用KOH、NaOH或LiOH將酯皂化)
在室溫下，向KOH、NaOH或LiOH於MeOH：H2O或THF：H2O(1：1)中之溶液中添加酯衍生物於MeOH或THF中之溶液(參見表7中之條件)。反應混合物根據表7中所述之條件攪拌。
為獲得羧酸鈉(118、122)或羧酸鉀(145)：將溶劑蒸發且殘餘物藉由管柱層析法(RP 18；梯度H2O：CH3CN=10：0至7：3)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到所要鹽118、122或145(參見表7)。
為所得羧酸108或146或2-羥基乙醯胺160：將溶劑蒸發且殘餘物溶解於CH2Cl2(75mL)中且添加2N HCl溶液直至pH=7-8。有機層接著用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到所要化合物(108、146或160之游離鹼)。為獲得二鹽酸鹽108，將108之游離鹼(0.08mmol)溶解於MeOH中且在4℃添加1.76N HCl之甲醇溶液(100μL，0.17mmol)。此溶液在4℃攪拌10分鐘且接著濃縮。在真空中進一步乾燥之後，獲得二鹽酸鹽108(參見表7)。
b)製備化合物150
將衍生物LPO 55070A(120mg，0.28mmol)溶解於37% HCl水溶液(1mL)及AcOH(1mL)中。反應混合物在110℃攪拌4小時。冷卻後，將溶劑蒸發且將殘餘物傾注入n-BuOH(60mL)中且添加1M K2CO3溶液(30mL)。所分離之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化，蒸發且在真空中進一步乾燥之後，得到酸150(參見表7)。
製備化合物ANP 57032A、ANP 53184A、RBO 51116、LPO 55036C、ECO 59060、RBO 56020、LPO 50012及LPO 50042C之程序G a)製備三氟甲磺酸酯ANP 57032A、ANP 53184A、RBO 51116、LPO 55036C、ECO 59060及RBO 56020
向相應羥基喹啉衍生物7游離鹼131、83、45、163或95於DMF(20mL)中之溶液中添加N-苯基雙-三氟甲烷磺醯亞胺及三乙基胺(參見表5中所述之條件)。反應混合物根據表5中所述之條件攪拌。在真空中、在70℃移除DMF。殘餘物於CH2Cl2(通常100mL)中稀釋，用H2O(通常3×30mL)、鹽水(通常20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在40℃、在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，參見表5中之條件)純化，蒸發且在真空中進一步乾燥之後，得到三氟甲磺酸酯ANP 57032A、ANP 53184A、RBO 51116、LPO 55036C、ECO 59060或RBO 56020(參見表5)。
b)製備化合物LPO 50012及LPO 50042C
2-羥基喹啉衍生物(49或SSA 48042之游離鹼)於三氯化磷醯中、於高壓力管(Aldrich)中、在100-110℃攪拌2小時(參見表5中之條件)。冷卻後，混合物傾注入冰(10g)中且添加1M K2CO3水溶液(5mL)及EtOAc(150mL)。所分離之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，溶離劑環己烷：EtOAc=70：30至50：50)純化，蒸發且在真空泵下進一步乾燥之後，得到2-氯喹啉衍生物LPO 50012或LPO 50042C(參見表5)。
製備化合物77、113、129、RBO 51118B、LPO 55056D、152、157、167、92、96、97及90之程序H(使用鈀) a)製備化合物LPO 50016、77、113及129
將2-氯喹啉LPO 50012或LPO 50042C、2-(二-第三丁基膦基聯苯)、乙-1,2-二胺或2N EtNH2或MeNH2之THF溶液、乙酸鈀(II)及tBuOK之混合物溶解於無水甲苯中(參見表6及7中之條件)。根據表6及7中所述之條件攪拌反應混合物。將溶劑蒸發且將殘餘物分配於CH2Cl2(通常175mL)與1M K2CO3溶液(通常5mL)之間。所分離之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，參見表6及7中之條件)純化，蒸發且在真空中進一步乾燥之後，得到胺基衍生物LPO 50016、77、113或129。
b)製備化合物RBO 51118B、LPO 55056D、152、157及167
向相應三氟甲磺酸酯RBO 51116、LPO 55036C、ANP 53184A、ANP 57032A或ECO 59060於甲苯中之溶液中添加Pd2(dba)3、(+/-)-2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、苯甲酮亞胺及Cs2CO3(參見表6及7中之條件)。根據表6及7中所述之條件攪拌混合物。冷卻後，混合物經由矽藻土過濾且所得濾餅用EtOAc(通常20mL)洗滌。所有揮發物蒸發之後，殘餘物用EtOAc(通常30mL)稀釋，用鹽水(通常3×10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在40℃、在真空中蒸發。所得粗產物在THF(通常20mL)中用5N HCl溶液(通常2mL)處理且在室溫下攪拌4小時，接著反應混合物用飽和NaHCO3水溶液中和至pH=7。在減壓下移除溶劑且所得水層使用CH2Cl2(通常3×75mL)萃取。合併有機層，接著用H2O(通常3×20mL)、鹽水(通常3×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。所得殘餘物藉由急驟層析法(SiO2，參見表6及7中之條件)純化，在真空泵下進一步乾燥之後，得到胺基喹啉RBO 51118B、LPO 55056D、152、157或167。
c)製備化合物92、96、97及152
在室溫下，在氮氣流動下，向相應三氟甲磺酸酯RBO 51116、RBO 56020或ANP 53184A於1,4-二噁烷中之溶液中添加胺基甲酸第三丁酯或吡咯啶酮、碳酸銫、Xantphos及Pd2dba3(參見表7中之條件)。反應混合物根據表7中所述之條件攪拌。冷卻後，反應混合物經矽藻土過濾且移除溶劑，得到殘餘物。此殘餘物藉由管柱層析法純化，蒸發且乾燥之後，得到胺基甲酸第三丁酯中間物(SiO2，溶離劑：CH2Cl2：MeOH=100：0至98：2)或吡咯啶酮152(SiO2，溶離劑：CH2Cl2：EtOAc=100：0至0：100)。
所得胺基甲酸第三丁酯接著藉由與TFA(1mL)於CH2Cl2(10mL)中之溶液一起在室溫下攪拌1小時而脫除保護基。濃縮至乾燥之後，殘餘物再溶解於EtOAc(150mL)中且添加1M K2CO3溶液(50mL)。所分離之有機層用H2O(3×20mL)、鹽水(3×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。此殘餘物藉由急驟層析法(SiO2，參見表7中之條件)純化，蒸發之後，在真空中進一步乾燥之後，得到胺基喹啉92、96或97(參見表7)。
d)製備腈90
在裝備有磁性攪拌器的20mL微波小瓶中，向三氟甲磺酸酯RBO 51116於DMF中之溶液中添加Zn(CN)2，隨後添加Pd(PPh3)4(參見表7中之確切條件)。混合物在微波照射下、在180℃加熱15分鐘，接著冷卻至25℃。反應混合物接著在室溫下用2M H2SO4水溶液(10mL)水解20分鐘。混合物經矽藻土過濾且濾餅用CH2Cl2(3×50mL)洗滌。濃縮至乾燥之後，殘餘物再溶解於CH2Cl2(50mL)中且用飽和NaHCO3水溶液中和(直至pH=9)。所分離之有機層用水(3×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析法(SiO2，參見表7中之確切條件)純化，蒸發且進一步真空乾燥之後，得到腈90(參見表 7)。
製備磺醯胺84、85、94、100、119、156、159之程序I
向相應胺基衍生物RBO 51118B、LPO 55056D、RBO 51194、96、167、152或157於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加磺醯胺。混合物根據表7中所述之條件加熱。冷卻至室溫後，在50℃、在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，藉由急驟層析法(SiO2，參見表7中之確切條件)純化，蒸發且在真空中進一步乾燥之後，得到磺醯胺84、85、94、100、119、156或159(參見表7)。
製備苯并噁唑LPO 55056D、ANP 53142B、ANP 53192A、114、115、153及170之程序J
在室溫下，在高壓力管中，向ANP 49184A或ECO 59064於MeOH中之溶液中添加相應醛(參見表6及7中之醛及條件)。根據表6及7中所述之條件攪拌反應混合物。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於CH2Cl2中且添加DDQ(參見表7中之確切條件)。此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且添加CH2Cl2(100mL)及1M K2CO3水溶液(20mL)。所分離之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，參見表6及7中之確切條件)純化，蒸發且在真空中進一步乾燥之後，得到苯并噁唑LPO 55056D、ANP 53142B、ANP 53192A、114、115、153或170(參見表7)。
製備四唑121及127之程序K
在室溫下，在高壓力管中，向腈LPO 50040C或LPO 50172C於DMF中之溶液中添加氯化銨及疊氮化鈉(參見表7中之條件)。反應混合物根據表7中所述之條件攪拌。冷卻至室溫後，蒸發溶劑且添加2N HCl溶液(2.5mL)。此溶液在室溫下攪拌30分鐘，用1M K2CO3水溶液(35mL)中和且用正丁醇(70mL)萃取。所分離之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2， 參見表7中之條件)純化，蒸發且在真空中進一步乾燥之後，得到四唑121或127(參見表7)。
製備縮醛LPO 55012B、TTA 46034及TTA 46118A之程序L
將醛(LPO 50188A、8-羥基喹啉-2-甲醛或4-甲醯基苯甲酸甲酯)於乙二醇中之溶液及單水合對甲苯磺酸(PTSA)置放於250mL圓底燒瓶中且添加甲苯(參見表6中之條件)。混合物在迪恩-斯達克裝置中、在回流下加熱(根據表6中所述之條件)直至實現水完全分離。蒸發甲苯，接著添加EtOAc(300mL)及1M NaHCO3水溶液(20mL)。所分離之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。在真空中進一步乾燥之後，獲得縮醛LPO 55012B、TTA 46034或TTA 46118A(參見表6)。
製備化合物LPO 50188A及ECO 55098之程序M
在-78℃向2-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲醛於CH2Cl2中之溶液中逐滴添加1M BBr3之CH2Cl2溶液(參見表6中之條件)。反應混合物在-78℃至室溫下攪拌(參見表6中之條件)。反應混合物用冰淬滅且在室溫下再攪拌30分鐘，接著緩慢添加飽和NaHCO3溶液(400mL)且水層用CH2Cl2(3×350mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到粗LPO 50188A。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，參見表6中之條件)純化，蒸發且在真空泵下進一步乾燥之後，得到呈黃色固體狀之LPO 50188A。
將粗LPO 50188A溶解於0.78N HCl之MeOH溶液(26mL)中。此反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃，緩慢添加7N NH4OH之MeOH溶液(3.7mL)(直至pH=7)且蒸發溶劑。添加CH2Cl2：MeOH=9：1之混合物(30mL)且濾出沈澱物且用CH2Cl2：MeOH=9：1之混合物(70mL)洗滌。蒸發濾液且在真空中乾燥，得到粗ECO 55098(參見表6)。
製備化合物LPO 50180C及ECO 55152之程序N a)製備化合物LPO 50180C
在圓底燒瓶中，將2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)喹啉-8-酚TTA 46034(500mg，2.30mmol)、第三丁基氫過氧化物(70%水溶液，1.5mL，16.11mmol)及三氟甲烷亞磺酸鈉(1.8g，11.51mmol)溶解於CH3CN(5mL)及H2O(2.5mL)中。此反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著添加H2O(10mL)及1M NaHCO3水溶液(5mL)且此混合物用CH2Cl2(3×70mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。粗產物經過兩次連續管柱層析(SiO2，溶離劑：環己烷：EtOAc=100：0至50：50，接著為RP18 CH3CN：H2O=100：0至50：50)純化，蒸發且在真空中、在P2O5存在下進一步乾燥之後，得到2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)喹啉-8-酚LPO 50180C(參見表6)。
b)製備化合物ECO 55152
向8個Wheaton小瓶中饋入Ir(dF.ppy)3(7.3mg，9.56μmol)及K2HPO4(250mg，1.44mmol)及含3-(二甲氧基甲基)喹啉-6-酚ECO 55108C(105mg，0.48mmol)之CH3CN(4.5mL)。此反應混合物在-78℃冷卻且在真空中除氣，接著在室溫下用氬氣(3倍)吹掃。添加三氟甲烷磺醯氯(203μL，1.91mmol)且密封小瓶且曝露於光照下(28W緊密型螢光燈管(1746流明(lumens))。反應混合物在34℃攪拌20小時，接著用H2O(80mL)淬滅且用CH2Cl2(3×70mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析法(SiO2，環己烷：EtOAc=100：0至50：50)純化，蒸發且進一步乾燥之後，得到ECO 55152(參見表6)。
製備化合物SSA 48036及TTA 46118C之程序O
將2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-甲醛或TTA 46118B溶解於H2O或MeOH中，接著添加HCl溶液(參見表6中之條件)。根據表6中所述之條件攪拌反應混合物。對於涉及2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-甲醛之反應，將所出現之沈澱物過濾且用最少量水洗滌，在真空中且在P2O5存在下進一步 乾燥之後，得到LPO 43136A(參見表6)。對於涉及TTA 46118B之反應(參見表6)，將反應混合物蒸發。所得無色油狀物再溶解於CH2Cl2(180mL)中且所得溶液用H2O(2×40mL)、鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗TTA 46118C(參見表6)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
製備化合物LPO 55010B之程序P
將鄰苯二甲醯胺衍生物LPO 50192C(58mg，0.103mmol)溶解於EtOH(1mL)中且添加水合肼(100μL，2.06mmol)。反應混合物在N2氛圍下、在80℃攪拌2小時。濾出鄰苯二甲醯肼，蒸發濾液，添加H2O(10mL)且所得溶液用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，蒸發，在真空中且在P2O5存在下進一步乾燥之後，得到呈黃色固體狀之2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙胺LPO 55010B(50.8mg，定量粗物質產量)(參見表6)。
製備化合物171之程序Q
在裝備有磁性攪拌器的10mL圓底燒瓶中，在4℃，向POCl3(252μL，2.70mmol)與Et3N(113μL，0.81mmol)於無水THF(2.5mL)中之混合物中逐滴添加3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚143(210mg，0.54mmol)於無水THF(5mL)中之懸浮液。混合物在4℃攪拌30分鐘，且在真空中濃縮至乾燥。殘餘物溶解於5N NaOH水溶液(1.8mL)中且在室溫下攪拌15分鐘，隨後濃縮至約1mL體積。此殘餘物藉由逆相急驟層析法(RP18，11.0g，25-40μm，溶離劑H2O：CH3CN=100：0至90：10)純化，濃縮且在真空中乾燥之後，得到呈白色固體狀之3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基磷酸鈉171(87mg，48%產率)(參見表7)。
蘇格蘭生物醫學磷酸二酯酶分析法(Scottish Biomedical Phosphodiesterase Assay)(PDE1-3、PDE5-9及PDE11)
此分析法利用IMAP技術，其係基於藉由奈米顆粒上所固著之金屬配位錯合物進行之磷酸鹽的高親和力結合。結合試劑與單磷酸核苷酸上之磷酸基團複合，此單磷酸核苷酸係由環核苷酸(cAMP/cGMP)經由磷酸二酯酶產生。在螢光極化偵測下，結合引起載有磷酸之分子之分子運動速率發生變化，且引起所觀測之連接至受質之螢光標記之螢光極化值增大。
化合物於100% DMSO中之預製備儲備物係以30mM之濃度使用且所有分析均於3% DMSO(最終)中進行。化合物係以10μM之濃度、一式兩份、針對各磷酸二酯酶測試。抑制值百分比係基於兩個資料點計算。
Diaxonhit磷酸二酯酶分析法(PDE10A及PDE4D3)
PDE分析法係基於均相時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術(來自Perkin Elmer之LANCE®)。此基於競爭之分析法係使用經染料標記之cAMP特異性抗體、Alexa Fluor® 647、生物素-cAMP及經銪標記之抗生蛋白鏈菌素(Eu-SA)格式化。當形成Eu-SA/生物素-cAMP/Alexa Fluor 647標記抗體之複合物時，產生增強之信號。當存在引起環核苷酸降解的PDE活性時，不形成複合物且觀測到信號降低。
使用LANCE® cAMP套組(PerkinElmer)開發磷酸二酯酶分析法。分析緩衝液含有具有5mM HEPES、0.1% BSA及1.5mM MgCl2的HBSS，pH 7.4。每孔使用200pg PDE10A(BPS Bioscience)(比活性為3200pmole/min/μg，分析條件：10mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2，1mM MnCl2，200μM cAMP，2.5kU 5'核苷酸酶，37℃，20分鐘)且每孔使用100pg PDE4D3(BPS Bioscience)(比活性為32713pmole/min/μg，分析條件：10mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl2， 1mM MnCl2，200μM cAMP，2.5kU 5'核苷酸酚，37℃，20分鐘)。於10mmol/L Tris-HCl緩衝(pH 8.0)鹽溶液中提供的生物素-cAMP示蹤劑係以1/375之稀釋度使用，該緩衝鹽溶液具有1mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)及0.05%疊氮化鈉。分析偵測混合物含有LANCE Eu-W8044標記之抗生蛋白鏈菌素1/2250(於50mmol/L Tris-HCl緩衝(pH 7.8)鹽溶液中提供，該緩衝鹽溶液具有0.9%氯化鈉(NaCl)、0.1% BSA及0.05%疊氮化鈉)及Alexa Fluor® 647-抗cAMP抗體1/200(於50mmol/L Tris-HCl緩衝(pH 7.8)鹽溶液中提供，該緩衝鹽溶液具有0.9% NaCl、0.1% BSA及0.05%疊氮化鈉)。將化學化合物溶解於DMSO中(最終濃度2%(v/v))。
在384孔盤中，將2μL抑制劑及3μL PDE添加至孔中，隨後添加5μL受質生物素化cAMP(1：5)。在室溫下培育60分鐘之後，將10μL分析偵測混合物添加至分析盤中。在室溫下1小時之後，用EnVisionTM(PerkinElmer)量測信號。
本發明之化合物具有通常小於10,000nM(<10,000nM)之PDE10A抑制活性。在一個實施例中，其具有小於1000nM(<1000nM)之活性；在另一個實施例中，具有小於500nM(<500nM)之活性；在另一個實施例中，具有小於100nM(<100nM)之活性；在另一個實施例中，具有小於50nM(<50nM)之活性；且在另一個實施例中，具有小於20nM(<20nM)之活性。
特定化合物之活性顯示於下表8中。
亦已測試化合物對PDE1-9及PDE11之活性。大部分活性PDE10A抑制劑(<20nM)均具有優先於PDE1-3、PDE5-9及PDE11的選擇性(至少120至10000倍)。其亦具有針對PDE10A優先於PDE4D3之選擇性(至少55至3000倍)(除以232nM之IC50抑制PDE4D3之化合物162、以398nM之IC50抑制PDE4D3之化合物93、以439nM之IC50抑制PDE4D3之化合物83及以194nM之IC50抑制PDE4D3之化合物169以外)。
本文揭示之每篇及每一參考文獻(不論專利公開案或科學/雜誌出版物)均以引用的方式併入本文中用於所有目的。
本發明中所述之特定實施例之細節不應解釋為具限制性。可在不偏離本發明之本質及範疇的情況下產生各種等效物及變型，且應瞭解，此等等效實施例為本發明之一部分。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自以下群組：H、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C6)環烷基及視情況經取代之芳基；R2為H；R3及R4獨立地表示(C1-C3)烷基；R5為H；R6及R7獨立地為H；R'為H或(C1-C6)烷基；Ar係選自由以下組成之群：視情況經取代之稠合九員至十員雜芳基、視情況經取代之苯并稠合芳基、視情況經取代之苯并稠合雜芳基、視情況經取代之苯并稠合雜環基，及視情況經取代之苯并稠合環烷基，其中位於該視情況經取代之稠合九員至十員雜芳基、視情況經取代之苯并稠合芳基、視情況經取代之苯并稠合雜芳基、視情況經取代之苯并稠合雜環基及視情況經取代之苯并稠合環烷基中之每一者之相鄰位置上的兩個視情況選用之取代基可與其所連接之原子一起形成芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R3及R4均為甲基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1之該視情況經取代之(C1-C6)烷基係選自由乙基、正丙基、正丁基及異丁基組成之群；該視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基；且該視情況經取代之(C3-C6)環烷基係選自由環丙基及環己基組成之群。
  4. 如請求項1之化合物，其中R'係選自由H及甲基組成之群。
  5. 如請求項1之化合物，其中Ar為稠合九員至十員雜芳基且為視情況經取代之吡唑并吡啶基，其經由該吡唑并吡啶基之吡啶環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳。
  6. 如請求項1之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯并稠合芳基且為萘基，其中該萘基未經取代或經(C1-C6)烷氧基取代。
  7. 如請求項1之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯并稠合雜芳基，其經由苯環之碳原子或經由雜芳基環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳，且其中位於該苯并稠合雜芳基之相鄰位置上的兩個視情況選用之取代基可與其所連接之原子一起形成芳基。
  8. 如請求項7之化合物，其中該苯并稠合雜芳基係選自由以下組成之群：喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、二苯并呋喃基、咔唑基、4H-烯-4-酮基、苯并[d]噁唑基及苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基，其各自未經取代或經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、鹵烷基、氰基、視情況經取代之芳基、-芳基-(C1-C6)烷基-OH、-芳基-C(=O)-OH、-芳基-CN、-芳基-OH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基))2、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-四唑、-O-(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基-吡啶基、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基、- O-(C1-C6)烷基-OH、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-NH2、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-OH、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-NH-((C1-C6)烷基)、-O-(C1-C6)烷基-C(=O)-NH-((C1-C6)環烷基)、-NH-(C1-C6)烷基、-NHS(=O)2NH2、-NHS(=O)2NH-(C1-C6)烷基、-NHS(=O)2-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)-S(=O)2-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-OH、-NH-C(=O)-C(=O)-O-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基、-P(=O)(OH)2、-N-吡咯啶-2-酮及-NH-(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其中Ar為苯并稠合雜環基，其經由該苯并稠合雜環基之苯環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳。
  10. 如請求項9之化合物，其中該苯并稠合雜環基係選自由吲哚啉基、烷基及二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基組成之群，其各自未經取代或在氮或碳原子處經至少一個-(C1-C6)烷基取代。
  11. 如請求項1之化合物，其中Ar為苯并稠合環烷基，其經由該苯并稠合環烷基之苯環之碳原子連接至載有R6及R7基團之碳。
  12. 如請求項11之化合物，其中該苯并稠合環烷基為茀基。
  13. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：6,7-二甲氧基-4-(萘-2-基甲基)異喹啉鹽酸鹽1，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽2，4-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽3，4-((9H-茀-2-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽4，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽5，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽6，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚二鹽酸鹽7，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲氧基喹啉二鹽酸鹽8， 6,7-二甲氧基-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)異喹啉鹽酸鹽9，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽10，6,7-二甲氧基-4-((1-甲基吲哚啉-5-基)甲基)異喹啉鹽酸鹽11，7-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪鹽酸鹽12，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N,N-二甲基喹啉-2-胺二鹽酸鹽13，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-9-乙基-9H-咔唑鹽酸鹽14，4-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽15，4-((4-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽16，4-((4-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽17，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-酚二鹽酸鹽18，2-氯-3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽19，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-酚鹽酸鹽20，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-甲氧基喹啉二鹽酸鹽21，6,7-二甲氧基-3-甲基-4-(萘-2-基甲基)異喹啉鹽酸鹽22，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉三鹽酸鹽23，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉三鹽酸鹽24， 6,7-二甲氧基-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)異喹啉鹽酸鹽25，3-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽26，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-乙氧基喹啉二鹽酸鹽27，3-((6,7-二乙氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽28，3-((6-乙氧基-7-甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽31，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-8-丙氧基喹啉二鹽酸鹽32，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉鹽酸鹽33，4-((2,2-二甲基烷-6-基)甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽34，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉2-氧化物35，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6-乙氧基-7-甲氧基異喹啉鹽酸鹽37，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽39，4-(二苯并[b,d]呋喃-2-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉鹽酸鹽40，2-((2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸乙酯二鹽酸鹽41，2-((2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇二鹽酸鹽42，3-((6,7-二甲氧基-3-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽43，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽44， 2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚二鹽酸鹽45，2-((2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺46，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-2-酚二鹽酸鹽47，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽48，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽49，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽50，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽51，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-乙氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽52，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-酚二鹽酸鹽53，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲基喹啉-2-酚二鹽酸鹽54，2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氧基)乙腈55，N-(2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)氧基)乙基)乙醯胺二鹽酸鹽56，6-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽57，6-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽58， 6-((6,7-二甲氧基-1-苯基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽59，6-((1-環己基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽60，3-((1-異丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽61，3-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽62，3-((6,7-二甲氧基-1-苯基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽63，3-((1-丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉二鹽酸鹽64，4-(異喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉二鹽酸鹽65，4-(異喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽66，6-((1-丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽67，6-((1-異丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽68，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉二鹽酸鹽69，3-((1-丁基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉70，1-乙基-4-(異喹啉-3-基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉二鹽酸鹽72，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺二鹽酸鹽73，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉74，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基) 乙醇75，N-(2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基喹啉-2-基)胺基)乙基)乙醯胺二鹽酸鹽76，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺二鹽酸鹽77，6-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽78，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲基-4H-烯-4-酮鹽酸鹽79，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4H-烯-4-酮鹽酸鹽80，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽81，及6-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮二鹽酸鹽82，2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚83，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)磺醯胺84，N-(2-((1-丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)磺醯胺85，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)甲烷磺醯胺86，1-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)脲87，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)乙醯胺88，N-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)乙烷 磺醯胺89，2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-甲腈90，2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-甲醯胺91，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯92，N 1-(2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)草醯胺93，N-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)甲基)磺醯胺94，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚95，3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-胺96，1-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)吡咯啶-2-酮97，N 1-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)草醯胺98，N-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)甲烷磺醯胺99，N-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)磺醯胺100，N-(3-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)-N-乙基甲烷磺醯胺101，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-6-氟-4H-烯-4-酮鹽酸鹽102，6-氯-3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4H-烯-4-酮鹽酸鹽103，6,8-二氯-3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-4H-烯-4-酮鹽 酸鹽104，6-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)-2-甲基喹啉二鹽酸鹽105，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽106，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-3-乙基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽107，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸二鹽酸鹽108，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-氟-4H-烯-4-酮鹽酸鹽109，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲基-4H-烯-4-酮鹽酸鹽110，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽111，6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-3-乙基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮鹽酸鹽112，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-N-乙基-6-甲氧基喹啉-2-胺二鹽酸鹽113，5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-2-苯基苯并[d]噁唑114，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸甲酯115，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺116，3-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)-7-甲基喹啉117，3-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基) 丙酸鈉118，N-(2-((1-(甲氧基甲基)-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)磺醯胺119，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺120，8-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉121，3-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)丙酸鈉122，2-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚123，2-((6,7-二甲氧基-3-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚124，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)-N-甲基乙醯胺125，N-環丙基-2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺126，8-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉127，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸乙酯128，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-2-胺129，2-((2-((1-環丙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺130，2-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚131，2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-8-酚132， 2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺133，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)-2-甲基丙醯胺134，2-((2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇135，N-(2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙基)乙醯胺136，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚137，2-((3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺138，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺139，乙酸2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基酯140，乙酸2-((1-乙基-6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基酯141，(4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇142，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚143，2-((3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺144，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸鉀145，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸146， 5-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮147，2-(5-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-2-側氧基苯并[d]噁唑-3(2H)-基)乙醯胺148，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺149，2-((3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基)氧基)乙酸150，(3-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇151，2-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-胺152，4-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯甲腈153，(2-(5-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇154，3-((6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚155，(2-(6,7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基甲基)-喹啉-8-基)-磺醯胺156，2-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-胺157，乙酸2-((2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)胺基)-2-側氧基乙酯158，(2-(6,7-二甲氧基-1-甲基-異喹啉-4-基甲基)-喹啉-8-基)-磺醯胺159，N-(2-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)-2-羥基乙醯胺160，3-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚 161，3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚162，2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-酚163，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醯胺164，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙酸乙酯165，2-((2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-基)氧基)乙醇166，2-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-8-胺167，3-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-酚168，3-((6,7-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)喹啉-6-酚169，(4-(6-((6,7-二甲氧基異喹啉-4-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)甲醇170，及3-((6,7-二甲氧基-1-丙基異喹啉-4-基)甲基)喹啉-6-基磷酸鈉171；或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以抑制哺乳動物中之PDE10A的藥劑。
  16. 一種如請求項1之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用 途，其係用於製造用以治療哺乳動物之由PDE10A調節之疾病的藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病係選自由以下組成之群：I型或II型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹葡萄糖異常、代謝症候群、代謝相關病症、精神障礙、精神分裂症、與精神分裂症有關之正性、負性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發性精神障礙、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥癮、運動障礙、巴金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知力不足症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力不足/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、血液惡性腫瘤、腎細胞癌及乳癌、疼痛、黃斑變性/視網膜變性、濕性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、乾性ARMD、地圖狀萎縮、色素性視網膜炎、脈絡膜新生血管、血管疾病/滲出性疾病、視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎、斯塔戈氏疾病(Stargard's disease)、黃斑水腫、視網膜剝離、創傷、伴有視網膜營養不良之全身性病症、視錐細胞營養不良、視網膜色素上皮營養不良、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、視網膜腫瘤及與腫瘤有關之視網膜疾病。
  18. 如請求項16之用途，其中該疾病係選自由以下組成之群：癡呆、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關性癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷有關之癡呆、與亨廷頓氏病或巴金森氏病有關之癡呆，或AIDS相關性癡呆；譫妄；遺忘症；創傷後壓力症；心智遲滯；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障 礙或書寫表達障礙；注意力不足/過動症；年齡相關性認知力下降、輕度、中度或重度類型之重性抑鬱發作；躁狂或混合情緒發作；輕度躁狂情緒發作；具有非典型特徵之抑鬱發作；具有憂鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；產後開始之情緒發作；中風後抑鬱症；重性抑鬱症；情感低落症；輕度抑鬱症；月經前煩躁症；精神分裂症之精神病後抑鬱症；重性抑鬱症附加精神障礙，包含妄想症或精神分裂症；躁鬱症，包含I型躁鬱症、II型躁鬱症、循環性精神病、巴金森氏病；亨廷頓氏病；額顳葉性癡呆；與腦創傷有關之神經退化；與中風有關之神經退化；與腦梗塞有關之神經退化；低血糖症誘發性神經退化；與癲癇發作有關之神經退化；與神經毒素中毒有關之神經退化；多發性全身性萎縮症；類偏狂型、紊亂型、緊張型、未分型或殘餘型；精神分裂症樣病症；妄想型或抑鬱型情感性精神分裂症；妄想症；物質誘發性精神障礙、酒精、安非他命(amphetamine)、大麻、古柯鹼、致幻劑、肥胖、吸入劑、類鴉片物質或苯環利定(phencyclidine)誘發之精神病；類偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
  19. 一種如請求項1之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療哺乳動物之病症的藥劑，該病症係選自由以下組成之群：癡呆、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關性癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷有關之癡呆、與亨廷頓氏病或巴金森氏病有關之癡呆，或AIDS相關性癡呆；譫妄；遺忘症；創傷後壓力症；心智遲滯；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力不足/過動症；年齡相關性認知力下降、輕度、中度或重度類型之重性抑鬱發作；躁狂或混合情緒發作；輕度躁狂情緒發作；具有非 典型特徵之抑鬱發作；具有憂鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；產後開始之情緒發作；中風後抑鬱症；重性抑鬱症；情感低落症；輕度抑鬱症；月經前煩躁症；精神分裂症之精神病後抑鬱症；重性抑鬱症附加精神障礙，包含妄想症或精神分裂症；躁鬱症，包含I型躁鬱症、II型躁鬱症、循環性精神病、巴金森氏病；亨廷頓氏病；額顳葉性癡呆；與腦創傷有關之神經退化；與中風有關之神經退化；與腦梗塞有關之神經退化；低血糖症誘發性神經退化；與癲癇發作有關之神經退化；與神經毒素中毒有關之神經退化；多發性全身性萎縮症；類偏狂型、紊亂型、緊張型、未分型或殘餘型；精神分裂症樣病症；妄想型或抑鬱型情感性精神分裂症；妄想症；物質誘發性精神障礙、酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、致幻劑、肥胖、吸入劑、類鴉片物質或苯環利定誘發之精神病；類偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
  20. 一種如請求項1之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療哺乳動物之病症的藥劑，該病症係選自由以下組成之群：癡呆、阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關性癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷有關之癡呆、與亨廷頓氏病或巴金森氏病有關之癡呆，或AIDS相關性癡呆；譫妄；遺忘症；創傷後壓力症；心智遲滯；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力不足/過動症；年齡相關性認知力下降、輕度、中度或重度類型之重性抑鬱發作；躁狂或混合情緒發作；輕度躁狂情緒發作；具有非典型特徵之抑鬱發作；具有憂鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；產後開始之情緒發作；中風後抑鬱症；重性抑鬱症；情感低落症；輕度抑鬱症；月經前煩躁症；精神分裂症 之精神病後抑鬱症；重性抑鬱症附加精神障礙，包含妄想症或精神分裂症；躁鬱症，包含I型躁鬱症、II型躁鬱症、循環性精神病、巴金森氏病；亨廷頓氏病；額顳葉性癡呆；與腦創傷有關之神經退化；與中風有關之神經退化；與腦梗塞有關之神經退化；低血糖症誘發性神經退化；與癲癇發作有關之神經退化；與神經毒素中毒有關之神經退化；多發性全身性萎縮症；類偏狂型、紊亂型、緊張型、未分型或殘餘型；精神分裂症樣病症；妄想型或抑鬱型情感性精神分裂症；妄想症；物質誘發性精神障礙、酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、致幻劑、肥胖、吸入劑、類鴉片物質或苯環利定誘發之精神病；類偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
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