TW201536763A - 製備決奈達隆或其鹽類之製程 - Google Patents
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Abstract
本揭露係關於一種用於製備決奈達隆或其藥學上可接受的鹽類之製程。
Description
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2013年8月27日申請的美國臨時申請號61/870,632及於2013年11月12日申請的美國臨時申請號61/903,285之效益，其揭露於此完全併入以作為參考。
本發明係關於一種製備決奈達隆(dronedarone)之製程。
心房纖維顫動(Atrial fibrillation (AF))為最常見的心律不整(arrhythmia)，其發生率隨著年紀增加。估計8%的所有超過80歲的人經歷此類型的不正常心律(heart rhythm)且AF佔為了心臟節律干擾(cardiac rhythm disturbances)而住院的三分之一。相信單單在美國就有超過2.2百萬的人有AF。Fuster等人〈血液循環期刊〉(Circulation
)(2006年)，第114卷， 第7期，頁次257-354 (114 (7): e257–354)。雖然心房纖維顫動通常為無症狀的，但其可能導致心悸(palpitations)或胸痛。長時間的心房纖維顫動通常導致充血性心臟衰竭(congestive heart failure)及/或中風的發展。當心臟嘗試補償減少的心臟效率時會發展心臟衰竭而當血栓(thrombi)形成在心房，通過血流並且在腦中栓塞(lodge)時可能發生中風。肺栓塞(Pulmonary emboli)也可以這種方式發展。
美國專利號5,223,510揭露苯並呋喃(benzofuran)、吲哚(indole)及吲哚嗪(indolizine)的烷基氨基烷基(alkylaminoalkyl)的衍生物，用於其製備的製程及包含其的組合物。WO 2013/014480揭露用於製造包括顯示如下的化學式(II)的化合物還原成化學式(I)的化合物的決奈達隆的製程：。
WO 2012/127174揭露涉及富萊士重排轉化(Fries rearrangement converting)的製程，例如，化學式(8)的化合物至化學式(9)的化合物，接著經由化學式(9)的化合物與二丁基氨基丙基氯(dibutylamino propyl chloride)的耦合反應(coupling)以得到化學式(I)的化合物。
歐洲專利申請EP2617718A1揭露包括反應中間體的用於製備決奈達隆的製程，其中L為帶有二丁基氨基丙醇(dibutylaminopropanol)的脫離基(leaving group)。
儘管有上述揭露，仍有用於替代或改善用於製備決奈達隆的製程的需要。
本揭露係提供一種用於製造化學式(I)的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽類的製程，包括步驟：
a.如下所示，化學式(1)的化合物與化學式(2)的化合物在路易士酸(Lewis acid)及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(3)的化合物：
b.如下所示，化學式(3)的化合物與N-苄基甲烷磺胺(N-benzylmethanesulfonamide，MeSO2
NHBn)在合適的催化劑及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(4)的化合物：；
c. 如下所示，化學式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇在合適的鹼及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(5)的化合物：；
d. 如下所示，化學式(5)的化合物與合適的去保護劑(deprotecting agent)反應以形成化學式(I)的化合物：。
本揭露也提供一種用於製造決奈達隆酸加成鹽(addition salt)的製程，包括步驟：a. 如下所示，化學式(1)的化合物與化學式(2)的化合物在路易士酸及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(3)的化合物：
b. 如下所示，化學式(3)的化合物與N-苄基甲烷磺胺(CH3
SO2
NHBn)在合適的催化劑及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(4)的化合物：；
c. 如下所示，化學式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇在合適的鹼及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(5)的化合物：；
d. 如下所示，化學式(5)的化合物與合適的去保護劑反應以形成化學式(I)的化合物：；以及
e. 如下所示，化學式(I)的化合物與合適的酸(HA)及合適的溶劑反應以得到化學式(I)的化合物的酸式鹽(acid salt)：。
本揭露也提供一種用於製造化學式(I)的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽類的製程，包括步驟：
a. 如下所示，化學式(1)的化合物與化學式(2)的化合物在路易士酸及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(3)的化合物：
b. 如下所示，化學式(3)的化合物與Boc保護的甲烷磺胺(Boc-protected methanesulfonamide)及合適的催化劑及合適的溶劑反應以得到化學式(6)的Boc保護的化合物：；
c. 如下所示，化學式(6)的化合物與二丁基氨基丙醇、合適的鹼及合適的溶劑反應以得到化學式(7)的化合物：
d. 如下所示，化學式(7)的化合物與合適的酸及合適的溶劑反應以得到化學式(I)的化合物：； 以及
e. 如下所示，化學式(7)的化合物選擇性地與足量的合適的酸反應以形成化學式(I)的化合物的酸式鹽：。
本揭露的優點為其避免了揭露在美國專利號 5,223,510的製程中觀察到的某些突變的雜質(certain mutagenic impurities)。所屬技術領域的通常知識者知道憑藉本揭露可使用其他保護基以取代本文揭露的保護基(苄基(benzyl)或Boc)。
本揭露的目的亦為提供對於製造化學式(I)的化合物或其鹽類有用的中間體化合物。因此，在一實施例中本揭露提供化學式(4)的化合物。
在另一實施例中，本揭露提供化學式(5)的化合物或其鹽。
在另一實施例中本揭露提供化學式(6)的化合物。
在又一實施例中，本揭露提供化學式(7)的化合物或其鹽。
定義及一般參數
如用於本說明書，除了在其使用的上下文的範圍另有說明外，下列詞彙及片語通常旨在具有如下所述的意義。
應當注意的是，如用於本文及專利申請範圍中，除非上下文另有明確表示外，單數形式「一(a)」、「一個(an)」及「該(the)」包含複數個表示對象。因此，例如，提到於組合物中之「一(a)藥學上可接受的載體」包含兩個或多個藥學上可接受的載體等等。
「決奈達隆」描述在美國專利5,223,510中。決奈達隆係指化合物N-(2-丁基-3-(4-(3-(二丁基氨基)丙氧基)苯甲醯基) 苯並呋喃-5-基)甲烷磺胺(N-(2-butyl-3-(4-(3-(dibutylamino)propoxy)benzoyl)benzofuran-5-yl) methanesulfonamide)。決奈達隆的基本形式具有下列化學式： 。
用語「去保護劑(deprotecting agent)」如用於本文中係指用於移除保護基的試劑或試劑系統(試劑(試劑群)，以及溶劑)。去保護劑為酸、鹼或還原試劑。例如，苄基(benzyl，Bn)的移除通常經由還原反應(氫解反應(hydrogenolysis))達成，而胺甲酸酯類(carbamates)(例如，Boc基)的移除通常經由使用酸(例如，HCl、TFA等)選擇性地伴隨輕微地加熱而生效。
用語「合適的溶劑」如用於本文中係指對於影響主反應(subject reaction)有用的溶劑。所屬技術領域的通常知識者知道許多溶劑在特定反應的目的的領域被視為是有用的。合適的溶劑也經由本文揭露的用於特定反應的溶劑例證。
使用的用語「合適的鹼」係指對於影響主反應有用的鹼。所屬技術領域的通常知識者知道許多鹼(有機及無機鹼)在特定反應的目的的領域被視為是有用的。合適的鹼也通過本文揭露的用於特定反應的鹼例證。
使用的用語「合適的催化劑(catalyst)」係指對於影響主反應有用的催化劑。所屬技術領域的通常知識者知道許多催化劑在特定反應的目的的領域被視為是有用的。氫化反應(Hydrogenation)可在鈀碳(palladium on carbon)催化劑的存在下進行。合適的催化劑也經由本文揭露的用於特定反應的催化劑例證。如用於本文中，用語合適的催化劑包含對於影響或加速催化劑的作用而言可能是必需的合適的配位基(ligand)。所屬技術領域的通常知識者知道一些催化反應，例如鈀催化耦合反應(palladium catalyzed coupling reactions)可能需要配位基，例如三苯基磷(triphenyl phosphine)。對於本文揭露的催化反應的有用的配位基的例子提供在下面的實驗部分。
使用的用語「合適的酸」係指對於影響主反應有用的酸。所屬技術領域的通常知識者知道許多酸(有機及無機酸)在特定反應的目的的領域被視為是有用的。合適的酸也經由本文揭露的用於特定反應的酸例證。
已揭露一種用於製備化學式(1)的化合物的方法(參見〈波蘭應用化學期刊〉(2002年)，第46卷，頁次21-29)( Polish Journal of Applied Chemistry 2002, 46, 21-29)。化學式(1)的化合物也可以所屬技術領域中的通常知識者所習知的下列附加製程製備。
化學式(2)的化合物為市售可得。
化學式(3)的化合物為經由在夫里德耳-夸夫特醯化作用(Friedel-Crafts acylation)製程中將化學式(1)的化合物與4-氟代苯甲醯基鹵化物(4-fluorobenzoyl halide) (2)反應而製備。需要路易士酸，如三氯化鋁(AlCl3
)以幫助在極性非質子溶劑，像是，例如，二氯甲烷中的反應。該反應也可以催化劑如氧化鋅實行或在無溶劑的微波條件下實行(M. H. Sarvari、H. Sharghi，參見〈在微波照射下無溶劑條件中的鋅介導的夫里德耳-夸夫特醯化作用〉(Zinc Mediated Friedel-Crafts Acylation in Solvent-Free Conditions under Microwave Irradiation)，有機化學期刊(2004年)，第69卷，頁次6953-6956)。所屬技術領域的通常知識者能夠在無過度實驗下製備化合物(3)。
化學式(4)的化合物為在鹼的條件下，於銅催化劑(例如，碘化銅(CuI)與胺或二胺(bis-amine)配位基)的存在下經由化學式(3)的化合物與N-苄基甲烷磺胺(N-benzylmethanesulfonamide)反應製備成。例如，大約5 mol%的碘化銅(CuI)足以在鹼的條件下影響反應(例如，在溶劑如乙腈(acetonitrile)中的碳酸鉀(potassium carbonate)或碳酸銫(cesium carbonate)的存在下)。反應也可使用在所屬技術領域中的通常知識者所習知的鈀耦合法達成。可使用其他鹼、溶劑及配位基。然而，對於碘化銅催化耦合，乙腈及碳酸鉀的使用為優選的以達成較佳產量的耦合產物(4)。參見Wang等人的〈四面體通訊期刊〉(Tetrahedron Lett)(2012年)，第53卷，頁次7-10。化學式(4)的化合物對於如本文所揭露的化學式(I)的化合物的製備為新穎的及有用的中間體。因此，本發明的另一態樣為化學式(4)的化合物的提供。
化學式(5)的化合物為經由使用合適的鹼及溶劑將化學式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇反應而製備。二丁基氨基丙醇為市售可得或可以下列所屬技術領域中的通常知識者所習知的製程製備。用於製備化合物(5)的合適的鹼及溶劑的例子為叔丁醇鈉(sodium t‑butoxide)及1-甲基-2吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP))。
化學式(I)的化合物為化學式(5)的化合物在經由，例如，鈀碳及氫氣或其他合適的氫氣源及金屬催化劑的存在下的氫解反應而製備。所屬技術領域的通常知識者知道移除苄基保護基的其他製程。例如，氫化反應以移除苄基保護基也通常以酸性添加劑及在質子溶劑中實行。進一步地，苄基也能經由以路易士酸及胺(例如，三氯化鋁(AlCl3
)/二甲基苯胺(dimethyl-aniline))處理而被移除。
化學式(6)的化合物為經由化學式(3)的化合物與Boc保護的甲烷磺胺反應形成。Boc保護的甲烷磺胺(CH3SO2NHBoc)為市售可得。形成化合物(6)的反應顯示如下：
化合物(3)與N-boc-甲烷磺胺(N-boc-methansulfonamide)的反應也可使用合適的催化劑達成。例如，大約5 mol%的碘化銅一般足以在鹼的條件下影響反應(例如，在溶劑如乙腈中的碳酸鉀或碳酸銫的存在下)。反應也可使用所屬技術領域中的通常知識者所習知的鈀耦合法達成。下列所屬技術領域中的通常知識者所習知的步驟可使用其他鹼、溶劑及配位基。化學式(6)的化合物對於如本文所揭露的化學式(I)的化合物的製備被認為是新穎及有用的中間體。因此，本發明的另一態樣為化學式(6)的化合物的提供。
化學式(7)的化合物為經由顯示如下的在鹼的條件下將化學式(6)的化合物與二丁基氨基丙醇反應而製備：
用於化學式(7)的製備的合適的鹼及溶劑的例子為叔丁醇鈉及1-甲基-2吡咯烷酮。其他試劑及反應條件為所屬技術領域中的通常知識者所習知。化學式(7)的化合物使用，例如，三氟乙酸(trifluoroacetic acid)或鹽酸水溶液，經由移除Boc基以轉換成化學式(I)的化合物。。
所屬技術領域的通常知識者知道移除保護基的製程。例如，用於添加或移除保護基的試劑及製程揭露在〈在有機合成的保護基〉(Protective Groups in Organic Synthesis)，Peter M. Wuts及Theodora W. Greene，第4版，John Wiley出版商。
化學式(I)的化合物可經由與約1:1莫耳當量的酸如鹽酸(液體或氣體)在合適的溶劑中反應轉換成藥學上可接受的鹽以得到對應的酸式鹽。在所屬技術領域的通常知識者能夠形成化學式(I)的化合物的各種酸式鹽。 範例
在本揭露所使用的決奈達隆在所屬技術領域為眾所皆知的且可經由下列在所屬技術領域的通常知識者所習知的許多製程之任何一種，包含如在美國專利申請號5,223,510所揭露的製程而製備。另外，全文使用的縮寫具有下列含義：
流程圖1：合成決奈達隆
範例1
I.化合物(1)的Friedel Crafts反應以提供化合物(3)
在室溫下向二氯甲烷(CH2
Cl2
)(10體積(volumes))中的化合物(1)(1當量)及4-氟代苯甲醯氯(4-fluorobenzoyl chloride)(1.2當量)的溶液加入三氯化鋁(AlCl3
)(0.5當量)。該反應在室溫下攪拌且然後在回流下加熱。反應混合物以二氯甲烷(CH2
Cl2
)(20體積)稀釋且經由添加冰冷水(30體積)淬熄(quench)。接著分離相，有機相經硫酸鈉(Na2
SO4
)乾燥，在減壓下過濾並濃縮。粗殘留物(crude residue)經由於矽膠層析法 (庚烷中10至50%二氯甲烷)純化以提供化合物(3)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.82 (dd,J
= 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.62 (d,J
= 8.6 Hz, 1H) 7.43 – 7.53 (m, 2H), 7.37 (t,J
= 8.8 Hz, 2H), 2.72 (t,J
= 7.5 Hz, 2H), 1.71 – 1.49 (m, 2H), 1.29 – 1.09 (m, 2H), 0.74 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)；19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -106.39。
II.化合物(3)的銅催化磺胺耦合反應(Cu-catalyzed sulfonamide coupling)以提供化合物(4)
化合物(3)(1當量)、N-苄基甲烷磺胺(N-benzylmethane sulfonamide)(3當量)、碳酸鉀(K2
CO3
)(3當量)、碘化銅(0.5當量)、乙腈(7體積)與甲苯(toluene)(7體積)結合且所得混合物通入氮(N2
)。然後加入N
,N
’-二甲基乙烷-1,2-二胺(N
,N
’-Dimethylethane-1,2-diamine)(10當量)，且反應混合物在約80 °C加熱約3小時。反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊(a pad of celite)過濾。矽藻土濾餅以乙腈(13體積)潤洗且濾液在減壓下濃縮。殘留物溶解在乙酸異丙酯(isopropyl acetate) (33體積)，以鹽酸水溶液及20%氯化鈉(NaCl)水溶液沖洗，經硫酸鈉(Na2
SO4
)乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗殘留物經由於矽膠層析法純化以得到化合物(4)。
III.化合物(4)的芳香族親核取代反應(Nucleophilic aromatic substitution)以提供化合物(5)
N-苄基-N-(2-丁基-3-(4-氟代苯甲醯基)苯並呋喃-5-基)甲烷磺胺(N-benzyl-N-(2-butyl-3-(4-fluorobenzoyl)benzofuran-5-yl) methanesulfonamide)(4, 29.0 mg，0.06 mmol)溶解在NMP(0.5 ml)且該溶液加入在約60 °C預熱的在NMP(0.5 ml)中的3-(二丁基氨基)丙-1-醇(3-(dibutylamino)propan-1-ol)(33.7 mg，0.18 mmol)及NaOt-Bu(17.3 mg，0.18 mmol)的混合物。所得的反應混合物在約60 °C下攪拌且在1.5小時後大部分的起始材料(4)通過HPLC轉化。在約1.5小時的過程中的樣本表示目標分子(target molecule)(5)的形成：LCMS [MH+
]：m/z = 647.40，tR
= 7.80 min。
IV.化合物(5)的轉化(Conversion)至化合物(I)
化合物(5)(1當量)的異丙醇溶液與Pd-C(10重量%)在氫氣(20-45 psig)下攪拌。過濾催化劑，且溶液以鹽酸水溶液(1.2當量)處理。所得的固體經由過濾分離以得到化合物(I)。
V.化合物(3)的銅催化磺胺耦合反應以提供化合物(6)
化合物(3)(1當量)、N-boc-甲烷磺胺(3當量)、碳酸鉀(3當量)、碘化銅(0.5當量)、乙腈(7體積)與甲苯(7體積)結合且所得的混合物通入氮(N2
)。然後加入N
,N
’-二甲基乙烷-1,2-二胺 (10當量)，且反應混合物在約80 °C加熱約3小時。反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土墊過濾。矽藻土濾餅以乙腈(13體積)潤洗且濾液在減壓下濃縮。殘留物溶解在乙酸異丙酯(33體積)，以鹽酸水溶液及20%氯化鈉水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。粗殘留物經由矽膠層析法純化以得到化合物(6)。
VI.化合物(6)的芳香族親核取代反應以提供化合物(7)
二丁基氨基丙醇(3當量)、叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide)(3當量)及NMP(10體積)的混合物在氮氣(N2
)下在約60 °C加熱約10分鐘。化合物(6)(1當量)於NMP(6體積)中之溶液以超過約3分鐘滴加入反應混合物。以另外的NMP完成轉換(transfer)。反應混合物在約60 °C加熱約25分鐘，然後冷卻至0 °C並以乙酸異丙酯稀釋。然後向混合物加入鹽酸水溶液。接著分離相，有機層以水沖洗、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物經由於矽膠層析法純化以得到化合物(7)。
VII.化合物(7)的轉化至化合物(I)
化合物(7)(1當量)的異丙醇(isopropanol)溶液以濃鹽酸水溶液(2.2當量)處理。所得的固體經由過濾分離以得到化合物(I)。
無。
無。
： 無。
Claims (7)
- 一種用於製造化學式I的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之製程，包括步驟：a. 如下所示，化學式(1)的化合物與化學式(2)的化合物在路易士酸及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(3)的化合物：b. 如下所示，化學式(3)的化合物與N-苄基甲烷磺胺(MeSO2 NHBn)在合適的催化劑及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(4)的化合物：； c. 如下所示，化學式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇在合適的鹼及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(5)的化合物：； d. 如下所示，化學式(5)的化合物與合適的去保護劑反應以形成化學式(I)的化合物：。
- 如申請專利範圍第1項所述之製程，其中製備化學式(4)的化合物的反應包括使用銅或鈀催化劑。
- 一種用於製造決奈達隆酸加成鹽之製程，包括步驟：a. 如下所示，化學式(1)的化合物與化學式(2)的化合物在路易士酸及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(3)的化合物：b. 如下所示，化學式(3)的化合物與N-苄基甲烷磺胺(CH3 SO2 NHBn)在合適的催化劑及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(4)的化合物：； c. 如下所示，化學式(4)的化合物與二丁基氨基丙醇在合適的鹼及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(5)的化合物：； d. 如下所示，化學式(5)的化合物與合適的去保護劑反應以形成化學式(I)的化合物：；以及 e. 如下所示，化學式(I)的化合物與合適的酸(HA)及合適的溶劑反應以得到化學式(I)的化合物的酸式鹽：。
- 如申請專利範圍第3項所述之製程，其中製備化學式(6)的化合物的反應包括使用銅或鈀催化劑。
- 一種用於製造化學式(I)的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽之製程，包括其步驟：a. 如下所示，化學式(1)的化合物與化學式(2)的化合物在路易士酸及合適的溶劑的存在下反應以形成化學式(3)的化合物： b. 如下所示，化學式(3)的化合物與Boc保護的甲烷磺胺及合適的催化劑及合適的溶劑反應以得到化學式(6)的Boc保護的化合物：； c. 如下所示，化學式(6)的化合物與二丁基氨基丙醇、合適的鹼及合適的溶劑反應以得到化學式(7)的化合物：d. 如下所示，化學式(7)的化合物與合適的酸(HA)及合適的溶劑反應以得到化學式(I)的化合物：； 以及 e. 如下所示，化學式(7)的化合物選擇性地與足量的合適的酸反應以形成化學式(I)的化合物的酸式鹽：。
- 一種化學式(4)及/或化學式(6)的化合物 。
- 一種化學式(5)及/或化學式(7)的化合物 ；或其鹽。
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