TW201617331A - 異吲哚啉衍生物 - Google Patents

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艾蜜利 喬恩 維特森
喬森 高登 韋德海德
里塔 蘇旺迪
大衛 戴門克夫
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Abstract

本發明揭示式I化合物及利用包含該等化合物之組合物治療病毒感染之方法 □

Description

異吲哚啉衍生物
本發明係關於經取代異吲哚啉化合物、醫藥組合物及其使用方法，其藉由投與該等化合物用於(i)抑制感染HIV之個體之HIV複製、或(ii)治療感染HIV之個體。
1型人類免疫缺失病毒(HIV-1)導致獲得性免疫缺陷疾病(AIDS)之傳染。HIV之病例數繼續升高，且目前在世界範圍內超過2500萬個體遭受該病毒困擾。目前，利用抗反轉錄病毒藥物長期阻抑病毒複製係治療HIV-1感染之唯一選擇。實際上，美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)已批准在六個不同抑制劑種類中之25種藥物，已顯示其大大增加患者存活及生活品質。然而，由於不合意之藥物-藥物相互作用、藥物-食物相互作用、不依從療法及因酶靶標之突變之藥物抗性，仍需要其他療法。
當前，幾乎所有HIV陽性患者皆係利用抗反轉錄病毒藥物組合之治療方案(稱作高度活性抗反轉錄病毒療法(「HAART」))來治療。然而，HAART治療通常較複雜，此乃因必須通常向患者每日投與不同藥物之組合以避免藥物抗性HIV-1變體之快速出現。儘管HAART對患者存活具有正性影響，但藥物抗性可仍發生。多藥物抗性HIV-1分離株之出現具有嚴重臨床結果且必須利用新藥物方案(稱作補救療法)加以阻抑。
當前指南推薦補救療法包括至少兩種、且較佳三種完全活性藥物。通常，一線療法組合三種至四種靶向病毒酶逆轉錄酶及蛋白酶之藥物。補救療法之一個選擇係投與來自相同機制種類之對於抵抗抗性分離株保留活性之藥物的不同組合。然而，此方法之選擇經常受限，此乃因抗性突變通常賦予相同種類中之不同藥物寬的交叉抗性。隨著融合、進入及整合酶抑制劑之發展，替代治療策略最近已可用。然而，已在實驗室及患者二者中報告對所有三種新藥物種類之抗性。因此，利用抗反轉錄病毒藥物持續成功治療HIV-1感染患者需要繼續研發具有新靶標及作用機制之新的改良藥物。
舉例而言，在過去十年中，已報導HIV抑制劑可靶向HIV-1整合酶與晶狀體上皮衍生之生長因子/p75(「LEDGF」)之間之蛋白質-蛋白質相互作用。LEDGF係HIV-1整合酶之細胞轉錄輔因子，其藉由將整合前複合物束縛至染色質促進逆轉錄病毒cDNA病毒整合至宿主細胞之基因體中。由於其在HIV複製之早期步驟中之關鍵作用，LEDGF與整合酶之間之相互作用代表HIV藥物療法之另一有吸引力之靶標。
簡言之，在一個態樣中，本發明揭示式I化合物：
其中：R1係C1-6烷基；R2係C5-14芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C2-9雜環或C2-9雜芳基，其中每一R2基團視情況由1至4個選自以下之取代基取代：鹵基、 C1-6烷基、C1-6雜烷基或C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基，其中該C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基鍵結至該C5-14芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-9雜環或C5-9雜芳基上之毗鄰碳原子以形成稠合環；L係鍵、-CH2(CO)-、-C1-3伸烷基-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-或-CH2C(O)-；R3係H、CN、C1-6烷基、C5-14芳基、CH2C5-14芳基、CH2C3-7環烷基、C3-7環烷基、C3-7螺環烷基、C3-7環烯基、C2-9雜環或C2-9雜芳基，其中各R3基團視情況由1至4個選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-8橋接雜環、C3-7環烷基、C1-3氟烷基、-OC1-6烷基、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5-14芳基、C1-6雜烷基、-B(OH)2、C2-9雜環、C1-6雜芳基、-C(O)OC1-6烷基，或鍵結至毗鄰原子之兩個取代基可鍵結在一起以形成稠合環且該稠合環可視情況經R4取代；R4係CN、鹵基、-OC1-6烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-9雜環或C5-14芳基；且其中各雜環、雜芳基、雜烷基及伸雜烷基包含1至3個選自S、N、B或O之雜原子。
在另一態樣中，本發明揭示式I化合物之醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明揭示治療患者至少部分地由反轉錄病毒家族中之病毒所介導之病毒感染的方法，其包含向該患者投與包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。在一些實施例中，病毒感染係由HIV病毒介導。
在另一態樣中，本發明之一個特定實施例提供一種治療感染HIV之個體之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫 藥上可接受之鹽。
在再一態樣中，本發明之一個特定實施例提供一種抑制處於感染HIV風險之個體之HIV感染進展的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。該等及其他實施例進一步闡述於下文中。
根據本發明之另一實施例，提供一種預防或治療哺乳動物至少部分地由反轉錄病毒家族中之病毒所介導之病毒感染的方法，該方法包含向已經診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與如式I中所定義之化合物(其中該病毒係HIV病毒)且進一步包含投與治療有效量之一或多種抗HIV病毒活性之藥劑，其中該抗HIV病毒活性之藥劑選自由以下組成之群：核苷酸逆轉錄酶抑制劑；非核苷酸逆轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、附著及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
較佳地，R1係C1-6烷基。最佳地，R1係第三丁基。
較佳地，R2係視情況經取代之苯基。最佳地，R2係由1至4個選自以下之取代基取代之苯基：氟、甲基、-CH2CH2CH2O-，其中該-CH2CH2CH2O-鍵結至該苯基上之毗鄰碳原子以形成二環；或-NHCH2CH2O-，其中該-NHCH2CH2O-鍵結至該苯基上之毗鄰碳原子以形成二環。
較佳地，R3係C1-6烷基、苯基、萘基、環戊基、環己基、吡啶基或四氫吡喃基，其各自視情況由1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-3氟烷基或苯基。
較佳地，OR1所鍵結之碳之立體化學係如下文所繪示。
「醫藥上可接受之鹽」係指源於業內所熟知之各種有機及無機抗衡離子之醫藥上可接受之鹽，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨；且在分子含有鹼性官能基時，係指有機或無機酸之鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、乙酸鹽、馬來酸鹽及草酸鹽。適宜鹽包括彼等闡述於P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編輯)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use；2002中者。
實例
本發明化合物可藉由各種方法(包括熟知之標準合成方法)製得。下文闡述闡釋性一般合成方法且隨後在工作實例中製備本發明之具體化合物。
以下實例用於更完全闡述製備及使用上述發明之方式。應理解，該等實例決不用於限制本發明之真實範疇，而是提供用於闡釋性目的。在下文實例及上文合成方案中，以下縮寫具有以下含義。若縮寫未經定義，則其具有其公認之含義。
aq.=水性
μL=微升
μM=微莫耳
NMR=核磁共振
boc=第三丁氧基羰基
br=寬峰
Cbz=苄基氧基羰基
d=雙重峰
δ=化學位移
℃=攝氏度
DCM=二氯甲烷
dd=雙重峰之雙重峰
DMEM=杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbeco’s Modified Eagle’s Medium)
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
h或hr=小時
HCV=C型肝炎病毒
HPLC=高效液相層析
Hz=赫茲
IU=國際單位
IC50=50%抑制下之抑制濃度
J=偶合常數(除非另有指示，否則以Hz給出)
m=多重峰
M=莫耳濃度
M+H+=母體質譜峰加上H+
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mM=毫莫耳濃度
mmol=毫莫耳
MS=質譜
nm=毫微莫耳濃度
ppm=百萬份數
q.s.=足量
s=單峰
RT=室溫
sat.=飽和
t=三重峰
TFA=三氟乙酸
Z=苄基氧基羰基
實例1：2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：2-側氧基-4-(對-甲苯基)丁-3-炔酸甲酯
將CuI(0.1當量，1.722mmol,0.328g)於THF(40mL)中之懸浮液用Et3N(3當量，51.7mmol,7.20mL)處理並攪拌直至形成無色溶液為止。隨後，添加1-乙炔基-4-甲苯(1.0當量，17.22mmol,2.183mL)及甲基-2-氯-2-乙醛酸(2.0當量，34.4mmol,3.17mL)並將黃色反應混合物於環境溫度下攪拌。18h後，將反應物用飽和NaHCO3水溶液驟冷。用乙酸乙酯(×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮成褐色固體。經由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc-己烷)純化粗物質，以得到橙色固體狀標題化合物(2.32g,67%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.56(m,2H),7.23-7.21(m,2H),3.95(s,3H),2.40(s,3H)。LCMS(ES+)(m/z)：203.15(M+H)。
步驟2：2-羥基-4-(對-甲苯基)丁-3-炔酸乙酯
將甲基-2-側氧基-4-(對-甲苯基)丁-3-炔酸酯(1.0當量，200mg,0.989mmol)於乙醇(5mL)中之溶液用CeCl3．7H2O(1.25當量，0.461g,1.23mmol)處理且隨後逐份添加NaBH4(0.5當量，0.47945mmol,19mg)。15min後，在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物用稀HCl驟冷並用DCM(×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃 縮。經由管柱層析(0-100% EtOAc-己烷)純化粗物質，以得到橙色油狀物。(122mg，57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,2H),7.12-7.10(m,2H),5.03(d,1H),4.34(q,2H),3.07(d,1H),2.34(s,3H),1.32(t,3H)。LCMS(ES+)(m/z)：219.81(M+H)。
步驟3：二(丁-2-炔-1-基)胺基甲酸苄基酯
向NaH(27.8mmol,1.11g,60%分散液)於DMF(100mL)中之懸浮液中添加1-溴丁-2-炔(27.1mmol,2.375mL)。將反應混合物在冰浴中冷卻並經25min逐滴添加胺基甲酸苄基酯(13.23mmol,2.0g)於DMF(10mL)中之溶液。移除冰浴並將反應混合物於環境溫度下攪拌。15min後，將反應混合物緩慢倒在冰上。將混合物用醚(3×100mL)萃取並將合併之有機層用H2O(4×100mL)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。經由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化粗物質，以得到黃色油狀標題化合物(1.94g,58%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.30(m,4H),5.17(s,2H),4.18(s,4H),1.81(s,6H)。LCMS(ES+)(m/z)：256.8(M+H)。
步驟4：5-(2-乙氧基-1-羥基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯
在N2下向爐乾燥燒瓶中添加無水DCM(5mL)中之外消旋BINAP(342mg,0.550mmol)及Rh[(COD)2]BF4(223mg,0.550mmol)並將反應 混合物於RT下攪拌5分鐘。使H2氣體鼓泡通過溶液並將反應混合物在H2氣氛下攪拌。1h後，添加2-羥基-4-(對-甲苯基)丁-3-炔酸乙酯(400mg,1.833mmol)於DCM(1mL)中之溶液，之後逐滴添加二(丁-2-炔-1-基)胺基甲酸苄基酯(515mg,2.016mmol)於DCM(3mL)中之溶液並將反應混合物加熱回流。18h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物(555mg,64%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.32(m,5H),7.23-7.19(m,2H),7.07-7.05(m,2H),5.22(s,2H),5.04(s,1H),4.76-4.70(m,4H),4.25-4.08(m,2H),3.04-3.03(d,1H),2.39(s,3H),2.175(d,3H),1.85(d,3H),1.27-1.18(m,3H)。LCMS(ES+)(m/z)：474.21(M+H)。
步驟5：5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯
向5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(76mg,0.1603mmol)於乙酸第三丁基酯(40mL)中之溶液中添加高氯酸(0.4809mL,70%)。45min後，將反應混合物冷卻至0℃並用1N NaOH將pH調節至8。將水層用乙酸乙酯(×3)萃取並將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急速管柱層析(H：EA)純化粗物質，以得到澄清油狀物(50mg,59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.34(m,5H),7.22- 7.21(m,3H),7.06-7.05(m,1H),5.24(s,2H),4.89(s,1H),4.77-4.70(m,4H),4.22-4.08(m,2H),2.42(s,3H),2.315(d,3H),1.3545(d,3H),1.23(t,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：530.18(M+1)。
步驟6：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
將5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(352mg,0.665mmol)於MeOH(15mL)中之溶液用N2脫氣15min並用Pd/C(70mg)處理。使H2氣球鼓泡通過反應混合物，此時LCMS指示起始材料完全消耗。隨後將反應混合物用N2鼓泡15min並經由矽藻土墊過濾，用MeOH及DCM沖洗。在真空中濃縮濾液，以得到紫色固體狀標題化合物(277mg,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.19(m,3H),7.08-7.06(m,1H),4.98(s,1H),4.26-4.24(m,4H),4.20-4.05(m,2H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),1.84(s,3H),1.23(t,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：396.35(M+1)。
步驟7：2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
向2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙 酸乙酯(427mg,1.080mmol)於DCE(10mL)中之溶液中添加4-氟苯甲醛(1.5當量，1.619mmol,0.171mL)。將反應混合物於環境溫度下攪拌幾分鐘並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量，1.619mmol,343mg)。30分鐘後，將RM用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷並用DCM(×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。經由急速管柱層析(H：EA)純化粗物質，以產生紫色油狀物(377mg,70%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.38(m,2H),7.23-7.18(m,3H),7.07-7.03(m,3H),4.95(s,1H),4.21-4.00(m,2H),3.96(s,2H),3.93-3.92(m,4H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),1.80(s,3H),1.23(t,3H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：504.38(M+1)。
步驟8：2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
向2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(15mg,0.030mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加LiOH(0.596mL,0.596mmol,1M)並將反應混合物於回流溫度下攪拌。18h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將白色殘餘物溶解於最少量水中，使用1N HCl酸化，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體(8mg,57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.48(m,2H),7.33-7.32(m,2H),7.19-7.15(m,3H),7.08-7.06(m,1H),5.14(s,1H),4.95(t,2H),4.46(s,2H),4.28 (t,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.87(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.04(M+1)。
實例2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在維持於40℃、140巴下之超臨界條件下利用以90ml/min之組合流速遞送之甲醇/二乙胺改性之CO2(10% MeOH+0.1% DEA,90% CO2)在PIC prep SFC系統(PIC Solution；Avignon,France)上使用CC4(250×30mm i.d.,5μm；ES Industries,West Berlin,NJ)純化2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸之試樣。使用220nm下之Knauer可選擇波長UV-Vis檢測器進行觸發收集。
藉由手性分析型HPLC在CC4管柱(250×4.6mm i.d.,5μm；ES Industries,West Berlin,NJ)上在維持於40℃、140巴下之超臨界條件下、利用以2ml/min之組合流速遞送之甲醇/二乙胺改性之CO2(10% MeOH+0.1% DEA,90% CO2)在配備有DAD檢測器並於220nm下監測之Aurora Fusion A5 Evolution SFC系統(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)上測定手性純度。在該等條件下標題化合物之滯留時間係8.6min。
實例3：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係根據實例1中所述之程序製備，只是藉由手性HPLC使用以下條件純化步驟5之中間體：在維持於40℃、140巴下之超臨界條件下利用以90ml/min之組合流速遞送之甲醇改性之CO2(15% MeOH,85% CO2)在PIC prep SFC系統(PIC Solution；Avignon,France)上使用RegisCell管柱(250×30mm i.d.,10μm；Regis Technologies,Morton Grove,Illinois)純化5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯。使用220nm下之Knauer可選擇波長UV-Vis檢測器進行觸發收集。
藉由手性分析型SFC在RegisCell管柱(250×4.6mm i.d.,5μm；RegisTechnologies,Morton Grove,IL)上在維持於40℃、140巴下之超臨界條件下、利用以2ml/min之組合流速遞送之甲醇改性之CO2(15% MeOH,85% CO2)在配備有DAD檢測器並於220nm下監測之PIC Solution Analytical SFC系統(Avignon,France)上測定手性純度。在該等條件下標題化合物之滯留時間係6.17分鐘。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.42(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.27-7.21(m,3H),7.05-7.03(m,1H),5.12(s,1H),4.96(s,2H),4.60(s,2H),4.36(s,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：494.57(M+1)。
實例4：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(13mg,0.033mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加Et3N(0.013mL,0.099mmol)及異氰酸環己基酯(0.008mL,0.493mmol)。5min後，添加飽和NaHCO3水溶液並分配各層。將水層用DCM(3×)萃取並將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(13.3mg,79%)。1H NMR(400Mz,CDCl3)δ 7.22-7.21(m,3H),7.07-7.00(m,1H),4.98(s,1H),4.65(s,4H),4.20-4.09(m,2H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.86(s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.66-1.62(m,1H),1.46-1.36(m,2H),1.23(t,3H),1.19-1.12(m,4H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：521.48(M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(13.3mg,0.026mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加LiOH(0.511mL,0.511mmol,1M)並將反應混合物在回流溫度下攪拌。18h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將白色殘餘物溶解於最少量水中，使用1N HCl酸化，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體(5mg,40%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.36(m,1H),7.25-7.24(m,2H),7.08-7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.72-4.60(m,4H),3.74-3.71(m,1H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.03-2.01(m,3H),1.90(s,3H),1.76-1.63(m,3H),1.46-1.36(m,2H),1.21-1.12(m,3H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：493.42(M+1)。
實例5：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.101mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加Et3N(0.042mL,0.30mmol)及萘-1-磺醯氯(34mg,0.152mmol)。5min後，添加飽和NaHCO3水溶液並分配各層。將水層用DCM(3×)萃取並將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到褐色油狀標題化合物(40mg,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92-8.90(m,1H),8.28-8.26(m,1H),8.08-8.06(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.59-7.56(m,2H),7.20-7.11(m,3H),6.98-6.96(m,1H),4.90(s,1H),4.71(s,4H),4.15-4.02(m,2H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.76(s,3H),1.19(t,3H),0.91(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：586.40(M+1)。
步驟2：(2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
向2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.068mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加LiOH(0.511mL,0.511mmol,1M)並將反應混合物於回 流溫度下攪拌。2h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將白色殘餘物溶解於最少量水中，使用1N HCl酸化，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體(27mg,71%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92-8.90(m,1H),8.28-8.26(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.62-7.60(m,2H),7.23-7.21(m,3H),7.03-7.01(m,1H),5.11(s,1H),4.84-4.79(m,2H),4.70-4.63(m,2H),2.40(s,3H),2.17(s,3H),1.81(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：558.32(M+1)。
實例6：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2,6-二-對-甲苯基異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2,6-二-對-甲苯基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
向2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(25mg,0.063mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加4-碘甲苯(41mg,0.19mmol)、ruphos palladacycle(5.2mg,6.3μmol)及最終 LiHMDS(0.158mL,0.158mmol)。15min後，將反應混合物冷卻至0℃並用飽和水溶液NH4Cl(水溶液)驟冷，用EtOAc萃取，並將合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到橙色油狀標題化合物(7.3mg,24%)。LCMS(ES+)(m/z)：486.42(M+1)。
步驟2：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2,6-二-對-甲苯基異吲哚啉-5-基)乙酸
向2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2,6-二-對-甲苯基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(7.3mg,0.015mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加LiOH(0.30mL,0.30mmol,1M)並將反應混合物於120℃下在微波中輻照20min。在真空中濃縮反應混合物，以得到白色殘餘物，將其溶解於最少量水中，使用1N HCl酸化，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體(1.1mg,16%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.38(m,1H),7.12-7.08(m,4H),6.64-6.62(m,3H),5.18(s,1H),4.66-4.52(m,4H),2.41(s,3H),2.31(s,3H),2.28(s,3H),1.95(s,3H)。LCMS(ES+)(m/z)：458.14(M+1)。
實例7：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2,6-二-對-甲苯基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
將光氣(0.1516mmol,0.08mL,20%，於甲苯中)之冰冷溶液逐滴用2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(25mg,0.0632mmol)於THF(1.25mL)中之溶液處理。10min後，在真空中濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於THF(1.25mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加吡啶(1.05當量，0.0663mmol)，之後逐滴添加六氫吡啶(1.05當量，0.0663mmol)。10min後，將反應混合物分配在EtOAc與水之間。將有機層用1M HCl、水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由ISCO(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到褐色油狀標題化合物(19mg,61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.20(m,3H),7.06-7.04(m,1H),4.97(s,1H),4.75(s,4H),4.19-4.07(m,2H),3.29(br.s.,4H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),1.85(s,3H),1.63(s,6H),1.23(t,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.55(M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
向2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2,6-二-對-甲苯基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(19mg,0.037mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加LiOH(0.76mL,0.76mmol,1M)並將反應混合物加熱回流。18h後，在真空中濃縮反應混合物，以得到白色殘餘物，將其溶解於最少量水中，使用1N HCl酸化，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以產生白色固體(11.1mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.36(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.07-7.05(m,1H),5.15(s,1H),4.86-4.80(m,2H),4.72-4.65(m,2H),3.30(br.s.,4H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.89(s,3H),1.64(s,6H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：479.5(M+1)。
方案2
實例8：(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苄基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
(S)-丁-3-炔-1,2-二醇
標題化合物係根據如WO2010/130034中所述之已知程序製備。
步驟1：(S)-1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)丁-3-炔-2-醇
將(S)-丁-3-炔-1,2-二醇(220mg,2.56mmol)於DCM(10mL)中之冰冷溶液用咪唑(209mg,3.067mmol)及TBDPSCl(0.730mL,2.812mmol)處理。18h後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中並分配各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物(425mg,51%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.07(s,9 H),2.41(d,1 H),2.64(d,1 H),3.73(dd,1 H),3.80(dd,1 H),4.45(m,1 H),7.41(m,6 H),7.67(m,4 H)。LCMS(m/z ES+)：347(M+23)。
步驟2：(S)-((2-(第三丁氧基)丁-3-炔-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷
將(S)-1-((第三丁基二苯基矽基)氧基)丁-3-炔-2-醇(425mg,1.311mmol)於乙酸第三丁基酯(70mL)中之溶液用HClO4(3.93mL,1.311mmol)處理。10min後，將反應混合物冷卻至0℃並用1N NaOH處理直至pH=7為止。將反應混合物用EtOAc稀釋並分配各層。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物(470mg,95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.04(s,9 H),1.24(s,9 H),2.31(d,1H),3.70(m,2 H),4.24(m,1 H),7.37(m,6 H),7.70(m,4 H)。LCMS(m/z ES+)：403(M+23)。
6-溴-8-氟-5-甲基 唍
標題化合物係根據如WO2010/130842中所述之已知程序製備。
步驟3：(S)-((2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)丁-3-炔-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷
將6-溴-8-氟-5-甲基唍(409mg,1.68mmol)、(S)-((2-(第三丁氧基)丁-3-炔-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(956mg,2.516mmol)及二異丙胺(3.59mL,252mmol)於DMF(10mL)中之溶液用N2脫氣10min並用CuI(64mg,0.336mmol)及Pd(PPh3)4(388mg,0.336mmol)處理且隨後加熱至80℃。18h後，將反應混合物用EtOAc稀釋。添加飽和NH4Cl水溶液並分配各層。將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到紅色油狀標題化合物(762mg,83%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.07(s,9 H),1.29(s,9 H),2.05(m,2H),2.23(s,3H),2.63(t,2 H),3.78(m,2H),4.20(m,2H),4.51(dd,1H),6.95(d,1H),7.39(m,6 H),7.73(m,4 H)。LCMS(m/z ES+)：567(M+23)。
步驟4：(S)-2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)丁-3-炔-1-醇
將(S)-((2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基唍-6-基)丁-3-炔-1-基)氧 基)(第三丁基)二苯基矽烷(760mg,1.4mmol)於THF(2mL)中之溶液用TBAF(14mL,14mmol,1.0M，於THF中)處理。15min後，在真空中濃縮反應混合物並藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化，以得到無色油狀標題化合物(402mg,94%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.34(s,9 H),2.06(m,2H),2.26(s,3H),2.65(t,2 H),3.70(m,2H),4.21(m,2H),4.48(dd,1H),6.97(d,1H)。LCMS(m/z ES+)：329(M+23)。
步驟5：(S)-2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)丁-3-炔酸
將(S)-((2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基唍-6-基)丁-3-炔-1-基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(108mg,0.353mmol)於DCM(5mL)中之懸浮液用戴斯馬丁過碘烷(Dess Martin periodinane)(300mg,0.706mmol)處理。18h後，將反應混合物用飽和Na2S2O3水溶液驟冷並分配各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物(312mg)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS(m/z ES+)：343(M+23)。
步驟6：(S)-2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)丁-3-炔酸甲酯
將(S)-2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基唍-6-基)丁-3-炔酸(312mg)及Cs2CO3(171mg,0.525mmol)之溶液用MeI(0.110mL,1.75mmol)處理。2h後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。分配各層並將有 機層用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物(40mg,2個步驟為32%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.32(s,9 H),2.06(m,2H),2.26(s,3H),2.63(t,2 H),3.83(s,3H),4.20(m,2H),4.99(s,1H),7.00(d,1H)。LCMS(m/z ES+)：335(M+1)
步驟7：(2S)(M)5-(-1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-2-甲酸苄基酯
向爐乾燥之燒瓶中裝入DCM(1mL)中之(R)-BINAP(12.2mg,0.020mmol)及[Rh(cod)2]BF4(8mg,0.020mmol)。5min後，將反應混合物用H2飽和並放置在H2氣氛下。1h後，將(S)-2-(第三丁氧基)-4-(8-氟-5-甲基唍-6-基)丁-3-炔酸甲酯(22mg,0.066mmol)於DCM(0.5mL)及二(丁-2-炔-1-基)胺基甲酸苄基酯(51mg,0.197mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液。18h後，在真空中濃縮反應混合物，以得到非鏡像異構物之8：1混合物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-hex)對其進行純化，以得到標題化合物(24mg,62%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.09(s,9 H),1.74(d,3H),1.78(s,3H),2.14(m,2H),2.37(d,3H),2.71(m,2H),3.57(d,3H),4.28(m,2H),4.73(m,4H),4.97(s,1 H),5.24(s,2H),6.64(d,1H),7.41(m,5H)。LCMS(m/z ES+)：590(M+1)。
步驟8：(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
將(2S)(M)5-(-1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(14mg,0.024mmol)於MeOH(2mL)中之溶液用N2脫氣並用Pd/C(7.5mg)處理。將反應混合物用H2飽和且隨後放置在H2氣氛下。10min後，經由矽藻土墊過濾反應混合物並過濾，在真空中濃縮，以得到紅色油狀標題化合物(12mg,100%)。LCMS(ES+)(m/z)：456(M+1)。
步驟9：(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苄基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
將(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(12mg,0.026mmol)於DCE(1.5mL)中之溶液用所添加3-氟苯甲醛(0.004mL 0.036mmol)及Na(OAc3)BH(7.5mg,0.036mmol)處理。15min後，將反應混合物用DCM稀釋並倒入飽和NaHCO3水溶液中。分配各層並將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物(4mg,30%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ 1.12(s,9 H),1.76(s,3H),1.77(s,3H),2.18(m,2H),2.38(s,3H),2.73(m,2H),3.61(s,3H),4.31(m,4H),4.49(s,2H),4.99(m,3 H),6.62(d, 1H),7.23(m,2H),7.34(d,1H),7.50(m,1H)。LCMS(ES+)(m/z)：564(M+1)。
步驟10：(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苄基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
將(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-2-(3-氟苄基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(4mg,0.007mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液用LiOH(0.142mL,0.142mmol,1.0M)處理並加熱至105℃。18h後，在真空中濃縮反應混合物並將殘餘物分配在EtOAc與水之間。將有機相用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物(1.3mg,33%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ 1.05(s,9 H),1.76(m,6 H),2.07(m,2 H),2.38(s,3 H),2.69(t,2 H),4.20(t,2 H),4.65(s,2 H),4.71(m,4 H),4.95(s,1 H),6.53(d,1 H),7.25(m,1 H),7.39(m,2 H),7.53(m,1 H)。LCMS(m/z ES+)：550(M+1)；
以下化合物係以類似於上文針對實例1至8所述之程序之方式製備。
實例9：2-(2-苄基-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.47(m,5H),7.32-7.30(m,3H),7.06-7.04(m,1H),5.12(s,1H),4.93(t,2H),4.45(s,2H),4.26(t,2H),2.40(s,3H),2.20(s,3H),1.84(s,3H),0.94,(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：458.31(M+1)
實例10：2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.09-7.07(m,1H),5.20-5.10(m,2H),5.13(s,1H),4.21-4.10(m,2H),3.175(d,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.90(s,3H),1.82-1.70(m,4H),1.33-1.06(m,7H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：464.45(M+1)。
實例11：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(吡啶-4-基甲基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87-8.86(m,2H),7.83-7.82(m,2H),7.32-7.28(m,3H),7.06-7.00(m,1H),5.15(s,1H),4.86-4.79(m,2H),4.60(s,2H),4.42-4.34(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：459.40(M+1)。
實例12：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22-7.18(m,3H),7.05-7.00(m,1H),4.95(s,1H),4.20-4.14(m,2H),4.03-3.98(m,4H),3.95-3.93(m,4H),3.44(t,1H),2.64(d,2H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),1.82(s,3H),1.79-1.76(m,2H),1.42-1.28(m,2H),1.22(t,3H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：494.14(M+1)。
實例13：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02-7.95(m,3H),7.74-7.72(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.29-7.258(m,2H),7.08-7.06(m,1H),4.60-4.52(m,3H),5.15(s,1H),4.98-4.88(m,2H),4.95(s,2H),4.47-4.40(m,2H),2.42(s,3H),2.17(s,3H),1.84(s,3H),0.96(s,9H)。 LCMS(ES+)(m/z)：508.09(M+1)。
實例14：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基甲基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4,4-二甲基環己基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.26-7.25(m,2H),7.11-7.09(m,1H),5.13(s,1H),5.11-5.06(m,2H),4.27-4.20(m,2H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.90(s,3H),1.63-1.60(m,2H),1.33-1.24(m,3H),0.98(s,6H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：478.16(M+1)，
實例15：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(甲基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.33(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.07-7.05(m,1H),5.16(s,1H),4.78-4.73(m,2H),4.68-4.60(m,2H),2.92(s,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.88(s,3H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：446.22(M+1)。
實例16：2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(萘-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯 基)異吲哚啉-5-基)乙酸
8.92-8.90(m,1H),8.28-8.26(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.62-7.60(m,2H),7.23-7.21(m,3H),7.03-7.01(m,1H),5.11(s,1H),4.84-4.79(m,2H),4.70-4.63(m,2H),2.40(s,3H),2.17(s,3H),1.81(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：558.32(M+1)。
實例17：2-(2-((苄基氧基)羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.33(m,5H),7.24-7.21(m,1H),5.25-5.20(m,2H),5.16(s,1H),4.82-4.65(m,4H),2.41(s,3H),2.245(d,3H),1.875(d,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：502.24(M+1)。
實例18：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氯苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ 7.49-7.45(m,4H),7.34-7.32(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.06-7.05(m,1H),5.14(s,1H),4.98-4.89(m,2H),4.42(s,2H),4.24-4.19(m,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.85(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：492.45(M+1)。
實例19：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.38(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.25-7.22(m,2H),7.05-7.04(m,1H),6.96-6.94(m,2H),5.11(s,1H),4.93-4.85(m,2H),4.37(s,2H),4.28-4.21(m,2H),3.83(s,3H),2.40(s,3H),2.19(s,3H),1.84(s,3H),0.94(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：488.50(M+1)。
實例20：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(4-甲基苄基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.32(m,4H),7.28-7.24(m,3H),7.08-7.06(m,1H),5.13(s,1H),4.97-4.89(m,2H),4.42(s,2H),4.32-4.25(m,2H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),2.21(s,3H),1.86(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：472.16(M+1)。
實例21：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.06-7.04(m,1H),5.11(s,1H),5.02-4.94(m,2H),4.56(s,2H),4.38-4.30(m,2H),2.40(s,3H),2.21(s,3H),1.85(s,3H),0.94(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.79(M+1)。
實例22：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,3H),7.24-7.17(m,3H),7.06-7.04(m,1H),5.13(s,1H),5.01-4.92(m,2H),4.46(s,2H),4.31-4.23(m,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.86(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.48(M+1)。
實例23：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.34(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.14(s,1H),7.07-7.05(m,1H),5.29-5.28(m,2H),5.13(s,1H),4.74-4.63(m,4H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：462.44(M+1)。
實例24：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-甲氧基苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.12(s,1H),7.08-7.00(m,3H),5.14(s,1H),5.00-4.91(m,2H),4.42(s,2H),4.32-4.24(m,2H),3.83(s,3H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.86(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：488.50(M+1)。
實例25：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-異丁基-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.32(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.09-7.08(m,1H),5.22-5.14(m,3H),4.24-4.17(m,2H),3.20(d,2H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.22-2.1(m,1H),1.90(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：423.58(M+1)。
實例26：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3，4-二氯苄基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.15(s,1H),4.10-4.04(m,2H),3.95-3.79(m,4H),2.40(s,3H),2.21(s,3H),1.83(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：526.42(M+1)。
實例27：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76-7.74(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.34-7.32(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.06-7.04(m,2H),5.14(s,1H),4.52(s,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.86(s,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：526.48(M+1)。
實例28：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)-2-(3-(三氟甲基)苄基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.73-7.35(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.05-7.03(m,1H),5.13(s,1H),4.15-3.85(m,6H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),1.83(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：526.03(M+1)。
實例29：(S)-2-(2-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.71(m,2H),7.61-7.59(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.37(m,4H),7.34-7.32(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.08-7.07(m,1H),5.14(s,1H),5.05-4.97(m,2H),4.55(s,2H),4.39-4.31(m,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.87(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：534.4(M+1)。
實例30：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.09-7.07(m,1H),5.20-5.10(m,2H),5.13(s,1H),4.21-4.10(m,2H),3.175(d,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.90(s,3H),1.82-1.70(m,4H),1.33-1.06(m,7H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：464.16(M+1)。
實例31：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(3-苯基環己基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.30(m,5H),7.24-7.22(m,3H),7.10-7.08(m,1H),5.34-5.16(m,2H),5.13(s,1H),4.20-4.10(m,2H),3.46-3.40(m,2H),2.41(s,3H),2.33-2.30(m,2H),2.25(s,3H),2.04-1.95(m,6H),1.91(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：526.47(M+1)。
實例32：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((3R)-3-甲基環己基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.26-7.25(m,2H),7.10-7.08(m,1H),5.15-5.06(m,2H),5.13(s,1H),4.29-4.10(m,2H),3.44(br.s.,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.11-2.08(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.90(s,3H),1.80-1.17(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.43-1.42(m,1H),1.02(d,3H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：464.49(M+1)。
實例33：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(((1r,4S)-4-甲基環己基)胺甲醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.35(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.08-7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.72-4.59(m,4H),3.70-3.65(m,1H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.89(s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.35-1.28(m,1H),1.22-1.07(m,4H),0.98(s,9H),0.91(d,3H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.52(M+1)。
實例34：(S)-2-(2-(苄基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.29(m,5H),7.23-7.15(m,3H),7.01-7.00(m,1H),5.09(s,1H),4.65-4.61(m,5H),4.48(s,2H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.81(s,3H),0.92(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：501.49(M+1)。
實例35：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(吡咯啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.36(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.08-7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.87-4.70(m,4H),3.52-3.49(m,4H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.93-1.90(m,4H),1.89(s,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：465.43(M+1)。
實例36：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己基磺醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.34(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.07-7.06(m,1H),5.15(s,1H),4.86-4.81(m,2H),4.73-4.66(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H),2.20(s,2H),1.93-1.90(m,2H),1.86(s,3H),1.73-1.59(m,3H),1.35-1.20(m,3H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：514.43(M+1)。
實例37：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{4,7-二甲基-2-[(1R,3R)-3-甲基環己基]-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.26-7.25(m,2H),7.10-7.08(m,1H),5.15-5.06(m,2H),5.13(s,1H),4.29-4.10(m,2H),3.44(br.s.,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.11-2.08(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1.90(s,3H),1.80-1.17(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.43-1.42(m,1H),1.02(d,3H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：464.49(M+1)。
實例38：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[3-(3-氟苯基)丙基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.25(m,4H),7.08-7.06(m,1H),6.99-6.89(m,3H),5.15-5.07(m,3H),4.22-4.10(m,2H),3.32-3.28(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.41(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.23(s,3H),1.87(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：504.11(M+1)。
實例39：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(2-苯基乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.86(s,9 H)1.85(s,3 H)2.31(s,3 H)2.37(s,3 H)3.02(t,J=7.81Hz,2 H)3.28-3.34(m,2 H)4.17-4.41(m,4 H)4.90(s,1 H)7.03(d,J=7.62Hz,1 H)7.15-7.35(m,7 H)7.45(d,J=7.62Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：472.47(M+1)
實例40：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-({1-[(第三丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.90(s,9 H)1.48(s,9 H)1.86-1.98(m,5 H)2.34(br.s.,3 H)2.40(s,3 H)3.23-3.68(m,11 H)4.99-5.06(m,1 H)7.06(d,J=7.42Hz,1 H)7.19-7.34(m,3 H)。LCMS(ES+)(m/z)：551.55(M+1)。
實例41：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.77(m,2H),8.34-8.32(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.33-7.24(m,3H),7.06-7.04(m,1H),5.13(s,1H),4.82-4.73(m,2H),4.58(s,2H),4.49-4.42(m,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.87(s,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：459.42(M+1)。
實例42：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(3,5-二氟苯基)甲基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.28-7.02(m,7H),5.00(s,1H),4.73-4.71(m,4H),4.65(s,2H),2.39(s,3H),2.30(s,3H),1.86(s,3H),0.89(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：494.14(M+1)。
實例43：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-{[3-(甲基胺甲醯基)苯基]甲基}-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.89-1.08(m,9 H)1.86(s,3 H)2.22(br.s.,3 H)2.42(s,3 H)3.01(d,J=2.54Hz,3 H)3.71(s,1H)4.17-4.34(m,2 H)4.47(s.,1 H)4.91-4.99(m,2 H)5.14(s,1 H)7.05(d,J=6.05Hz,2 H)7.18-7.39(m,3 H)7.42-7.64(m,2 H)8.02(d,J=7.62Hz,1 H)8.15(s,1 H)；LCMS(ES+)(m/z)：515.50(M+1)。
實例44：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-{[3-(六氫吡啶-1-羰基)苯基]甲基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)d ppm 0.83-0.94(m,9 H)1.69(br.s.,6 H)1.86(s,3 H)2.30(s,3 H)2.39(s,3 H)3.37(br.s.,2 H)3.71(br.s.,2 H)4.68(s,6 H)5.01(s,1 H)6.94-7.40(m,4 H)7.48-7.76(m,4 H)。LCMS(ES-)(m/z)：569.49(M+1)。
實例45：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(3-氯苯基)甲基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s.,9 H),1.87(s,3 H),2.23(bs.,3 H),2.42(s,3 H),4.27(br.s.,2 H),4.45(s,2 H),4.96(br.s.,2 H),5.13(s,1 H),7.06(br.s.,1 H),7.19-7.37(m,4 H),7.40-7.57(m,4 H)。LCMS(ES+)(m/z)：492.42(M+1)。
實例46：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-{[3-(嗎 啉-4-基)苯基]甲基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.91-0.99(m,9 H)1.83(s,3 H)2.18(s,3 H)2.4(s,3 H)3.30(d,J=3.66Hz,4 H)3.87(d,J=3.48Hz,4 H)4.16-4.30(m,2 H)4.36(br.s.,2 H)4.95(d,J=14.47Hz,2 H)5.11(s,1 H)6.85-7.09(m,3 H)7.29(d,J=7.14Hz,4 H)7.66(br.s.,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：543.44(M+1)。
實例47：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,8 H),1.88(s,3 H),2.17-2.35(m,6 H),2.42(s,3 H),4.14-4.40(m,2 H),4.50(s,2 H),4.84-5.08(m,2 H),5.14(s,1 H),7.02-7.19(m,2 H),7.22-7.41(m,5 H)。LCMS(ES+)(m/z)：490.49(M+1)。
實例48：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(甲氧基羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
步驟1：(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸甲酯
將(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(30mg,0.076mmol)於二氯甲烷及三乙胺(1.5當量，0.114mmol,0.015mL)中之冰冷溶液逐滴用氯甲酸甲酯(1.1當量，0.083mmol，添加0.01mL)處理並使其升溫至環境溫度。10min後，將反應混合物用水稀釋並分離各相。將水層用DCM(×3)萃取，並將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化粗物質，以得到淺紅色油狀標題化合物(24mg,70%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95(s,9 H),1.19-1.24(m,3 H),1.84(d,J=5.86Hz,3 H),2.31(d,J=5.67Hz,3 H),2.41(s,3 H),3.79(d,J=2.54Hz,3 H),4.02-4.23(m,2 H),4.60-4.76(m,4 H),4.97(s,1 H),7.04(d,J=7.82Hz,1 H),7.16-7.24(m,3 H)。LCMS(ES+)(m/z)：454.39(M+1)。
步驟2：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(甲氧基羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸.
將(2S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-甲酸甲酯(24mg,0.053mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液用1M LiOH(20當量，1.058mmol,1.058mL)處理並加熱至90℃。18h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將白色殘餘物溶解於水中，用1N HCl酸化並用乙酸乙酯(×3)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化粗物質，以得到白色固體狀標題化合物(13mg,57.7%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(s,9 H),1.89(d,J=6.84Hz,3 H),2.25(d,J=7.42Hz,3 H),2.42(s,3 H),3.81(d,J=2.54Hz,3 H),4.57-4.87(m,4 H),5.16(s,1 H),7.07(d,J=6.83Hz,1 H),7.19-7.26(m,2 H),7.36(d,J=6.44Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：426.31(M+1)。
實例49：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(4-氟苯磺醯基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400Mz,CDCl3)δ 7.95-7.91(m,2H),7.30-7.20(m,5H),7.03-7.01(m,1H),5.11(s,1H),4.74-4.69(m,2H),4.55-4.48(m,2H),2.40(s,3H),2.19(s,3H),1.82(s,3H),0.97(s,9H)。 LCMS(ES+)(m/z)：526.34(M+1)。
實例50：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(六氫吡啶-1-磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
步驟1：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(45mg,0.114mmol)及三乙胺(1.5當量，o.341mmol,0.048mL)之溶液逐滴用六氫吡啶-1-磺醯氯(1.5當量，0.171mmol，添加0.024mL)處理。1h後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋並分離各相。將水層用DCM(×3)萃取，且將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化粗物質，以得到淺紅色油狀標題化合物(24mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.18(m,3H),7.05-7.03(m,1H),4.97(s,1H),4.66(s,4H),4.20-4.07(m,2H),3.29-3.27(m,4H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.82(s,3H),1.66-1.56(m,6H),1.23(t,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：543.42(M+1)。
步驟2：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(六氫吡 啶-1-磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
將(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-基磺醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(24mg,0.044mmol)於MeOH(3mL)中之溶液用1M LiOH(20當量，1.058mmol,1.058mL)處理並加熱至80℃。6h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將白色殘餘物溶解於水中，用1N HCl酸化並用乙酸乙酯(×3)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色油狀標題化合物(21mg,93%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.34(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.07-7.05(m,1H),5.15(s,1H),4.75-4.59(m,4H),3.29-3.27(m,4H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.86(s,3H),1.66-1.56(m,6H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：515.43(M+1)。
實例51：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-[(丙-2-基)胺磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸. 標題化合物係以類似於實例50之方式製得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(s,9 H)1.19-1.31(m,6 H)1.87(s,3 H)2.24(s,3 H)2.42(s,3 H)3.54-3.74(m,1 H)4.08- 4.25(m,1 H)4.57-4.76(m,4 H)5.15(s,1 H)7.07(d,J=7.03Hz,1 H)7.16-7.28(m,2 H)7.35(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：489.40(M+1)。
實例52：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸. 標題化合物係以類似於實例50之方式製得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 0.98(s,9 H)1.85(s,3 H)2.22(s,3 H)2.40(s,3 H)3.24-3.32(m,4 H)3.72-3.80(m,4 H)4.56-4.79(m,4 H)5.14(s,1 H)7.05(d,J=7.04Hz,1 H)7.22(d,J=8.40Hz,2 H)7.33(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：517.41(M+1)。
實例53：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.58-7.54(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.04-7.02(m,1H),5.00(s,1H),4.71-4.69(m,4H),4.62(s,2H),2.39(s,3H),2.30(s,3H),1.86(s,3H),0.89(s,9H)。 LCMS(ES+)(m/z)：494.43(M+1)。
實例54：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-{[(1r,4r)-4-甲基環己基]胺甲醯基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.35(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.08-7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.72-4.59(m,4H),3.70-3.65(m,1H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.89(s,3H),1.75-1.72(m,2H),1.35-1.28(m,1H),1.22-1.07(m,4H),0.98(s,9H),0.91(d,3H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.52(M+1)。
實例55：(2S)-2-[2-(苄基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.29(m,5H),7.23-7.15(m,3H),7.01-7.00(m,1H),5.09(s,1H),4.65-4.61(m,5H),4.48(s,2H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.81(s,3H),0.92(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：501.49(M+1)。
實例56：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(吡咯啶-1-羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.36(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.08-7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.87-4.70(m,4H),3.52-3.49(m,4H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.93-1.90(m,4H),1.89(s,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：465.43(M+1)。
實例57：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9H)1.89(s,3H)2.26(s,3H)2.41(s,3H)3.32-3.44(m,4H)3.73-3.83(m,4H)4.63-4.76(m,2H)4.79-4.89(m,2H)5.15(s,1H)7.06(d,J=7.03Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.36(d,J=7.23Hz,1H)。LCMS(ES+)(m/z)：481.44(M+1)。
實例58：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(環己基甲基)胺甲醯基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(s,9 H)1.09-1.33(m,4 H)1.46-1.83(m,7 H)1.90(s,3 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)3.17(t,J=6.35Hz,2 H)4.41(t,J=5.66Hz,1 H)4.59-4.76(m,4 H)5.16(s,1 H)7.07(d,J=7.23Hz,1 H)7.19-7.26(m,2 H)7.36(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.44(M+1)。
實例59：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(二甲基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9 H)1.88(s,3 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)2.94(s,6 H)4.65-4.88(m,4 H)5.15(s,1 H)7.06(d,J=7.03Hz,1 H)7.18-7.26(m,2 H)7.36(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：439.42(M+1)。
實例60：(2S)-2-[2-(氮雜環庚烷-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(m,9 H)1.63(d,J=2.73Hz,4 H)1.81(br.s.,4 H)1.88(s,3H)2.25(s,3 H)2.41(s,3 H)3.40-3.53(m,4 H)4.62-4.88(m,4 H)5.15(s,1 H)7.06(d,J=7.23Hz,1 H)7.16-7.30(m,2 H)7.36(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：493.53(M+1)。
實例61：(2S)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9 H)1.88(s,3 H)2.20-2.34(m,5 H)2.41(s,3 H)4.13(t,4 H)4.59-4.79(m,4 H)5.15(s,1 H)7.00-7.12(m,1 H)7.19-7.28(m,2 H)7.35(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：451.43(M+1)。
實例62：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,9 H)1.87(s,3 H)2.24(s,3 H)2.40(s,3 H)3.02(s,3 H)3.37(s,3 H)3.43(t,2 H)3.60(t,2 H)4.60-4.88(m,4 H)5.14(s,1 H)6.98-7.12(m,1 H)7.15-7.24.(m,2 H)7.35(d,J=7.04Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：483.55(M+1)。
實例63：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9 H)1.43(s,9 H)1.89(s,3 H)2.26(s,3 H)2.41(s,3 H)4.22(s,1 H)4.55-4.72(m,4 H)5.16(s,1 H)7.07(d,J=7.23Hz,1 H)7.19-7.26(m,2 H)7.36(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：467.46(M+1)。
實例64：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(1,1-二側氧基-1λ 6 ,4-硫嗎啉-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.89-1.02(m,9 H)1.88(s,3 H)2.25(s,3 H)2.40(s,3 H)3.15(br.s.,4 H)3.86(br.s.,4 H)4.64-4.90(m,4 H)5.14(s,1 H)7.04(d,J=7.04Hz,1 H)7.16-7.29(m,2 H)7.34(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：529.40(M+1)。
實例65：(2S)-2-[2-(氮雜環辛烷(azocane)-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,9 H)1.62(d,J=7.82Hz,6 H)1.75(d,J=3.32Hz,4 H)1.87(s,3 H)2.24(s,3 H)2.40(s,3 H)3.46(d,J=5.08Hz,4 H)4.61-4.91(m,4 H)5.13(s,1 H)6.97-7.10(m,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.35(d,J=6.84Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.50(M+1)
實例66：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9 H)1.89(s,3 H)1.98-2.12(m,4 H)2.26(s,3 H)2.42(s,3 H)3.22-3.39(m,2 H)3.53(t,J=11.33Hz,2 H)4.61-4.93(m,4 H)5.15(s,1 H)7.06(d,J=7.03Hz,1 H)7.19-7.26(m,2 H)7.36(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：515.48(M+1)。
實例67：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[環己基(甲基)胺甲醯基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.87(s,9 H)1.06-1.27(m,2 H)1.30-1.46(m,2 H)1.50-1.69(m,2 H)1.73-1.89(m,4H)1.84(s,3H)2.30(s,3 H)2.37(s,3 H)2.84(s,3 H)3.65-3.75(m,1 H)4.63-4.78(m,4 H)4.92(s,1 H)6.99-7.09(m,1 H)7.21(t,J=7.42Hz,2 H)7.43(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.48(M+1)。
實例68：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(s,9 H)1.89(s,3 H)2.26(s,3 H)2.32-2.41(m,2 H)2.42(s,3 H)3.75(t,J=7.32Hz,2 H)3.84(t,J=13.08Hz,2 H)4.64-4.87(m,4 H)5.16(s,1 H)6.98-7.12(m,1 H)7.20-7.26(m,2 H)7.36(d,J=7.42Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：501.43(M+1)。
實例69：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-2-甲基六氫吡啶-1-羰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.88(s,9 H)1.27(d,J=6.64Hz,3 H)1.49-1.79(m,6 H)1.85(s,3 H)2.29(s,3 H)2.38(s,3 H)3.06-3.18(m,1 H)3.52(d,J=13.67Hz,1 H)4.08(br.s.,1 H)4.62-4.78(m,4 H)4.96(s,1 H)7.06(d,J=7.62Hz,1 H)7.22(t,J=7.42Hz,2H)7.37(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：493.51(M+1)。
實例70：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[2-(環丁基胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.02(m,9 H)1.63-1.77(m,2 H)1.80-1.95(m,2 H)1.89(s,3H)2.26(s,3 H)2.38-2.42(m,2H)2.42(s,3H)4.33-4.53(m,1 H)4.57-4.76(m,4 H)5.16(s,1 H)7.07(d,J=7.23Hz,1 H)7.17-7.27(m,3 H)7.36(d,J=7.62Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：465.40(M+1)。
實例71：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,9 H)1.87(s,3 H)2.24(s,3 H)2.40(s,3 H)2.84(s,3 H)2.93-3.01(m,2 H)3.50-3.65(m,4 H)3.93(d,J=14.47Hz,2 H)4.60-4.74(m,2 H)4.76-4.89(m,2 H)5.14(s,1 H)7.04(d,J=6.78Hz,1 H)7.22(d,J=8.61Hz,2 H)7.32(br.s.,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：494.33(M+1)。
實例72：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{4,7-二甲基-2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-羰基]-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(s,9 H)1.34(d,J=6.59Hz,3 H)1.88(s,3 H)2.24(s,3 H)2.40(s,3 H)3.37(d,J=4.94Hz,2 H)3.56-3.92(m,5 H)4.55-4.80(m,3 H)4.87(d,J=14.28Hz,1 H)5.14(s,1 H)7.05(d,J=6.78Hz,1 H)7.17-7.24(m,2 H)7.35(d,J=6.59Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：495.52(M+1)。
實例73：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,9 H)1.26(s,3H)1.28(s,3H)1.87(s,3 H)2.24(s,3 H)2.40(s,3 H)3.09(dd,J=12.82,6.23Hz,2 H)3.43(dd,J=12.82,2.93Hz,2 H)4.04-4.14(m,2 H)4.62-4.89(m,4 H)5.14(s,1 H)7.05(d,J=6.96Hz,1 H)7.18-7.24(m,2 H)7.35(d,J=6.78Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：509.50(M+1)。
實例74：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(2,2-二甲基丙基)胺甲醯基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.96(s,9 H)0.99(s,9 H)1.90(s,3 H)2.27(s,3 H)2.42(s,3 H)3.16(d,J=6.05Hz,2 H)4.42(t,J=6.15Hz,1 H)4.59-4.78(m,4 H)5.16(s,1 H)7.08(d,J=7.23Hz,1 H)7.20-7.26(m,2 H)7.37(d,J=7.23Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：481.41(M+1)，
實例75：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-{8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羰基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9 H)1.88(s,3 H)1.97(br.s.,4 H)2.25(s,3 H)2.41(s,3 H)3.29(d,J=11.72Hz,2 H)3.59(d,J=12.50Hz,2 H)4.37(br.s.,2 H)4.61-4.87(m,5 H)5.15(s,1 H)7.06(d,J=6.83Hz,1 H)7.18-7.26(m,2 H)7.36(d,J=6.44Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.44(M+1)。
實例76：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-[4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-羰基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(s,9 H)1.89(s,3 H)1.99-2.07(m,2 H)2.25(s,3 H)2.42(s,3 H)3.53-3.65(m,4 H)3.80-3.89(m,4 H)4.63-4.90(m,4 H)5.15(s,1 H)7.07(d,J=7.03Hz,1 H)7.19-7.26(m,2 H)7.36(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：495.49(M+1)。
實例77：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,9 H)1.88(s,3 H)1.95-2.07(m,3 H)2.24(s,3 H)2.40(s,3 H)3.46(d,J=11.35Hz,1 H)3.53-3.63(m,1 H)3.67-3.78(m,2 H)4.48-4.96(m,5 H)5.14(s,1 H)7.06(d,J=7.14Hz,1 H)7.18-7.24(m,2 H)7.35(d,J=7.33Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：481.37(M+1)。
實例78：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-{2-[(環己基甲基)(甲基)胺甲醯基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94(br.s.,1 H)0.99(s,9 H)1.11-1.30(m,4 H)1.60-1.78(m,6 H)1.89(s,3 H)2.26(s,3 H)2.42(s,3 H)2.96(s,3 H)3.11-3.21(m,2 H)4.63-4.88(m,4 H)5.16(s,1 H)7.07(d,J=7.03Hz,1 H)7.18-7.26(m,2 H)7.37(d,J=6.83Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：521.49(M+1)
實例79：(2S)-2-(2-{[2-(苄基氧基)乙基]胺甲醯基}-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(s,9 H)1.87(s,3 H)2.25(s.,3 H)2.40(s,3 H)3.42-3.73(m,4 H)4.55(s,2 H)4.60-4.86(m,4 H)5.14(s,1 H)7.06(d,J=6.78Hz,1 H)7.17-7.40(m,8 H)。LCMS(ES+)(m/z)：545.43(M+1)。
實例80：(2S)-2-{2-[(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]六氫吡嗪-2-羰基]-4,7-二甲基-6-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.87(s,9 H)1.27-1.52(m,2 H)1.85-1.90(m,5 H)2.27-2.34(m,5 H)2.35-2.40(m,4 H)2.78(dd,J=12.69,10.35Hz,1 H)3.03-3.16(m,3 H)3.79-3.99(m,2 H)4.66-4.80(m,4 H)4.92(s,1 H)7.05(d,J=7.81Hz,1 H)7.21(t,J=8.20Hz,2 H)7.43(d,J=7.81Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：520.48(M+1)。
實例81：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 0.87-1.08(m,12 H),1.29(m,1H),1.72(d,J=12.30Hz,3 H),1.91(s,3 H),2.28(s,3 H),2.44(s,3 H),2.86(t,J=12.05Hz,2 H),3.83(d,J=13.05Hz,2 H),4.63-4.78(m,2 H),4.78-4.92(m,2 H),5.17(s,1 H),7.09(d,J=7.28Hz,1 H),7.21-7.27(m,2 H)7.39(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：493.47(M+1)。
實例82：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(s,9 H),1.48-1.60(m,2 H),1.60-1.71(m,1 H),1.77-1.89(m,3 H),1.91(s,3 H),2.28(s,3 H),2.44(s,3 H),2.64-2.74(m,2 H),3.29(dd,J=10.67,4.14Hz,2 H),3.72(dd,J=10.67,7.91Hz,2 H),4.68-4.80(m,2 H),4.80-4.91(m,2 H),5.18(s,1 H),7.09(d,J=7.53Hz,1 H),7.22-7.28(m,2 H),7.39(d,J=7.53Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：505.54(M+1)。
實例83：(S)-2-(2-((1R,4R)-7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(s,9 H),1.45(d,J=6.78Hz,3 H),1.80-1.95(m,8 H),2.26(s,3 H),2.41(s,3 H),4.24(br.s.,2H),4.66-4.80(m,2 H),4.80-4.92(m,2 H),5.15(s,1 H),7.07(d,J=7.03Hz,1 H),7.19-7.29(m,2 H),7.37(d,J=7.28Hz,1 H)。LCMS (ES+)(m/z)：491.44(M+1),513.31(M+23),981.90(2M+1)。
實例84：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4,4-二甲基六氫吡啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.04(m,4H)(under CHCl3),5..14(s,1H),4.73(m,4H),3.30(m,4H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.87(s,3H),1.41(m,4H),1.01-0.94(m,15H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.55(M+1)；1113.97(2M+1)。
實例85：(S)-2-(2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-S-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.04(m,1H),5.14(s,1H)4.77(m,4H),3.72(m,2H),3.58(m,2H),3.41(m,4H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.87(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：522.54(M+1)；1043.95(2M+1)。
實例86：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡嗪-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.04(m,1H),5.13(s,1H)4.76(m,4H),3.63(m,4H),3.29(m,4H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.88(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：480.5(M+1)；959.98(2M+1)。
實例87：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.07(m,1H),5.16(s,1H),5.09-4.88(m,2H),4.63-4.45(m,2H),4.10(m,1H),3.60-3.40(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),2.13(m,1H),1.91(m,1H),1.89(s,3H),1.80(m,1H),1.52(m,1H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：479.51(M+1)；1041.91(2M+1)。
實例88：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.23(m,2H),7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.91-4.58(m,4H),4.0-3.4(m,5H),2.98(m,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),1.89(s,3H),1.38(m,3H),1.22(m,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：509.46(M+1)；1017.92(2M+1)。
實例89：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟六氫吡啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(s,9 H),1.87-2.00(m,5 H)2.00-2.10(m,3 H),2.28(s,3 H),2.44(s,3 H),3.32-3.43(m,2H),3.48-3.59(m,2 H),4.66-4.79(m,2 H),4.79-4.91(m,3 H),5.18(s,1 H)7.09(d,J=7.28Hz,1 H),7.22-7.29(m,2 H),7.39(d,J=7.03Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：497.52(M+1),519.49(M+23),993.94(2M+1)。
實例90：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.21(m,2H),7.05(m,1H),5.13(s,1H),4.75(m,4H),4.12(s,2H),3.61(m,2H),3.47(m,2H),3.02(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.85(s,3H),0.96(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：508.44(M+1)；1015.81(2M+1)。
實例91：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(s,9 H),1.39(d,J=6.78Hz,3 H),1.92(s,3 H),2.28(s,3 H),2.44(s,3 H),3.36-3.49(m,2 H),3.58-3.73(m,2 H),3.73-3.82(m,1 H),3.84-3.97(m,2 H),4.66(d,J=14.56Hz,1 H),4.80(br.s.,2 H),4.89(d,J=14.56Hz,1 H),5.18(s,1H),7.09(d,J=7.53Hz,1 H),7.21-7.32(m,2 H),7.38(br.s.,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：495.53(M+1),517.47(M+23),989.77(2M+1)。
實例92：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(s,9 H),1.89(s,3 H),1.98-2.15(m,4 H),2.25(s,3 H),2.41(s,4 H),3.48(t,J=5.52Hz,5 H),4.63-4.77(m,2 H),4.77-4.89(m,2 H),5.15(s,1 H),7.07(br.s.,1 H),7.17-7.29(m,2 H),7.35(br.s.,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：515.51(M+1),537.43(M+23)。
實例93：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二甲基六氫吡啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.01(m,4H),5.14(s,1H),4.77(m,4H),3.23(m,2H),3.0(s,2H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),1.39(m,2H),0.96(m,17H)。LCMS(ES+)(m/z)：507.52(M+1)；1013.91(2M+1)。
實例94：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.22(m,2H),7.06(m,1H),5.16(s,1H),4.70(m,4H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.89(s,3H),1.58(m,2H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：493.41(M+1)；985.68(2M+1)。
實例95：(S)-2-(2-(4-苄基六氫吡啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.32-7.11(m,7H),7.04(m,1H),5.13(s,1H)4.86-4.59(m,4H),3.79(m,2H),2.77(m,2H),2.57(m,2H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.87(s,3H),1.70(m,2H),1.28(m,2H),0.96(s,9H),0.85(m,1H)。LCMS(ES+)(m/z)：569.50(M+1)；1137.87(2M+1)。
實例96：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-((R)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(m,1H),7.22(m,2H),7.06(m,1H),5.38-5.19(m,1H),5.14(s,1H),5.04-4.80(m,2H),4.65(m,2H),3.91-3.60(m,4H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.87(s,3H),0.98(s,9H),0.85(m,2H)。LCMS(ES+)(m/z)：483.43(M+1)；965.75(2M+1)。
實例97：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((2-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(s,9 H),1.78(s,6 H),1.88(s,3 H),2.25(s,3 H),2.41(s,3 H),4.60-4.75(m,5 H),5.16(s,1 H),7.07(d,J=7.03Hz,1 H),7.19-7.28(m,2 H),7.34(t,J=7.65Hz,4 H),7.46(d,J=7.78Hz,2 H)。LCMS(ES+)(m/z)：529.53(M+1),1079.95(2M+23)。
實例98：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(4-嗎啉基六氫吡啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(s,9 H)1.22-1.36(m,3 H)1.83-1.97(m,5 H)2.14(d,J=11.04Hz,3 H)2.28(s,3 H)2.44(s,3 H)2.94(t,J=12.67Hz,2 H)3.04(d,J=9.03Hz,2 H)3.52(d,J=11.54Hz,2 H)3.97-4.12(m,6 H)4.67-4.78(m,2 H)4.78-4.90(m,2 H)5.18(s,1 H)7.08(d,J=7.78Hz,1 H)7.20-7.31(m,2 H)7.37(d,J=7.28Hz,1 H)。
實例99：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(((S)-1-環己基乙基)胺甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.21(m,2H),7.06(m,1H),5.14(s,1H),4.66(m,4H),4.12(m,1H),3.85(m,1H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.88(s,3H),1.83-1.62(m,3H),1.61-1.30(m,2H),1.28-1.09(m,5H),1.08-0.93(m,12H)。LCMS(ES+)(m/z)：521.50(M+1)；1041.91(2M+1)。
實例100：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-(M)-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
將光氣(0.129mL,0.243mmol,20%，於PhMe中)於THF(1mL)中之冰冷溶液逐滴用(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(45.7mg,0.10mmol)於THF(2.0mL)中之溶液處理。40min後，在真空中濃縮反應混合物並溶解於THF(2.0mL)中並冷卻至0℃。將反應混合物用吡啶(0.01mL,0.124mmol)、三乙胺(0.04mL,0.287mmol)及3,3-二氟吡咯啶，HCl(22mg,0.15mmol)處理。18h後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中並用EtOAc萃取。將有機物經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(29mg,49%)。LCMS(ES+)(m/z)：589.49(M+1)。
步驟2：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-(M)-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
將(2S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(29mg,0.049mmol)於EtOH(3mL)及1,4-二噁烷(3mL)中之溶液用LiOH(1.0mL,1.0mmol)處理並加熱至70℃。18h後，在真空中濃縮反應混合物並用水稀釋。用1N HCl將pH調節至3且隨後用EtOAc萃取。將有機物用Na2SO4洗滌，過濾並濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(15mg,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.67(m,1H),5.05(s,1H),4.77(m,4H),4.26(m,2H),3.87-3.71(m,4H),2.68(m,2H),2.37(m,2H),2.27(s,3H),2.11(m,2H),1.85(s,3H),1.77(s,3H),1.11(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：575.45(M+1)。
實例101：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(M)-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.69(d,J=11.3Hz,1H),5.06(s,1H),4.77(m,4H),4.27(m,2H),3.31(br.s.,4H),2.68(m,2H),2.28(s,3H),2.12(m,2H),1.86(s,3H),1.77(s,3H),1.64(br.s.,6H),1.13(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：553.49(M+1)。
實例102：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-2-(3,3-二氟六氫吡啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.68(m,1H),5.06(br.s,1H),4.78(m,4H),4.25(m,2H),3.52(m,2H),3.31(m,2H),2.68(m,2H),2.27(s,3H),2.14-1.98(m,4H),1.90-1.82(m,5H),1.76(S,3H),1.12(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：589.49(M+1)。
實例103：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
步驟1. (S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(70mg,0.154mmol)及3-氟苯甲酸(43mg,0.307mmol)於EtOAc(3mL)中之溶液用Et3N(0.064mL,0.461mmol) 及T3P(0.23mL,0.387mmol,50%，於EtOAc中)處理。3h後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中並用EtOAc萃取。將有機物乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(39mg,44%)。LCMS(ES+)(m/z)：578.35(M+1)。
步驟2. (2S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(39mg,0.068mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液用1M LiOH(1mL,1.00mmol)處理並加熱至70℃。8h後，將反應混合物升溫至環境溫度並繼續再攪拌12h。在真空中濃縮反應混合物，溶解於水中並使用6N HCl酸化。隨後用EtOAc萃取水層並在真空中濃縮有機層，並藉由反相HPLC純化，以得到白色固體狀標題化合物(21mg,24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48-7.26(m,3H),7.17(m,1H),6.66(m,1H),5.06(br.s.,1H),4.99(m,2H),4.72(m,2H),4.25(m,2H),2.67(m,2H),2.42-2.01(m,5H),1.91-1.60(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：564.41(M+1)。
實例104：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二甲基丁醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以類似於實例103之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.68(m,1H),5.08(br.s.,1H),4.80 (m,4H),4.26(m,2H),2.69(m,2H),2.36-2.24(m,5H),2.11(m,2H),1.85(m,3H),1.77(s,3H),1.16-1.08(m,18H)。LCMS(ES+)(m/z)：540.58(M+1)。
實例105：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
於環境溫度下將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(40mg,0.105mmol)於乙酸乙酯(2mL)中之溶液用2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲酸(37.8mg,0.210mmol)、Et3N(0.044mL,0.315mmol)及丙基膦酸酐(約50wt%，於EtOAc中)(0.156mL,0.262mmol)處理。1h後，將反應混合物用飽和NaHCO3稀釋並分配各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，以得到紫色固體狀標題化合物(55mg,97%)。LCMS(m/z)ES+=544(M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(55.3mg,0.102mmol)於四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)中之溶液用2M LiOH(0.524mL,1.048mmol)處理並於70℃下攪拌。10h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物(27.2mg,0.049mmol,46.5%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35(d,J=7.0Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),7.12-7.00(m,1H),6.99-6.85(m,3H),5.16(s,1H),5.07-4.89(m,2H),4.72-4.55(m,2H),4.36-4.24(m,4H),2.42(d,J=5.5Hz,3H),2.35-2.07(m,3H),2.00-1.72(m,3H),0.99(d,J=8.0Hz,9H)；LCMS(m/z)ES+=530(M+1)。
實例106-123係以類似於實例105之方式製得。
實例106：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-(六氫吡啶-1-基)乙醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.30(m,1H),7.29-7.18(m,2H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),5.16(d,J=4.7Hz,1H),4.92-4.59(m,4H),4.37-4.19(m,1H),4.01(d,J=15.5Hz,1H),3.84-3.56(m,2H),3.37(br.s.,2H),2.42(s,3H),2.26(d,J=9.7Hz,3H),2.12-1.91(m,5H), 1.88(d,J=7.4Hz,3H),1.52(br.s.,1H),0.99(d,J=1.8Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：493(M+1)。
實例107：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環己烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.36-7.22(m,3H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),5.05(d,J=1.3Hz,1H),4.94(br.s.,2H),4.72(br.s.,2H),2.76-2.59(m,1H),2.42(s,3H),2.33(d,J=10.1Hz,3H),1.94-1.80(m,7H),1.75(d,J=12.1Hz,1H),1.61-1.22(m,5H),0.93(d,J=1.2Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：478(M+1)。
實例108：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.61-7.49(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.40(d,J=9.1Hz,1H),7.32-7.20(m,4H),7.08(dd,J=8.0,14.7Hz,1H),5.05(d,J=4.1Hz,1H),4.96(br.s.,2H),4.81(d,J=3.2Hz,2H),2.42(d,J=6.8Hz,3H),2.38-2.11(m,3H),1.99-1.68(m, 3H),0.93(d,J=7.6Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：490(M+1)。
實例109：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-特戊醯基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,J=7.0Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),5.17(s,1H),5.10-4.70(m,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.91(s,3H),1.38(s,9H),1.00(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：452(M+1)。
實例110：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二甲基丁醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(d,J=6.9Hz,1H),7.31-7.17(m,2H),7.08(d,J=6.8Hz,1H),5.17(d,J=5.1Hz,1H),4.93-4.65(m,4H),2.42(s,3H),2.35(dd,J=2.3,5.4Hz,2H),2.27(s,3H),1.91(s,3H),1.14(d,J=3.3Hz,9H),1.00(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：466(M+1)。
實例111：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4,4-二氟環己烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.31(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),5.17(d,J=5.3Hz,1H),4.95-4.69(m,4H),2.68-2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2.19(m,5H),2.11-1.70(m,9H),1.00(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：514(M+1)。
實例112：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環戊烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99(s,9 H),1.63(d,J=5.52Hz,2 H),1.82(d,J=7.03Hz,2 H),1.90(s,7 H),2.27(br.s.,3 H),2.41(s,3 H),2.93(d,J=8.03Hz,1 H),4.70-4.91(m,4 H),5.16(d,J=4.52Hz,1 H),7.08(br.s.,1 H),7.19-7.31(m,2 H),7.36(br.s.,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：464.49(M+1),486.40(M+23),927.84(2M+1)。
實例113：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟環戊烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99(s,9 H),1.90(s,3 H),2.12(d,J=8.03Hz,4 H),2.27(s,3 H),2.34(br.s.,2 H),2.39-2.46(m,3 H),2.56(d,J=12.55Hz,1 H),3.22(d,J=8.53Hz,1 H),4.71-4.91(m,4 H),5.16(d,J=3.26Hz,1 H),7.07(br.s.,1 H),7.19-7.30(m,2 H),7.30-7.41(m,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：500.49(M+1),522.42(M+23),1021.78(2M+23)。
實例114：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(d,J=8.03Hz,9 H),1.78(br.s.,1.5 H),1.86-2.00(m,1.5 H),2.14(br.s.,1.5 H),2.22-2.36(m,1.5 H),2.41(br.s.,3 H),3.86(br.s.,3 H),4.73(d,J=12.55Hz,3 H),4.88-5.10(m,2 H),5.15(br.s.,1 H),7.01(br.s.,2 H),7.05-7.18(m,3 H),7.26(br.s.,3 H),7.36(br.s.,2 H)。LCMS(ES+)(m/z)：502.37(M+1),524.36(M+23),1003.69(2M+1),1025.53(2M+23)。
實例115：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟-4-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基 -6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(d,J=8.53Hz,9 H),1.79(s,1.5 H),1.94(s,1.5 H),2.15(s,1.5 H),2.31(s,1.5 H),2.33-2.38(m,4 H),2.41(d,J=5.27Hz,3 H),4.74(d,J=13.80Hz,2 H),4.88-5.09(m,2 H),5.15(s,1 H),7.19-7.30(m,9 H),7.35(d,J=7.28Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：504.38(M+1),1007.78(2M+1),1029.73(2M+23)。
實例116：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-甲氧基環己烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.02(s,9 H)1.23-1.42(m,2 H)1.72(d,J=11.29Hz,2 H)1.94(d,J=8.03Hz,6 H)2.24(d,J=12.55Hz,2 H)2.30(d,J=7.03Hz,3 H)2.44(s,3 H)2.47-2.59(m,1 H)3.24(br.s.,1 H)3.42(d,J=3.01Hz,3 H)4.71-4.94(m,4 H)5.19(d,J=4.52Hz,1 H)7.09(d,J=6.53Hz,1 H)7.22-7.34(m,2 H)7.38(d,J=5.77Hz,1 H)。LCMS(ES+)(m/z)：508.54(M+1),1015.78(2M+1),1037.62 (2M+23)。
實例117：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-環己基乙醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42-7.31(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.07(d,J=7.1Hz,1H),5.17(d,J=5.0Hz,1H),4.90-4.69(m,4H),2.42(s,3H),2.35-2.21(m,5H),2.04-1.93(m,1H),1.91(s,3H),1.83(d,J=12.5Hz,2H),1.76-1.62(m,3H),1.42-1.25(m,2H),1.24-1.09(m,1H),1.09-0.91(m,11H)。LCMS(ES+)(m/z)：492(M+1)。
實例118：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(螺[3.3]庚烷-2-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.31(m,1H),7.29-7.17(m,2H),7.15-6.97(m,1H),5.17(d,J=4.8Hz,1H),4.89-4.57(m,4H),3.25-3.08(m,1H),2.47-2.32(m,5H),2.31-2.18(m,5H),2.11(q,J=6.8Hz,2H),2.00-1.92(m,2H),1.92-1.78(m,5H),1.00(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：490.51(M+1)。
實例119：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3，5-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6- (對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.15-7.00(m,3H),6.94(tdt,J=2.3,6.5,8.8Hz,1H),5.16(s,1H),5.10-4.87(m,2H),4.81-4.63(m,2H),2.42(d,J=4.9Hz,3H),2.36-2.12(m,3H),2.00-1.76(m,3H),0.99(d,J=7.6Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：508(M+1)。
實例120：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.52-7.38(m,1H),7.37-7.20(m,5H),7.09(dd,J=8.0,14.8Hz,1H),5.05(d,J=4.2Hz,1H),5.01-4.90(m,2H),4.75-4.65(m,2H),2.42(d,J=7.4Hz,3H),2.39-2.13(m,3H),1.99-1.71(m,3H),0.93(d,J=8.3Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：508(M+1)。
實例121：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(5-氟-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.36(td,J=5.7,8.4Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.19-7.03(m,3H),5.04(d,J=4.8Hz,1H),4.98-4.91(m,2H),4.55(d,J=3.2Hz,2H),2.41(d,J=8.2Hz,3H),2.37(s,1.5H),2.32(s,3H),2.16(s,1.5H),1.97-1.69(m,3H),0.93(d,J=8.9Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：504(M+1)。
實例122：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.32-7.21(m,3H),7.08(dd,J=8.0,13.4Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.90-6.81(m,1H),5.04(d,J=3.9Hz,1H),4.98-4.91(m,2H),4.80(d,J=4.1Hz,2H),3.86(d,J=5.7Hz,3H),2.42(d,J=6.3Hz,3H),2.38-2.17(m,3H),1.96-1.75(m,3H),0.93(d,J=6.9Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：520(M+1)。
實例123：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟-5-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.32-7.23(m,4H),7.21-7.02(m,3H),5.04(d,J=4.0Hz,1H),4.98-4.91(m,2H),4.80(d,J=3.6Hz,2H),2.48-2.39(m,6H),2.38-2.16(m,3H),1.97-1.74(m,3H),0.93(d,J=7.3Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：504(M+1)。
實例124：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以類似於實例1之方式製得。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.41-7.24(m,3H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),5.07(s,1H),4.66(d,J=5.0Hz,4H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),1.95(s,3H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：368(M+1)。
實例125：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以類似於實例1之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.30(m,1H),7.27(s,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.03-6.84(m,3H),5.14(s,1H),5.00(t,J=14.0Hz,2H),4.48-4.19(m,8H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),1.87(s,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：516(M+1)。
實例126：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(第三丁氧基羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以類似於實例48之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(br.s.,1H),7.29-7.19(m,2H),7.07(d,J=7.4Hz,1H),5.16(d,J=2.2Hz,1H),4.79-4.49(m,4H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.89(s,3H),1.54(d,J=3.1Hz,9H),0.99(s,9H)。LCMS(ES-)(m/z)：466(M-1)。
實例127：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(20mg,0.051mmol)於DCM(0.5mL)中之冰冷懸浮液用2-氯-1-(六氫吡啶-1-基)乙酮(9.81mg,0.061mmol)及Et3N(10.57μl,0.076mmol)處理。18h後，用飽和NaHCO3稀釋反應混合物並分配各層。將有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色油狀標題化合物(31.5mg,120%產率)。LCMS(ES+)(m/z)：521.56(M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
將粗製(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(44.3mg,0.083mmol)於THF(3mL)及乙醇(3mL)中之冰冷溶液用2M LiOH(0.208mL,0.415mmol)處理並於70℃下攪拌。18h後，將反應混合物 冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到米色固體狀標題化合物(15mg,34.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.08(br.s.,1H),5.17(s,1H),5.02-4.68(m,4H),3.72-3.59(m,2H),3.52-3.35(m,2H),2.42(s,3H),2.34-2.16(m,3H),1.97-1.82(m,3H),1.79-1.54(m,6H),1.00(d,J=3.1Hz,9H)；LCMS(m/z)ES-=505(M-1)。
實例128：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(30mg,0.076mmol)及Et3N(0.014mL,0.099mmol)於THF(0.5mL)中之溶液用溴化氰(9.24mg,0.087mmol)於THF(0.5mL)中之溶液處理並於環境溫度下攪拌。18h後，經由acrodisc ptfe過濾器過濾混合物並分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。將有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色油狀標題化合物(36.9mg,115%產率)。LCMS(m/z)ES+=443(M+Na)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-氰基-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(17.3mg,0.041mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液用六氫吡啶(0.3mL)處理並於60℃下加熱。18h後，添加額外六氫吡啶(400uL)及吡啶(20uL)並繼續再攪拌6h。添加額外六氫吡啶(400uL)及Et3N(0.014mL,0.099mmol)並將反應混合物之溫度升至70℃。18h後，將反應混合物用水稀釋並分配各層。將有機層用1N HCl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到標題化合物。LCMS(m/z)ES+=506(M+1)。
步驟3：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
將(20mg,0.041mmol)於THF(0.5mL)及EtOH(0.5mL)之溶液用2M LiOH(205uL)處理並於70℃下攪拌。18h後，在真空中濃縮反應混合物並藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(1.1mg,2.073μmol,3.91%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.39-7.32(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.98-4.87(m,2H),4.80(t,J=14.7Hz,2H),3.43(br.s.,4H),2.43(s,3H),2.27(s,3H),1.91(s,3H),1.77(br.s.,6H),0.99(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=478(M+1)。
實例129：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)-4,7- 二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙醯氯
將2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙酸(70mg,0.445mmol)於DCM(1.8mL)中之冰冷溶液用草醯氯(0.058mL,0.668mmol)及DMF(2滴)處理。1h後，在真空中濃縮反應混合物，以得到黃色油狀標題化合物(100.3mg,0.571mmol,128%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.64-3.52(m,2H),3.46-3.31(m,2H),1.81-1.60(m,6H)；LCMS(m/z)ES+=172(M+1，甲基酯)。
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
將2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙醯氯(17.76mg,0.101mmol)於DCM(0.5mL)中之冰冷懸浮液逐滴用(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.101mmol)於DCM (0.5mL)、Et3N(0.014mL,0.101mmol)中之溶液處理且隨後升溫至環境溫度。18h後，將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用DCM萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以得到褐色油狀標題化合物(44.3mg,0.083mmol,82%產率)。LCMS(m/z)ES+=1070(2M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(亞胺基(六氫吡啶-1-基)甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(44.3mg,0.083mmol)於THF(3mL)及乙醇(3mL)中之冰冷溶液用2M LiOH(0.208mL,0.415mmol)處理並於70℃下攪拌。18h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到米色固體狀標題化合物(15mg,34.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),7.08(br.s.,1H),5.17(s,1H),5.02-4.68(m,4H),3.72-3.59(m,2H),3.52-3.35(m,2H),2.42(s,3H),2.34-2.16(m,3H),1.97-1.82(m,3H),1.79-1.54(m,6H),1.00(d,J=3.1Hz,9H)；LCMS(m/z)ES-=505(M-1)。
實例130：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-((R)-3-甲基嗎啉基)-2-側氧基乙醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以與實例129類似之方式製得。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.34-7.23(m,3H),7.15-7.05(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.97-4.75(m,4H),4.52(dt,J=2.8,6.8Hz,0.5H),4.25-4.15(m,0.5H),4.03-3.94(m,0.5H),3.92-3.81(m,1H),3.81-3.74(m,0.5H),3.73-3.48(m,3H),3.45(d,J=12.0Hz,0.5H),3.28-3.18(m,0.5H),2.42(s,3H),2.32(d,J=18.1Hz,3H),1.94-1.83(m,3H),1.49-1.34(m,3H),1.00-0.86(m,9H)。LCMS(ES-)(m/z)：521(M-1)。
實例131：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰硫基(carbonothioyl))-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
步驟1. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰硫基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
將1,1'-硫代羰基二咪唑(18.92mg,0.106mmol)於DCM(1mL)中之冰冷懸浮液逐滴用(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.101mmol)於DCM(1mL)中之溶液處理。25min後，將反應混合物用六氫吡啶(0.011mL,0.111mmol)處理並於0℃下繼續攪拌。1h後，添加額外六氫吡啶(9uL)及吡啶(9uL,0.111mmol)並於0℃下繼續攪拌。1h後，將反應混合物升溫至40℃。18h後，將反應混合物升溫至60℃。18h後，添加額外DCM(0.5mL)及六氫吡啶(200uL)並將反應混合物升溫至80℃。18h後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，用DCM萃取，並用1N HCl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到褐色泡沫狀標題化合物(38.7mg,0.074mmol,73.2%產率)。LCMS(m/z)ES+=523(M+1)。
步驟2. (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰硫基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
將粗製(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰硫基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(38.7mg,0.074mmol)於THF(1.5mL)及乙醇(1.5mL)中之溶液用2M LiOH(0.37mL,0.74mmol)處理，升溫至65℃。在18h後，將反應物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到蘆黃色固體狀標題化合物(16.6mg,0.032mmol,31.9%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.33-7.22(m,3H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),5.11-4.92(m,5H), 3.47(br.s.,4H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),1.89(s,3H),1.71(br.s.,6H),0.94(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=495(M+1)。
實例132： (S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
(S)-2-(第三丁氧基)-4-(4-氯苯基)丁-3-炔酸甲酯
標題化合物係以類似於實例8中之步驟6之方式製得，只是在步驟3中使用1-氯-4-碘苯。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.42-7.38(m,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),4.98(s,1H),3.85(s,3H),1.34(s,9H)。
步驟1：(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-2-甲酸苄基酯
在N2下向爐乾燥燒瓶中添加無水DCM(5mL)中之外消旋BINAP(18mg,0.029mmol)及[Rh(cod)2]BF4(11.5mg,0.029mmol)。5min 後，使H2氣體鼓泡通過溶液並將反應混合物在H2氣氛下攪拌。1h後，添加(S)-2-(第三丁氧基)-4-(4-氯苯基)丁-3-炔酸甲酯(80mg,0.285mmol)於DCM(1mL)中之溶液，之後逐滴添加二(丁-2-炔-1-基)胺基甲酸苄基酯(109mg,0.427mmol)於DCM(1mL)中之溶液並將反應混合物加熱回流。3h後，向反應混合物中額外裝入DCM(1mL)中之二(丁-2-炔-1-基)胺基甲酸苄基酯(109mg,0.427mmol)並繼續攪拌。1h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-40% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(85mg,0.159mmol,55.6%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.50-7.27(m,8H),7.14(ddd,J=2.1,3.7,8.0Hz,1H),5.26(d,J=2.8Hz,2H),4.95(s,1H),4.76(dd,J=10.0,14.6Hz,4H),3.70(d,J=2.0Hz,3H),2.33(d,J=11.3Hz,2H),1.86(d,J=11.8Hz,2H),1.00(d,J=1.5Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：558.4(M+Na)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
將(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(70mg,0.131mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液用Pd/C(14.0mg,0.131mmol)處理且隨後放置在H2氣氛下。1h後，經由矽藻土墊過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液，以得到標題化合物(64mg,56%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.48-7.38(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.10(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.62-4.47(m,4H),3.68(s,3H),2.36-2.26(m,3H),1.88-1.78 (m,3H),1.02-0.92(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：402.9(M+H)。
步驟3：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯.
將光氣(20%，於甲苯中)(0.079mL,0.149mmol)之冰冷溶液逐滴用(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(20mg,0.050mmol)於THF(1.25mL)中之溶液處理。30min後，將反應混合物在真空中濃縮並重新溶解於THF(1.2mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並添加吡啶(4.23μl,0.052mmol)，之後添加六氫吡啶(5.16μl,0.052mmol)。30min後，將反應混合物升溫至環境溫度。1h後，將反應混合物用H2O稀釋並EtOAc萃取。將有機物用1M HCl、H2O、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(20mg,0.039mmol,78%產率)。LCMS(ES+)(m/z)：513.44(M+H)。
步驟4：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(20mg,0.039mmol)於1,4-二噁烷(1.2mL)中之溶液用2M LiOH(0.373mL,0.746mmol)處理並升溫至70℃。72h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(6.0mg,24%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(s,10 H)1.64(br.s.,6 H)1.87(s,3 H)2.26(s,3 H)3.30(br.s.,4 H)4.69(t,J=14.38Hz,2 H)4.75-4.88(m,2 H)5.04(br.s.,1 H)7.12(d,J=7.50Hz,1 H)7.38-7.50(m,3 H)。LCMS(ES+)(m/z)：499.44(M+H)。
實例133：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(19.5mg,0.049mmol)於EtOAc(0.5mL)中之溶液中添加3-氟苯甲酸(13.60mg,0.097mmol)、三乙胺(0.020mL,0.146mmol)及T3P(50重量%)(0.072mL,0.121mmol)。1.5h後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-40% EtOAc-己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(13mg,0.025mmol,51.1%產率)。LCMS (ES+)(m/z)：524.42(M+H)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(13mg,0.025mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之溶液用2M LiOH(0.125mL,0.25mmol)處理並加熱至70℃。16h後，將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並用1M HCl洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物(7.5mg,0.015mmol,30.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.53-7.29(m,5H),7.23-6.98(m,3H),5.05(br.s.,1H),5.05-4.64(m,4H),2.36-2.13(d,3H),1.94-1.74(d,3H),1.00(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：510.41/512.39(M+1)。
實例134：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(環己烷羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以與實例133類似之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.47-7.38(m,3H),7.13(d,1H),5.06(br.s.,1H),4.89-4.71(m,4H),2.56-2.43(m,1H),2.28(d,3H),1.89(d,3H),1.82(d,4H),1.76-1.29(m,6H),1.01(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：498.48/500.51(M+1)。
實例135：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯苯基)-2-(3,3-二甲基丁醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以與實例133類似之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49-7.39(m,3 H),7.13(br.s.,1 H),5.06(br.s.,1 H),4.88-4.72(m,4 H),2.36-2.30(m,2 H),2.27(s,3 H),1.88(s,3 H),1.13(d,9 H),1.01(s,9 H)。LCMS(ES+)(m/z)：486.46/488.39(M+1)。
實例136：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-2-(5-氟-2-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
標題化合物係以與實例103類似之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(m,1H)(under CHCl3),7.09-6.97(m,2H),6.68(m,1H),5.13-4.95(m,3H),4.50(m,2H),4.27(m,2H),2.69(m,2H),2.35(m,4H),2.19-2.16(m,3H),1.90-1.80(m,5H),1.68-1.51(m,2H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.47(M+1)
實例137-162係以與實例103類似之方式製得。
實例137：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(環己烷羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(旋轉異構物之混合物)6.69(m,1H),5.08(s,1H),4.82(m,4H),4.27(m,2H),2.70(m,2H),2.50(m,1H),2.30(m,3H),2.13(m,2H),1.90-1.54(m,13H),1.33(m,3H),1.14(m,9H)；LCMS(ES+)(m/z)：552.62(M+1)
實例138：(S)-2-((M)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(旋轉異構物之混合物)7.04-6.87(m,3H),6.67(m,1H)6.04(m,2H),5.09-4.95(m,3H),4.85-4.71(m,2H),4.26(m,2H),2.69(m,2H),2.36-2.14(m,3H),2.10(m,2H),1.89-1.64(m,6H),1.11(m,9H)；ES+MS：590.47(M+1)
實例139：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.25(m,1H),6.90(m,2H),6.67(m,1H),5.06-4.99(m,3H),4.48(m,2H),4.27(m,2H),3.88(m,3H),2.70(m,2H),2.35-2.14(m,8H),1.87-1.63(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：590.57(M+1)。
實例140：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：6.88(m,2H),6.71(m,2H),5.06-4.98(m,3H),4.74(m,2H),4.27(m,2H),3.86(m,3H),2.89(m,2H),2.35-2.20(m,3H),2.13(m,2H),1.86-1.69(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.55(M+1)。
實例141：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氟-2-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.28(m,1H),7.10(m,2H),6.67(m,1H),5.06-4.99(m,3H),4.49(m,2H),4.28(m,2H),2.69(m,2H),2.36-2.12(m,8H),1.87-1.65(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.55(M+1)。
實例142：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(2-甲基菸醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：8.91(s,1H),8.16(m,1H),7.74(m,1H),6.65(m,1H),5.06(m,3H),4.54(m,2H),4.28(m,2H),2.85(m,3H),2.70(m,2H),2.27(m,5H),1.76(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：561.55(M+1)。
實例143：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(5-甲氧基菸醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：8.51(m,2H),7.54(bs,1H),6.68(m,1H),5.07-4.99(m,3H),4.86-4.74(m,2H),4.27(m,2H),3.95(m,3H),2.69(m,2H),2.37-2.21(m,3H),2.13(m,2H),1.85-1.69(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：577.56(M+1)。
實例144：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氟-4-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.32-7.23(m,3H),6.67(m,1H),5.06-4.99(m,3H),4.76(m,2H),4.27(m,2H),2.69(m,2H),2.35-2.19(m,6H),2.13(m,2H),1.86-1.69(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.51(M+1)。
實例145：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.45-7.39(m,2H),7.08(m,1H),6.67(m,1H),5.06-4.99(m,3H),4.76(m,2H),4.27(m,2H),2.69(m,2H),2.35-2.12(m,8H),1.86-1.69(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.50(M+1)。
實例146：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(2-甲基苯甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.36-7.27(m,4H),6.67(m,1H),5.06-5.00(m,3H),4.49(m,2H),4.28(m,2H),2.69(m,2H),2.39-2.12(m,8H),1.87-1.63(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：560.53(M+1)。
實例147：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氯苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.57(s,1H),7.46-7.41(m,3H),6.68(m,1H),5.06-4.99(m,3H),4.73(m,2H),4.27(m,2H),2.69(m,2H),2.35-2.12(m,5H),1.86-1.69(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：580.48(M+1)。
實例148：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.20-6.99(m,3H),6.67(m,1H),5.06-4.99(m,3H),4.67(m,2H),4.27(m,2H),3.95(m,3H),2.69(m,2H),2.35-2.12(m,5H),1.88-1.66(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.55(M+1)。
實例149：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(3-甲基苯甲醯環)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.39-7.27(m,4H),6.68(m,1H),5.07-5.00(m,3H),4.75(m,2H),4.28(m,2H),2.70(m,2H),2.42(m,3H),2.35-2.11(m,5H),1.87-1.68(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：560.55(M+1)。
實例150：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(5-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.12-7.07(m,2H),6.94(m,1H),6.68(m,1H),5.07(s,1H),4.99(m,2H),4.62-4.57(m,2H),4.27(m,2H),3.86(m,3H),2.69(m,2H),2.34-2.12(m,5H),1.88-1.66(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.55(M+1)。
實例151：(S)-2-((M)-2-(苯并[b]噻吩-4-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.99(m,1H),7.57(m,1H),7.50-7.41(m,3H),6.67(m,1H),5.14-5.06(m,3H),4.67-4.59(m,2H),4.27(m,2H),4.70(m,2H),2.38-2.08(m,5H),1.89-1.59(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：602.49(M+1)。
實例152：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：7.31-7.27(m,2H),6.94(m,1H),6.68(m,1H),5.07-4.99(m,3H),4.82-4.74(m,2H),4.66(m,2H),4.27(m,2H),3.29(m,2H),2.70(m,2H),2.34-2.12(m,5H),1.87-1.68(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：588.48(M+1)。
實例153：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：6.98-6.90(m,3H),6.68(m,1H),5.07(s,1H),4.99(m,2H),4.63(m,2H),4.33-4.25(m,6H),2.70(m,2H),2.34-2.12(m,5H),1.87-1.67(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：604.51(M+1)。
實例154：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物：8.09(m,1H),8.02(m,1H),7.65(m,1H),7.49(m,1H),6.68(m,1H),5.08-5.05(m,3H),4.81(m,2H),4.27(m,2H),4.14(m,3H),2.69(m,2H),2.37-2.12(m,5H),1.88-1.66(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：600.5(M+1)。
實例155：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-(第三丁基)苯甲醯基)-6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.59-7.11(m,4H),6.66(m,1H),5.10-4.34(m,5H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.37-2.07(m,6 H),1.91-1.21(m,17H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：602.48(M+1)。
實例156：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.19(m,1H),7.05(m,2H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.77(m,2H),4.25(m,2H),3.86(m,3H),2.67(m,2H),2.37-2.14(m,6H),2.10(m,2H),1.90-1.63(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：590.40(M+1)；1179.88(2M+1)。
實例157：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,5-二甲基苯甲醯基)-6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.19-7.04(m,3H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.48(m,2H),4.25(m,2H),2.0-2.05(m,11H),1.89-1.59(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：574.40(M+1)；1147.97(2M+1)。
實例158：(S)-2-(2-苯甲醯基-6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.58(m,2H),7.49(m,3H),6.68(m,1H),5.04(m,3H),4.75(m,2H),4.27(m,2H),2.69(m,2H),2.40-2.04(m,5H),1.91-1.63(m,6H)1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：546.52(M+1)；1091.89(2M+1)。
實例159：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.36(m,1H),7.17-6.95(m,3H),6.65(m,1H),5.01(m,3H),4.73(m,2H),4.25(m,2H),3.84(m,3H),2.67(m,2H),2.38-2.01(m,5H),1.88-1.59(m,6H)1.10(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：576.54(M+1)；1152.00(2M+1)。
實例160：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.20(m,1H),6.95-6.79(m,2H),6.68(m,1H),5.03(m,3H),4.50(m,2H),4.28(m,2H),3.82(m,3H),2.69(m,2H),2.41-2.04(m,8H),1.93-1.59(m,6H)1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：590.58(M+1)；1180.00(2M+1)。
實例161：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-4-羰基)-6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.36-7.29(m,1H),7.26-7.14(m,2H),6.68(t,J=12.8Hz,1H),5.07(br.s.,1H),5.01(d,J=15.7Hz,2H),4.60(d,J=14.7Hz,2H),4.34-4.18(m,2H),3.07-2.88(m,4H),2.78-2.59(m,2H),2.35(s,1.5H),2.21-2.04(m,5.5H),1.91-1.79(m,4.5H),1.65(s,1.5H),1.19-1.07(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=586.59(M+1)。
實例162：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.32-7.25(m,1H),7.24-7.12(m,2H),6.68(t,J=10.6Hz,1H),5.08(br.s.,1H),5.03(d,J=15.0Hz,2H),4.77(d,J=15.5Hz,2H),4.35-4.21(m,2H),2.84-2.58(m,2H),2.44-2.05(m,5H),1.93-1.62(m,6H),1.14(d,J=6.6Hz,9H)；LCMS(m/z)ES+=626.50(M+1)。
實例163-167係以與實例105類似之方式製得。
實例163：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6- (對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.53-7.43(m,1H),7.34(td,J=1.9,7.5Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.20-7.03(m,3H),5.04(d,J=4.4Hz,1H),4.91(br.s.,2H),4.60(br.s,2H),3.89(d,J=5.1Hz,3H),2.41(d,J=8.3Hz,3H),2.38-2.10(m,3H),1.97-1.68(m,3H),0.93(d,J=9.2Hz,9H)；LCMS(m/z)ES+=502.52(M+1)。
實例164：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.36(t,J=7.1Hz,1H),7.32-7.18(m,4H),7.09(dd,J=7.7,12.5Hz,1H),6.96(dt,J=5.7,7.5Hz,1H),5.05(d,J=3.2Hz,1H),4.91(br.s.,2H),4.77(br.s.,2H),4.66(q,J=8.5Hz,2H),3.37-3.22(m,2H),2.42(d,J=6.6Hz,3H),2.38-2.13(m,3H),1.97-1.71(m,3H),0.93(d,J=7.1Hz,9H)；LCMS(m/z)ES+=514.54(M+1)。
實例165：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.55(t,J=8.1Hz,1H),7.37-7.19(m,6H),7.16-6.98(m,1H),6.48(d,J=3.0Hz,1H),5.10-4.97(m,3H),4.67(d,J=3.2Hz,2H),3.87(d,J=7.4Hz,3H),2.49-2.32(m,4.5H),2.06(s,1.5H),1.96(s,1.5H),1.63(s,1.5H),0.94(s,4.5H),0.90(s,4.5H)；LCMS(m/z)ES+=525.57(M+1)。
實例166：(S)-2-(2-(苯并[b]噻吩-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.08(t,J=7.7Hz,1H),7.73(t,J=5.1Hz,1H),7.61-7.40(m,3H),7.34-7.19(m,3H),7.15-6.98(m,1H),5.12-4.99(m,3H),4.63(d,J=3.5Hz,2H),2.46-2.35(m,4.5H),2.08(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.65(s,1.5H),0.94(s,4.5H),0.90(s,4.5H)；LCMS(m/z)ES+=528.50(M+1)。
實例167：(S)-2-(2-(苯并呋喃-7-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.87(d,J=5.4Hz,1H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=5.4Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.34-7.19(m,3H),7.15-7.02(m,1H),7.02-6.93(m,1H),5.12-4.98(m,3H),4.75-4.63(m,2H),2.49-2.33(m,4.5H),2.09(s,1.5H),1.96(s,1.5H),1.66(s,1.5H),0.93(d,J=13.5Hz,9H)LCMS(m/z)ES+=512.51(M+1)。
實例168-200係以與實例103類似之方式製得。
實例168：(S)-2-((M)-2-(1-萘甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.92(m,3H),7.54(m,4H),6.65(m,1H),5.21-4.99(m,3H),4.57-4.41(m,2H),4.24(m,2H),2.65(m,2H),2.42-1.95(m,5H),1.90-1.46(m,6H),1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：596.55(M+1)；1192.95(2M+1)。
實例169：(S)-2-((M)-2-(苯并呋喃-7-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.69(m,2H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),6.86(m,1H),6.65(m,1H),5.07(m,3H),4.69(m,2H),4.25(m,2H),2.66(m,2H),2.40-2.00(m,5H),1.92-1.53(m,6H),1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：586.38(M+1)；1172.50(2M+1)。
實例170：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,5-二氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.10(m,2H),6.93(m,1H),6.66(m,1H),5.10-4.91(m,3H),4.72(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.37-2,05(m,5H),1.89-1.65(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：582.51(M+1)；1163.80(2M+1)。
實例171：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氯-4-氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.66(m,1H),7.48(m,1H),7.24(m,1H),6.66(m,1H),5.00(m,3H),4.73(m,2H),4.26(m,2H),2.67(m,2H),2.37-2.04(m,5H),1.89-1.64(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：598.34(M+1)；1197.48(2M+1)。
實例172：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氯-2-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.43(m,1H),7.21(m,2H),6.65(m,1H),5.01(m,3H),4.46(m,2H),4.25(m,2H),2.67(m,2H),2.43-2.04(m,8H),1.90-1.60(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：598.35(M+1)；1189.84(2M+1)。
實例173：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(3,4,5-三氟苯甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.25(m,2H),6.66(m,1H),5.12-4.91(m,3H),4.74(m,2H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.36-2.05(m,5H),1.89-1.65(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：600.52(M+1)。
實例174：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(4-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.59(m,2H),7.16(m,2H),6.66(m,1H),5.03(m,3H),4.74(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.38-2.04(m,5H),1.90-1.62(m,6H),1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：564.53(M+1)；1127.26(2M+1)。
實例175：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4-氯-3,5-二氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.22(m,2H),6.66(m,1H),5.03(m,3H),4.72(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.38-2.05(m,5H),1.90-1.66(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：616.31(M+1)。
實例176：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,3-二氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.23(m,3H),6.65(m,1H),5.01(m,3H),4.66(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.39-2.03(m,5H),1.90-1.63(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：582.35(M+1)；1163.74(2M+1)。
實例177：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(5-氟-2-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.26(m,1H),7.01(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.48(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.38-2.04(m,8H),1.90-1.60(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.38(M+1)；1156.42(2M+1)。
實例178：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氟-5-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.15(m,1H),7.10-6.93(m,2H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.71(m,2H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.45-2.04(m,8H),1.91-1.63(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.45(M+1)；1155.76(2M+1)。
實例179：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.08(m,1H),6.94(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.68(m,2H),4.26(m,2H),3.81(m,3H),2.68(m,2H),2.38-2.03(m,5H),1.91-1.63(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.49(M+1)；1187.73(2M+1)。
實例180：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.21(m,1H),7.13(m,2H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.75(m,2H),4.25(m,2H),3.92(m,3H),2.67(m,2H),2.38-2.02(m,5H),1.92-1.64(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.48(M+1)；1178.78(2M+1)。
實例181：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氯-5-氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.36(m,1H),7.19(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.71(m,2H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.37-2.04(m,5H),1.90-1.65(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：598.35(M+1)；1197.65(2M+1)。
實例182：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(5-甲基菸醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)8.92(m,1H),8.74(m,1H),8.23(m,1H),6.66(m,1H),5.04(m,3H),4.81(m,2H),4.26(m,2H),2.76-2.53(m,5H),2.39-2.04(m,5H),1.92-1.64(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：561.37(M+1)；1121.84(2M+1)。
實例183：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.19(m,1H),7.12(s,1H),6.87(m,1H),6.66(m,1H),5.00(m,3H),4.59(m,2H),4.25(m,2H),3.83(m,3H),2.68(m,2H),2.38-2.04(m,8H),1.91- 1.60(m,6H),1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：590.40(M+1)；1179.86(2M+1)。
實例184：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-甲基吡啶醯基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)8.69(m,1H),7.92(m,2H),7.43(m,1H),6.69(m,1H),5.15(m,5H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.38-2.05(m,5H),1.89-1.70(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：547.34(M+1)；1116.34(2M+23)。
實例185：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(5-氯-2-甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.26(m,3H),6.66(m,1H),5.00(m,3H),4.48(m,2H),4.25(m,2H),2.67(m,2H),2.39-2.04(m,8H),1.91-1.60(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.34(M+1)；1187.87(2M+1)。
實例186：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,4-二氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.49-7.20(m,3H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.74(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.38-2.04(m,5H),1.91-1.64(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：582.35(M+1)；1185.63(2M+23)。
實例187：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.37(m,2H),7.03(m,1H),6.67(m,1H),5.01(m,3H),4.78(m,2H),4.25(m,2H),3.94(m,3H),2.68(m,2H),2.36-2.05(m,5H),1.88-1.65(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.39(M+1),1187.75(M+23)。
實例188：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,5-二氯-4-氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.55(m,2H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.73(m,2H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.36-2.04(m,5H),1.89-1.66(m,6H)1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：632.33(M+1)。
實例189：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,4-二甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.17(m,1H),7.08(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.48(m,2H),4.25(m,2H),2.71-2.05(m,13H),1.90-1.58(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：574.58(M+1),1147.92(2M+1)。
實例190：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(4-甲基苯甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.48(m,2H),7.26(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.75(m,2H),4.26(m,2H),2.67(m,2H),2.46-2.04(m,8H),1.88-1.62(m,6H)1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：560.35(M+1),1119.78(2M+1)。
實例191：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.15(m,2H),7.09(m,1H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.71(m,2H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.40-2.05(m,11H),1.89-1.62(m,6H)1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：574.38(M+1),1148.62(2M+1)。
實例192：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.42(m,2H),6.86(m,1H),6.67(m,1H),5.01(m,3H),4.79(m,2H),4.25(m,2H),3.87(m,3H),2.68(m,2H),2.36-2.05(m,8H),1.89-1.64(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：590.53(M+1),1179.89(2M+1)。
實例193：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,3-二甲基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.23-7.09(m,3H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.47(m,2H),4.25(m,2H),2.67(m,2H),2.38-2.04(m,11H),1.90-1.58(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：574.54(M+1),1147.86(2M+1)。
實例194：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氯-4,5-二氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.48-7.31(m,2H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.73(m,2H),4.25(m,2H),2.68(m,2H),2.36-2.05(m,5H),1.88-1.65(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：616.46(M+1)。
實例195：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3-氟-2-甲氧基苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.22-7.06(m,3H),6.66(m,1H),5.10-4.93(m,3H),4.58(m,2H),4.25(m,2H),3.98(m,3H),2.67(m,2H),2.37-2.04(m,5H),1.89-1.60(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：594.60(M+1),1187.90(2M+1)。
實例196：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(4-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.57(m,2H),6.96(m,2H),6.67(m,1H),5.03(m,3H),4.79(m,2H),4.25(m,2H),3.86(m,3H),2.67(m,2H),2.37-2.05(m,5H),1.89-1.64(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：576.34(M+1),1152.61(2M+1)。
實例197：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.29(m,1H),7.11-6.94(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.63(m,1H),4.41(m,1H),4.25(m,2H),2.67(m,2H),2.40-2.05(m,8H),1.90-1.60(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：578.36(M+1),1155.65(2M+1)。
實例198：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4-氯苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.53(m,2H),7.45(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.72(m,2H),4.25(m,2H),2.67(m,2H),2.36-2.05(m,5H),1.89-1.63(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：580.32(M+1)。
實例199：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(2-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.41(m,1H),7.32(m,1H),7.01(m,2H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.57(m,2H),4.26(m,2H),3.86(m,3H),2.68(m,2H),2.38-2.05(m,5H),1.90-1.58(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：576.36(M+1),1173.75 (2M+23)。
實例200：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(CDCl3)：7.20(m,1H),6.89-6.74(m,2H),6.66(m,1H),5.01(m,3H),4.59(m,2H),4.25(m,2H),3.84(m,3H),2.67(m,2H),2.45-2.02(m,8H),1.90-1.59(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS ES+(m/z)：590.52(M+1)；1179.82(2M+1)。
實例201：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)肼羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
於0℃下將(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(20mg,0.044mmol)於2mL THF中之溶液逐滴添加至1mL THF中之光氣(0.058mL,0.110mmol)中。將反應物緩慢升溫至室溫並攪拌1小時，隨後濃縮成褐色油狀物並重新溶解於2mL THF中。將溶液冷卻至0℃並逐滴添加吡啶(3.91μl,0.048mmol)，之後添加3-氟苯甲醯肼(33.8mg,0.220mmol)溶解於2mL THF中之溶液。將溶液緩慢升溫至室溫並攪拌2小時。移除溶劑以留下褐色油狀物。將油狀物溶解於EtOAc中，用1M HCl、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。藉由HPLC純化油狀物，以產生白色固體狀標題化合物(9.6mg,0.015mmol,34.4%產率)。LCMS(ES+)(m/z)：636.41(M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)肼羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(9.6mg,0.015mmol)及burgess試劑(10.80mg,0.045mmol)於2mL DCM中之溶液於70℃下在密封微波小瓶中加熱30分鐘。將溶液用DCM稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶析)純化，以產生紫色油狀標題化合物(9.33mg)。LCMS(ES+)(m/z)：618.53(M+1)。
步驟3：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(5- (3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-2-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(9.33mg,0.015mmol)於2mL二噁烷中之溶液中添加LiOH(0.227mL,0.227mmol)。將溶液加熱至70℃並攪拌過夜。藉由LCMS顯示SM保留，添加另一10當量LiOH並加熱至80℃並持續1小時。將溶液濃縮並重新溶解於EtoAC中，用1M HCl、鹽水洗滌並移除溶劑。藉由HPLC純化所得油狀物，以產生白色粉末狀標題化合物(1.8mg,2.98μmol,19.74%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.78(m,1H),7.67(m,1H),7.46(m,1H),7.17(m,1H),6.70(m,1H),5.10(m,1H),4.96(m,4H),4.26(m,2H),2.69(m,2H),2.34(m,3H),2.12(m,2H),1.85(m,6H),1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：604.39(M+1)。
實例202：(S)-2-((M)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
步驟1 (S)-2-((M)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯.
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(10mg,0.022mmol)、2-氯苯并[d]噁唑(5.01μl,0.044mmol)及K2CO3(6.07mg,0.044mmol)於2mL DMF中之溶液於150℃下在密封微波小瓶中加熱30分鐘。將溶液用二乙醚稀釋並用×2水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶析)純化，以產生無色油狀標題化合物(10mg)。LCMS(ES+)(m/z)：573.42
步驟2 (S)-2-((M)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸.
向(S)-2-((M)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸甲酯(10mg,0.017mmol)於2mL二噁烷中之溶液中添加LiOH(0.262mL,0.262mmol)。將溶液加熱至70℃並攪拌過夜。藉由LCMS顯示SM保留，添加另一10當量LiOH並加熱至80℃並持續1小時。將溶液濃縮並重新溶解於EtoAC中，用1M HCl、鹽水洗滌並移除溶劑。藉由HPLC純化所得油狀物，以產生白色粉末狀標題化合物(2.5mg,4.48μmol,25.6%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),6.70(m,1H),5.06(m,5H),4.26(m,2H),2.69(m,2H),2.34(m,3H),2.12(m,2H),1.85(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：559.36(M+1)；581.37 (M+23)。
實例203：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(5-(3,4-二氟苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以與實例201中所述之方式類似之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.20-7.01(m,3H),6.67(m,1H),5.07(m,1H),4.82(m,4H),4.26(m,2H),4.07(m,3H),2.68(m,2H),2.29(m,3H),2.11(m,2H),1.87-1.75(m,6H)1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：636.54(M+1),658.54(M+23)。
實例204：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以與實例202中所述之方式類似之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.21(m,1H),7.10(m,1H),6.73(m,2H),5.13-4.93(m,5H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.34(m,3H),2.12(m,2H),1.85(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：577.34(M+1)；600.42(2M+1)。
實例205：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-((M)-2-甲基六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.67(m,1H),5.05(m,1H),4.74(m,4H),4.25(m,2H),3.15(m,1H),3.07(m,1H),2.68(m,2H),2.26(m,3H),2.11(m,2H),1.88-1.46(m,9H),1.30-1.07(m,16H)。LCMS(ES+)(m/z)：667.43(M+1)；1134.06(2M+1)。
實例206：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4,4-二甲基氮雜環庚烷-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.67(m,1H),5.06(m,1H),4.75(m,4H),4.25(m,2H),3.41(m,4H),2.68(m,2H),2.32-2.04(m,5H),1.90-1.70(m,8H),1.64(m,2H),1.44(m,2H),1.11(m,9H),0.96(m,6H)。LCMS(ES+)(m/z)：595.46(M+1)；1189.97(2M+1)。
實例207：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)- 4,7-二甲基-2-(新戊基胺甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.67(m,1H),5.06(m,1H),4.69(m,4H),4.40(m,1H),4.26(m,2H),3.14(m,2H),2.68(m,2H),2.28(m,3H),2.11(m,2H),1.85(m,3H),1.78(m,3H),1.12(m,9H),0.94(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：555.41(M+1)；1109.97(2M+1)。
實例208：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(吡咯啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.68(m,1H),5.05(m,1H),4.77(m,4H),4.25(m,2H),3.48(m,4H),2.68(m,2H),2.27(m,3H),2.11(m,2H),1.96-1.72(m,10H),1.11(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：539.37(M+1)；1077.80(2M+1)。
實例209：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-((S)-3-甲基嗎啉-4-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.67(m,1H),5.05(m,1H),4.76(m,4H),4.26(m,2H),3.93-3.56(m,5H),3.38(m,2H),2.68(m,2H),2.27(m,3H),2.11(m,2H),1.85(m,3H),1.77(m,3H),1.35(m,3H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：569.38(M+1)；1137.83(2M+1)。
實例210：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯
於0℃下向光氣(0.464mL,0.878mmol)於2mL THF中之溶液中逐滴添加3-氟苯胺(0.042mL,0.439mmol)於3mL THF中之溶液。將溶液攪拌30分鐘，隨後緩慢升溫至室溫並移除溶劑。將油狀物重新溶解 於2mL THF中並冷卻至0℃。逐滴添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(40mg,0.088mmol)於3mL THF中之溶液。將溶液攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫並移除溶劑。將紫色油狀物溶解於EtOAc中，用1M HCl、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並移除溶劑。藉由HPLC純化油狀物，以產生白色固體狀標題化合物(6.9mg)。LCMS(ES+)(m/z)：593.43(M+1)；1185.77(2M+1)。
步驟2：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-2-((3-氟苯基)胺甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(6.9mg,0.012mmol)於2mL二噁烷中之溶液中添加LiOH(0.175mL,0.175mmol)。將溶液加熱至70℃並攪拌過夜。將溶液濃縮並溶解於EtoAc中，用1M HCl、鹽水洗滌並移除溶劑。藉由HPLC純化所得油狀物，以產生白色粉末狀標題化合物(1.2mg,2.074μmol,17.81%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.45(m,1H),7.30-7.09(m,2H),6.72(m,2H),6.35(s,1H),5.08(s,1H),4.81(m,4H),4.26(m,2H),2.69(m,2H),2.31(s,3H),2.12(m,2H),1.89-1.77(m,6H)1.13(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：579.55(M+1),1180.53(2M+23)。
實例211：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4,4-二甲基六氫吡啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.66(m,1H),5.05(m,1H),4.75(m,4H),4.26(m,2H),3.31(m,4H),2.67(m,2H),2.27(m,3H),2.11(m,2H),1.84(s,3H),1.75(s,3H),1.42(m,4H),1.11(s,9H),0.99(s,6H)。LCMS(ES+)(m/z)：581.59(M+1)；1161.98(2M+1)。
實例212：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.67(m,1H),5.02(m,3H),4.54(m,2H),4.24(m,2H),4.09(m,1H),3.59-3.39(m,2H),2.68(m,2H),2.28(s,3H),2.11(m,2H),1.98-1.71(m,8H),1.49(m,1H),1.21(m,3H),1.12(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：553.41(M+1)；1105.94(2M+1)。
實例213：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.66(m,1H),5.06(s,1H),4.78(m,4H),4.25(m,2H),3.48(m,4H),2.67(m,2H),2.27(s,3H),2.16-1.98(m,6H),1.85(3,3H),1.77(s,3H),1.12(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：589.42(M+1)；1177.87(2M+1)。
實例214：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)6.67(m,1H),5.05(m,1H),4.77(m,4H),4.26(m,2H),3.58(m,2H),3.23(s,2H),2.68(m,2H),2.27(m,3H),2.11(m,2H),1.88-1.64(m,8H),1.11(m,15H)。LCMS(ES+)(m/z)：567.60(M+1)；1134.06(2M+1)。
實例215：((S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例129之方式製得，只是在步驟1中使用(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(旋轉異構物之混合物)6.69(m,1H),5.08(s,1H),4.86(m,4H),4.27(m,2H),3.65(m,2H),3.45(m,2H),2.69(m,2H),2.28(m,3H),2.13(m,2H),1.78(m,3H),1.74-1.59(br.m,9H),1.14(m,9H)；LCMS(ES+)(m/z)：525.52
實例216：(S)-2-((M)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基甲基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
標題化合物係以類似於實例8之方式製得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.94-6.87(m,3H),6.65(m,1H),5.97(m,2H),5.05-4.90(m,3H),4.53-4.08(m,6H),2.67(m,2H),2.37-2.01(m,5H),1.75(m,6H),1.10(s,9H)；LCMS(ES+)(m/z)：576.4(M+1)。
實例217：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(苯氧基羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1 5-((S)-1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-6-((M)-8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-2-甲酸苯基酯
於0℃下向氯甲酸苯基酯(0.022mL,0.176mmol)於2mL THF中之溶液中添加(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-((M)-8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(40mg,0.088mmol)於2mL THF中之溶液。將溶液緩慢升溫至室溫並攪拌2h。將溶液在真空中濃縮，溶解於乙酸乙酯中，用1M HCl、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並移除溶劑，以得到綠色油狀標題化合物(50.5mg)。LCMS(ES+)(m/z)：598.42(M+23)。
步驟2 (S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(苯氧基羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
向(M)-5-((S)-1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-2-甲酸苯基酯(50.5mg,0.088mmol)於6mL二噁烷中之溶液中添加LiOH(1.316mL,1.316mmol)。將溶液加熱至70℃並攪拌過夜。藉由LCMS顯示SM保留，添加另一10當量LiOH並加熱至80℃並持續1小時。將溶液濃縮並重新溶解於EtoAC中，用1M HCl、鹽水洗滌並移除溶劑。藉由HPLC純化所得油狀物，以產生白色粉末狀標題化合物(5.5mg,9.79μmol,11.16%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.38(m,2H),7.20(m,3H),6.69(m,1H),5.08(m,1H),4.97-4.76(m,4H),4.27(m,2H),2.68(m,2H),2.30(m,3H),2.12(m,2H),1.92-1.74(m,6H),1.14(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：562.33(M+1)；1145.74(2M+23)。
實例218：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-((3-氟苯基)磺醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例5之方式製得，只是在步驟1中使用(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(-6-(8-氟-5-甲基唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.71(m,1H),7.62(m,1H),7.54(m,1H),7.31(m,1H),6.62(m,1H),5.02(s,1H),4.63(m,4H),4.25(m,2H),2.66(m,2H),2.21(s,3H),2.10(m,2H),1.83-1.68(m,6H),1.10(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：600.49(M+1)。
除非另外指明，否則以下化合物係以使用上文概述之程序之方式製得。
實例219：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-甲基苯甲醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.41(m,3H),7.31(d,3H),7.24(d,1H),7.02-7.13(m,1H),5.18(s,1H),4.99-5.10(m,2H),4.43-4.55(m,2H),2.44(d,3H),2.40(d,3H),2.34(s,1.5H),2.13(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.76(s,1.5H),1.00(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：486.48(M+1),508.40(M+23),971.69(2M+1),993.71(2M+23)。
實例220：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氯苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對- 甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(br.s.,1H),7.41-7.52(m,3H),7.33-7.40(m,1H),7.23(s,2H),7.01-7.12(m,1H),5.16(s,1H),4.96(s,2H),4.72(d,2H),2.42(d,3H),2.32(s,1.5H),2.16(s,1.5H),1.95(s,1.5H),1.80(s,1.5H),0.99(d,J=8.53Hz,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：506.50(M+1),528.45(M+23),1011.75(2M+1),1033.69(2M+23)。
實例221：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(br.s,1H),7.25(br.S,4H),7.04-7.15(m,2H),5.18(s,1H),4.97-5.11(m,2H),4.46-4.56(m,2H),2.44(d,3H),2.25-2.37(m,4.5H),2.14(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.78(s,1.5H),1.00-1.03(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：504.45(M+1),526.47(M+23),1007.75(2M+1),1029.72(2M+23)。
實例222：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-4,7-二 甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(d,1H),7.16-7.25(m,3H),6.97-7.11(m,3H),5.15(s,1H),4.89-5.10(m,2H),4.76(d,2H),3.87(d,3H),2.41(d,3H),2.31(s,1.5H),2.27(d,3H),2.14(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.78(s,1.5H),0.98(d,9 H)。LCMS(ES+)(m/z)：516.49(M+1),538.52(M+23),1031.81(2M+1)。
實例223：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑e-5-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(dd,1H),7.37(d,1H),7.23-7.30(m,2H),7.09(t,1H),6.67(dd,1H),5.19(s,1H),4.86-5.12(m,4H),4.09-4.19(m,3H),2.39-2.52(m,3H),2.34(s,1.5H),2.25(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),0.94-1.10(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.45(M+1),973.94(2M+23)。
實例224：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-(第三丁基)苯甲醯基)-4,7-二甲 基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.61(m,3H),7.38(d,1H),7.22-7.29(m,3H),7.08(dd,1H),5.18(s,1H),5.08(d,1H),5.00(d,1H),4.82(d,2H),2.44(d,3H),2.34(s,1.5H),2.19(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.83(s,1.5H),1.38(d,9H),1.00(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：528.52(M+1),1055.74(2M+1),1077.86(2M+23)。
實例225：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(3-甲基苯甲醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.47(m,4H),7.21-7.32(m,3H),7.08(dd,1H),5.18(s,1H),4.91-5.13(m,2H),4.75(d,2H),2.38-2.50(m,6H),2.34(s,1.5H),2.17(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.80(s,1.5H),1.01(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：486.50(M+1),508.51(M+23),971.67(2M+1),993.73(2M+23)。
實例226：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氯-5-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6- (對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(br.s.,2H),7.16-7.34(m,4H),6.99-7.16(m,1H),5.18(br.s.,1H),4.90-5.13(m,2H),4.76(s,2H),2.39-2.62(m,3H),1.5H),2.20(br.s.,1.5H),1.97(br.s.,1.5H),1.83(br.s.,1.5H),1.01(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：524.39(M+1),546.33(M+23),1046.69(2M+1),1069.35(2M+23)。
實例227：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66-7.90(m,4H),7.18-7.32(m,3H),7.06(d,1H),5.18(br.s.,1H),4.90-5.14(m,2H),4.75(s,1H),4.71(s,1H),2.44(d,3H),2.35(br.s.,1.5H),2.17(br.s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.81(s,1.5H),1.01(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：540.44(M+1),562.39(M+23),1079.60(2M+1)。
實例228：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(環丁烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(d,1H),7.22-7.31(m,2H),7.09(br.s,1H),5.19(d,1H),4.65-4.88(m,4H),3.31-3.43(m,1H),2.39-2.53(m,6H),2.22-2.35(m,5H),2.02-2.12(m,2H),1.90-2.02(m,4H),1.02(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：450.55(M+1),472.56(M+23),899.84(2M+1),921.82(2M+23)。
實例229：(S)-2-(2-苯甲醯基-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.67(m,2 H),7.46-7.57(m,3 H),7.38(d,J=7.03Hz,1 H),7.21-7.27(m,2 H),7.08(dd,J=19.70,7.15Hz,1 H),5.18(s,1 H),4.92-5.14(m,2 H),4.92-5.14(m,2 H),4.76(d,J=13.30Hz,2 H),2.44(d,J=6.27Hz,3 H),2.35(s,1.5 H),2.17(s,1.5 H),1.98(s,1.5 H),1.80(s,1.5 H),1.00(s,9 H)。LCMS(ES+)(m/z)：472.55(M+1),943.92(2M+1),965.62(2M+23)。
實例230：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-(第三丁基)苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.62(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.31-7.44(m,3H),7.18-7.25(m,2H),7.04(br.s,1H),5.15(s,1H),4.91-5.12(m,2H),4.75(s,1H),4.71(s,1H),2.41(d,3H),2.32(s,1.5H),2.13(s,1.5H),1.95(s,1.5H),1.77(s,1.5H),1.35(d,9H),0.98(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：528.61(M+1),550.55(M+23),1055.95(2M+1),1078.00(2M+23)。
實例231：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((S)-四氫呋喃-3-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(m,3H),7.1(m,1H),5.05(s,1H),4.9(m,2H),4.7(m,2H),4.05(m,1H),3.9(m,2H),3.8(m,1H),3.5(m,1H),2.4(s,3H),2.8(s,3H),2.15(m,2H),1.85(s,3H),0.9(s, 9H)。LCMS(ES+)(m/z)：466.48(M+1)；931.80(2M+1)。
實例232：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-乙氧基丙醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.21(m,2H),7.06(m,1H),5.15(s,1H),4.90-4.67(m,4H),3.82(m,2H),3.54(m,2H),2.69(m,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),1.19(m,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：468.45(M+1)；957.84(2M+23)。
實例233：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-6.91(m,8H),5.14(s,1H),4.90-4.70(m,4H),3.79(m,2H),2.40(s,3H),2.23(d,3H),1.87(d,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：504.42(M+1)；1007.97 (2M+1)。
實例234：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-異丙氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-6.93(m,8H),5.14(s,1H),5.09-4.52(m,5H),2.40(d,3H),2.33-2.09(m,3H),1.96-1.73(m,3H),1.34(m,6H),0.97(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：530.40(M+1)；1059.85(2M+1)。
實例235：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(5-甲氧基菸醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(旋轉異構物之混合物)8.61(m,1H),8.53(m,1H),8.76(m,1H),7.35(m,1H),7.24(m,2H),7.07(m,1H),5.16(m,1H),5.11-4.67(m,4H),4.00(d,3H),2.42(d,3H),2.36-2.12(m,3H),2.00-1.77(m,3H),0.99(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)： 503.43(M+1)；1005.73(2M+1)。
實例236：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(5-甲基菸醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(旋轉異構物之混合物)8.92(m,1H),8.75(m,1H),8.23(m,1H),7.35(m,1H),7.24(m,2H),7.07(m,1H),5.16(m,1H),5.11-4.67(m,4H),2.60(d,3H),2.42(d,3H),2.36-2.12(m,3H),2.00-1.77(m,3H),1.00(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：487.45(M+1)；973.72(2M+1)。
實例237：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(m,1H),7.78(m,1H),7.34(m,1H),7.23(m,2H),7.06(m,1H),5.38-4.84(m,5H),3.86(m,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.91(m,3H),0.97(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.42(M+1)；951.88(2M+1)。
實例238：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(m,1H),7.83(m,1H),7.34(m,1H),7.23(m,2H),7.05(m,1H),5.17(m,1H),4.98(m,4H),4.09(s,3H),2.41(s,3H),2.28(m,3H),1.92(m,3H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.42(M+1)；951.82(2M+1)。
實例239：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.02(m,6H),5.22-4.89(m,5H),4.00(s,3H),2.40(m,3H),2.34-2.18(m,3H),1.95-1.80(m,3H),0.98(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.49(M+1)；951.68(2M+1)。
實例240：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑e-3-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-6.85(m,6H),5.40-4.86(m,5H),3.98(m,3H),2.40(m,3H),2.30(m,3H),1.93(m,3H),0.98(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：476.41(M+1)；951.80(2M+1)。
實例241：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)-2-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.02(m,4H),5.40-4.86(m,5H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.88(s,3H),1.60(s,6H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：506.40(M+1)；1033.82(2M+23)。
實例242：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-(第三丁基)苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-6.96(m,8H),5.15(s,1H),5.06-4.32(m,4H),2.40(s,3H),2.14-1.87(m,3H),1.42(m,9H),1.24(m,3H),0.95(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：528.49(M+1)；1056.01(2M+1)。
實例243：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(1-甲基環己烷羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.33-7.24(m,3H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),5.10-4.94(m,3H),4.93-4.71(m,2H),2.42(s,3H),2.37-2.22(m,5H),1.90(s,3H),1.73-1.25(m,11H),0.99-0.84(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=492(M+1)。
實例244：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-甲氧基環己烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸-非鏡像異構物混合物1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.36(d,J=6.5Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),5.17(d,J=3.7Hz,1H),4.96-4.68(m,4H),3.71-3.62(m,1H),3.37(d,J=7.7Hz,3H),3.00-2.85(m,1H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),2.05-1.88(m,5H),1.87-1.73(m,2H),1.73-1.52(m,3H),1.50-1.37(m,1H),1.00(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=508(M+1)。
實例245：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-甲氧基環己烷羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸-非鏡像異構物混合物2
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35(d,J=7.1Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),7.07(d,J=6.1Hz,1H),5.17(d,J=6.8Hz,1H),4.96-4.72(m,4H),3.68(br.s.,0.4H),3.46-3.35(m,3H),3.34-3.22(m,0.6H),2.96(br.s.,0.4H),2.65-2.52(m,0.6H),2.43(s,3H),2.28(d,J=2.9Hz,3H),2.23-2.07(m,1H),2.05-1.86(m,4H),1.80(d,J=11.8Hz,1H),1.71-1.48(m,2H),1.47-1.19(m,3H),1.09-0.93(m,9H)； LCMS(m/z)ES+=508(M+1)。
實例246：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟-3-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.49-7.32(m,3H),7.30-7.19(m,2H),7.15-6.98(m,2H),5.16(s,1H),5.10-4.88(m,2H),4.80-4.67(m,2H),2.47-2.38(m,3H),2.37-2.12(m,6H),1.99-1.74(m,3H),1.06-0.91(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=504(M+1)。
實例247：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,4-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.55-7.44(m,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.13-6.89(m,3H),5.16(s,1H),5.10-4.90(m,2H),4.73-4.57(m,2H),2.47- 2.38(m,3H),2.36-2.09(m,3H),1.99-1.74(m,3H),1.06-0.91(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=508(M+1)。
實例248：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氟-5-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm(旋轉異構物之混合物)7.36-7.15(m,4H),7.13-6.98(m,3H),5.09-5.00(m,1H),4.94(br.s.,2H),4.70(br.s.,2H),3.89-3.74(m,3H),2.47-2.11(m,6H),2.01-1.67(m,3H),1.02-0.80(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=520(M+1)。
實例249：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(5-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm(旋轉異構物之混合物)7.32-7.18(m,4H),7.14-7.03(m,1H),6.99-6.86(m,2H),5.08-5.01(m,1H),4.97-4.91(m,2H),4.58-4.51(m,2H),3.85-3.76(m,3H),2.47- 2.39(m,3H),2.37(s,1.5H),2.26(s,3H),2.15(s,1.5H),1.98-1.66(m,3H),0.99-0.86(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=516(M+1)。
實例250：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-甲氧基-5-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm(旋轉異構物之混合物)7.34-7.22(m,4H),7.18-7.13(m,1H),7.13-6.99(m,2H),5.09-4.99(m,1H),4.92-4.88(m,2H),4.60(br.s,2H),3.89-3.81(m,3H),2.45-2.39(m,3H),2.38-2.30(m,4.5H),2.15(s,1.5H),1.93(s,1.5H),1.72(s,1.5H),0.98-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=516(M+1)。
實例251：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm(旋轉異構物之混合物)7.42-7.34(m,1H),7.32-7.18(m,5H),7.15-7.03(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.98-4.93(m,2H),4.85-4.80(m,2H),3.98-3.89(m,3H),2.46- 2.39(m,3H),2.39-2.17(m,3H),1.97-1.73(m,3H),0.98-0.86(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=520(M+1)。
實例252：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氯-4-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.88-7.78(m,1H),7.71-7.59(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.32-7.21(m,3H),7.13-7.01(m,1H),5.06-5.02(m,1H),4.98-4.93(m,2H),4.85-4.78(m,2H),2.46-2.39(m,3H),2.38-2.18(m,3H),1.96-1.74(m,3H),0.97-0.88(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=524(M+1)。
實例253：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.37-7.21(m,5H),7.17-6.99(m,2H),5.12-5.03(m,1H),4.96(br.s.,2H),4.69(br.s.,2H),4.02-3.89(m,3H),2.50-2.12(m,6H),2.02-1.69 (m,3H),1.02-0.84(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=520(M+1)。
實例254：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.79-7.64(m,2H),7.37-7.20(m,5H),7.18-7.01(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.01-4.94(m,2H),4.86-4.81(m,2H),2.48-2.40(m,3H),2.40-2.17(m,3H),1.99-1.74(m,3H),0.99-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=490(M+1)。
實例255：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.37-7.25(m,3H),7.23-7.05(m,3H),7.02-6.92(m,1H),5.10-5.04(m,1H),5.00-4.93(m,2H),4.92-4.84(m,2H),4.38-4.27(m,4H),2.49- 2.41(m,3H),2.40-2.20(m,3H),1.99-1.76(m,3H),1.02-0.88(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=530.44(M+1)。
實例256：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊二烯(oxaborole)-6-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.94(br.s.,1H),7.82-7.70(m,1H),7.64-7.52(m,1H),7.39-7.22(m,3H),7.19-7.02(m,1H),5.22-5.14(m,2H),5.10-5.05(m,1H),5.04-4.97(m,2H),4.84-4.76(m,2H),2.49-2.16(m,6H),2.00-1.72(m,3H),1.00-0.89(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=528(M+1)。
實例257：(S)-2-(2-(3-硼苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.15-7.43(m,4H),7.39-7.22(m,3H),7.16-7.02(m,1H),5.10-5.05(m, 1H),5.04-4.95(m,2H),4.85-4.78(m,2H),2.48-2.19(m,6H),2.00-1.73(m,3H),1.01-0.90(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=516(M+1)。
實例258：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.40-7.21(m,4H),7.17-7.00(m,2H),7.00-6.88(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.99-4.94(m,2H),4.56-4.48(m,2H),3.95-3.85(m,3H),2.47-2.36(m,5H),2.24-2.19(m,3H),2.16(s,1H),1.99-1.69(m,3H),1.01-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=516.48(M+1)。
實例259：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-甲基菸醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.78(br.s.,1H),8.60-8.38(m,1H),7.98-7.77(m,1H),7.42-7.22(m,3H),7.20-6.99(m,1H),5.15-5.00(m,3H),4.77-4.62(m,2H),2.77 (br.s.,3H),2.55-2.14(m,6H),2.06-1.74(m,3H),1.02-0.82(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=487(M+1)。
實例260：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(4-甲基菸醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.85(d,J=6.7Hz,1H),8.70(dd,J=5.9,8.4Hz,1H),7.84(dd,J=5.8,9.8Hz,1H),7.34-7.21(m,3H),7.14-7.00(m,1H),5.10-4.97(m,3H),4.72-4.57(m,2H),2.64-2.54(m,3H),2.47-2.13(m,6H),2.00-1.70(m,3H),1.00-0.85(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=487(M+1)。
實例261：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,4-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.68-7.58(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.33-7.21(m,3H),7.14-7.02(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.99-4.93(m,2H),4.85- 4.79(m,2H),2.47-2.39(m,3H),2.38-2.18(m,3H),1.96-1.75(m,3H),0.98-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=508(M+1)。
實例262：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,5-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.39-7.21(m,6H),7.15-7.03(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.97-4.91(m,2H),4.74-4.68(m,2H),2.47-2.39(m,3H),2.38-2.15(m,3H),1.98-1.74(m,3H),0.97-0.88(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=508(M+1)。
實例263：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(5-氯-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.48-7.18(m,6H),7.15-7.00(m,1H),5.09-5.02(m,1H),4.95(br.s.,2H),4.55(br.s.,2H),2.48-2.35(m,4.5H),2.32(s,3H),2.16(s,1.5H),1.98 -1.69(m,3H),0.99-0.84(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=520(M+1)。
實例264：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氯-3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.71-7.53(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.34-7.19(m,3H),7.14-7.01(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.98-4.93(m,2H),4.85-4.80(m,2H),2.47-2.39(m,3H),2.38-2.18(m,3H),1.98-1.75(m,3H),0.95-0.86(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=524(M+1)。
實例265：(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.36-7.23(m,3H),7.23-7.17(m,1H),7.14(br.s,1H),7.12-7.03(m,1H),6.99-6.88(m,1H),6.12-5.96(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.98-4.92 (m,2H),4.91-4.79(m,2H),2.49-2.39(m,3H),2.39-2.17(m,3H),1.98-1.76(m,3H),1.01-0.86(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=516.47(M+1)。
實例266：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-胺甲醯基-5-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.01-7.91(m,1H),7.84-7.74(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.33-7.19(m,3H),7.15-7.01(m,1H),5.08-5.04(m,1H),5.01-4.95(m,2H),4.85-4.81(m,2H),2.46-2.40(m,3H),2.39-2.19(m,3H),1.98-1.75(m,3H),0.96-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=533.49(M+1)。
實例267：(S)-3-(5-(第三丁氧基(羧基)甲基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-2-羰基)-5-氟苯甲酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.16- 8.03(m,1H),7.91-7.80(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.32-7.20(m,3H),7.15-7.00(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.99-4.94(m,2H),4.84-4.81(m,2H),2.45-2.39(m,3H),2.38-2.17(m,3H),1.97-1.72(m,3H),0.96-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=534.51(M+1)。
實例268：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-菸醯基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.99-8.87(m,1H),8.82-8.70(m,1H),8.31(tt,J=1.8,8.0Hz,1H),7.73(dt,J=5.3,8.2Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),7.08(dd,J=7.9,15.6Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),5.01-4.96(m,2H),4.94-4.74(m,2H),2.48-2.39(m,3H),2.39-2.17(m,3H),1.99-1.74(m,3H),0.98-0.87(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=473.51(M+1)。
實例269：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(噻唑e-5-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 9.23(d,J=3.8Hz,1H),8.58 (d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.23(m,3H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),5.24(br.s.,2H),5.09(s,1H),5.00(br.s.,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),1.96(d,J=1.8Hz,3H),0.96(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=479.45(M+1)。
實例270：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氯苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.74-7.62(m,2H),7.60-7.47(m,2H),7.37-7.19(m,3H),7.18-7.01(m,1H),5.10-5.04(m,1H),5.02-4.94(m,2H),4.85-4.78(m,2H),2.49-2.41(m,3H),2.40-2.17(m,3H),2.01-1.74(m,3H),1.02-0.85(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=506.44(M+1)。
實例271：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,5-二氯苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.65 (br.s.,3H),7.42-7.21(m,3H),7.18-6.97(m,1H),5.06(br.s.,1H),4.96(br.s.,2H),4.82(br.s.,2H),2.56-2.20(m,6H),2.03-1.74(m,3H),1.08-0.83(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=540.42(M+1)。
實例272：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(噁唑-4-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.61-8.51(m,1H),8.37-8.24(m,1H),7.40-7.23(m,3H),7.20-7.04(m,1H),5.39-5.25(m,2H),5.08(s,1H),5.02-4.94(m,2H),2.44(s,3H),2.40-2.30(m,3H),2.00-1.88(m,3H),0.96(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=463.49(M+1)。
實例273：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-甲基吡啶醯基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.71(br.s.,1H),8.11-7.99(m,1H),7.98-7.83(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.39-7.21(m,3H),7.20-7.03(m,1H),5.17-5.10(m,2H),5.10- 5.05(m,1H),5.04-4.98(m,2H),2.52-2.21(m,6H),2.02-1.78(m,3H),1.06-0.82(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=473.53(M+1)。
實例274：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(2-苯基噁唑-5-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 8.26-8.12(m,2H),8.02(d,J=4.3Hz,1H),7.67-7.50(m,3H),7.42-7.24(m,3H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),5.41-5.23(m,2H),5.10(s,1H),5.05-4.95(m,2H),2.51-2.35(m,6H),2.06-1.91(m,3H),0.97(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=539.52(M+1)。
實例275：(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.45-7.32(m,1H),7.31-7.18(m,2H),7.15-6.86(m,4H),6.15-5.97(m, 2H),5.17(s,1H),5.10-4.86(m,2H),4.85-4.69(m,2H),2.49-2.36(m,3H),2.35-2.10(m,3H),1.98-1.76(m,3H),1.08-0.91(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=516.50(M+1)。
實例276：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,4-二氯苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.74-7.66(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.31-7.18(m,2H),7.13-6.95(m,1H),5.16(s,1H),5.10-4.87(m,2H),4.79-4.64(m,2H),2.47-2.37(m,3H),2.37-2.11(m,3H),1.99-1.76(m,3H),1.05-0.91(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=540.43(M+1)。
實例277：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,4-二氯-5-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.77-7.69(m,1H),7.64-7.54(m,1H),7.36-7.23(m,3H),7.16-7.03(m,1H),5.09-5.03(m,1H),5.01-4.93(m,2H),4.87-4.83(m,2H),2.50-2.41(m,3H),2.40-2.21(m,3H),1.99-1.77(m,3H),1.00-0.90(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=558.43(M+1)。
實例278：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,4-二氟-5-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.41-7.32(m,1H),7.31-7.17(m,4H),7.12-6.98(m,1H),5.16(s,1H),5.09-4.88(m,2H),4.80-4.65(m,2H),2.45-2.40(m,3H),2.40-2.35(m,3H),2.34-2.14(m,3H),1.98-1.79(m,3H),1.04-0.94(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=522.51(M+1)。
實例279：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)-2-(3,4,5-三氟苯甲醯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.67-7.43(m,2H),7.42-7.21(m,3H),7.19-7.00(m,1H),5.06(br.s.,1H),5.01-4.68(m,4H),2.49-2.19(m,6H),2.05-1.69(m,3H),1.06-0.83(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=526.36(M+1)。
實例280：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氯-4,5-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.52-7.42(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.31-7.17(m,2H),7.12-6.97(m,1H),5.17(s,1H),5.10-4.85(m,2H),4.82-4.63(m,2H),2.49-2.37(m,3H),2.36-2.12(m,3H),2.01-1.76(m,3H),1.12-0.93(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=542.44(M+1)。
實例281：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,5-二氯-4-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.63-7.51(m,2H),7.41-7.31(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.14-6.99(m,1H),5.16(s,1H),5.10-4.87(m,2H),4.82-4.63(m,2H),2.48-2.39(m,3H),2.36-2.15(m,3H),1.98-1.78(m,3H),1.07-0.94(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=558.37(M+1)。
實例282：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(4-氯-3,5-二氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.40-7.31(m,1H),7.30-7.18(m,4H),7.13-6.97(m,1H),5.16(s,1H),5.09-4.88(m,2H),4.82-4.61(m,2H),2.48-2.38(m,3H),2.37-2.11(m,3H),1.99-1.76(m,3H),1.07-0.90(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=542.43(M+1)。
實例283：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-(6-甲基菸醯基)-6-(對- 甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 9.09-8.91(m,1H),8.58(t,J=7.8Hz,1H),7.91(t,J=8.5Hz,1H),7.40-7.22(m,3H),7.19-7.00(m,1H),5.15-5.06(m,1H),5.05-4.99(m,2H),4.98-4.80(m,2H),2.91-2.75(m,3H),2.53-2.17(m,6H),2.03-1.76(m,3H),1.04-0.85(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=487.49(M+1)。
實例284：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(2,3-二甲氧基苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.40-7.30(m,1H),7.26-7.11(m,3H),7.10-6.96(m,2H),6.96-6.88(m,1H),5.21-5.10(m,1H),5.09-4.89(m,2H),4.74-4.49(m,2H),3.96-3.91(m,3H),3.90(s,3H),2.46-2.37(m,3H),2.36-2.06(m,3H),1.99-1.69(m,3H),1.06-0.91(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=532.54(M+1)。
實例285：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(2,5-二氟苯甲醯基)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.14(m,3H),6.66(m,1H),5.02(m,3H),4.66(m,2H),4.26(m,2H),2.68(m,2H),2.37-2.05(m,5H),1.89-1.63(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：582.35(M+1)；1163.63(2M+1)。
實例286：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氟-5-甲基 唍-6-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋轉異構物之混合物)7.21(m,1H),6.79(m,2H),6.65(m,1H),5.02(m,3H),4.50(m,2H),4.25(m,2H),3.83(m,3H),2.67(m,2H),2.41-2.02(m,8H),1.91-1.60(m,6H),1.12(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：590.49(M+1)；1179.86(2M+1)。
實例287：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((新戊基氧基)羰 基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(m,1H),7.22(m,2H),7.06(m,1H),5.14(s,1H),4.71(m,4H),3.88(s,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),0.99(m,18H)。LCMS(ES+)(m/z)：482.49(M+1)；963.88(2M+1)。
實例288： (S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯基羰硫基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
步驟1
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯基羰硫基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯. 將3-氟苯甲醛(12.55mg,0.101mmol)、(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(40mg,0.101mmol)及硫(3.89mg,0.121mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1mL)中之混合物於100℃下加熱1h。將反應物冷卻至環境溫度，用冰水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。利用管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化得到黃色油狀標題化合物(12.3mg,0.023mmol,22.79%產率)。LCMS(m/z)ES+=534.51(M+1)。
步驟2
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯基羰硫基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸. 將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯基羰硫基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(12.3mg,0.023mmol)於乙醇(0.5mL)及四氫呋喃(THF)(0.5mL)中之溶液用2M LiOH(0.115mL,0.23mmol)處理並於70℃下攪拌5小時。將反應物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。藉由反相HPLC(35-95% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化殘餘物，以得到灰白色固體狀標題化合物(2.2mg,4.26μmol,18.54%產率)。NMR顯示旋轉異構物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d ppm 7.52-7.39(m,1H),7.33-6.99(m,7H),5.31-5.14(m,2H),5.03(d,J=6.4Hz,1H),4.79(d,J=3.8Hz,2H),2.45-2.10(m,6H),1.98-1.67(m,3H),0.91(d,J=9.9Hz,9H)；LCMS(m/z)ES+=506.49(M+1)。
實例289：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)磺醯基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(m,1H),7.22(m,2H),7.05(m, 1H),5.14(s,1H),4.78-4.56(m,4H),3.77-3.52(m,4H),2.40(s,6H),2.22(s,3H),1.85(s,3H),0.99(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：537.51(M+1)。
實例290：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(m,2H),7.35(m,1H),7.20(m,2H),7.05(m,1H),5.15(s,1H),4.75(m,5H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.90(s,3H),1.25(s,1H),0.95(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：503.45(M+1)；1005.85(2M+1)。
實例291：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相hplc後，標題化合物分離為白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,1H),7.21(m,2H),7.06(m,1H),5.14(s,1H),4.90-4.64(m,4H),3.58(m,2H),3.23(s,2H),2.39(s,3H),2.23(s,3H),1.87(s,3H),1.69(m,2H),1.11(s,6H),0.96(s, 9H)。LCMS(ES+)(m/z)：493.53(M+1)；985.89(2M+1)。
實例292：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((R)-2-甲基吡咯啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,1 H),7.18-7.27(m,2H),7.07(d,1H),5.15(s,1H),5.06(d,1H),4.90(d,1H),4.48-4.60(m,2H),4.06-4.15(m,1H),3.39-3.59(m,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.13(td,1H),1.92(dt,1H),1.89(s,3H),1.81(br.s,1H),1.50(br.s,1H),1.21(d,3H),0.98(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：479.61(M+1),501.60(M+23),957.93(2M+1),979.85(2M+23)。
實例293：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-2-((S)-2-甲基六氫吡啶-1-羰基)-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.36(d,1H),7.18-7.25(m,1H),7.06(d,1H),5.14(s,1H),4.74-4.89(m,2H),4.60-4.74(m,2H),4.08(d,1H),3.51(d,1H),3.08(m,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.88(s,3H),1.50-1.80(m,6H),1.22-1.30(m,3H),0.97(s,9H)。).LCMS(ES+)(m/z)：493.6 (M+1)。
實例294：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-((S)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(對-甲苯基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.35-7.19(m,3H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),5.40-5.18(m,1H),5.05(s,1H),5.01-4.91(m,2H),4.75-4.61(m,2H),3.91-3.61(m,4H),2.42(s,3H),2.35-1.95(m,5H),1.88(s,3H),0.93(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=483.56(M+1)。
實例295：(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氯-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸.
N,N-二(丁-2-炔-1-基)-3-氟苯甲醯胺
向1-溴丁-2-炔(7.15g,53.8mmol)於無水DMF(45mL)中之冰冷溶液中添加NaH(60%,2.44g,61.1mmol)。於0℃下攪拌15min後，經1hr逐滴添加3-氟苯甲醯胺(3.4g,24.4mmol)於無水DMF(5mL)中之溶液。將所得混合物升溫至RT並攪拌1hr，之後用水(100mL)驟冷並用醚(2×200mL)萃取。將合併之醚溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由管柱層析(矽膠，0-15% EtOAc/石油醚)對其進行純化，以得到黃色油狀N,N-二(丁-2-炔-1-基)-3-氟苯甲醯胺(4.78g,80%產率)。
步驟1 2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯.
在N2氣氛下於0℃下向TMS-乙炔(250g,2.55mol)於無水THF(2.5L)中之溶液中逐滴添加3M EtMgBr/醚(933mL,2.80mol)，同時維持內部溫度低於5℃。於0℃下攪拌30min後，經由套管將懸浮液添加至50%乙醛酸乙酯/甲苯(624g,3.05mol)於無水THF(5L)中之冰冷溶液中。於0℃下攪拌1h後，將混合物用飽和NH4Cl水溶液(3L)驟冷並用 EtOAc(2×1L)萃取。在減壓下濃縮合併之EtOAc溶液。用EtOAc(3L)稀釋殘餘物。將溶液用水(2×1L)及鹽水(2×1L)洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠，0-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，以產生黃色油狀標題化合物(285g,56%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=4.83(d,J=7.3Hz,1H),4.34(qq,J=7.2,10.8Hz,2H),3.02(d,J=7.3Hz,1H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),0.22-0.16(m,9H)。
步驟2 2-乙醯氧基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯
向10L燒瓶中添加EtOAc(7.5L)，之後添加Ac2O(400mL)。於RT下攪拌30分鐘後，將混合物冷卻至0℃並用另一份Ac2O(2.1L)處理。於0℃下1小時後，使溶液升溫至RT。向溶液中添加2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯(520g,2.60mol)。於RT下攪拌1小時後，將溶液用1N NaOH水溶液(3×，總共20L)洗滌。隨後將溶液用鹽水(5L)洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速層析(矽膠，0-5% EtOAc/石油醚)純化粗產物，以產生黃色油狀標題化合物(590g,94%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=5.69(s,1H),4.36-4.21(m,2H),2.19(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),0.25-0.15(m,9H)。
步驟3 (S)-2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯
向2-乙醯氧基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯(150g,0.620mol)於丙酮(1.88L)及磷酸鹽緩衝液溶液(pH 7.2,7.5L)中之溶液中添加Amano脂酶PS(75g)。於20℃下攪拌過夜後，將反應混合物用水(2.5 L)稀釋並用EtOAc(3L)萃取。分離各層並將有機層用鹽水(3×，10L總體積)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生粗產物。藉由急速層析(矽膠，0-10% EtOAc/石油醚)純化此物質，以得到黃色油狀標題化合物(55g,44%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.83(d,J=7.3Hz,1H),4.34(qq,J=7.2,10.8Hz,2H),3.02(d,J=7.3Hz,1H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),0.22-0.16(m,9H)。
步驟4 (S)-2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯
於RT下向(S)-2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯(100g,0.500mol)於t-BuOAc(2.5L)中之溶液中逐滴添加HClO4(41mL,0.500mol)。在攪拌40分鐘後，將混合物用NaHCO3粉末驟冷，用水(2L)稀釋並用EtOAc(2L)萃取。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以產生粗製產物。藉由急速層析(矽膠，0-5% EtOAc/石油醚)純化此物質，以得到黃色油狀標題化合物(103g,81%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.72(s,1H),4.33-4.20(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.28(s,9H),0.17(s,9H)。
步驟5 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
向[Rh(cod)2]BF4(0.317g,0.780mmol)及(+/-)-BINAP(0.486g,0.780mmol)於無水DCM(26mL)中之懸浮液中充入H2達5分鐘並在1atm(氣球)H2下攪拌。1小時後在減壓下濃縮溶液。將溶液重新溶解於10mL DCM中並將溶液添加至含有(S)-2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯(1.00g,3.90mmol)於10mL DCM中之溶液之燒瓶中。將此溶液加熱至40℃並經3小時用N,N-二(丁-2-炔-1-基)-3-氟苯甲醯胺(2.85g,11.7mmol,3.00當量)於28mL DCM中之溶液處理(注射器幫浦)。TLC(矽膠，7：3己烷/EtOAc)此時指示(S)-2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯部分轉化成期望產物(對真實TLC標準)。隨後將溶液用10mL DCM中之另一份0.10當量之觸媒溶液處理，之後經3小時緩慢添加2.00當量之12mL DCM中之N,N-二(丁-2-炔-1-基)-3-氟苯甲醯胺。隨後將溶液冷卻至RT並攪拌過夜。TLC此時顯示約85%轉化率。於減壓下將溶液濃縮至乾燥並使殘餘物經受急速層析(矽膠，0-50% EtOAc/己烷)，以得到褐色泡沫狀標題化合物(1.53g,79%)。
步驟6 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
於0℃下向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(3.15g,6.30mmol)於無水DCM(52mL)中之攪拌溶液中添加NaHCO3(10.6g,126mmol)。隨後用1M ICl/DCM(6.93mL,6.93mmol)藉由逐滴添加處理混合物。12分鐘後， LCMS指示完全反應。將溶液分配在EtOAc與5%硫代硫酸鈉水溶液之間並分離各相。用EtOAc萃取水相一次。將合併之EtOAc溶液用水(1×)、鹽水(1×)洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，以產生3.67g淺黃色發泡體。使此物質經受急速層析(矽膠，0-100% EtOAc/己烷)，以產生白色泡沫狀標題化合物(3.20g,92%)。
步驟7 (S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氯-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯
在密封小瓶中，將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(73.0mg,0.132mmol)、2-(8-氯-5-甲基唍-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(65.1mg,0.211mmol)、K3PO4(84mg,0.396mmol)及MePhos(9.62mg,0.026mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.0mL)中之脫氣混合物用Pd(dba)2(24.16mg,0.026mmol)處理並密封含有混合物之燒瓶，隨後浸沒至80℃油浴中並攪拌50分鐘。將混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用水、隨後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(4g金管柱，0-20%己烷/EtOAc)上純化殘餘物，以得到灰白色殘餘物(38mg,48%)。LC/MS(m/z)ES+=608(M+1)。
步驟8
(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氯-5-甲基 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲 醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸. 將(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-6-(8-氯-5-甲基唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(38.0mg,0.062mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物用2M LiOH(0.312mL,0.625mmol)處理並將混合物加熱至60℃並攪拌3小時。使溫度升高至70℃並繼續攪拌過夜。添加額外2M LiOH(0.312mL,0.625mmol)並於70℃下繼續攪拌過夜。濃縮混合物，添加1N HCl並將混合物用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由RP-HPLC純化殘餘物，以得到無色殘餘物(7.4mg,20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) ppm 7.51-7.42(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.95(d,J=12.3Hz,1H),5.02(d,J=15.3Hz,3H),4.74(d,J=15.3Hz,2H),4.31(q,J=5.3Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.35(s,1.5H),2.19(s,1.5H),2.16-2.07(m,2H),1.94-1.66(m,6H),1.19-1.07(m,9H)；LC/MS(m/z)ES+=580(M+1)。LC/MS(m/z)ES+=580(M+1)。
化合物296-306係以類似於針對實例295所述之程序之方式製備。
實例296：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.41-7.52(m,1H),7.33-7.40(m,1H),7.29(br.s.,2H),7.14-7.25(m,2H),6.96(br.s.,1H),4.90-5.14(m,3H),4.67-4.81(m,2H),2.18-2.44(m,3H),2.01-2.11(m,3H),1.63-1.88(m, 3H),0.99-1.16(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：524.3(M+1)。
實例297：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-6-(2-羥基-4-甲基苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.45-7.53(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.32(d,1H),7.21(d,1H),6.81-6.99(m,3H),5.28(d,1H),4.95-5.14(m,2H),4.77(d,2H),2.39(d,3H),2.16-2.37(m,3H),1.74-1.90(m,3H),1.13(d,9H)LCMS(ES+)(m/z)：506.38(M+1)。
實例298：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
在反相HPLC後，標題化合物分離為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ旋轉異構物之混合物，阻轉異構物之4：1混合物：7.50-7.42(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84-6.75(m,2H),5.17-4.91(m,3H),4.76-4.72(m,2H),3.85-3.83(m,3H),2.38-2.20(m,3H),2.07-1.97(m,3H),1.89-1.67 (m,3H),1.13-1.00(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：520.39(M+1)。
實例299：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(2,3-二氫吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：8.95-9.12(m,1H),7.89(d,1H),7.62-7.80(m,3H),7.44-7.52(m,2H),7.35-7.42(m,3H),7.16-7.27(m,2H),4.62-5.15(m,7H),3.58(br.s.,2H),2.28-2.52(m,3H),1.57-1.78(m,3H),0.90-1.05(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：569.3(M+1)。
實例300：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(5-氯喹啉-8-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：8.93(m,2H),7.92(d,1H),7.81(m,1H),7.64(br.s.,1H),7.41-7.52(m,1H),7.36(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.13-7.24(m,1H),4.65-5.12(m,5H),2.91-3.02(m,2H),2.19-2.42(m,3H),1.52-1.74(m,3H),0.84(br.s.,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：561.2/563.2 (M+1)。
實例301：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-((M)-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.42-7.53(m,1H),7.36(m,1H),7.29(d,1H),7.15-7.24(m,1H),6.27(m,1H),5.09(s,1H),5.01(d,2H),4.74(d,2H),4.34(m,2H),3.55-3.59(m,2H),2.13-2.35(m,3H),1.69-1.87(m,6H),1.13(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：565.3(M+1)。
實例302：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.41-7.49(m,1H),7.34(d,1H),7.27(br.s.,1H),7.18(m,1H),5.44(br.s.,1H),4.63-5.05(m,4H),2.25-2.52(m,3H),2.11-2.19(m,3H),1.93-2.04(m,4H),1.49(m,2H),1.17-1.26(m,9H),0.99-1.07(m,6H)。LCMS(ES+)(m/z)：508.9(M+1)。
實例303：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(5- 甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.64-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.35-7.22(m,1H),6.81-6.68(m,1H),6.58-6.45(m,1H),5.10-5.03(m,1H),5.02-4.95(m,2H),4.85-4.79(m,2H),4.36-4.23(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.51-2.25(m,3H),1.89-1.65(m,6H),1.14-1.04(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=547.48(M+1)。
實例304：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-( 唍-6-基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物及阻轉異構物之混合物)δ ppm 7.64-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.43(d,J=9.5Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.15-7.04(m,1H),6.96-6.75(m,2H),5.17-5.08(m,1H),5.04-4.94(m,2H),4.85-4.76(m,2H),4.30-4.16(m,2H),2.94-2.67(m,2H),2.44-2.15(m,3H),2.14-2.01(m,2H),2.00- 1.79(m,3H),1.03-0.91(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=532.48(M+1)。
實例305：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基 唍-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(旋轉異構物及阻轉異構物之混合物)δ ppm 7.61-7.50(m,1H),7.50-7.36(m,2H),7.32-7.22(m,1H),7.10-6.61(m,2H),5.08-4.99(m,1H),4.99-4.92(m,2H),4.83-4.77(m,2H),4.28-4.02(m,2H),2.82-2.57(m,2H),2.51-2.18(m,3H),2.15-1.96(m,2H),1.92-1.59(m,6H),1.14-0.90(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=546.53(M+1)。
實例306：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物之混合物)δ ppm 7.56-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),7.14-7.04(m,1H),6.98-6.80(m,1H),5.35-5.19(m,1H),5.18- 4.90(m,2H),4.85-4.67(m,2H),2.50-2.28(m,6H),1.92-1.67(m,3H),1.22-1.09(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=524(M+1)。
實例307：(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
步驟1
(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯. 將[Rh(cod)2]BF4(5.00g,12.3mmol)及(R)-BINAP(7.67g,12.3mmol)於DCM(50mL)中之混合物於RT下在H2(1atm)下攪拌直至溶液變為深紅色(4小時)。將所得混合物放置在N2下並用(S)-2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸乙酯 (50.0g,195mmol)於DCM(100mL)中之溶液處理。在加熱至40℃後，經2.5小時逐滴添加二(丁-2-炔-1-基)胺基甲酸苄基酯(99.6g,390mmol)於DCM(400mL)中之溶液並將反應混合物於40℃下再攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得混合物以產生粗產物，藉由管柱層析(矽膠，0-10% EtOAc/石油醚)對其進行純化，以得到黃色油狀標題化合物(84g,84%)。
步驟2
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯. 向5-(1-(第三丁氧基)-2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(280mg,0.547mmol)於甲醇(4.885mL)中之溶液中裝入Pd/C(58.2mg,0.055mmol)並在H2氣氛下攪拌。1h後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，並將濾餅用DCM中洗。在真空中濃縮濾液，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(207mg,0.547mmol,100%產率)。LC/MS(m/z)ES+=378.5(M+1)。
步驟3
(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯. 將粗製(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸乙酯(207mg,0.547mmol,100%產率)之溶液溶解於EtOAc(5mL)中並用苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-甲酸(182mg,1.094mmol)、之後NEt3(0.229mL,1.642mmol)及隨後T3P(0.977mL,1.642mmol)處理。將反應物攪拌1.5h，倒在飽和NaHCO3上並用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，產生(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(288mg,0.547mmol,100%產率)。LC/MS(m/z) ES+=526.3(M+1)。
步驟4
(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯. 將(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(288mg,0.547mmol,100%產率)之溶液溶解於DCM(5mL)中並冷卻至0℃並用氯化碘(1M於DCM中)(0.657mL,0.657mmol)逐滴處理。20min後，將反應混合物用DCM稀釋並用50%飽和Na2S2O4溶液洗。將有機層用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，隨後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(24g SiO2,0-60% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(245mg,0.423mmol,77%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.03-6.98(m,1H),6.96-6.92(m,2H),6.06(d,J=2.5Hz,2H),5.89(s,1H),5.03-4.90(m,2H),4.82-4.70(m,2H),4.25-4.08(m,3H),2.46-2.35(m,3H),2.32-2.21(m,3H),1.31-1.20(m,12H)。LC/MS(m/z)ES+=580.4(M+1)。
步驟5
(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯. 將(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(76mg,0.131mmol),2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(46.5mg,0.197mmol)及Na2CO3(2.0M)(0.202mL,0.403mmol)於DMF中之溶液用N2脫氣10min。添加Pd(PPh3)4(15.16mg,0.013mmol)，並將反應物在微波反應器中加熱20min。隨後將混合物倒在飽和NaHCO3水溶液上並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。LC/MS(m/z)ES+=562.3(M+1)。
步驟6
(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸. 將(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸乙酯(73.7mg,0.131mmol,100%產率)於1,4-二噁烷(1.312mL)中之溶液用氫氧化鋰(0.650mL,1.3mmol)處理並加熱至80℃。18h後，將反應混合物在真空中濃縮，吸收於DCM中，用1M HCl、鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，並藉由反相HPLC(30-100% ACN-H2O)純化粗產物，以得到(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸(26mg,0.049mmol,37.1%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：6.87-7.11(m,3H),6.06(s,2H),5.35-5.89(m,2H),4.68-5.04(m,4H),1.89-2.58(m,11H),1.52(d,2H),1.24(d,9H),1.05(br.s.,6H)。LCMS(ES+)(m/z)：534.4(M+1)。
實例308-311係以類似於上文針對實例307所述之程序之方式製備。
實例308：(S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(4-氯苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.44(br.s.,3H),7.07-7.18(m,1H),6.97-7.04 (m,1H),6.93(m,2H),6.04(d,2H),4.77(s,5H),2.14-2.36(m,3H),1.78-1.94(m,3H),1.01(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：536.3/538.3(M+1)。
實例309：(2S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(2-氯-4-甲基苯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.26-7.50(m,2H),7.04-7.18(m,1H),6.81-7.03(m,3H),5.99-6.10(m,2H),4.72-5.27(m,5H),1.99-2.47(m,7H),1.70-1.97(m,3H),0.96-1.18(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：550.3/552.3(M+1)。
實例310：(2S)-2-(2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-6-(8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：6.20-7.08(m,4H),6.05(d,2H),4.72-5.16(m,5H),4.34(br.s.,2H),3.57(br.s.,2H),2.16-2.34(m,3H),1.69-1.89(m, 6H),1.13(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：591.52(M+1)。
實例311：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：7.42-7.53(m,1H),7.36(m,1H),7.29(d,1H),7.15-7.24(m,1H),6.27(m,1H),5.09(s,1H),5.01(d,2H),4.74(d,2H),4.34(m,2H),3.55-3.59(m,2H),2.13-2.35(m,3H),1.69-1.87(m,6H),1.13(d,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：565.3(M+1)。
實例312： (S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸.
外消旋-2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸甲酯
2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸甲酯. 將2-側氧基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸甲酯(485mg,2.63mmol)於甲醇(20mL)中之溶液用氯化鈰(III)七水合物(1226mg,3.29mmol)處理，之後逐份添加硼氫化鈉(49.8mg,1.316mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。添加額外NaBH4(25mg)(3：05pm)且隨後添加另一份(20mg,3：25pm)。於環境溫度下攪拌10-15分鐘後，濃縮混合物。添加1N HCl並將混合物用DCM萃取。將萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在二氧化矽(24g管柱，0-20%己烷/EtOAc)上純化殘餘物，以得到淺黃色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.86(d,J=7.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.00(d,J=7.3Hz,1H),0.19(s,9H)。
2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸甲酯. 將2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸甲酯(92mg,0.494mmol)於乙酸第三丁基酯(15mL)中之溶液用高氯酸(0.119mL,1.976mmol)處理。在燒瓶上放置磨砂玻璃塞並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc稀釋，用1N NaOH、隨後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮成淡粉紅色油狀物。殘餘物粗用於下一步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=4.75(s,1H),3.81(s,3H),1.28(s,9H),0.17(s,9H)。
步驟1
(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯. 將[Rh(cod)2]BF3(0.335g,0.825mmol)及(+/-)BINAP(0.514g,0.825mmol)懸浮於二氯甲烷(36ml)中並攪拌5min。隨後將混合物用H2吹掃1min，並在1atm H2下攪拌。1h後，添加DCM(2mL)中之2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽基)丁-3-炔酸甲酯(1g,4.13mmol)，之後經90min逐滴添加2當量二炔。將反應物於環境溫度下攪拌90min，之後經90min之時段逐滴添加額外2當量二炔。30min後，將反應混合物在真空中濃縮，並藉由矽膠層析(80g SiO2，0-30% EtOAc-環己烷)純化，以得到標題化合物(4.2g,79%)。藉由製備型HPLC層析(Cell2或CC4上之20% MeOH改性之CO2，140巴，40C，2ml/min)純化外消旋混合物。將此物質以75mg/ml溶解於MeOH/CHCl3之3：1混合物中並製備(15mg/200ul注射，在21.20×150mm CC4上)，以得到(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(>99% ee)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=7.49-7.32(m,5H),5.66(br.s.,1H),5.33-5.19(m,2H),4.80-4.62(m,4H),3.73(s,3H),2.37(d,J=13.1Hz,3H),2.23(d,J=10.8Hz,3H),1.19(s,9H),0.50(br.s.,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：498.4(M+1)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯. 將(S)-5-(1-(第三丁氧基)-2-甲氧基-2-側氧基乙基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-2-甲酸苄基酯(150mg,0.301mmol)於甲醇(3mL)中之溶液用Pd/C(32.1mg,0.030mmol)處理。將懸浮液在H2氣氛下攪拌40min，隨後經由矽藻土過濾。用DCM洗滌濾餅，並在真空中濃縮濾液，以產生標題化合物(110mg,0.303mmol,100%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.65(br.s.,1H),4.21(d,J=5.1 Hz,4H),3.71(s,3H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),1.18(s,9H),0.48(br.s.,9H)；LCMS(m/z)ES+=364(M+1)。
步驟2
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯. 將光氣(20%，於甲苯中)(1.353mL,2.5575mmol)於四氫呋喃(5mL)中之冰冷溶液逐滴用(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(372mg,1.023mmol)於四氫呋喃(7.5mL)中之溶液處理。將所得紫色溶液在冰浴中攪拌20min，且隨後升溫至環境溫度。50min後，在真空中濃縮反應混合物，以產生綠色油狀胺甲醯氯。將殘餘物溶解於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，並用吡啶(0.091mL,1.125mmol)、Et3N(1.069mL,7.6725mmol)及3,3-二氟吡咯啶，鹽酸鹽(0.734g,5.115mmol)處理。將反應物於0℃下攪拌45min，且隨後於環境溫度下攪拌。18h後，將反應物用冰水稀釋，用EtOAc萃取，用1M HCl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以產生褐色泡沫狀粗製(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(479.6mg,0.966mmol,94%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.64(br.s.,1H),4.83-4.60(m,4H),3.83(t,J=13.2Hz,2H),3.78-3.69(m,5H),2.46-2.30(m,5H),2.22(s,3H),1.17(s,9H),0.49(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=497.52(M+1)。
步驟3
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯. 將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(三甲基矽基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(479.6mg,0.966mmol,94%產率)及碳酸氫鈉(0.859g,10.23mmol)於二氯甲 烷(10mL)中之冰冷混合物經20min逐滴用ICl(1M，於DCM中)(1.030mL,1.03mmol)處理，並於0℃下攪拌。1h後，將反應物用Na2S2O3水溶液驟冷，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。利用管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化得到褐色固體狀(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(413.1mg,0.751mmol,73.4%產率)(N35491-7-3)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 5.91(s,1H),4.87-4.58(m,4H),3.83(t,J=13.1Hz,2H),3.77-3.65(m,5H),2.47-2.33(m,5H),2.30(s,3H),1.23(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=551.37(M+1)。
步驟4
(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯 將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-碘-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(70mg,0.127mmol)及5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(52.5mg,0.191mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.3mL)中之溶液用N2脫氣10min，用2M Na2CO3(0.191mL,0.382mmol)、Pd(Ph3P)4(14.70mg,0.013mmol)處理，並於120℃下在微波中輻照20min。將反應物倒入飽和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。利用管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化得到淺褐色油狀標題化合物(38.9mg,0.068mmol,53.5%產率)。LCMS(m/z)ES+=594.47(M+Na)。
步驟5
(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸. 將1,4-二噁烷(1mL)中之(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-2-(3,3-二氟吡咯啶 -1-羰基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(38.9mg,0.068mmol,53.5%產率)(N35491-10-2)用2M LiOH(0.340mL,0.68mmol)處理，於70℃下攪拌9小時，且隨後濃縮。利用反相HPLC(20-85% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化得到白色固體狀(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸(25mg,0.044mmol,65.3%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),5.05(s,1H),4.83(d,J=5.5Hz,4H),4.33(t,J=4.4Hz,2H),3.92(t,J=13.1Hz,2H),3.80(t,J=7.3Hz,2H),3.65-3.55(m,2H),2.51-2.35(m,5H),1.87(s,3H),1.81(s,3H),1.11(s,9H)；LCMS(m/z)ES-=556.52(M-1)。實例313-322係以與實例312類似之方式製得。
實例313：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-( 唍-6-基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(阻轉異構物之混合物)δ ppm 7.16-7.05(m,1H),6.95-6.76(m,2H),5.15-5.08(m,1H),4.86-4.74(m,4H),431-4.17(m,2H),3.92(t,J=13.2Hz,2H),3.79(t,J=7.4Hz,2H),292-2.70(m,2H),2.52-2.38(m,2H),2.37-2.29(m,3H),2.13-1.99(m,2H),1.97-1.89(m,3H),1.05-0.91(m,9H)；LCMS(m/z) ES+=1085.88(2M+1)。
實例314：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.46-7.34(m,2H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,1H),4.86-4.76(m,4H),3.92(t,J=13.1Hz,2H),3.80(t,J=7.4Hz,2H),2.53-2.40(m,5H),2.38(s,3H),1.91(s,3H),1.02(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=535.47(M+1)。
實例315：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-6-(8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：6.29(d,1H),5.09(s,1H),4.78(d,4H),4.35(m,2H),3.85(m,2H),3.74-3.79(m,2H),3.57(m,2H),2.33-2.45(m2H),2.26(s,3H),1.80(s,3H),1.75(s,3H),1.13(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：576.3(M+1)。
實例316：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(2-氯-4-甲基苯基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.36(s,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),5.05(s,1H),4.81(d,J=11.5Hz,4H),3.42-3.36(m,4H),2.45(s,3H),2.43(s,3H),1.84(s,3H),1.76-1.62(m,6H),1.11(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=513.50(M+1)。
實例317：(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-( 唍-6-基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(阻轉異構物之混合物)δ ppm 7.13-7.06(m,1H),6.94-6.77(m,2H),5.16-5.08(m,1H),4.84-4.71(m,4H),4.29-4.19(m,2H),3.42-3.35(m,4H),2.96-2.70(m,2H),2.33(s,3H),2.14-1.99(m,2H),1.97-1.86(m,3H),1.78-1.58(m,6H),1.03-0.93(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=521.56(M+1)。
實例318：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(氯仿-d)δ：6.28(d,1H),5.07(s,1H),4.69-4.83(m,4H),4.34(m,2H),3.56(m,2H),3.31(br.s.,4H),2.26(s,3H),1.79(s,3H),1.73(s,3H),1.64(br.s.,6H),1.12(s,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：554.3(M+1)。
實例319：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 6.75(d,J=8.3Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),5.03(s,1H),4.77(d,J=4.6Hz,4H),4.30(t,J=4.4Hz,2H),3.64-3.50(m,2H),3.41-3.33(m,4H),2.38(s,3H),1.84(s,3H),1.78(s,3H),1.67(br.s.,6H),1.08(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=536.56(M+1)。
實例320：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二 甲基-6-(5-甲基 唍-6-基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(阻轉異構物之3：1混合物)δ ppm 7.15-6.76(m,1H),6.75-6.65(m,1H),5.08(s,0.25H),5.04(s,0.75H),4.86-4.75(m,4H),4.19(t,J=5.0Hz,2H),3.92(t,J=13.1Hz,2H),3.80(t,J=7.4Hz,2H),2.79-2.63(m,2H),2.54-2.29(m,5H),2.20-2.03(m,2H),1.90-1.75(m,6H),1.15-0.93(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=557.53(M+1)。
實例321：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(4,7-二甲基-6-(5-甲基 唍-6-基)-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)(阻轉異構物之3：1混合物)δ ppm 7.13-6.76(m,1H),6.75-6.63(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.85-4.73(m,4H),4.28-4.09(m,2H),3.41-3.36(m,4H),2.78-2.62(m,2H),2.45-2.33(m,3H),2.17-2.03(m,2H),1.90-1.76(m,6H),1.75-1.62(m,6H),1.15-0.94(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=535.55(M+1)。
實例322：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(2-氯-4-甲基苯基)-4,7-二甲基-2-(六氫吡啶-1-羰基)異吲哚啉-5-基)乙酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.47-7.32(m,1.4H),7.30-7.15(m,1H),7.04(d,J=7.5Hz,0.6H),5.12-4.96(m,1H),4.84-4.74(m,4H),3.37(br.s.,4H),2.50-2.32(m,6H),1.90(s,1H),1.84(s,2H),1.69(br.s.,6H),1.11(s,6H),1.02(s,3H)；LCMS(m/z)ES+=513.48(M+1)。
實例323：2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例100之方式製得。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.29(s,1H),7.21(d,2H),4.95-5.17(m,1H),4.78(d,4H),3.84(m,2H),3.75(m,2H),2.28-2.45(m,5H),1.96-2.10(m,3H),1.70-1.83(m,3H),1.02-1.15(m,9H)。LCMS(ES+)(m/z)：557.64/559.38(M+23)。
實例324：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(環己烷羰基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例103之方式製得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.38-7.52(m,3 H),7.13(d,J=7.18Hz,1 H),5.06(br.s.,1 H),2.43-2.57(m,1 H),4.68-4.91(m,4 H),2.28(d,3 H),1.89(d,3 H),1.82(d,4 H),1.73(br.s.,1 H),1.61(d,2 H),1.30-1.46(m,3 H),1.01(s,9 H)。LCMS(ES+)(m/z)：498.5(M+1)。
實例325：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(3,3-二甲基丁醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例103之方式製得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49-7.39(m,3 H),7.13(br.s.,1 H),5.06(br.s.,1 H),4.88-4.72(m,4 H),2.36-2.30(m,2 H),2.27(s,3 H),1.88(s,3 H),1.13(d,9 H),1.01(s,9 H)。 LCMS(ES+)(m/z)：486.46/488.39(M+1)
實例326：(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(3-氟苯甲醯基)-4,7-二甲基異吲哚啉-5-基)乙酸
標題化合物係以類似於實例103之方式製得。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋轉異構物及阻轉異構物之混合物)δ ppm 7.54-7.42(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.13(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.96-6.80(m,1H),5.35-4.88(m,3H),4.84-4.65(m,2H),2.53-2.26(m,6H),2.00-1.67(m,3H),1.20-1.03(m,9H)；LCMS(m/z)ES+=524(M+1)。
抗HIV活性 MT4分析
表1之本發明化合物之抗病毒HIV活性及細胞毒性值係在HTLV-1轉變之細胞系MT-4中基於先前所述方法平行量測(Hazen等人，2007,In vitro antiviral activity of the novel,tyrosyl-based human immunodeficiency virus(HIV)type 1 protease inhibitor brecanavir(GW640385)in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV(Hazen等人，「In vitro antiviral activity of the novel,tyrosyl-based human immunodeficiency virus(HIV)type 1 protease inhibitor brecanavir(GW640385)in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」,Antimicrob.Agents Chemother.2007,51：3147-3154；及Pauwels等人，「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」,J.of Virological Methods 1987,16：171-185)。
96小時後藉由添加cell titer glo(Promega,Madison,Wis.)量測螢光素酶活性。相對於無化合物對照繪示細胞保護數據之抑制%之曲線。在相同條件下，使用cell titer GloTM(Promega,Madison,Wis)測定化合物之細胞毒性。自10點劑量反應曲線使用每一化合物之3-4倍連續稀釋(其跨越>1000倍之濃度範圍)測定IC50。
使用標準四參數對數方程繪製該等值對莫耳濃度化合物濃度之曲線：y=((Vmax * x^n)/(K^n+x^n))+Y2
其中：Y2=最小y n=斜率因子
Vmax=最大y x=化合物濃度[M]
K=EC50
在MT4分析中測試時，發現化合物具有表1中所列舉之IC50值。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物， 其中：R1係C1-6烷基；R2係C5-14芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C2-9雜環或C2-9雜芳基，其中各R2基團視情況由1至4個選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C1-6雜烷基或C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基，其中該C1-6伸烷基或C1-6伸雜烷基鍵結至該C5-14芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-9雜環或C5-9雜芳基上之毗鄰碳原子以形成稠合環；L係鍵、-CH2(CO)-、-C1-3伸烷基-、-SO2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)N-、-C(O)OCH2-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2-NH-或-CH2C(O)-；R3係H、CN、C1-6烷基、C5-14芳基、CH2C5-14芳基、CH2C3-7環烷基、C3-7環烷基、C3-7螺環烷基、C3-7環烯基、C2-9雜環或C2-9雜芳基，其中各R3基團視情況由1至4個選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、C2-8橋接雜環、C3-7環烷基、C1-3氟烷基、-OC1-6烷基、-C(O)R4、-C(O)NR4、-C(O)NHR4、C5-14芳基、C1-6雜烷基、-B(OH)2、C2-9雜環、C1-6雜芳基、-C(O)OC1-6烷基，或鍵結至毗鄰原子之兩個取代基可鍵結在一起以形成 稠合環且該稠合環可視情況經R4取代；R4係CN、鹵基、-OC1-6烷基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-9雜環或C5-14芳基；且其中各雜環、雜芳基、雜烷基及伸雜烷基包含1至3個選自S、N、B或O之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係C1-6烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1係第三丁基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係視情況經取代之苯基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R2係由1至4個選自以下之取代基取代之苯基：氟、甲基、-CH2CH2CH2O-，其中該-CH2CH2CH2O-鍵結至該苯基上之毗鄰碳原子以形成二環；或-NHCH2CH2O-，其中該-NHCH2CH2O-鍵結至該苯基上之毗鄰碳原子以形成二環。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3係C1-6烷基、苯基、萘基、環戊基、環己基、吡啶基或四氫吡喃基，其各視情況由1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-3氟烷基或苯基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中OR1所鍵結之碳之立體化學係如下所示：
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
  11. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或鹽。
  13. 一種如請求項12之組合物之用途，其用於製造用於治療患者至少部分地由反轉錄病毒家族中之病毒所介導之病毒感染的藥劑。
  14. 如請求項13之用途，其中該病毒感染係由HIV病毒介導。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其用於醫學療法中。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其用於治療人類之病毒感染。
  17. 一種如請求項1至11中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用於治療人類之病毒感染的藥劑。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3144311A4 (en) 2014-05-16 2018-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivative having hiv replication-inhibiting effect
MX2017015256A (es) 2015-05-29 2018-02-19 Shionogi & Co Derivados triciclicos que contienen nitrogeno que tienen actividad inhibidora de la replicacion del virus de inmunodeficiencia adquirida (vih).
TW201720798A (zh) 2015-09-17 2017-06-16 Ｖｉｉｖ醫療保健英國有限公司 苯并氮呯衍生物
EP3383863A1 (en) * 2015-12-04 2018-10-10 ViiV Healthcare UK Limited Isoindoline derivatives
JP2018536000A (ja) * 2015-12-04 2018-12-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド イソインドリン誘導体
EP3383864A1 (en) * 2015-12-04 2018-10-10 ViiV Healthcare UK Limited Isoindoline derivatives
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2018002848A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2018020357A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Viiv Healthcare Uk Limited Indoline derivatives
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2022078796A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Basf Se PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ALKYL-2-(TRIFLUOROMETHYL)-BENZYL ALCOHOLS
KR102946940B1 (ko) * 2022-10-28 2026-03-31 니우오우션 쎄라퓨틱스 (상하이) 씨오., 엘티디 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법과 용도
WO2025089372A1 (ja) * 2023-10-26 2025-05-01 国立研究開発法人理化学研究所 イソインドリン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
DE102007041116A1 (de) * 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh 1,3-Dihydro-isoindolderivate
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8609653B2 (en) * 2011-07-15 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating HIV
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
US9284323B2 (en) * 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US9006235B2 (en) * 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2571479T3 (es) * 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
CA2876370A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv

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