TW201622726A - 磷脂肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ）抑制劑和布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑之治療性組合 - Google Patents
磷脂肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ）抑制劑和布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑之治療性組合 Download PDFInfo
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Abstract
在一些實施態樣中，本發明包括磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(其包括選用於γ-和δ-異型體及選用於γ-和δ-異型體兩者之PI3K抑制劑)和布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之治療性組合。在一些實施態樣中，本發明包括使用BTK抑制劑和PI3K-δ抑制劑藉由調節腫瘤微環境以治療實體腫瘤癌症之治療方法，該腫瘤微環境包括：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性粒細胞、樹狀細胞和纖維母細胞。
Description
本發明揭示磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之治療性組合及該治療性組合之用途。
PI3K激酶為細胞內脂質激酶之獨特及保守家族的成員，其使磷脂醯肌醇或磷脂肌醇上的3’-OH基團磷酸化。PI3K激酶為關鍵的傳訊酵素，其傳遞來自細胞表面受體的信號至下游效應子。PI3K家族包含15種具有不同的受質特異性、表現圖案及調節模式的激酶。類別IPI3K激酶(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常係藉由酪胺酸激酶或G-蛋白偶合受體而激活，以產生PIP3，其接合下游效應子，諸如那些在Akt/PDK1路徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPase中的效應子。
已知PI3K傳訊路徑為人癌症中最高度突變的
路徑之一。PI3K傳訊亦為包括下列之疾病狀態中的關鍵因子：惡性血液病、非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(諸如瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤)、過敏性接觸皮膚炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化症、氣喘、糖尿病併發症相關之病症和心血管系統之發炎性併發症，諸如急性冠狀症候群。PI3K在癌症中的角色已於例如J.A.Engleman之Nat.Rev.Cancer 2009,9,550-562中討論。PI3K-δ和PI3K-γ異型體優先表現在一般及惡性白血病中。
類別I PI3K之delta(δ)異型體(PI3K-δ)涉及哺
乳動物免疫系統功能，諸如T-細胞功能、B-細胞激活、肥大細胞激活、樹狀細胞功能和嗜中性粒細胞活性。由於其在免疫系統功能中的角色，使PI3K-δ亦涉及許多與非所欲免疫反應有關的疾病，諸如過敏性反應、發炎性疾病、發炎調介之血管生成、類風濕性關節炎、自體免疫性疾病(諸如狼瘡)、氣喘、肺氣腫和其他呼吸性疾病。類別I PI3K之gamma(γ)異型體(PI3K-γ)亦涉及免疫系統功能、在白血病傳訊中扮演一角色且與發炎、類風濕性關節炎和自體免疫性疾病(諸如狼瘡)有牽連。
PI3K信號轉導路徑之下游調介體包括Akt和雷帕黴素(mTOR)之哺乳動物目標。Akt的一個重要功能為經由TSC2之磷酸化及其他機制來提高mTOR之活性。mTOR為與PI3K家族之脂質激酶有關的絲胺酸-酥胺酸激酶且與廣泛的生物過程範圍有牽連，包括細胞生長、細胞
增殖、細胞活動及生存。mTOR路徑之失調已報導於各種類型的癌症中。
鑑於上述情況，PI3K抑制劑為藥物開發的首
要目標，如在J.E.Kurt和I.Ray-Coquard之Anticancer Res.2012,32,2463-70中所述。已知許多PI3K抑制劑，包括那些下列者：PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑和PI3K-δ,γ抑制劑。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)為表現在B細胞及
骨髓細胞中的Tec家族非受體蛋白激酶。已完全確立在傳訊路徑中的BTK功能係藉由在肥大細胞B上接合B細胞受體(BCR)與FCER1而激活。人的BTK之功能突變導致原發性免疫不全疾病，其係以祖-(pro-)與前-(pre-)B細胞階段之間的阻斷而使B細胞發育不全為特徵。結果為幾乎完全沒有B淋巴細胞，造成所有類別的血清免疫球蛋白明顯減少。該等發現支持BTK在調節自體免疫性疾病中的自體抗體產生之關鍵角色。
以功能異常的B細胞扮演重要角色的其他疾
病為B細胞惡性腫瘤。經報導以BTK調節B細胞增殖及凋亡的角色指出BTK抑制劑在治療B細胞淋巴瘤之潛力。BTK抑制劑因此已開發為潛在療法，如在O.Cruz等人之OncoTargets and Therapy 2013,6,161-176中所述。
在許多實體腫瘤中，支持性微環境(其可能構
成大多數的腫瘤塊)為能使腫瘤生存的動力。腫瘤微環境通常被定義為〝細胞、可溶性因子、傳訊分子、細胞外基
質及促進贅瘤轉變、支持腫瘤生長和侵入、保護腫瘤免於宿主免疫力、助長抗治療性且提供優勢轉移以茁壯的生態區位(niche)之力學刺激〞的複雜組合，如Swartz等人於Cancer Res.,2012,72,2473中所述。雖然腫瘤表現應由T細胞辨識的抗原，但是罕見由免疫系統清除腫瘤，因為受到微環境的免疫抑制。以例如化療法定址腫瘤細胞本身亦經證實不足以克服微環境的保護效應。因此迫切需要更有效治療實體腫瘤的新方法，其考慮到微環境的角色。
本發明提供以PI3K抑制劑和BTK抑制劑之
組合有效治療許多癌症類型中之任一者的意外發現，諸如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤癌症。
在實施態樣中，本發明提供包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的組成物。此組成物通常為醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供包含PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑之組合的組成物。此組成物通常為醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供包含PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑之組合的組成物。此組成物通常為醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供包含PI3K-γ,δ抑制劑和BTK抑制劑之組合的組成物。此組成物通常為醫
藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的包含PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的包含PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的包含PI3K-γ,δ抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。
在實施態樣中，本發明提供套組，其包含：
包含PI3K抑制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。
該等組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供套組，其包含：
包含PI3K-γ抑制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。該等組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供套組，其包含：
包含PI3K-δ抑制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。該等組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時
或分開共同投予PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供套組，其包含：
包含PI3K-γ,δ抑制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。該等組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K-γ,δ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的套組，其包含：包含PI3K制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K抑制劑和BTK抑制劑以治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的套組，其包含：包含PI3K-γ制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑以治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症的套組，其包含：包含PI3K-δ制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑以治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症。
在實施態樣中，本發明提供用於治療白血病、
淋巴瘤或實體腫瘤癌症的套組，其包含：包含PI3K-γ,δ制劑的組成物和包含BTK抑制劑的組成物。組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予PI3K-γ,δ抑制劑和BTK抑制劑以治療白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症。
在實施態樣中，本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中，本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法，其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ,δ抑制劑和BTK抑制劑。
在一個特定的實施態樣中，BTK抑制劑為式
(XVIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個特定的實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，特別為式IX化
合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個特定的實施態樣中，BTK抑制劑為式(XVIII)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，特別為式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的前述摘要以及下列詳細說明在連同所附圖形一起閱讀時將更加瞭解。
圖1例證TMD8瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞株對以式XVIII之BTK抑制劑(〝測試之Btk抑制劑〞)和式IX之PI3K抑制劑(〝測試之PI3K抑制劑〞)個別治療及以不同濃度的式XVIII和式IX(〝Btki+PI3Ki〞)之組合治療的敏感性。在組合中的第一劑(BTK抑制劑)之濃度及個別劑之濃度係以x-軸給出，及和BTK抑制劑組合而添加的PI3K抑制劑之濃度係以圖標給出。
圖2例證MINO套細胞淋巴瘤細胞對以式XVIII之BTK抑制劑(〝測試之Btk抑制劑〞)和式IX之PI3K抑制劑(〝測試之PI3K抑制劑〞)個別治療及以不同濃度的式XVIII和式IX(〝Btki+PI3Ki〞)之組合治療的敏感性。在組合中的第一劑(BTK抑制劑)之濃度及個別劑之濃度係以x-軸給出，及和BTK抑制劑組合而添加的PI3K抑制劑之濃度係以圖標給出。
圖3例證式XVIII(〝測試之Btki〞)和式
IX(〝測試之PI3Ki〞)在原發性套細胞淋巴瘤細胞中的增殖活性。將細胞的存活率百分比(〝存活率%〞，y-軸)相對於式XVIII之濃度(〝[測試之Btk抑制劑]〞，x-軸)繪圖。個別的BTK和PI3K抑制劑之濃度(亦即未組合)亦以x-軸給出。
圖4例證式XVIII之BTK抑制劑和式IX之
PI3K抑制劑之組合在原發性套細胞淋巴瘤細胞中的交互作用指數。
圖5例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)
之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤，套細胞)、Jeko(B細胞淋巴瘤，套細胞)、CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)和SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖6、圖7、圖8和圖9給出。ED25、ED50、ED75和ED90係指造成最大生物效應(增殖)之25%、50%、75%和90%之有效劑量。
圖6例證對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋
巴瘤，套細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖7例證對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴
瘤，套細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑
(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖8例證對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細
胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖9例證對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母
細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖10例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式
(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Jeko(B細胞淋巴瘤，套細胞淋巴瘤)和SU-DHL-4(激活之B細胞，如(ABC)瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖11和圖12給出。
圖11例證對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴
瘤，套細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的
劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖12例證對測試之SU-DHL-4細胞株(瀰漫性
大型B-細胞淋巴瘤，ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖13例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式
(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴母細胞白血病)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Ramos(伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤)和Mino(套細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖14、圖15、圖16和圖17給出。
對Ramos(伯基特氏淋巴瘤)未給出劑量效應曲線，因為負斜率。
圖14例證對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細
胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖15例證對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴
母細胞，急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖16例證對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細
胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖17例證對測試之Mino細胞株(套細胞淋巴
瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖18例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式
(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Raji(B淋巴細胞，伯基特氏淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)和Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖19、圖20和圖21給出。
圖19例證對測試之Raji細胞株(B淋巴細
胞，伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲
得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖20例證對測試之SU-DHL-1細胞株
(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖21例證對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋
巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖22例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式
(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Ly1(生殖中心B-細胞，如瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤，DLBCL-GCB)、Ly7(DLBCL-GCB)、Ly19(DLBCL-GCB)、SU-DHL-2(激活之B-細胞，如瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤，DLBCL-ABC)和DOHH2(濾泡性淋巴瘤，FL)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖23、圖24、圖25和圖26給出，除了Ly19細胞株以外，未以其繪圖，因為負斜率。
圖23例證對測試之Ly1細胞株(DLBCL-GCB)
使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。
以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖24例證對測試之Ly7細胞株(DLBCL-GCB)
使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。
以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖25例證對測試之DOHH2細胞株(FL)使用
組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖26例證對測試之SU-DHL-2細胞株
(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖27例證當式(XVIII)和式(IX)組合時在特定
細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)、K562(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)、Daudi(人伯基特氏淋巴瘤)和SU-DHL-6(DLBCL-GCB及/或周圍T-細胞淋巴瘤，PTCL)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖28、圖29、圖30和圖31給出。
圖28例證對測試之U937細胞株(組織細胞性
淋巴瘤及/或骨髓)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖29例證對測試之K562細胞株(白血病、骨
髓及/或慢性骨髓性白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖30例證對測試之Daudi細胞株(人伯基特氏
淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖31例證對測試之SU-DHL-6細胞株
(DLBCL-GCB及/或PTCL)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖32例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式
(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協
同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係以圖34、圖35、圖36和圖37給出。
圖33例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式
(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在特定細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。顯示每個測試之組合的所有對應之CI，如以x軸所列示。
圖34例證對測試之SU-DHL-6細胞株
(DLBCL-GCB或PTCL)細胞株使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖35例證對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-
ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖36例證對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-
ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲
線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖37例證對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴
瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。以y-軸(〝效應〞)給出Fa(受影響之分率)的單位及以x-軸(〝劑量〞)給出μM的線性單位。
圖38例證在正位胰臟癌模式中的腫瘤生長抑
制。將15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K-δ抑制劑/公斤、或兩種藥物之組合經口給予小鼠。顯示各測試之單一藥劑及組合相對於媒劑之統計p-值(相對於零假設進行推定)。
圖39例證經口給予15毫克式(XVIII)之BTK
抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K-δ抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)的效應。
圖40例證經口給予15毫克式(XVIII)之BTK
抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K-δ抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)的效應。
圖41例證經口給予15毫克式(XVIII)之BTK
抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K-δ抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Treg)的效應。
圖42例證在ID8同源正位卵巢癌模式中以媒
劑對兩個時間點之通量的效應，作為與圖100相比的對照組。
圖43例證在ID8同源正位卵巢癌模式中以式
(XVIII)之BTK抑制劑對兩個時間點之通量的效應，作為與圖99相比的對照組。
圖44例證在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)之
BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴細胞相互關聯，與對照組(媒劑)相比。
圖45例證以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療
減損在同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長，與對照組(媒劑)相比。
圖46例證以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療
誘發在攜有腫瘤之小鼠中的腫瘤反應，其與顯著減少的B細胞總量相互關聯。
圖47例證以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療
誘發在攜有腫瘤之小鼠中的腫瘤反應，其與顯著減少的B調節性細胞(Breg)相互關聯。
圖48例證以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療
誘發腫瘤反應，其與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Treg相互關聯。
圖49例證以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療
誘發腫瘤反應，其與增加的CD8+ T細胞相互關聯。
圖50例證媒劑、式(XVIII)之BTK抑制劑、
式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(gemcitabine)(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱之腫瘤體積(以立方毫米測量)的效應。
圖51例證以式(XVIII)之BTK抑制劑、式
(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對CD8+ T細胞量的效應，該量係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖52例證以式(XVIII)之BTK抑制劑、式
(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對CD4+、CD25+和FoxP3+ T調節性細胞(〝Treg〞)百分比的效應，該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖53例證以式(XVIII)之BTK抑制劑、式
(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對CD11b+、LY6Clow、F4/80+和Csflr+腫瘤相關之巨噬細胞(〝TAM〞)百分比的效應，該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖54例證以式(XVIII)之BTK抑制劑、式
(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合、及單獨的吉西他濱對Grl+與LY6Chi、F4/80+和Csflr+骨髓衍生之抑制細胞(〝MDSC〞)百分比的效應，該百分比係以表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖55例證在沒有或有各種BTK抑制劑的存
在下以人血小板灌注之VWF HA1突變小鼠的經雷射傷害
之小動脈中最大的血栓尺寸之代表性顯微照片且進行比較。代表性顯微照片給出以比較經雷射傷害之小動脈中最大的血栓尺寸(以1μM濃度顯示)。
圖56例證在人源化小鼠雷射傷害模式中藉由
使用濃度1μM的三種BTK抑制劑的早期血栓動態之活體內分析所獲得的定量比較。
圖57例證測試之BTK抑制劑對血栓形成的
效應。所使用的條件為N=4，每一藥物3隻小鼠；抗凝血藥<2000μM2。在以依魯替尼(ibrutinib)的研究中，以560毫克QD觀察到48%之MCL出血事件及以420毫克QD觀察到63%之MLL出血事件，其中出血事件被定義為硬膜下血腫、瘀斑、GI出血或血尿。
圖58例證測試之BTK抑制劑的濃度對血栓
形成的效應。
圖59例證式XVIII(IC50=1.15μM)和式XX-A
(依魯替尼，IC50=0.13μM)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖60例證式XVIII和式XX-A(依魯替尼)之
GPVI血小板凝集研究的結果。
除非另有其他定義，否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術領域者共同
瞭解的相同意義。
如本文所使用之術語〝共同投予〞及〝與...
組合投予〞包含將二或更多種藥劑(諸如至少一種PI3K抑制劑和至少一種BTK抑制劑)投予個體(諸如人或哺乳動物)，使得兩種藥劑及/或彼之代謝物在相同的時間存在於個體中。藥劑亦被稱為活性成分、或活性醫藥成分、或藥物。共同投予包括以分開的組成物同時投予(亦稱為並行投予)、在不同的時間以分開的組成物投予、或以其中有兩種藥劑存在的組成物投予。以分開的組成物同時投予及以其中有兩種藥劑存在的組成物投予較佳。
術語〝有效量〞或〝治療有效量〞係指足以
實現所欲應用(包括但不限於疾病治療)的如本文所述之化合物或化合物之組合的量。治療有效量取決於意欲應用(試管內或活體內)或正治療的個體和疾病狀況(例如，個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重性，投予方式等等而改變，其可由一般熟習本技術領域者輕易地決定。該術語亦適用於在目標細胞中誘發特別反應的劑量(例如，減少血小板黏附和/或細胞遷移)。劑量係取決於所選擇之特別化合物、遵循之給藥方案，化合物是否與其他的化合物組合投予、給藥時程、欲投予之組織及其中載送化合物的物理輸送系統而改變。
如本文所使用之術語〝治療效應〞包含治療
性利益及/或預防性利益。預防性效應包括延遲或消除疾病或病況的出現，延遲或消除疾病或病況症候的發作，減
緩，停止或逆轉疾病或病況的進展，或該等之任何組合。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指從本技術中已
知的各種有機和無機相對離子所衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸和有機酸形成。可無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸。
醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機鹼和有機鹼形成。可無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。有機鹼包括例如一級、二級和三級胺，經取代之胺(包括天然出現的經取代之胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂。特的實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在選定的實施態樣中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
〝醫藥上可接受之載劑〞或〝醫藥上可接受
之賦形劑〞意欲包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、及惰性成分。活性醫藥成分的此等醫藥上可接受之載劑或醫藥上可接受之賦形劑為本技術中所熟知。在與活性醫藥成分不相容的範圍內之任何習知的醫藥上可接受之載劑或醫藥上可接受之賦形劑除外，否則預期其在本發明的治療性組成物中之用途。補充的活性醫藥成分(諸如其他藥物)亦可併入所述之組成物及方法中。
〝前藥〞意欲說明在生理條件下或藉由溶劑
分解可轉化成本文所述之生物活性化合物的化合物。因此，術語〝前藥〞係指醫藥上可接受之生物活性化合物的前驅物。當投予個體時，前藥可能無活性，但是在活體內轉化成活性化合物，例如藉由水解。前藥化合物時常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(1985)(Elsevier,Amsterdam))。術語〝前藥〞亦意欲包括任何經共價鍵結之載劑，當投予個體時，其於活體內釋放活性化合物。如本文所述之活性化合物的前藥可藉由修改存在於活性化合物中的官能基而製得，以此方式使修改物以慣例操作或於活體內分裂而得到活性母體化合物。前藥包括例如其中羥基、胺基或巰基與任何基團鍵結之化合物，當活性化合物的前藥投予哺乳動物個體時，該鍵結分裂而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥的實例物包括但不限於醇之乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的各種酯衍生物、或在活性化合物中的胺官能基之乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。
術語〝活體內〞係指發生在個體體內的事
件。
術語〝試管內〞係指發生在個體體外的事
件。試管內檢定法包含其中使用活或死細胞的以細胞為主之檢定法及亦可包含其中使用不完整細胞的無細胞檢定法。
除非另有其他陳述，否則本文所描述之化學
結構意欲包括僅有一或多個同位素富化之原子的存在而不同的化合物。例如，其中一或多個氫原子經氘或氚替代或其中一或多個碳原子經13C-或14C-富化之碳替代的化合物係在本發明的範圍內。
當本文使用範圍來說明例如物理或化學性質
時，諸如重量或化學式，則意欲包括在範圍及特定實施態樣內的所有組合及子組合。當提及數字或數字範圍時，則術語〝約〞的使用意指所提及之數字或數字範圍為實驗可變性範圍內(或在統計實驗誤差範圍內)的近似值，且因此可改變數字或數字範圍。變量通常為從0%至10%，較佳為從0%至10%，更佳為從0%至5%之所述數字或數字範圍。術語〝包含(comprising)〞(及相關術語，諸如〝包含(comprise)〞或〝包含(comprises)〞或〝具有(having)〞或〝包括(including)〞包含那些實施態樣，諸如〝構成〞或〝基本上構成〞所述特性的物質、方法(method)或方法(process)之任何組成的實施態樣。
〝烷基〞係指僅由碳及氫原子所組成，不含
有不飽和，具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C1-C10烷基和(C1-C10)烷基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝1至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝1至10個碳原子〞意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成，雖然定義亦意欲涵蓋其中沒有明確標定數字範
圍而出現的術語〝烷基〞。典型的烷基包括但不以任何方式限制為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)和3-甲基己基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷基隨意地經取代基中之一或多者取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、未經取代之烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烷基芳基〞係指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝烷基雜芳基〞係指-(烷基)雜芳基，其中雜芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一
或多者取代，所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝烷基雜環烷基〞係指-(烷基)雜環基，其中
烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜環烷基和烷基。
〝烯烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少
一個碳-碳雙鍵所組成的基團，及〝炔烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的基團。烷基部分(不論為飽和或不飽和)可為支鏈，直鏈或環狀。
〝烯基〞係指僅由碳及氫原子所組成，含有
至少一個雙鍵，且具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10烯基和(C2-C10)烯基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝2至10個碳原子〞意指烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。烯基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，諸如乙烯基(亦即乙烯基(vinyl))，丙-1-烯基(亦即烯丙基)，丁-1-烯基，戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烯基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、
-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烯基-環烷基〞係指(烯基)環烷基，其中烯
基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於烯基和環烷基。
〝炔基〞係指僅由碳及氫原子所組成，含有
至少一個參鍵，具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10炔基和(C2-C10)炔基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝2至10個碳原子〞意指炔基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。炔基可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則炔基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、
-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝炔基-環烷基〞係指-(炔基)環烷基，其中炔基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於炔基和環烷基。
〝甲醛〞係指-(C=O)H基。
〝羧基〞係指-(C=O)OH基。
〝氰基〞係指-CN基。
〝環烷基〞係指僅含有碳及氫，且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。環烷基包括具有從3至10個環原子的基團(亦即C2-C10環烷基和(C2-C10)環烷基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝3至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝3至10個碳原子〞意指環烷基可由3個碳原子及更多個到至多且包括10個碳原子所組成。環烷基的例證實例包括但不限於下列部分：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及類似者。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則環烷基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲
基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝環烷基-烯基〞係指-(環烷基)烯基，其中環
烷基和烯基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於環烷基和烯基。
〝環烷基-雜環烷基〞係指-(環烷基)雜環烷
基，其中環烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於環烷基和雜環烷基。
〝環烷基-雜芳基〞係指-(環烷基)雜芳基，其
中環烷基和雜芳基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於環烷基和雜芳基。
術語〝烷氧基〞係指基團-O-烷基，經由氧連
接至母體結構的包括從1至8碳原子的直鏈、支鏈或環狀構形及彼之組合。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。〝低碳烷氧基〞係指含有1至6個碳原子的烷氧基。
術語〝經取代之烷氧基〞係指其中烷基成分
經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷氧基的烷基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝烷氧基羰基〞係指經由羰基碳連接的
式(烷氧基)(C=O)-之基團，其中烷氧基具有指出的碳原子數目。因此，C1-C6烷氧基羰基為經由其氧連接至羰基連結基的具有從1至6碳原子的烷氧基。〝低碳烷氧基羰基〞係指其中烷氧基為低碳烷氧基的烷氧基羰基。
術語〝經取代之烷氧基羰基〞係指基團(經取
代之烷基)-O-C(O)-，其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷氧基羰基的烷基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷
基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯基〞係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-
、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯基的烷基、芳基或雜芳基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個
Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯氧基〞係指R(C=O)O-基團，其中〝R〞
為如本文所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯氧基的〝R〞隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝胺基〞或〝胺〞係指-N(Ra)2基團，其中每
個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，除非在說明書中另有其他具體的陳述。當-N(Ra)2基團具有除了氫以外的兩個Ra取代基時，該等取代基可
與氮原子組合形成4、5、6或7員環。例如，-N(Ra)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基和4-嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則胺基隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝經取代之胺基〞亦指分別如上所述之
基團-NHRd及NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由以例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應之胺基而製得。
〝醯胺〞或〝醯胺基〞係指具有式-C(O)N(R)2
或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)，各者的部分本身可隨意地經取代。醯胺的-N(R)2中之R2可隨意地與其連接的氮一起形成4、5、6或7員環。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯胺基隨意地獨立經一或多個如本文所述用於
烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基之取代基取代。
醯胺可為連接至式(I)化合物的胺基酸或肽分子，從而形成前藥。製造此等醯胺的程序及特定基團(包括使用保護基)為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現，諸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999。
〝芳族〞或〝芳基〞或〝Ar〞係指具有6至
10個環原子的芳族基團(例如，C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有至少一個具有共軛pi電子系統的環，其為碳環(例如，苯基、茀基和萘基)。自經取代之苯衍生物所形成且具有自由價於環原子上的二價基團被命名為經取代之伸苯基。自藉由從具有自由價的碳原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價多環烴基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名，例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝6至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝6至10個環原子〞意指芳基可由6個環原子、7個環原子等等到至多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環狀或稠合環多環狀(亦即共享相鄰的環原子對之環)基團。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則芳基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、
羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝芳烷基〞或〝芳基烷基〞係指(芳基)烷基-
，其中芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於芳基和烷基。
〝酯〞係指式-COOR之化學基團，其中R係
選自由下列所組成之群組：烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。製造酯的程序及特定基團(包括使用保護基)為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現，諸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則酯基團隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝
基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝氟烷基〞係指經一或多個如上文所定義之
氟基團取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。氟烷基的烷基部分可隨意地經取代，如上文就烷基所定義。
〝鹵基〞、〝鹵化物〞或另一選擇的〝鹵
素〞意欲指為氟、氯、溴或碘。術語〝鹵烷基〞、〝鹵烯基〞、〝鹵炔基〞及〝鹵烷氧基〞包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如，術語〝氟烷基〞及〝氟烷氧基〞分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧基。
〝雜烷基〞、〝雜烯基〞及〝雜炔基〞係指
隨意地經取代之烷基、烯基及炔基，且具有一或多個選自除了碳以外的原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或彼之組合。可給定數字範圍，例如C1-C4雜烷基，其係指鏈總長度，其在此實例中為4個原子長度。雜烷基可經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯
基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜烷基芳基〞係指-(雜烷基)芳基，其中雜
烷基和芳基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和芳基。
〝雜烷基雜芳基〞係指-(雜烷基)雜芳基，其
中雜烷基和雜芳基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和雜芳基。
〝雜烷基雜環烷基〞係指-(雜烷基)雜環烷
基，其中雜烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和雜環烷基。
〝雜烷基環烷基〞係指-(雜烷基)環烷基，其
中雜烷基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經取代基中之一或多者取代，所述之該取代基分別適合於雜烷基和
環烷基。
〝雜芳基〞或〝雜芳族〞或〝HetAr〞係指5
至18員芳族基團(例如，C5-C13雜芳基)，其包括一或多個選自氮、氧和硫的環雜原子且其可為單環、雙環、三環或四環的環系統。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝5至18〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝5至18個環原子〞意指雜芳基可由5個環原子、6個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。自藉由從具有自由價的原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價雜芳基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名，例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為亞吡啶基。含N-之〝雜芳族〞或〝雜芳基〞部分係指其中環的骨架原子中之至少一者為氮原子的芳族基團。多環狀雜芳基可經稠合或未經稠合。將雜芳基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜芳基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、1,3-苯並二噁茂基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並[d]噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧庚環基、苯並[b][1,4]惡基、1,4-苯並二噁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並二噁茂基、苯並二氧雜環己二烯基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並呋咱基、苯並噻唑基、苯並噻吩基(benzothienyl)(苯並噻吩基(benzothiophenyl))、
苯並噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-α]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊二烯並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯並[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯並[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯並[6,7]環庚二烯並[1,2-c]嗒基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嗒基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲基、異噁唑基、5,8-甲橋(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑、2-酮氮呼基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯並[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡噁基、酞基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]嗒基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基、三唑基、四唑基、三基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。
除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜芳基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O-)取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
〝雜芳基烷基〞係指具有連接至如本文所述之伸烷基部分的如本文所述之芳基部分的部分，其中經由伸烷基連接至分子的其餘部分。
〝雜環烷基〞係指穩定的3至18員非芳族環基團，其包含2至12個碳原子及從1至6個選自氮、氧和硫的雜原子。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝3至18〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝3至18個環原子〞意指雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環烷基單環、雙環、三環或四環
狀環系統，其可包括稠合或橋連環系統。可將雜環烷基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜環烷基為部分飽和或完全飽和。雜環烷基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。此等雜環烷基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮哌基、2-酮哌啶基、2-酮吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-酮基-硫代嗎啉基和1,1-二酮基硫代嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環烷基部分隨意地經一或多個取代基取代，該取代基獨立為：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜環烷基〞亦包括雙環狀環系統，其中一
個非芳族環(通常具有3至7個環原子)含有除了1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以及包含前述雜原子中之至少一者的組合以外的至少2個碳原子；及其他的環(通常具有3至7個環原子)隨意地含有1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，且不為芳族。
〝異構物〞為具有相同的分子式之不同的化
合物。〝立體異構物〞為僅原子於空間中之排列方式不同的異構物-亦即具有不同的立體化學構形。〝鏡像異構物〞為一對彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物以1：1的混合物為〝消旋性〞混合物。在適當處使用術語〝(±)〞標定消旋性混合物。〝非鏡像異構物〞為具有至少兩個不對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog之R-S系統明確指定。當化合物為純鏡像異構物時，則可以R或S明確指定在各手性碳的立體化學。絕對構形未知的經離析之化合物可取決於其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心且因此可造成鏡像異構物、非鏡像異構物及可以絕對立體化學的角度定義為(R)-或(S)-的其他立體異構物型式。本發明的化學實體、醫藥組成物及方法意謂著包括所有可能的此等異構物，包括消旋性混合物、光學純型式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用手性合成組元或手性試劑製備或使用習知的技術離析。
當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱中
心時且除非另有其他指定，則意欲使化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所使用之〝鏡像異構物純度〞係指特
定的鏡像異構物相對於其他鏡像異構物存在的相對量，以百分比表示。例如，若可能具有(R)-或(S)-異構物構形的化合物係以消旋性混合物存在，則鏡像異構物純度關於(R)-或(S)-異構物為約50%。若該化合物具有一種異構物型式超越其他型式，例如80%之(S)-及20%之(R)-，則化合物的鏡像異構物純度關於(S)-異構物型式為80%。化合物的鏡像異構物純度可以本技術中已知的許多方式測定，包括但不限於使用手性載體之層析術、偏振光旋轉之旋光測量、使用手性位移試劑之核磁共振光譜術(該試劑包括但不限於含有手性複合物的鑭系元素或Pirkle醇)、或使用手性化合物(諸如莫舍(Mosher)氏酸)的化合物衍化作用，接著以層析術或核磁共振光譜術。
〝部分〞係指分子的特定區段或官能基。化學部分常為嵌入或附加至分子的經辨識之化學實體。
〝硝基〞係指-NO2基團。
〝氧雜〞係指-O-基團。
〝酮基〞係指=O基團。
〝互變異構物〞為藉由互變異構化而相互轉化之結構上不同的異構物。〝互變異構化〞為異構化形式且包括質子轉移或質子位移互變異構化，其被視為是酸-鹼化學之子集。〝質子轉移互變異構化〞或〝質子位移互
變異構化〞涉及經常以單鍵與相鄰雙鍵之互換的鍵級變化而伴隨之質子遷移。在互變異構化可行時(例如，在溶液中)，可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化的實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的特定實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的相互轉化。互變異構化的另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的特定實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物的相互轉化。
如本文所使用之術語〝鏡像異構性富化〞、〝鏡像異構性純〞及〝非消旋性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於在消旋性組成物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量(例如，大於以重量計1：1)的組成物。例如，(S)-鏡像異構物之鏡像異構性富化製劑意指相對於(R)-鏡像異構物而具有大於50重量%(諸如至少75重量%，諸如至少80重量%)之(S)-鏡像異構物的化合物製劑。在一些實施態樣中，富化可為實質上大於80重量%，提供〝實質上鏡像異構性富化〞、〝實質上鏡像異構性純〞或〝實質上非消旋性〞製劑，其係指相對於其他鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個鏡像異構物的組成物製劑。如本文所使用之術語〝非鏡像異構性富化〞及〝非鏡像異構性純〞係指其中一個非鏡像異構物的重量百分比大於在非鏡像異構物之對照混合物中的一個非鏡像異構物之量的組成物。在一些實施態樣中，富化可為實質上大於80重量%，提供〝實
質上非鏡像異構性富化〞或〝實質上非鏡像異構性純〞製劑，其係指相對於其他非鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個非鏡像異構物的組成物製劑。
在較佳的實施態樣中，鏡像異構物性富化組
成物具有關於每單位質量的治療效用大於該組成物之消旋性混合物的效力。鏡像異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而自混合物分離，該方法包括手性高壓液相層析術(HPLC)及手性鹽的形成和結晶；或較佳的鏡像異構物可藉由不對稱合成法而製得。參見例如Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions,Wiley Interscience,New York,1981；及Eliel之Stereochemistry of Carbon Compounds,McGraw-Hill,NY,1962。
〝脫離基或原子〞為在選定的反應條件自起始材料分裂的任何基團或原子，因此促進在特定位置上的反應。此等基團的實例包括鹵素原子和甲磺醯氧基、對-硝基苯磺醯氧基和甲苯磺醯氧基，除非另有其他指定。
〝保護基〞意欲指為選擇性阻斷在多官能性化合物中的一或多個反應性位置之基團，使得化學反應可選擇性地在另一未保護之反應性位置上進行，且接著保護基可在選擇性反應完成之後輕易地移除。各種保護基揭示於例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York,1999中。
〝溶劑合物〞係指與醫藥上可接受之溶劑中
的一或多個分子物理締結之化合物。
〝經取代〞意指述及之基團可連接一或多個
單獨且獨立地選自例如下列之附加部分：醯基、烷基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸基團、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基團、硫代氰酸基團、異硫代氰酸基團、硝基、酮基、過鹵烷基和過氟烷基、磷酸基團、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基(sulfoxyl)、磺酸基團、尿素及胺基，包括經單和二取代之胺基及彼等經保護之衍生物。取代基本身可經取代，例如環烷基取代基本身可在其環碳中之一或多者上具有鹵化物取代基。術語〝經取代〞亦意指在標定之原子/原子類上的一或多個氫經選定之指定基團替代，其先決條件為不超過在現有環境下標定之原子的正常價數且取代造成穩定的化合物。可允許取代基及/或變異物之組合，假設此等組合造成穩定的化合物。〝穩定的化合物〞或〝穩定的結構〞被定義為從反應混合物倖存而分離成有用的純度且調配成有效的治療劑之足夠堅固的化合物或結構。術語〝隨意地經取代〞及〝可隨意地被取代〞意指以特定的基團、基或部分進行隨意的取代。
〝硫烷基〞係指包括-S-(隨意地經取代之烷
基)、-S-(隨意地經取代之芳基)、-S-(隨意地經取代之雜芳基)和-S-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝亞磺醯基〞係指包括-S(O)-H、-S(O)-(隨意
地經取代之烷基)、-S(O)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基〞係指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(隨
意地經取代之烷基)、-S(O2)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O2)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O2)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O2)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯胺基(Sulfonamidyl)〞或〝磺醯胺基
(sulfonamido)〞係指-S(=O)2-NRR基團，其中每個R係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。
在-S(=O)2-NRR之-NRR中的R基團可與彼等連接的氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基隨意地經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
〝亞碸基〞係指-S(=O)2OH基團。
〝磺酸基團〞係指-S(=O)2-OR基團，其中R
係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。磺酸基團隨意地在R上經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
本發明化合物亦包括那些化合物的晶型及非
晶型形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶
劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式，以及彼等之混合物。〝晶型形式〞和〝多晶型物〞意欲包括化合物的所有晶型及非晶型形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式，以及彼等之混合物，除非提及特別的晶型及非晶型形式。
本發明的實施態樣為包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的組成物，諸如醫藥組成物。另一實施態樣為含有調配成分開的醫藥組成物的兩種組份之套組，該等組成物經調配用於共同投予。
本發明的另一實施態樣為治療個體的疾病或病況之方法，特別為個體的過度增殖性病症，如白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症，該方法包含對需要該治療之個體共同投予治療有效量的PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合。包含組合之醫藥組成物及套組二者皆用於治療此等疾病或病況
在範例性實施態樣中，實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌。
在範例性實施態樣中，白血病係選自由下列所組成之群組：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白
血病(CML)和急性淋巴母細胞白血病(ALL)。
在較佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-γ抑制劑。
在另一較佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。
在另一較佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-γ,δ抑制劑。
在特別佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。此PI3K-δ抑制劑更佳為式VIII化合物，甚至更佳為式IX化合物。
BTK抑制劑較佳為式XVII化合物，甚至更佳為式XVIII化合物。
在特定的實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑及BTK抑制劑為式XVII化合物，甚至更佳為式XVIII化合物。在特別佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為式IX化合物及BTK抑制劑為式XVIII化合物。該等抑制劑中之一或二者亦可呈醫藥上可接受之鹽形式。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為選用於δ-PI3K、γ-PI3K或γ,δ-PI3K異型體之PI3K抑制劑。
該組合可以本技術中已知的任何途徑投予。在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑之組合係經口、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下或經皮方式投予。在一個實施態樣中，以注
射投予。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑(其較佳地
選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係呈醫藥上可接受之鹽形式。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑係呈醫藥
上可接受之鹽形式。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑(其較佳地
選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係在投予BTK抑制劑之前投予個體。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑(其較佳地
選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係與BTK抑制劑同時投予。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑(其較佳地
選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係在投予BTK抑制劑之後投予個體。
在範例性實施態樣中，個體為哺乳動物，諸如人。
特定言之，PI3K抑制劑為下列段落中更詳細說明的PI3K抑制劑中之一。其較佳為選自由下列所組成之群組的PI3K抑制劑：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和
PI3K-γ,δ抑制劑。在一個特定的實施態樣中，其為PI3K-δ抑制劑。在較佳的實施態樣中，其為式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑(其較佳地
可選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)為選自美國專利案號8,193,182和8,569,323及美國專利申請公告案號2012/0184568 A1、2013/0344061 A1和2013/0267521 A1中所揭示之結構的化合物。在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：Cy為經R3取代0或1次及經R5取代0、1、2或3次之芳基或雜芳基；Wb 5為CR8、CHR8或N；R8為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；B為氫、烷基、胺基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或
雜芳基，各者經R2取代0、1、2、3或4次；每個R2獨立為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸基團、尿素或碳酸基團；X為-(CH(R9))z-；Y為-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-C(=O)-N(R9)-(CHR9)-、-N(R9)-S(=O)-、-S(=O)-N(R9)-、S(=O)2-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)-N(R9)或-N(R9)S(=O)2-；z為1、2、3或4之整數；R3為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、碸、磺醯胺基、鹵基、氰基、芳基、雜芳基、羥基或硝基；每個R5獨立為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；每個R9獨立為氫、烷基、環烷基、雜環基或雜烷基；或兩個相鄰出現的R9與彼等連接的原子一起形成4至7員環；Wd為雜環基、芳基、環烷基或雜芳基，各者經一或多個R10、R11、R12或R13取代，且R10、R11、R12和R13各自獨立為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、
雜芳基烷基、烷氧基、雜環氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸基團、尿素、碳酸基團或NR’R”，其中R’和R”與氮一起形成環狀部分。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑、PI3K-γ
抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為式(I-1)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：B為式(II)之部分：
Wc為芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基；q為0、1、2、3或4之整數；X為鍵或-(CH(R9))z-，且z為1、2、3或4之整數；Y為鍵、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或
-N(R9)C(R9)2-；z為1、2、3或4之整數；Wd為：
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(III)
化合物，亦稱為(S)-3-(1-((9H-嘌昤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮，
或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(IV)
化合物，亦稱為(S)-3-胺基-N-(1-(5-氯-4-酮基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡-2-甲醯胺，
或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為選自美
國專利案號8,193,199和8,586,739中所揭示之結構的化合物。在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(V)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；
n為0、1、2或3；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、OS(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷
基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R4在各情況中獨立為鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；
R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(O)NRaRaN(RaC(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰
基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，X1為C(R9)。在更佳的實施態樣中，X1為C(R9)及X2為N。在其他的實施態樣中，X1為C(R9)及X2為C(R10)。
在較佳的實施態樣中，R1為經0或1個R2取代基取代之苯基，且苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。在一個特定的實施態樣中，R1為未經取代之苯基。在其他特定的實施態樣中，R1為經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1係選自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基和2-甲氧基苯基。
在更佳的實施態樣中，R1為苯氧基。
在更佳的實施態樣中，R1為含有1、2、3或
4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在其他特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子的未經取代之不飽和5或
6員單環狀環。
在其他特定的實施態樣中，R1係選自吡啶基
和嘧啶基。
在一個實施態樣中，R3係選自鹵基、C1-4鹵烷
基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R3為H。
在另一較佳的實施態樣中，R3係選自F、
Cl、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個實施態樣中，R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團
經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R5為H。
在另一較佳的實施態樣中，一個R5為S-甲基，其他為H。
在另一較佳的實施態樣中，至少一個R5為鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，R6為H。
在另一較佳的實施態樣中，R6為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R7為H。
在另一較佳的實施態樣中，R7為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一個特定的實施態樣中，R8為H。
在另一特定的實施態樣中，R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在較佳的實施態樣中，R9為H。
在另一實施態樣中，R9係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa。
在一個實施態樣中，R9為含有0、1、2、3或
4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在一個較佳的實施態樣中，R10為H。
在另一較佳的實施態樣中，R10為氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在一個較佳的實施態樣中，R11為H。
在另一範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(VI)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；
R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷
基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6-螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、
-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRa、-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基
ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；-R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，X1為C(R9)。在更佳的實施態樣中，X1為C(R9)及X2為N。在其他的實施態樣中，X1為C(R9)及X2為C(R10)。
在較佳的實施態樣中，R1為經0或1個R2取代基取代之苯基，且苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。在一個特定的實施態樣中，R1為未
經取代之苯基。在其他特定的實施態樣中，R1為經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1係選自2-甲基
苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基和2-甲氧基苯基。
在更佳的實施態樣中，R1為苯氧基。
在更佳的實施態樣中，R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在其他特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子的未經取代之不飽和5或6員單環狀環。
在其他特定的實施態樣中，R1係選自吡啶基和嘧啶基。
在一個實施態樣中，R3係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R3為H。
在另一較佳的實施態樣中，R3係選自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個實施態樣中，R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R5為H。
在另一較佳的實施態樣中，一個R5為S-甲基，其他為H。
在另一較佳的實施態樣中，至少一個R5為鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，R6為H。
在另一較佳的實施態樣中，R6為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R7為H。
在另一較佳的實施態樣中，R7為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一個特定的實施態樣中，R8為H。
在另一特定的實施態樣中，R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在較佳的實施態樣中，R9為H。
在另一實施態樣中，R9係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、
-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa。
在一個實施態樣中，R9為含有0、1、2、3或
4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在一個較佳的實施態樣中，R10為H。
在另一較佳的實施態樣中，R10為氰基、
硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在一個較佳的實施態樣中，R11為H。
在另一範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(VII)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；Z為CR8或N；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4
烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基OR1、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、
-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6-螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、
C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OR8、-OC(=O)R8、-OC(=O)NR2R8、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2R8、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4
個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，X1為C(R9)。在更佳的
實施態樣中，X1為C(R9)及X2為N。在其他的實施態樣中，X1為C(R9)及X2為C(R10)。
在較佳的實施態樣中，R1為0或1個R2取代基取代之苯基，且苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。在一個特定的實施態樣中，R1為未經取代之苯基。在其他特定的實施態樣中，R1為經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1係選自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基和2-甲氧基苯基。
在更佳的實施態樣中，R1為苯氧基。
在更佳的實施態樣中，R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在其他特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在特定的實施態樣中，R1為含有1、2、3或
4個選自N、O和S之原子的未經取代之不飽和5或6員單環狀環。
在其他特定的實施態樣中，R1係選自吡啶基
和嘧啶基。
在一個實施態樣中，R3係選自鹵基、C1-4鹵
烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R3為H。
在另一較佳的實施態樣中，R3係選自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個實施態樣中，R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R5為H。
在另一較佳的實施態樣中，一個R5為S-甲
基，其他為H。
在另一較佳的實施態樣中，至少一個R5為鹵
基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，R6為H。
在另一較佳的實施態樣中，R6為F、Cl、氰
基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R7為H。
在另一較佳的實施態樣中，R7為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一個特定的實施態樣中，R8為H。
在另一特定的實施態樣中，R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在較佳的實施態樣中，R9為H。
在另一實施態樣中，R9係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa。
在一個實施態樣中，R9為含有0、1、2、3或
4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在一個較佳的實施態樣中，R10為H。
在另一較佳的實施態樣中，R10為氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在一個較佳的實施態樣中，R11為H。
在另一範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(VIII)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為C(R9)或N；X2為C(R10)或N；Y為N(R11)、O或S；
z為CR8或N；R1為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；或R2係選自C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基和-NRa(C1-3烷基)苯基，全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-4鹵烷基、OC1-4烷基、Br、Cl、F、I和C1-4烷基；
R3係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRa、-NRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R5在各情況中獨立為H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6-螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；R6係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；
R7係選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、C1-6鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基；R9係選自H、鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、
-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa；或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa；R10為H、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11為H或C1-4烷基；Ra在各情況中獨立為H或Rb；且
Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或C1-6烷基，該等苯基、苯甲基和C1-6烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，X1為C(R9)。在更佳的
實施態樣中，X1為C(R9)及X2為N。在其他的實施態樣中，X1為C(R9)及X2為C(R10)。
在較佳的實施態樣中，R1為經0或1個R2取
代基取代之苯基，且苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。在一個特定的實施態樣中，R1為未經取代之苯基。在其他特定的實施態樣中，R1為經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1係選自2-甲基
苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基和2-甲氧基苯基。
在更佳的實施態樣中，R1為苯氧基。
在更佳的實施態樣中，R1為含有0、1、2、3
或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮
基或硫酮基取代，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經0或1個R2取代基取代，且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在其他特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的不飽和5或6員單環狀環，其中該環經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基和C1-4鹵烷基。
在一個特定的實施態樣中，R1為含有1、2、
3或4個選自N、O和S之原子的未經取代之不飽和5或6員單環狀環。
在其他特定的實施態樣中，R1係選自吡啶基
和嘧啶基。
在一個實施態樣中，R3係選自鹵基、C1-4鹵
烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R3為H。
在另一較佳的實施態樣中，R3係選自F、
Cl、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：C1-6鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在一個實施態樣中，R5在各情況中獨立為
H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基；或兩個R5基團一起形成C3-6螺烷基，該等基團經0、1、2或3個選自
下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在一個較佳的實施態樣中，R5為H。
在另一較佳的實施態樣中，一個R5為S-甲基，其他為H。
在另一較佳的實施態樣中，至少一個R5為鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，該等基團經1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、OC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基。
在較佳的實施態樣中，R6為H。
在另一較佳的實施態樣中，R6為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R7為H。
在另一較佳的實施態樣中，R7為F、Cl、氰基或硝基。
在較佳的實施態樣中，R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在一個特定的實施態樣中，R8為H。
在另一特定的實施態樣中，R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl和F。
在較佳的實施態樣中，R9為H。
在另一實施態樣中，R9係選自鹵基、C1-4鹵
烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環，其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa。
在一個實施態樣中，R9為含有0、1、2、3或
4個選自N、O和S之原子但僅含有1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環，其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代，其中該
環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa和-NRaC2-6烷基ORa。
在一個較佳的實施態樣中，R10為H。
在另一較佳的實施態樣中，R10為氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在一個較佳的實施態樣中，R11為H。
在較佳的範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(IX)化合物：
其為(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。在範例性實施態樣中，PI3K-δ抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ
抑制劑，其為式(X)化合物：
其為(S)-N-(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹噁啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，其為式(XI)化合物：
其為(S)-N-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑，其為式(XII)化合物：
其為(S)-3-(1-((9H-嘌昤-6-基)胺基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑或PI3K-δ
抑制劑為(S)-3-(1-((9H-嘌昤-6-基)胺基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為PI3K-δ
抑制劑，其為式(XIII)化合物：
其為(S)-N-(1-(5,7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(5,7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為選自美國專利案號7,932,260和8,207,153中所揭示之結構的化合物。在範例性實施態樣中，PI3K抑制劑為式(XIV)化合物：
其中X和Y獨立為N或CH；Z為N-R7或O；R1皆相同且為氫、鹵基或C1-3烷基；R2和R3獨立為氫、鹵基或C1-3烷基；R4為氫、鹵基、ORa、CN、C2-6炔基、C(=O)Ra、C(=O)NRaRb、C3-6雜環烷基、C1-3伸烷基C3-6雜環烷基、OC1-3伸烷基ORa、OC1-3伸烷基NRaRb、OC1-3伸烷基C3-6環烷基、OC3-6雜環烷基、OC1-3伸烷基C≡CH或OC1-3伸烷基C(=O)NRaRb；R5為C1-3烷基、CH2CF3、苯基、CH2C≡CH、C1-3伸烷基ORe、C1-4伸烷基NRaRb或C1-4伸烷基NHC(=O)ORa；R6為氫、鹵基或NRaRb；R7為氫，或R5和R7與彼等連接的原子一起形成5或6員飽和環；R8為C1-3烷基、鹵基、CF3或CH2C3-6雜環烷基；
n為0、1或2；Ra為氫、C1-4烷基或CH2C6H5；Rb為氫或C1-3烷基；且Rc為氫、C1-3烷基或鹵基；其中當R1基團不為氫時，則R2與R4相同；或其醫藥上可接受之鹽或前藥或溶劑合物(例如，水合物)。
在較佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為式(XIV)
之鏡像異構物，如式(XV)中所示：
其中X、Y、Z、R1至R8、Ra、Rb、Rc和n係如上文就式(XIV)所定義。
在相對於其他化合物而展現效力增加的各種實施態樣中，R8為C1-3烷基、F、Cl或CF3。另一選擇地，在此等實施態樣中，n為0(使得沒有R8取代基)。
在展現效力增加的其他實施態樣中，X為N及Y為CH。另一選擇地，X和Y二者亦可為CH。
在較佳的實施態樣中，Z為N-R7，且含有Z
和Y的雙環狀環系統為：
在展現效力增加的其他實施態樣中，R6為氫、鹵基或NH2。R6較佳為氫。
在展現此等效力增加的較佳實施態樣中，n為0或1；R8(若n為1)為C1-3烷基、F、Cl或CF3；R6為氫；X為N，且Y為CH，或X和Y二者為CH；Z為NH；R1皆相同且為氫、鹵基或C1-3烷基；且R2和R3獨立為氫、鹵基或C1-3烷基。R1、R2和R3較佳為氫。
當R1相同時，則意外保存對抗PI3K-δ之效力。在結構式(XIV)和(XV)中，R2和R4可能不同，其先決條件為R1為H。當R1為H時，則意外允許在連接苯基環取代基至喹唑啉環的鍵周圍自由旋轉，且有利於化合物不展現阻轉異構現象(亦即避免形成多種非鏡像異構物)。另一選擇地，R2和R4可相同，使得有利於化合物不展現阻轉異構現象。
如關於式(XIV)和式(XV)所使用之術語〝烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目之直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、及直鏈與支鏈丙基和丁基。術語〝C1-3伸烷基〞和〝C1-4伸烷基〞被定義為含有指出的碳原子數
目及比對應之烷基少一個氫的烴基。術語〝C2-6炔基〞被定義為含有指出的碳原子數目及碳-碳參鍵的烴基。術語〝C3-6環烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目的環狀烴基。術語〝C2-6雜環烷基〞以類似於環烷基定義，除了環含有一或兩個選自由O、NRa和S所組成之群組的雜原子以外。術語〝鹵基〞被定義為氟、溴、氯和碘。
在其他較佳的實施態樣中，R1為氫、氟、
氯、甲基或
且R2為氫、甲基、氯或氟；R3為氫或氟；R6為NH2、氫或氟；R7為氫，或R5和R7一起形成
R8為甲基、三氟甲基、氯或氟；R4為氫、氟、氯、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O(CH2)2N(CH3)2、C(=O)CH3、C≡CH、CN、C(=O)NH2、OCH2C(=O)NH2、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、
且R5為甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OH、CH2OCH2C6H5、
CH2CF3、CH2OC(CH3)3、CH2C≡CH、(CH2)3N(C2H5)2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5或(CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5；Rc為氫、甲基、氟或溴；且n為0或1。
在較佳的實施態樣中，PI3K抑制劑為式(XVI)
之PI3K-δ抑制劑：
其為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(其他名字：4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]及5-氟-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)胺基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮)，或其醫藥上可接受之鹽。
在較佳的實施態樣中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
在實施態樣中，PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-5-氟-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)胺基]
丙基}喹唑啉-4(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽。
適合用在與BTK抑制劑之所述組合中的其他
PI3K抑制劑亦包括但不限於那些在例如美國專利案號8,193,182及美國公告申請案號2013/0267521、2013/0053362、2013/0029984、2013/0029982、2012/0184568和2012/0059000中所述者。
BTK抑制劑可為本技術中已知的任何BTK抑制劑。特定言之，其為下列段落中更詳細說明的BTK抑制劑中之一。其較佳為式XVII化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個特定的實施態樣中，其為式XVIII化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XVII)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：X為CH、N、O或S；Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或酮基取代之(3-7C)雜環烷基；R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基、該等的任何烷基隨意地經一或多個鹵素取代；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基；各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；
R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基：鹵素或氰基；R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，二者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或為隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基：鹵素和氰基；及R14獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，後二者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷
基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基和(C3-7)雜環烷基；其先決條件為：X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子；當選自X、Y的一個原子為O或S，則Z為鍵且選自X、Y的其他原子不可為O或S；當Z為C或N時，則Y為C(R6)或N，且X為C或N；B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N；所使用之術語具有下列意義：(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子的烷基，其為甲基或乙基，(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基，以(C1-3)烷基較佳；(C1-5)烷基意指具有1至5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和異戊基，以(C1-4)烷基較佳。
(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳，以(C1-4)烷基最佳；(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基，烷基部
分具有與先前定義相同的意義；(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳；(C1-4)烷氧基意指具有1至4個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-3)烷氧基較佳，以(C1-2)烷氧基最佳；(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基，以(C2-4)烯基最佳；(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳；(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基，其可經由若可行的雜原子或碳原子連接；較佳的雜原子為N或O；其亦較佳為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌；最
佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶；雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O；較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基；更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基，該環烷基具有與先前定義相同的意義；(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳的(C6-10)芳基為苯基；(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-5)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基，更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基；(C1-9)雜芳基意指具有1至9個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-9)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-9)雜芳基為喹啉、異喹啉和吲哚；[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基，該烷基含有1
至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基；二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基，每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基；鹵素意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基，每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義；(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基；較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基；以環己烯基最佳；(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。在具有多官能基的上文定義中，連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中，當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時，則此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(XVII)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定，若氮出現於X或Y中，則該氮可攜有氫。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1為C(R7)；B2為C(R8)；B3為C(R9)；B4為C(R10)；R7、R9和R10分別為H；且R8為氫或甲基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嘧啶基、嗒基、三基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嘧啶基和嗒基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基和嘧啶基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，含有X、Y和Z的環為吡啶基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，R5係選自由下列所組成之群組：氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，R5為氫。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基和嗎啉基，該等隨意地經氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基中之一或多者取代。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，R2與R3一起形成吡咯啶基環。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，R1獨立地
選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，各者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X為N；Y和Z為CH；R5為CH3；A為N；R2、R3和R4為H；且R1為CO-CH3。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為N；R2、R3和R4為H；且R1為CO-CH3。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成哌啶基環；R4為H；且R1為CO-乙烯基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X、Y和Z為CH；R5為H；A為CH；R2與R3一起形成吡咯啶基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X、Y和Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成哌啶基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為H；A為CH；
R2與R3一起形成嗎啉基環；R4為H；且R1為CO-乙烯基。
在式(XVII)之範例性實施態樣中，B1、B2、B3
和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成嗎啉基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在較佳的範例性實施態樣中，BTK抑制劑為
式(XVIII)化合物：
其為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。此化合物的製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868的實施例6中。此化合物的製法及相關結構說明於國際專利申請公告案號WO 2013/010868的實施例中。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為(S)-4-
(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-
1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XIX)
化合物或式(XIX)化合物的醫藥上可接受之鹽：
在式(XIX)中，取代基被定義如下：X為CH、N、O或S；Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或
R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基取代之(C3-7)雜環烷基；R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基；R5的所有烷基隨意地經一或多個鹵素取代；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基；各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(6-10C)芳基或(1-5C)雜芳基；R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，每個烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基，或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為隨意地經一或多個選自下列之群組取代之(C1-5)雜芳基：鹵素或氰基；
R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基；或為隨意地經一或多個選自下列之群組取代之(C1-5)雜芳基：鹵素或氰基；R14獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基或(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，後二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基或(C3-7)雜環烷基；其先決條件為：- X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子；- 當選自X、Y的一個原子為O或S，則Z為鍵且選自X、Y的其他原子不可為O或S；- 當Z為C或N時，則Y為C(R6)或N，且X為C或N；- B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N；所使用之術語具有下列意義：(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第
二丁基和第三丁基，以(C1-3)烷基較佳；(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳，以(C1-4)烷基最佳；(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義；(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳；(C2-3)烯基意指具有2至3個碳原子的烯基，諸如乙烯基或2-丙烯基；(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基，以(C2-4)烯基較佳，且以(C2-3)烯基甚至更佳；(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-3)炔基意指具有2至3個碳原子的炔基，諸如乙炔基或2-丙炔基；(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳，且以(C2-3)炔基更佳；(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基，其為環
丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基，其可經由若可行的雜原子或碳原子連接；較佳的雜原子為N或O；較佳的基團為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌；最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O；較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基；更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶；甚至更佳的是哌啶和吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基，該環烷基具有與先前定義相同的意義；(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳的(C6-10)芳基為苯基；(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；
(C1-5)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基，且更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基；[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基，該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基；二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基，每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基；鹵素意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基，每個烷基具有1至3碳原子且與先前定義相同的意義；(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基；較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基；且以環己烯基最佳；(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中，連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中，當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時，則此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(XIX)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定，若氮出現於X或Y中，則該氮
可攜有氫。
在一個實施態樣中，本發明提供根據式XIX
之化合物，其中B1為C(R7)；B2為C(R8)；B3為C(R9)，且B4為C(R10)。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XX)
化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：La為CH2、O、NH或S；Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x為1或2；R7和R8各自為H；或R7與R8一起形成鍵；
R6為H；及R為H或C1-C6烷基。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為依魯替
尼或其醫藥上可接受之鹽。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為(S)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑具有式(XX-A)之結構或其鏡像異構物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XXI)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：La為CH2、O、NH或S；Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x為1或2；；R7和R8各自為H；或R7與R8一起形成鍵；R6為H；及R為H或C1-C6烷基。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XXII)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：La為CH2、O、NH或S；Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x為1或2；R7和R8各自為H；或R7與R8一起形成鍵；R6為H；及R為H或C1-C6烷基。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式
(XXIII)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：La為CH2、O、NH或S；Ar為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；Y為選自由下列者所組成之群組的隨意地經取代之基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基；Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x為1或2；R7和R8各自為H；或R7與R8一起形成鍵；R6為H；及R為H或C1-C6烷基。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XXIV)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，該等基團中之任一者隨意地經1至5個獨立的G1取代基取代；R1為烷基、環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的G11取代基取代；G1和G41各自獨立為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環
C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、
-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；G11為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、
-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331或-S(C=O)NR2221R3331；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、
-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331；或G11與其連接的碳一起形成經R5和G111取代之雙鍵；R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331和R333a1各自獨立地等於為C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基、雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代；或在-NR2R3(R3a)j1、或-NR222R333(R333a)j1a、或-NR222R333(R333a)j2a、或-NR2221R3331(R333a1)j3a、或-NR2221R3331(R333a1)j4a、或-NR2221R3331(R333a1)j5a、或-NR2221R3331(R333a1)j6a的例子中，R2和R3，或R222和R333，或R2221和R3331與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環狀飽和環或雜環狀不飽和環，其中該環隨意地經一或多個
G111取代基取代；X1和Y1各自獨立為-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、
-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-；或X1和Y1各自獨立地以下列結構式中之一者代表：
R10與膦醯胺(phosphinamide)或磷醯胺(phosphonamide)一起為5、6或7員芳基、雜芳基或雜環基環系統；R5、R6和G111各自獨立為C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、
-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87；或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環，其中該環隨意地經R69取代；或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環狀環，其中該環隨意地經R69取
代；R7和R8各自獨立為H、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G111取代基取代；R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個G41取代基取代；R69等於為鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基或雜環基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；或
雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；或單(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、單(芳基)胺基C1-6烷基、二(芳基)胺基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888SO2NR778R888或-NR778R888；或在-NR78R88的例子中，R78和R88與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環飽和環或雜環不飽和環，其中該環隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、羥基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888；R77、R78、R87、R88、R778和R888各自獨立為C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、環C3-8烷基、環C3-8烯基、環C3-8烷基C1-10烷基、環C3-8烯基C1-10烷基、環C3-8烷基C2-10烯基、環C3-8烯基C2-10烯基、環C3-8烷基C2-10炔基、環C3-8烯基C2-10炔
基、雜環基-C0-10烷基、雜環基-C2-10烯基、雜環基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、單C1-6烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、單(芳基)胺基羰基、二(芳基)胺基羰基或C1-10烷基(芳基)胺基羰基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、羥基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基或芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；或雜芳基-C0-10烷基、雜芳基-C2-10烯基或雜芳基-C2-10炔基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；或單(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、單(芳基)胺基C1-6烷基、二(芳基)胺基C1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，該等基團中之任一者隨意地經一或多個獨立的下列取代基取
代：鹵基、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、鹵基C2-10烯基、鹵基C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；且n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各自獨立地等於為0、1或2。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為選自美
國專利案號8,450,335和8,609,679，及美國專利申請公告案號2010/0029610 A1、2012/0077832 A1、2013/0065879 A1、2013/0072469 A1和2013/0165462 A1中所揭示之結構的化合物。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XXV)或式(XXVI)化合物：
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式
(XXV)或式(XXVI)化合物，其中：環A為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環；環B為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環；R1為-L-Y，其中：L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基，
其中L的1、2或3個亞甲基單元隨意地且獨立地經環伸丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-替代；Y為氫、隨意地經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族、或具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環或雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1至4個獨立地選自下列之基團取代：-Q-Z、酮基、NO2、鹵素、CN或C1-6脂族，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴，其中Q的1或2個亞甲基單元隨意地且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代；及Z為氫或隨意地經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族；Ry為氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵基脂族、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；每個R基團獨立為氫或選自下列之隨意地經取代之基團：C1-6脂族、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環；W1和W2各自獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2的一個亞甲基單元隨意地經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代；
R2為氫、隨意地經取代之C1-6脂族或-C(O)R，或：R2和環A上的取代基與彼等的插入原子一起形成4至6員部分不飽和或芳族稠合環；或R2和Ry與彼等的插入原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環；m和p獨立為0-4；且Rx和Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，或；當Rx和R1並存於環B上時，則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代：酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族；或當Rv和R1並存於環A上時，則與彼等的插入原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代：酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族。
如上文所概括定義，環A為選自下列之隨意地經取代之基團：苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具
有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環。在特定的實施態樣中，環A為隨意地經取代之苯基。在一些實施態樣中，環A為隨意地經取代之萘基環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之隨意地經取代之8至10員雜芳基環。在特定的其他實施態樣中，環A為隨意地經取代之3至7員碳環狀環。在又其他實施態樣中，環A為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之隨意地經取代之4至7員雜環狀環。
在特定的實施態樣中，環A經取代，如本文所定義。在一些實施態樣中，環A經1、2或3個獨立地選自下列之群組取代：鹵素、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro，其中各Ro為烷基或芳基。在環A上的範例性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為CC-292。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XXVII)化合物：
其為N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽，在範例性實施態樣中為其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公告案號2010/0029610 A1的實施例20中。此化合物的鹽酸鹽或苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請公告案號2012/0077832 A1中。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為N-(3-
((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽或其鹽酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公告案號2012/0077832 A1中。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為(N-(3-
(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺)或其醫藥上可接受之鹽或其苯磺酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公告案號2010/0029610 A1的實施例20中。其苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請公告案號2012/0077832 A1中。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式
(XXVIII)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為式(XXVIII)化合物之鹽酸鹽。此化合物之製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/081016 A1中。在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為6-胺基-9-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或其鹽酸鹽。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為6-胺基
-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或其鹽酸鹽。
此化合物之製法說明於國際專利申請公告案號WO 2013/081016 A1中。
在範例性實施態樣中，BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3S)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或其鹽酸鹽。此化合物之製法說明於國際專利申請公告案號WO
2013/081016 A1中。
適合用在與PI3K抑制劑(在選定的實施態樣
中，PI3K抑制劑係選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)之所述組合中的BTK抑制劑亦包括但不限於那些在例如國際專利申請公告案號WO 2013/010868、WO 2012/158843、WO 2012/135944、WO 2012/135937；美國專利申請公告案號2011/0177011；及美國專利案號8,501,751、8,476,284、8,008,309、7,960,396、7,825,118、7,732,454、7,514,444、7,459,554、7,405,295和7,393,848中所述者。
在一個實施態樣中，本發明提供包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。在選定的實施態樣中，PI3K抑制劑係選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。該醫藥組成物通常亦包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在一個實施態樣中，該醫藥組成物係用於治療下文所述之疾病和病況。特別用於治療過度增殖性疾病。
在選定的實施態樣中，本發明提供用於治療實體腫瘤癌症、淋巴瘤和白血病的包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。在選定的實施態樣中，PI3K抑制劑係選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制
劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。
在選定的實施態樣中，本發明提供用於治療
下列病症的包含PI3K抑制劑(其包括選自由下列所組成之群組的PI3K抑制劑：PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物：諸如過度增殖性病症，包括但不限於癌症，諸如急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric、stomach)、胰臟腺、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS相關之癌症(例如，淋巴瘤和卡波(Kaposi)氏肉瘤)或病毒誘發之癌症。在一些實施態樣中，該醫藥組成物係用於治療非癌性過度增殖性病症，諸如下列之良性增生：皮膚(例如，牛皮癬)、再狹窄或攝護腺(例如，良性攝護腺肥大(BPH))。
本發明進一步提供用於預防哺乳動物之胚細
胞植入的包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物。
本發明亦提供用於治療與哺乳動物之血管新
生或血管生成相關之疾病的包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合的醫藥組成物，該疾病可表現為腫瘤血管生成、慢性發炎性疾病(諸如類風濕性關節炎)、發炎性腸病、動脈粥樣硬化症、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、
糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關之黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波氏肉瘤和卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、攝護腺癌、結腸癌和表皮癌。
醫藥組成物通常經調配以提供治療有效量的
作為活性成分之PI3K抑制劑(其包括選自由下列所組成之群組的PI3K抑制劑：PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑或彼等之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物或水合物之組合。在必要時，醫藥組成物含有醫藥上可接受之鹽及/或其配位複合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組成物係以PI3K抑制劑(其包括選自由
下列所組成之群組的PI3K抑制劑：PI3K-γ、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑之組合投予。在必要時，可將其他劑混合至製劑中或可將兩種組份調配成分開或同時組合使用的製劑。本發明亦提供含有調配成該用途之單獨製劑的兩種組份之套組。
在組合中的PI3K抑制劑對BTK抑制劑之重
量比通常在從0.01至100之範圍內，較佳為從2.5：1至1：2.5，且更佳為約1：1。
在選定的實施態樣中，提供於本發明的醫藥
組成物中之每個PI3K和BTK抑制劑的濃度獨立為少於例
如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施態樣中，提供於本發明的醫藥
組成物中之每個PI3K和BTK抑制劑的濃度獨立為大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%19%、18.75%、18.50%、18.25%18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%13%、12.75%、12.50%、12.25%12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%7%、6.75%、6.50%、6.25%6%、5.75%、5.50%、5.25%5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、
0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施態樣中，本發明的每個PI3K和
BTK抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內：從約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施態樣中，本發明的每個PI3K和
BTK抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內：從約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9%w/w、w/v或v/v之每個BTK或PI3K抑制劑。
在選定的實施態樣中，本發明的每個PI3K和
BTK抑制劑之量獨立為等於或少於10克、9.5克、9.0克、8.5克、8.0克、7.5克、7.0克、6.5克、6.0克、5.5克、5.0克、4.5克、4.0克、3.5克、3.0克、2.5克、2.0克、1.5克、1.0克、0.95克、0.9克、0.85克、0.8克、0.75克、0.7克、0.65克、0.6克、0.55克、0.5克、0.45克、0.4克、0.35克、0.3克、0.25克、0.2克、0.15克、0.1克、0.09克、0.08克、0.07克、0.06克、0.05克、0.04克、0.03克、0.02克、0.01克、0.009克、0.008克、0.007克、0.006克、0.005克、0.004克、0.003克、0.002克、0.001克、0.0009克、0.0008克、0.0007克、0.0006克、0.0005克、0.0004克、0.0003克、0.0002克或0.0001克。
在選定的實施態樣中，本發明的每個PI3K和
BTK抑制劑之量獨立為大於0.0001克、0.0002克、0.0003克、0.0004克、0.0005克、0.0006克、0.0007克、0.0008克、0.0009克、0.001克、0.0015克、0.002克、0.0025克、0.003克、0.0035克、0.004克、0.0045克、0.005克、0.0055克、0.006克、0.0065克、0.007克、0.0075克、0.008克、0.0085克、0.009克、0.0095克、0.01克、0.015克、0.02克、0.025克、0.03克、0.035克、0.04克、0.045克、0.05克、0.055克、0.06克、0.065克、0.07克、0.075克、0.08克、0.085克、0.09克、0.095克、0.1克、0.15克、0.2克、0.25克、0.3
克、0.35克、0.4克、0.45克、0.5克、0.55克、0.6克、0.65克、0.7克、0.75克、0.8克、0.85克、0.9克、0.95克、1克、1.5克、2克、2.5,3克、3.5,4克、4.5克、5克、5.5克、6克、6.5克、7克、7.5克、8克、8.5克、9克、9.5克或10克。
根據本發明的每個PI3K和BTK抑制劑係以
寬廣的劑量範圍生效。例如，在成人的治療中，劑量範圍獨立以每天從0.01至1000毫克，從0.5至100毫克，從1至50毫克，且以每天從5至40毫克為可使用的劑量實例。確切的劑量將取決於投予途徑，其中投予之化合物的形式，欲治療的個體性別和年齡、欲治療的個體體重及主治醫師的偏好和經驗。
本文所述之化合物及化合物之組合在治療、
預防及/或控制適應之疾病或病症的效力可使用本技術中已知的各種動物模式測試。治療、預防及/或控制氣喘的效力可使用經蛋(ova)誘發之氣喘模式評定，其說明於例如Lee等人之J.Allergy Clin.Immunol.118(2)：403-9(2006)中。治療、預防及/或控制關節炎(例如，類風濕性或牛皮癬性關節炎)的效力可使用自體免疫性動物模式評定，其說明於例如Williams等人之Chem Biol,17(2)：123-34(2010)、WO 2009/088986、WO 2009/088880和WO 2011/008302中。治療、預防及/或控制牛皮癬的效力可使用以下模式評定：在表皮、血管系統或免疫細胞中具有標靶突變之基因轉殖或基因阻斷之小鼠模式、起因於自發性突變之
小鼠模式及具有人皮膚或免疫細胞異種移植之免疫不全小鼠模式，全部皆說明於例如Boehncke等人之Clinics in Dermatology,25：596-605(2007)中。治療、預防及/或控制纖維變性或纖維化病況的效力可使用以下模式評定：單側輸尿管阻塞之腎纖維變性模式，其說明於例如Chevalier等人之Kidney International 75：1145-1152(2009)中；博來黴素(bleomycin)誘發之肺纖維變性模式，其說明於例如Moore等人之Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.294：L152-L160(2008)中；各種肝/膽管纖維變性模式，其說明於例如Chuang等人之Clin.Liver Dis.12：333-347(2008)和Omenetti等人之Laboratory Investigation 87：499-514(2007)(膽道結紮模式)中；或許多骨髓纖維變性小鼠模式中之任一者，諸如說明於Varicchio等人之Expert Rev.Hematol.2(3)：315-334(2009)中。治療、預防及/或控制硬皮病的效力可使用藉由重複局部注射博來黴素而誘發之小鼠模式評定，其說明於例如Yamamoto等人之J.Invest.Dermatol.112：456-462(1999)中。治療、預防及/或控制皮肌炎的效力可使用以兔肌凝蛋白免疫而誘發之肌炎小鼠模式評定，如說明於例如Phyanagi等人之Arthritis & Rheumatism,60(10)：3118-3127(2009)中。治療、預防及/或控制狼瘡的效力可使用各種動物模式評定，其說明於例如Ghoreishi等人之Lupus,19：1029-1035(2009)；Ohl等人之Journal of Biomedicine and Biotechnology,Article ID 432595(2011)；Xia等人之Rheumatology,
50：2187-2196(2011)；Pau等人之PLoS ONE,7(5)：e36761(2012)；Mustafa等人之Toxicology,290：156-168(2011)；Ichikawa等人之Arthritis and Rheumatism,62(2)：493-503(2012)；Ouyang等人之J.Mol.Med.(2012)；Rankin等人之Journal of Immunology,188：1656-1667(2012)中。治療、預防及/或控制休林倫(Sjögren)氏症候群的效力可使用各種小鼠模式評定，其說明於例如Chiorini等人之J.Autoimmunity,33：190-196(2009)中。
為了探究PI3K傳訊在瀰漫性大型B-細胞淋巴
瘤(〝DLBCL〞)中的角色，可利用許多不同的分子輪廓之DLBCL細胞株。在範例性實施態樣中，細胞生長抑制檢定法使用5種細胞株，包括四種GCB(SU-DHL-4、SU-DHL-6、OCI-LY-8和WSU-DLCL-2)及一種ABC(Ri-1)亞型。在範例性實施態樣中，細胞生長抑制檢定法使用5種細胞株，其為OCI-LY-3、OCI-LY-7、Pfeiffer、Toledo和U2932。在範例性實施態樣中，PI3K路徑抑制之證據係藉由降低的磷酸(p)-Akt來測量。在範例性實施態樣中，路徑調節之動力學係藉由在選出之細胞株中以PI3K-抑制劑的治療時程之後檢查AKT、PRAS40和S6之磷酸化作用而予以特徵化。在一個實施態樣中，在經由抗體誘發之交聯刺激B-細胞受體時，一些細胞株展現增強的AKT磷酸化作用。
在範例性實施態樣中，以BCR交聯的細胞生
長抑制檢定法觀察到PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合在
SU-DHL-4細胞株及OCI-LY-8細胞株中的效應。
在一個實施態樣中，本發明提供治療、預防及/或控制氣喘之方法。如本文所使用之〝氣喘〞包含無關於原因的氣道收縮。常見的氣喘誘因包括但不限於暴露於環境刺激物(例如，過敏源)、冷空氣、熱空氣、香料、濕空氣、運動或勞累及情緒壓力。本發明亦提供治療、預防及/或控制與氣喘相關的一或多種症候之方法。該症候的實例包括但不限於劇烈咳嗽，氣道收縮和黏液產生。
下文所述為非限制的範例性醫藥組成物及彼之製備方法。
在選定的實施態樣中，本發明提供用於經口投予之醫藥組成，其含有PI3K和BTK抑制劑之組合及適合於經口投予之醫藥賦形劑。
在選定的實施態樣中，本發明提供用於經口投予之固體醫藥組成物，其含有(i)在組合中的每個有效量的PI3K和BTK抑制劑，及(ii)適合於經口投予之醫藥賦形劑。在選定的實施態樣中，組成物另外含有(iii)有效量的第四化合物。
在選定的實施態樣中，醫藥組成物可為適合於經口投予之液體醫藥組成物。適合於經口投予之本發明的醫藥組成物可呈離散的劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑)，或呈液體或氣霧噴霧劑，各含有預定量的呈粉末或
在顆粒、在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液或油包水型液體乳液中的活性成分。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備，但是所有的方法皆包括使活性成分與構成一或多種必要成分的載劑締結之步驟。組成物通常藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合及接著若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如，錠劑可藉由隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模塑而製得。壓縮之錠劑可藉由將與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)隨意地混合之自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒)在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由將以惰性稀釋劑濕潤的粉末狀化合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明另外包含無水醫藥組成物及劑型，因
為水可促成一些化合物降解。例如，在醫藥技術中可添加水(例如，5%)作為模擬長期貯存的手段，以便於測定特徵，諸如貯存壽命或調配物隨時間的穩定性。本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質的接觸，則可將含有乳糖之本發明的無水醫藥組成物及劑型製成無水的。可製備無水醫藥組成物且貯存，使得維持其無水本性。據此，無水組成物可使用已知防止暴露於水的材料包裝，使得組成物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密
封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
每個PI3K和BTK抑制劑活性成分可根據習知的醫藥化合技術組合在與醫藥載劑之緊密的摻合物中。載劑可取決於所欲投予之製劑形式而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組成物時，可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑，諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑及類似者；或在口服固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑，在一些實施態樣中不使用乳糖。關於固體口服製劑，例如適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若必要時，可將錠劑以標準的水性或非水性技術包膜。
適合用於醫藥組成物及劑型的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠(諸如阿拉伯膠)、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素和其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及彼之混合物。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑型之填充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、聚萄糖酸鹽
(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及彼之混合物。
崩解劑可用於本發明的組合物中，以提供錠
劑在暴露於水性環境時崩解。太多的崩解劑可能造成錠劑在瓶中崩解。太少的崩解劑可能不足以發生崩解，因此改變從劑型釋放活性成分的速率及程度。因此，既不太少也不太多至不利地改變活性成分釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑量可基於調配物類型及投予模式而改變，且可由那些一般熟習本技術領域者輕易的識別。約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組成物中。可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林(polacrilin)鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠或彼之混合物。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之潤
滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或彼之混合物。額外的潤滑劑包括例如矽膠、合成二氧化矽之凝結
氣霧劑或彼之混合物。潤滑劑可以少於醫藥組成物的約1重量%之量隨意地添加。
當希望以水性懸浮液及/或酏劑經口投予時，
則可將其中必需的活性成分與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、及若希望的乳化劑及/或懸浮劑與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及彼之各種組合)一起組合。
錠劑可以不包膜或以已知的技術包膜，以延
遲在胃腸道中崩解及吸收，且從而提供經較長時期的持續作用。例如，可使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用的調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或為軟明膠膠囊，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之界
面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及彼之混合物。亦即可使用親水性界面活性劑之混合物，可使用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可能具有至少
10之HLB值，而適合的親脂性界面活性劑通常可能具有約10或少於約10之HLB值。用於使非離子兩性化合物的相對親水性及疏水性特徵化的實驗參數為親水性-親脂性平衡(〝HLB〞值)。具有較低的HLB值之界面活性劑更
親脂性或疏水性且在油中具有更大的溶解性，而具有較高的HLB值之界面活性劑更親水性且在水溶液中具有更大的溶解性。親水性界面活性劑通常被認為是那些具有HLB值大於約10之化合物，以及HLB尺度通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。同樣地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為具有HLB值等於或少於約10之化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅為通常被用於能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液的粗略指南。
親水性界面活性劑可為離子性或非離子性。
適合的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽和多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽和多肽之甘油酯衍生物卵磷脂和氫化卵磷脂、溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂、磷脂和其衍生物、溶血磷脂和其衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉(sodium docusate)、醯基乳酸酯(acylactylate)、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、單酸和二酸甘油酯之檸檬酸酯、及彼之混合物。
在前述之群組範圍內，離子性界面活性劑包
括(以實例方式說明)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和彼之衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉、醯基乳酸酯、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、及彼之混合物。
離子性界面活性劑可為下列者之離子化形式：卵
磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、2-乳酸硬脂醯酯、硬脂醯乳酸鈉、琥珀醯化單酸甘油酯、單酸/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單酸/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多庫酸酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼、及彼之鹽和混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包括但不限於
烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚環氧烷烷基醚(諸如聚乙二醇烷基醚)、聚環氧烷烷基酚(諸如聚乙二醇烷基酚)、聚環氧烷烷基酚脂肪酸酯(諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)；聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚環氧烷山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯)；多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇；聚環氧乙烷固醇、其衍生物和類似物；聚氧乙基化維生素和其衍生物；聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和其混合物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；及
多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物：三酸甘油酯、植物油和氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他的親水性非離子性界面活性劑包括(非限
制)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化篦麻油、PEG-40篦麻油、PEG-35篦麻油、PEG-60篦麻油、PEG-40氫化篦麻油、PEG-60氫化篦麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80,POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸
酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬酚系列、PEG 15-100辛酚系列、及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例方式
說明)：脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙醯化甘油脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚氧乙基化固醇和固醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、單酸和二酸甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及彼之混合物。在此群組範圍內較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯及彼之混合物，或為多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物：植物油、氫化植物油和三酸甘油酯。
在範例性實施態樣中，組成物可包括增溶
劑，以確保本發明化合物良好的溶解及/或溶離。這可對非經口使用之組成物(例如，用於注射之組成物)尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組份(諸如界面活性劑)的溶解性或維持組成物成為穩定或均勻的溶液或分散液。
適合的增溶劑實例包括但不限於下列：醇和
多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙
二醇、丁二醇和其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單乙醚(transcutol)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇；羥丙基甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、環糊精和環糊精衍生物；具有平均分子量約200至約6000的聚乙二醇醚(諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG)；醯胺和其他的含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺和聚乙烯基吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯和其異構物、δ-戊內酯和其異構物、β-丁內酯和其異構物；及本技術中已知的其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、辛酸單甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚和水。
亦可使用增溶劑的混合物。實例包括但不限
於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚。特別佳的增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋
喃聚乙二醇醚和丙二醇。
未特別限制可包括的增溶劑量。給出之增溶
劑量可受限於生物可接受之量，其可由熟習本技術領域者輕易地決定。在一些情況下，可能有利的是包括遠超過生物可接受之量的增溶劑量，例如使藥物濃度達到最大，在提供病患組合物之前使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移除過量增溶劑。因此，若有增溶劑的存在，則其重量比可以藥物與其他賦形劑之組合重量為基準計為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或至多約200重量%。若必要時，亦可使用非常少量的增溶劑，諸如5重量%、2重量%、1重量%或甚至更少。增溶劑通常可以約1重量%至約100重量%，更通常為約5重量%至約25重量%之量存在。
組成物可另外包括一或多種醫藥上可接受之
添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(非制限)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及彼之混合物。
另外，可將酸或鹼併入組成物中，以促進加
工、增強穩定性或出於其他原因。醫藥上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基
乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似者。亦適合的鹼為醫藥上可接受之酸的鹽，該酸為諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及類似者。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。
當鹼為鹽時，則陽離子可為任何適宜且醫藥上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬和鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣和銨。
適合的酸為醫藥上可接受之有機酸或無機
酸。適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者。適合的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸和尿酸。
在選定的實施態樣中，本發明提供用於注射
之醫藥組成物，其含有PI3K和BTK抑制劑之組合及適合於注射之醫藥賦形劑。在組成物中的藥劑之組份及量係如本文所述。
可併入用於注射投予之本發明組成物中的形
式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏劑，甘露醇，右旋糖或無菌水溶液，及類似的醫藥媒劑。
在食鹽水中的水溶液亦習知用於注射。亦可
使用乙醇、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇(及適合的彼等混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗佈劑(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物的作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的PI3K和
BTK抑制劑之組合與如上文列舉之各種其他成分一起併入適當的溶劑中，在需要時接著進行過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將各種經滅菌之活性成分併入含有基底分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中，某些希望的製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其得到活性成分加上來自先前其經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。
在一些實施態樣中，本發明提供用於經皮遞輸之醫藥組成物，其含有PI3K和BTK抑制劑之組合及適合於經皮遞輸之醫藥賦形劑。
將本發明的組成物調配成適合於局部(local或topical)投予的固體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性膠凍、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫劑、散劑、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、食鹽水溶液、以二甲基亞碸(DMSO)為基底之溶液。具有較高密度之載劑通常能夠提供區域長期暴露於活性成分。相反地，溶液調配物可提供活性成分更即時暴露於所選擇之區域。
醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑，其為使治療性分子得以增加穿透過皮膚之角質層滲透性障壁或幫助治療性分子遞輸之化合物。那些在局部調配技術中受過培訓者已知有許多該等穿透增強分子。該等載劑及賦形劑的實例包括但不限於保濕劑(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、界面活性劑(例如，肉豆蔻酸異丙酯和月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜(例如，薄荷腦)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(諸如聚乙二醇)。
用於本發明的方法中之另一範例性調配物係
使用經皮遞輸裝置(〝貼片〞)。可使用此等經皮貼片與或不與另一劑提供連續或不連續輸注之量受控制的PI3K和BTK抑制劑之組合。
用於遞輸醫藥劑之經皮貼片的建構及使用為
本技術中所熟知。參見例如美國專利案號5,023,252、4,992,445和5,001,139。此等貼片經建構用於連續、脈衝式或按需要遞輸醫藥劑。
用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，及散劑。液體或固體組成物可含有適合的如上文所述之醫藥上可接受之賦形劑。組成物較佳地經口或鼻呼吸路徑投予而達成局部或全身性效應。在較佳的醫藥上可接受之溶劑中的組成物可利用惰性氣體霧化。霧化之溶液可從霧化用裝置直接吸入，或可將霧化用裝置可附接至面罩幕或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑醫藥組合物可從以適當方式遞輸調配物之裝置投予，較佳地經口或經鼻。
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適合於舌下，頰內，直腸，骨質內，眼內，鼻內，硬膜外或脊柱內投予的醫藥上可接受之賦形劑製得。此等醫
藥組成物之製備為本技術中所熟知。參見例如Anderson,Philip O.、Knoben,JamesE.、Troutman,William G編輯之第十版Handbook of Clinical Drug Data,McGraw-Hill,2002；及Pratt和Taylor編輯之第三版Principles of Drug Action,Churchill Livingston,N.Y.,1990。
PI3K和BTK抑制劑之組合或該等化合物之醫
藥組成物的投予可以任何能使化合物遞輸至作用位置之方法達成。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸途徑(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如，經皮施用)、經直腸投予、由導管或支架經由局部遞輸，或經過吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投予。
本發明組成物亦可經由經浸潰或經塗佈之裝置遞輸，諸如支架，例如或插入動脈之圓筒狀聚合物。此種投予方法可例如幫助預防或改善在手術(諸如氣囊血管成形術(balloon angioplasty))之後的再狹窄。不受理論的束縛，本發明化合物可減緩或抑制動脈壁中的平滑肌細胞促成再狹窄的遷移及增殖。本發明化合物可例如藉由自支架撐桿、支架移植物、移植物或支架蓋或套的局部遞輸而投予。在一些實施態樣中，將本發明化合物與基質摻合。此種基質可為聚合物基質且可用於使化合物與支架結合。適合於此用途的聚合物基質包括例如以內酯為主之聚酯或共聚酯，諸如聚交酯、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚胺基酸、多醣、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如，
PEO-PLLA)、聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、以丙烯酸為主之聚合物或共聚物(例如，聚甲基丙烯酸羥乙基甲酯、聚乙烯基吡咯啶酮)、氟化聚合物(諸如聚四氟乙烯)及纖維素酯。適合的基質不可降解或可隨時間降解，以釋放化合物或化合物類。PI3K和BTK抑制劑之組合可藉由各種方法施加於支架表面，諸如浸塗/旋塗、噴塗、浸塗及/或刷塗。可施加在溶劑中的化合物且可容許溶劑蒸發，因此在支架上形成化合物層。另一選擇地，可將化合物配置於支架或移植物之主體內，例如在微通道或微孔內。當植入時，化合物自支架主體擴散出來而接觸動脈壁。此等支架可藉由將經製造而含有此等微孔或微通道之支架浸入在適合的溶劑中之本發明化合物的溶液中，隨後將溶劑蒸發而製得。支架表面上的過量藥物可經由額外簡略的溶劑清洗而移除。在又其他的實施態樣中，本發明化合物可共價連結至支架或移植物。可使用活體內降解的共價連結基，導致本發明化合物的釋放。可就此目的使用任何生物不穩定性鍵聯，諸如酯、醯胺或酸酐鍵聯。PI3K和BTK抑制劑之組合可另外自血管成形術期間所使用之氣囊經血管內投予。亦可經由心包或經由外膜施予本發明調配物來進行PI3K和BTK抑制劑之組合的血管外投予，以降低再狹窄。
範例性非經腸投予形式包括在無菌水溶液中
的活性化合物之溶液或懸浮液，例如丙二醇或右旋糖水溶液。若必要時，可將此等劑型適當地緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝
中之單獨或組合的每個PI3K和BTK抑制劑及可包括使用指示、臨床研究論述和副作用列示之書面資料。此等套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考書目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之摘要及類似者，該資訊指示或確立組成物之活性及/或優勢，及/或說明給藥、投予、副作用、藥物交互作用或對保健提供者有用的其他資訊。該資訊可建基於各種研究的結果，例如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及建基於人臨床試驗之研究。套組可能另外含有另一藥劑。在選定的實施態樣中，I3K和BTK抑制劑及藥劑係以分開的組成物提供在套組內個別的容器中。在選定的實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑及藥劑係以單一組成物提供在套組中的容器內。適合的包裝及額外的使用物品(例如，用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為本技術中已知且可納入套組中。可將本文所述之套組提供、銷售及/或推廣給保健提供者，包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及類似者。在選定的實施態樣中，套組亦可直接銷售給消費者。
所投予之PI3K和BTK抑制劑之組合量係取決於欲治療之哺乳動物、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物的處置和處方醫師的斟酌。然而，PI3K或
BTK抑制劑的有效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天之範圍內的單次或分次劑量，諸如約1至約35毫克/公斤/天。關於70公斤的人，該量可相當於約0.05至7克/天，諸如約0.05至約2.5克/天。在一些實施態樣中，單獨或與PI3K抑制劑組合投予的本文所揭示之BTK抑制劑的有效劑量係在以下的範圍內：約1毫克至約300毫克，約10毫克至約250毫克，約20毫克至約225毫克，約25毫克至約200毫克，約10毫克至約200毫克，約20毫克至約150毫克，約30毫克至約120毫克，約10毫克至約90毫克，約20毫克至約80毫克，約30毫克至約70毫克，約40毫克至約60毫克，約45毫克至約55毫克，約48毫克至約52毫克，約50毫克至約150毫克，約60毫克至約140毫克，約70毫克至約130毫克，約80毫克至約120毫克，約90毫克至約110毫克，約95毫克至約105毫克，約150毫克至約250毫克，約160毫克至約240毫克，約170毫克至約230毫克，約180毫克至約220毫克，約190毫克至約210毫克，約195毫克至約205毫克，或約198至約202毫克。在一些實施態樣中，單獨或與PI3K抑制劑組合投予的本文所揭示之BTK抑制劑的有效劑量為約25毫克，約50毫克，約75毫克，約100毫克，約125毫克，約150毫克，約175毫克，約200毫克，約225毫克，或約250毫克。在一些實施態樣中，本文所揭示之BTK抑制劑係以單一劑量單獨投予或與PI3K抑制劑組合投予，而在其他的實施態樣
中，本文所揭示之BTK抑制劑係以b.i.d.(一天兩次)單獨或與PI3K抑制劑組合投予。
在一些實施態樣中，單獨或與PI3K抑制劑組
合投予的本文所揭示之BTK抑制劑的有效劑量係在以下的範圍內：約0.01毫克/公斤至約4.3毫克/公斤，約0.15毫克/公斤至約3.6毫克/公斤，約0.3毫克/公斤至約3.2毫克/公斤，約0.35毫克/公斤至約2.85毫克/公斤，約0.15毫克/公斤至約2.85毫克/公斤，約0.3毫克至約2.15毫克/公斤，約0.45毫克/公斤至約1.7毫克/公斤，約0.15毫克/公斤至約1.3毫克/公斤，約0.3毫克/公斤至約1.15毫克/公斤，約0.45毫克/公斤至約1毫克/公斤，約0.55毫克/公斤至約0.85毫克/公斤，約0.65毫克/公斤至約0.8毫克/公斤，約0.7毫克/公斤至約0.75毫克/公斤，約0.7毫克/公斤至約2.15毫克/公斤，約0.85毫克/公斤至約2毫克/公斤，約1毫克/公斤至約1.85毫克/公斤，約1.15毫克/公斤至約1.7毫克/公斤，約1.3毫克/公斤毫克至約1.6毫克/公斤，約1.35毫克/公斤至約1.5毫克/公斤，約2.15毫克/公斤至約3.6毫克/公斤，約2.3毫克/公斤至約3.4毫克/公斤，約2.4毫克/公斤至約3.3毫克/公斤，約2.6毫克/公斤至約3.15毫克/公斤，約2.7毫克/公斤至約3毫克/公斤，約2.8毫克/公斤至約3毫克/公斤，或約2.85毫克/公斤至約2.95毫克/公斤。在一些實施態樣中，單獨或與PI3K抑制劑組合投予的本文所揭示之BTK抑制劑的有效劑量為約0.35毫克/公斤，約0.7毫克/公斤，約
1毫克/公斤，約1.4毫克/公斤，約1.8毫克/公斤，約2.1毫克/公斤，約2.5毫克/公斤，約2.85毫克/公斤，約3.2毫克/公斤，或約3.6毫克/公斤。在一些實施態樣中，本文所揭示之BTK抑制劑係以單一劑量單獨或與PI3K抑制劑組合投予，而在其他的實施態樣中，本文所揭示之BTK抑制劑係以b.i.d.(一天兩次)單獨或與PI3K抑制劑組合投予。
在一些實施態樣中，單獨或與BTK抑制劑組
合投予的本文所揭示之PI3K抑制劑的有效劑量係在以下的範圍內：約1毫克至約300毫克，約10毫克至約250毫克，約20毫克至約225毫克，約25毫克至約200毫克，約1毫克至約50毫克，約5毫克至約45毫克，約10毫克至約40毫克，約15毫克至約35毫克，約20毫克至約30毫克，約23毫克至約28毫克，約50毫克至約150毫克，約60毫克至約140毫克，約70毫克至約130毫克，約80毫克至約120毫克，約90毫克至約110毫克或約95毫克至約105毫克，約98毫克至約102毫克，約150毫克至約250毫克，約160毫克至約240毫克，約170毫克至約230毫克，約180毫克至約220毫克，約190毫克至約210毫克，約195毫克至約205毫克，或約198至約207毫克。在一些實施態樣中，單獨或與BTK抑制劑組合投予的本文所揭示之PI3K抑制劑的有效劑量為約25毫克，約50毫克，約75毫克，約100毫克，約125毫克，約150毫克，約175毫克，約200毫克，約
225毫克，或約250毫克。在一些實施態樣中，本文所揭示之PI3K抑制劑係以單一劑量單獨投予或與BTK抑制劑組合投予，而在其他的實施態樣中，本文所揭示之PI3K抑制劑係以b.i.d.(一天兩次)單獨或與BTK抑制劑組合投予。
在一些實施態樣中，單獨或與BTK抑制劑組
合投予的本文所揭示之PI3K抑制劑的有效劑量係在以下的範圍內：約0.01毫克/公斤至約4.3毫克/公斤，約0.15毫克/公斤至約3.6毫克/公斤，約0.3毫克/公斤至約3.2毫克/公斤，約0.35毫克/公斤至約2.85毫克/公斤，約0.01毫克/公斤至約0.7毫克/公斤，約0.07毫克/公斤至約0.65毫克/公斤，約0.15毫克/公斤至約0.6毫克/公斤，約0.2毫克/公斤至約0.5毫克/公斤，約0.3毫克/公斤至約0.45毫克/公斤，約0.3毫克/公斤至約0.4毫克/公斤，約0.7毫克/公斤至約2.15毫克/公斤，約0.85毫克/公斤至約2毫克/公斤，約1毫克/公斤至約1.85毫克/公斤，約1.15毫克/公斤至約1.7毫克/公斤，約1.3毫克/公斤至約1.6毫克/公斤，約1.35毫克/公斤至約1.5毫克/公斤，約1.4毫克/公斤至約1.45毫克/公斤，約2.15毫克/公斤至約3.6毫克/公斤，約2.3毫克/公斤至約3.4毫克/公斤，約2.4毫克/公斤至約3.3毫克/公斤，約2.6毫克/公斤至約3.15毫克/公斤，約2.7毫克/公斤至約3毫克/公斤，約2.8毫克/公斤至約3毫克/公斤，或約2.85毫克/公斤至約2.95毫克/公斤。在一些實施態樣中，單獨或與BTK抑制劑組
合投予的本文所揭示之PI3K抑制劑的有效劑量為約0.4毫克/公斤，約0.7毫克/公斤，約1毫克/公斤，約1.4毫克/公斤，約1.8毫克/公斤，約2.1毫克/公斤，約2.5毫克/公斤，約2.85毫克/公斤，約3.2毫克/公斤，或約3.6毫克/公斤。在一些實施態樣中，本文所揭示之PI3K抑制劑係以單一劑量單獨投予或與BTK抑制劑組合投予，而在其他的實施態樣中，本文所揭示之PI3K抑制劑係以b.i.d.(一天兩次)單獨或與BTK抑制劑組合投予。
在一些實施態樣中，就BTK抑制劑的10至
200毫克BID包括50、60、70、80、90、100或150毫克BID，及就PI3K抑制劑的10至300毫克BID包括25、50、75、100、150或200毫克BID。在一些情況中，低於前述範圍之下限的劑量水平可能更適當，而在其他的例子中仍可能使用不引起任何有害的副作用之較大劑量-例如將此等較大的劑量分成數個小劑量供整天投予。
在選定的實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之
組合係以單次劑量投予。在選定的實施態樣中，此投予係以注射方式-例如靜脈內注射，以便快速引入藥劑。然而，在適當時可使用其他的途徑。PI3K和BTK抑制劑之組合的單次劑量亦可用於治療急性病況。
在選定的實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之
組合係以多次劑量投予。給藥可能以約每天一此、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可能以約每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他的實
施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之組合的投予係以約每天一次至約每天6次。在另一實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之組合連續投予不超過約7天。在又另一實施態樣中，連續投予超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。只要有必要，在一些例子中達成且維持連續給藥。
只要有必要，本發明的藥劑可連續投予。在
選定的實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之組合投予超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之組合投予不超過28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在選定的實施態樣中，PI3K和BTK抑制劑之組合係以持續為基準的長期投予-例如用於慢性效應的治療。
PI3K和BTK抑制劑之組合的有效量可藉由具
有類似效用的經接受之藥劑投予模式中之任一者以單次或多次劑量投予，包括直腸、頰內、鼻內和經皮途徑，藉由動脈內注射，經靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部，或作為吸入劑。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑，或PI3K抑制劑
(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)或BTK抑制劑之任一者或兩者的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在選定的實施態樣中，該方法關於癌症的治療，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(諸如瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤)、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、骨癌(例如，轉移性骨癌)、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS-相關之癌症(例如，淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症(諸如子宮頸癌(人乳頭瘤病毒))、B細胞淋巴增殖性疾病和鼻咽癌(E-B(Epstein-Barr)病毒)、卡波氏肉瘤和原發性滲出性淋巴瘤(卡波氏肉瘤疱疹病毒)、肝細胞癌(B型肝炎和C型肝炎病毒)、T-細胞白血病(人T-細胞白血病病毒-1)和T-細胞白血病(人T細胞白血病病毒-1)、B細胞急性淋巴母細胞白血病、伯基特氏白血病，幼年性骨髓單核細胞白血病，毛細胞白血病，霍奇金氏病，多發性骨髓瘤，肥大細胞白血病或肥大細胞增多症。在選定的實施態樣中，該方法關於非癌性過度增殖性病症的治療，諸如下列之良性增生：皮膚(例如，牛皮癬)、再狹窄或攝護腺病況(例如，良性攝護腺肥大(BPH))。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療哺乳
動物的發炎性、免疫性或自體免疫性病症之方法，其包含對該哺乳動物投予治療有效量的PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑，或PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)或BTK抑制劑之任一者或兩者的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在選定的實施態樣中，本發明亦提供治療選自由下列所組成之群組的疾病之方法：腫瘤血管新生、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤和黑素瘤，潰瘍性結腸炎、異位性皮炎、囊炎(pouchitis)、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞(Behcet)氏病、風濕性多發性肌痛症、巨細胞動脈炎、結節病、川崎(Kawasaki)病、幼年自發性關節炎、化膿性汗腺炎(hidratenitis suppurativa)、休林倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克隆(Crohn)氏病、狼瘡和狼瘡腎炎。
在選定的實施態樣中，本發明提供以組成物
治療實體腫瘤癌症之方法，該組成物包括PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)和BTK抑制劑之組合，其中劑量有效抑制在實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細
胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性粒細胞、樹狀細胞和纖維母細胞。在選定的實施態樣中，本發明提供治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法，其係使用BTK抑制劑和PI3K抑制劑之組合，其中劑量有效抑制在實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性粒細胞、樹狀細胞和纖維母細胞。化合物及本文所述化合物之組合在治療、預防及/或控制適應之疾病或病症的效力可使用本技術中已知的各種模式測試。例如，用於測定治療胰臟癌的效力之模式說明於Herreros-Villanueva等人之World J.Gastroenterol.2012,18,1286-1294中。用於測定治療乳癌的效力之模式說明於例如A.Fantozzi,Breast Cancer Res.2006,8,212中。用於測定治療卵巢癌的效力之模式說明於例如Mullany等人之Endocrinology 2012,153,1585-92，及Fong等人之J.Ovarian Res.2009,2,12中。用於測定治療黑色素瘤的效力之模式說明於例如Damsky等人之Pigment Cell & Melanoma Res.2010,23,853-859中。用於測定治療肺癌的效力之模式說明於例如Meuwissen等人之Genes & Development,2005,19,643-664中。用於測定治療肺癌的效力之模式說明於例如Kim,Clin.Exp.Otorhinolaryngol.2009,2,55-60，及Sano,
Head Neck Oncol.2009,1,32中。用於測定治療結腸直腸癌症的效力之模式(包括CT26模式)說明於以下實施例中。
化合物及本文所述化合物之組合在治療、預
防及/或控制本文所述之其他適應之疾病或病症的效力亦可使用本技術中已知的各種模式測試。治療、預防及/或控制氣喘的效力可使用經蛋誘發之氣喘模式評定，其說明於Lee等人之J.Allergy Clin.Immunol.2006,118,403-9。治療、預防及/或控制關節炎(例如，類風濕性或牛皮癬性關節炎)的效力可使用自體免疫性動物模式評定，其說明於例如Williams等人之Chem.Biol.2010,17,123-34、WO 2009/088986、WO 2009/088880和WO 2011/008302中。治療、預防及/或控制牛皮癬的效力可使用以下模式評定：在表皮、血管系統或免疫細胞中具有標靶突變之基因轉殖或基因阻斷之小鼠模式、起因於自發性突變之小鼠模式及具有人皮膚或免疫細胞異種移植之免疫不全小鼠模式，全部皆說明於例如Boehncke等人之Clinics in Dermatology,2007,25,596-605中。治療、預防及/或控制纖維變性或纖維化病況的效力可使用以下模式評定：單側輸尿管阻塞之腎纖維變性模式，其說明於例如Chevalier等人之Kidney International 2009,75,1145-1152中；博來黴素誘發之肺纖維變性模式，其說明於例如Moore等人之Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.2008,294,L152-L160中；各種肝/膽管纖維變性模式，其說明於例如
Chuang等人之Clin.Liver Dis.2008,12,333-347和Omenetti等人之Laboratory Investigation,2007,87,499-514(膽道結紮模式)中；或許多骨髓纖維變性小鼠模式中之任一者，諸如說明於Varicchio等人之Expert Rev.Hematol.2009,2,315-334中。治療、預防及/或控制硬皮病的效力可使用藉由重複局部注射博來黴素而誘發之小鼠模式評定，其說明於例如Yamamoto等人之J.Invest.Dermatol.1999,112,456-462中。治療、預防及/或控制皮肌炎的效力可使用以兔肌凝蛋白免疫而誘發之肌炎小鼠模式評定，如說明於例如Phyanagi等人之Arthritis & Rheumatism,2009,60(10),3118-3127中。治療、預防及/或控制狼瘡的效力可使用各種動物模式評定，其說明於例如Ghoreishi等人之Lupus,2009,19,1029-1035；Ohl等人之J.Biomed.& Biotechnol.,Article ID 432595(2011)；Xia等人之Rheumatology,2011,50,2187-2196；Pau等人之PLoS ONE,2012,7(5),e36761；Mustafa等人之Toxicology,2011,90,156-168；Ichikawa等人之Arthritis & Rheumatism,2012,62(2),493-503；Rankin等人之J.Immunology,2012,188,1656-1667中。治療、預防及/或控制休林倫氏症候群可使用各種小鼠模式評定，其說明於例如Chiorini等人之J.Autoimmunity,2009,33,190-196中。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療對血
小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予
治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在較佳的實施態樣中，本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在較佳的實施態樣中，本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟，另外包含投予治療有效劑量的抗凝血藥或抗血小板藥之步驟。
在較佳的實施態樣中，本發明提供治療對血
小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟，另外包含投予治療有效劑量的抗凝血藥或抗血小板藥的步驟，其中抗凝血藥或抗血小板藥係選自由下列所組成之群組：氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、香豆素(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療對血
小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予
治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為式(XVIII)，且其中癌症係選自由下列所組成之群組：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸瘤、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺瘤、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如，淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞瘤、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療具有
血栓形成病史之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在選定的實施態樣中，本發
明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法、治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。
在選定的實施態樣中，BTK抑制劑和抗凝血
藥或抗血小板藥係相繼投予。在選定的實施態樣中，BTK抑制劑和抗凝血藥或抗血小板藥係相伴投予。在選定的實施態樣中，BTK抑制劑係在抗凝血藥或抗血小板藥之前投予。在選定的實施態樣中，BTK抑制劑係在抗凝血藥或抗血小板藥之後投予。
在本發明的方法中使用之較佳的抗血小板藥
和抗凝血藥包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如，阿斯匹靈)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如，氯吡格雷(clopidogrel)和噻氯匹啶(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如，西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如，艾伯西邁(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替洛菲朋(tirofiban))、腺苷再吸收抑制劑(例如，雙吡答莫(dipyridamole))及乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)。在其他的實施態樣中，在本發明的方法中使用之抗血小板藥的實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙吡答莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕夏(vorapaxar)、
替洛菲朋(tirofiban)HCl、埃替非巴肽(eptifibatide)、艾伯西邁(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)，達肝素鈉(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)和香豆素(warfarin)。
上述PI3K和BTK抑制劑之組合的非限制之範例性實施態樣於下列的編號段落1-50中提出。本文所包含的揭示內容不應以任何方式被解釋為受限於該等實施例，反而應被解釋為包含由於本文所提供之教導而變得明確的任何及所有變化。
在實施態樣中，PI3K抑制劑和BTK抑制劑係以選自由下列所組成之群組的PI3K抑制劑對BTK抑制劑之比(以質量計)提供：0.01至1，0.05至1，0.1至1，0.5至1，1至1，2至1，5至1，10至1，20至1，及100至1。
儘管在本文顯示及說明本發明較佳的實施態樣(包括上述實施態樣)，但是該等實施態樣僅以實例方式提供且不意欲以其他方式限制本發明的範圍。本發明所述之實施態樣的各種替代方案可被用在實施本發明。
本文所包含的實施態樣現參考下列實施例予
以說明。該等實施例僅以例證為目的而提供，且本文所包含的揭示內容不應以任何方式被解釋為受限於該等實施例，反而應被解釋為包含由於本文所提供之教導而變得明確的任何及所有變化。
將自骨髓或末梢血液分離的Ficoll純化之套細胞淋巴瘤(MCL)細胞(2×105)在96-槽孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.01nM至10μM之等莫耳濃度的BTK抑制劑(式XVIII)和PI3K-δ抑制劑(式IX)重複處理三次。接著將塗覆之細胞在37℃與5%CO2下於HS-5調理之介質中培養。在培養72小時之後，使用(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓鹽)(MTS)檢定法(Cell Titer 96,Promega)測定細胞存活率。使用存活率數據產生單獨的各個藥物及組合的各個樣品之細胞存活率曲線。式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑之組合在給定之等莫耳濃度下的潛在協同性係使用中值效應模式測定，如在Chou and Talalay,Adv Enzyme Regul.1984,22,27-55中所述。統計模型係使用利用中值效應模式的R程式(script)運作，如Lee等人之J.Biopharm.Stat.2007,17,461-80中所述。使用R程式的1、小於1及大於1之值分別定義相加性交互作用、協同性及拮抗性。Lee等人之方法計算各個數據點的95%之
信賴區間。關於被視為協同性的各個存活率曲線，數據點必須具有小於1之交互作用指數且信賴區間上限亦必須小於1。為了總結及證明集體協同結果，以原始病患樣品產生交互作用點墨。
利用類似的方法研究瀰漫性大型B-細胞淋巴
瘤(DLBCL)(TMD8)及MCL(MINO)細胞株。將細胞在96-槽孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.003nM至1.0μM(關於TMD8)或0.03nM至10μM(關於MINO)之等莫耳濃度的式XVIII之BTK抑制劑和式IX之PI3K-δ抑制劑重複處理三次。接著將塗覆之細胞在37℃與5%CO2下於標準調理之介質加上FBS中培養。在培養72小時之後，使用MTS檢定法(Cell Titer 96,Promega)測定細胞存活率。使用存活率數據產生單獨的各個藥物及組合的各個樣品之細胞存活率曲線。將此實施例中所述之實驗的結果顯示於圖1、圖2、圖3和圖4中。
進行組合實驗以測定藥物組合之協同性、相加性或拮抗性表現，其係使用確定藥物組合之組合指數的Chou/Talalay方法/演算法。關於協同性評估的實驗設計之資訊說明於例如Chou and Talalay,Adv.Enzyme Regul.1984,22,27-55中及更概括說明於例如Greco等人之Pharmacol.Rev.1995,47,331-385中。研究係使用式
(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑進行。先在各種細胞株中測定單一藥劑活性，且接著考慮到單一藥劑EC50而使用等莫耳比建立組合指數。關於未顯現單一藥劑活性的個別藥劑，使用在固定濃度的等莫耳比建立組合指數。以使用Cell TiterGlo的72小時增殖檢定法(剩餘細胞的ATP含量)之讀數測定與未處理之細胞相比的受影響之細胞分率(Fa=受影響之分率=(1-((細胞+抑制劑)-背景信號)/((細胞+DMSO)-背景信號))。
所獲得的組合指數係根據表1排序。
關於式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之細胞株研究的詳細結果提供於圖5至圖37中。細胞株研究的結果總結於2中。
使用正位胰臟癌模式研究式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合通過治療實體腫瘤微環境之治療效力。將小鼠經口給予15毫克式(XVIII)/公斤、15毫克式(IX)/公斤、或15毫克兩種藥物/公斤之組合。
將衍生自KrasG12D、Trp53R172H、Pdx1-Cre(KPC)小鼠之細胞株在35次傳代(passage)之後正位植人胰臟頭部。從產生細胞株的小鼠背景為基準，將1×106個細胞注入C57BL/6小鼠中。在整個實驗期間，食物及水任意供給動物且接受12小時黑暗/光照週期。依照美國公共衛生署的〝實驗動物照護及使用準則(Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals)〞(IACUC)進行。在
安樂死之後，解剖出胰腺腫瘤，稱重且製備用於流動式細胞測量分析的單細胞懸浮液。
實驗結果顯示於圖38中，其例證在正位胰臟
癌模式中的腫瘤生長抑制。顯示各個測試之單一藥劑及組合相對於媒劑的統計p-值(相對於零假設進行推定)。結果顯示所有三種治療在胰臟癌模式中提供統計學上顯著縮減的腫瘤體積。
關於治療腫瘤微環境之實驗的額外結果顯示
圖39至圖41中。圖39顯示經口給予15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤、或兩種藥物之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)的效應。圖40例證經口給予15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)的效應。圖41例證經口給予15毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公斤、15毫克式(IX)之PI3K抑制劑/公斤、或兩種抑制劑之組合對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Treg)的效應。在圖39至圖41中所顯示的結果證明投予式(XVIII)之BTK抑制劑及式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K抑制劑之組合皆減少攜有胰臟腫瘤之小鼠中的免疫抑制性腫瘤相關之骨髓細胞及Treg。總體而言，式(XVIII)或式(XVIII)和式(IX)之組合的BTK抑制作用顯著地減少在侵襲性正位PDA模式中的腫瘤負擔、降低未成熟骨髓浸潤、減少腫瘤
相關之巨噬細胞的數量、及減少免疫抑制性Treg的數量，證明對腫瘤微環境有很大的影響。
使用ID8同源正位卵巢癌鼠科動物模式研究式(XVIII)之BTK抑制劑通過治療實體腫瘤微環境之治療效力。人卵巢癌模式(包括ID8同源正位卵巢癌模式)及其他動物模式說明於Fong和Kakar之J.Ovarian Res.2009,2,12；Greenaway等人之Gynecol.Oncol.2008,108,385-94；Urzua等人之Tumour Biol.2005,26,236-44；Janat-Amsbury等人之Anticancer Res.2006,26,3223-28；Janat-Amsbury等人之Anticancer Res.2006,26,2785-89中。將動物以經口給予之15毫克媒劑或式(XVIII)/公斤/BID治療。將研究結果顯示於圖42、圖43、圖44、圖45、圖46、圖47、圖48和圖49中。
圖42和圖43證明式(XVIII)之BTK抑制劑減損在ID8同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長。圖44顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴細胞相互關聯。圖45顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療減損在同源鼠科動物模式中的ID8卵巢癌生長(通過縮減的腫瘤體積)。圖46和圖47顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少
的免疫抑制性B細胞相互關聯。圖48和圖49顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Treg及增加的CD8+ T細胞相互關聯。
在圖42至圖49中所顯示之結果例證式
(XVIII)之BTK抑制劑在預測出治療人的卵巢癌之效力的模式中調節腫瘤微環境的驚人效力。
進行此研究以觀察通過使用式(XVIII)之BTK抑制劑及/或吉西他濱(〝Gem〞)來調節腫瘤浸潤之MDSC和TAM而潛在減少腫瘤負擔。在此研究中，將KPC衍生之小鼠胰臟癌細胞(KrasG12D、Trp53R172H、Pdx1-Cre)注入胰臟中。將動物以下列者治療：(1)媒劑；(2)經口給予之15毫克式(XVIII)/公斤/BID；(3)每4天經靜脈內(IV)投予3次的15毫克吉西他濱注射液/公斤；或(4)經口給予之15毫克式(XVIII)/公斤/BID與每4天經IV投予3次的15毫克吉西他濱注射液/公斤。
來自腫瘤樣品的單細胞懸浮液。收集小鼠腫瘤組織且在酵素解離之前貯存在PBS/0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑中。將樣品以剪刀切碎，將小鼠組織轉移至含有1.0毫克膠原酶IV(Gibco)/毫升、0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑及50U DNase(Roche)/毫升之DMEM中且在37℃下
以恆定的攪拌培育30分鐘，同時將人組織在2.0毫克膠原酶IV/毫升、1.0毫克玻尿酸酶(hyluronidase)/毫升、0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑及50U DNase/毫升中經45分鐘消化。將懸浮液通過100微米過濾器過濾且在染色之前以FACS緩衝液(PBS/0.5%之BSA/2.0mM EDTA)清洗。將兩百萬總細胞以如指示之抗體染色。FoxP3之細胞內偵測係在分別以BD Perm Buffer III(BD Biosciences)和eBioscience Fix/Perm滲透之後達成。在表面染色之後，在BD Fortessa上獲取樣品且使用FlowJo(Treestar)軟體分析。
在圖50中顯示經治療而縮減的腫瘤大小。對
特別的細胞亞群之效應以圖51、圖52、圖53和圖54中所呈示的流動式細胞測量數據顯示。
在圖50至圖54中所顯示的結果例證藉由調
節腫瘤浸潤之MDSC和TAM而減少腫瘤負擔，該調節係經由使用式(XVIII)之BTK抑制作用而影響Treg和CD8+ T細胞量。
臨床研究顯示藉由抑制BTK而標靶BCR傳訊路徑得到顯著的臨床利益(Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369(1),32-42,Wang等人之N.Engl.J.Med.2013,369(6),507-16)。然而，在該等研究中報導至多50%之經依魯替尼治療之病患出血。大部分的出血事件具有1-2級
(自發性青紫或瘀斑)，但是5%之病患在創傷之後具有3級或更高的出血。該等結果反映在以依魯替尼開的處方資訊中，其中經報導約半數以依魯替尼治療之病患中有任何等級的出血事件(包括青紫或瘀斑)(美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)在2014年7月修正IMBRUVICA包裝插頁及處方資訊)。
BCR傳訊級聯的組成或異常激活牽涉到各種B
細胞惡性腫瘤的繁殖及維持。BTK之小分子抑制劑(在此級聯早期且特別表現在B細胞中的蛋白質)已浮現為新類別的標靶藥劑。有許多在臨床發展中的BTK抑制劑，包括式XXVII(CC-292)及式XX-A(PCI-32765，依魯替尼)。
初期階段的臨床試驗重要地發現依魯替尼在慢性淋巴細胞白血病(CLL)及套細胞淋巴瘤(MCL)中特別的活性，示意此類別的抑制劑可在各種類型的癌症中扮演重大角色(Aalipour和Advani,Br.之J.Haematol.2013,163,436-43)。然而，該等效應不限於白血病或淋巴瘤，因為血小板亦依賴於Tec激酶家族成員BTK和Tec進行反應各種血栓形成刺激物之信號轉導(Oda等人之Blood 2000,95(5),1663-70；Atkinson等人之Blood 2003,102(10),3592-99)。事實上，Tec和BTK二者在調節人血小板中的膠原蛋白受體糖蛋白VI(GPVI)之磷脂酶Cγ2(PLCγ2)下游中扮演重要角色。另外，BTK在挑戰血小板凝血酶受體時激活且經歷酪胺酸磷酸化作用，其需要接合αIIbβ3整合素與PI3K活性(Laffargue等人之FEBS Lett.1999,443(1),
66-70)。其亦牽涉到血管傷害位置上的GPIbα-依賴性血栓穩定性(Liu等人之Blood 2006,108(8),2596-603)。因此，BTK和Tec涉及許多對支持形成穩定的止血塞重要的過程，其具有防止反應血管傷害而顯著失血的關鍵性。於是，式(XVIII)和依魯替尼之BTK抑制劑的效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而以人血小板調介之血栓形成進行評估，該評估說明於Chen等人之Nat.Biotechnol.2008,26(1),114-19中。
已於先前說明在小鼠中投予麻醉，插入靜脈
和動脈導管，螢光標記及投予人血小板(5×108/毫升)，且以手術準備提睪肌(Chen等人之Nat Biotechnol.2008,26(1),114-19)。使用通過Zeiss Axiotech vario顯微鏡的20x水浸式Olympus物鏡(LUMPlanFl，0.5數值孔徑(NA))施加之脈衝式氮染料雷射(440奈米，Photonic Instruments)進行對小動脈(-40-65毫米直徑)血管壁的傷害。人血小板與壁交互作用係藉由使用配備有Yokogawa CSU-22旋轉盤共焦掃描儀、iXON EM相機及分別偵測經BCECF標記和經玫瑰紅標記之血小板的488奈米和561奈米雷射線之螢光顯微鏡(Revolution XD,Andor Technology)得以看見。
血栓形成程度係在傷害之後2分鐘評定且測定覆蓋面積(平方微米)(Image IQ,Andor Technology)。關於式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)和式(XX-A)(依魯替尼)抑制研究，BTK抑制劑係在投予前30分鐘添加至純化之人血小板中。
BTK抑制劑：式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)
和式(XX-A)(依魯替尼)的活體內凝血效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而以人血小板調介之血栓形成進行評估，其已於先前說明(Chen等人之Nat Biotechnol.2008,26(1),114-19)。將純化之人血小板以各種濃度的BTK抑制劑(0.1μM、0.5μM或1μM)或DMSO預培育且接著投予VWF HA1小鼠，繼而經雷射誘發血栓形成。以BTK抑制劑處理之人血小板經螢光標記且經由插入股動脈的導管連續灌注。使用雙通道共焦活體內顯微鏡即時監控彼等反應經雷射誘發之傷害的表現(Furie and Furie,J.Clin.Invest.2005,115(12),2255-62)。在誘發小動脈傷害時，未處理之血小板快速形成具有6,450±292平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的血栓，如圖55和圖56中所示。同樣地，經式(XVIII)(1μM)處理之血小板形成具有5733±393平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的略小但是沒有顯著不同的血栓。相反地，以1μM之式XX-A(依魯替尼)預處理之血小板發生戲劇性縮減的血栓尺寸：2600±246平方毫米(平均±s.e.m.)，與對照組相比而得到最大約61%之血栓尺寸縮減(P>0.001)(圖55和57)。以500nM之式(XVIII)或依魯替尼預處理之血小板獲得類似的結果：分別為5946±283平方毫米和2710±325平方毫米之血栓尺寸。該等初步結果可對比較依魯替尼與奧菲汀姆單抗(ofatumumab)的第III期RESONATETM研究中所報導與不良事件發生率有關的44%之出血提供一些物理背景及解釋。以式XXVII(CC-292)所
獲得的結果類似於以式XX-A(依魯替尼)的結果，如圖55、56和57中所示。BTK抑制劑濃度的效應顯示於圖58中。該等結果證明式(XVIII)之BTK抑制劑的驚人優勢，其不干擾血栓形成，而式XXVII(CC-292)和式XX-A(依魯替尼)之BTK抑制劑干擾血栓形成。
此研究的目的為評估在BTK抑制劑存在下的
活體內血栓形成。新穎抗血小板藥的活體內測試需要形成生物記號。吾等係藉由利用支持人但是不支持小鼠血小板調介之血栓形成的基因改造之小鼠血管性血友病因子(von Willebrand factor)(VWFR1326H)模式來評估式(XVIII)、式XXVII(CC-292)和式XX-A(依魯替尼)對血栓形成的效應。
該等結果顯示式(XVIII)對人血小板調介之血栓形成沒有顯著的效應，而式XX-A(依魯替尼)能夠限制此過程，與對照組相比而得到最大61%之血栓尺寸縮減。式XXVII(CC-292)顯示類似於式XX-A(依魯替尼)的結果。以依魯替尼在生理相關濃度下顯示縮減血栓形成的該等結果可對等級3之出血事件(例如，硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿和術後出血)提供一些物理背景，經報導6%之以式XX-A(依魯替尼)處理之病患。
測量式(XVIII)和式XX-A(依魯替尼)之GPVI
血小板凝集。自未處理之人獲得血液，且以離心純化富含蛋白質之血漿的血小板。將細胞在pH 7.4的含有145毫莫耳NaCl/公升、10毫莫耳HEPES/公升、0.5毫莫耳Na2HPO4/公升、5毫莫耳KCl/公升、2毫莫耳MgCl2/公
升、1毫莫耳CaCl2/公升和0.1%之葡萄糖的緩衝液中再懸浮至350,000/μL之最終濃度。在實驗當天製備Convulxin(CVX)GPVI之儲備溶液且在誘發凝集之前5分鐘(37℃，1200rpm)添加至血小板懸浮液中。凝集係以Chronolog Lumi-凝集計(型號540 VS；Chronolog,Havertown,PA)評定且允許在添加激動劑之後繼續進行6分鐘。結果係以自基準線起最大的透光率變化百分比報導，使用血小板緩衝液作為參考物。將結果顯示於圖59中。
在圖60中顯示在BTK抑制劑投予6位健康
的個體之前及之後15分鐘經CVX-誘發(250毫微克/毫升)之人血小板凝集的結果。
在圖59和圖60中所描述之結果指出式XX-A
之BTK抑制劑(依魯替尼)顯著地抑制GPVI血小板凝集，而式(XVIII)之BTK抑制劑不然，進一步例證後者化合物驚人的利益。
犬科B細胞淋巴瘤係以具有高增殖等級之大的未分化性、中心母細胞性或免疫母細胞性淋巴細胞、顯著的周圍淋巴結及侵襲性臨床過程為特徵的病理學實體存在。雖然一些狗最初對強的松(prednisone)有反應，但是大部分的犬科淋巴瘤進步很快且必須以組合療法治療，包括環磷醯胺、長春新鹼，阿黴素(doxorubicin)和強的松
(CHOP)，或其他的胞毒劑。在彼等之組織病理學特性、臨床過程及在最初治療之後的高復發率中，犬科B細胞淋巴瘤類似於人的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。因此，將犬科B細胞淋巴瘤對實驗治療的反應視為提供在DLBCL中的治療候選者之概念驗證。
在此實驗中，將具有新診出或復發/難治的
LSA之作伴犬登記於式(XVIII)之BTK抑制劑(〝隊伍(Arm)1〞)或式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝隊伍2〞)的獸醫臨床試驗。完成隊伍1的登記且持續隊伍2的登記。以經治療之隊伍2個體的約1/3之初步結果顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合治療在侵襲性淋巴瘤中可具有以比單獨的式(XVIII)之BTK抑制劑治療更大的效力。
將隊伍1中的21隻狗以每天一次2.5毫克/公
斤至每天兩次20毫克/公斤之劑量的式(XVIII)之BTK抑制劑治療。容許個體內劑量遞增。在11隻狗中有6隻以每天一次2.5或5毫克/公斤開始遞增且以每天兩次10毫克/公斤之劑量完成研究。在所有劑量的同伴中，8隻狗具有>20%之目標病變縮小率；最好的腫瘤反應為兩隻狗中的目標病變總和減少45-49%之間。未在隊伍1中觀察到完全反應(〝CR〞，每一位評估者判斷疾病的所有跡象皆消失；且沒有新的病變出現)。
在研究的組合階段(隊伍2)中，將7隻狗基於
每天兩次的時間表以10毫克式(XVIII)之BTK抑制劑/公
斤和2.5或3.5毫克式(IX)之PI3K-δ抑制劑/公斤治療。到目前為止，4隻狗具有>20%之目標病變縮小率；且最好的腫瘤反應為目標病變總和減少58-65%之間，有一隻持續觀察到CR。在7隻狗中有4隻在治療過程期間觀察到加大了最初減少的目標病變總和。將結果的總結呈示於表5中。
該等初步數據示意在自然出現B細胞淋巴瘤的作伴狗中以式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合治療可提供增加之生物活性(腫瘤縮小且穩定疾病)且有可能導致比以單獨的式(XVIII)之BTK抑制劑治療更加大的反應。雖然有效的數據僅代表計劃之隊伍2群中的1/3，但是延長的反應時間(達到最好反應的平均時間)及到目前為止所治療之少數狗中觀察到的CR可為式(XVIII)和式(IX)在此高侵襲性疾病中的協同性之證據。
Claims (38)
- 一種治療個體的過度增殖性病症之方法，其包含對需要該治療之個體共同投予治療有效量的磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽和布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的組合。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該PI3K抑制劑係選自由下列所組成之群組：PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。
- 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該PI3K抑制劑為PI3K-γ,δ抑制劑。
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該過度增殖性病症為白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌。
- 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中該PI3K抑制劑和該BTK抑制劑之組合係經口、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下或經皮方式投予。
- 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中該PI3K抑制劑及/或BTK抑制劑係呈醫藥上可接受之鹽形式。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中該PI3K抑制劑係在投予該BTK抑制劑之前投予個體。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其 中該PI3K抑制劑係與該BTK抑制劑同時投予。
- 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中該PI3K抑制劑係在投予該BTK抑制劑之後投予個體。
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中該BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，且該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其醫藥上可接受之鹽。
- 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之方法， 其為治療人體內的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑和PI3K抑制劑之組合，其中該劑量有效抑制癌細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的傳訊：巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性粒細胞、樹狀細胞和纖維母細胞。
- 根據申請專利範圍第24項之方法，其中該癌症為實體腫瘤癌症。
- 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組：結腸癌、胰臟癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌症、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌。
- 根據申請專利範圍第24-26項中任一項之方法，其中該劑量係進一步有效增加由該人對該癌症之免疫系統辨識及排斥。
- 一種PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合物，其係用於治療過度增殖性病症。
- 一種醫藥組成物，其包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 根據申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其係用於治療過度增殖性病症。
- 一種套組，其包含：包含PI3K抑制劑之醫藥組成物和包含BTK抑制劑之醫藥組成物，且係用於同時或分開地共同投予該PI3K抑制劑和該BTK抑制劑。
- 一種治療對血小板調介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的PI3K抑制劑和BTK抑制劑之步驟，其中該BTK抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該PI3K抑制劑為：
- 根據申請專利範圍第32至33項中任一項之方法，其進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血藥或抗血小板藥之步驟。
- 根據申請專利範圍第34項之方法，其中該抗凝血藥或抗血小板藥係選自由下列所組成之群組：氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、香豆素(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。
- 根據據申請專利範圍第32至35項中任一項之方法，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：膀胱癌、鱗狀上皮細胞瘤(其包括頭部和頸部癌症)、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞瘤、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道癌、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓細胞白血病、瀰漫性大型B-細胞淋巴瘤、 食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部與頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金(Hodgkin)氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤。
- 一種治療具有血栓形成病史之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中該BTK抑制劑為：
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230201202A1 (en) * | 2020-05-27 | 2023-06-29 | Duke University | Compositions and methods for sensitizing acute myeloid leukemias to chemotherapy |
| TWI810426B (zh) * | 2020-01-10 | 2023-08-01 | 長庚大學 | 醫藥組合物於製備治療癌症藥物之用途與評估方法 |
-
2015
- 2015-02-25 TW TW104106065A patent/TW201622726A/zh unknown
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|---|---|---|---|---|
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