TW201622744A

TW201622744A - 癌症之組合療法

Info

Publication number: TW201622744A
Application number: TW104105915A
Authority: TW
Inventors: 布尼斯洛皮托斯基; 強納森大衛史瓦茲; 沃可瓦杰克; 紹琪貝蒂顏
Original assignee: 美國禮來大藥廠
Priority date: 2014-03-04
Filing date: 2015-02-24
Publication date: 2016-07-01
Also published as: WO2015134242A1; JP2016519121A; EP3113845A1; JP6255086B2; AU2015225646A1; MX2016011295A; CA2937024A1; AU2015225646B2; US20160369004A1; CN106068126A

Abstract

本發明提供用於治療選自由胃癌、HCC及RCC組成之群之癌症之藥劑製備及治療方法，包含C8-H241 Ab、較佳C8-H241-IgG4、更佳艾米貝曲單抗(emibetuzumab)如本文所述與抗VEGFR2 Ab、較佳雷莫蘆單抗(ramucirumab)組合。

Description

癌症之組合療法

本發明係關於抗人類MET中和及內化二價抗體(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗(emibetuzumab))與抗人類VEGFR-2抗體(較佳地雷莫蘆單抗(ramucirumab))之組合，及使用該等組合以治療某些病症(例如肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌(較佳地食道胃連接部癌)及肺癌(較佳地非小細胞肺癌))之方法。

本發明係癌症之治療之領域。

肝細胞癌(HCC)係肝癌之最常見類型。HCC之大部分病例繼發於病毒肝炎感染(B或C型肝炎)或硬化(酒精中毒係肝硬化之最常見病因)。HCC之治療選項及預後取決於許多因素，但尤其取決於腫瘤大小、等級及階段。

腎細胞癌(renal cell carcinoma或renal cell cancer，RCC)係起源於腎中之極小管中之腎癌，該等極小管將腎小球濾液自腎小球輸送至腎單位之降枝。RCC係成人中腎癌之最常見類型且負責約80%之腎癌病例。其係所有泌尿學癌症中之最致命者。初始治療通常係根除性或部分腎切除術且仍為治癒性治療之主要依據。若腫瘤侷限於腎實質，則5年存活率係60-70%，但在其轉移時存活率顯著降低。其對輻射療法及化學療法相對具有抗性，但一些病例對免疫療法有反應。

胃癌係起源於胃黏膜中之惡性腫瘤。胃癌係根據其起源之組織之類型分類，其中最常見類型係腺癌，其始於胃之腺組織中且佔所有胃癌之90%以上。食道之腺癌(包括食道胃連接部癌(GEJ))係最快上升之惡性腫瘤之一且與較差預後相關。胃癌之其他形式包括淋巴瘤及肉瘤。胃癌若在早期發現並治療則可治癒，但不幸的是，其經常在晚期發現。

肺癌列為世界範圍內男性及女性由於癌症死亡之最常見病因。肺癌之兩種主要類型係小細胞肺癌及非小細胞肺癌(NSCLC)。非小細胞肺癌佔所有肺癌之約85%。疾病階段係NSCLC之治療之主要考慮因素。在可行時，手術切除係早期侷限性疾病之選擇治療，而患有局部晚期疾病之患者通常需要多模式療法。大多數患有肺癌之患者在診斷時具有晚期及/或轉移性疾病且大多數以治療性目的經治療之患者發生復發。該等患者呈現晚期、不能手術之階段之癌症，其無治癒之前景。提供治療以改良症狀、最佳化生活品質並延遲存活。

不幸的是，該等癌症之治癒仍難以捉摸且需要可證明有效治療癌症之更多不同療法。

艾米貝曲單抗係先前揭示於WO 2010/059654中之親和力最佳化、人類化之二價抗人類MET單株抗體。艾米貝曲單抗具有高中和及內化活性，從而可抑制HGF依賴性及HGF獨立性MET途徑活化及腫瘤生長。在多個基於細胞之分析中，艾米貝曲單抗不呈現功能激動劑活性(Liu,L.等人，LY2875358,a Neutralizing and Internalizing Anti-MET Bivalent Antibody,Inhibits HGF-Dependent and HGF-Independent MET Activation and Tumor Growth.Clinical Cancer Research,20；6059(2014年12月))。此外，此獨特二價抗人類MET單株抗體在HGF依賴性及HGF獨立性(例如，MET擴增)異種移植腫瘤模型中具有強效抗腫瘤活性(Liu,L.等人，(2014)。此外，已在患有晚期癌症之患者中觀察到抗體之臨床活性(Goldman,JW等人First-in-human dose escalation study of LY2875358,a bivalent MET antibody,as monotherapy and in combination with erlotinib in patients with advanced cancer.American Society of Clinical Oncology(ASCO)Annual Meeting(2013)；海報115545)。艾米貝曲單抗與厄洛替尼組合目前正在NSCLC患者中在2期臨床研究中進行評價(參見ClinicalTrials.gov NCT01900652,NCT01897480)。

雷莫蘆單抗係針對人類血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)之完全人類單株抗體。雷莫蘆單抗及製造及使用此化合物之方法(包括腫瘤性疾病(例如實體瘤及非實體瘤)之治療)揭示於WO 2003/075840中。此外，亦已在患有若干癌症類型(包括胃及GEJ、以及HCC、NSCLC及RCC)之患者中報導雷莫蘆單抗之臨床活性。在2014年4月及2014年12月16日，雷莫蘆單抗(Cyramza®)由美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration(FDA))批准用於分別治療胃癌(或GEJ癌)及NSCLC。

本文提供C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)與抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)之新穎組合。儘管業內涵蓋MET抑制劑與VEGF抑制劑之組合及MET抑制劑與VEGF受體抑制劑之組合(例如，分別參見WO 2011/143665及WO 2012/044577)，但本發明者在本文中揭示藉由使用C8-H241 Ab與抗VEGFR2 Ab之新穎組合作為具體治療方案來治療癌症之方法，與由單獨藥劑提供之治療效應相比，該治療方案在一些癌症患者中自該等治療劑之組合活性提供意外有益之治療效應。本發明者亦在本文中揭示藉由使用C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之新穎組合作為具體治療方案之一部分來治療癌症之方法，與由單獨藥劑提供之治療效應相比，該治療方案在一些癌症患者中自該等治療劑之組合活性提供意外有益之治療效應。較佳地，癌症係胃癌、HCC、RCC或肺癌。更佳地，癌症係胃癌或GEJ癌，且視情況，治療方案包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)及/ 或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合。甚至更佳地，癌症係HCC且視情況，治療方案包括5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。甚至更佳地，癌症係RCC且視情況，治療方案包括依維莫司(everolimus)或替西羅莫司(temsirolimus)。甚至更佳地，癌症係肺癌且視情況，治療方案包括多西他賽(docetaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱(gemcitabine)或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、盧瑟替尼(rociletinib)、AZD9291、ASP8273或HM61713)。甚至更佳地，癌症係NSCLC且視情況，治療方案包括多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273或HM61713)。

因此，本發明提供治療患者之癌症之方法，其包含向需要該治療之癌症患者投與有效量之C8-H241 Ab與有效量之抗VEGFR2 Ab之組合。本發明亦提供治療患者之癌症之方法，其包含向需要該治療之癌症患者投與有效量之C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之組合。視情況，該等方法進一步包含投與有效量之一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑：太平洋紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、依維莫司、替西羅莫司、一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273及HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。該等抗腫瘤劑之有效量通常係藥劑標籤上說明之劑量。較佳地，上文提及之方法中之癌症係胃癌且更佳地食道胃連接部癌，且視情況，該等方法亦包括投與有效量之太平洋紫杉醇及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。甚至更佳地，上文提及之方法中之癌症係HCC且視情況，該等方法亦包括投與有效量之5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。甚至更佳地，上文提及之方法中之癌症係RCC 且視情況，該等方法亦包括投與有效量之依維莫司或替西羅莫司。甚至更佳地，上文提及之方法中之癌症係肺癌且視情況，治療方案包括多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)。甚至更佳地，上文提及之方法中之癌症係係NSCLC且視情況，治療方案包括多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)。

本發明進一步提供醫藥組合物，其包含C8-H241 Ab與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，該醫藥組合物與抗VEGFR2 Ab與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物組合。本發明亦提供醫藥組合物，其包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，該醫藥組合物與雷莫蘆單抗與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物組合。視情況，用於治療胃癌(較佳地GEJ癌)之組合進一步包含太平洋紫杉醇及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。視情況，用於治療HCC之組合進一步包含5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。視情況，用於治療RCC之組合進一步包含依維莫司或替西羅莫司。視情況，用於治療肺癌及/或NSCLC之組合進一步包含多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)。

另外，本發明提供包含C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之套組。本發明亦提供包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之套組。本發明進一步提供套組，其包含包含C8-H241 Ab與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物及包含抗VEGFR2 Ab與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。本發明亦提供套組，其包含包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物及包含雷莫蘆單抗與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。視情況，該套組亦包括包含以下中之至少一者之組合物：太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、醛葉酸、奧沙利鉑或EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)。

本發明進一步提供包含C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合，其同時、各別或依序用於治療胃癌、較佳地GEJ癌。本發明進一步提供包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之組合，其同時、各別或依序用於治療胃癌、較佳地GEJ癌。視情況，該等組合進一步包含太平洋紫杉醇、5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合或其醫藥上可接受之鹽。

本發明進一步提供包含C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合，其同時、各別或依序用於治療HCC。本發明進一步提供包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之組合，其同時、各別或依序用於治療HCC。視情況，該等組合進一步包含5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。

本發明進一步提供包含C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合，其同時、各別或依序用於治療RCC。本發明進一步提供包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之組合，其同時、各別或依序用於治療RCC。視情況，該等組合進一步包含依維莫司或替西羅莫司。

本發明進一步提供包含C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合，其同時、各別或依序用於治療NSCLC。本發明進一步提供包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之組合，其同時、各別或依序用於治療NSCLC。視情況，該等組合進一步包含多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)。

本發明進一步提供C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合，其用於療法中。本發明進一步提供C8-H241-IgG4及雷莫蘆單抗之組合。視情況，組合療法中亦包括太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合。

本發明進一步提供C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合之用途，其用於製造用於治療胃癌、較佳地GEJ癌之藥劑。本發明進一步提供C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之組合之用途，其用於製造用於治療胃癌、較佳地GEJ癌之藥劑。視情況，該等組合進一步包含太平洋紫杉醇及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合之用途。

本發明進一步提供C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合之用途，其用於製造用於治療HCC之藥劑。本發明進一步提供C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之組合之用途，其用於製造用於治療HCC之藥劑。視情況，該等組合進一步包含5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合之用途。

本發明進一步提供C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合之用途，其用於製造用於治療RCC之藥劑。本發明進一步提供C8-H241-IgG4 (較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之組合之用途，其用於製造用於治療RCC之藥劑。視情況，該等組合進一步包含依維莫司或替西羅莫司之用途。

本發明進一步提供C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之組合之用途，其用於製造用於治療NSCLC之藥劑。本發明進一步提供C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之組合之用途，其用於製造用於治療NSCLC之藥劑。視情況，該等組合進一步包含太平洋紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)之用途。

本發明之另一態樣係治療患有胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC之患者之癌症的方法，其包含向需要治療之癌症患者投與：a)雷莫蘆單抗，8mg/kg，在28天週期之第1天及第15天；及b)C8-H241-IgG4，750mg，在步驟(a)之28天週期之第1天及第15天。

本發明之另一態樣係治療患有胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC之患者之癌症之方法，其包含向需要治療之癌症患者投與：a)雷莫蘆單抗，8mg/kg，在28天週期之第1天及第15天；及b)艾米貝曲單抗，750mg，在步驟(a)之28天週期之第1天及第15天。

本發明之又一態樣提供：a)雷莫蘆單抗之用途，其用於製造用於治療胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC之藥劑；及b)C8-H241-IgG4之用途，其用於製造用於治療胃癌、GEJ癌、 HCC、RCC、肺癌或NSCLC之藥劑，其中雷莫蘆單抗係在28天週期之第1天及第15天以8mg/kg投與且C8-H241-IgG4係在相同28天週期之第1天及第15天以750mg投與。

本發明之又一態樣提供：a)雷莫蘆單抗之用途，其用於製造用於治療胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC之藥劑；及b)艾米貝曲單抗之用途，其用於製造用於治療胃癌、GEJ癌、HCC、RCC、肺癌或NSCLC之藥劑，其中雷莫蘆單抗係在28天週期之第1天及第15天以8mg/kg投與且艾米貝曲單抗係在相同28天週期之第1天及第15天以750mg投與。

本文所用術語「抗VEGFR2 Ab」係指包含以下之抗體：胺基酸序列於SEQ ID NO：2中給出之輕鏈可變區(LCVR)及胺基酸序列於SEQ ID NO：4中給出之重鏈可變區(HCVR)，其中抗體特異性結合至VEGFR2-ECD。在一些實施例中，抗VEGFR2 Ab係包含以下之抗體：胺基酸序列於SEQ ID NO：6中給出之輕鏈(LC)及胺基酸序列於SEQ ID NO：8中給出之重鏈(HC)且其中抗體特異性結合至VEGFR2-ECD。在本發明之其他實施例中，抗VEGFR2 Ab係雷莫蘆單抗。所選抗VEGFR2 Ab通常將以介於約100nM至約1pM之間之K_D值結合VEGFR2-ECD。抗體親和力可藉由(例如)基於SPR之分析(例如BIAcore分析，如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述)；酶聯免疫吸附分析(ELISA)；及競爭分析(例如，經放射標記之抗原結合分析(RIA))測定。

本文所用術語「AZD9291」係指可經口利用之不可逆EGFR抑制劑(例如，參見CAS登記號1421373-65-0、1421373-66-1(甲磺酸鹽))，其正在研發中用於治療患有轉移性EGFR突變陽性(例如L858R、外顯子19缺失及T790M)NSCLC之患者。

本文所用術語「ASP8273」係指具有潛在抗腫瘤活性之可經口利用之不可逆突變體選擇性EGFR抑制劑，其正在研發中用於治療患有具有EGFR突變之NSCLC之患者。在經口投與後，ASP8273共價結合至EGFR之突變體形式(包括T790M EGFR突變體)並抑制其活性(例如，參見Sakagami等人，AACR Annual Meeting，2014年4月，摘要1728或PCT申請公開案第WO 2013108754號)。

本文所用術語「HM61713」係指經口活性EGFR突變體選擇性抑制劑，其在若干EGFR突變體肺癌細胞系(包括具有T790M突變之細胞系)中具有抗癌活性且正在研發中用於治療患有具有EGFR突變之NSCLC之患者，該等患者用先前EGFR酪胺酸激酶抑制劑療法失敗(例如，參見Kim D等人，J Clin Oncol 2014；32(增刊)：摘要8011；或PCT申請公開案第WO 2014140989號)。

本文所用術語「盧瑟替尼」係指可經口利用之不可逆EGFR抑制劑(例如，參見CAS登記號1374640-70-6(游離鹼)、1446700-26-0(氫溴酸鹽))，其正在研發中用於治療患有轉移性EGFR突變陽性(例如T790M突變)NSCLC之患者(例如，參見Sequist等人，2014 American Society of Clinical Oncology(ASCO)Annual Meeting；2014年5月，摘要編號8010)。盧瑟替尼在業內亦稱作AVL-301及CO-1686。

本文所述實施例中之每一者預期本文提及或闡述之化合物之醫藥上可接受之鹽在其範疇內。因此，片語「或其醫藥上可接受之鹽」暗指提及或說明本文所有化合物。

本文所用術語「K_D」欲指特定抗體-抗原或抗體片段-抗原相互作用之平衡解離常數。

本文所用片語「特異性結合」在提及抗體或其抗原結合片段對MET-ECD或VEGFR2-ECD之親和力時欲指除非另外指明，否則K_D小於約1×10^-8M、較佳地小於約1×10^-9M，如藉由業內已知之常見方法(包括於25℃(對於MET-ECD)或37℃(對於VEGFR2-ECD)下藉由使用表面電漿共振(SPR)生物感測器)所測定。

本文所用術語「雷莫蘆單抗」(亦稱作Cyramza®、IMC-1121b及/或CAS登記號947687-13-0)係指包含以下之抗VEGFR2 Ab：兩條輕鏈，其每一者之胺基酸序列於SEQ ID NO：6中給出；及兩條重鏈，其每一者之胺基酸序列於SEQ ID NO：8中給出。

在某些實施例中，抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)以如下K_D值結合VEGFR2之細胞外結構域(即，VEGFR2-ECD)：介於約100nM至約1pM之間、較佳地介於約10nM至約10pM之間、更佳地介於約10nM至約100pM之間、更佳地介於約5.0nM至約0.5nM之間、更佳地介於約5.0nM與2nM之間且最佳地約3.5nM，，如藉由37℃下實施之基於SPR之分析(例如BIAcore分析，如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述)所測定。

本文所用術語「VEGFR2」係指胺基酸序列於SEQ ID NO：9中給出之多肽。VEGFR2亦稱作激酶結構域受體(KDR)。除非另有說明，否則本文所用術語「VEGFR2-ECD」意指分別以胺基酸1及744開始及結束之SEQ ID NO：9之蛋白質。

本文所用術語「C8-H241 Ab」係指包含以下之抗體：胺基酸序列於SEQ ID NO：11中給出之LCVR及胺基酸序列於SEQ ID NO：13中給出之HCVR，其中C8-H241 Ab特異性結合至MET-ECD。在一些實施例中，C8-H241 Ab係包含以下且特異性結合至MET-ECD之抗體：胺基酸序列於SEQ ID NO：15中給出之LC及胺基酸序列於SEQ ID NO：17中給出之HC。在本發明之其他實施例中，C8-H241 Ab係C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)。

本文所用術語「C8-H241-IgG4」係指包含以下之C8-H241 Ab：兩條輕鏈，其每一者之胺基酸序列於SEQ ID NO：15中給出；及兩條重鏈，其每一者之胺基酸序列於SEQ ID NO：17中給出。

本文所用術語「艾米貝曲單抗」係指包含以下之C8-H241-IgG4：兩條輕鏈，其每一者之胺基酸序列於SEQ ID NO：15中給出；及兩條重鏈，其每一者之胺基酸序列於SEQ ID NO：17中給出(參見WHO Drug Information,Proposed International Nonproprietary Names(INN)List 111，第28卷，第2期，2014年7月)。

在某些實施例中，C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)以如下K_D值結合MET-ECD：介於約100nM至約1pM之間、較佳地介於約10nM至約10pM之間、更佳地介於約10nM至約100pM之間、更佳地介於約2.5nM至約0.5nM之間且最佳地約1nM，如藉由於25℃下實施之基於表面電漿共振(SPR)之分析(例如BIAcore分析，如PCT申請公開案第WO 2005/012359號中所述)測定。抗體親和力亦可藉由(例如)ELISA及競爭分析(例如，RIA)測定。

術語「MET多肽」、「MET受體」、「MET」、「HGF受體」或「HGFR」在本文中可互換使用且除非另外指明，否則欲指人類受體酪胺酸激酶以及其結合人類肝細胞生長因子之功能活性之突變形式。MET之具體實例包括(例如)由GenBank登錄號NM_000245中提供之核苷酸序列編碼之人類多肽或由GenBank登錄號NP_000236中提供之多肽序列編碼之人類蛋白質。

MET之細胞外結構域具有(例如)SEQ ID NO：18中所示之胺基酸序列。然而，SEQ ID NO：18之胺基酸1-24包含信號序列。因此，除非另有說明，否則本文所用術語「MET-ECD」意指分別以胺基酸25及932開始及結束之SEQ ID NO：18(即，SEQ ID NO：19)之蛋白質。SEMA結構域由MET之N-末端處之約500個胺基酸殘基組成，且含有α-鏈(SEQ ID NO：18之胺基酸殘基25-307(即，SEQ ID NO：20))及β-鏈之一部分(SEQ ID NO：18之胺基酸殘基308-519(即，SEQ ID NO： 21))。

除非另外指明，否則術語「抗體」係指包含由二硫鍵互連之兩條重鏈及兩條輕鏈之免疫球蛋白分子。每一鏈之胺基末端部分包括約100至約110個胺基酸之可變區，其經由其中含有之互補決定區(CDR)主要負責抗原識別。每一鏈之羧基末端部分界定主要負責效應物功能之恆定區。

本文所用術語「抗原結合片段」係指保留結合至其抗原之能力之任何抗體片段。該等「抗原結合片段」可選自由Fv、scFv、Fab、F(ab’)₂、Fab’、scFv-Fc片段及雙鏈抗體組成之群。抗體之抗原結合片段通常將包含至少一個可變區。較佳地，抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)。更佳地，如本文所用抗原結合片段包含HCVR及LCVR，其賦予VEGFR2-ECD(即，「VEGFR2-ECD結合片段」)或MET-ECD(即，「MET-ECD結合片段」)抗原結合特異性。

本文所用術語「輕鏈可變區(LCVR)」係指抗體分子中包括互補決定區(CDR；即LCDR1、LCDR2及LCDR3)及框架區(FR)之胺基酸序列之LC之一部分。

本文所用術語「重鏈可變區(HCVR)」係指抗體分子中包括互補決定區(CDR；即HCDR1、HCDR2及HCDR3)及框架區(FR)之胺基酸序列之HC之一部分。

本文所用術語「互補決定區」及「CDR」係指抗體或其抗原結合片段之LC及HC多肽之可變區內發現之非連續抗原組合位點。該等特定區已由其他人闡述，包括Kabat等人，Ann.NY Acad.Sci.190：382-93(1971)；Kabat等人，J.Biol.Chem.252：6609-6616(1977)；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH公開案第91-3242號(1991)；Chothia等人，J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；MacCallum等人，J.Mol.Biol.,262：732-745(1996)；及North等人，J.Mol.Biol.,406,228-256(2011)，其中定義包括在彼此比較時胺基酸殘基之重疊或子集。

CDR與更保守之區(稱作框架區(「FR」))間雜排列。每一LCVR及HCVR由三個CDR及四個FR構成，其自胺基末端至羧基末端以下列次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈之三個CDR稱作「LCDR1、LCDR2及LCDR3」且HC之三個CDR稱作「HCDR1、HCDR2及HCDR3」。CDR含有與抗原形成特異性相互作用之大部分殘基。LCVR及HCVR區內之CDR胺基酸殘基之編號及定位係根據已知慣例(例如，Kabat(1991)、Chothia(1987)及/或North(2011))。在本發明之不同實施例中，抗體之FR可與人類種系序列相同，或可天然或人工改質。

本文所用術語「DC101」係指針對小鼠VEGFR2之大鼠單株抗體，其可在實驗中用作小鼠中之替代者用於抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)(例如，參見Witte L.等人Monoclonal antibodies targeting the VEGF receptor-2(Flk1/KDR)as an anti-angiogenic therapeutic strategy.Cancer Metastasis Rev.,17：155-161,1998；及/或Prewett M.等人，Antivascular endothelial growth factor receptor(fetal liver kinase 1)monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors.Cancer Res.,59：5209-5218,1999)。

在某些實施例中，本發明之方法及/或用途之抗VEGFR2 Ab及/或C8-H241 Ab經改變以增加或減小糖基化抗體之程度。抗體糖基化位點之添加或缺失可藉由改變胺基酸序列以產生或移除一或多個糖基化位點來便捷地完成。

若抗VEGFR2 Ab及/或C8-H241 Ab包含Fc區，則可改變其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含通常藉由N-鍵聯連接至Fc區之CH2結構域的Asn297之支鏈、二分枝寡糖(例如，參見Wright等人，TIBTECH 15：26-32(1997))。該寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至二分枝寡糖結構之「主幹」中之GlcNAc之岩藻糖。在一些實施例中，可改質本發明抗體中之寡糖以產生具有某些改良性質之抗體變體。

在一個實施例中，抗VEGFR2 Ab變體及/或C8-H241 Ab變體具有無連接(直接或間接)至Fc區之岩藻糖之碳水化合物結構。舉例而言，此抗體中岩藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖之量係藉由計算Asn297處糖鏈內岩藻糖之平均量相對於連接至Asn297之所有糖結構(例如複合物、雜合體及高甘露糖結構)之總量來測定，如藉由MALDI-TOF質譜所測量，如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中大約297位置之天冬醯胺酸殘基(Fc區殘基之Eu編號)；然而，因抗體中微小序列變化，故Asn297亦可能位於297位置上游或下游之大約±3個胺基酸處，亦即，介於294位置與300位置之間。該等岩藻糖基化變體可能具有改良之ADCC功能(例如參見美國專利公開案第US 2003/0157108號及第US 2004/0093621號)。與「去岩藻糖基化」或「岩藻糖-缺乏」抗體變體有關之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；及Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞系之實例包括缺少蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；美國專利申請案US 2003/0157108 A1號；及WO 2004/056312 A1)及基因敲除(knockout)細胞系，例如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8敲除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614(2004)；Kanda,Y.等人，Biotechnol.Bioeng.,94(4)：680-688(2006)；及WO 2003/085107)。

除非另外指明，否則當藉由編號提及抗體中之胺基酸殘基時，在本文中使用EU編號系統，如同業內常用一般(例如參見Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH公開案第91-3242號(1991))。

本文所用術語「套組」係指包含至少兩個單獨容器之包裝，其中第一容器含有C8-H241 Ab且第二容器含有抗VEGFR2 Ab。本文所用術語「套組」亦指包含至少兩個單獨容器之包裝，其中第一容器含有C8-H241-IgG4(較佳艾米貝曲單抗)，且第二容器含有雷莫蘆單抗。「套組」亦可包括向癌症患者(較佳HCC患者、RCC患者、胃癌患者、患有GEJ癌之患者、肺癌患者或NSCLC患者)投與該第一及第二容器之所有或一部分內容物的說明書。視情況，該等套組亦包括第三容器，其含有一種組合物，包含以下中之至少一者：太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、醛葉酸、奧沙利鉑及/或EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273或HM61713)。

本文所用術語「治療」(「treating」、「to treat」或「treatment」)係指遏製、減緩、停止、減輕或逆轉現存症狀、病症、病況或疾病之進展或嚴重程度。

本文所用術語「太平洋紫杉醇」係指具有具有以下化學結構之化學名稱(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-苯甲酸4,10-雙(乙醯基氧基)-13-{[(2R,3S)-3-(苯甲醯基胺基)-2-羥基-3-苯基丙醯基]氧基}-1,7-二羥基-9-側氧基-5,20-環氧紫衫-11-烯-2-基酯之天然產品：

本文所用術語「5-氟尿嘧啶」係指具有以下化學結構之5-氟-1H,3H-嘧啶-2,4-二酮之化學名稱：

本文所用術語「醛葉酸」係指具有以下化學結構之(2S)-2-{[4-[(2-胺基-5-甲醯基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫-1H-蝶啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基}戊二酸之化學名稱：

本文所用術語「奧沙利鉑」係指具有以下結構之[(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺](乙二酸根-O,O')鉑(II)之化學名稱：

本文所用術語「替西羅莫司」係指具有化學名稱(3S,6R,1E,9R,10R,12R,14S,15E,11E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基環己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜環三十一烷-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-異戊烯炔4'-[2,2-雙(羥基甲基)丙酸酯]之雷帕黴素(rapamycin)或具有以下化學結構之雷帕黴素42-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯]的哺乳動物靶標之抑制劑：

本文所用術語「依維莫司」係指具有具有以下化學結構之化學名稱(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基環己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧雜-4-氮雜-三環[30.3.1.0^4,9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20戊酮之雷帕黴素的哺乳動物靶標之抑制劑：

本文所用術語「患者」係指哺乳動物、較佳地人類。

本文所用術語「癌症」及「癌性的」係指或描述患者之通常特徵在於細胞增殖失調之生理學病況。此定義中包括良性及惡性癌症。「早期癌症」或「早期腫瘤」意指並非晚期或轉移或分類為0、I或II期癌症之癌症。癌症之實例包括(但不限於)胃癌(較佳地食道胃連接部癌)、HCC及RCC。

在本發明之一些實施例中，基於患有MET表現或過表現之腫瘤選擇癌症患者用於經本文揭示之組合療法治療。較佳地，藉由使用適於檢測MET之免疫組織化學(IHC)分析、PCR分析、基因測序分析及/或螢光原位雜交(FISH)分析測定癌症患者之腫瘤之MET表現狀態。更佳地，基本上如PCT國際公開案WO 2013/169532之實例7中所述使用特異性結合至MET-ECD之本文中揭示之抗MET抗體或其抗原結合片段實施用於測定癌症患者之腫瘤是否表現或過表現MET之IHC方法，其中該抗MET抗體包含LC及HC，其中LC及HC之胺基酸序列分別於SEQ ID NO：22及SEQ ID NO：23中給出。在一些實施例中，在癌症患者之腫瘤之試樣藉由使用IHC分析測定表現或過表現MET後，選擇患者用於經本發明之組合療法治療，其中該分析包含使試樣與MET抗體或其抗原結合片段接觸之步驟，其中抗體或其片段包含LC及HC，其中LC及HC之胺基酸序列分別於SEQ ID NO：22及SEQ ID NO：23中給出。在本發明方法之各個實施例中，使用福爾馬林(formalin)固定且石蠟包埋之患者腫瘤試樣實施患者之腫瘤之上文提及之IHC分析。

本發明之組合治療之意外治療效應係在患者中產生顯著抗癌效應而不引起顯著毒性或不良效應之能力，以使患者整體受益於組合治療方法。本發明之組合治療之功效(即治療效應)可藉由常用於評價癌症治療之各種終點(包括但不限於腫瘤消退、腫瘤重量或大小收縮、疾病進展時間、整體存活、無進展存活、整體反應率、反應之持續時間及/或生活品質)量測。本發明中所用之治療劑可引起轉移性擴展之抑制而不收縮原發性腫瘤，可誘導原發性腫瘤收縮，或可簡單地施加腫瘤抑制效應。由於本發明係關於獨特抗腫瘤劑之組合之用途，故可視情況採用用以測定本發明之任何特定組合療法之功效(即治療效應)之新穎方法，包括(例如)血管生成之血漿或尿標記之量測及經由放射學成像之反應之量測。

本文所用術語「完全反應」(CR)係指所有靶標病灶皆消失。任何病理學淋巴結(不管靶標或非靶標)之短軸應減小至<10mm。

本文所用術語「部分反應」(PR)係指取基線直徑總和作為參照，靶標病灶之直徑之總和減小至少30%。

本文所用術語「進展性疾病」(PD)係指取研究時之最小總和(若其係研究時最小值，則此包括基線總和)作為參照，靶標病灶之直徑之總和增加至少20%。除20%之相對增加外，總和亦應證實至少5mm之絕對增加。為避免疑問，一或多種新病灶之出現亦認為進展。

本文所用術語「穩定疾病」(SD)係指取研究時最小總和直徑作為參照，收縮不足以定性PR，增加亦不足以定性PD。

本文所用術語「目標反應」(OR)係指CR加PR之總和。

熟習此項技術者應瞭解，術語CR、PR、PD、SD及OR對應於根據RECIST v1.1,Eisenhauer等人，European Journal of Cancer,2009, 45,228-247之定義。

本文所用術語「疾病進展時間」或「TTP」係指自初始治療之時間直至癌症進展或惡化之時間(通常以週或月量測)。熟練臨床醫師可評價該進展。

本文所用術語「延長TTP」係指相對於以下患者，增加經治療患者之疾病進展時間：i)未經治療患者或相對，或ii)經特定組合療法中之少於所有抗腫瘤劑治療之患者。

本文所用術語「存活」係指患者保持活著，且包括整體存活以及無進展存活。

本文所用術語「整體存活」係指患者自診斷或治療之時間保持活著達界定時間段，例如1年、5年等。

本文所用術語「無進展存活」係指患者保持活著，而無癌症進展或轉壞。

本文所用術語「延長存活」意指相對於以下患者，增加經治療患者之整體存活或無進展存活：i)未經治療患者，ii)經特定組合療法中之少於所有抗腫瘤劑治療之患者，或iii)對照治療方案。在治療起始後或在初始診斷癌症後監測存活至少約1個月、至少約2個月、至少約4個月、至少約6個月、至少約9個月、或至少約1年、或至少約2年、或至少約3年、或至少約4年、或至少約5年或至少約10年等。

本文所用術語「原發性腫瘤」或「原發性癌症」意指位於另一組織、器官或患者體內之位置中初始癌症且並非轉移性病症。

本文所用術語「有效量」係指C8-H241 Ab之量或劑量及抗VEGFR2 Ab之量或劑量，其在單一或多個劑量投與患者後在處於診斷或治療之患者中提供有效反應。本文所用術語「有效量」亦係指C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之量或劑量及雷莫蘆單抗之量或劑量，其在單一或多個劑量投與患者後在處於診斷或治療之患者中提供有效反應。應瞭解，藉由以在體內提供有效量之C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab之任何方式投與C8-H241 Ab以及抗VEGFR2 Ab實施本發明之組合療法。亦應瞭解，藉由以在體內提供有效量之C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之任何方式投與C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)以及雷莫蘆單抗實施本發明之組合療法。

對藥劑之組合治療之本文所用術語患者之「有效反應」或患者之「反應性」或「治療效應」係指在投與以下物質後賦予患者之臨床或治療益處：i)C8-H241 Ab與抗VEGFR2 Ab之組合，ii)C8-H241-IgG4及雷莫蘆單抗，或iii)艾米貝曲單抗及雷莫蘆單抗。該(等)益處包括一下啊之任一或多者：延長存活(包括整體活化及無進展存活)；產生目標反應(包括完全反應或部分反應)；腫瘤消退、腫瘤重量或大小收縮、較長疾病進展時間、增加之存活持續時間、較長無進展存活、改良之整體反應率、增加之反應持續時間及改良之生活品質及/或改良癌症之體徵或症狀等。

有效量可由熟習此項技術之主治診斷醫師利用已知技術並藉由觀察在類似狀況下獲得之結果容易地測定。在測定患者之有效量中，主治診斷醫師需考慮多個因素，包括(但不限於)患者之物種；其體型大小、年齡及一般健康狀況；所涉及之具體疾病或病症；疾病或病症之涉及程度或嚴重程度；個體患者之反應；所投與之特定化合物；投與方式；所投與製劑之生物利用度特性；所選投藥方案；伴隨藥物之使用；及其他相關狀況。

C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)通常在本發明組合中之寬劑量範圍內有效。舉例而言，劑量通常係在28天治療週期之第1天及第15天給予且每一劑量皆在約500mg至約2500mg、較佳地約750mg至約2000mg之範圍內，且最佳地約750mg。另外，抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)通常在本發明組合中之寬劑量範圍內有效。舉例而言，每28天週期之劑量通常在約2個劑量(一個在第1天且一個在第15天)之6mg/kg至10mg/kg、較佳地約8mg/kg至約10mg/kg之範圍內且最佳地為約8mg/kg。在一些情況下，C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗之低於上述範圍之下限之劑量量可能係過量的，而在其他情形下可採用較小或仍較大劑量且副作用可接受，且由此上述劑量範圍並非意欲以任一方式限制本發明範疇。在(例如)在28天週期內與抗VEGFR2 Ab組合給予時，C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)係在第1天及第15天時在約500mg至約2500mg之範圍內投與且抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)係在第1天及第15天時在約6mg/kg至10mg/kg之範圍投與。在(例如)在28天週期內組合給予時，C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)係在第1天及第15天時在約750mg至約2000mg之範圍內投與且抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)係在第1天及第15天時在約8mg/kg之範圍內投與。在(例如)在28天週期內組合給予時，C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4，較佳地艾米貝曲單抗)係在第1天及第15天時在約750mg至約2000mg之範圍內投與且抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)係在第1天及第15天時以約8mg/kg投與。視情況，可採用21天循環，其中劑量為在第1天時給予約6-10mg/kg範圍內、更佳地8mg/kg之雷莫蘆單抗之劑量及約750mg至約200mg範圍內、更佳地1000mg之C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之劑量。若組合中包括太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合，則投用方案應遵循各別化合物及適應症之批准劑量。然而，熟習此項技術者應知曉，在一些情況下，低於批准劑量之下限之劑量量可能係過量的，而在其他情形下可採用較小或仍較大劑量且副作用可接受，且由此批准劑量並非意欲以任一方式限制本發明範疇。

C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)及抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)較佳地調配為藉由任何使得化合物可生物利用之途徑投與的醫藥組合物。投與途徑可以任一方式變化，受限於藥物之物理性質及患者及照顧者之方便性。較佳地，抗VEGFR2 Ab(更佳地雷莫蘆單抗)及C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)組合物用於非經腸投與，例如靜脈內或皮下投與。更佳地，C8-H241 Ab(甚至更佳地C8-H241-IgG4，甚至更佳地，較佳地艾米貝曲單抗)組合物包含約10mg/ml至約20mg/ml之C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)、約10mM至約20mM組胺酸緩衝液(pH 5.5-6.0)、約75mM至約150mM氯化鈉、約0.01%至約0.06%聚山梨醇酯80及視情況約100mM至約150mM甘胺酸。較佳地，C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)，組合物調配用於靜脈內投與且包含約20mg/ml之C8-H241 Ab、約10mM組胺酸緩衝液(pH 5.5)、約150mM氯化鈉及約0.06%聚山梨醇酯80。該等醫藥組合物及其製備方法已為業內熟知。(例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合較佳調配為藉由任何使得化合物或組合物可生物利用之途徑投與的醫藥組合物。投與途徑可以任一方式變化，受限於藥物之物理性質及患者及照顧者之方便性。

太平洋紫杉醇通常在本發明組合中之寬劑量範圍內有效。舉例而言，每週之劑量通常呈同一天之90mg/m²之兩個劑量。

5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合稱作FOLFOX且可根據如彼等熟習此項技術者已知之FOLFOX方案中之任一者投用。彼等熟習此項技術者更通常使用FOLFOX方案治療結腸直腸癌或胃癌(包括但不限於GEJ癌)。

對於依維莫司及替西羅莫司，對於每個患者推薦經口10-mg起始劑量，而與年齡、性別、體重或腎功能無關。無需預用藥。每天同時服用每日一次劑量且藥物應與食物一起持續服用或不與食物一起持續服用。錠劑應與一杯水一起整體吞嚥。

多西他賽通常在本發明組合中之寬劑量範圍內有效。舉例而言，每週之劑量通常呈同一天之90mg/m²之兩個劑量。

抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)及C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)可同時或依序投與。

如本文所用，「同時」投與意指以單一動作向患者投與抗VEGFR2 Ab(較佳雷莫蘆單抗)及C8-H241 Ab(較佳C8-H241-IgG4、更佳艾米貝曲單抗)，其需要兩種抗體納入單一劑型(例如用於IV投與之單一溶液)中。

如本文所用，「依序」投與意指向患者投與抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)及C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)係單獨動作，但兩個動作相連接。舉例而言，藉由IV輸注投與包含雷莫蘆單抗之第一水溶液及藉由IV輸注投與包含C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之第二水溶液認為依序投與，即使兩種溶液係同時輸注至患者中或若水溶液中之一者在另一水溶液輸注後立刻或不久輸注至患者中。較佳地，依序投與係在1、2、3、4、5、6或7天內抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)及C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)彼此投與。更佳地，依序投與係在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、21或24小時內抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)及C8-H241 Ab(較佳地C8-H241-IgG4、更佳地艾米貝曲單抗)彼此投與。

本文所用片語「與......組合」係指C8-H241 Ab(較佳地艾米貝曲單抗)與抗VEGFR2 Ab(較佳地雷莫蘆單抗)同時投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦同時或依序投與。

本文所用片語「與......組合」係指C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗同時投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦同時投與。本文所用片語「與......組合」亦係指C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗以任何次序依序投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦以任何次序依序投與。本文所用片語「與......組合」亦係指C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗以其任一組合投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦以其任一組合投與。

C8-H241 Ab及抗VEGFR2 Ab可作為相同醫藥組合物之部分或以各別醫藥組合物投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可作為相同醫藥組合物之部分或以各別醫藥組合物投與。C8-H241 Ab可在抗VEGFR2 Ab投與之前投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在抗VEGFR2 Ab投與之前投與。C8-H241 Ab可與抗VEGFR2 Ab投與同時投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可與抗VEGFR2 Ab投與同時投與。C8-H241 Ab可在抗VEGFR2 Ab投與之後投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在抗VEGFR2 Ab投與之後投與。C8-H241 Ab可在抗VEGFR2 Ab投與之前、同時或之後或以其一些組合投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在抗VEGFR2 Ab投與之前、同時或之後或以其一些組合投與。

C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)及雷莫蘆單抗可作為相同醫藥組合物之部分或以各別醫藥組合物投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可作為相同醫藥組合物之部分或以各別醫藥組合物投與。C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在雷莫蘆單抗投與之前投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在雷莫蘆單抗投與之前投與。C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可與雷莫蘆單抗投與同時投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可與雷莫蘆單抗投與同時投與。C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在雷莫蘆單抗投與之後投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在雷莫蘆單抗投與之後投與。C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在雷莫蘆單抗投與之前、同時或之後或以其一些組合投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在雷莫蘆單抗投與之前、同時或之後或以其一些組合投與。

若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在每次投與抗VEGFR2 Ab之前投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在每次投與抗VEGFR2 Ab之前投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可與每次投與抗VEGFR2 Ab同時投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可與每次投與抗VEGFR2 Ab同時投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在每次投與抗VEGFR2 Ab之後投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在每次投與抗VEGFR2 Ab之後投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在每次投與抗VEGFR2 Ab之前、同時或之後或其一些組合投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在每次投與抗VEGFR2 Ab之前、同時或之後投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可相對於抗VEGFR2 Ab療法以不同間隔投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可相對於抗VEGFR2 Ab療法以不同間隔投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一或一系列劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一或一系列劑量投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一劑量投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程期間之任何時間以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程期間之任何時間以單一劑量投與，若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之後以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之後以單一劑量投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前以一系列劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之前以一系列劑量投與。若抗VEGFR2 Ab以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241 Ab可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之後以一系列劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用抗VEGFR2 Ab治療過程之後以一系列劑量投與。

若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳艾米貝曲單抗)可在每次投與雷莫蘆單抗之前投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱，或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)，及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在每次投與雷莫蘆單抗之前投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳艾米貝曲單抗)可與每次投與雷莫蘆單抗同時投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱，或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)，及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可與每次投與雷莫蘆單抗同時投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳艾米貝曲單抗)可在每次投與雷莫蘆單抗之後投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱，或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)，及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在每次投與雷莫蘆單抗之後投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳艾米貝曲單抗)可在每次投與雷莫蘆單抗之前、同時或之後或其一些組合投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱，或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)，及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在每次投與雷莫蘆單抗之前、同時或之後投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可相對於雷莫蘆單抗療法以不同間隔投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可相對於雷莫蘆單抗療法以不同間隔投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在用雷莫蘆單抗治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一或一系列劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用雷莫蘆單抗治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一或一系列劑量投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在用雷莫蘆單抗治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用雷莫蘆單抗治療過程之前、期間之任何時間或之後以單一劑量投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4可在用雷莫蘆單抗治療過程之前以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用雷莫蘆單抗治療過程之前投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在用雷莫蘆單抗治療過程期間之任何時間以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合、依維莫司或替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)亦可在用雷莫蘆單抗治療過程期間之任何時間以單一劑量投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在用雷莫蘆單抗治療過程之後以單一劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用雷莫蘆單抗治療過程之後以單一劑量投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在用雷莫蘆單抗治療過程之前以一系列劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5- 氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用雷莫蘆單抗治療過程之前以一系列劑量投與。若雷莫蘆單抗以重複間隔(例如在標準治療過程期間)投與，則C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)可在用雷莫蘆單抗治療過程之後以一系列劑量投與。視情況，太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或一或多種EGFR抑制劑(例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽)及/或5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合亦可在用雷莫蘆單抗治療過程之後以一系列劑量投與。

以下實例闡釋本發明組合之意外益處。

實例1 雷莫蘆單抗與C8-H241-IgG4或艾米貝曲單抗之組合在患有晚期癌症之患者中之研究 研究設計

此1b/2期研究係用以測定C8-H241-IgG4或較佳地艾米貝曲單抗之推薦排程表及劑量範圍的多中心、非隨機化、開放性劑量遞增研究，該C8-H241-IgG4可與雷莫蘆單抗之固定方案組合安全地投與患有晚期及/或轉移性癌症之患者(部分A)，之後用於臨床活性之劑量確認及探索之胃癌或GEJ腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌或非小細胞肺癌患者之腫瘤特異性擴增群組(部分B)。在第一循環(28天)期間，將評定劑量限制毒性且將評價潛在慢性毒性達整個治療時段。

研究目標

此研究之主要目標係測定C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之推薦排程表及劑量範圍，該C8-H241-IgG4可與雷莫蘆單抗之固定方案組合安全地投與患有晚期及/或轉移性癌症之患者。作為部分B之協同主要目標，此研究將評價在腫瘤特異性擴增群組中利用C8-H241- IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之固定方案組合觀察到之初步抗腫瘤活性(以整體反應率(ORR)表示)。

此研究之次要目標係記錄C8-H241-IgG4在與雷莫蘆單抗組合給予時之抗腫瘤活性；表徵C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之固定方案組合之安全性及毒性特性；評價雷莫蘆單抗及C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)在組合給予時之藥物動力學(PK)；記錄利用C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)與雷莫蘆單抗之固定方案組合觀察到之任何抗腫瘤活性；及評價針對在組合給予時之雷莫蘆單抗及C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之抗治療性抗體的發生率及量。

此研究之探索性目標係評價與VEGF及MET信號傳導途徑有關之生物標記之腫瘤組織及血液及此研究中登記之各別腫瘤類型之腫瘤生物學，其可包括(但不必限於)腫瘤表現(例如，MET及VEGFR-2)及循環生物標記(例如，VEGF-A、HGF、MET之細胞外解離結構域)及其研究目標之潛在相關性(包括PK/藥效動力學[PD]生物標記關係)；及基於功能腫瘤成像檢查(包括但不限於2-去氧基-2[F-18]氟-D-葡萄糖正電子發射斷層掃描術(FDG-PET)或其他有關模態)評價抗腫瘤活性。

試驗藥物

由Lilly提供之雷莫蘆單抗係以10mg/mL(500mg/50mL小瓶)之濃度調配於水溶液中之輸注用無菌、無防腐劑之溶液。緩衝液含有10mM組胺酸、75mM氯化鈉、133mM甘胺酸及0.01%聚山梨醇酯80。雷莫蘆單抗係無可見粒子之澄清或輕微乳白色及無色或淺黃色液體。pH係6.0。滲透壓係285mmol/kg。

推薦在輸注雷莫蘆單抗之前預用藥。推薦預用藥藥劑包括50mg(或等效量)之組胺H1拮抗劑，例如苯海拉明鹽酸鹽(diphenhydramine hydrochloride)。可在研究者判斷下提供額外預用藥。應在先前1-2級輸注有關反應背景下提供預用藥。

在此研究之部分A及B中，雷莫蘆單抗將以8mg/kg之劑量投用且在28天週期之第1天及第15天投與C8-H241-IgG4之前以1小時IV輸注形式投與。雷莫蘆單抗之輸注速率應不超過25mg/min。

輸注用C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)係於含有75mg C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之玻璃小瓶中供應之凍乾產品。將此產品用3.2mL無菌注射用水重構，從而產生25mg/mL C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)。重構調配物於室溫下穩定高達6小時。

C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)將在28天週期之第1天及第15天雷莫蘆單抗輸注結束後在最少60分鐘觀察時段(在第2週期及以後中最少30分鐘觀察時段)後以90分鐘IV輸注形式投與。

先前以單一療法及與厄洛替尼組合形式耐受之C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之劑量量將遵循下文提出之劑量遞增方案投與：

劑量量1：750-mg固定劑量之C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)，在28天週期之第1天及第15天8-mg/kg雷莫蘆單抗輸注結束後在最少60分鐘觀察時段(在第2週期及以後中最少30分鐘觀察時段)後以90分鐘IV輸注形式。

劑量量2：2000-mg固定劑量之C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)，在28天週期之第1天及第15天8-mg/kg雷莫蘆單抗輸注結束後在最少60分鐘觀察時段(在第2週期及以後中最少30分鐘觀察時段)後以90分鐘IV輸注形式。

在第1週期中，除在任何劑量限制毒性(DLT)之情形外，不容許雷莫蘆單抗及/或C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之劑量調節或延遲(即，DLT評定時段)。

在第2週期或以後中，若批准投用延遲之患者經歷毒性，則繼續投用雷莫蘆單抗及/或C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)長達2個連續劑量(約28天)以允許足夠時間自毒性恢復。

此約28天時段係在原本應投與研究治療之下一劑量但因毒性而受阻之當天開始。若由於毒性而停止兩種研究藥物，則一旦毒性消退則重新開始用兩種研究藥物之研究治療，前提係患者不滿足任何中斷準則。

倘若在研究者之觀點下，毒性明確歸因於雷莫蘆單抗或C8-H241-IgG4(例如，雷莫蘆單抗有關之高血壓)，則患者可在規則排程Q2W治療時間點後繼續服用另一研究藥物(例如，C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗))。在此背景下，在引起停止之事件消退後，在繼續研究藥物(例如，C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗))之下一規則排程Q2W治療時間點重新開始另一研究藥物(例如，雷莫蘆單抗)之治療。

在相對於規則排程Q2W治療時間點之定時窗內投與之研究藥物輸注認為可接受。此外，在第3週期或以後中，雷莫蘆單抗及C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)投用可延遲至多約14天。此約至多14天時段係在原本應投與研究治療之下一劑量之當天開始。為保持兩種研究藥物之投與同步，在同一研究天投與雷莫蘆單抗及C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)之下一劑量以繼續規則排程Q2W治療時間點。

倘若投用延遲或錯過劑量，則根據初始研究排程表進行疾病評定及成像研究，而與所接受研究中治療之實際數目無關。

實例2 人類胃癌之MKN-45異種移植小鼠模型中DC101 +/- C8-H241-IgG4之功效研究

為測定人類胃癌之MKN-45異種移植小鼠模型中DC101與C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)組合之功效並比較組合效應與單一療法之效應，可實施基本上如下文所述執行之研究。

研究設計及方法：

自Japanese Health Resources Bank獲得MKN-45細胞並於37℃下在5%CO₂中維持於具有10%FBS之RPMI 1640中。在培養基中使細胞擴增，收穫並在HBSS中洗滌。以1×10⁷個細胞之濃度在0.2ml漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution，HBSS)中將分匯合MKN45細胞皮下植入60只雌性nu/nu小鼠動物之側腹中。在腫瘤達到200mm³(以腫瘤體積計)之平均體積時將動物隨機化成四個治療組(n=10)：

1)人類IgG4，10mg/kg，IP，每週一次(qw)

2)DC101，20mg/kg，IP，2qw

3)C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)，10mg/kg，IP，qw

4)DC101，20mg/kg，IP，2qw+C8-H241-IgG4，10mg/kg，IP，qw

抗體調配物(於PBS緩衝液中)：

IgG4-對照人類IgG4(PAA)(10.4mg/mL)

DC101-(11.05mg/mL)

C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)-(14.75mg/mL)

藉由腹膜內注射(IP)投與所有治療，在平均腫瘤體積為200mm³時在腫瘤細胞植入後第12天開始並在第33天結束。以10mL/kg之投用體積IP注射動物。向治療組4中之動物首先投用DC101，之後30-45分鐘後投用C8-H241-IgG4(較佳地艾米貝曲單抗)。

記錄腫瘤生長及體重變化，一週至少兩次。研究過程期間之體重量測係耐受性之一般指示。

利用卡尺量測腫瘤生長並記錄體重每週兩次。藉由式體積(mm ³ )=L×W ² (π/6)計算腫瘤體積，其中L代表較大直徑且W代表較小直徑。使用式T/C%=100 x△T/△C計算T/C%。其中△T=在研究最後一天藥物治療之組之平均腫瘤體積-在投用初始天藥物治療之組之平均腫瘤體積且△C=在研究最後一天對照組之平均腫瘤體積-在投用初始天對照組之平均腫瘤體積。藉由式(觀察天時之重量-第12天時之重量)/第12天時之重量×100計算體重變化。藉由RM ANOVA使用JMP(9.0.3版)統計包裝(SAS Institute公司，Cary,NC,USA)計算測試治療組之間之顯著差異。

結果：

用DC101或艾米貝曲單抗作為單一療法治療顯著抑制MKN-45腫瘤之生長(P<0.0001)，且各別T/C%值為33%及44%。

DC101與艾米貝曲單抗之組合引起腫瘤停滯。效應顯著大於單一療法(P<0.0006)，其中T/C%係7%。

所有動物在投用及觀察時段存活。欲具有顯著平均體重變化之唯一組係艾米貝曲單抗單一療法組(P<0.0001)，其具有4.1%之平均重量損失。

DC101(20mg/kg，2qw)或艾米貝曲單抗(10mg/kg，qw)分別達成33%及44%之T/C%，其相對於媒劑對照組在統計上顯著(P<0.0001)。DC101及艾米貝曲單抗二者之組合達成7%之T/C%，其與單一藥劑相比在統計上顯著(組合與DC101 P=0.0006相比，組合與艾米貝曲單抗P<0.0001相比)。媒劑對照組中之所有小鼠皆具有疾病進展。兩個單一療法組(DC101或艾米貝曲單抗)中之每一者中之10隻小鼠中之兩隻小鼠具有穩定疾病，且該兩個組中之其餘小鼠具有疾病進展。組合DC101+艾米貝曲單抗組中之10隻小鼠中之七隻具有穩定疾病，8隻中之2隻小鼠具有疾病進展且10隻中之1隻具有部分反應。

為評定DC101與艾米貝曲單抗之組合之效應，利用對數轉換腫瘤體積使用SAS軟體(9.3版，Cary,NC)中之混合程序擬合重複量測ANOVA模型，之後2×2相互作用測試以測試兩種單一藥劑之組合之統計顯著性。第33天時觀察之組合降低%係83.1%。第33天時預計之組合降低%係81.5%。第33天時2×2相互作用測試之p值於p=0.654下並不顯著。第33天時組合組與每一單一藥劑組之間之所有成對比較亦在統計上顯著。藉由檢查平均值，該等結果指示組合組在統計上小於每一單一藥劑組。採取所有該等結果全體，MKN-45異種移植模型中組合DC101與艾米貝曲單抗之效應係加成性的。

序列表

<SEQ ID NO：1；DNA；人類>

<SEQ ID NO：2；PRT1；人類>

<SEQ ID NO：3；DNA；人類>

<SEQ ID NO：4；PRT1；人類>

<SEQ ID NO：5；DNA；人類>

<SEQ ID NO：6；PRT1；人類>

<SEQ ID NO：7；DNA；人類>

<SEQ ID NO：8；PRT1；人類>

<SEQ ID NO：9；PRT1；人類>

<SEQ ID NO：10；DNA；人工序列>

<SEQ ID NO：11；PRT1；人工序列>

<SEQ ID NO：12；DNA；人工序列>

<SEQ ID NO：13；PRT1；人工序列>

<SEQ ID NO：14；DNA；人工序列>

<SEQ ID NO：15；PRT1；人工序列>

<SEQ ID NO：16；DNA；人工序列>

<SEQ ID NO：17；PRT1；人工序列>

<SEQ ID NO：18；PRT；智人>

<SEQ ID NO：19；PRT；智人>

<SEQ ID NO：20；PRT；智人>

<SEQ ID NO：21；PRT；智人>

<SEQ ID NO：22；PRT；人工序列>

<SEQ ID NO：23；PRT；人工序列>

<110> 美國禮來大藥廠

<120> 癌症之組合療法

<130> X20245

<150> 61/947743

<151> 2014-03-04

<160> 23

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人

<400> 1

<210> 2

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

<210> 3

<211> 348

<212> DNA

<213> 智人

<400> 3

<210> 4

<211> 116

<212> PRT

<213> 智人

<400> 4

<210> 5

<211> 642

<212> DNA

<213> 智人

<400> 5

<210> 6

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人

<400> 6

<210> 7

<211> 1338

<212> DNA

<213> 智人

<400> 7

<210> 8

<211> 446

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

<210> 9

<211> 1337

<212> PRT

<213> 智人

<400> 9

<210> 10

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 10

<210> 11

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 11

<210> 12

<211> 342

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 12

<210> 13

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 13

<210> 14

<211> 651

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 14

<210> 15

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 15

<210> 16

<211> 1323

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 16

<210> 17

<211> 441

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 17

<210> 18

<211> 932

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 18

<210> 19

<211> 908

<212> PRT

<213> 智人

<400> 19

<210> 20

<211> 283

<212> PRT

<213> 智人

<400> 20

<210> 21

<211> 212

<212> PRT

<213> 智人

<400> 21

<210> 22

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 22

<210> 23

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構築體

<400> 23

Claims

一種組合之用途，其用於製造用於治療胃癌之藥劑，其中該組合包含第一抗體，該第一抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：11中之輕鏈可變區(LCVR)及胺基酸序列示於SEQ ID NO：13中之重鏈可變區(HCVR)，其中該抗體特異性結合至MET-ECD；及第二抗體，該第二抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：2中之輕鏈可變區(LCVR)及胺基酸序列示於SEQ ID NO：4中之重鏈可變區(HCVR)，其中該第二抗體特異性結合至VEGFR2。
如請求項1之用途，其中該第一抗體係C8-H241-IgG4。
如請求項1或2之用途，其中該第二抗體係雷莫蘆單抗(ramucirumab)。
如請求項1或2之用途，其中亦投與太平洋紫杉醇(paclitaxel)，5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1或2之用途，其中該胃癌係GEJ癌。
一種組合之用途，其用於製造用於治療肝細胞癌(HCC)之藥劑，其中該組合包含第一抗體，該第一抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：11中之LCVR及胺基酸序列示於SEQ ID NO：13中之HCVR，其中該抗體特異性結合至MET-ECD；及第二抗體，該第二抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：2中之LCVR及胺基酸序列示於SEQ ID NO：4中之HCVR，其中該第二抗體特異性結合至VEGFR2。
如請求項6之用途，其中該第一抗體係C8-H241-IgG4。
如請求項6或7之用途，其中該第二抗體係雷莫蘆單抗。
如請求項6或7之用途，其中亦投與5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合或其醫藥上可接受之鹽。
一種組合之用途，其用於製造用於治療腎細胞癌之藥劑，其中該組合包含第一抗體，該第一抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：11中之LCVR及胺基酸序列示於SEQ ID NO：13中之HCVR，其中該第一抗體特異性結合至MET-ECD；及第二抗體，該第二抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：2中之LCVR及胺基酸序列示於SEQ ID NO：4中之HCVR，其中該第二抗體特異性結合至VEGFR2。
如請求項10之用途，其中該第一抗體係C8-H241-IgG4。
如請求項10或11之用途，其中該第二抗體係雷莫蘆單抗。
如請求項10或11之用途，其中亦投與依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1、6及10中任一項之用途，其中該第一抗體係以介於約500mg至約2500mg之劑量每兩週投與一次，且該第二抗體係以介於約6mg/kg至約10mg/kg之劑量每兩週投與一次。
如請求項1、6及10中任一項之用途，其中該第一抗體係艾米貝曲單抗(emibetuzumab)。
一種組合之用途，其用於製造用於治療NSCLC之藥劑，其中該組合包含第一抗體，該第一抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：11中之輕鏈可變區(LCVR)及胺基酸序列示於SEQ ID NO：13中之重鏈可變區(HCVR)，其中該抗體特異性結合至MET-ECD；及第二抗體，該第二抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：2中之輕鏈可變區(LCVR)及胺基酸序列示於SEQ ID NO：4中之重鏈可變區(HCVR)，其中該第二抗體特異性結合至VEGFR2。
如請求項16之用途，其中該第一抗體係C8-H241-IgG4。
如請求項16或17之用途，其中該第一抗體係艾米貝曲單抗。
如請求項16或17之用途，其中該第二抗體係雷莫蘆單抗。
如請求項16或17之用途，其中亦投與多西他賽(docetaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、吉西他濱(gemcitabine)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、盧瑟替尼(rociletinib)、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項18之用途，其中艾米貝曲單抗係以介於約500mg至約2500mg之間之劑量每兩週投與一次，且雷莫蘆單抗係以介於約6mg/kg至約10mg/kg之間之劑量每兩週投與一次。
如請求項1、6、10及16中任一項之用途，其中該患者腫瘤之試樣已由使用IHC分析測定為表現或過表現MET，其中該分析包含該患者腫瘤之試樣與MET抗體或其抗原結合片段接觸之步驟，其中該抗體或其片段包含LC及HC，其中該LC及該HC之胺基酸序列分別示於SEQ ID NO：22及SEQ ID NO：23中。
一種套組，其包含第一抗體，該第一抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：11中之LCVR及胺基酸序列示於SEQ ID NO：13中之HCVR，其中該第一抗體特異性結合至MET-ECD；及第二抗體，該第二抗體包含胺基酸序列示於SEQ ID NO：2中之LCVR及胺基酸序列示於SEQ ID NO：4中之HCVR，其中該第二抗體特異性結合至VEGFR2。
如請求項23之套組，其中該第一抗體係C8-H241-IgG4。
如請求項23或24之套組，其中該第一抗體係艾米貝曲單抗。
如請求項23或24之套組，其中該抗體係雷莫蘆單抗。
如請求項23或24之套組，其中該套組進一步包含一種組合物，其包含以下中之至少一者：太平洋紫杉醇、依維莫司、替西羅莫司、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、醛葉酸、奧沙利鉑、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽。
一種套組，其包含一種包含C8-H241-IgG4與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物及一種包含雷莫蘆單抗與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
一種套組，其包含一種包含艾米貝曲單抗與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物及一種包含雷莫蘆單抗與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
一種組合，其包含艾米貝曲單抗及雷莫蘆單抗同時、各別或依序用於療法中。
一種組合，其包含艾米貝曲單抗及雷莫蘆單抗同時、各別或依序用於治療胃癌。
如請求項31之所用組合，其中該胃癌係食道胃連接部癌。
如請求項31或32之所用組合，其進一步包含太平洋紫杉醇，5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合，或其醫藥上可接受之鹽。
一種組合，其包含艾米貝曲單抗及雷莫蘆單抗同時、各別或依序用於治療肝細胞癌。
如請求項34之所用組合，其進一步包含5-氟尿嘧啶、醛葉酸及奧沙利鉑之組合或其醫藥上可接受之鹽。
一種組合，其包含艾米貝曲單抗及雷莫蘆單抗同時、各別或依序用於治療腎細胞癌。
如請求項36之所用組合，其進一步包含依維莫司、替西羅莫司或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含C8-H241 Ab與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，該醫藥組合物與一種抗VEGFR2 Ab與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物組合。
如請求項38之醫藥組合物，其中該C8-H241 Ab係C8-H241-IgG4。
如請求項39之醫藥組合物，其中該C8-H241 Ab係艾米貝曲單抗。
如請求項38或39之醫藥組合物，其中該抗VEGFR2 Ab係雷莫蘆單抗。
一種組合，其包含C8-H241-IgG4及雷莫蘆單抗同時、各別或依序用於治療NSCLC。
一種組合，其包含艾米貝曲單抗及雷莫蘆單抗同時、各別或依序用於治療NSCLC。
如請求項42或43之所用組合，其進一步包含多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、盧瑟替尼、AZD9291、ASP8273、HM61713或其醫藥上可接受之鹽。