TW201625254A - 以吡羧醯胺化合物作為有效成分之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本案發明之課題在於提供一種與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物。 本案發明者等人針對具有BTK抑制作用、JAK3抑制作用及ITK抑制作用的化合物進行檢討，確認了特定之吡□羧醯胺化合物具有BTK抑制作用、JAK3抑制作用及ITK抑制作用，並確認了含有此等化合物作為有效成分的醫藥組成物對於與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌、其他態樣之BTK呈高表現或活性化之癌、其他態樣之B細胞受體信號呈活性化之癌、進而其他態樣之JAK3呈活性化突變或活性化之癌、進而其他態樣之ITK呈活性化之癌具有治療效果，而完成本發明。

Description

以吡 羧醯胺化合物作為有效成分之醫藥組成物
本發明係關於以吡羧醯胺化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分的癌治療用醫藥組成物。
BTK(Bruton's tyrosine kinase)為屬於Tec族激酶之非受體型酪胺酸激酶，且為具有普列克底物蛋白同源域(PH domain)、Tec同源域、Src同源2域、Src同源3域、及激酶域的蛋白質。BTK係表現於T細胞與漿細胞除外的大部分造血細胞，屬於B細胞產生所必須的分子(Exp.Hematol.Oncol.2014；3(1)：4,J.Hematol.Oncol.2013；6：59)。於B細胞中，BTK將B細胞受體信號傳達至下游的磷脂酶C-γ，進而引起鈣離子動員、分裂促進因子活性化蛋白質激酶路徑或核內因子κB之活性化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010；107(29)：13075-13080)。
目前為止，於包括慢性淋巴球性白血病、外膜細胞淋巴腫瘤、濾泡性淋巴腫瘤、濔漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、急性淋巴球性白血病的B細胞性惡性腫瘤、以及急性骨髓性白血病的進行方面，已教示了與BTK有關(Exp.Hematol.Oncol.2014；3(1)：4,Blood.2014；123(8)：1229-1238)。又，報告有於來自急性骨髓性白血病患者的初代培養細胞中，藉由miRNA抑制了BTK表現，結果阻礙細胞增殖，或BTK抑制劑抑制B細胞受體信號經活性化之瀰漫性大細 胞型B細胞性淋巴腫瘤細胞的細胞增殖(Blood.2014；123(8)：1207-1213,Nature.2010；463：88-92)。BTK抑制劑係以包括濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病的癌為對象進行臨床開發，在患有此等癌之患者中已確認到顯示一定之有效性(Scand.J.Immunol.2013；78(2)：130-139)。又，已知在組織球性淋巴腫瘤細胞株中，亦確認到BTK的表現(J.Immunol.1994；152(2)：557-565)。
此等結果顯示，於包括白血病及淋巴腫瘤之與BTK有關之癌，例如BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號經活性化之癌中，BTK係與此等癌之增殖有關；顯示了BTK抑制劑可能有希望成為此等癌之治療劑。
JAK3(Janus kinase 3)為屬於JAK族激酶之非受體型酪胺酸激酶，且為具有FERM域、Src同源2域、假激酶域、及激酶域的蛋白質(Genome Biol.2004；5：253)。JAK3主要表現於造血系細胞，與細胞介素受體相互作用，將信號傳達至下游的STAT(Acta.Biochim.Biophys.Sin.2012；44(3)：187-196)。
目前為止，報告有於急性巨核母細胞性白血病、自然殺手/T細胞淋巴腫瘤、皮膚T細胞淋巴腫瘤、T細胞性急性淋巴母細胞性白血病中JAK3的活性化突變，並教示其進行係與JAK3有關(Cancer Cell.2006；10：65-75,Cancer Discov.2012；2(7)：591-597,Blood.2009；113：2746-2754,Leukemia.2012；26：2144-2146)。又，報告有JAK抑制劑係抑制急性巨核母細胞性白血病細胞、自然殺手/T細胞淋巴腫瘤細胞、未分化大細胞淋巴腫瘤細胞之細胞增殖(Cancer Cell. 2006；10：65-75,Cancer Discov.2012；2(7)：591-597,Leukemia.2014；28：941-944)。
此等結果顯示了於包括白血病及淋巴腫瘤之與JAK3有關之癌，例如JAK3經活性化突變或活性化的癌中，JAK3係與此等癌之增殖有關；顯示了JAK3抑制劑可能有希望成為此等癌之治療劑。
ITK(IL2 inducible T cell Kinase)係屬於Tec族激酶之非受體型酪胺酸激酶，且為具有普列克底物蛋白同源域、Tec同源域、Src同源2域、Src同源3域、及激酶域的蛋白質。ITK主要表現於T細胞，此外亦表現於肥胖細胞，負責T細胞受體信號傳達的調節(Curr.Top.Med.Chem.2009；9(8)：690-703,Mol.Pharmacol.2012；82：938-947)。
目前為止，報告有於包括皮膚T細胞淋巴腫瘤之T細胞性腫瘤中ITK的表現。又，報告有ITK抑制劑係抑制表現了ITK之T細胞性急性淋巴母細胞性白血病細胞之細胞增殖(Mol.Pharmacol.2012；82：938-947)。
此等結果顯示了於包括白血病及淋巴腫瘤之與ITK有關的癌，例如ITK經活性化之癌中，ITK係與此等癌之增殖有關；顯示了ITK抑制劑可能有有望成為此等癌之治療劑。
5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺(以下有時稱為「化合物A」)或其製藥學上所容許之鹽，係已知可用於作為EGFR T790M突變陽性癌治療用醫藥組成物的有效成分(專利文獻1)。
化合物A或其製藥學上所容許之鹽係於專利文獻1中，於實施 例54揭示其無鹽體，於實施例261揭示其單甲磺酸鹽，並確認了對EGFR突變激酶之抑制作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO2013/108754號
提供一種癌之治療用醫藥組成物，作為某態樣之BTK呈高表現或活性化之癌之治療用醫藥組成物，作為其他態樣之JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物，進而作為其他態樣之ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物。
本案發明者等人以癌之治療用醫藥組成物之創製為目的，經潛心研究之結果發現，以5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物，可用於作為與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物，遂完成本發明。
亦即，本發明係關於：
1.一種癌之治療用醫藥組成物，該癌係與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關；其係含有5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
2.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK有關之癌。
3.如2記載之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係BTK呈高表現或活性化之癌。
4.如2記載之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係B細胞受體信號呈活性化之癌。
5.如2記載之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係選自包含濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤、及急性骨髓性白血病之群組的癌。
6.如5記載之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病及/或組織球性淋巴腫瘤。
7.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與JAK3有關之癌。
8.如7記載之醫藥組成物，其中，與JAK3有關之癌係JAK3呈活性化突變或活性化之癌。
9.如7記載之醫藥組成物，其中，與JAK3有關之癌係急性巨核母細胞性白血病及/或未分化大細胞淋巴腫瘤。
10.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與ITK有關之癌。
11.如10記載之醫藥組成物，其中，與ITK有關之癌係ITK呈活性化之癌。
12.如10記載之醫藥組成物，其中，與ITK有關之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤及/或淋巴母細胞性白血病。
13.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK及JAK3有關之癌。
14.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK及ITK有關之癌。
15.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與JAK3及ITK有關之癌。
16.如1記載之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK、JAK3及ITK有關之癌。
17.如1~16中任一項記載之醫藥組成物，其中，5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺或其製藥學上所容許之鹽係5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽。
18.一種化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用，係用於製造與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物。
19.一種化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用，係用於治療與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌。
20.一種化合物A或其製藥學上所容許之鹽，係用於治療與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌。
21.一種與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療方法，係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投 予至對象。
尚且，本發明係包括：含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療劑；某態樣之與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌為與BTK有關之癌的、與BTK有關之癌的治療劑；其他態樣之BTK呈高表現或活性化之癌的治療劑；進而其他態樣之B細胞受體信號呈活性化之癌的治療劑；進而其他態樣之與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌為與JAK3有關之癌的、與JAK3有關之癌的治療劑；進而其他態樣之JAK3呈活性突變或活性化之癌的治療劑；進而其他態樣之與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌為與ITK有關之癌的、與ITK有關之癌的治療劑；進而其他態樣之ITK呈活性化之癌的治療劑。
又，本發明係關於：用於製造與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；某態樣之用於製造與BTK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；其他態樣之用於製造BTK呈高表現或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於製造與JAK3有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於製造JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於製造與ITK有關之癌之治療 用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於製造ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；用於治療與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；某態樣之用於治療與BTK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；其他態樣之用於治療BTK呈高表現或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於治療與JAK3有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於治療與ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；進而其他態樣之用於治療ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用；用於治療與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；某態樣之用於治療與BTK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；其他態樣之用於治療BTK呈高表現或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；進而其他態樣之用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；進而其他態樣之用於治療與JAK3有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；其他態樣之用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；進而其他態樣之用於治療與ITK有關之癌的化合物A或其製 藥學上所容許之鹽；進而其他態樣之用於治療ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽；以及包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療方法；某態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與BTK有關之癌的治療方法；其他態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌的治療方法；進而其他態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌的治療方法；進而其他態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與JAK3有關之癌的治療方法；進而其他態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法；進而其他態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與ITK有關之癌的治療方法；進而其他態樣之包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的ITK呈活性化之癌的治療方法。又，所謂「對象」係指需要其治療之人或其他動物，某態樣係指需要其治療的人。
本發明之屬於醫藥組成物之有效成分的化合物A或其製藥學上所容許之鹽，係具有BTK、JAK3及ITK抑制作用，可使用作為與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物，某態樣之與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、B細胞受體信號呈活性化之癌、與JAK3有關之癌、JAK3 呈活性化突變或活性化之癌、與ITK有關之癌、及/或ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物，其他態樣之BTK呈高表現或活性化之癌的治療用醫藥組成物、進而其他態樣之B細胞受體信號呈活性化之癌的治療用醫藥組成物、進而其他態樣之JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物、進而其他態樣之ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物的有效成分。
以下詳細說明本發明。
如上述，化合物A之化學名為5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺，其化學構造如以下所示。
與BTK有關之癌，係指癌之原因之一為BTK的癌，可舉例如BTK呈高表現或活性化的癌、及B細胞受體信號呈活性化的癌。具體而言，可舉例如濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急 性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病，尤其可舉例如是濔漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、組織球性淋巴腫瘤。
與JAK3有關之癌，係指癌之原因之一為JAK3的癌，可舉例如JAK3呈高表現或活性化的癌，及具有JAK3之活性化突變、例如GenBank登錄編號：NM_000215.3所定義之JAK3之由第132號脯胺酸朝蘇胺酸的突變、由第572號丙胺酸朝纈胺酸的突變、由第722號纈胺酸朝異白胺酸的突變的癌(Cancer Cell.2006；10：65-75)等；可舉例如急性巨核母細胞性白血病、未分化大細胞淋巴腫瘤。
與ITK有關之癌，係指癌之原因之一為ITK的癌，可舉例如ITK呈高表現或活性化的癌；可舉例如急性T細胞性淋巴腫瘤、淋巴母細胞性白血病。
尚且，本說明書中「癌」係表示血癌。
本發明之某態樣如以下所示。
(1-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與BTK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的BTK呈高表現或活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(1-2)用於製造與BTK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化 之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(1-3)用於治療與BTK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(1-4)用於治療與BTK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(1-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與BTK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌的治療方法。
(2-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與BTK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的BTK呈高表現或活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(2-2)用於製造與BTK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化 之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(2-3)用於治療與BTK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(2-4)用於治療與BTK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(2-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與BTK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌的治療方法。
(3)與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或者B細胞受體信號呈活性化之癌係濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤、或急性骨髓性白血病的(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物；(1-2)或(2-2)記載之使用；(1-3)或(2-3)記載之使用；(1-4)記載之化合物A或(2-4)記載之化合物A單甲磺 酸鹽；或者(1-5)或(2-5)記載之治療方法。
作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤的(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物；(1-2)或(2-2)記載之使用；(1-3)或(2-3)記載之使用；(1-4)記載之化合物A或(2-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(1-5)或(2-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤的(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物；(1-2)或(2-2)記載之使用；(1-3)或(2-3)記載之使用；(1-4)記載之化合物A或(2-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(1-5)或(2-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤的(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物；(1-2)或(2-2)記載之使用；(1-3)或(2-3)記載之使用；(1-4)記載之化合物A或(2-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(1-5)或(2-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病的(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物；(1-2)或(2-2)記載之使用；(1-3)或(2-3)記載之使用；(1-4)記載之化合物A或(2-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(1-5)或(2-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤的 (1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物；(1-2)或(2-2)記載之使用；(1-3)或(2-3)記載之使用；(1-4)記載之化合物A或(2-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(1-5)或(2-5)記載之治療方法。
(4-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與JAK3有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(4-2)用於製造與JAK3有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(4-3)用於治療與JAK3有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(4-4)用於治療與JAK3有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(4-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與JAK3有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法。
(5-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與JAK3有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的JAK3呈活性化突 變或活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(5-2)用於製造與JAK3有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(5-3)用於治療與JAK3有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(5-4)用於治療與JAK3有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(5-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與JAK3有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法。
(6)與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病或未分化大細胞淋巴腫瘤的(4-1)或(5-1)記載之醫藥組成物；(4-2)或(5-2)記載之使用；(4-3)或(5-3)記載之使用；(4-4)記載之化合物A或(5-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(4-5)或(5-5)記載之治療方法。
作為其他態樣，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病的(4-1)或(5-1)記載之醫藥組成物；(4-2)或(5-2)記載之使用；(4-3)或(5-3)記載之使用；(4-4)記載之化合物A或(5-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(4-5)或 (5-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤的(4-1)或(5-1)記載之醫藥組成物；(4-2)或(5-2)記載之使用；(4-3)或(5-3)記載之使用；(4-4)記載之化合物A或(5-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(4-5)或(5-5)記載之治療方法。
(7-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(7-2)用於製造與ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(7-3)用於治療與ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(7-4)用於治療與ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(7-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的ITK呈活性化之癌的治療方法。
(8-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(8-2)用於製造與ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(8-3)用於治療與ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於治療ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(8-4)用於治療與ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(8-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的ITK呈活性化之癌的治療方法。
(9)與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞淋巴腫瘤或淋巴母細胞性白血病的(7-1)或(8-1)記載之醫藥組成物；(7-2)或(8-2)記載之使用；(7-3)或(8-3)記載之使用；(7-4)記載之化合物A或(8-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(7-5)或(8-5)記載之治療方法。
作為其他態樣，與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞淋巴腫瘤的(7-1)或(8-1)記載之醫藥組成物；(7-2)或(8-2)記載之使用；(7-3)或(8-3)記載之使用；(7-4)記載之化合物A或(8-4)記 載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(7-5)或(8-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(7-1)或(8-1)記載之醫藥組成物；(7-2)或(8-2)記載之使用；(7-3)或(8-3)記載之使用；(7-4)記載之化合物A或(8-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(7-5)或(8-5)記載之治療方法。
(10-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與BTK及JAK3有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(10-2)用於製造與BTK及JAK3有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(10-3)用於治療與BTK及JAK3有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學 上所容許之鹽的使用。
(10-4)用於治療與BTK及JAK3有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(10-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與BTK及JAK3有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法。
(11-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與BTK及JAK3有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(11-2)用於製造與BTK及JAK3有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組 成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(11-3)用於治療與BTK及JAK3有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(11-4)用於治療與BTK及JAK3有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(11-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與BTK及JAK3有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌及JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療方法。
(12)與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急 性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤、或急性骨髓性白血病，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病或未分化大細胞淋巴腫瘤的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞 性淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物 A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，以及與JAK3有關之癌、或JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤的(10-1)或(11-1)記載之醫藥組成物；(10-2)或(11-2)記載之使用；(10-3)或(11-3)記載之使用；(10-4)記載之化合物A或(11-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(10-5)或(11-5)記載之治療方法。
(13-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與BTK及ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(13-2)用於製造與BTK及ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(13-3)用於治療與BTK及ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(13-4)用於治療與BTK及ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(13-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與BTK及ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療方法。
(14-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與BTK及ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(14-2)用於製造與BTK及ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(14-3)用於治療與BTK及ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸 鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(14-4)用於治療與BTK及ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(14-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與BTK及ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療方法。
(15)與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤、或急性骨髓性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤或淋巴母細胞性白血病的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5) 記載之治療方法。
作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞 性淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(13-1)或(14-1)記載之醫藥組成物；(13-2)或(14-2)記載之使用；(13-3)或(14-3)記載之使用；(13-4)記載之化合物A或(14-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(13-5)或(14-5)記載之治療方法。
(16-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與JAK3及ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(16-2)用於製造與JAK3及ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造 JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(16-3)用於治療與JAK3及ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(16-4)用於治療與JAK3及ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(16-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與JAK3及ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療方法。
(17-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與JAK3及ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(17-2)用於製造與JAK3及ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(17-3)用於治療與JAK3及ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌及 ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(17-4)用於治療與JAK3及ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(17-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與JAK3及ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的JAK3呈活性化突變或活性化之癌及ITK呈活性化之癌的治療方法。
(18)與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病或未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤或淋巴母細胞性白血病的(16-1)或(17-1)記載之醫藥組成物；(16-2)或(17-2)記載之使用；(16-3)或(17-3)記載之使用；(16-4)記載之化合物A或(17-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(16-5)或(17-5)記載之治療方法。
作為其他態樣，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(16-1)或(17-1)記載之醫藥組成物；(16-2)或(17-2)記載之使用；(16-3)或(17-3)記載之使用；(16-4)記載之化合物A或(17-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(16-5)或(17-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之 癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(16-1)或(17-1)記載之醫藥組成物；(16-2)或(17-2)記載之使用；(16-3)或(17-3)記載之使用；(16-4)記載之化合物A或(17-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(16-5)或(17-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(16-1)或(17-1)記載之醫藥組成物；(16-2)或(17-2)記載之使用；(16-3)或(17-3)記載之使用；(16-4)記載之化合物A或(17-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(16-5)或(17-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(16-1)或(17-1)記載之醫藥組成物；(16-2)或(17-2)記載之使用；(16-3)或(17-3)記載之使用；(16-4)記載之化合物A或(17-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(16-5)或(17-5)記載之治療方法。
(19-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的與BTK、JAK3及ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(19-2)用於製造與BTK、JAK3及ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(19-3)用於治療與BTK、JAK3及ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。
(19-4)用於治療與BTK、JAK3及ITK有關之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。
(19-5)包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的與BTK、JAK3及ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的 BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療方法。
(20-1)含有化合物A單甲磺酸鹽的與BTK、JAK3及ITK有關之癌的治療用醫藥組成物。某態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。其他態樣係含有化合物A單甲磺酸鹽的B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物。
(20-2)用於製造與BTK、JAK3及ITK有關之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於製造BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於製造B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌之治療用醫藥組成物的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(20-3)用於治療與BTK、JAK3及ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽的使用。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌 的化合物A單甲磺酸鹽的使用。
(20-4)用於治療與BTK、JAK3及ITK有關之癌的化合物A單甲磺酸鹽。某態樣係用於治療BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。其他態樣係用於治療B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的化合物A單甲磺酸鹽。
(20-5)包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的與BTK、JAK3及ITK有關之癌的治療方法。某態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的BTK呈高表現或活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療方法。其他態樣係包括將化合物A單甲磺酸鹽的有效量投予至對象的B細胞受體信號呈活性化之癌、JAK3呈活性化突變或活性化之癌、及ITK呈活性化之癌的治療方法。
(21)與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤、或急性骨髓性白血病，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病或未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤或淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使 用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病或未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化 之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病、或組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係外膜細胞淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係急性骨髓性白血病，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係急性巨核母細胞性白血病，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
進而作為其他態樣，與BTK有關之癌、BTK呈高表現或活性 化之癌、或B細胞受體信號呈活性化之癌係組織球性淋巴腫瘤，與JAK3有關之癌、或者JAK3呈活性化突變或活性化之癌係未分化大細胞淋巴腫瘤，以及與ITK有關之癌、或ITK呈活性化之癌係淋巴母細胞性白血病的(19-1)或(20-1)記載之醫藥組成物；(19-2)或(20-2)記載之使用；(19-3)或(20-3)記載之使用；(19-4)記載之化合物A或(20-4)記載之化合物A單甲磺酸鹽；或者(19-5)或(20-5)記載之治療方法。
化合物A或其製藥學上所容許之鹽可依照上述專利文獻1(國際公開第WO2013/108754號)記載之方法、或藉由其變法而取得。
又，所謂「化合物A之製藥學上所容許之鹽」係指化合物A之酸加成鹽，具體而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸，或與蟻酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬醯胺酸、或麩醯胺酸等有機酸的酸加成鹽。尚且，「化合物A之製藥學上所容許之鹽」係包括化合物A之溶媒合物，具體而言，例如水合物或乙醇合物，進而包括化合物A之酸加成鹽的溶媒合物。
尚且，作為「化合物A或其製藥學上所容許之鹽」之某態樣，可列舉化合物A(不含鹽)，作為其他態樣可列舉化合物A單甲磺酸鹽。
含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽的醫藥組成物，可使用該領域中通常所使用之賦形劑，亦即藥劑用賦形劑或藥 劑用載體等，依據通常所使用之方法進行調製。
投予可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投予；或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑，栓劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等非經口投予之任一型態。
作為用於經口投予之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物中，係將1種或2種以上之有效成分，與至少1種非活性賦形劑混合。組成物亦可依據常法，含有非活性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或九劑亦可視需要由糖衣、或者胃溶性或腸溶性物質之薄膜被膜。
用於經口投予之液體組成物，係含有藥劑上可容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。該液體組成物亦可含有一般所使用之非活性稀釋劑，例如精製水或乙醇，進而亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑般之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑，含有無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。水性溶劑可含有例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水溶性溶劑有例如如乙醇般之醇類。此種組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。該等可經由例如通過細菌保留濾器之過濾、殺菌劑之混合或照射而無菌化。又，該等亦可製成無菌之固體組成物，而在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶媒中而使用。
通常經口投予時，一天的投予量較適當為每體重約0.001~100mg/kg，較佳為0.01~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，將 其以1次或分為2次~4次進行投予。採取靜脈內投予時，一天的投予量以每體重約0.0001~10mg/kg為適當，1天1次~分為複數次進行投予。又，作為經黏膜劑，係將每體重約0.001~100mg/kg以1天1次~分為複數次進行投予。投予量可考量症狀、年齡、性別等而因應各種情況予以適當決定。
雖視投予路徑、劑形、投予部位、賦形劑或添加劑之種類而異，但本發明之醫藥組成物係含有0.01~99重量%、某態樣為以0.01~50重量%之化合物A或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物可與尤其被認為對於與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌顯示有效性的各種治療劑併用。該併用可同時投予、或者個別連續、或間隔所需時間進行投予。於同時投予時，可為混合劑或個別經製劑化。尤其作為可併用之藥劑，可列舉如利妥昔(Rituximab)般之抗CD20單株抗體；如環磷醯胺(Cyclophosphamide)或依弗醯胺(Ifosfamide)般之烷基化劑；如艾黴素(Doxorubicin)或順鉑(Cisplatin)或胺甲喋呤(Methotrexate)或蒽環(Anthracycline)般之抗惡性腫瘤劑；如長春新鹼(Vincristine)般之微小管聚合抑制劑；如強體松(Prednisone)、腎上腺皮質酮(Prednisolone)或迪皮質醇(dexamethasone)般之皮質類固醇劑；如苯達莫司汀(Bendamustine)般之代謝抗拮劑；如伊馬替尼(Imatinib)或如達沙替尼(dasatinib)般之激酶抑制劑；如干擾素(Interferon)般之細胞介質製劑；如邁杜蒽酮(mitoxantrone)或博來黴素(bleomycin)般之抗生素；天冬醯胺酸激酶。
[實施例]
本發明之醫藥組成物的藥理效果，係藉由以下實施例而確認。又，作為化合物A或其製藥學上所容許之鹽，於以下實施例中係使用化合物A單甲磺酸鹽(以下稱為「被驗化合物B」)。於各個實施例中，被驗化合物B之濃度係換算為化合物A無鹽體之濃度而算出。
實施例1 BTK激酶抑制活性評價
BTK激酶抑制活性係使用QSS Assist BTK_MSA kit(CARNA BIOSCIENCE)進行評價。
將被驗化合物B溶解於二甲亞碸(DMSO)，調製試驗濃度之100倍濃度之溶液。將此溶液進一步以附屬之檢測緩衝液稀釋25倍而作為被驗化合物B溶液。又，反應係使用套組附屬之BTK激酶。
將上述以檢測緩衝液調製之5μL之4倍濃度被驗化合物B溶液及10μL之2倍濃度BTK激酶溶液於384孔盤之孔內混合，於室溫放置30分鐘。接著，添加5μL之4倍濃度基質胜肽/ATP/MgCl2溶液，於室溫反應1小時。基質胜肽係依終濃度1000nM、ATP係依終濃度1mM、MgCl2係依終濃度5mM使用。其後，添加附屬之終止緩衝液60μL使反應停止。BTK激酶活性係藉由LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)對由基質胜肽之波峰高度與生產物(磷酸化基質胜肽)之波峰高度所求得的生成物轉換率進行定量而算出。
數據解析係將包含所有反應組成之控制組孔的平均轉換率設為0%抑制、將包含BTK激酶以外之所有反應組成之背景組孔的平均轉換率設為100%抑制，由各被驗化合物B試驗孔之平均轉換率計算抑制率。IC50值係根據被驗化合物B濃度與抑制率之曲線，由 非線性回歸求得。
其結果，被驗化合物B係抑制BTK激酶活性，IC50值為0.17nM。
實施例2：人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤細胞株OCI-Ly10細胞中之增殖抑制評價
OCI-Ly10細胞係來自屬於B細胞性惡性腫瘤之一的人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤的細胞株，確認了BTK依存性(Nature.2010；463：88-92)。將使用含有20%牛血清之Iscove's改良Dulbecco's培養基(Sigma)培養之人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤細胞株OCI-Ly10細胞(University Health Network)，播種於96孔盤。於同日添加由終濃度0.1nM成為1μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養3日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將細胞播種日之測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制OCI-Ly10細胞之增殖，GI50值為1.0nM。
實施例3：人類外膜細胞淋巴腫瘤細胞株Rec-1細胞中之增殖抑制評價
Rec-1細胞係來自屬於B細胞性惡性腫瘤之一的人類外膜細胞淋巴腫瘤的細胞株，確認了BTK之表現及磷酸化(Cell Oncol.2011；34：141-153)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基 (Sigma)培養之人類外膜細胞淋巴腫瘤細胞株Rec-1細胞(American Type Culture Collection，CRL-3004)播種於96孔盤。於次日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養3日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制Rec-1細胞之增殖，IC50值為68nM。
實施例4：人類急性骨髓性白血病細胞株KG-1細胞中之增殖抑制評價
KG-1細胞係來自人類急性骨髓性白血病的細胞株，確認了BTK之表現(J.Immunol.1994；152(2)：557-565)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類急性骨髓性白血病細胞株KG-1細胞(American Type Culture Collection，CCL-246)，播種於96孔盤。於次日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養3日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制KG-1細胞之增殖，IC50值為 38nM。
實施例5：人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11細胞中之增殖抑制評價
MV4-11細胞係來自人類急性骨髓性白血病的細胞株，確認了BTK之表現(Mol.Cell Proteomics.2009；8(7)：1751-1764)。將使用含有10%牛血清之Iscove's改良Dulbecco's培養基(Sigma)培養之人類急性骨髓性白血病細胞株MV4-11細胞(American Type Culture Collection，CRL-9591)，播種於96孔盤。於次日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養3日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay (Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制MV4-11細胞之增殖，IC50值為10nM。
實施例6：人類組織球性淋巴腫瘤細胞株U-937細胞中之增殖抑制評價
U-937細胞係來自人類組織球性淋巴腫瘤的細胞株，確認了BTK之表現(J.Immunol.1994；152(2)：557-565)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類組織球性淋巴腫瘤細胞株U-937細胞(大日本製藥股份有限公司)，播種於96孔盤。於同 日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養3日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制U-937細胞之增殖，IC50值為63nM。
實施例7：對於OCI-Ly10皮下癌小鼠模式之抗腫瘤評價
於免疫不全小鼠(NOD.CB17-Prkdc scid/J，雄，四周齡(日本Charles River))之背部，皮下移植人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤細胞株OCI-Ly10細胞，製作OCI-Ly10皮下癌小鼠模式。對於根據腫瘤體積而分群之OCI-Ly10皮下癌小鼠模式，投予0.5%甲基纖維素溶液(控制組群組：10mL/kg/day，QD，po(n=4))、被驗化合物B(被驗化合物B投予群組：30或100mg/kg/day，QD，po(n=4)，作為0.5%甲基纖維素懸浮液)，經時性測定腫瘤體積的變化。
其結果，控制組群組係在投予開始日之腫瘤體積為188mm3，在14日後增加為520mm3。另一方面，投予了30mg/kg/day之被驗化合物B的群組係在投予開始日之腫瘤體積為190mm3，在14日後退縮為50mm3。進而100mg/kg/day之被驗化合物B投予群組係可見由184mm3腫瘤退縮為22mm3。
實施例8：JAK3激酶抑制活性評價
JAK3激酶抑制活性係使用QSS Assist JAK3 MSA kit(CARNA BIOSCIENCE)進行評價。
將被驗化合物B溶解於二甲亞碸(DMSO)，調製試驗濃度之100倍濃度之溶液。將此溶液進一步以附屬之檢測緩衝液稀釋25倍而作為被驗化合物B溶液。又，反應係使用套組附屬之JAK3激酶。
將上述以檢測緩衝液調製之5μL之4倍濃度被驗化合物B溶液及10μL之2倍濃度JAK3激酶溶液於384孔盤之孔內混合，於室溫放置30分鐘。接著，添加5μL之4倍濃度基質胜肽/ATP/MgCl2溶液，於室溫反應1小時。基質胜肽係依終濃度1μM、ATP係依終濃度1mM、MgCl2係依終濃度5mM使用。其後，添加附屬之終止緩衝液60μL使反應停止。JAK3激酶活性係藉由LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)對由基質胜肽之波峰高度與生產物(磷酸化基質胜肽)之波峰高度所求得的生成物轉換率進行定量而算出。
數據解析係將包含所有反應組成之控制組孔的平均轉換率設為0%抑制、將包含JAK3激酶以外之所有反應組成之背景組孔的平均轉換率設為100%抑制，由各被驗化合物B試驗孔之平均轉換率計算抑制率。IC50值係根據被驗化合物B濃度與抑制率之曲線，由非線性回歸求得。
其結果，被驗化合物B係抑制JAK3激酶活性，IC50值為0.44nM。
實施例9：人類未分化大細胞淋巴腫瘤細胞株SU-DHL-1細胞中之增殖抑制評價
SU-DHL-1細胞係來自人類未分化大細胞淋巴腫瘤的細胞株， 確認了JAK3之活性化(Leukemia.2014；28：941-944)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類未分化大細胞淋巴腫瘤細胞株SU-DHL-1細胞(American Type Culture Collection，CRL-2955)，播種於96孔盤。於同日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養4日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制SU-DHL-1細胞之增殖，IC50值為120nM。
實施例10：人類未分化大細胞淋巴腫瘤細胞株KARPAS-299細胞中之增殖抑制評價
KARPAS-299細胞係來自人類未分化大細胞淋巴腫瘤的細胞株，確認了JAK3之活性化(Oncogene.2002；21：1038-1047)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類未分化大細胞淋巴腫瘤細胞株KARPAS-299細胞(DSMZ，ACC31)，播種於96孔盤。於同日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養3日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制KARPAS-299細胞之增殖，IC50值為250nM。
實施例11：人類急性巨核球性白血病細胞株CMK細胞中之增殖抑制評價
CMK細胞係來自人類急性巨核球性白血病的細胞株，確認了JAK3之活性化突變(Cancer Cell.2006；10：65-75)。將使用含有20%牛血清及2mM之麩醯胺酸的RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類急性巨核球性白血病細胞株CMK細胞(DSMZ，ACC392)，播種於96孔盤。於同日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養4日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制CMK細胞之增殖，IC50值為110nM。
實施例12：ITK激酶抑制活性評價
ITK激酶抑制活性係使用Mobility Shift Assay系統進行評價。
將被驗化合物B溶解於二甲亞碸(DMSO)，調製試驗濃度之100倍濃度之溶液。將此溶液進一步以檢測緩衝液(20mM HEPES，0.01% Triton X-100，1mM DTT，pH7.5)稀釋25倍而作為被驗物質溶液。
將上述以檢測緩衝液調製之5μL之4倍濃度被驗化合物B溶液 及10μL之2倍濃度ITK激酶溶液於384孔盤之孔內混合，於室溫放置30分鐘。接著，添加5μL之4倍濃度基質胜肽(Srctide，胜肽研究所#AD-995)/ATP/MgCl2溶液，於室溫反應1小時。基質胜肽係依終濃度1000nM、ATP係依終濃度1000μM、MgCl2係依終濃度5mM使用。其後，添加終止緩衝液(127mM HEPES，0.01% Triton X-100，26.7mM EDTA，1% DMSO，pH7.5)60μL使反應停止。ITK激酶活性係藉由LabChip 3000(PerkinElmer)對由基質胜肽之波峰高度與生產物(磷酸化基質胜肽)之波峰高度所求得的生成物轉換率進行定量而算出。
數據解析係將包含所有反應組成之控制組孔的平均轉換率設為0%抑制、將包含ITK激酶以外之所有反應組成之背景組孔的平均轉換率設為100%抑制，由各被驗化合物B試驗孔之平均轉換率計算抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制ITK激酶活性，1、10nM下之抑制率分別為29.5%、92.6%。
實施例13：人類急性T細胞性淋巴腫瘤細胞株Jurkat 6.1E細胞中之增殖抑制評價
Jurkat 6.1E細胞係來自人類急性T細胞性淋巴腫瘤的細胞株，確認了ITK之表現(Mol.Pharmacol.2012；82：938-947)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類急性T細胞性淋巴腫瘤細胞株Jurkat 6.1E細胞(European Collection of Cell Cultures，88042803)，播種於96孔盤。於同日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO 群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養4日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制Jurkat 6.1E細胞之增殖，IC50值為940nM。
實施例14：人類淋巴母細胞性白血病細胞株MOLT-4細胞中之增殖抑制評價
MOLT-4細胞係來自人類淋巴母細胞性白血病的細胞株，確認了ITK之表現(Mol.Pharmacol.2012；82：938-947)。將使用含有10%牛血清之RPMI1640培養基(Sigma)培養之人類淋巴母細胞性白血病細胞株MOLT-4細胞(European Collection of Cell Cultures，85011413)，播種於96孔盤。於同日添加由終濃度1nM成為10μM的被驗化合物B之DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO群組)，於5%CO2存在下，以37℃培養4日。其後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測定細胞數。將DMSO群組之測定值設為0%抑制、將未播種細胞之僅有培養基的孔的測定值設為100%抑制，算出細胞增殖抑制率。
其結果，被驗化合物B係抑制MOLT-4細胞之增殖，IC50值為410nM。
由以上結果，確認了化合物A或其製藥學上所容許之鹽係抑制BTK、JAK3及ITK激酶活性，並顯示可期待使用作為與 BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物的有效成分。具體而言，確認了其抑制屬於瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤細胞株之OCI-Ly10細胞、屬於外膜細胞淋巴腫瘤細胞株之Rec-1細胞、屬於急性骨髓性白血病細胞株之KG-1細胞及MV4-11細胞、屬於組織球性淋巴腫瘤細胞株之U-937細胞、屬於未分化大細胞淋巴腫瘤細胞株之SU-DHL-1細胞及KARPAS-299細胞、屬於急性巨核母細胞性白血病細胞株之CMK細胞、屬於急性T細胞性淋巴腫瘤細胞株之Jurkat 6.1E細胞、以及屬於淋巴母細胞性白血病細胞株之MOLT-4細胞的增殖，並可確認此等對於與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的效果。再者，於皮下移植了屬於瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤細胞株之OCI-Ly10細胞的皮下癌小鼠模式中，在投予了化合物A單甲磺酸鹽的群中，可確認到腫瘤退縮之顯著且用量依存性的抗腫瘤效果。
(產業上之可利用性)
屬於本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物A或其製藥學上所容許之鹽，係具有BTK抑制作用、JAK3抑制作用及ITK抑制作用，可期待使用作為與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物、某態樣之BTK呈高表現或活性化之癌的治療用醫藥組成物、其他態樣之B細胞受體信號呈活性化之癌的治療用醫藥組成物、進而其他態樣之JAK3呈活性化突變或活性化之癌的治療用醫藥組成物、進而其他態樣之ITK呈活性化之癌的治療用醫藥組成物的有效成分。

Claims (21)

  1. 一種癌之治療用醫藥組成物，該癌係與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌；該醫藥組成物含有5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK有關之癌。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係BTK呈高表現或活性化之癌。
  4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係B細胞受體信號呈活性化之癌。
  5. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係選自包含濾泡性淋巴腫瘤、慢性淋巴球性白血病、小淋巴球性淋巴腫瘤、多發性骨髓腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、B細胞前淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、組織球性淋巴腫瘤及急性骨髓性白血病之群組的癌。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，與BTK有關之癌係瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴腫瘤、外膜細胞淋巴腫瘤、急性骨髓性白血病及/或組織球性淋巴腫瘤。
  7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與JAK3有關之癌。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中，與JAK3有關之癌係JAK3呈活性化突變或活性化之癌。
  9. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中，與JAK3有關之 癌係急性巨核母細胞性白血病及/或未分化大細胞淋巴腫瘤。
  10. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與ITK有關之癌。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中，與ITK有關之癌係ITK呈活性化之癌。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中，與ITK有關之癌係急性T細胞性淋巴腫瘤及/或淋巴母細胞性白血病。
  13. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK及JAK3有關之癌。
  14. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK及ITK有關之癌。
  15. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與JAK3及ITK有關之癌。
  16. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌係與BTK、JAK3及ITK有關之癌。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之醫藥組成物，其中，5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺或其製藥學上所容許之鹽係5{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡-2-羧醯胺單甲磺酸鹽。
  18. 一種化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用，係用於製造與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療用醫藥組成物。
  19. 一種化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用，係用於治療與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌。
  20. 一種化合物A或其製藥學上所容許之鹽，係用於治療與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌。
  21. 一種與BTK、JAK3及ITK中之1種或複數激酶有關之癌的治療方法，係包括將化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量投予至對象。
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