TW201625568A - 作爲類香草素受體之配位體ｉｉ之經取代以噁唑及噻唑爲主之甲醯胺及脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於可作為類香草素受體之配位體之以噁唑及噻唑為主之甲醯胺及脲衍生物、含有此等化合物之藥學組成物及此等化合物於治療及/或預防疼痛以及其他疾病及/或疾患之用途。

Description

作為類香草素受體之配位體II之經取代以噁唑及噻唑為主之甲醯胺及脲衍生物
本發明係關於可作為類香草素受體之配位體之經取代以噁唑及噻唑為主之甲醯胺及脲衍生物、含有此等化合物之藥學組成物及此等化合物於治療及/或預防疼痛以及其他疾病及/或疾患之用途。
發明背景
治療疼痛，特別是神經性病變疼痛，在醫學中是很重要的。有效的疼痛療法係全球所需。迫切需要對慢性及非慢性狀態疼痛之以病人為中心及目標導向治療之行動，而此被理解為對疼痛患者之成功且令人滿意之治療，其也在最近在應用鎮痛藥或痛覺基礎研究領域出現之大量科學研究中被記錄。
該類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1)，其常被指涉為辣椒素受體，適合作為治療疼痛之起點，特別是選自由下列疼痛所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛及內臟痛。此受體特別會受到如辣椒素之類香草素、熱及質子刺激，且在疼痛形成具有核心作用。此外，其 對大量之其他生理和病理過程重要，且為大量其他病症治療之適合目標，該病症諸如：例如偏頭痛，抑鬱症，神經退化性疾病，認知疾患，焦慮狀態，癲癇症，咳嗽，腹瀉，瘙癢，發炎，心血管系統疾患，飲食疾患，藥物依賴，藥物濫用及小便失禁。
需要具有可相比或更好性質之其他化合物，不僅是在對於類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)本身之親和性(效價(potency)，效力(efficacy))方面。
因此，改善代謝穩定性、在水性介質中之溶解度或化合物之滲透性可能有益。這些因素可對口服生物有效性(bioavailability)具有有利影響，或可改變PK/PD(藥物動力學/藥效學)曲線(profile)；此可導致例如更有利之有效期。與運輸分子(transporter molecules)之間有微弱或不存在之參與攝入及排出藥學組成物之交互作用，被認為是改善生物有效性及藥學組成物之最低交互作用之指標。此外，該參與分解及排出藥學組成物之與酵素間之交互作用也應盡可能低，如此之測試結果也表示可預期藥學組成物之最低交互作用或無交互作用。
發明概要
因此，本發明之目的之一係提供新穎化合物，較佳為較先前技術具有優勢之化合物。該化合物應特別適合作為藥學組成物中之藥理活性成分，較佳在用於治療及/或預防至少部分藉由類香草素受體1 (VR1/TRPV1受體)介導之疾患或疾病之藥學組成物中。
此目的係藉本文所述之標的實現。
驚訝地發現通式(I)之如下所示之經取代化合物顯示出優秀之對類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1受體)之親和性，因此特別適合用於預防及/或治療至少部分藉由類香草素受體1(VR1/TRPV1)介導之疾患(disorders)或疾病(diseares)。
特別適合係通式(I)之如下所示之經取代化合物，在其對於VR1-受體之活性顯示一或多額外有益性質(例如適合之效價、適合之效力)、不會增加體溫及/或熱痛閾值(heat pain threshold)外；於生物相關介質中之適當溶解度，例如水性介質，特別是生理學上可接受之pH值之水性介質，例如緩衝液系統，如磷酸鹽緩衝液系統；適當之代謝穩定性及多樣性(例如對如細胞色素P450(CYP)酵素之肝臟酵素氧化能力之足夠穩定性，及有關藉由此等酵素之代謝消除作用之足夠多樣性)等。
本發明之第一態樣，本發明係關於一通式(I)之經取代化合物 其中X代表O或S；Y代表O、S或N-CN；Z代表N(R3b)或C(R4aR4b)； R1代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基S(O)、羥基-C1-4-烷基S(O)、鹵基-C1-4-烷基S(O)、氰基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷基S(O)2、羥基-C1-4-烷基S(O)2、鹵基-C1-4-烷基S(O)2、氰基-C1-4-烷基S(O)2、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(O)2、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(鹵基-C1-4-烷基)(H)N、(氰基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N、(C3-6-cyclo烷基)(H)N、(C3-7-雜環烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-6-cyclo烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N及(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N，R2代表C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C3-6-環烷基或(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基；R3a及R3b各自獨立地代表H、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基； R4a及R4b各自獨立地代表H、F、Cl、CN、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或R4a及R4b與連接其等之碳原子一起形成一C3-6-環烷基或一C3-7-雜環烷基；Ar代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環，且其中該芳基或雜芳基及該縮合之芳香或脂肪環各獨立地可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、羥基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基S(O)、羥基-C1-4-烷基S(O)、鹵基-C1-4-烷基S(O)、氰基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷基S(O)2、羥基-C1-4-烷基S(O)2、鹵基-C1-4-烷基S(O)2、氰基-C1-4-烷基S(O)2、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(O)2、C1-4-烷基S(O)C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(O)C1-4-烷基、C1-4-烷基S(O)2C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(O)2C1-4-烷基、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(鹵基-C1-4-烷基)(H)N、(氰基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N、(C3-6-環烷基)(H)N、(C3-7-雜環烷基)(H)N、(C1-4-烷 基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(H)2NC1-4-烷基、[(C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)-(H)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基),H2NC(O)、(C1-4-烷基)(H)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(氰基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(C3-6-環烷基)(H)NC(O)、(C3-7-雜環烷基)(H)NC(O)、(C1-4-烷基)2NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(氰基-C1-4-烷 基)(C1-4-烷基)NC(O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)2NC(O)、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(O)、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(O)、H2NS(O)2、(C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(氰基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(C3-6-環烷基)(H)NS(O)2、(C3-7-雜環烷基)(H)NS(O)2、(C1-4-烷基)2NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)2NS(O)2、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(O)2、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(O)2、H2NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)(H)NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)2NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)S(O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)S(O)2N(H)C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷氧基、C3-7-雜環烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷氧基，其中該C3-6-環烷基或C3-7-雜環烷基可為未經取代，或經以 一或多取代基之單取代或獨立之多取代，該取代基係選自H、F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)C1-4-烷基或(雜芳基)C1-4-烷基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，該取代基係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物(free compound)之形式及/或生理上可接受之鹽類或其溶劑合物。
本發明之實施態樣
該術語「單一立體異構物」於本發明之定義下(in the sense of the present invention)較佳係意謂一個別之鏡像異構物或非鏡像異構物。該術語「立體異構物之混合物」於本發明之定義下是意謂任何混合比例之消旋物及鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。
該術語「生理上可接受之鹽類」於本發明之定義下較佳包括本發明之至少一化合物之一鹽類及至少一生理上可接受之酸類或鹼類。本發明之至少一化合物之一生理上可接受之鹽類及至少一生理上可接受之酸類，於本發明之定義下較佳係指本發明之至少一化合物之一鹽類及至少一生理上可接受之無機酸類或有機酸類-特別當使用於人類及/或其他哺乳類動物時。本發明之至少一化合物之一生理上可接受之鹽類及至少一生理上可接受之鹼類，於本發明之定義下較佳係指本發明之至少一化合物之一作為陰離子之鹽類與至少一較佳之無機陽離子，其係生理上可接受者，特別當使用於人類及/或其他哺乳類動物時。
該術語「生理上可接受之溶劑合物」於本發明之定義下較佳包括本發明之一化合物之一加合物及/或本發明之至少一化合物之生理上可接受之鹽類與一溶劑或多溶劑之不同分子當量。
除非另經特定，該術語「C1-C4-烷基」(「(C1-C4)-烷基」)係被理解為意指分支或無分支之包含1至4個碳原子之烷基基團，其係可擇地經單或多取代。C1-C4-烷基之例示為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(2-丙基；異丙基)、正丁基、1-甲基丙基(2-丁基)、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(2-(2-甲基)丙基；三級丁基)。C1-C3-烷基係特佳者，特別是甲基、乙基、正丙基或異丙基。除非另有陳述，丙基或丁基之定義包含該個別基(radical)所有可能之異構體形式。
除非另經特定，該術語「C1-C4-烷氧基」係被理解為意指分 支或無分支之包含1至4個碳原子之烷基基團，其藉一氧原子連接至次級(subordinate)之結構殘基，且其可擇地經單或多取代。C1-C4-烷氧基之例示為OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、O(CH2)3CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)(CH2CH3)、OC(CH3)3。C1-C3-烷氧基為特佳者，特別是OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。
除非另經特定，「鹵基-C1-4-烷基」係被理解為一C1-4-烷基，其中至少一氫被換成一鹵原子，較佳為F、Cl或Br，特佳為F。該鹵基-C1-4-烷基可為分支或無分支且可擇地經單或多取代。較佳之鹵基-C1-4-烷基為CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3。鹵基-C1-C3-烷基為最佳者，特別是CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2及CH2CF3。除非另經特定，「鹵基-C1-4-烷氧基」係被理解為一C1-4-烷氧基，其中至少一氫被換成一鹵原子，較佳為F、Cl或Br，特佳為F。該鹵基-C1-4-烷氧基可為分支或無分支且可擇地經單或多取代。較佳之鹵基-C1-4-烷氧基為OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2CFH2、OCH2CF2H、OCH2CF3。鹵基-C1-3-烷氧基為較佳者，特別是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2CFH2、OCH2CF2H、OCH2CF3。
除非另經特定，「羥基-C1-4-烷基」基(radical)將可為一C1-4-烷基，其中至少一氫被換成一羥基基團。該羥基-C1-4-烷基可為分支或無分支且可擇地經單或多取代。羥基-C1-3-烷基為較佳者，特別是CH2OH、CH2CH2OH及CH2CH2CH2OH。除非另經特定，「氰基-C1-4-烷基」係被理解為一C1-4-烷基，其中至少一氫被換成一氰基基團。該氰基-C1-4-烷基可為分 支或無分支且可擇地經單或多取代。氰基-C1-3-烷基為較佳者，特別是CH2CN,CH2CH2CN及CH2CH2CH2CN。除非另經特定，「C1-4-烷氧基-C1-4-烷基」係被理解為一C1-4-烷基，其中至少一氫被換成C1-4-烷氧基。該C1-4-烷氧基-C1-4-烷基可為分支或無分支且可擇地經單或多取代。C1-4-烷氧基-C1-3-烷基為較佳者，特別是CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3及CH2OCH(CH3)2。
除非另經特定，「羥基-C1-4-烷氧基」、「氰基-C1-4-烷氧基」及「C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基」各係被理解為一C1-4-烷氧基，其中至少一氫被換成一羥基、一氰基或一C1-4-烷氧基。該羥基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基可為分支或無分支且可擇地經單或多取代。較佳之羥基-C1-4-烷氧基為OCH2CH2OH及OCH2CH2CH2OH。較佳之氰基-C1-4-烷氧基為OCH2CN、OCH2CH2CN及OCH2CH2CH2CN。較佳之C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基為OCH2CH2OCH3、OCH2CH2CH2OCH3、OCH(CH3)OCH3、OCH2CH2OCH2CH3及OCH2CH2OCH(CH3)2。
該術語「C3-6-環烷基」於本發明之目的下意謂環脂肪羥，其包含3、4、5或6碳原子，其中該羥於個別情況下可為未經取代或經單或多取代。該C3-6-環烷基可藉任何所欲及可能之C3-6-環烷基之環成員連接至個別之上級一般結構(superordinate general structure)。該C3-6-環烷基也可與其他飽和、(部分)未飽和、雜(環)、芳香或雜芳香環系統(即與環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基之殘基)縮合。較佳之C3-6-環烷基係選自由下列所組成之 組群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基，特別是環丙基。
該術語「C3-7-雜環烷基」於本發明之目的下意謂具有3至7(即3、4、5、6或7)環成員之雜環脂肪飽和或未飽和(但非芳香)之殘基，其中於個別情況下至少一(若適當也可為2、3或4)碳原子經以一雜原子或一雜原子基團取代，其係彼此獨立地選自由O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及如N(CH3)之N(C1-6-烷基)組成之組群，其中該環成員可未經取代或經單或多取代。該C3-7-雜環烷基也可與其他飽和、(部分)未飽和、(雜)環、芳香或雜芳香環系統(即與環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基之殘基)縮合。如果未經指定，該C3-7-雜環烷基可藉任何可能之雜環烷基連接至該上級一般結構(superordinate general structure)。
該術語「芳基」於本發明之目的下代表苯基、1-萘基或2-萘基，其中該芳基未經取代或經單或多取代。
該術語「雜芳基」於本發明之目的下代表含有至少1(如適當也可為2、3、4或5)雜原子之環芳香族殘基，其中該雜原子分別彼此獨立地選自S、N及O之組群，且該雜芳基殘基可未經取代或經單或多取代；在取代雜芳基之情況下，該取代基可為相同或不同且可為任何所欲及可能之雜芳基位置。對於上級一般結構之連接若未指定可藉任何所欲及可能之該雜芳基殘基之環成員進行。較佳之雜芳基殘基係選自由下列所組成之組群：苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基(benzothienyl)，苯并噻二唑基(benzo-thiadiazolyl)，苯并噻唑基(benzothiazolyl)，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并 噁二唑(benzooxadiazolyl)，喹唑啉基(quinazolinyl)，喹噁啉基(quinoxalinyl)，咔唑基(carbazolyl)，喹啉基(quinolinyl)，二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)，二苯并噻吩基(dibenzothienyl)，呋喃基(furanyl)，咪唑基，咪唑并噻唑基，吲唑基，氮茚基(indolizinyl)，吲哚基，異喹啉基(isoquinolinyl)，異噁唑基(isoxazoyl)，異噻唑基，吲哚基，萘啶基(naphthyridinyl)，噁唑基(oxazolyl)，噁二唑基(oxadiazolyl)，啡嗪基(phenazinyl)，啡噻嗪基(phenothiazinyl)，呔嗪基(phthalazinyl)，吡唑基(pyrazolyl)，吡啶基(pyridyl)(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，吡咯基(pyrrolyl)，噠嗪基(pyridazinyl)，嘧啶基，吡嗪基(pyrazinyl)，嘌呤基，啡嗪基(phenazinyl)，噻吩基(苯硫基)，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。
就本發明之目的，該術語「該芳基或雜芳基可與一芳香或脂肪環稠和形成雙環」可被理解為意指雙環系統，其中至少一環為芳香族，且其中對該上級一般結構之連接係藉由芳基或雜芳基之原子。該雙環系統可為完全芳香族(芳基或雜芳基與一芳香環稠和，因而為芳基或雜芳基部分(moiety))或部分芳香族(芳基或雜芳基與一非芳香環稠和，因而為環烷基或雜環烷基部分(moiety))。
關於非芳香族部分(moieties)例如「烷基」、「烷氧基」、「環烷基」及「雜環烷基」，於本發明之範疇下該術語「經取代」被理解為意指一氫基(radical)被選自由下列取代基所組成之組群取代：=O、OH、CN、F、Cl、Br、I、SH、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-羥 烷基(hydroxyalkyl)、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-硫鹵烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-烷基-S-(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C3-C7)-雜環烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NHCO(C1-C4)-烷基、NHCOO(C1-C4)-烷基、NH-C(O)NH2、NHCONH(C1-C4)-烷基、NHCON((C1-C4)-烷基)2、NH((C1-C4)-烷基)COO(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)-CONH2、NH((C1-C4)-烷基)CONH(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)CON((C1-C4)-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C4)-烷基、NHS(O)2O(C1-C4)-烷基、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C4)-烷基、NHS(O)2N((C1-C4)-烷基)2、NH((C1-C4)-烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2O(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2NH2、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2NH(C1-C4)-烷基、CO2H、CO(C1-C4)-烷基、COO(C1-C4)-烷基、OCO(C1-C4)-烷基、OCOO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、CON((C1-C4)-烷基)2、OCONH(C1-C4)-烷基、OCON((C1-C4)-烷基)2、OS(O)2(C1-C4)-烷基、OS(O)2OH、OS(O)2(C1-C4)-烷基、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C4)-烷基、OS(O)2N((C1-C4)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基、S(O)2(C1-C4)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C4)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C4)-烷基及S(O)2N((C1-C4)-烷基)2。若一部分(moiety)經以多於1取代基(例如以2、3、4或5取代基)取代，此等取代基可存在於不同或相同原子上(例如在CF3或CH2CF3之情況)或在不同處(如在CH(Cl)CHCl2之情況)。多 於1取代基之取代可包括相同或不同之取代基，諸如，例如CH(OH)CHCl2之情況。較佳地，該取代基可選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NHCO(C1-C4)-烷基、NHCONH(C1-C4)-烷基、NHCON((C1-C4)-烷基)2、NHS(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、CON((C1-C4)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基及S(O)2(C1-C4)-烷基。
關於芳香部分(moieties)例如「芳基」及「雜芳基」，於本發明之範疇下該術語「經取代」係被理解為意指一氫基(radical)被選自由下列取代基所組成之組群取代：OH、鹵素、CN、SH、氮、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-羥烷基、(C1-C4)-氰烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫烷基、(C1-C4)-鹵烷基、(C1-C4)-硫鹵烷基、(C1-C4)-鹵烷氧基、(C1-C4)-烷基-S-(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、(C3-C6)-環烷基-(C1-C3)-烷基、(C3-C7)-雜環烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NHCO(C1-C4)-烷基、NHCOO(C1-C4)-烷基、NHC(O)NH2、NHCONH(C1-C4)-烷基、NHCON((C1-C4)-烷基)2、NH((C1-C4)-烷基)COO(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)CONH2、NH((C1-C4)-烷基)CONH(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)-CON((C1-C4)-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C4)-烷基、NHS(O)2O(C1-C4)-烷基、NH-S(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C4)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C4)-烷基)2、NH((C1-C4)-烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2(C1-C4)-烷基、 NH((C1-C4)-烷基)-S(O)2O(C1-C4)-烷基、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2NH2、NH((C1-C4)-烷基)S(O)2NH(C1-C4)-烷基、CO2H、CO(C1-C4)-烷基、COO(C1-C4)-烷基、OCO(C1-C4)-烷基、OCOO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、CON((C1-C4)-烷基)2、OCONH(C1-C4)-烷基、OCON((C1-C4)-烷基)2、OS(O)2(C1-C4)-烷基、OS(O)2OH、OS(O)2(C1-C4)-烷氧基、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C4)-烷基、OS(O)2-N((C1-C4)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基、S(O)2(C1-C4)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C4)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C4)-烷基及S(O)2N((C1-C4)-烷基)2。若一部分(moiety)經以多於1取代基(例如2、3、4或5取代基)取代，此等取代基可為相同或不同。較佳地，該取代基可選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NHCO(C1-C4)-烷基、NHCONH(C1-C4)-烷基、NHCON((C1-C4)-烷基)2、NHS(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、CON((C1-C4)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基及S(O)2(C1-C4)-烷基。
於本發明之範疇中，於化學式中使用之該符號表示一對應殘基與該個別上級一般結構之連接。
於本發明之第一態樣之一具體實施例中，通式(I)之化合物之特徵在於Y代表O。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例中，通式(I)之化合物 之特徵在於R3a代表H。
於本發明之第一態樣之另一具體實施例中，通式(I)之化合物之特徵在於Z代表N(R3b)，其中R3b代表H；或Z代表C(R4aR4b)，其中R4a代表CH3及R4b代表H或其中R4a及各R4b代表H。
於本發明之較佳具體實施例中，Z代表C(R4aR4b)，其中R4a代表CH3及R4b代表H，因此在一鏡像立體異構物形式中。較佳地，Z代表C(R4aR4b)，其中R4a代表CH3及R4b代表H，及該承載R4a及R4b殘基之碳原子具有(R)-組態或具有(S)-組態： 更佳地，通式(I)之化合物係其特徵在於Z代表N(R3b)，其中R3b代表H。
於本發明之第一態樣之又一具體實施例中，該通式(I)之化合物特徵在於R2代表CH3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3。
本發明之一較佳具體實施例中，該通式(I)之化合物特徵在於R2代表CF3或C(CH3)3。
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例中，該通式(I)之化合物特徵在於 R1代表 其中n為0、1、2或3；R5代表F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基及各R6獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基S(O)、羥基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷基S(O)2、羥基-C1-4-烷基S(O)2、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、[(C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、H2NC(O)、(C1-4-烷基)(H)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(C1-4-烷基)2NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)2NC(O)、H2NS(O)2 (C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)(H)N-S(O)2、(C1-4-烷基)2NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)2NS(O)2、C3-6-環烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷氧基、C3-7-雜環烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷氧基，其中該C3-6-環烷基或C3-7-雜環烷基可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自H、F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)C1-4-烷基或(雜芳基)C1-4-烷基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基。較佳地，R1係選自由下列所組成之組群： 特佳地，R1代表 甚至更佳地，R1代表
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例，該通式(I)之化合物之特徵在於該通式(I)之化合物具有通式(Ia) 其中X代表O或S；Z代表N(R3b)或C(R4aR4b)；n係0、1或2；R2代表CH3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3，R3b代表H、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；R4a及R4b各自獨立地代表H、F、Cl或C1-4-烷基；R5代表F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；各R6獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、CF3、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷基S(O)2、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、H2NC(O)、(C1-4-烷基)(H)NC(O)及(C1-4-烷基)2NC(O)；及Ar代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環， 且其中該芳基或雜芳基及該縮合之芳香或脂肪環各獨立地可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、羥基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基S(O)、羥基-C1-4-烷基S(O)、鹵基-C1-4-烷基S(O)、氰基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(O)、C1-4-烷基S(O)2、羥基-C1-4-烷基S(O)2、鹵基-C1-4-烷基S(O)2、氰基-C1-4-烷基S(O)2、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(O)2、C1-4-烷基S(O)C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(O)C1-4-烷基、C1-4-烷基S(O)2C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(O)2C1-4-烷基、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(鹵基-C1-4-烷基)(H)N、(氰基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N、(C3-6-環烷基)(H)N、(C3-7-雜環烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(H)2NC1-4-烷基、[(C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)- (H)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基),H2NC(O)、(C1-4-烷基)(H)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(氰基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(C3-6-環烷基)(H)NC(O)、(C3-7-雜環烷基)(H)NC(O)、(C1-4-烷基)2NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)2NC(O)、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(O)、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(O)、H2NS(O)2、(C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(氰基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷 基)(H)NS(O)2、(C3-6-環烷基)(H)NS(O)2、(C3-7-雜環烷基)(H)NS(O)2、(C1-4-烷基)2NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NS(O)2、(羥基-C1-4-烷基)2NS(O)2、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(O)2、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(O)2、H2NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)(H)NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)2NS(O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)S(O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)S(O)2N(H)C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷氧基、C3-7-雜環烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷氧基，其中該C3-6-環烷基或C3-7-雜環烷基可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，該取代基係選自H、F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)C1-4-烷基或(雜芳基)C1-4-烷基， 其中該芳基或雜芳基可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，該取代基係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物(free compound)之形式及/或生理上可接受之鹽類或其溶劑合物。
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於X為O。
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於X為S。
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例，通式(I)之化合物之特徵在於該化合物具有通式(Ia)，其中n為0。
於本發明之第一態樣之另一較佳具體實施例，通式(I)之化合物之特徵在於該化合物具有通式(Ia)，其中R5為F、Cl、CN、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、OCH3、OCF3、OCHF2或CH2OCH3。
較佳地，通式(I)之化合物之特徵在於該化合物具有通式(Ia)，其中R5為F、Cl、CN、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、OCH3、OCF3、OCHF2或CH2OCH3且n為0。
於本發明之第一態樣之又一較佳具體實施例，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於Ar係選自苯基或吡啶基(pyridinyl)，其中該苯基或吡啶基可與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環，且其中該苯基或吡啶基及該縮合之芳香或脂肪環各獨立地可為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、H2NC(O)、(C1-4-烷基)(H)NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(O)、(C1-4-烷基)2NC(O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(O)及C3-6-環烷基。
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於Ar係選自苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基係與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環。
較佳地，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於Ar係選自 各為未經取代，或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其中該取代基係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、=O、OH、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCH3、CH2OCF3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、N(H)CH2CH2OH、N(CH3)CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OH、CH2N(H)CH2CH2OH、CH2N(CH3)CH2CH2OH、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2N(H)CH3、CH2N(H)S(O)2NH2、CH2N(H)S(O)2CH3、
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於Ar係選自1-萘基、2-萘基、5-喹啉基(quinolinyl)、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、5-喹噁啉基(quinoxalinyl)、6-喹噁啉基、5-呔嗪基(phthalazinyl)、6-呔嗪基、5-喹唑啉基(quinazolinyl)、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-噌啉基(cinnolinyl)、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-吲唑基(indazolyl)、5-(1-甲基)-吲唑基、4-吲唑基、4-(1-甲基)-吲唑基、1-(5,6,7,8-四氫)-萘基、2-(5,6,7,8-四氫)-萘基、4-(2,3-二氫)-1H-茚基、5-(2,3-二氫)-1H-茚基、4-苯并[d][1,3]二噁茂基(dioxolyl)、5-苯并[d][1,3]二噁茂基、5-(2,3-二氫)-苯并[b][1,4]二噁茂基、6-(2,3-二氫)-苯并[b][1,4]二噁茂基。
於本發明之第一態樣之一較佳具體實施例，該通式(I)或通式(Ia)之化合物之特徵在於Ar係選自 其中G為CH或CF。
特佳為以下之本發明化合物之組群 其游離化合物(free compound)之形式及/或生理上可接受之鹽類。
此外，優選之本發明之第一態樣化合物，其在FLIPR試驗中與經轉染人類VR1基因之CHO K1細胞對於以100nM濃度存在之辣椒素造成50%之取代，其係以低於2000nM濃度存在，較佳地於1000nM，特佳低於300nM，最特佳低於100nM，甚至更佳低於75nM，另外較佳低於50nM，最佳低於10nM。於過程中，該Ca2+通量(influx)係藉Ca2+-敏感染料(type Fluo-4,Molecular Probes Europe BV,Leiden,the Netherlands)之幫助在螢光影像盤讀取儀(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,USA)於FLIPR試驗中被定量，如本文所述。
本發明之第一態樣之化合物及對應之立體異構物及個別對應之酸類、鹼類、鹽類及溶劑合物在毒理上為安全，因此適合作為藥學組成物中之藥學活性成分。
於本發明之第二態樣，本發明因此進一步關於一藥學組成物，其含有至少一本發明之第一態樣之化合物，如適當於各情況下係其純立體異構物(s)之形式(特別是鏡相異構物或非鏡相異構物)、其消旋物或立體異構物之混合物之形式(特別是任何所欲之混合比例之該鏡相異構物及/或非鏡相異構物，或分別為對應之鹽類之形式，或分別為對應之溶劑合物之形式，及若適當一或多種藥學可相容之輔劑。
此等本發明之藥學組成物特別適合用作類香草素受體1-(VR1/TRPV1)調控，較佳為類香草素受體1-(VR1/TRPV1)抑制及/或類香 草素受體1-(VR1/TRPV1)刺激，即其會引起促進劑效應或拮抗作用。同樣地，本發明之該藥學組成物較適合用作預防及/或治療至少部分由類香草素受體1介導之疾患或疾病。本發明之該藥學組成物適合施予成人或孩童，包含幼兒和嬰兒。本發明之該藥學組成物可以液體、半固體或固體之藥物劑型呈現，例如注射溶液(injection solutions)、滴劑(drops)、果汁(juices)、糖漿(syrups)、噴霧(sprays)、懸浮液(suspensions)、片劑(tablets)、貼片(patches)、膠囊(capsules)、藥膠布(plasters)、塞劑(suppositories)、軟膏劑(ointments)、乳膏劑(creams)、洗劑(lotions)、凝膠劑(gels)、乳劑(emulsions)、氣化噴霧劑(aerosols)之形式，或者為多顆粒形式，例如丸劑(pellets)或顆粒劑(granules)，如適當則壓成片劑(tablets)、倒入膠囊或懸浮於液體中，且施予同量(administered as much)。
於本發明之第二態樣之較佳具體實施例，本發明之該藥學組成物適合用於治療及/或預防疼痛，較佳為選自急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛及內臟痛之疼痛所組成之組群。
於本發明之第三態樣，本發明進一步關於用於調控類香草素受體1-(VR1/TRPV1)之本發明第一態樣之化合物，較佳係用於類香草素受體1-(VR1/TRPV1)之抑制及/或類香草素受體1-(VR1/TRPV1)之刺激。
本發明因此進一步關於本發明第一態樣之化合物及用於預防及/或治療至少部分由類香草素受體1介導之疾患及/或疾病。
特別地，本發明因此進一步關於本發明第一態樣之化合物， 其係用於預防及/或治療選自由下列疾患及/或疾病所組成之組群：疼痛，較佳為選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、內臟痛及關節痛之疼痛所組成之組群；感覺過敏；觸感痛(allodynia)；灼熱痛(causalgia)；偏頭痛；抑鬱症；緊張情緒(nervous affection)；軸索損傷(axonal injuries)；神經退化性疾病，較佳為選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症及杭丁頓氏舞蹈症所組成之組群；認知缺陷(cognitive dysfunctions)，較佳為認知缺乏狀態(cognitive deficiency states)，更佳為記憶疾患(memory disorders)；癲癇；呼吸道疾病(respiratory diseases)，較佳為選自由哮喘、支氣管炎及肺發炎所組成之組群；咳嗽；小便失禁；膀胱過度活動(OAB)；腸胃道之疾患及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；大腸急躁症；中風；眼部刺激(eye irritations)；皮膚刺激；神經性皮膚疾病(neurotic skin diseases)；過敏性皮膚病(allergic skin diseases)；牛皮癬；白斑病；單純疱疹；發炎，較佳為腸、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發炎；腹瀉；瘙癢；骨疏鬆症；關節炎；骨性關節炎；風濕病；飲食疾患，較佳為選自由貪食症、惡病體質、厭食及肥胖所組成之組群；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴戒斷症狀；對藥物耐受性之增加，較佳為天然或合成之類鴉片；藥品依賴；藥品濫用；藥品依賴戒斷症狀；酒精依賴；酒精濫用及酒精依賴戒斷症狀；多尿症；抗尿鈉排泄；影響心血管系統；提高警戒；傷口及/或燒傷之治療；切斷神經之治療；提高性慾；調節運動活性(modulating movement activity)；抗焦慮；局部麻醉及/或抑制非所欲之副作用，較佳為選自由發燒、高血壓及支氣管收縮所組成之組群， 其係藉施予類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)促效劑來引發。
於本發明之第三態樣之一較佳具體實施例係本發明之第一態樣之化合物，其係用於預防及/或治療疼痛，較佳為選自由下列疼痛所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛及內臟痛。
於本發明之第四態樣，本發明進一步關於本發明第一態樣之至少一化合物之用途，其係用於製備一用於預防及/或治療至少部分係藉類香草素受體1介導之疾患及/或疾病之藥學組成物。
本發明之第五態樣為一類香草素受體1-(VR1/TRPV1)調控之方法，較佳為類香草素受體1-(VR1/TRPV1)之抑制及/或類香草素受體1-(VR1/TRPV1)之刺激，及進一步一用於治療及/或預防至少部分係藉類香草素受體1介導之哺乳類動物之疾患及/或疾病，其包括對該哺乳類動物施予一有效量之本發明第一態樣之至少一化合物。
本發明之第五態樣之一較佳具體實施例因此係一治療及/或預防疼痛之方法，較佳為選自由下列疼痛所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、內臟痛及關節痛，其包括對該哺乳類動物施予一有效量之本發明第一態樣之至少一化合物。
對抗疼痛之有效性可在例如Bennett或Chung model(Bennett,G.J.and Xie,Y.K.,Pain 1988,33(1),87-107；Kim,S.H.and Chung,J.M.,Pain 1992,50(3),355-363)中顯示，藉由閃尾(tail flick)實驗(例如，D'Amour und Smith,J.Pharm.Exp.Ther.1941,72,74-79)或藉由福馬林試驗(例如，D. Dubuisson et al.,Pain 1977,4,161-174)。
實施例
該標示「當量」(「eq.」或「eq」或「equiv.」或「equiv」)意謂莫耳當量，「RT」或「rt」意謂室溫(23±7℃)，「M」為mol/l濃度標示，「aq.」意謂水溶液，「sol.」意謂溶液。
其他縮寫：conc.：經濃縮；DBU：1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)；DCM：二氯甲烷；DIBAL：二異丁基氫化鋁(diisobylaluminiumhydride)；DMAP：4-二甲基氨基吡啶(4-dimethyaminopyridine)；DMS：二甲基硫；DMF：二甲基甲醯胺；DPPA：疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺氫氯化物(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)；Et2O：二乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；h：小時；HOBt：羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazole)；KOtBu：叔丁醇鉀(potassium tert.-butanolate)；LAH：氫化鋰鋁；MeOH：甲醇；MCPBA：間氯過氧苯甲酸；min：分鐘；PE：石油醚；PPh3：三苯化磷；RM：反應混合物；sat.：飽和；TBDMSCl：叔丁基二甲基氯矽烷(tert-Butyldimethylsilyl chloride)；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；TLC：薄層層析法。
製備化合物之產率未經最佳化。所有溫度未經校正。未明確描述之全部起始原料係市售(個別供應商之詳情諸如，例如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、 MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等，其可在Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US找到，舉例來說)或其合成已被精確揭露於專業文獻(實驗指南分別可在Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US找到，舉例來說)或可使用該領域技術人士已知之傳統方法製備。
用於管柱色析之固定相之矽膠60(0.04-0.063mm)係來自E.Merck,Darmstadt。該用於色析法之溶劑或洗析液之混合比例係以v/v特定。
所有中間產物及例示化合物係藉1H-NMR光譜進行特徵化分析。此外，對所有例示化合物及選定之中間產物進行質譜試驗(MS,m/z for [M+H]+)。
例示化合物之合成
一般而言，可依流程圖1合成該5-甲胺唑(5-methylamino azoles)INT-10。簡言之，噻唑合成需要之硫醯胺INT-2a,b可藉使對應之醯胺INT-1a,b與勞森試劑(Lawesson's reagent)反應來製備。使苯乙酮(INT-3)與碳酸二甲酯(4)反應以產生3-氧代丙酸酯(3-oxopropanoates)(INT-5)。在有p-TsOH存在下以戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)氧化INT-5產生3-氧代-2-(甲苯磺醯氧)丙酸甲酯(methyl 3-oxo-2-(tosyloxy)propanoates)(INT-6)。使INT-6與該醯胺INT-1或硫醯胺INT-2反應分別產生該噁唑INT-7a,b-i及噻唑INT-7-ab-ii。以LiAlH4還原各個INT-7產生該醇類INT-8， 其可被轉換成疊氮化合物INT-9。最後，在水性THF中以TPP進行史托丁格還原(Staudinger reduction)產生5-甲胺唑INT-10，其係為分離出之鹽酸鹽。
合成唑甲胺鹽酸鹽(azole methylamine hydrochlorides)INT-10 合成(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽((2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)thiazol-5-yl)methanamine hydrochloride)(INT-10a-ii) 合成2,2-二甲基丙烷硫醯胺(2,2-dimethylpropanethioamide)(INT-2a)
對THF(150mL)中之三甲基乙醯胺(pivalamide)攪拌溶液(INT-1a,5.0g,49.43mmol,1.0eq)加入勞森試劑(29.9g,74.1mmol,1.5eq)，將該RM於70℃攪拌4h。將該RM濃縮，以Et2O(30mL)稀釋，並以NaHCO3溶液(30mL)清洗，將該有機層經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。以己烷(25mL)清洗該粗產物以得到2,2-二甲基丙烷硫醯胺(INT-2a,4.0g,70%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(7：3),Rf：0.6
合成3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(methyl 3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate)(INT-5a)
對在THF(30mL)中之NaH(170mg,7.11mmol,1.1eq)攪拌懸浮液於0℃加入1-(3-氯苯基)乙酮(INT-3a,1.00g,6.46mmol,1.0eq)之後為碳酸二甲酯(4,1.17g,12.9mmol,2.0eq)，將該RM加熱回流3h。將該RM以水(10ml)淬滅及以EtOAC(20mL)萃取，將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾及蒸發以得到3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(INT-5a,700mg,73%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(3：2)
合成3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺醯氧)丙酸甲酯(methyl 3-(3-chlorophenyl)-3-oxo-2-(tosyloxy)propanoate)(INT-6a)
對ACN(20mL)中之DMP(6.2g,14.1mmol,1.5eq)攪拌溶液加入p-TsOH(3.57g,18.8mmol,2.0eq)之後為3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸甲酯(5,2.0g,9.4mmol,1.0eq)，將該RM回流加熱6h。將該RM過濾，將該濾液以水(50mL)稀釋及以EtOAc(70mL)萃取。將該有機層以NaHCO3溶液(30 mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥、濃縮，產生之粗產物係經以使用EtOAc/PE(1：9)作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化以得到3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺醯氧)丙酸甲酯(INT-6a,1.0g,28%)。TLC系統：EtOAc/PE(2：3),Rf：0.55
合成甲基2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸酯(methyl 2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)thiazole-5-carboxylate)(INT-7a-ii)
對MeOH(10mL)中之甲基3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-(甲苯磺醯氧)(INT-6,1.0g,2.6mmol,1.0eq)攪拌溶液加入2,2-二甲基丙烷硫醯胺(INT-2a,0.367g,3.1mmol,1.2eq)，將該RM加熱回流16h。將該RM在減壓下濃縮並將該粗產物以使用EtOAc/PE(1：9)作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化，以得到甲基2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸酯(INT-7a-ii,0.450g,55%)。TLC系統：PE(2：3),Rf：0.55
合成(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇((2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)thiazol-5-yl)methanol)(INT-8a-ii)
對THF(10mL)中之攪拌溶液甲基2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-羧酸酯(INT-7a-ii,450mg,1.4mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入LiAlH4(0.055g,1.4mmol,1.0eq)並將該RM於相同溫度下攪拌2h。將該RM以MeOH(2mL)淬滅、經矽藻土床過濾及在減壓下經濃縮以得到無色液體之(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(INT-8a-ii,400mg,90%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(2：3),Rf：0.4
合成5-(疊氮基甲基)-2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(5-(azidomethyl)-2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)thiazole)(INT-9a-ii)
對THF(10mL)中之(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲醇(INT-8a-ii,400mg,1.36mmol,1.0eq)攪拌溶液加入DBU(620mg,4.08mmol,3.0eq)之後為DPPA(748mg,2.72mmol,2.0eq)，將該RM於RT攪拌16h。將該RM濃縮並以EtOAc(20mL)稀釋，以水(30mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。使該粗產物以使用EtOAc/PE(1：9)作為洗析液之矽膠管柱色析純化(100-200目)以得到黃色液體之5-(疊氮基甲基)-2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(INT-9a-ii,400mg,90%)。TLC系統：EtOAc/PE(2：8),Rf：0.6
合成(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽((2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)thiazol-5-yl)methanamine hydrochloride)(INT-10a-ii)
對THF(10mL)中之5-(疊氮基甲基)-2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑(INT-9a-ii,400mg,1.3mmol,1.0eq)攪拌溶液加入TPP(685mg,2.6mmol,2.0eq)之後為水(1.0mL)，將該RM於RT攪拌16h。將該RM濃縮，將該產生之粗產物溶於甲苯(10mL)及以2N HCl(2×10mL)萃取。將該水性層以2N NaOH鹼化及以乙醚(3×10mL)萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥，加入乙醚中之HCl以得到白色固體之(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10a-ii,300mg,80%)。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.4
以下之唑甲烷胺鹽酸鹽INT-10係依上述之製程製備。
氫氯化物INT-10可被轉換為該唑醯胺(azole amides)，藉由在有EDCI．HCl存在下與該酸INT-11偶合(流程圖2)。
該使用於本發明之酸類INT-10簡述於於表2中。
合成2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenyl)propanoic acid)(INT-11a) 合成2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)propanoate)
對DMF(10mL)中之KOtBu(1.5g,7mmol,2eq)攪拌溶液於0℃逐滴加入1-氟-2-硝基苯(1.0g,7.00mmol,1eq)及2-氯丙酸乙酯(0.952g,7.00mmol,1eq)溶液。將該混合物於0℃攪拌30min。將該RM以1N HCl淬滅及以Et2O萃取，乾燥(MgSO4)並經濃縮。將該粗產物以使用EtOAc/PE(1：19)之矽膠管柱色析純化(100-200目)以得到2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(800mg,47%)系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.25
合成2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-amino-3-fluorophenyl)propanoate)
對MeOH(20mL)中之2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(0.80g,3.3mmol,1.0eq)攪拌溶液加入10% Pd-C(0.2g)並在氫氛下於RT攪拌1h。將該RM經矽藻土床過濾，將該濾液在減壓下濃縮以得到淡褐色液體之2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸乙酯(0.62g,88%)。TLC系統：EtOAc/PE(2：8),Rf：0.2
合成2-(3-氟-4-碘苯)丙酸乙酯(ethyl 2-(3-fluoro-4-iodophenyl)propanoate)
對conc.HCl(3mL)中之2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸乙酯(0.12g,0.56mmol,1.0eq)攪拌溶液加入在水(5mL)中之NaNO2(0.078g,1.1mmol,2eq)，於-5℃攪拌30min。然後將在水(5mL)中之KI(0.466g,2.80mmol,5eq)、I2(0.576g,2.20mmol,4eq)加入並於相同溫度下攪拌另外30min。將該 RM以EtOAc稀釋，以NaOCl溶液清洗，經Na2SO4乾燥並濃縮以得到2-(3-氟-4-碘苯)丙酸乙酯(0.3g,43%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.5.
合成2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(3-fluoro-4-vinylphenyl)propanoate)
將LiCl(490mg,11.6mmol,1.5eq)、Pd(PPh3)4(444mg,0.38mmol,0.05eq)懸浮在DMF(10mL)，以氬氣沖洗(purged)該溶液15min。將該三丁基乙烯基錫(tributylvinyltin)(3.6g,11.6mmol,and 1.5eq)及2-(3-氟-4-碘苯)丙酸乙酯加入及加熱至55℃進行16h。將該RM經矽藻土床過濾及以EtOAc清洗。將該有機層以水清洗、乾燥及經濃縮。將該粗產物藉使用PE中之10% EtOAc作為洗析液之管柱色析純化以得到2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(1.1g,64%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.5
合成2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(3-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenyl)propanoate)
對THF(2.5mL)中之2-(3-氟-4-乙烯基苯基)丙酸乙酯(150mg,0.9mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入BH3．DMS(0.18mL,1.6mmol,1.78eq)並於RT攪拌1h。將該RM冷卻至0℃，將該1N NaOH(3mL)及30% H2O2(2mL)加入並攪拌30min，於RT攪拌另外30min，以EtOAc萃取，將Na2SO4乾燥並經濃縮以得到2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸乙酯(240mg粗產物)。使該粗產物藉使用100-200矽膠及PE中之20% EtOAc作為洗析液之管柱色析純化以得到無色液體之2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸乙酯(100mg,46%)。 TLC系統：EtOAc/PE(2：8),Rf：0.25
合成2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(2-hydroxyethyl)phenyl)propanoic acid)(INT-11a)
對MeOH中之2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸乙酯(0.4g,1.6mmol,1.0eq)及H2O(6mL,1：1)攪拌溶液加入LiOH．H2O(349mg,8.3mmol,5.0eq)並於RT攪拌2h。將該RM濃縮並以2N HCl酸化以得到2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸(INT-10a,150mg,42%)之無色液體。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.2
合成2-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(hydroxymethyl)phenyl)propanoic acid)(INT-11d) 合成(4-溴-2-氟苯基)甲醇((4-bromo-2-fluorophenyl)methanol)
對-5℃至0℃之MeOH(100mL)中之4-溴-2-氟苯甲醛(15g,79.4mmol)攪拌溶液分批加入NaBH4(6.0g,9mmol)並於RT攪拌1h直到該起始物料完全被消耗，其係藉TLC分析證實。然後將該RM以冰水(100mL)稀釋及在減壓下濃縮。將濃縮獲得之該剩餘物以EtOAc(2×200mL)萃取及分離。將該EtOAc層以鹽水(50mL)清洗，經無水NaSO4乾燥，過濾及濃縮以提供無色油狀之(4-溴-2-氟苯基)甲醇(29g，從兩批各15g之4-溴-2-氟苯甲醛，95%)。TLC系統：EtOAcPE(3：7),Rf：0.3
合成((4-溴-2-氟苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(((4-bromo-2-fluorobenzyl)oxy)(tert-butyl)dimethylsilane)
以咪唑(32.5g,478mmol,2eq)之後以TBDMS氯化物(39.6g, 263mmol,1.1eq)處理DCM(400mL)中之4-溴-2-氟苯甲醛(49g,239mmol,1eq)攪拌溶液。將該產生之溶液於RT攪拌1h，以水(100mL)淬滅並將該等層分離。將該水層以DCM(2×100mL)萃取。將該合併之有機層以鹽水(100mL)清洗，乾燥(Na2SO4)及濃縮。將該剩餘物藉管柱色析純化(矽膠100-200,EtOAc/PE；10：90)得到褐色液體之((4-溴-2-氟苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(53g,70%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),R f ：0.6
合成三級丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)氧基)二甲基矽烷(tert-butyl((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)oxy)dimethylsilane)
於RT以雙-戊醯二硼(bis-pinacolato diboron)(1.05g,4.15mmol,1.1eq)及KOAc(0.74g,7.5mmol,2eq)處理1,4-二噁烷(10mL)中之((4-溴-2-氟苄基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.2g,3.7mmol,1eq)攪拌溶液。將該RM以Ar沖洗20min。然後將Pd(PPh3)2Cl2(0.26g,0.37mmol,0.1eq)加入，將該RM再次以Ar沖洗額外15min。將該RM加熱至100℃進行3h直到完全消耗起始物料，其係藉TLC分析證實。將該RM濃縮及將該獲得之粗化合物藉使用PE作為洗析液之管柱色析(60-120目)純化以提供淡黃色油狀之三級丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)氧基)二甲基矽烷(1g,74%；)。TLC溶劑系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.7
合成2-溴丙烯酸苄基酯(benzyl bromoacrylate)
將乙腈(250mL)中之2-溴丙烯酸(25.0g,167mmol)、BnBr(21.8mL,183mmol)及K2CO3(46g,0.33mol)懸浮液於80℃攪拌3h直到完全消耗起始物料，其係藉TLC分析證實。將該RM過濾及濃縮。將該獲得之粗化合物藉使用EtOAc/PE(5：95)作為洗析液之管柱色析(100-200目矽膠)純化以提供黃色液體之苄基2-溴丙烯酸酯(22g,53%)。(TLC溶劑系統：EtOAc/PE(5：95),Rf：0.7
合成2-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苄基酯(benzyl 2-(4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-3-fluorophenyl)acrylate)
將DMF(5mL)中之三級丁基((2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄基)氧基)二甲基矽烷(500mg,1.36mmol,1eq)、Cs2CO3(1.3g,4.1mmol,3eq)懸浮液於RT藉以Ar沖洗30min脫氧。將Pd(dppf)Cl2(55.6mg,0.068mmol,0.04eq)加入，繼續沖洗。10min後，將苄基2-溴丙烯酸酯(497mg,2.05mmol,1.5eq)加入並於100℃攪拌2h直到完全消耗硼酸根(boronate)，其係藉TLC分析證實。將該RM以EtOAc(10mL)稀釋，經矽藻土過濾及以EtOAc(20mL)清洗。將該合併之濾液以水(3×20mL)、鹽水(50mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥、過濾及濃縮。將該獲得之粗化合物藉使用PE中之5% EtOAc作為洗析液之管柱色析(100-200目矽膠)純化以提供淡褐色液體之2-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苄基酯(200mg,42%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.65
合成2-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(hydroxymethyl)phenyl)propanoic acid)(INT-11d)
將EtOH(1mL)中之2-(4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸苄基酯(20mg,0.050mmol)、10% Pd(OH)2(4mg)及10% Pd-C(4mg)懸浮液於RT氫化(囊壓)16h直到完全消耗起始物料，其係藉TLC分析證實。將該RM經矽藻土過濾，以MeOH(2×10mL)清洗。將該合併之濾液濃縮，將該獲得之粗化合物藉溶於EtOAc(20mL)及與aq 10% NaHCO3溶液(15mL)一起搖晃來純化。將該EtOAc層分離；將該aq層以aq檸檬酸溶液(pH5)酸化，及以EtOAc(2×20mL)萃取。將該合併之EtOAc層以水(15mL)、鹽水(15mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥、過濾及濃縮以提供2-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)丙酸(INT-11d,6.7mg,69%；無色油狀)。TLC溶劑系統：EtOAc/PE(6：4),Rf：0.2
合成2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙酸(2-(4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl)propanoic acid)(INT-11e) 合成3-(4-溴苯基)環氧丙烷-3-醇(3-(4-bromophenyl)oxetan-3-ol)
對於-78℃THF(40mL)中之1,4-二溴苯(5.00g,21.4mmol)攪拌溶液加入n-BuLi(8.5mL,21.4mmol,2.5M溶液溶於己烷)，攪拌30min，於15min期間加入THF(10mL)中之環氧丙烷-3-酮(1.25mL,21.4mmol)溶液。將該生成之RM溫熱至RT及攪拌3h。將該RM冷卻至0℃，以aq.NH4Cl溶液淬滅，以水(30mL)稀釋及以EtOAc(2×50mL)萃取，以鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥及蒸發以得到該粗化合物。將該粗產物藉使用EtOAc/PE(1：9)作為洗析液之矽膠(100-200目)管柱色析純化以得到3-(4-溴苯基)環氧丙烷-3-醇(3.0g,60%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：4),Rf：0.2
合成3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環氧丙烷-3-醇(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)oxetan-3-ol)
對在Ar下1,4-二噁烷(10mL)中之3-(4-溴苯基)環氧丙烷-3-醇(0.500g,2.20mmol)、雙(戊醯)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.61g,2.41mmol)脫氣溶液加入KOAc(0.65g,6.60mmol)之後為PdCl2(dppf)．DCM複合物(0.09g,0.11mmol)，及脫氣30min。將該生成之RM於100℃加熱2h。將該RM在減壓下蒸發及將該粗產物以EtOAc/PE(3：7)研磨，經中性氧化鋁墊熱過濾及蒸發以得到粗化合物。將該粗產物以戊烷研磨、過濾及在真空下乾燥以得到3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環氧丙烷-3-醇(0.42g,70%)。TLC系統：EtOAc/hexane(1：1),Rf：0.4
合成2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苄基酯(benzyl 2-(4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl)acrylate)
對在Ar下1,4-二噁烷(10mL)及水(1mL)中之碳酸銫(0.94g,2.9mmol)之脫氣溶液加入苄基2-溴丙烯酸酯(0.35g,1.5mmol,合成：見上文)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)環氧丙烷-3-醇(0.40g,1.5mmol)之後為Pd(PPh3)4(0.085g,0.073mmol)，脫氣30min並於100℃加熱4h。將該RM在減壓下蒸發，及將該粗產物以水(10mL)稀釋，以EtOAc(2×20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥，並蒸發該溶劑以得到粗化合物。將該粗產物藉使用EtOAc/PE(3：7)作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化以得到2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苄基 酯(0.36g,~80%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.3
合成2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙酸(2-(4-(3-hydroxyoxetan-3-yl)phenyl)propanoic acid)(INT-11e)
將EtOH(5mL)中之2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙烯酸苄基酯(0.35g,1.1mmol)溶液在氫之囊氛下於RT以Pd/C(70mg)氫化4h。將該RM經矽藻土床過濾，以EtOH清洗及在減壓下蒸發該溶劑。將該剩餘物在真空下乾燥以得到粗產物2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙酸(INT-11e,0.25g)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：100% EtOAc,Rf：0.05
合成2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(2-(5-fluoro-6-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyridin-3-yl)propanoic acid)(INT-11f) 合成5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(5-bromo-3-fluoro-2-vinylpyridine)
對在Ar下無水DMF(5mL)中之2,5-二溴-3-氟吡啶(0.500g,1.97mmol)、三丁基(乙烯基)錫(0.70mL,2.4mmol)脫氣溶液加入LiCl(0.12g,2.95mmol)之後為Pd(PPh3)4(0.12g,0.098mmol)。將該混合物脫氣30min並於60℃加熱16h。將該RM經矽藻土床過濾，以水(10mL)稀釋及以Et2O(2×20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及蒸發以得到該粗化合物。將該粗產物藉使用2% EtOAc/PE作為洗析液之矽膠(100-200目)管柱色析純化以得到粗品5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(0.30g)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.8
合成5-溴-3-氟-2-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶(5-bromo-3-fluoro-2-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyridine)
對EtOH(5mL)中之5-溴-3-氟-2-乙烯基吡啶(0.30g,1.5mmol)攪拌溶液加入甲烷亞磺酸鈉(0.46g,4.5mmol)之後為三氟乙酸(0.33mL,4.5mmol)及於60℃加熱2h。將該RM冷卻，以水(10mL)稀釋及以10% NaHCO3鹼化，以DCM(2×25mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及蒸發以得到粗化合物。將該粗產物以戊烷研磨，過濾及在真空下乾燥以得到5-溴-3-氟-2-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶(130mg,23%經2步驟)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.3
合成3-氟-2-(2-(甲磺醯基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(3-fluoro-2-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine)
在Ar下對1,4-二噁烷(10mL)中之5-溴-3-氟-2-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶(0.25g,0.89mmol)、雙(戊醯)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.23g,0.89mmol)脫氣溶液加入KOAc(0.26g,2.7mmol)之後為PdCl2(dppf) 。DCM複合物(complex)(0.075g,0.089mmol)。將該RM脫氣30min及於100℃加熱2h。將該RM在減壓下濃縮及將該粗產物以EtOAc/PE(3：7)磨碎，經中性氧化鋁墊過濾及蒸發。將該粗產物以戊烷磨碎，過濾該固體及在真空下乾燥以得到3-氟-2-(2-(甲磺醯基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(0.15g,51%)。TLC系統：EtOAc/己烷(3：7),Rf：0.05
合成2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸苄基酯(benzyl 2-(5-fluoro-6-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyridin-3-yl)acrylate)
對在Ar下在1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之碳酸銫(0.54g,1.7mmol)脫氣溶液加入2-溴丙烯酸苄基酯(0.20g,0.83mmol,合成：見上文)、3-氟-2-(2-(甲磺醯基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(0.30g,0.91mmol)之後為Pd(PPh3)4(0.050g,0.040mmol)，脫氣30min及於100℃加熱2h。將該RM經矽藻土床過濾，在減壓下將該溶劑蒸發及該粗產物以水(10mL)稀釋，以EtOAc(2×20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及蒸發。將該粗產物藉使用EtOAc/PE(1：1)作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化以得到苄基2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸酯(0.21g,70%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.2
合成2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(2-(5-fluoro-6-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyridin-3-yl)propanoic acid)(INT-11f)
將EtOH(5mL)中之2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙烯酸酯(0.20g,0.55mmol)、10% Pd/C(50mg)溶液於RT在氫囊氛下氫化3h。將該RM經矽藻土床過濾，以EtOH清洗及在真空下將該溶劑蒸發以得到粗產物2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙酸(INT-11f,0.10g)。該化合物係未經進一步純化而使用。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.05
合成2-(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基)丙酸(2-(5-fluoro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)propanoic acid)(INT-11h) 合成2,6-二氯-5-氟菸鹼酸乙酯(ethyl 2,6-dichloro-5-fluoronicotinate)
將亞硫醯氯(50.0mL,655mmol)於0℃加入EtOH(300mL)中 之2,6-二氯,5-氟,3-菸鹼酸(55.0g,262mmol)攪拌溶液。將該產生之RM於回流攪拌16h。將該RM冷卻至RT。將EtOH於真空中蒸發；將粗產物溶於sat NaHCO3溶液(300mL)並以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)及濃縮以得到淺褐色油狀之2,6-二氯-5-氟菸鹼酸乙酯(61g,98%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.6).
合成2-(6-氯-5-(乙氧羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(diethyl 2-(6-chloro-5-(ethoxycarbonyl)-3-fluoropyridin-2-yl)malonate)
將丙二酸二乙酯(48.0mL,311mmol)逐滴加入0℃之DMF(150mL)中之NaH(60% in mineral oil；10.3g,259mmol)懸浮液，於RT攪拌1h。將DMF(100mL)中之2,6-二氯-5-氟菸鹼酸乙酯(62.0g,259.mmol)溶液於0℃加入及將該整體於50℃攪拌16h。將該RM以sat NH4Cl(200mL)溶液淬滅並以EtOAc(3×300mL)萃取。將合併之有機層依次以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)及濃縮以得到粗化合物，其係藉矽膠管柱色析洗提PE中之5% EtOAc純化以得到淺黃色油狀之2-(6-氯-5-(乙氧羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(90.0g,96%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9)；Rf：0.4
合成2-(5-(乙氧羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(diethyl 2-(5-(ethoxycarbonyl)-3-fluoropyridin-2-yl)malonate)
將10%氫氧化鈀(9.0g)加入於RT之EtOH(450mL)中之2-(6-氯-5-(乙氧羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(90.0g,249mmol)及三乙胺(70.0mL,499mmol)脫氣溶液。將該RM於RT及於20psi氫化2h。將RM經 矽藻土床過濾，以過量EtOH清洗、濃縮以得到粗化合物，將其溶於水並以EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機層以水(100mL)、鹽水(50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到淺黃色油狀之2-(5-(乙氧羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(80.0g,98%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.4)合成5-氟-6-甲基菸鹼酸鹽酸鹽(5-fluoro-6-methylnicotinic acid hydrochloride)
將conc.HCl(400mL)於0℃加入2-(5-(乙氧羰基)-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(80.0g,245mmol)。將該產生之反應混合物(RM)RM於120℃攪拌24h。將該RM冷卻至室溫(RT)及將水層在減壓下蒸發，與甲苯共沸乾燥以得到淺黃色固體之5-氟-6-甲基菸鹼酸鹽酸鹽(45g,96%)。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.5
合成5-氟-6-甲基菸鹼酸乙酯(ethyl 5-fluoro-6-methylnicotinate
將亞硫醯氯(53.0mL,711mmoles)於0℃加入EtOH(250mL)中之5-氟-6-甲基菸鹼酸鹽酸鹽(45.0g,237mmol)攪拌溶液。將該產生之RM於回流攪拌16h。將該RM冷卻至RT，蒸發EtOH，將粗化合物溶於sat NaHCO3溶液(200mL)及以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到淺褐色油狀之5-氟-6-甲基菸鹼酸乙酯(40.0g,92%)，其未經進一步純化而被使用於下次。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.6
合成(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇((5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)methanol)
將NaBH4(24.9g,655.73mmoles)於0℃加入EtOH(400mL)中之5-氟-6-甲基菸鹼酸乙酯(40.0g,219mmol)攪拌溶液。將該產生之RM於RT攪拌16h，蒸發EtOH，將粗化合物溶於水(200mL)並以EtOAc(3×200mL) 萃取。將合併之有機層以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到淺褐色油狀之(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(30g,96%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.2
合成5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(5-(chloromethyl)-3-fluoro-2-methylpyridine)
將亞硫醯氯(150mL)於0℃加入(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(30.0g,213mmol)。將該產生之RM於回流攪拌6h。將亞硫醯氯於真空中蒸發；將該剩餘物溶於sat NaHCO3溶液(200mL)及以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層以鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到褐色油狀之5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(28g,82%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.5
合成2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(2-(5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)acetonitrile)
將氰化鈉(18.0g,352mmoles)於0℃加入EtOH/水(200/20mL)混合物中之5-(氯甲基)-3-氟-2-甲基吡啶(28.0g,176mmol)攪拌溶液。將該產生之RM於回流攪拌6h。將該RM冷卻至RT，以冰水(300mL)淬滅並以EtOAc(3×500mL)萃取。將合併之有機層以水、鹽水(300mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到褐色油狀之粗品之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(24.0g,90%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.35
合成2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)acetate)
將三甲基矽基氯化物(100mL,800mmol)於0℃加入MeOH(300mL)中之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙腈(24.0g,160mmol)攪拌溶液。在 密封管中將該產生之RM於90℃攪拌8h。將該RM冷卻至RT。將MeOH蒸發；將粗化合物溶於sat NaHCO3溶液(200mL)並以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗產物，其係藉以PE中之20% EtOAc洗提之矽膠管柱色析純化以得到淺黃色油狀之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(22.0g,75%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.50)
合成2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(methyl 2-(5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)propanoate)
將THF(200mL)中之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(22.0g,120mmol)溶液於0℃逐滴加入THF(150mL)中之60% NaH(4.80g,120mmol)懸浮液，於相同溫度攪拌15min，然後將THF(100mL)中之碘甲烷(7.75mL,120mmol)溶液於0℃加入並將該RM於0℃攪拌2h。將該RM以sat NH4Cl(100mL)淬滅並以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗產物，其係藉以PE中之5% EtOAc洗提之矽膠管柱色析純化以得到淺黃色油狀之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(10.0g,44%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.68
合成2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯N-氧化物(methyl 2-(5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)propanoate N-oxide)
將MCPBA(10.4g,60.9mmol)於0℃加入氯仿(200mL)中之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯(10.0g,50.8mmol)攪拌溶液。將該產生之RM於RT攪拌4h。將該RM以氯仿稀釋並以sat NaHCO3溶液(200mL)、水、鹽水(200mL)依序清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到淺黃色油狀之2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸甲酯N-氧化物(11.0g)，其未經進一步純化而使用。TLC 系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.1
合成2-(6-(乙醯氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯(methyl 2-(6-(acetoxymethyl)-5-fluoropyridin-3-yl)propanoate)
將乙酸酐(110mL)於0℃加入2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙酸酯N-氧化物(11.0g,51.6mmol)。將該產生之RM於回流攪拌4h，冷卻至RT並以冰水淬滅。以固體NaHCO3鹼化並以EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層以水、鹽水(200mL)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到粗產物，其係藉以PE中之5% EtOAc洗提之中性氧化鋁純化以得到淺黃色油狀之2-(6-(乙醯氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸甲酯(5.5g,42%經2步驟)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.58
合成2-(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基)丙酸(2-(5-fluoro-6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)propanoic acid)(INT-11h)
將conc.HCl(60.0mL)於0℃加入2-(6-(乙醯氧基甲基)-5-氟吡啶-3-基)丙酸酯(5.5g,21.6mmol)。將該產生之RM於RT攪拌5h。將該水在減壓下蒸發。將產生之粗產物再次溶於conc.HCl(60mL)並於RT攪拌10h。將該溶劑在減壓下蒸發並以甲苯共沸乾燥以得到灰白色黏稠固體之2-(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基)丙酸(INT-11h,3.5g,83%)，其未經進一步純化而使用。TLC系統：(MeOH/DCM(15：85),Rf：0.33
合成2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(2-(4-(((N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)methyl)-3-fluorophenyl)propanoic acid)(INT-11i) 合成2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)propanoate)
將DMF(100mL)中之KOtBu(16.0g,142mmol,2eq)攪拌溶液於-50℃加入1-氟-2-硝基苯(10.0g,70.9mmol,1.0eq)及2-氯丙酸乙酯(9.0mL,70.9mmol,1.0eq)之混合物並於0℃攪拌10min。將該RM冷卻至-40℃並以2N HCl淬滅，以水(100mL)稀釋，於EtOAc(2×200mL)中之萃取，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。將該粗產物藉使用PE中之2-5% EtOAc作為洗析液之矽膠(60-120目)管柱色析純化以得到黃色液體之2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(10g,58%)。TLC系統：10% EtOAc in PE,Rf：0.4
合成2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-amino-3-fluorophenyl)propanoate)
對MeOH(70mL)中之2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸乙酯(9.00g,37.3mmol,1.0eq)攪拌溶液加入10%Pd-C(4.0g)及將該RM在氫氛(50psi)下於RT攪拌1h。將該RM經矽藻土床過濾並蒸發以得到淺褐色液體之2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸乙酯(7.0g,88%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：10% EtOAc in PE,Rf：0.1
合成2-(3-氟-4-碘苯)丙酸乙酯(ethyl2-(3-fluoro-4-iodophenyl)propanoate)
對ACN(100mL)中之p-TsOH(20.2g,106mmol,3eq)攪拌溶液於0℃加入2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸乙酯(7.50g,35.5mmol,1.0eq)，攪拌10min並加入水(20mL)中之KI(14.8g,88.9mmol,2.5eq.)、NaNO2(4.90g,71.1mmol,2eq)混合物。將該RM於RT攪拌2h，以水(200mL)稀釋，以sat.NaHCO3中和並以EtOAc(2×30mL)萃取。將該有機層以鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。將該粗化合物藉使用PE中之2-3% EtOAc作為洗析液之矽膠(60-120目)管柱色析純化以得到淡黃色液體之2-(3-氟-4-碘苯)丙酸乙酯(6.5g,65%)。TLC系統：10% EtOAc in PE Rf：0.6
合成2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-cyano-3-fluorophenyl)propanoate)
對NMP(50mL)中之2-(3-氟-4-碘苯)丙酸乙酯(6.8g,21.1mmol,1.0eq)攪拌溶液加入CuCN(1.84g,21.1mmol,1.0eq)並於180℃攪拌3h。將該RM以水(100mL)稀釋並於EtOAc(2×50mL)中萃取。將該有機層以鹽水(30mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將該粗產物藉使用PE中之5-10% EtOAc作為洗析液之矽膠(60-120)管柱色析純化以得到黑色液體之2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.5g,90%)。TLC系統：10% EtOAc in PE,Rf：0.4
合成2-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(aminomethyl)-3-fluorophenyl)propanoate)
對EtOH(40mL)中之2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.50g,20.4mmol,1.0eq)攪拌溶液加入雷尼鎳(Raney-Ni)(2.0g)之後aq.NH3(2mL)，在氫氛(50psi)下於RT將該混合物攪拌2h。將該RM經矽藻土床過濾並將該濾液在減壓下蒸發。將該粗產物以甲苯二次共蒸以得到淡綠色液體之2-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(3.0g,75%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：5),Rf：0.05
合成2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(ethyl 2-(4-(((N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)methyl)-3-fluorophenyl)propan oate)
對DCM(10mL)中之t-BuOH(4.27mL,44.4mmol,2.5eq)攪拌溶液於RT加入硫醯氯異氰酸酯(3.13mL,35.4mmol,2.0eq)及於RT攪拌1h。將此RM於50℃加入DCM中之2-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.00g, 17.7mmol,1.0eq)、TEA(7.4mL,53mmol,3.0eq)溶液並回流2h。將該RM以水(50mL)稀釋，以DCM(2×50mL)萃取，經Na2SO4乾燥並蒸發以得到灰白色固體之粗品2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(2.0g)，其未經進一步純化而使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.6
合成2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(2-(4-(((N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)amino)methyl)-3-fluorophenyl)propa noic acid)(INT-11i)
對MeOH(20mL)及H2O(20mL)中之2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)-3-氟苯基)丙酸乙酯(4.0g,9.9mmol,1.0eq)攪拌溶液加入LiOH．H2O(2.0g,50mmol,5.0eq)，並將該混合物於RT攪拌16h。將該RM蒸發，以10%檸檬酸溶液(~pH 5)酸化，以EtOAc(2×50mL)萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發。將該粗產物以n-戊烷清洗以得到白色固體之2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)-3-氟苯基)丙酸(INT-11i,1.5g,39%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.25
合成唑醯胺(azole amides) 合成N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙醯胺(EX-1)
對DCM中之2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙酸(INT-11a,100mg,0.36mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入EDC．HCl(107mg,0.56mmol,1.2eq)、HOBT(76mg,0.56mmol,1.2eq)、TEA(0.203mL,1.4mmol,3.0eq)及(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10b-ii,154mg,0.47mmol,1.0eq)並於RT攪拌12h。將該RM以水(10mL)稀釋及以DCM(10mL)萃取，乾燥(Na2SO4)及蒸發。將該產生之粗產物藉使用EtOAc/PE(3：7) 之矽膠管柱色析純化(100-200)以得到淡黃色固體之N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙醯胺(EX-1,72mg,33%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.65；ESI(m/z,MH+)：487.0
以下之醯胺係依EX-1所述之製程製備：N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(2-羥乙基)苯基)丙醯胺(EX-2)，來自INT-10b-i及INT-11a。TLC系統：EtOAc/PE(1：1)，Rf：0.65；ESI(m/z，MH+)：471.0
N-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺甲基)苯基)丙醯胺(EX-3)，來自INT-10a-ii及INT-11b。
N-((2-(三級丁基)-4-(3-甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺甲基)苯基)丙醯胺(EX-4)，來自INT-10a-iii及INT-11b。ESI(m/z，MH+)：518.1
N-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)丙醯胺(EX-7)，來自INT-10a-ii及INT-11d。
N-((2-(三級丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)丙醯胺(EX-8)，來自INT-10a-iii及INT-11d。ESI(m/z，MH+)：441.3
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙醯胺(EX-9)，來自INT-10b-i及INT-11e。TLC系統：EtOAc/PE(1：1)，Rf：0.2；ESI(m/z，MH+)：479.1
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(4-(3-羥基氧環丁烷-3-基)苯基)丙醯胺(EX-10)，來自INT-10b-ii及INT-11e。TLC系統：EtOAc/PE(1：1)，Rf：；ESI(m/z，MH+)：497.0
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-11)，來自INT-10b-i及INT-11f。TLC系統：EtOAc，Rf：0.4；ESI(m/z，MH+)：534.1
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-12)，來自INT-10b-ii及INT-11f。TLC系統：EtOAc，Rf：0.4；ESI(m/z，MH+)：550.1
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-19)，來自INT-10b-i及INT-11h。TLC系統：EtOAc/PE(1：1)，Rf：0.25；ESI(m/z，MH+)：458.2
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(5-氟-6-(羥甲基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-20)，來自INT-10b-ii及INT-11h。TLC系統：EtOAc，Rf：0.2；ESI(m/z，MH+)：474.1
合成N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺(EX-5) 合成三級丁基N-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(tert-butyl N-(4-(1-(((4-(3-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)oxazol-5-yl)methyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl)sulfamoylcarbamate)
對DCM(10mL)中之2-(4-(((N-(三級丁氧羰基)胺磺醯基)胺基)甲基)苯基)丙酸(INT-11c,200mg,0.550mmol,1.0eq)攪拌溶液在惰性氣氛下於RT加入EDC．HCl(126mg,0.660mmol,1.2eq)之後為HOBT(89mg,
0.66mmol,1.2eq)、TEA(0.23mL,1.7mmol,3.0eq)，攪拌15min，然後加入(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10b-i,174mg,0.550mmol,1.0eq)，於RT攪拌12h。將該RM以水(50mL)稀釋並萃取至DCM(100mL)中，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發以得到淡黃色固體之三級丁基N-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(300mg,87%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.6
合成N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺(EX-5)
對DCM(10mL)中之三級丁基N-(4-(1-(((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(300mg,0.480mmol,1.0eq)攪拌溶液緩慢加入TFA(4.0mL)於0℃，將該RM於RT攪拌3h。將該RM以水(30mL)稀釋，以sat.NaHCO3溶液鹼化(pH 8)並萃取至DCM(50mL)中，以鹽水清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下蒸發以得到粗化合物。將該粗產物以Et2O清洗以得到白色固體之N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺(EX-5,125mg,49%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.4；ESI(m/z；MH+)：515.1
以下之醯胺係依EX-5所述之製程製備：N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺(EX-6)，來自INT-10b-ii及INT-11c。TLC系統：EtOAc/PE (1：1)，Rf：0.4；ESI(m/z，MH+)：533.1
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺(EX-23)，來自INT-10b-i及INT-11i。TLC系統：EtOAc/PE(1：1)，Rf：0.25；ESI(m/z，MH+)：535.4
N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺(EX-24)，來自INT-10b-ii及INT-11i。TLC系統：EtOAc/PE(1：1)，Rf：0.05；ESI(m/z，MH+)：551.3
合成N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-13) 合成N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(N-((4-(3-chlorophenyl)-2-(trifluoromethyl)oxazol-5-yl)methyl)-2-(6-((2-methox yethyl)amino)pyridin-3-yl)propanamide)
對DCM中之2-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)丙酸(INT-11g,200mg,0.890mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入EDC.HCl(203mg,1.06mmol,1.2eq)、HOBt(144mg,1.06mmol,1.2eq)、TEA(0.38mL,2.67mmol,3.0eq)及(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10b-i,278mg,0.89mmol,1.0eq)，將該RM於RT攪拌16h。將該RM以水(10mL)稀釋及以DCM(10mL)萃取，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將該產生之粗產物藉使用EtOAc/PE(1：1)作為洗析液之矽膠管柱色析(60-120目)純化以得到淡黃色固體之N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(200mg,46%)。TLC系統：EtOAc(100%),Rf：0.5
合成N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-13)
對異丙硫醇(5mL)中之N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(150mg,0.310mmol,1.0eq)攪拌溶液於RT加入BF3.Et2O(5mL)，將該RM回流12h。將該RM以aq.NaHCO3溶液淬滅及以DCM(15mL)萃取，經Na2SO4乾燥並蒸發。將該粗產物藉使用EtOAc作為洗析液之製備型TLC純化並進一步以Et2O/戊烷(1：9)(2×10mL)清洗以得到無色固體之N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-13,110mg,75%)TLC系統：EtOAc,Rf：0.15；ESI(m/z；MH+)：469.4 N-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-2-(6-((2-羥乙基)胺基)吡啶-3-基)丙醯胺(EX-14)係依EX-13所述之製程由INT-10b-ii及INT-11g製備。TLC系統：EtOAc/PE(9：1),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：485.1
掌性分離醯胺
使消旋之EX-14經掌性製備型SFC。管柱：掌性pak-ASH(250x30mm)；洗析液CO2/MeOH 3/1；流速70g/min；壓力100bar；每次注射量：35mg.
第一次洗提之鏡像異構物(EX-15)：ESI(m/z,MH+)：485.2
第二次洗提之鏡像異構物：(EX-16)：ESI(m/z,MH+)：485.3
使消旋之EX-13經掌性製備型HPLC。管柱：掌性pak-IB(250x20mm)；洗析液己烷/DCM/EtOH/二乙胺80/10/10/0.1；流量22mL/min；每次注射量：5mg.
第一次洗提之鏡像異構物(EX-17)：ESI(m/z,MH+)：468.8
第二次洗提之鏡像異構物：(EX-18)：ESI(m/z,MH+)：468.9
使消旋之EX-19經掌性製備型HPLC。管柱：掌性pak-AY-H(250x30mm)；洗析液己烷/異丙醇/EtOH/三氟乙酸80/20/2/0.1；流速30mL/min；每次注射量：30mg。
第一次洗提之鏡像異構物(EX-21)：ESI(m/z,MH+)：457.9
第二次洗提之鏡像異構物：(EX-22)：ESI(m/z,MH+)：457.8
唑脲可由甲胺唑鹽酸鹽INT-10及該胺甲酸酯INT-14合成。此等胺甲酸酯可藉使胺類INT-12與苯基氯甲酸酯(phenyl chloroformiate)13反應來製備(流程圖3)
合成苯基胺甲酸酯(phenyl cabamates)INT-14
表3簡述該苯基胺甲酸酯INT-14，其合成方式已被描述在文獻中。
合成苯基(6-((2-甲氧基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(phenyl(6-((2-methoxyethoxy)methyl)pyridin-3-yl)carbamate)(INT-14f) 合成5-溴吡啶甲醛(5-bromopicolinaldehyde)
對THF(50mL)中之5-溴氰基吡啶(5-bromopicolinonitrile)(5.00g,27.3mmol,1eq)攪拌溶液於-78℃緩慢逐滴加入1M DIBAL(41mL,40.98mmol,1eq)及將該RM於相同溫度攪拌6h。將該RM以1N HCl於-78℃淬滅並以飽和NaHCO3溶液中和，以EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到5-溴吡啶甲醛(3.00g,59%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(2：3),Rf：0.5
合成(5-溴吡啶-2-基)甲醇((5-bromopyridin-2-yl)methanol)
對MeOH(30mL)中之5-溴吡啶甲醛(3.0g,16mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入NaBH4(1.16g,32.0mmol,2.0eq)，將該RM於0℃攪拌1h，溫熱至RT及攪拌1h。將該RM濃縮，以水稀釋並以EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.5g,~49%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(2：3),Rf：0.55
合成5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶(5-bromo-2-((2-methoxyethoxy)methyl)pyridine)
對THF(10mL)中之(5-溴吡啶-2-基)甲醇(0.100g,0.531mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入NaH(38mg,1.5mmol,3.0eq)並攪拌10min，然後加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.1mL,1.0mmol,2.0eq)及將該RM於RT攪拌16h。將該RM以冰水淬滅，以EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)並蒸發以得到 5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶(0.1g，粗產物)。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.5
合成N-(二苯基伸甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-胺(N-(diphenylmethylene)-6-((2-methoxyethoxy)methyl)pyridin-3-amine)
對甲苯(5mL)中之5-溴-2-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶(0.15g,0.61mmol,1.0eq)攪拌溶液在N2下加入二苯基酮亞胺(0.12mL,0.73mmol,1.2eq)、Pd2dba3(56mg,0.061mmol,0.1eq)、Cs2CO3(0.3g,0.92mmol,1.5eq)。將該RM回流16h，以水(5mL)稀釋並以EtOAc(10mL)萃取，經Na2SO4乾燥並蒸發以得到N-(二苯基伸甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-胺(200mg，粗產物)。該粗產物未經進一步純化而直接於次步驟中使用。
合成6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-胺(6-((2-methoxyethoxy)methyl)pyridin-3-amine)
對MeOH中之N-(二苯基伸甲基)-6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-胺(200mg)溶液加入conc HCl(2mL)，將該RM於RT攪拌30min。將該RM以水(5mL)稀釋，以TEA中和並以EtOAc(10mL)萃取並在減壓下蒸發。將該獲得之粗產物以Et2O(10mL)清洗以得到6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-胺(100mg)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：MeOH/DCM(1：19),Rf：0.2
合成苯基(6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14f)
對丙酮(5mL)中之6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-胺(450mg,2.48mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入苯基氯甲酸酯(13,0.313mL,2.48mmol,1.0eq)及吡啶(0.6mL,7.5mmol,3.0eq)。將該RM於相同溫度攪拌2h。將該RM在減壓下濃縮，將該剩餘物以DCM(20mL)稀釋及以水(8mL) 清洗。將該水相以DCM萃取，將該合併之有機相經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將該粗產物藉使用EtOAc/PE(4：1)作為洗析液之矽膠(100-200目)管柱色析純化以得到無色固體之苯基(6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14f,400mg,53%)。TLC系統MeOH/DCM(1：19),Rf：0.4
合成苯基(6-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(phenyl(6-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-yl)carbamate)(INT-14d) 合成2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(2-((5-nitropyridin-2-yl)oxy)ethanol)
對THF(10mL)中之礦油中之60% NaH(302mg,12.6mmol,2.0eq)攪拌溶液於0℃加入乙二醇(783mg,12.6mmol,2.0eq.)及攪拌15min。將DMF(3mL)中之2-氯-5-硝基吡啶(1.00g,6.31mmol,1.0eq.)加入，使該RM溫熱至RT並加熱至50℃進行3h。將該RM降溫並以冰水淬滅(10mL)，以EtOAc(2×15mL)萃取，以鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥，蒸發並在真空下乾燥以得到粗產物。將該粗產物藉使用EtOAc/PE(1：4)作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化以得到無色液體之2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(900mg,77%)。TLC系統：EtOAc/PE(7：3),Rf：0.5
合成2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)-5-nitropyridine)
對DCM(10mL)中之2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇(900mg,4.89mmol,1.0eq.)攪拌溶液加入咪唑(665mg,9.78mmol,2eq.)，將該RM冷卻至0℃，加入TBDMSCl(820mg,5.40mmol,1.1eq.)。將該RM於RT攪拌2h，以水(20mL)稀釋，以DCM(2×25mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥並蒸發以得到2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧 基)-5-硝基吡啶(1.26g,87%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.5.
合成6-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(6-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-amine)
對MeOH(20mL)中之2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶(1.25g,4.36mmol,1.0eq.)攪拌溶液加入10% Pd/C(200mg)，使用H2囊於RT將該混合物氫化2h。將該RM經矽藻土床過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。將該粗產物藉製備型HPLC純化以得到褐色固體之6-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(820mg,72%)。TLC系統：EtOAC/PE(9：1),Rf：0.2
合成苯基(6-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(phenyl(6-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethoxy)pyridin-3-yl)carbamate)(INT-14d)
對丙酮(5mL)中之6-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺(150mg,0.600mmol,1.0eq.)攪拌溶液於0℃加入PhOCOCl(0.078mL,0.67mmol,1.1eq.)及吡啶(0.14mL,1.8mmol,3eq.)。將該RM於相同溫度攪拌1h。將該溶劑蒸發並將該剩餘物以DCM(10mL)稀釋，以水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將該粗產物Et2O(5mL)清洗以得到白色固體之苯基(6-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14d,125mg,56%)。TLC系統：EtOAC/PE(3：7),Rf：0.6.
合成苯基(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(phenyl(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)azetidin-1-yl)pyridin-3-yl)carbamate)(INT-14ac) 合成1-(5-硝基吡啶-2-基)四氫氮唉-3-醇(1-(5-nitropyridin-2-yl)azetidin-3-ol)
將DMF(33mL)中之2-氯-5-硝基吡啶(1.00g,6.32mmol)、四氫氮唉-3-醇鹽酸鹽(1.04g,9.50mmol)及TEA(1.3mL,9.5mmol)混合物於100℃加熱20h。將該RM冷卻至RT，以水(30mL)稀釋，以EtOAc(2×30mL)萃取，以水(30mL)及鹽水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並蒸發該溶劑以得到1-(5-硝基吡啶-2-基)四氫氮唉-3-醇(0.52g,42%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：9),Rf：0.2
合成2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)-5-硝基吡啶(2-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)azetidin-1-yl)-5-nitropyridine)
對DCM(10mL)中之1-(5-硝基吡啶-2-基)四氫氮唉-3-醇(0.52g,2.7mmol)攪拌溶液於0℃加入咪唑(0.32g,5.3mmol)之後為TBDMSCl(0.80g,5.3mmol)，於RT攪拌16h。將該RM以水(10mL)稀釋，以DCM(2×20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥並蒸發以得到粗化合物。將該粗產物藉使用6% EtOAc/PE作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化以得到2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)-5-硝基吡啶(0.60g,75%)。TLC系統：EtOAc/PE(3：7),Rf：0.6
合成6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)吡啶-3-胺(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)azetidin-1-yl)pyridin-3-amine)
將EtOH(20mL)中之2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)-5-硝基吡啶(0.60g,1.94mmol)、10% Pd/C(300mg)溶液在氫囊下於RT氫化14h。將該RM經矽藻土床過濾，以EtOH清洗並將該溶劑在減壓下蒸發以得到6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)吡啶-3-胺(0.41g,76%)。TLC系統：EtOAc/PE(3：7),Rf：0.6
合成苯基(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(phenyl(6-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)azetidin-1-yl)pyridin-3-yl)carbamate)(INT-14ac)
對丙酮(10mL)中之6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)吡啶-3-胺(0.40g,1.4mmol)攪拌溶液於0℃加入吡啶(0.17mL,2.1mmol)之後為苯基氯甲酸酯(0.22mL,1.7mmol)，將該RM攪拌2h。將該RM在減壓下蒸發並將該粗產物之剩餘物以水(10mL)稀釋，以EtOAc(2×20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥並蒸發以得到苯基(6-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)四氫氮唉-1-基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14ac,0.30g,52%)。TLC系統：EtOAc/PE(3：7),Rf：0.7
表4簡述該可由市售之胺INT-12及如INT-14f所述之苯基氯甲酸酯(13)獲得之苯胺甲酸酯INT-14
苯基(6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14ab)係由6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-胺(合成方法：見WO20130131815,pp.129)及如INT-14f所述之苯基氯甲酸酯(13)合成。
合成唑脲(azole ureas) 合成1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)脲(EX-25) 合成1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲 (1-((2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)oxazol-5-yl)methyl)-3-(6-(((tert-butyldimet hylsilyl)oxy)methyl)pyridin-3-yl)urea)
對DCM(5mL)中之(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10a-i,200mg,0.600mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入TEA(192mg,1.800mmol,3eq)及苯基(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14a,245mg,0.600mmol,1.0eq)，將該混合物於RT攪拌16h。將該RM以DCM稀釋，以水清洗並以DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮以得到褐色液體之1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(300mg,85%)。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.4合成1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)脲(EX-25)
對THF(20mL)中之1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-3-基)脲(300mg,0.568mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入2N HCl(10mL)，將該RM於RT攪拌4h。然後將該RM濃縮，以EtOAc(20mL)稀釋及以水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將該粗產物藉使用MeOH/DCM(1：9)作為洗析液之矽膠管柱色析(100-200目)純化以得到淡黃色固體之1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)脲(EX-25,110mg,46%)。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：415.0
以下之脲係依EX-25所述之製程製備： 1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)脲(EX-26)，來自INT-10a-ii及INT-14a。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：431.0
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)脲(EX-27)，來自INT-10b-i及INT-14a。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：427.3
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(羥甲基)吡啶-3-基)脲(EX-28)，來自INT-10b-ii及INT-14a。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：443.3
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(3-羥基四氫氮唉-1-基)吡啶-3-基)脲(EX-32)，來自INT-10b-i及INT-14ac。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：451.2
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(3-羥基四氫氮唉-1-基)吡啶-3-基)脲(EX-33)，來自INT-10b-ii及INT-14ac。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.1；ESI(m/z,MH+)：484.2
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)脲(EX-34)，來自INT-10b-ii及INT-14b。TLC系統：EtOAc,Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：457.3
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)脲(EX-35)，來自INT-10a-i及INT-14b。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：429.0
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)脲 (EX-36)，來自INT-10a-ii及INT-14b。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：445.0
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)脲(EX-37)，來自INT-10b-i及INT-14b。TLC系統：EtOAc,Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：441.3
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(EX-40)，來自INT-10a-i及INT-14d。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.4；ESI(m/z,MH+)：445.0
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(EX-41)，來自INT-10a-ii及INT-14d。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.4；ESI(m/z,MH+)：460.8
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(EX-42)，來自INT-10b-i及INT-14d。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.a；ESI(m/z,MH+)：457.3
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基)脲(EX-43)，來自INT-10b-ii及INT-14d。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：473.1
合成N-((5-(3-氯苯基)-2-(四丁基)噁唑-4-基)甲基)-N'-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)脲(EX-44)
合成三級丁基N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(tert-butyl N-(4-(3-((2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)oxazol-5-yl)methyl)ureido)benzyl)- sulfamoylcarbamate)
對DCM(20mL)中之(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10a-i,160mg,0.530mmol,1.0eq)攪拌溶液加入TEA(0.38mL,2.7mmol,5.0eq)，於RT攪拌10min。然後將三級丁基N-(4-(苯基氧基羰基胺基)-苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(INT-14e,224mg,0.53mmol,1.0eq)加入並將該混合物於RT攪拌16h。將該RM以DCM(10mL)稀釋並以水清洗、乾燥及蒸發以得到黏稠褐色液體之粗產物三級丁基N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(300mg)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.4.
合成N-((5-(3-氯苯基)-2-(四丁基)噁唑-5-基)甲基)-N'-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)脲(EX-44)
對DCM(10mL)中之N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(0.30g,0.50mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入TFA(2mL)，攪拌30min，然後於RT攪拌另外2h。將該RM以飽和NaHCO3溶液(pH 8)緩慢淬滅並以DCM(20mL)萃取，乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸發。將此粗產物藉製備型TLC純化以得到灰白色固體之N-((5-(3-氯苯基)-2-(三級丁基)噁唑-5-基)甲基)-N'-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)脲(EX-44,75mg,28%經2步驟)。TLC系統：EtOAc,Rf：0.25；ESI(m/z MH+)：491.8
依EX-44所述之製程，N-((5-(3-氯苯基)-2-(四丁基)噻唑-5-基)甲基)-N'-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)脲(EX-45)，來自INT-10aii及INT-14e。TLC系統：EtOAc/PE(1：1),Rf：0.15；ESI(m/z,MH+)：507.8
合成1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲 基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(EX-46) 合成1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-基)脲(1-((2-(tert-butyl)-4-(3-chlorophenyl)oxazol-5-yl)methyl)-3-(6-((2-methoxyethoxy)methyl)pyridin-3-yl)urea)
對DCM(5mL)中之(2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10a-i,150mg,0.500mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入TEA(151mg,1.50mmol,3eq)及苯基(6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14f,151mg,0.500mmol,1.0eq)，於RT攪拌12h。然後將該RM以DCM(10mL)稀釋，以水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到黃色液體之1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-基)脲(200mg,85%)，其未經進一步純化而被使用。TLC系統：EtOAc/PE(7：3),Rf：0.5
合成1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(EX-46)
對DCM(20mL)中之1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-甲氧基乙氧基甲基)吡啶-3-基)脲(200mg,0.423mmol,1.0eq)攪拌溶液於-78℃加入溶於DCM之1M BBr3溶液(0.85mL,0.87mmol,2.0eq)，於RT攪拌2h。將該RM以飽和NaHCO3溶液(10mL)淬滅，以DCM(10mL)稀釋，以水(20mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將該粗產物藉製備型HPLC純化，溶於Et2O(5mL)並以溶於Et2O之HCl沉澱以得到灰白色固體之1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(EX-46,60mg,30%)。TLC系統：EtOAC/PE (9：1),Rf：0.4；ESI(m/z MH+)：459.2
以下之脲係依EX-46所述之製程製備：1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(EX-47)，來自INT-10a-ii及INT-14f。TLC系統：EtOAc/PE(9：1),Rf：0.4；ESI(m/z,MH+)：475.4
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(EX-48)，來自INT-10b-i及INT-14f。TLC系統：EtOAc/PE(9：1),Rf：0.4；ESI(m/z,MH+)：471.1
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-((2-羥基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)脲二鹽酸鹽(EX-49)，來自INT-10b-ii及INT-14f。TLC系統：EtOAc/PE(9：1),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：487.2
合成1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)脲(EX-30)
對DCM(10mL)中之(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲烷胺鹽酸鹽(INT-10b-i,0.15g,0.48mmol)攪拌溶液於0℃加入TEA(0.21mL,1.44mmol)之後為苯基(6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)胺甲酸酯(INT-14ab,0.15g,0.48mmol)，於RT攪拌16h。將該RM以水(10mL)稀釋，以DCM(2 X 20mL)萃取，以鹽水(10mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥及將該溶劑蒸發以得到該粗化合物。將該粗產物藉使用DCM中之5% MeOH作為洗析液之矽膠管柱色析(60-120目)純化以得到1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)脲(EX-30,0.16g,66%)。 TLC系統：EtOAc,Rf：0.2,ESI(m/z MH+)：503.3
以下之脲係依EX-30所述之製程製備：1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲(EX-29)，來自INT-10a-ii及INT-14a.ESI(m/z,MH+)：432.2
1-((4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-(2-(甲磺醯基)乙基)吡啶-3-基)脲(EX-31)，來自INT-10b-ii及INT-14ab。TLC系統：EtOAc/己烷(7：3),Rf：0.2；ESI(m/z,MH+)：518.9
N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噁唑-5-基)甲基)脲基)苄基)甲烷磺醯胺(EX-38)，來自INT-10a-i及INT-14c。TLC系統：MeOH/DCM(1：9),Rf：0.4；ESI(m/z,MH+)：491.0
N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(3-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)苄基)甲烷磺醯胺(EX-39)，來自INT-10a-iv及INT-14c。TLC系統：EtOAc/PE(7：3),Rf：0.4；ESI(m/z,MH+)：507.0
1-(苯并[d][1,3]二氧呃-5-基)-3-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)脲(EX-50)，來自INT-10a-ii及INT-14g.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)脲(EX-51)，來自INT-10a-ii及INT-14h.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-6-基)脲(EX-52)，來自INT-10a-ii及INT-14i.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(喹啉-5-基)脲(EX-53)，來自INT-10a-ii及INT-14j.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]噁英-6-基)脲(EX-54)，來自INT-10a-ii及INT-14k.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)脲(EX-55)，來自INT-10a-ii及INT-14l.ESI(m/z,MH+)：440.2
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-5-基)脲(EX-56)，來自INT-10a-ii及INT-14m.ESI(m/z,MH+)：451.2
N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)-2-氟苄基)甲烷磺醯胺(EX-57)，來自INT-10a-ii及INT-14n.
N-(4-(3-((2-(三級丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲基)脲基)-2-氟苄基)甲烷磺醯胺(EX-58)，來自INT-10a-iii及INT-14n.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)脲(EX-59)，來自INT-10a-ii及INT-14o.ESI(m/z,MH+)：448.1
1-((2-(三級丁基)-4-(間甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羥甲基)苯基)脲(EX-60)，來自INT-10a-iii及INT-14o.
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)脲(EX-61)，來自INT-10a-ii及INT-14p.ESI(m/z,MH+)：431.2
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(嘧啶-5-基)脲(EX-62)，來自INT-10a-ii及INT-14q.ESI(m/z,MH+)：402.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)脲(EX-63)，來自INT-10a-ii及INT-14r.ESI(m/z,MH+)：415.2
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)脲(EX-64)，來自INT-10a-ii及INT-14s.ESI(m/z,MH+)：401.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)脲(EX-65)，來自INT-10a-ii及INT-14t.ESI(m/z,MH+)：401.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)脲(EX-66)，來自INT-10a-ii及INT-14u.ESI(m/z,MH+)：401.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)脲(EX-67)，來自INT-10a-ii及INT-14v.ESI(m/z,MH+)：415.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲(EX-68)，來自INT-10a-ii及INT-14w.ESI(m/z,MH+)：415.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-氟吡啶-3-基)脲(EX-69)，來自INT-10a-ii及INT-14x.ESI(m/z,MH+)：419.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(EX-70)，來自INT-10a-ii及INT-14y.ESI(m/z,MH+)：415.1
1-((2-(三級丁基)-4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲(EX-71)，來自INT-10a-ii及INT-14z.ESI(m/z,MH+)：416.2
藥理方法 FLIPR試驗：
該FLIPR規程(protocol)包含於動力學測量期間添加之2物質。首先該將待測化合物(5μM)以吸液管移到細胞上，該Ca2+通量(influx) 係藉比較控制組(辣椒素10μM)來決定，提供以%活性呈現之結果，代表該化合物單獨作用(compound-alone effect)(於相對於基準線之峰值計算)。10%-60%之Ca2+通量顯示部分(partial)促效劑(pAG)，>60%之Ca2+通量係關於純促效劑(pure agonist)(AG)。培養5min後，該Ca2+通量係與100nM辣椒素之注射有關，因此偵測到該受試化合物之拮抗作用。
去敏感(desensitising)促效劑及拮抗劑導致抑制該Ca2+通量。該%抑制性係藉與10μM辣椒素最大可達之抑制性之比較來計算。進行三分析(Triple analyses)(n=3)並重覆至少3次獨立實驗。
從由不同濃度的待測試通式I化合物引起之百分比位移(percentage displacement)開始，計算出造成辣椒素50-%位移之IC50抑制濃度。藉轉換Cheng-Prusoff方程式之方法獲得測試物質之Ki值(Cheng,Prusoff；Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)。
方法：
以VR1基因穩定轉染中國倉鼠卵巢細胞(CHO K1 cells,European Collection of Cell Cultures(ECACC)United Kingdom)。功能測試時，此等細胞被種植在具有透明基底(BD Biosciences,Heidelberg,Germany之塗覆有聚-D-離胺酸之黑色96-井盤，密度為25,000細胞/井。該細胞在培養基((Ham's F12營養混合物，10體積%之FCS(胎牛血清)，18μg/ml之L-脯氨酸))中於37℃及5% CO2隔夜培養。隔天將該細胞以Fluo-4(Fluo-4 2μM,0.01體積%之Pluronic F127,Molecular Probes in HBSS(Hank’s緩衝鹽水溶液),Gibco Invitrogen GmbH,Karlsruhe,Germany)於37℃培養30min。隨後，將該盤以HBSS緩衝液清洗三次，之後進一步於RT培養15min，用於FLIPR試驗Ca2+測量。在添加待測物質之前及之後測量該取決於Ca2+之螢光(λex wavelength=488nm,λem=540nm)。藉由測量隨時間變化之最高螢光強度(FC，螢光計數)來進行量化。
藥理數據
本發明之化合物對類香草素受體1之親和性係如前文所述來決定(藥理方法I或II)。本發明之化合物顯示對該VR1/TRPV1受體之親和性(表4)。
以下表4中之縮寫具有以下意義：Cap=辣椒素；AG=促效劑；pAG=部分促效劑；ne=無作用(<10% @ 5μM)；nd=未確定；在「@」符號之後的值表示分別決定之抑制(百分數)濃度。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之經取代化合物 其中X代表O或S；Y代表O、S或N-CN；Z代表N(R3b)或C(R4aR4b)；R1代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；C1-4-烷基S(=O)、羥基-C1-4-烷基S(=O)、鹵基-C1-4-烷基S(=O)、氰基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷基S(=O)2、羥基-C1-4-烷基S(=O)2、鹵基-C1-4-烷基S(=O)2、氰基-C1-4-烷基S(=O)2、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(=O)2、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(鹵基-C1-4-烷基)(H)N、(氰基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4- 烷氧基-C1-4-烷基)(H)N、(C3-6-環烷基)(H)N、(C3-7-雜環烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N，R2代表C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C3-6-環烷基或(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基；R3a及R3b各自獨立地代表H、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；R4a及R4b各自獨立地代表H、F、Cl、CN、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或R4a及R4b與連接其等之碳原子一起形成一C3-6-環烷基或一C3-7-雜環烷基；及Ar代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環，且其中該芳基或雜芳基及該經縮合之芳香或脂肪環各自獨立地可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4- 烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、羥基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基S(=O)、羥基-C1-4-烷基S(=O)、鹵基-C1-4-烷基S(=O)、氰基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷基S(=O)2、羥基-C1-4-烷基S(=O)2、鹵基-C1-4-烷基S(=O)2、氰基-C1-4-烷基S(=O)2、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(=O)2、C1-4-烷基S(=O)C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(=O)C1-4-烷基、C1-4-烷基S(=O)2C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(=O)2C1-4-烷基、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(鹵基-C1-4-烷基)(H)N、(氰基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N、(C3-6-環烷基)(H)N、(C3-7-雜環烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(H)2NC1-4-烷基、[(C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷 基)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基),H2NC(=O)、(C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(氰基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(C3-6-環烷基)(H)NC(=O)、(C3-7-雜環烷基)(H)NC(=O)、(C1-4-烷基)2NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)2NC(=O)、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(=O)、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(=O)、H2NS(=O)2、(C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(氰基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(C3-6-環烷基)(H)NS(=O)2、(C3-7-雜環烷基)(H)NS(=O)2、(C1-4-烷基)2NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、 (C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)2NS(=O)2、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(=O)2、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(=O)2、H2NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)(H)NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)2NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)S(=O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)S(=O)2N(H)C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷氧基、C3-7-雜環烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷氧基，其中該C3-6-環烷基或C3-7-雜環烷基可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自H、F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)C1-4-烷基或(雜芳基)C1-4-烷基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧 基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物(free compound)之形式及/或生理上可接受之鹽類或其溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之經取代化合物，其特徵為Y代表O。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之經取代化合物，其特徵為R3a代表H。
  4. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為Z代表N(R3b)，其中R3b代表H；或Z代表C(R4aR4b)，其中R4a代表CH3及R4b代表H或其中R4a及R4b各自代表H；較佳地Z代表N(R3b)，其中R3b代表H。
  5. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為R2代表CH3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3，較佳地R2代表CF3或C(CH3)3。
  6. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為R1代表 其中n為0、1、2或3；R5代表F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基及各R6獨立地為選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基S(=O)、羥基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷基S(=O)2、羥基-C1-4-烷基S(=O)2、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、[(C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、H2NC(=O)、(C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(C1-4-烷基)2NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)2NC(=O)、H2NS(=O)2(C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(C1-4-烷基)2NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)2NS(=O)2、C3-6-環烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷氧基、C3-7-雜環烷基、 (C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷氧基，其中該C3-6-環烷基或C3-7-雜環烷基可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其選自H、F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)C1-4-烷基或(雜芳基)C1-4-烷基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基。
  7. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為該通式(I)之化合物具有通式(Ia) 其中X代表O或S； Z代表N(R3b)或C(R4aR4b)；n為0、1或2；R2代表CH3、CFH2、CHF2、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3，R3b獨立地代表H、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；R4a及R4b各自獨立地代表H、F、Cl或C1-4-烷基；R5代表F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基及各R6獨立地選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、CF3、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷基S(=O)2、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、H2NC(=O)、(C1-4-烷基)(H)NC(=O)及(C1-4-烷基)2NC(=O)；及Ar代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環，且其中該芳基或雜芳基及該經縮合之芳香或脂肪環各自獨立地可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其 係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、羥基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基S(=O)、羥基-C1-4-烷基S(=O)、鹵基-C1-4-烷基S(=O)、氰基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(=O)、C1-4-烷基S(=O)2、羥基-C1-4-烷基S(=O)2、鹵基-C1-4-烷基S(=O)2、氰基-C1-4-烷基S(=O)2、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基S(=O)2、C1-4-烷基S(=O)C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(=O)C1-4-烷基、C1-4-烷基S(=O)2C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基S(=O)2C1-4-烷基、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、(鹵基-C1-4-烷基)(H)N、(氰基-C1-4-烷基)(H)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N、(C3-6-環烷基)(H)N、(C3-7-雜環烷基)(H)N、(C1-4-烷基)2N、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)N、(羥基-C1-4-烷基)2N、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N、(H)2NC1-4-烷基、[(C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷 基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(H)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)-N](C1-4-烷基)、[(羥基-C1-4-烷基)2N](C1-4-烷基)、[(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、[(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)N](C1-4-烷基)、H2NC(=O)、(C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(氰基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(C3-6-環烷基)(H)NC(=O)、(C3-7-雜環烷基)(H)NC(=O)、(C1-4-烷基)2NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)2NC(=O)、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(=O)、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NC(=O)、H2NS(=O)2、(C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(氰基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2、(C3-6-環烷基)(H)NS(=O)2、(C3-7-雜環烷基)(H)NS(=O)2、(C1-4-烷基)2NS(=O)2、 (羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(鹵基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(氰基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(C1-4-烷氧基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(C3-6-環烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(C3-7-雜環烷基)(C1-4-烷基)NS(=O)2、(羥基-C1-4-烷基)2NS(=O)2、(C3-6-環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(=O)2、(C3-7-雜環烷基)(羥基-C1-4-烷基)NS(=O)2、H2NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)(H)NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)(H)NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)2NS(=O)2N(H)C1-4-烷基、(C1-4-烷基)S(=O)2N(H)C1-4-烷基、(羥基-C1-4-烷基)S(=O)2N(H)C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷基、(C3-6-環烷基)-C1-4-烷氧基、C3-7-雜環烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷基、(C3-7-雜環烷基)-C1-4-烷氧基，其中該C3-6-環烷基或C3-7-雜環烷基可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其係選自H、F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；芳基、雜芳基、(芳基)C1-4-烷基或(雜芳基)C1-4-烷基，其中該芳基或雜芳基可為未經取代或經以一或多取代基之 單取代或獨立之多取代，其係選自由下列所組成之組群：H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、氰基-C1-4-烷氧基及C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基；可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物(free compound)之形式及/或生理上可接受之鹽類或其溶劑合物。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述之經取代化合物，其特徵為n為0。
  9. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為R5係F、Cl、CN、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、OCH3、OCF3、OCHF2或CH2OCH3。
  10. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為Ar係選自苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基可與一芳香或脂肪環縮合形成一雙環，及其中該苯基或吡啶基及該縮合之芳香或脂肪環各獨立地可為未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，該取代基係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、OH、=O、C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷基、鹵基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羥基-C1-4-烷氧基、鹵基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、H2N、(C1-4-烷基)(H)N、(羥基-C1-4-烷基)(H)N、H2NC(=O)、(C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(H)NC(=O)、(C1-4-烷基)2NC(=O)、(羥基-C1-4-烷基)(C1-4-烷基)NC(=O)及C3-6-環烷基。
  11. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為Ar係選自 各未經取代或經以一或多取代基之單取代或獨立之多取代，其中該取代基係選自由下列所組成之組群：F、Cl、Br、CN、=O、OH、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCH3、CH2OCF3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、N(H)CH2CH2OH、N(CH3)CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OH、CH2N(H)CH2CH2OH、 CH2N(CH3)CH2CH2OH、CH2CH2S(=O)2CH3、CH2CH2S(=O)2N(H)CH3、CH2N(H)S(=O)2NH2、CH2N(H)S(=O)2CH3、
  12. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代化合物，其特徵為Ar係選自 其中G為CH或CF。
  13. 一種包括至少一根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之經取代化合物之藥學組成物。
  14. 一種用於治療及/或預防一或多疾病及/或疾患之根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之經取代化合物，該疾病及/或疾患係選自由疼痛所組成之組群，較佳為選自由下列疼痛所組成之組群：急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、內臟痛及關節痛。
  15. 一種治療及/或預防疾患及/或疾病之方法，該疾患及/或疾病係選自由疼痛所組成之組群，較佳為選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、內臟痛及關節痛之疼痛所組成之組群，其包括對哺乳類動物施予一有效量之至少一根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物。
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