TW201625621A - Ｐｉ３ｋ抑制劑之形式 - Google Patents

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TW201625621A
TW201625621A TW104114430A TW104114430A TW201625621A TW 201625621 A TW201625621 A TW 201625621A TW 104114430 A TW104114430 A TW 104114430A TW 104114430 A TW104114430 A TW 104114430A TW 201625621 A TW201625621 A TW 201625621A
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朗 凱利
莎拉 沃特曼
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艾恩傑股份有限公司
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Abstract

本發明提供N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之新穎水合物及無水物形式。本發明亦提供含有該等形式之藥學組成物，及使用此等組成物治療癌症的方法。

Description

PI3K抑制劑之形式
本申請案主張於2014年5月6日提出申請之美國臨時申請案第61/989,383號的權益，該案係以引用的方式併入本文中。
本案揭示係關於N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之各種形式(包括結晶水合物)、含有該等形式之藥學組成物、及藉由對於對象投與含有該等形式之藥學組成物來治療PI3K介導之病況或失調的方法。
該化合物N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺為現在正進行用於治療PI3K介導之病況或失調(諸如及/或增生疾病的人體臨床實驗研究的PI3K δ異型體(PI3K delta isoform)的選擇性抑制劑。該化合物係揭示於2008年10月2日公開之WO2008/118468，且具有以下化學結構：
需要確認供投與病患之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的可接受固態形式。現已發現N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之特定固態形式具有有利性質。本發明提供適於投與病患之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的固態形式。
本文揭示N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式： 其中x為至少約0.1以及不超過約1.0。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式，其中x為至少約0.4以及不超過約 1.0。
本文亦揭示包含在約0.7莫耳至約0.85莫耳之範圍的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式。
本文亦揭示N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式。
本文亦揭示N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式。
本文亦揭示包含約0.5%至約4.4%的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式。
本文亦揭示包含約3.1%至約3.6%的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式。
本文亦揭示以微差掃描熱量測定法測定之吸熱峰在約40至115℃為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式。
本文亦揭示在低於約120℃之溫度進行脫水的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式。
本文亦揭示在低於10%相對濕度之濕度進行脫水的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6- 胺的水合物形式。
本文亦揭示以包含在約11.6、20.0、21.5、27.4及28.0±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以包含在約13.0、15.9、17.0、19.5及24.5±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以實質上如圖3所示之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以實質上如圖14所示之IR光譜為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以包含在約3195、3122、2995、2835、1607、1593、1480、1291、1203、1151、1004、877、775、760、646、及614±4cm-1之峰的IR光譜為特徵之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示包含在約0.1莫耳至約1.0莫耳之範圍的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示包含在約0.4莫耳至約1.0莫耳之範圍的 水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示包含在約0.7莫耳至約0.85莫耳之範圍的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示包含約0.5%至約4.4%的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示包含約3.1%至約3.6%的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以微差掃描熱量測定法測定之吸熱峰在約40至115℃為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以實質上如圖5所示之微差掃描熱量測定法為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示以實質上如圖10a所示之13C固態NMR圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式。
本文亦揭示包含少於約0.1%的水之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式。
本文亦揭示包含低於0.1莫耳的水之N-((1S)-1-(7-氟- 2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式。
本文亦揭示以實質上如圖7所示之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式。
本文亦揭示一種結晶無水形式，其中該結晶形式係以微差掃描熱量測定法測定之吸熱峰在約181至182℃為特徵。
本文亦揭示以包含在約11.8、21.4、24.8、28.1及28.9±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式。
本文亦揭示以包含在約13.3、16.2、20.1及27.6±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式。
本文亦揭示N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶水合物及無水物形式的混合物。
本文亦揭示N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之水合物及無水物形式的混合物。
本文亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之水合物、及一或多種藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少10%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物；其中至少20%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少30%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少40%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少50%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少60%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少70%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少80%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少90%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺呈水合物形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少10%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少20%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少30%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少40%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少50%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少60%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少70%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少80%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之組成物，其中至少90%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺呈結晶形式。
本文亦揭示藉由對有需要的病患投與治療可接受量之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水合物形式或其藥學組成物來治療PI3K介導之病況或失調的方法。
本文亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺之結晶水合物、及一或多種藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。
本文亦揭示藉由對有需要的病患投與治療可接受量之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式或其藥學組成物來治療PI3K介導之病況或失調的方法。
本文亦揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶無水物、及一或多種藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。
本文亦揭示藉由對有需要的病患投與治療可接受量之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式或其藥學組成物來治療PI3K介導之病況或失調的方法。
一種實施態樣類別的特徵係PI3K介導之病況或失調係選自由下列所組成之群組：急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)、B細胞淋巴瘤、及乳癌。
就本文所揭示之組成物及方法而言，預期隨意的特徵(包括但不侷限於組分、其組成範圍、取代物、條件及步驟)係選自本文所提供之各種不同態樣、實施態樣及實例。
熟習本領域之人士從以下詳細說明之檢討並結合圖式將可明白其他態樣及優點。雖然容許N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式呈各種不同形式之實施態樣，在暸解該揭示為說明性的情況下，下文說明包括特定實施態樣，且無意將本發明侷限於本文所述之特定實施態樣。
本文提供下示之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式、包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之藥學組成物、及使用該等藥學組成物治療PI3K介導之病況或失調(諸如癌症)的方法。
關於N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式之製備的方法及程序係揭示於美國專利第8,193,199號，該案係以全文引用方式併入本文中。
除非另外陳述，否則預期包括N-((1S)-1-(7-氟-2-(2- 吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的結晶水合物及無水物形式、其製備方法、及其使用方法包括包含下文進一步說明之額外隨意的要素、特徵、及步驟之一或多者的任何組合。
在禁止對人體實施之方法給予專利之管轄權中，對人類對象「投與」組成物應限制於開立人類對象將以任何技術自投與(例如經口、吸入、局部施用、注射、插入等)之管制物質的處方。以符合法律或規範之方式給予專利標的之最廣義合理解釋。在不禁止對人體實施之方法給予專利之管轄權中，「投與」組成物包括在人體實施之方法以及前述活動二者。
如本文所使用，用語「水合物」係指含有結合或非結合水之結晶或非晶形物質的形式。如本文所使用，用語「無水物」係指不含或含有最少量結合或非結合水之結晶或非晶形物質的形式。
如本文所使用，用語「結晶」係指組成原子、分子或離子係在三維中排列成長程有序、重複圖案的固體。如本文所使用，用語「非晶形」係指缺乏晶體之長程有序的固體。
如本文所使用，用語「治療有效量」意指緩解、減輕或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或防止或延緩特定疾病或病況之一或多種症狀的化合物或治療活性化合物之組合的量。如本文所使用，用語「賦形劑」意指該活性藥學成分(API)以外的任何藥學上可接受之添加劑、載 劑、稀釋劑、佐劑、或其他成分。
如本文所使用，「周圍溫度」為室溫，其可根據位置或一年中的時間而變動。通常，在20至25℃之間變動。
如本文所使用，用語「病患」及「對象」可互換使用，且意指動物，諸如狗、貓、乳牛、馬、綿羊及人類。特定病患為哺乳類。人類考慮在內。用語病患包括雄性及雌性。
如本文所使用，用語「藥學上可接受」意指所提及之物質(諸如本發明之化合物、或含有該化合物之調配物、或特定賦形劑)是安全及適於投與病患的。用語「藥學上可接受之載劑」係指不干擾活性成分之生物活性的功效且對於所投與之寄主無毒性的介質。如本文所使用之用語「治療(treating、treat或treatment等)」包括預防性(例如，預防)及緩和治療。
用語「癌症」意指以不受調節之細胞生長為特徵的哺乳類中之生理病況。癌症之一般類別包括惡性腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、及細胞瘤。
如本文所使用，用語「包含」表示除了該等所指定者之外可能包括其他藥劑、要素、步驟或特徵。
圖1描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶水合物形式的pH-溶解性曲線。
圖2描繪於乙醇/水混合物中之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2- 吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之溶解性曲線。
圖3描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖4描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之單位晶胞。
圖5描繪當以約10℃/min之速率將樣本從約25℃加熱時該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式的微差掃描熱量測定法(DSC)熱圖形及熱重量分析(TGA)圖錄。
圖6描繪從動態蒸汽吸附實驗獲得之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式的吸附-去吸附等溫線圖。
圖7描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式之實驗及計算X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖8描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式之單位晶胞。
圖9描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式的可變溫度XRPD分析。
圖10a描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之13C固態NMR分 析。圖10b描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式之13C固態NMR分析。
圖11描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式及非晶形式之19F固態NMR T1鬆弛時間分析。
圖12描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式之吸附-去吸附等溫線。
圖13描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式之XRPD分析。
圖14描繪N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之紅外線(IR)分析。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式
在一態樣中，本案揭示提供N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式： 其中x為至少約0.1以及不超過約1.0。因此，該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺 的結晶水合物形式包含在約0.1至約1.0莫耳，或者約0.5%至約4.4%之範圍的水。該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之實施態樣可以下文進一步詳細說明之一或多種參數為特徵。
如實施例1所示，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的結晶水合物形式在pH 8.1稍微可溶於水(0.4mg/mL)，及在低以及高pH更可溶於水。N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式在有機溶劑中展現顯著溶解性，該等有機溶劑包括但不侷限於1,1,1-三氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二烷、正丁醇、2-丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺及乙醇中之一或多者(見實施例1)。此外，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶水合物形式在如下表1及實施例2中所示之加速貯存條件[40℃/75% RH]下為化學安定的。
在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式為以如分析方法 部分所述獲得之具有在約11.6、20.0、21.5、27.4及28.0±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵者。在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式為以實質上如圖3所描繪的X射線粉末繞射圖案為特徵。在XRPD領域中已為人詳知當光譜中之相對峰高度取決於許多因子(諸如樣本製備及儀器幾何形狀)時，峰位置對於實驗細節相對不敏感。以具有在約13.0、15.9、17.0、19.5及24.5±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式會與結晶無水物不同。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以如分析方法部分所述且以0.9莫耳當量的水佔用率溶解而獲得之單晶X射線繞射(XRD)圖案為特徵，其中該結晶水合物形式包含斜方空間群P212121且單位晶胞參數為約a=9.1096(3)Å，b=14.039(4)Å，c=14.7545(5))Å，且α=β=γ=90°。N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式隨意地可進一步以1886.13(10)Å3之體積、1.414mg/m3之密度(計算值)及四晶格點(Z=4)為特徵。在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式係以圖4所示之單位晶胞表示。
在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以如分析方法部分所述獲得之DSC熱圖形為特徵。N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之脫水為受實驗參數影響的動力學事件。因而，在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以DSC熱圖形為特徵，當結晶水合物形式在開放(無捲皺)鋁盤中加熱時，具有在約65℃開始及在約92℃之峰的脫水相關聯吸熱，以及在約174℃開始及在約182℃之峰的熔融[與無水結晶形式相關聯之熔融]，如圖5所示。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式亦可以熱重量分析(TGA)為特徵。TGA熱圖形係如分析方法部分所述獲得。在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以當加熱至高達約120℃時在約3.1%至約3.7%之範圍的失重為特徵。例如，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以如圖5所描繪，當加熱至高達約200℃時約3.6%的失重為特徵。
在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以水分吸附為特徵。結晶水合物形式為非吸濕性，於至高達達約95%相對濕度且於周圍溫度時僅增加大約0.2重量%，如圖6所 示。此外，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以環境XRPD為特徵。該結晶水合物在高於40℃及40% RH以及低於20% RH及25℃發生脫水成無水物形式，如實施例3所示。約3.15%之失重(10% RH及更低)導致該結晶水合物形式的晶體結構改變。雖然該結晶水合物在低於約20% RH及25℃開始失重，不過一旦濕度回到周圍條件(例如，約45% RH及25℃)，該水合物有利地再形成。
在水溶液中，水合物形式顯示出比無水物形式更安定。
本文所揭示之結晶水合物可以不同互變異構形式存在。預期包括本文所揭示之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之所有互變異構物。例如，包括嘌呤部分之所有互變異構形式作為本文揭示的一部分。
熟習本領域之人士將暸解本文所含之化合物命名及結構可基於化合物的特定互變異構物。雖然可使用僅針對特定互變異構物之命名或結構，但除非另外陳述，否則希望所有互變異構物係由本發明涵蓋。
亦希望本發明涵蓋使用實驗室技術(諸如合成化學家熟知者)合成；或使用活體內技術(諸如經由代謝、發酵、消化等)合成之化合物。亦預望本發明化合物可使用活體外及活體內技術之組合合成。
製造N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之方法
通常，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可從水溶液製備。在其他態樣中，本文揭示的是製造N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之方法。 在該方法中，將N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的乙酸丁酯形式溶解於丙酮及水中，且將所得溶液加熱至在約35℃至約50℃之範圍中的溫度(例如，至約45℃)。將水添加至該經加熱溶液達到水含量(藉由Karl Fischer，KF測定)在約50重量%至約80重量%之範圍中(例如，約75重量%)。以N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式對該溶液種晶，且冷卻至低於約25℃之溫度(例如，至約0℃)。然後分離所得之固體。
在實施態樣中，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的乙酸丁酯形式係藉由將乙酸丁酯添加至含有N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的水溶液，然後去除水，諸如藉由共沸乾燥去除。因而，本文亦提供N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的乙酸丁酯形式。N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的乙酸丁酯形式可用作N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之製備中的中間 物。
藥學調配物
在其他態樣中，本文揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶水合物、及一或多種藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式可以治療有效量投與病患。結晶水合物形式可單獨投與或作為藥學上可接受之組成物或調配物的一部分。另外，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式或其組成物可一次全部投與(例如，藉由一次全劑量注射(bolus injection))、多次投與(例如藉由一系列錠劑)、或在一某時間期間實質均勻遞輸(例如，使用經皮遞輸)。亦應注意該化合物之劑量會隨時間變化。
在其他態樣中，本文揭示包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶無水物、及一或多種藥學上可接受之賦形劑的藥學組成物。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式可以治療有效量投與病患。結晶無水物形式可單獨投與或作為藥學上可接受之組成物或調配物的一部分。另外，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式或其組成物可一次全部投與(例如，藉由一次全劑量注射)、多次投與 (例如藉由一系列錠劑)、或在一某時間期間實質均勻遞輸(例如，使用經皮遞輸)。亦應注意該化合物之劑量會隨時間變化。
本文揭示之結晶形式亦可以與一或多種額外的藥學活性化合物/藥劑組合投與。應注意該額外的藥學活性化合物/藥劑可為傳統小有機化學分子或可為巨分子，諸如蛋白質、抗體、肽體(peptibody)、DNA、RNA或此等巨分子的片段。
若有需要，本文所揭示之結晶形式及其他藥學上可接受之活性化合物可藉由任何適用途徑，例如經口、或非經腸(例如，靜脈內、肌內、或皮下)投與病患。該投與可提供全身性效用(例如，腸內或非經腸)。預期包括可由熟習本領域之人士用以投與藥學活性藥劑的所有方法。
適於非經腸注射之組成物可包含生理可接受之滅菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液、或乳液，及用於復水成滅菌注射溶液或分散液的滅菌粉末。適用之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯類(諸如油酸乙酯)。適當流性可藉由例如使用塗料(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所需之粒子大小，以及藉由使用界面活性劑而加以維持。
此等組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、及分散劑。微生物污染可藉由添加各種抗細菌及抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等)來 防止。亦會希望包括等滲壓劑，例如，糖、氯化鈉等。可注射藥學組成物之長期吸收可藉由使用延緩吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)產生。
用於口服投與之固態劑型可包括膠囊、錠劑、粉末及顆粒。在此等固態劑型中，活性化合物可與下列摻合：至少一種惰性慣用賦形劑(或載劑)(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或(a)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、及矽酸；(b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯樹膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、褐藻酸、特定錯合矽酸鹽、及碳酸鈉；(a)溶液滯凝劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；(g)濕潤劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如高嶺土及膨土；以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉或其混合物。在膠囊、及錠劑之情況中，該等劑型亦可包含緩衝劑。相似類型之固態組成物亦可用作使用賦形劑(諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等)軟質及硬質填充明膠膠囊之填料。
諸如錠劑、膠囊、丸劑、及顆粒等固態劑型可製備成具有塗層及外殼，諸如腸衣及本技術中為人熟知之其他者。該等固態劑型亦可含有失透劑。此外，該等固態劑型可為包埋組成物，因此彼等可以緩釋方式在腸道的特定部分中釋放該活性化合物或該等化合物。可使用之包埋組成 物實例為聚合物質與蠟。該活性化合物亦可呈微囊劑形式，隨意地具有一或多種賦形劑。
用於口服投與之液態劑型包括藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿、及酏劑。除了該等活性化合物之外，該液態劑型可含有本技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；助溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉花籽油、花生甲、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯；或該等物質之混合物等。
除了此等惰性稀釋劑之外，組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑、及香化劑。 除了該等活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇與去水山梨醇酯、微晶型纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂與黃蓍樹膠，或該等物質之混合物等。
用於直腸投與之組成物較佳為栓劑，其可藉由混合本發明化合物與適用之無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)來製備，該等無刺激性賦形劑或載劑在一般室溫下為固態但在體溫為液態，因此在直腸或陰道腔內熔融且釋放該活性組分。
用於局部投與本發明化合物之劑型包括軟膏、粉劑、噴霧及吸入劑。該活性化合物或該等化合物係在滅菌條件 下與生理可接受之載劑、及任何隨意的防腐劑、緩衝劑、或推進劑摻混。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式可以在每天約0.1至約1,000mg之範圍的劑量水準投與病患。或者，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式可以在每天約100至約750mg之範圍的劑量水準投與病患。N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式可以在每天約200mg、每天約300mg、每天約400mg、每天約500mg、每天約600mg或每天約700mg之範圍的劑量水準投與病患。就體重約70kg之正常成人而言，在每公斤體重約0.01至約100mg之範圍的劑量通常充足。將使用之特定劑量及劑量範圍可能取決於若干因素，包括病患之需求、所治療之病況或疾病的嚴重程度、及所投與之化合物的藥理活性。針對特定病患之劑量範圍及最佳劑量的決定係在本技術的一般技術內。
當病患待接受或正接受多種藥學活性化合物時，該等化合物可同時或相繼投與。例如，在錠劑之情況下，該等活性化合物可在一個錠劑或不同錠劑中發現，該等錠劑可一次或以任何順序相繼投與。另外，應明白該等組成物可為不同形式。例如，一或多種化合物可經由錠劑遞輸，然而其他化合物係經由注射或作為糖漿口服投與。預期包括所有組成物、遞輸方法及投與順序。
治療PI3K介導之病況及失調的方法
本案揭示之其他態樣係關於治療PI3K介導之病況或失調的方法，其包括對於具有PI3K介導之病況或失調的病患投與治療可接受量之根據上述實施態樣任一者之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式或其藥學組成物。在實施態樣中，病患為人類。
在一種實施態樣類別中，PI3K介導之病況或失調可為p110δ活性介導、取決於p110δ活性、或與p110δ活性相關聯的癌症。可以本文揭示之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式治療的癌症包括但不侷限於膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臟癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、髮樣淋巴瘤、柏克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、子宮內膜癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨髓增生不良症候群、骨髓性細胞白血病。
可以N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)- 9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式或其藥學組成物治療的特定癌症包括例如急性骨髓性白血病、骨髓增生不良症候群、骨髓增生疾病、慢性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、及乳癌。
在一種實施態樣類型中，PI3K介導之病況或失調可以腫瘤為特徵。可以本文所揭示之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式治療的腫瘤包括間質來源之腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤，以及其他肉瘤，例如軟組織及骨)；中樞神經系統及周圍神經系統之腫瘤(包括星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤)；及其他腫瘤(包括黑色素瘤、精細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮病(xenoderoma pigmentosum)、角質棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌症及卡波西氏肉瘤)。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式亦可用以與一或多種額外療法結合，該等療法係例如放射療法、荷爾蒙療法、手術及/或免疫療法，該等療法為熟習本領域之人士熟知。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶形式及水合物形式或其藥學組成物可用於製造如本文先前所述PI3K介導之病況或失調的藥物。
套組及配藥器
由於本案揭示之一態樣預期包括以可分別投與的藥學活性化合物之組合物治療該疾病/病況，本案揭示進一步關於以套組形式組合分開的藥學組成物。該套組包含兩個分開的組成物：本文揭示之結晶水合物及第二藥學化合物。該套組包含用於容納分開的組成物之容器，諸如分隔瓶或分隔箔包裝。容器之額外實例包括注射器、盒及袋。 通常，該套組包含使用該等分開的組分之指示方法。當該等分開的組分較佳係以不同劑型(例如，口服或非經腸)投與、以不同藥劑間隔投與、或當開立處方之醫師或獸醫希望滴定該組合物的個別組分時，該套組形式特別有利。
此種套組之實例為所謂鼓泡包裝。鼓泡包裝在包裝產業中為人熟知，且係廣泛用於包裝藥學組成物單位劑型(錠劑、膠囊等)。鼓泡包裝通常由經較佳為透明塑膠材料之箔覆蓋的相對有勁性材料之薄片組成。在包裝程序期間，於該塑膠箔中形成凹陷。該等凹陷具有待包裝之錠劑或膠囊的大小及形狀。其次，將錠劑或膠囊放置於該等凹陷中且將該相對有勁性材料之薄片抵靠在該塑膠箔的與形成該等凹陷方向相對之箔面密封。因此，該等錠劑或膠囊係密封在該塑膠箔與該薄片之間的凹陷中。較佳地，該薄片之強度使能藉由手動施加壓力於該等凹陷，從而在該薄片中該凹陷位置形成開口，而從該鼓泡包裝移出該等錠劑或膠囊。然後可經由該開口移出該錠劑或膠囊。
會希望在該套組上提供記憶輔助工具，例如呈在錠劑或膠囊旁之數字形式，由此該等數字對應指定應攝入該等 錠劑或膠囊之療程的天數。此種記憶輔助工具的其他實例為印在卡上的日曆，例如依序「第一週，星期一、星期二...等...第二週，星期一、星期二...」等。記憶輔助工具之其他變化將顯而易見。「每日劑量」可為給定日期應服用之單一錠劑或膠囊或數個丸劑或膠囊。又，本發明之化合物的每日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之每日劑量可由數個錠劑或膠囊組成，反之亦然。該記憶輔助工具應反映此點並輔助正確投與活性藥劑。
在實施態樣中，提供設計用以預定使用順序一次配藥每日劑量之配藥器。較佳地，該配藥器配備記憶輔助工具，以進一步促進與療程之順應性。此種記憶輔助工具之實例為表示已配藥之每日劑量數目的機械計數器。此種記憶輔助工具之其他實例為與液晶讀出耦合的電池供電微晶片記憶體或例如讀出已服用之最後每日劑量的日期及/或提醒下次服用劑量時間之聲響提醒信號。
分析方法
X射線粉末繞射數據(XRPD)係使用裝配RTMS偵測器之PANalytical X'Pert PRO繞射儀(荷蘭Almelo之PANalytical)獲得。所使用之輻射為CuKα(1.54Å)且電壓及電池分別設於45kV及40mA。在室溫收集數據，從5至40° 2θ，步幅為0.0167°。樣本係在低背景樣本固持器上製備且置於以2秒旋轉時間旋轉的樣本台上。通常，XRPD分析之精確度為約0.2° 2θ。更佳地，XRPD分析之 精確度為約0.1° 2θ。
微差掃描熱量測定法(DSC)分析係使用在標準鋁(無捲皺)DSC盤中大約1mg樣本之大小來進行。使用10℃/min之加熱速率從室溫加熱至300℃。
熱重量分析(TGA)係使用在鋁盤中大約2mg之樣本大小進行。使用10℃/min之加熱速率從室溫加熱至300℃。
水分吸附分析係如下進行。吸濕性係在周圍溫度以5% RH之增量從5%至95%相對濕度(RH)來評估。收集吸附及去吸附循環二者的數據。平衡標準設於在1分鐘內0.01重量%變化，最大平衡時間為180分鐘。使用具有大約5至10mg之重量的樣本。
單晶結構係如下測定。單晶係藉由在未上蓋小瓶中製備N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的結晶水合物形式於乙腈中之溶液，並使溶劑蒸發來生長。來自大氣之水分擴散通過該乙腈溶液而形成結晶水合物晶體。使用少量帕拉同(paratone)油將尺寸為0.29×0.28×0.18mm之無色塊狀晶體安裝在尼龍捆條(Nylon loop)上。使用配備於173K操作之Oxford Cryostream低溫設備的繞射儀收集數據。在本文揭示全文中，晶體參數(諸如單位晶胞尺寸、原子座標等)係以標準結晶表示法提供，使特定值之標準不確定性陳述於括號內。例如，a=12.2708(6)Å表示有95%的機會「a」之值為12.2708±0.0006(即，低於12.2702以及12.714Å)。
固態NMR係如下進行。具有魔角旋轉之13C交叉極 化及總旁帶抑制(CP/MAS/TOSS)光譜係使用於600MHz之1H共振頻率操作的Bruker雙共振MAS探頭收集。將於14kHz之旋轉頻率操作的4mm H/F/X雙共振探針用於13C測量。就13C CP/MAS/TOSS測量而言，使用10s再循環延遲、2.5μs之1H 90°脈衝及8μs之13C 180°脈衝。 使用2ms接觸時間供規徑CP測量。去耦合係使用「spinal64」順序進行。收集512個暫態以供信號平均。 19F DP/MAS光譜係使用於600MHz之1H共振頻率操作的Bruker雙共振MAS探頭收集。將於30kHz之旋轉頻率操作的2.5mm H/F/X雙共振探針用於19F測量。就19F測量而言，去耦合係使用「xix 12」順序進行。對不同樣本使用60秒再循環延遲。獲取60個暫態以供信號平均。使用3.10μs之19F 90°脈衝。
如下收集IR光譜。IR光譜係使用具有衰減總反射率(ATR)附件之Thermo Nicolet 470光譜儀收集。使用以下儀器參數： 光譜解析度4.000cm-1從399.1992至3999.7058cm-1
樣本掃描數=32
背景掃描數=32
樣本增益=8.0
鏡速度(mirror velocity)=0.6329
孔徑=100.00
偵測器=具有溴化鉀(KBr)窗之氘化硫酸三甘氨酸(DTGS)
分光鏡=KBr
來源=IR
實施例
提供以下實施例以供說明且無意限制本發明範圍。
實施例1：N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之溶解性
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的結晶水合物形式之水溶解性係藉由在所得pH將過量N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式添加至水性介質，且在周圍條件下攪動大約72小時而測定。過濾所得樣本，且藉由該濾液之HPLC分析來測定N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的濃度。結果係示於表2，且N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物之pH-溶解性曲線係示於圖1。從溶解性研究所分離之晶體仍為該結晶水合物。
亦測定N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)- 9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式在有機溶劑中之溶解性，藉由將過量N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式添加至所指示有機溶劑中，且在周圍條件下攪動大約72小時來測定。過濾所得樣本，且藉由該濾液之HPLC分析來測定N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺結晶水合物形式的濃度。結果係示於表3，且在乙醇/水混合物中之水合物溶解性曲線係示於圖2。
實施例2：N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之化學安定性
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之化學安定性係在開放玻璃小瓶中於40℃及75%相對濕度在6個月期間評估，且所得數據係示於表1。
實施例3：N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之物理安定性
對N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式進行環境XRPD。就可變濕度實驗而言，溫度保持固定在25℃，濕度以5%增量在50%相對濕度(RH)開始提高至95%，然後進行乾燥循環降至5% RH，最終該濕度提高回50% RH。就可變溫度實驗而定，濕度係保持固定在40% RH以產生近似周圍濕度環境。溫度以5℃增量從25℃變動至100℃，然後降回25℃。將樣本於各步驟(濕度或溫度)保持3小時以使在藉由XRPD之前能平衡。
結晶水合物在40% RH高於40℃以及在25℃低於20% RH發生脫水。在脫水時，觀察到形式轉化成無水物。可變溫度XRPD數據表示轉化成無水物形式係在40℃開始且在50℃完全轉化。當溫度降低回25℃時，該結晶材料轉化回水合物。藉由可變濕度研究，在10% RH觀察到初始轉化成無水物，且在5% RH完全脫水。當無水物升高回周圍條件(25℃及>20% RH)時，該結晶無水物轉化回起始材料。建立可變濕度XRPD研究與水分吸附等溫線之關聯，測定在可觀察XRPD(晶體結構)中的改變之前會需要大約3.15%失重(10% RH及更低)。
實施例4：製造N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之方法
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺(4)係以四步驟合成，係從(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺鹽酸鹽(1)開始。偶合夥伴(coupling partner)1及嘌昤5之間的親核芳族取代提供終產物前的中間產物(penultimate intermediate)2。對甲氧基苯甲基(PMB)之分裂導致所希望的乙酸丁酯溶劑合物3分離。結晶形式改變係經由含水丙酮再結晶而引發以提供目標水合物4。
合成式
步驟1. 製備PMB保護之甲苯磺酸吡啶基嘌呤胺(2)
(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺係以類似US20130267524中所述者製備。該(S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺鹽酸鹽(1)係在於IPA中之K2CO3存在下偶合至PMB-氯嘌呤(5，與類似J.Med.Chem.1988,31,606-612中所述者製備)。當反應完成時，經由過濾移除 K2CO3，且產物係藉由添加對甲苯磺酸(pTSA)而結晶。經由過濾進行PMB保護之甲苯磺酸吡啶基嘌呤胺(2)的分離。
在氮之下乾燥100L反應器。將溫度設於20±5℃。將(1S)-N-氯-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺HCl鹽(1)裝入該反應器。然後，添加9-(4-甲氧基甲苯基)-6-氯-9H-嘌呤(5)。將碳酸鉀添加至該反應器。將異丙醇添加至該反應器，且將該混合物加熱至80℃並攪拌24小時。將額外異丙醇添加至該反應器並使該混合物冷卻至20℃。該混合物經過矽藻土過濾，並以異丙醇清洗該固體，以及收集含有9-(4-甲氧基甲苯基)-N-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的異丙醇溶液。
將該9-(4-甲氧基甲苯基)-N-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺異丙醇溶液加熱至50℃。將對甲苯磺酸一水合物溶解於異丙醇中並分成數份 添加至該9-(4-甲氧基甲苯基)-N-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。該混合物在6±2小時期間緩慢冷卻至20±5℃。收集結晶9-(4-甲氧基甲苯基)-N-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺甲苯磺酸鹽，以異丙醇清洗及以真空乾燥。
實施例5：製造N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之方法 步驟1：分離N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺(3)之乙酸丁酯(BuOAc)溶劑合物
在N2氣氛下，於2L配備冷凝器、機械鋨攪拌器、及起泡器之套管反應器中添加N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9-(4-甲氧基甲苯基)-9H-嘌呤-6-胺(2，100.0g，0.148mol)，然後添加乙酸(AcOH；240mL)及1-十二硫醇(71.1mL，0.295mol)。將該容器抽空並以氮回填三次。在10分鐘期間將甲磺酸(MSA；28.7mL，0.443mol)添加至該容器。然後，將該反應加熱至80℃並攪拌20小時。然後將該反應冷卻至周圍溫度，之後相繼添加甲苯(1000mL)及水(700mL)。然後將該溶液攪拌30分鐘。相係藉由移除有機相、添加其他甲苯加料(1000mL)至該水相，然後將混合物攪拌另30分鐘而分離。於再次移除有機相之後，將該水相裝入配備機械式攪拌器之套管5L反應器，然後裝入乙酸正丁酯(1500mL)並加熱至50℃。以10N NaOH(350mL)將水相中和至pH 6.3。有機 (BuOAc)相係共沸乾燥至600ppm水，同時保持恆定體積。經乾燥之有機相係於50℃最終過濾以移除鹽，將以熱BuOAc(285mL)清洗該等鹽。將該BuOAc裝填回該配備有機械式攪拌及蒸餾設備的2L套管反應器，然後冷凝成於溶液中之54mg/g之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。然後以1重量%之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的BuOAc溶劑合物之晶種種晶。將該漿體進一步濃縮成總體積300mL並在1小時期間冷卻至周圍溫度。將庚烷(460mL)逐滴添加至該溶液，並使該溶液陳化一夜。檢查上澄液濃度，並測定為5.3mg/g之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。過濾該上澄液並以1：1 BuOAc：庚烷(280mL)、然後以庚烷(280mL)清洗所得固態濾餅。然後使經清洗之濾餅在過濾器上乾燥。獲得呈白色固體之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的BuOAc溶劑合物(59.5g，99.6LCAP，86.3重量%，90%校正產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 13.72(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=18.8Hz,2H),7.76(t,J=11.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.31(td,J=8.7,2.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.06(t,J=6.7Hz,1H),2.04(s,1H),1.65-1.44(m,3H),1.39(dt,J=14.9,7.4Hz,1H),1.33-1.20(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,1H),0.88(t,J=6.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 152.28(s), 148.46(s),138.10(s),137.22(s),135.58(s),129.47(s),124.80(s),123.53(s),113.24-113.09(m),112.89(d,J=20.3Hz),64.40(s),48.60(s),31.91(s),30.67(s),29.05(s),22.72(s),19.15(s),14.15(s)；IR：3193,3087,2967,2848,1738,1609,1493,1267,1242,1143,933,874,763,677,646,627,606,581,559,474cm-1；針對C21H16FN7計算之確切質量m/z，(M+H)+386.1451，實際值386.1529；MP=144℃。
步驟2：分離N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物4
於套管設為20℃之100L反應器中裝填1.206kg之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺3的乙酸丁酯溶劑合物，然後裝填6.8L之丙酮及6.8L之水。所得混合物係在氮之下以90rpm攪拌13分鐘以確保所有固體完全溶解。在該等裝填期間，該等反應器內容物之溫度升高，最高於26℃。然後經過5μm過濾器將該溶液轉移至另一清潔的100L反應器，並在氮之下以85rpm攪拌。將該溶液加熱至45℃，並添加水(14.8L)至達到75重量%的水含量(藉由Karl Fischer，KF測定)。該反應器溶液係藉由HPLC分析並顯示含有42mg/g之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。該溶液係以113g該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物於1L水中之漿 體種晶，並以額外1L水將該晶種漿體沖洗至該反應器內。在16小時期間將該等反應器內容物冷卻至0℃，並保持該溫度1小時。然後檢定上澄液，並發現含有7.6mg/g之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。其次，在38分鐘期間將10L水添加該反應器並陳化1小時。上澄液係檢定為4.9mg/g，並藉由過濾分離該等固體。以丙酮/水溶液(140mL丙酮於2.7L水中)，然後以4L水清洗該等固體，並在氮之下在該過濾器上乾燥68小時。該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物係作為灰白色固體分離(1.12kg，616ppm丙酮，3.73重量%水，99.56 LCAP，95.88重量%)。該材料係使用0.024"之篩於3900rpm共研磨，獲得灰白色粉末(1.09kg，99.7 LCAP，95.4重量%，75%產率)。計算之損失係在液劑中212g(18%)，清洗5.5g(0.5%)，及結垢23g(2%)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.86(s,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.10(s,1H),8.06-7.91(m,4H),7.76(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),7.50(ddd,J=19.2,9.5,3.6Hz,2H),6.03(s,1H),3.38(s,2H),1.63(d,J=6.6Hz,3H)。13C NMR(101MHz，DMSO)δ 163.58,161.12,158.36,157.94,151.99,147.98,146.49,146.36,136.82,134.07,130.24,130.14,124.69,124.65,123.30,117.36,117.11,112.10,111.90,46.02,22.01.針對C21H17FN7(M+H)之HRMS m/z計算值：386.15295。實際值：386.15161。
實施例6：N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶水合物形式之分析 單晶結構測定
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之單晶係從乙腈生長。使N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺於乙腈中之溶液從未上蓋玻璃小瓶蒸發。來自大氣之水分能擴散通過該乙腈溶液形成N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺水合物晶體。使用非常少量帕拉同(paratone)油將尺寸為0.29×0.28×0.18mm之無色塊狀晶體安裝在尼龍捆條上。使用配備於173K操作之Oxford Cryostream低溫設備的繞射儀收集數據。該晶體結構解析為具有P212121空間群之斜方晶系。單位晶胞參數係列於表4且單位晶胞係示於圖4。實驗及計算XRPD圖案良好一致(圖3)。該結構係以0.9莫耳當量的水佔用率來解析。水合物形式之XRPD繞射峰係示於表5。
固態NMR
藉由固態NMR分析[13C，CP/MAS]之水合物的分析係示於圖10a。藉由固態NMR分析[19F鬆弛數據，CP/MAS]之水合物與非晶形物質的分析比較係示於圖11。吾人可使用該技術區分非晶形及結晶物質。
IR光譜法
使用IR光譜法獲得之水合物的光譜係示於圖14。該光譜之IR帶指定係示於表6。
實施例7：製造N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式之方法
當曝露於高於40℃之溫度時，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺水合物係轉化成無水物。或者，無水物係於該水合物形式曝露在低於20% RH的相對濕度時形成。在水含量為約0.5%(~0.1莫耳水)觀察到XRPD改變，此表示轉化成無水物。該經脫水材料在周圍條件下非物理安定的，且不會是用於發展的較佳形式。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺無水物之單晶係藉由將該水合物曝露於65℃為時5天以移除水。在結構測定期間，所得之晶體(0.51×0.49×0.34mm)係安裝且保持在氮之下。該晶體結構解析為具有P212121空間群之斜方晶系。單位晶胞參數係列於表7且單位晶胞係示於圖8。實驗及計算XRPD圖案良好一致(圖7)。無水物形式之XRPD繞射峰係示於表8。單位晶胞參數沿著a及b軸降低大約3%，導致無水物中較低體積及較高密度。以具有在約13.3、16.2、20.1及27.6±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵的N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的結晶無水物形式會與結晶水合物有所差異。
實施例8. N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式 製備1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙醇
在-20℃於2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛(334g，1.59mol)於THF(3.0L)中之懸浮液中逐滴添加MeMgBr(584mL，1.75mol，1.1當量)。該反應係藉由小心添加NH4Cl溶液(500mL)而停止。以EtOAc(2.5L)萃取該混合物。以水、鹽水清洗所得之有機層，並在Na2SO4上乾燥。在濃縮之後，從EtOAc(500mL)及己烷(3L)再結晶粗製材料。獲得淺黃色固體(161g)。將母液濃縮至200mL體積，並過濾所得之固體。重複再結晶程序兩次以產生額外83g。整體為244g，68%。
製備1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙酮
將1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙醇(240g，879mmol)、 MnO2(925g，8.79mol，10當量)及甲苯(3.5L)加熱至回流一夜。過濾之後去除溶劑產生黃色液體，其係藉由管柱層析術在矽膠上純化(EtOAc/己烷，1/2)，產生白色固體(164g，68.9%)。
製備(R)-1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙醇
在-45℃(乾冰及乙腈)將1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙酮(164.0g，733mmol)於THF(1.34L)中之溶液逐滴添加至(+)-DIP-Cl(517.5g，1.61mol，2.2當量)於THF(3.5L)中之溶液。該反應係緩慢加溫至室溫一夜。然後在添加EtOAc(3.5L)之前，在0℃添加丙酮(750mL)及10% Na2CO3(750mL)並在室溫攪拌1小時。將該反應加溫至室溫並以10% Na2CO3及水徹底清洗。該有機層係經乾燥、濃縮並以己烷(1.0L)及水(1.8L)處理。該混合物於室溫攪拌40分鐘並過濾。以水、己烷清洗白色固體，並在空氣中乾燥一夜(143g)。該材料係在旋轉蒸發器上於60℃在高度真空(2mm Hg)下乾燥4小時以產生白色粉末(122g，73.7%)。在AD管柱上之手性HPLC(於己烷中之異丙醇，10%)顯示ee>99%。98362-5-2
製備(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
在0℃於(R)-1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙醇(20g，106mmol)、酞醯亞胺(16g，127.2mmol，1.2當量)及PPh3 (28g，127.2mmol，1.2當量)於THF(450mL)中之混合物中添加DIAD(21mL，127.2mmol，1.2當量)。然後於室溫下攪拌該混合物一夜。該反應混合物然後係經酞醯亞胺(16g，1.2當量)及PPh3(28g，1.2當量)處理，然後經DIAD(21mL，1.2當量)處理。在室溫2小時之後，該反應混合物係在EtOAc(400mL)及水(400mL)之間分層。分離該有機層，以水、鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥及濃縮之。在去除溶劑期間形成白色固體。該固體係經過濾並以EtOAc/己烷(1：4，200mL)之混合物清洗。該混合濾液係在管柱層析術(DCM)於矽膠上濃縮及純化以產生黃色油，其進一步在矽膠上純化(EtOAc/己烷，1/2)以產生白色泡沫體(23.9g，76%)。
製備2-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(S)-2-(1-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(85.6g，241mmol)、Pd(PPh3)4(14g，12.1mmol，0.05當量)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(107g，289mmol，1.2當量)於二烷(3.0L)中之混合物在N2下加熱至90℃一夜，然後加熱至101℃再2天。將該反應混合物冷卻至室溫，傾析及過濾最終200mL溶液。將混合溶劑濃縮至300mL並過濾之以產生黃褐色固體，EtOAc/己烷(1/1)清洗並乾燥之(82.1g)。將母液濃縮至100mL，並以EtOAc/己烷，1/1(200mL)處理，以產生額外2.2g黃褐色固體。 整體為84.3g。
製備(1S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺
在5分鐘期間於2-((S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(82.1g，207mmol)於1.5L之無水乙醇中的漿體中逐滴添加肼(100g，3.12mol)。將該反應混合物緩慢加熱，當溫度達到50℃時，形成白色固體。在溫度達到90℃之後，將該反應混合物攪拌40分鐘，該白色固體消失並形成新固體。在冷卻至室溫之後，過濾該反應混合物並以EtOAc(100mL×3)清洗濾餅。將混合有機層濃縮成300mL並在EtOAc(2L)與水(1L)之間分層。分離該有機層，以水(1L×3)及鹽水(800mL)清洗。以EtOAc(800mL)沉澱該混合水層，並以水(0.5L×3)及鹽水(300mL)清洗該EtOAc萃取物。將混合有機層乾燥並濃縮以產生黃褐色油。60g。
製備(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
於(1S)-1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙胺(35.1g，131mmol)在正丁醇(650mL)中之攪拌溶液中添加6-氯嘌昤(20g，131mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(Hunig's Base)(28mL，158mmol)。將該反應混合物加熱至110℃一夜。24小時之後，將其冷卻至室溫，並在減壓下去除溶劑。將所得固體再溶解於乙酸乙酯(1L)及水(300mL)中，並分 離該等層。以EtOAc(2×300mL)萃取水層。以水(300mL)及鹽水(300mL)清洗混合有機層。該等有機層係經濃縮以提供57g之粗製物質。該物質係在具有330g之管柱的ISCO MPLC CombiFlash®系統上以矽膠純化，其係藉由在30分鐘期間使用於DCM中20至60%之梯度(90：9：1 DCM：MeOH：NH4OH)，以60%等度溶析30分鐘(~8g/回合)進行。將經純化部分全部混合並在減壓下去除乙醇以提供~39g含有~10%乙醇之物質。在溶劑調整之後獲得的總量為35.1g。將該含溶劑物質以研缽及研杵壓碎成粉末並在kugelrohr設備中於12℃在高度真空(300mtorr)下乾燥。在此處理之後，最終物質含有0.3%乙醇。產率：35.1g，70%。
如圖13所示，藉由XRPD之物質分析表示無結晶物質，其係由缺乏繞射峰及存在無定形暈來判定。
非晶形物質之13C固態NMR分析[CP/MAS]係示於圖10b。藉由固態NMR分析[19F鬆弛數據，CP/MAS]之非晶形物質的分析係示於圖11。吾人可使用該技術區分非晶形及結晶物質。
在該非晶形物質上進行水分吸附分析。吸濕性係以5% RH之增量從5%至95%相對濕度(RH)來評估。收集吸附及去吸附循環二者的數據。平衡標準設於在1分鐘內0.01重量%變化，最大平衡時間為180分鐘。使用具有大約5至10mg之重量的樣本。如圖12所示，N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶 形式為吸濕性，在至高達約95%相對濕度增加大約12.4重量%。
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式之水溶解性係藉由在所得pH將過量N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形式添加至溶液，且在周圍條件下攪動大約72小時而測定。過濾所得樣本，且藉由該濾液之HPLC分析來測定N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的濃度。結果示於表9。此顯示出非晶形式在SGF中轉化成水合物形式。
實施例9：N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺的非晶形游離鹼形式之化學安定性
N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌昤-6-胺的非晶形游離鹼形式之化學安定性係在開放玻璃小瓶中於各種不同溫度及相對濕度28週期間評估，且所得數據係示於表10。
前述說明僅供理解清晰度，由於本發明範圍內之修改對具有本領域普通技術之人士而言顯而易見，故不應由此理解不必要的限制。
除非內容另外需要，否則本說明書及其後之申請專利範圍全文中，「包含(comprise)」一字及變體(comprises/comprising)應理解為意味包括所述整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何其他整數或步驟或一組整數或步驟。
本說明書全文中，當組成物描述為包括組分或材料時，除非另外描述，否則其意欲表示該組成物亦可基本上由所述組分或材料的之任何組合組成，或由彼等組成。同樣的，當方法描述於包括特定步驟時，除非另外描述，否則意欲表示該等方法亦可基本上由所述步驟之任何組合組成，或由彼等組成。本文例示性揭示之本發明可適於在無本文未特別揭示的任何要素或步驟之下實施。
本文所揭示方法及其個別步驟之實施可手動進行及/或借助於電子設備提供之自動化進行。雖然已參考特定實施態樣描述程序，但具有本領域普通技術之人士將容易明白可使用與該等方法相關之進行該等作用的其他方式。例 如，除非另外說明，否則可在不違背該方法之範圍或精神的情況下改變該等步驟之各種不同順序。另外，一些個別步驟可組合、省略或進一步分成額外步驟。
本文所引用之所有專利、公開案及參考文獻係以全文引用方式併入本文中。在本案揭示及併入專利、公開案及參考文獻矛盾的情況下，應以本案揭示為主導。

Claims (38)

  1. 一種N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之水合物形式，其係以下式表示： 其中x為至少約0.1以及不超過約1.0。
  2. 如申請專利範圍第1項之水合物，其中該水合物包含在約0.4莫耳至約0.8莫耳之範圍的水。
  3. 如申請專利範圍第1項之水合物，其中該水合物包含在約0.7莫耳至約0.85莫耳之範圍的水。
  4. 如申請專利範圍第1項之水合物，其中該水合物係以微差掃描熱量測定法測定之吸熱峰在約78至92℃為特徵。
  5. 如申請專利範圍第1項之水合物，其中該水合物在低於約100℃之溫度進行脫水。
  6. 如申請專利範圍第1項之水合物，其中該水合物形式以實質上如圖5所示之微差掃描熱量測定法為特徵。
  7. 如申請專利範圍第1項之水合物，其包含約0.5%至約4.4%的水。
  8. 如申請專利範圍第1項之水合物，其包含約3.1%至約3.6%的水。
  9. 一種N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶水合物形式，其係以下式表示：
  10. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物形式係以包含在約11.6、20.0、21.5、27.4及28.0±0.1° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵。
  11. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物形式係以包含在約13.0、15.9、17.0、19.5及24.5±0.1° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵。
  12. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該X射線粉末繞射圖案實質上如圖3所示。
  13. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物形式係以微差掃描熱量測定法測定之吸熱峰在約78至92℃為特徵。
  14. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該以微差掃描熱量測定法表示特徵之結晶水合物形式實質上如圖5所示。
  15. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中 該結晶水合物包含約0.1莫耳至約1.0莫耳的水。
  16. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物包含約0.4莫耳至約1.0莫耳的水。
  17. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物包含約0.7莫耳至約0.85莫耳的水。
  18. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物包含約0.5%至約4.4%的水。
  19. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物包含約3.1%至約3.6%的水。
  20. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物形式係以實質上如圖10a所示之13C固態NMR光譜為特徵。
  21. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物形式係以實質上如圖14所示之紅外線光譜為特徵。
  22. 如申請專利範圍第9項之結晶水合物形式，其中該結晶水合物形式係以包含在約3195、3122、2995、2835、1607、1593、1480、1291、1203、1151、1004、877、775、760、646、及614±4cm-1之峰的紅外線光譜為特徵。
  23. 一種N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶無水物形式。
  24. 如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式，其中結晶無水物包含低於0.1莫耳的水。
  25. 如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式，其中結晶無水物包含少於約0.1%的水。
  26. 如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式，其中該結晶無水物形式係以包含在約11.8、21.4、24.8、28.1及28.9±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵。
  27. 如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式，其中該結晶無水物形式係以包含在約13.3、16.2、20.1及27.6±0.2° 2θ之峰的使用Cu Kα輻射之X射線粉末繞射圖案為特徵。
  28. 如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式，其中該X射線粉末繞射圖案實質上如圖7所示。
  29. 如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式，其中該結晶無水物形式係以微差掃描熱量測定法測定之吸熱峰在約180至182℃為特徵。
  30. 一種N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶水合物及無水物形式的混合物。
  31. 一種N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之水合物及無水物形式的混合物。
  32. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第23至29項中任一項之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之結晶無水形式，及藥學上可接受之賦形劑。
  33. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至 22項中任一項之N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺之水合物形式，及藥學上可接受之賦形劑。
  34. 一種藥學組成物，其包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，其中至少10%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺為如申請專利範圍第1至22項中任一項之水合物形式；及藥學上可接受之賦形劑。
  35. 一種藥學組成物，其包含N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，其中至少10%該N-((1S)-1-(7-氟-2-(2-吡啶基)-3-喹啉基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺為如申請專利範圍第9至29項中任一項之結晶形式；及藥學上可接受之賦形劑。
  36. 一種如申請專利範圍第1項之水合物的用途，其用於製造用以治療PI3K介導之病況或失調的藥物。
  37. 一種如申請專利範圍第23項之結晶無水物形式的用途，其用於製造用以治療PI3K介導之病況或失調的藥物。
  38. 如申請專利範圍第36或37項之用途，其中該病況或失調係選自急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)、B細胞淋巴瘤、或乳癌。
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