TW201625637A - 經胺醇取代之２，３－二氫咪唑［１，２－ｃ］喹唑啉衍生物之給藥方案 - Google Patents

經胺醇取代之２，３－二氫咪唑［１，２－ｃ］喹唑啉衍生物之給藥方案 Download PDF

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Abstract

一種式(I)化合物 □其係如本文所定義，其用於預防或治療過度增殖及/或血管生成病症，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。

Description

經胺醇取代之2,3-二氫咪唑[1,2-C]喹唑啉衍生物之給藥方案
本發明係關於式(I)之PI3K抑制劑在根據間歇投與(投藥)方案(regimen，regime)治療過度增殖病症及與血管生成相關之疾病中之用途。
使用PI3K抑制劑係基於PI3K激酶在癌細胞中關鍵信號傳導路徑中之作用之原理。
脂質激酶之PI3K家族生成結合並活化各種細胞靶標之3’-磷酸肌醇，從而起始寬範圍之信號轉導級聯(Vanhaesebroeck等人，2001；Toker，2002；Pendaries等人，2003；Downes等人，2005)。該等級聯最終誘導多種細胞過程之改變，包括細胞增殖、細胞存活、分化、囊泡運輸、遷移及趨化作用。
PI3K可基於結構及受質偏好二者之差異分成三個不同的類別。儘管II類PI3K家族成員與腫瘤生長之調控有關(Brown及Shepherd，2001；Traer等人，2006)，但大量研究一直集中在I類酶及其在癌症中之作用方面(Stauffer等人，2005；Stephens等人，2005；Vivanco及Sawyers，2002；Workman,2004；Chen等人，2005；Hennessy等人，2005；Cully等人，2006)。
在傳統上一直基於蛋白亞單位組成之差異將I類PI3K分成兩個不 同的亞類。IA類PI3K包括與p85調控亞單位家族成員異二聚體化之催化性p110催化性亞單位(p110α、β或δ)。相比之下，IB類PI3K催化性亞單位(p110γ)與不同的p101調控亞單位異二聚體化(由Vanhaesebroeck及Waterfield，1999；Funaki等人，2000；Katso等人，2001綜述)。該等蛋白之C末端區域含有與蛋白激酶具有遠同源性(distant homology)之催化性結構域。PI3Kγ之結構與IA類p110類似，但缺少N末端p85結合位點(Domin及Waterfield，1997)。儘管總體結構類似，但催化性p110亞單位間之同源性係低的至中等的。PI3K同種型間之最高同源性係在激酶結構域之激酶袋(kinase pocket)中。
IA類PI3K同種型經由其p85調控亞單位與活化之受體酪胺酸激酶(RTK)(包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R及Met)或與酪胺酸磷酸化之銜接蛋白(例如Grb2、Cbl、IRS-1或Gab1)締合，從而導致脂質激酶活性受刺激。已顯示，p110β及p110γ同種型之脂質激酶活性之活化係因應與ras癌基因之活化形式之結合而發生(Kodaki等人，1994)。實際上，該等同種型之致癌活性可能需要結合至ras(Kang等人，2006)。相比之下，p110α及p110δ同種型展現不依賴於ras結合而是藉助Akt之組成型活化之致癌活性。
I類PI3K催化PI(4,5)P2[PIP2]轉化成PI(3,4,5)P3[PIP3]。藉由PI3K產生PIP3影響調控及調整細胞增殖、細胞存活、分化及細胞遷移之生物終點之多種信號傳導過程。PIP3結合含普列克受質蛋白同源性(Pleckstrin-Homology)(PH)結構域之蛋白，包括磷酸肌醇依賴性激酶、PDK1及Akt原癌基因產物，使該等蛋白局部化於活性信號轉導區域中且亦直接促成其活化(Klippel等人，1997；Fleming等人，2000；Itoh及Takenawa，2002；Lemmon，2003)。PDK1與Akt之此共局部化有利於Akt之磷酸化及活化。Ser473上Akt之羧基末端磷酸化促進Akt活化環中Thr308之磷酸化(Chan及Tsichlis，2001；Hodgekinson等人， 2002；Scheid等人，2002；Hresko等人，2003)。一旦活化，Akt使直接影響細胞週期進展及細胞存活之路徑之多種調控激酶磷酸化並對其進行調控。
Akt活化之許多效應係經由其影響細胞存活且通常在癌症中失調之路徑之負性調控來介導。Akt藉由調控細胞凋亡及細胞週期機制之組份來促進腫瘤細胞存活。Akt係磷酸化及不活化促細胞凋亡BAD蛋白之若干激酶之一(del Paso等人，1997；Pastorino等人，1999)。Akt亦可經由藉由磷酸化Ser196上之半胱天冬酶9來阻斷細胞色素C-依賴性半胱天冬酶活化而促進細胞存活(Cardone等人，1998)。
Akt在若干層面上影響基因轉錄。Akt介導之Ser166及Ser186上MDM2 E3泛素連接酶磷酸化有利於MDM2之細胞核輸入及泛素連接酶複合物之形成及活化。細胞核MDM2靶向p53腫瘤阻抑因子使其降解，該過程可由LY294002阻斷(Yap等人，2000；Ogawara等人，2002)。藉由MDM2下調p53負性影響p53調控之促細胞凋亡基因(例如Bax、Fas、PUMA及DR5)、細胞週期抑制劑p21Cip1及PTEN腫瘤阻抑因子之轉錄(Momand等人，2000；Hupp等人，2000；Mayo等人，2002；Su等人，2003)。類似地，Akt介導之叉頭轉錄因子(Forkhead transcription factor)FKHR、FKHRL及AFX之磷酸化(Kops等人，1999；Tang等人，1999)有利於其結合至14-3-3蛋白並自細胞核輸出至細胞質液中(Brunet等人，1999)。此叉頭活性之功能不活化亦影響促細胞凋亡及促血管生成基因轉錄，包括Fas配體(Ciechomska等人，2003)、Bim(一個促細胞凋亡Bcl-2家族成員)(Dijkers等人，2000)及血管生成素-1(Ang-1)拮抗劑、Ang-2(Daly等人，2004)之轉錄。叉頭轉錄因子調控細胞週期調節蛋白依賴性激酶(Cdk)抑制劑p27Kip1之表現。事實上，已證實PI3K抑制劑誘導p27Kip1表現，從而導致Cdk1抑制、細胞週期阻滯及細胞凋亡(Dijkers等人，2000)。亦報導Akt使 Thr145上之p21Cip1及Thr157上之p27Kip1磷酸化，有利於其與14-3-3蛋白締合，從而導致細胞核輸出及細胞質保留，以阻止其抑制細胞核Cdks(Zhou等人，2001；Motti等人，2004；Sekimoto等人，2004)。除該等效應以外，Akt使IKK磷酸化(Romashkova及Makarov，1999)，從而導致IκB磷酸化及降解以及隨後NFκB之細胞核易位，從而導致諸如IAP及Bcl-XL等存活基因之表現。
PI3K/Akt路徑亦與藉助與細胞凋亡誘導有關之JNK及p38MAPK MAP激酶阻抑細胞凋亡相關聯。假定Akt經由磷酸化及抑制兩種JNK/p38調控激酶、細胞凋亡信號調控激酶1(ASK1)(Kim等人，2001；Liao及Hung，2003；Yuan等人，2003)及混合譜系激酶3(MLK3)(Lopez-Ilasaca等人，1997；Barthwal等人，2003；Figueroa等人，2003)而阻抑JNK及p38MAPK信號傳導。在經細胞毒性劑處理之腫瘤中觀察到p38MAPK活性之誘導，且其為彼等藥劑誘導細胞死亡所需要(由Olson及Hallahan，2004綜述)。因此，PI3K路徑之抑制劑可促進共投與之細胞毒性藥物之活性。
PI3K/Akt信號傳導之另一作用涉及經由調節糖原合酶激酶3(GSK3)活性來調控細胞週期進展。GSK3活性在休眠細胞中有所升高，在該等細胞中其使Ser286上之細胞週期調節蛋白D1磷酸化，從而靶向該蛋白使其泛素化並降解(Diehl等人，1998)且阻斷進入S期。Akt經由Ser9上之磷酸化來抑制GSK3活性(Cross等人，1995)。此導致細胞週期調節蛋白D1之含量升高，從而促進細胞週期進展。GSK3活性之抑制亦經由活化wnt/β-連環蛋白信號傳導路徑而影響細胞增殖(Abbosh及Nephew,2005；Naito等人，2005；Wilker等人，2005；Segrelles等人，2006)。Akt介導之GSK3磷酸化使得β-連環蛋白穩定及細胞核局部化，此又導致c-myc及細胞週期蛋白D1(其為β-連環蛋白/Tcf路徑之靶標)之表現增加。
儘管PI3K信號傳導為與癌基因及腫瘤阻抑因子二者有關之許多信號轉導網絡所利用，但已將PI3K及其活性與癌症直接聯繫起來。已在膀胱及結腸腫瘤及細胞系中觀察到p110α及p110β同種型之過表現，且過表現通常與PI3K活性增加相關(Bénistant等人，2000)。亦已報導，p110α在卵巢及宮頸腫瘤及腫瘤細胞系以及鱗狀細胞肺癌中過表現。p110α在宮頸及卵巢腫瘤系中之過表現與PI3K活性增加相關(Shayesteh等人，1999；Ma等人，2000)。已在結腸直腸癌中觀察到升高之PI3K活性(Phillips等人，1998)，且已在乳癌中觀察到增加之表現(Gershtein等人，1999)。
在過去的幾年中，已在多種癌症中鑒定出編碼p110α之基因(PIK3CA)之體細胞突變。迄今收集之數據表明，PIK3CA在約32%之結腸直腸癌(Samuels等人，2004；Ikenoue等人，2005)、18%至40%之乳癌(Bachman等人，2004；Campbell等人，2004；Levine等人，2005；Saal等人，2005；Wu等人，2005)、27%之神經膠質母細胞瘤(Samuels等人，2004；Hartmann等人，2005；Gallia等人，2006)、25%之胃癌(Samuels等人，2004；Byun等人，2003；Li等人，2005)、36%之肝細胞癌(Lee等人，2005)、4%至12%之卵巢癌(Levine等人，2005；Wang等人，2005)、4%之肺癌(Samuels等人，2004；Whyte及Holbeck，2006)及高達40%之子宮內膜癌(Oda等人，2005)中突變。亦已報導少突神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤及甲狀腺腫瘤中出現PIK3CA突變(Broderick等人，2004；Garcia-Rostan等人，2005)。基於所觀察到之高突變頻率，PIK3CA係與癌症相關之兩個最頻繁突變基因中之一者，另一者係K-ras。超過80%之PIK3CA突變聚集在兩個蛋白質區域內：螺旋(E545K)及催化性(H1047R)結構域。生物化學分析及蛋白質表現研究已證實，兩種突變均導致增加之組成型p110α催化活性，且實際上係致癌的(Bader等人，2006；Kang等人，2005； Samuels等人，2005；Samuels及Ericson，2006)。近來，已報導，PIK3CA敲除之小鼠之胚胎纖維母細胞在各種生長因子受體(IGF-1、胰島素、PDGF、EGF)下游之信號傳導中具有缺陷，且對藉由各種致癌RTK轉化具有抗性(IGFR、野生型EGFR及EGFR之體細胞活化突變體、Her2/Neu)(Zhao等人，2006)。
活體內PI3K功能研究已證實，siRNA介導之p110β下調抑制裸小鼠中之Akt磷酸化及HeLa細胞腫瘤生長二者(Czauderna等人，2003)。在類似實驗中，亦顯示siRNA介導之p110β下調在活體外及在活體內抑制惡性神經膠質瘤細胞之生長(Pu等人，2006)。可藉由顯性陰性p85調控亞單位抑制PI3K功能來阻斷有絲分裂發生及細胞轉化(Huang等人，1996；Rahimi等人，1996)。亦已在多種癌細胞中鑒定出編碼PI3K之p85α及p85β調控亞單位之基因中導致升高之脂質激酶活性之若干體細胞突變(Janssen等人，1998；Jimenez等人，1998；Philp等人，2001；Jucker等人，2002；Shekar等人，2005)。中和PI3K抗體亦阻斷有絲分裂發生且可在活體外誘導細胞凋亡(Roche等人，1994；Roche等人，1998；Bénistant等人，2000)。使用PI3K抑制劑LY294002及渥曼青黴素(wortmannin)之活體內原理論證研究證實，抑制PI3K信號傳導會減緩活體內腫瘤生長(Powis等人，1994；Shultz等人，1995；Semba等人，2002；Ihle等人，2004)。
I類PI3K活性之過表現或其脂質激酶活性之刺激與對靶向(例如伊馬替尼(imatinib)及曲妥珠單抗(tratsuzumab))及細胞毒性化學治療方法以及放射療法之抗性有關(West等人，2002；Gupta等人，2003；Osaki等人，2004；Nagata等人，2004；Gottschalk等人，2005；Kim等人，2005)。亦已顯示，PI3K活化導致多藥物抗性蛋白-1(MRP-1)在前列腺癌細胞中表現且隨後誘導對化學療法之抗性(Lee等人，2004)。
以下發現進一步強調了PI3K信號傳導在腫瘤生成中之重要性：PTEN腫瘤阻抑因子PI(3)P磷酸酶尤其係人類癌症中最常見之不活化基因(Li等人，1997；Steck等人，1997；Ali等人，1999；Ishii等人，1999)。PTEN使PI(3,4,5)P3脫磷酸成為PI(4,5)P2，藉此拮抗PI3K依賴性信號傳導。含有功能不活化PTEN之細胞具有升高之PIP3含量、高程度之PI3K信號傳導活性(Haas-Kogan等人，1998；Myers等人，1998；Taylor等人，2000)、增加之增殖潛力及降低之對促細胞凋亡刺激之敏感性(Stambolic等人，1998)。功能PTEN之重構阻抑PI3K信號傳導(Taylor等人，2000)、抑制細胞生長及使細胞對促細胞凋亡刺激重新敏感(Myers等人，1998；Zhao等人，2004)。類似地，恢復缺少功能PTEN之腫瘤中之PTEN功能抑制活體內腫瘤生長(Stahl等人，2003；Su等人，2003；Tanaka及Grossman，2003)並使細胞對細胞毒性劑敏感(Tanaka及Grossman，2003)。
至I類PI3K之信號傳導輸入係多樣的且可藉助遺傳分析來推斷。因此，在藉由經典受體酪胺酸激酶(RTK)配體(例如，EGF、胰島素、IGF-1及PDGF)刺激後，在p110α缺陷型鼠類胚胎纖維母細胞(MEF)中AKT之活化受到損害(Zhao等人，2006)。然而，其中p110β經去除或由p110β之激酶失活型對偶基因替代之MEF通常響應經由RTK之生長因子刺激(Jia等人，2008)。相比之下，p110β催化活性為因應GPCR配體(例如LPA)之AKT活化所需要。因此，p110α似乎攜載經典RTK信號傳導中之大多數PI3K信號且負責腫瘤細胞生長、增殖、存活、血管生成及代謝，而p110β介導來自絲裂原及趨化介素之GPCR信號傳導且因此可調控腫瘤細胞增殖、代謝、發炎及侵襲(Vogt等人，2009；Jia等人，2009)。
編碼p110β之基因之突變在腫瘤中極其罕見，但已在許多腫瘤中發現PI3Kβ之擴增(Bénistant等人，2000；Brugge等人，2007)。重要 地，在由PTEN缺陷驅動之小鼠前列腺腫瘤模型中，顯示p110α之去除對腫瘤形成沒有效應(Jia等人，2008)。另外，在p110β而非p110α之PTEN缺陷型人類癌細胞系(例如，PC-3、U87MG及BT549)中，抑制AKT之下游活化、細胞轉化及PTEN缺陷型細胞及腫瘤異種移植物之生長(Wee等人，2008)。遺傳研究已表明p110β之激酶活性在由PTEN喪失造成之細胞轉化中係必需的。例如，返回添加激酶失活的p110β而非其野生型對應物，在內源性p110β缺乏之PTEN缺陷型PC3細胞中形成受損之病灶(Wee等人，2008)。該等研究證實PTEN缺陷型腫瘤細胞依賴於p110β及其用於信號傳導及生長之催化性活性。
通常在許多癌症中發現腫瘤阻抑基因PTEN之遺傳改變(Liu等人，2009)，例如子宮內膜癌(43%)、CRPC(35-79%)、神經膠質瘤(19%)及黑色素瘤(18%)。在子宮內膜癌之情形下，證實共存之PIK3CA及PTEN遺傳改變(Yuan及Cantley,2008)。除突變以外，已發現PIK3CA之擴增及由各種分子機制引起之PTEN功能喪失。例如，分別在30-50%及35-60%之胃癌患者中發現PIK3CA之擴增及PTEN之功能喪失，但據報導PIK3CA及PTEN之突變率小於各自之7%(Byun等人，2003；Oki等人，2006；Li等人，2005；Sanger Database)。
儘管腫瘤類型之亞組僅依賴於PI3Kα信號傳導，但其他腫瘤依賴於PI3Kβ信號傳導或依賴於PI3Kα及PI3Kβ信號傳導二者之組合。
因此，業內仍需要展現PI3Kα及PI3Kβ同種型二者之平衡抑制之PI3K抑制劑。具體而言，業內需要展示抵抗PI3Kα及PI3Kβ之等效(即平衡)抑制活性以獲得期望之治療效應且同時呈現對患者無不利事件/效應或不利事件/效應有所減少之PI3K抑制劑。
本申請者先前已發現顯示對PI3Kα及PI3Kβ同種型二者之平衡抑制之化合物(參見WO2012/062748)。
基於所預料之作用模式，PI3K抑制劑對腫瘤中PI3K路徑之有效 阻抑對於達成適宜或改良之治療功效(例如對於增加之腫瘤殺傷功效及/或對於更好之疾病控制)可能係必需的及/或有利的。
另外，PI3K除在腫瘤形成、腫瘤生長、存活及轉移中之重要作用以外，其亦調控許多正常細胞及器官之發育、代謝及生物功能。因此，研發用於治療癌症之PI3K抑制劑面對生成充足的治療窗口(經由對腫瘤細胞增殖及存活之充足抑制)、同時維持可接受之毒理學檔案(藉由允許正常細胞及器官在充足程度上起作用)之挑戰。實際上，目前臨床上正研發之大多數PI3K抑制劑在證實實質抗腫瘤功效之前顯示顯著副效應及嚴重不利事件(例如高血糖症、GI毒性、肝毒性、肺炎、肺囊蟲性肺炎(Pneumocystis pneumonia，PCP)等)。一些毒性與作用模式相關。因此，臨床上急需提供如下之新穎治療選項： -有效阻抑腫瘤細胞中之PI3K路徑，從而可引起充足的或改良之治療功效(例如增加之腫瘤殺傷功效及/或更好之疾病控制)，及/或 -在服用PI3K抑制劑來治療與血管生成相關之過度增殖病症及/或疾病之患者中維持或改良毒理學檔案(例如降低某些副效應及/或某些不利事件之發病率及嚴重性)。
本申請者已驚奇地發現針對PI3K抑制劑之投與、具體而言針對如本文所闡述之式(I)之PI3K抑制劑之投與的有利投藥方案，該方案-相對於連續投藥改良腫瘤組織中PI3K路徑之阻抑及/或改良治療功效(例如增加之腫瘤殺傷功效及/或更好之疾病控制)，及/或-在服用式(I)化合物來治療與血管生成相關之過度增殖病症及/或疾病之患者中維持或改良毒理學檔案(例如藉由降低在連續投藥下觀察到之某些副效應及/或某些不利事件之發病率及嚴重性)。
因此，在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物
其中：R1代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2代表以下結構之雜芳基：
其視情況經1個、2個或3個R6基團取代，其中：*代表該雜芳基與通式(I)之化合物之其餘部分之附接點，X代表N或C-R6，X’代表O、S、NH、N-R6、N或C-R6，前提係當X及X’皆為C-R6時，則一個C-R6為C-H；R3係甲基；R4係羥基；R5及R5’相同或不同且彼此獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子且其可視情況經1個或多個R6’基團取代；每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1- C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代；每次出現之R6’可相同或不同且獨立地係C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7；每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；n係1之整數且m係1之整數；前提係當-該R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表以下結構時：
其中*代表與通式(I)之結構之其餘部分之附接點，則- 以下結構之該R2雜芳基：
不為：
其中*代表與通式(I)之結構之其餘部分之附接點，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物；該式(I)化合物用於預防或治療過度增殖及/或血管生成病症，其中在每一投與循環中將式(I)化合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
本發明之第二態樣係關於如本文所定義之式(I)化合物之用途，其用於製造用以預防或治療過度增殖及/或血管生成病症之醫藥，其中在每一投與循環中將式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
本發明之第三態樣係關於預防或治療過度增殖及/或血管生成病症之方法，其包含在每一投與循環中向罹患該病症之患者投與如本文所定義之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物達1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
根據本發明之另一態樣，提供治療有需要之患者之至少一種病理學狀態之方法，其包含向患者投與(在每一投與循環中)藥理學上有效劑量之如本文所定義之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物達1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
根據本發明之另一態樣，提供抑制個體之PI3K之方法，其包含向該個體投與(在每一投與循環中)有效劑量之通式(I)之化合物、如本文所定義係式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物達1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
本發明亦係關於包裝，其包含通式(I)之化合物之醫藥組合物以及投與該組合物(在每一投與循環中)達1至5天之時段、隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑之說明書。
A. 定義
如本文所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」或「鹵基」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈或具支鏈的飽和單價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構物。具體而言，該基團具有1個、2個或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為較佳地意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈的飽和單價烴基團，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構物。
術語「C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳地意指如上文所 定義之直鏈或具支鏈的飽和單價烷基，其中氫原子中之一或多者相同或不同地由如上文所定義之C1-C6-烷氧基替代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙基氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊基氧基烷基、異戊基氧基烷基、己基氧基烷基，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，或其異構物。
術語「C2-C6-烯基」應理解為較佳地意指含有一或多個雙鍵且具有2個、3個、4個、5個或6個碳原子、具體而言2個或3個碳原子(「C2-C3-烯基」)之直鏈或具支鏈的單價烴基團，應瞭解在該烯基含有一個以上雙鍵之情形下，則該等雙鍵可彼此分離或與彼此共軛。該烯基係(例如)乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、 (Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。具體而言，該基團係乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6-炔基」應理解為較佳地意指含有一或多個三鍵且含有2個、3個、4個、5個或6個碳原子、具體而言2個或3個碳原子(「C2-C3-炔基」)之直鏈或具支鏈的單價烴基團。該C2-C6-炔基係(例如)，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1- 甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。具體而言，該炔基係乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C6-環烷基」應理解為較佳地意指含有3個、4個、5個或6個碳原子之飽和單價單環或二環烴環。該C3-C6-環烷基係(例如)單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基或二環烴環，例如全氫并環戊二烯(perhydropentalenylene)或十氫萘環。該環烷基環可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中該環與該分子其餘部分之間之鍵可結合至該環之任一碳原子，不論該環係飽和或不飽和的。
術語「伸烷基」應理解為較佳意指具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之視情況經取代之烴鏈(或「系鏈(tether)」)，即視情況經取代之-CH2-(「亞甲基」或「一元系鏈」或例如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(「伸乙基」、「二亞甲基」或「二元系鏈」)、-CH2-CH2-CH2-(「伸丙基」、「三亞甲基」或「三元系鏈」)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸丁基」、「四亞甲基」或「四元系鏈」)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸戊基」、「五亞甲基」或「五元系鏈」)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(「伸己基」、「六亞甲基」或「六元系鏈」)基團。具體而言，該伸烷基系鏈具有1個、2個、3個、4個或5個碳原子、更具體而言1個或2個碳原子。
術語「3至8員雜環烷基」應理解為意指飽和單價單環或二環烴環，其含有2個、3個、4個、5個、6個或7個碳原子及一或多個選自以下之含雜原子之基團：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-基團或鹵基-C1-C6-烷基；該雜環烷基可經由 碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部分。
具體而言，該3至8員雜環烷基可含有2個、3個、4個、5個、6個或7個碳原子及一或多個上文所提及含雜原子之基團(「3至8員雜環烷基」)，更具體而言該雜環烷基可含有4個或5個碳原子及一或多個上文所提及含雜原子之基團(「5至7員雜環烷基」)。
具體而言(但不限於)，該雜環烷基可為(例如)4員環，例如氮雜環丁基、氧雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、二氧雜環戊二烯基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或三噻烷基；或7員環，例如二氮雜環庚基環。視情況，該雜環烷基可為苯並稠合的。
該雜環基可為二環，例如(但不限於)5,5員環，例如六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)環；或5,6員二環，例如六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環或例如8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基環。
如上文所提及，該含有氮原子之環可為部分不飽和環，即，其可含有一或多個雙鍵，例如(但不限於)2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基環；或其可經苯並稠合，例如(但不限於)二氫異喹啉基環。
術語「芳基」應理解為較佳地意指具有6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個碳原子之芳族或部分芳族單價單環或二環或三環烴環(「C6-C14-芳基」)、具體而言具有6個碳原子之環(「C6-芳基」)(例如苯基或聯苯基團)或具有9個碳原子之環(「C9-芳基」)(例如二氫茚基或茚基)或具有10個碳原子之環(「C10-芳基」)(例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基)或具有13個碳原子之環(「C13-芳基」)(例如茀基)或具有14個碳原子之環(「C14-芳基」)(例如蒽基)。芳基之具體實例係以下可能結構中之一者：
其中z代表O、S、NH或N(C1-C6-烷基)，且*指示該芳基與分子其餘部分之附接點。
術語「雜芳基」應理解為較佳意指具有5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個或14個環原子、具體而言5個或6個或9個或10個原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、二環或三環芳香族環系統(「5至14員雜芳基」)，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且另外在每一情形下可經苯並稠合。
具體而言，該雜芳基具有以下結構：
其視情況經1個、2個或3個R6基團取代，其中：*代表該雜芳基與如上文所定義之通式(I)之化合物之其餘部分之附接點，X代表N或C-R6，X’代表O、S、NH、N-R6、N或C-R6，- 每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代；- 每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷 基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；- 每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基。
更具體而言，該雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等及其苯並衍生物(例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等)；或吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯並衍生物(例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等)；或氮基、吲嗪基、嘌呤基等及其苯並衍生物；或啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、喋啶基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩喔嗪基、基或氧呯基等。
一般而言且除非另有提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構物形式，例如其位置異構物。因此，對於一些闡釋性非限制性實例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
本文通篇中所用術語「C1-C6」在(例如)「C1-C6-烷基」或「C1-C6-烷氧基」之定義的背景下應理解為意指具有1個至6個之有限數目之碳原子、即1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子的烷基。應進一 步瞭解，該術語「C1-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；具體而言C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更具體而言C1-C4；在「C1-C6-鹵基烷基」或「C1-C6-鹵基烷氧基」之情形下，甚至更具體而言C1-C2。
類似地，如本文所用，本文通篇中所用術語「C2-C6」在(例如)「C2-C6-烯基」及「C2-C6-炔基」之定義的背景下應理解為意指具有2個至6個之有限數目之碳原子、即2個、3個、4個、5個或6個碳原子的烯基或炔基。應進一步瞭解，該術語「C2-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；具體而言C2-C3。
此外，如本文所用，本文通篇中所用術語「C3-C6」在(例如)「C3-C6-環烷基」之定義的背景下應理解為意指具有3個至6個之有限數目之碳原子、即3個、4個、5個或6個碳原子的環烷基。應進一步瞭解，該術語「C3-C6」應闡釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；具體而言C3-C6。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫係經來自所指示基團之選擇替代，前提係不超過現有情況下該指定原子之正常價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。
術語「視情況經取代」意指使用指定基團(group或radical)或部分之可選取代。
環系統取代基意指附接至芳香族或非芳香族環系統且(例如)替代該環系統上之可用氫之取代基。
如本文中所使用，術語「一或多次」在(例如)本發明化合物(例如化合物A、B或C)之取代基之定義中應理解為意指「1次、2次、3 次、4次或5次、具體而言1次、2次、3次或4次、更具體而言1次、2次或3次、甚至更具體而言1次或2次」。
倘若本文中使用詞語組份、化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式，則此亦意指單一組份、化合物、鹽、多晶形物、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
術語「羰基」係指藉由雙鍵結合至分子之碳原子之氧原子。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，此取決於所期望各個取代基之位置及性質。不對稱碳原子可以(R)及/或(S)組態存在，從而在單一不對稱中心之情形下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下產生非鏡像異構物混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞給定鍵受限旋轉而存在，例如，毗連指定化合物之兩個經取代芳香族環之中心鍵。環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。所有該等組態(包括鏡像異構物及非鏡像異構物)皆意欲包括在本發明之範圍內。較佳化合物係彼等產生較合意生物活性者。本發明化合物之單獨的、純淨的或經部分純化之異構物及立體異構物或外消旋或非鏡像異構物混合物亦包括在本發明之範圍內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。
互變異構物有時稱作質子移位互變異構物，其係兩種或更多種藉由氫原子之遷移伴隨一或多個單鍵及一或多個毗鄰雙鍵之切換相關之化合物。本發明化合物可以一或多個互變異構物形式存在。例如，式I化合物可以互變異構物形式Ia、互變異構物形式Ib或互變異構物形式Ic存在或可以該等形式中之任一者之混合物存在。所有該等互變異構物形式皆意欲包括在本發明之範圍內。
本發明亦係關於本文所揭示化合物之有用形式，例如各實例之所有化合物之醫藥上可接受之鹽、共沈澱物、代謝物、水合物、溶劑合物及前藥。術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。醫藥上可接受之鹽包括彼等藉由使以鹼形式起作用之主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽而獲得者，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸之鹽。醫藥上可接受之鹽亦包括彼等主要化合物以酸形式起作用且與合適鹼反應而形成(例如)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及氯鹽者。熟悉此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與合適的無機或有機酸經由多種習知方法中之任一者反應來製備。另一選擇為，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適宜鹼經由多種已知方法來製備。
本發明化合物之代表性鹽包括藉由熟悉此項技術者所熟知之方式自(例如)無機或有機酸或鹼形成之習用無毒性鹽及四級銨鹽。例如，該等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸 鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
鹼鹽包括鹼金屬鹽，例如鉀鹽及鈉鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；及與有機鹼之銨鹽，例如二環己基胺及N-甲基-D-葡萄糖胺。另外，鹼性含氮基團可用諸如以下試劑進行四級銨化：低碳數烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯或硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴化物及苯乙基溴化物及其他。
出於本發明之目的，溶劑合物係溶劑與本發明化合物之呈固態形式之複合物。實例性溶劑合物可包括(但不限於)本發明化合物與乙醇或甲醇之複合物。水合物係溶劑為水之特定溶劑合物形式。
除非另有說明，否則視情況如本文所述取代之組份可在任一位置處彼此獨立地取代一或多次。當任一變量在任一組份中出現一次以上時，每一定義均係獨立的。
除非另有說明，否則本文所提及雜芳基或雜環基可在任一可能位置處(例如在任一可取代環碳或環氮原子處)經其給定取代基或母體分子基團取代。類似地，應瞭解，若在化學上適宜，則任一雜芳基或雜環基均可經由任一適宜原子附接至分子之其餘部分。除非另有說明，否則假定具有本文所提及不飽和化合價之雜芳基環的任一雜原子具有氫原子以使該等化合價飽和。除非另有說明，否則含有可四級銨化胺基型或亞胺基型環氮原子(-N=)之環在該等胺基型或亞胺基型環氮原子上較佳可不經所提及取代基或母體分子基團四級銨化。
較佳化合物係產生更合意生物活性之彼等。本發明化合物之單 獨的、純淨的或經部分純化之異構物及立體異構物或外消旋或非鏡像異構物混合物亦包括在本發明之範圍內。該等物質之純化及分離可藉由熟習此項技術者已知之標準技術來實現。
光學異構物可藉由根據習用方法(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽，或形成共價非鏡像異構物)拆分外消旋混合物獲得。適宜酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如，藉由層析或分級結晶)分離成其個別非鏡像異構物。然後自所分離非鏡像異構物鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構物之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之對掌性層析(例如，對掌性HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使鏡像異構物之分離最大化。適宜對掌性HPLC管柱(尤其例如Chiracel OD及Chiracel OJ)係由Diacel製造，其皆可以常規方式選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成來獲得。
若在本發明之背景下提及「實施例」，則應瞭解其包括複數個可能組合。
為限制彼此不同類型之異構物，參照IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明亦包含本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子替代者。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別為例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形 式，例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如3H或14C)者，可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。含氚及碳-14(亦即14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性從而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需要減少，且因此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所闡述之製備使用適宜試劑之適宜同位素變化形式來製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構物，其呈單一立體異構物或呈該等立體異構物之任何比率的任何混合物。本發明化合物之單一立體異構物(例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物)的分離可藉由任何適宜新式方法(例如層析，尤其對掌性層析)來達成。
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構物，其呈單一互變異構物或呈該等互變異構物之任何比率的任何混合物形式。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶形物，其呈單一多晶形物或呈任何比率之一種以上多晶形物之混合物。
術語「連續投藥」、「每日投藥」或「連續治療」應理解為如下投藥方案：其中自利用PI3K抑制劑治療開始之日期直至利用PI3K抑制劑之治療完成及/或停止之日期為止，每天(即沒有不投與PI3K抑制劑之日期)投與PI3K抑制劑之劑量，或在PI3K抑制劑之兩個連續劑量之投與之間不超過一天。一天應理解為24小時之時段。劑量之投與可在任一時段(例如上午、下午、晚上等)或在當天之任一時間進行。在利用PI3K抑制劑進行治療期間，PI3K抑制劑之劑量之投與可在每一天當天之同一時間或時段進行。在利用PI3K抑制劑進行治療期間，投與可在每一天當天之不同時段或時間進行。PI3K抑制劑之每日投藥可 在每一天以PI3K抑制劑之一個單一劑量(即每天一次)或以PI3K抑制劑之兩個或更多個劑量(每天兩次、每天三次等)進行。
術語「間歇投藥(時間表)」、「間歇投與」應理解為包含以下之投藥方案/時間表：- 每天投與PI3K抑制劑之劑量達1至5天之時段之時段，- 隨後不投與PI3K抑制劑或投與安慰劑之3至6天之時段，該兩個時段之總天數一起構成「投與循環」。
出於本發明之目的，在投與循環期間投與PI3K抑制劑之日期亦可稱為「給藥日」。出於本發明之目的，在投與循環期間不投與PI3K或投與安慰劑之日期亦可稱為「停藥日」。
因此，本發明之間歇投藥可闡述為以下：- 在投與循環中，給藥1至5天(其中每天均投與PI3K抑制劑)，- 隨後停藥3至6天(其中不投與PI3K抑制劑或投與安慰劑)，根據本發明之給藥日及停藥日之任何亞組合可以相同方式表示(例如兩個給藥日隨後5停藥日)。
本發明之間歇投藥亦可闡述為以下：在投與循環中，給藥1至5天/停藥3至6天。根據本發明之給藥日及停藥日之任何亞組合可以相同方式表示(例如給藥2天/停藥5天)。
本發明之間歇投藥亦可闡述為以下：- 投與PI3K抑制劑達1至5個連續天數；- 隨後不投與PI3K抑制劑之3至6天之時段。
根據本發明之連續的投與PI3K抑制劑之日期(給藥日)及不投與PI3K之日期(停藥日)之任何亞組合可以相同方式表示(例如投與PI3K抑制劑達兩個連續日，隨後在5天之時段中不投與PI3K抑制劑)。
含有PI3K抑制劑之劑量之投與可在當天之任一時段(例如上午、下午、晚上等)或在任一時間進行。在利用PI3K抑制劑之治療期間， PI3K抑制劑之劑量之投與可在投與PI3K之每一天當天之同一時間或時段進行。在利用PI3K抑制劑之治療期間，投與可在投與PI3K之每一天當天之不同時段或時間進行，在該情形下在兩個連續日中投與PI3K抑制劑之間消逝之時間可小於或大於24小時。PI3K抑制劑之每日投藥可在投與其之每一天以PI3K抑制劑之一個單一劑量(即每天一次)或在投與其之每一天以PI3K抑制劑之兩個或更多個劑量(每天兩次、每天三次等)進行。
術語「投與循環」應理解為包含以下之總天數：- 每天投與PI3K抑制劑之劑量達1至5天之時段之時段，-隨後不投與式(I)化合物或投與安慰劑之3至6天之時段，其中該投與循環耗費總共4天(即1個給藥日隨後3個停藥日)至11天(即5個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
自利用PI3K抑制劑治療之日期開始直至完成及/或停止利用PI3K抑制劑之治療之日期為止，可能必須實施一或多個本發明投與循環(即間歇投藥)以達成適宜或改良之治療效應(在該情形下，根據本發明，其亦可闡述為「治療係重複X個投與循環」，X為介於1與4之間之任一數值(即總共2至5個投與循環)，或根據本發明，當投與循環由7天組成時，其亦可闡述為「治療係重複(每週)X個週」，X為介於1與4之間之任一數值)。例如，基於(例如)本說明書中所提供之非限制性實例及/或基於患者對治療之反應及/或易於獲得之適宜技術/方法，熟習此項技術者習知如何建立投與循環及(若需要)(例如在治療期間)如何調節可能需要之投與循環數。
術語「中斷」或「中斷時段」應理解為在投與循環之後或在其之前不投與式(I)化合物或投與安慰劑之一或多天(通常4至8天)。例如，在完成投與循環後(即在3至6個停藥日後)，正常細胞中PI3K激酶 功能之恢復可能需要額外4至8天，之後開始新的投與循環。其亦可闡述為(例如)「4至8天不投與PI3K抑制劑」或根據本發明之任一中斷時段進行適當調整。當中斷時段由7天組成時，其亦可闡述為(例如)「1週不投與PI3K抑制劑」。
例如，在本發明之具體實施例中，當根據給藥2天/停藥5天的間歇時間表(其中將投與循環重複三次，隨後係7天之中斷時段)投與用於治療癌症之PI3K抑制劑(例如化合物A1)時，其亦可闡述為以下：-將治療癌症之PI3K投與兩個連續日，隨後在5天之時段中不投與PI3K抑制劑，每週重複該治療達3週，隨後1週不投與PI3K抑制劑。
本發明之所有具體實施例皆可根據上述實例來闡述，根據如針對所述實施例定義之給藥日、停藥日、投與循環之最後重複及中斷時段之最後額外日期的各別數量來適當地調整。
如本文通篇(例如在定義其中投與式(I)化合物(向患者)(即給藥日)之天數(在每一投與循環中)之背景下)所使用，術語「1至5天」應理解為意指1個、2個、3個、4個或5個連續日。應進一步瞭解，該術語「1至5天」應闡釋為其中所包含之任一子範圍，例如1至4天、1至3天、1至2天、2至5天、2至4天、2至3天、3至5天、3至4天、4至5天等。本發明係關於所有該等子範圍。
類似地，如本文通篇(例如在定義其中不投與式(I)化合物(向患者)或投與安慰劑(即停藥日)之天數(在每一投與循環中)之背景下)所使用，術語「3至6天」應理解為意指3個、4個、5個或6個連續日。應進一步瞭解，該術語「3至6天」應闡釋為其中所包含之任一子範圍，例如3至6天、3至5天、3至4天、4至6天、4至5天、5至6天等。本發明係關於所有該等子範圍。
現將參考附圖來闡述本發明。
圖1.利用化合物A1之不同投藥時間表治療之GXA3027患者源性胃腫瘤模型中之PI3K路徑抑制。
將患者源性GXA 3027胃癌細胞以皮下方式(s.c.)植入NMRI裸小鼠上。當腫瘤達到約700mm3之大小時，以75mg/kg、QD(每天一次，A及D)或450mg/kg、QW(每週一次，B及E)或200mg/kg給藥2天/停藥5天(C及F)給予化合物A1。利用所指示劑量及投藥時間表經口投與化合物A1。評價腫瘤中p-AKT(A、B及C)及p-RAS40(D、E及F)之含量。
圖2. 在經化合物A1之不同投藥時間表治療之具有GXA3027腫瘤之小鼠中血漿中之PI3K抑制劑化合物A1暴露及腫瘤中之p-PRAS40之關係。
化合物A1之連續及間歇治療之PK/PD關係。在第1次投與後之指示時間量測化合物A1之暴露(A)及p-PRAS40之抑制(B)。
圖3.藉由利用不同時間表投藥之化合物A1對腫瘤存活之活體內抑制。
將患者源性GXA 3027胃癌細胞以皮下方式(s.c.)植入NMRI裸小鼠上。當腫瘤達到約700mm3之大小時，以75mg/kg、QD(每天一次連續地，A及D)或450mg/kg、QW(每週一次，B及E)或200mg/kg給藥2天/停藥5天(C及F)給予化合物A1。以指示劑量及投藥時間表每天一次經口投與化合物A1。評價腫瘤中經活化半胱天冬酶3(A、B及C)、經裂解PARP(D、E及F)之含量及腫瘤生長抑制以及反應率(G)。
圖4.在裸大鼠中在KPL4乳房腫瘤細胞系異種移植物模型中化合物A1之功效。
將KPL4細胞以皮下方式(s.c.)植入裸大鼠上。當腫瘤達到約30mm2之大小時，隨機分配該等動物且以15mg/kg、QD連續地或105mg/kg、QW(每週一次)或55mg/kg給藥2天/停藥5天給予化合物A1。 A)腫瘤生長抑制曲線；B)在治療時段期間之體重變化；C)治療結束時之腫瘤重量。
圖5.在裸小鼠中在患者源性GXA3027胃癌異種移植物模型中化合物A1之功效。
將患者源性GXA 3027胃癌細胞以皮下方式(s.c.)植入NMRI裸小鼠上。當腫瘤達到約140mm3之大小時，隨機分配該等動物且利用如表7中所指示之投藥方案及時間表作為單一藥劑或與順鉑及卡培他濱組合給予化合物A1。呈現治療結束時每一個別動物之腫瘤重量。另外，利用等式[1-(T-T0/C-T0)]×100計算相對腫瘤生長抑制(TGI)，其中T及C分別代表治療組(T)及對照組(C)中腫瘤之平均大小，且T0係指隨機分配時之腫瘤大小。另外，藉助臨床使用之RECIST準則評估治療反應；作為具有完全反應或部分反應之動物之百分比計算反應率(RR)。
根據本發明之實施例，PI3K抑制劑係上述式(I)化合物，其中R1代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2代表以下結構之雜芳基：
其中：*代表該雜芳基與通式(I)之結構之其餘部分之附接點；R3係甲基；R4係羥基；R5及R5’相同或不同且彼此獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C3-C6- 環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子且其可視情況經1個或多個R6’基團取代；每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代；每次出現之R6’可相同或不同且獨立地係C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7；每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；n係1之整數且m係1之整數；前提係當-該R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表以下結構時：
其中*代表與通式(I)之結構之其餘部分之附接點，則- 以下結構之該R2雜芳基：
不為：
其中*代表與通式(I)之結構之其餘部分之附接點，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
根據本發明之實施例，上述式(I)化合物係選自由以下組成之群： N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-{8-[2-羥基-3-(硫嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-{8-[3-(二甲基胺基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
6-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
6-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
2-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺
2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺
2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽
2-胺基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物.
根據本發明之實施例，上述式(I)化合物係選自由以下組成之群： N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物.
根據本發明之實施例，PI3K抑制劑係上述式(I)化合物，其中：R1代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2代表以下結構之雜芳基：
其中：*代表該雜芳基與通式(I)之結構之其餘部分之附接點，且X代表N或C-R6；R3係甲基；R4係羥基；R5及R5’相同或不同且彼此獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子且其可視情況經1個或多個R6’基團取代；每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或- NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代；每次出現之R6’可相同或不同且獨立地係C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7；每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；n係1之整數且m係1之整數；或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
根據實施例，式(I)化合物係選自由以下組成之群： 6-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺
6-胺基-N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺
6-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺
2-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺
2-胺基-N-{8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺
2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺
2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽
2-胺基-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
根據較佳實施例，上述式(I)化合物係N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據較佳實施例，上述式(I)化合物係N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽或其混合物。
根據較佳實施例，上述式(I)化合物係N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1天、2天、3天、4天或5天之時段，隨後在3天、4天、5天或6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共4天(即1個給藥日隨後3個停藥日)至11天(即5個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1天、2天、3天、4天或5天之時段，隨後在4天、5天或6天之時段中不投與式(I)化 合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共5天(即1個給藥日隨後4個停藥日)至11天(即5個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與2天、3天或4天之時段，隨後在4天、5天或6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共6天(即2個給藥日隨後4個停藥日)至10天(即4個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1天、2天或3天之時段，隨後在4天、5天或6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共5天(即1個給藥日隨後4個停藥日)至9天(即3個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1至4天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共4天(即1個給藥日隨後3個停藥日)至10天(即4個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1至4天之時段，隨後在4至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共5天(即1個給藥日隨後4個停藥日)至10天(即4個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1至4天之時段，隨後在4至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共4天(即1個給藥日隨後3個停藥日)至10天(即4個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1至2天之時 段，隨後在5至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共6天(即1個給藥日隨後5個停藥日)至8天(即2個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1天之時段(即1個給藥日)，隨後在3至6天之時段(3至6個停藥日)中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共4天(即1個給藥日隨後3個停藥日)至7天(即1個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與2天之時段(即2個給藥日)，隨後在3至6天之時段(3至6個停藥日)中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共5天(即2個給藥日隨後3個停藥日)至8天(即2個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與3天之時段(即3個給藥日)，隨後在3至6天之時段(3至6個停藥日)中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共6天(即3個給藥日隨後3個停藥日)至9天(即3個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與4天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共7天(即4個給藥日隨後3個停藥日)至10天(即4個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共8天(即5個給藥日隨後3個停藥日)至11天(即5個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與1天之時段(即1個給藥日)，隨後在4至6天之時段(4至6個停藥日)中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共5天(即1個給藥日隨後4個停藥日)至7天(即1個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與2天之時段(即2個給藥日)，隨後在4至6天之時段(4至6個停藥日)中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共6天(即2個給藥日隨後4個停藥日)至8天(即2個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與3天之時段(即3個給藥日)，隨後在4至6天之時段(4至6個停藥日)中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共7天(即3個給藥日隨後4個停藥日)至9天(即3個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與4天之時段，隨後在4至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共8天(即4個給藥日隨後4個停藥日)至10天(即4個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
根據實施例，在每一投與循環中將式(I)化合物投與5天之時段，隨後在4至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。該投與循環耗費總共9天(即5個給藥日隨後4個停藥日)至11天(即5個給藥日隨後6個停藥日)來完成，此端視給藥日及停藥日之數量而定。
本發明之其他實施例係如表A中所闡述，其中在每一投與循環中將式(I)化合物投與如第一行中定義之「給藥」日之時段，隨後在如第二行中所闡述之「停藥」日之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑 (對於每一實施例，完成投與循環所耗費之天數示於表A之第四行中)：
對於表A之實施例，投與循環可實施一或多次，例如投與循環可實施1次、2次、3次、4次或5次，隨後不投與式(I)化合物之4至8天(例如4天、5天、6天、7天或8天)之可選中斷時段。
根據較佳實施例，在給藥日中每日一次投與式(I)化合物。
根據實施例，根據1個給藥日隨後6個停藥日的投藥時間表每日一次投與式(I)化合物達21天，隨後不利用PI3K抑制劑治療之4至8天(中斷時段)。
根據實施例，根據2個給藥日隨後5個停藥日的投藥時間表每日一次投與式(I)化合物達21天，隨後不利用PI3K抑制劑治療之4至8天(中斷時段)。
根據實施例，根據2個給藥日隨後5個停藥日的投藥時間表每日一次投與式(I)化合物達21天，隨後不利用PI3K抑制劑治療之7天(中斷時段)。
根據實施例，根據3給藥日隨後4停藥日的投藥時間表每日一次投與式(I)化合物達21天，隨後不利用PI3K抑制劑治療之4至8天(中斷時段)。
根據實施例，根據4給藥日隨後3停藥日的投藥時間表每日一次投與式(I)化合物達21天，隨後不利用PI3K抑制劑治療之4至8天(中斷時段)。
根據實施例，將投與循環實施一或多次，例如1次、2次、3次、4次或5次。
根據實施例，將投與循環實施1次、2次、3次或4次，隨後在4至8天(例如4天、5天、6天、7天或8天)之中斷時段中不投與式(I)化合物。
劑量及投與
基於已知用於評估可用於治療過度增殖性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術、藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑒定病況之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病況之已知藥劑之結果進行比較，可容易地確定本 發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。欲在該等病況中一者之治療中投與之活性成份的量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之具體化合物及劑量單元、投與模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病況之性質及嚴重程度。
當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將隨主治診斷醫師所確定之病況之性質及嚴重性、所使用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟悉此項技術者使用習用治療測試來確定。
一般而言，經口投與式(I)化合物。
根據實施例，經口投與式(I)化合物。
如本文所使用，術語「有效日劑量」係在根據投藥方案投與化合物之日期所投與之該化合物之有效每日量。
在本發明中，通式(I)之化合物之有效日劑量在約50mg/天至約400mg/天之範圍內，較佳地約100mg/天至約300mg/天，更佳地約150mg/天至約250mg/天，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg或400mg(所有皆每天)之特定日劑量。
如本文所使用，術語「劑量單元」係指在每一投藥週期中投與之化合物之量。
通式(I)之化合物之個別劑量單元較佳在約50mg至約400mg之範圍內，更佳地約100mg至約300mg，甚至更佳地約150mg至約250mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg或400mg。
為達成某一有效日劑量，患者可服用含有通式(I)之化合物之總量之一個劑量單元或合計達期望有效日劑量之兩個或更多個劑量單 元。
如本文所使用，術語每一投與循環中之「總量」係指在每一投與循環中在投與化合物之當天所投與之該化合物之累積量(即給藥日中之總累積量)。
根據實施例，在每一投與循環中以約200mg至約1000mg之總量投與式(I)化合物。
根據實施例，在每一投與循環中以約300mg至約900mg之總量投與式(I)化合物。
根據實施例，在每一投與循環中以約400mg至約800mg之總量投與式(I)化合物。
根據實施例，式(I)化合物係在投與其之日期以約50mg/天至約400mg/天之量投與。
根據實施例，式(I)化合物係在投與其之日期以約100mg/天至約400mg/天之量投與。
根據實施例，式(I)化合物係在投與其之日期以約100mg/天至約300mg/天之量投與。
根據實施例，式(I)化合物係在投與其之日期以約150mg/天至約250mg/天之量投與。
組合療法
本發明化合物可根據本發明之投藥方案作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥藥劑組合來投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦係關於該等組合。例如，本發明化合物可與已知抗過度增殖劑或其他指示劑及諸如此類以及其混合物及組合進行組合。其他指示劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、DNA-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素 劑。
其他醫藥藥劑可為阿地白介素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿發隆(alfaferone)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、別嘌醇鈉(aloprim)、帕洛諾司瓊(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、多拉司瓊(anzmet)、阿法達貝泊汀(aranesp)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或泰斯卡介苗(tice BCG)、苯丁抑制素(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉、貝沙羅汀(bexarotene)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降鈣素(calcitonin)、阿侖珠單抗(campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、西福松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、檸檬酸柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、地卡特隆(decadron)、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、狄波美(depomedrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、乙烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、伊利嘉德(eligard)、埃立特(elitek)、易倫思(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星(epirubicin)、依泊汀α(epoetin alfa)、依伯淨(epogen)、依他鉑(eptaplatin)、依噶米索 (ergamisol)、雌二醇製劑(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、阿密磷定(ethyol)、羥乙磷酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法思同(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、非格司亭、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、單磷酸5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福思他濱(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬伽得(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊HCl(granisetron HCl)、組胺瑞林(histrelin)、和美新(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、幹擾素α、幹擾素-α2、幹擾素α-2A、幹擾素α-2B、幹擾素α-n1、幹擾素α-n3、幹擾素β、幹擾素γ-1a、白介素-2、甘樂能(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、香菇多糖硫酸酯(lentinan sulfate)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立得(leuprolide)、乙酸亮丙立得(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左亞葉酸鈣鹽(levofolinic acid calcium salt)、左甲狀腺素鈉(levothroid)、雷沃柯西(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬裡諾(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、酯化雌激素製劑(menest)、6-巰嘌呤、美司鈉 (Mesna)、甲胺蝶昤(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(Modrenal)、美斯特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉特(neulasta)、紐密伽(neumega)、紐伯淨(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、昂丹司瓊HCl(ondansetron HCl)、潑尼松龍口崩片(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、潑尼松磷酸鈉製劑(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、匹魯卡品HCl(pilocarpine HCl)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅克裡特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA 119、利比(rebif)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(salagen)、善得定(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西左非蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、磷乙天冬胺酸(sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈佐星(streptozocin)、鍶-89氯化物、左甲狀腺素鈉(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、他索那敏(tasonermin)、睪內酯(testolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、甲睪酮膠囊劑(testred)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯膦酸(tiludronic acid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡 (treosulfan)、維A酸(tretinoin)、甲胺蝶呤鈉(trexall)、三甲蜜胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維魯利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、樞複寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、幹擾素γ-1b(actimmune)、阿菲尼塔(affinitak)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿普瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、索拉非尼(sorafenib)、癌思停(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、阿黴素-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、依朵堤卡林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬維a銨(fenretinide)、二鹽酸組胺、組胺瑞林水凝膠植入物、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、幹擾素γ、聚乙二醇化幹擾素(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔蟲戚血蘭素(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利布拉(libra)、氯那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、長春新鹼脂質體製劑(onco-TCS)、奧西德(osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式-視黃酸、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T- 138067、塔西法(tarceva)、塔克普辛(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司樸達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)或其組合。
在本發明之實施例中，如本文所定義之通式(I)之化合物可視情況與以下各項中之一或多者組合來投與：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、ado-曲妥珠單抗伊坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、阿侖珠單抗、阿侖膦酸、阿利維A酸、六甲蜜胺、胺磷汀、胺格魯米特、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管收縮素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝利司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素、硼替佐米、布舍瑞林(buserelin)、博舒替尼(bosutinib)、布妥昔單抗凡多替(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱、卡羅單抗(capromab)、卡鉑、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來考昔(celecoxib)、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮(chlormadinone)、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞特(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、 氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、達依泊汀α(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2、地諾單抗、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、二去水半乳糖醇、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利乙銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依伯汀α(epoetin alfa)、依泊汀β、依泊汀ζ、依他鉑、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、艾美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌莫司汀、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑、芬太尼(fentanyl)、非格司亭、氟甲睪酮、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、亞葉酸(folinic acid)、福美坦、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀、氟維司群、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥珠單抗、羧肽酶(Glucarpidase)、格魯西姆(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司瓊、顆粒球聚落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林、羥基脲、I-125粒子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸、替伊莫單抗、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、幹擾 素α、幹擾素β、幹擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、伊索曲林(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、美司鈉、美沙酮(methadone)、甲胺蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基潑尼松龍、甲基睪酮、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫派達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、那必西莫(nabiximols)、那法瑞林、納洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、納武單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀、硝胺丙吖啶(nitracrine)、納武單抗、沃必妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽、奧法木單抗(ofatumumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧替莫德(orilotimod)、奧沙利鉑、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧唑米星(ozogamicine)、(p53基因療法)、太平洋紫 杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米磷酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇幹擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛、噴司他丁、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、畢西巴尼、匹魯卡品、吡柔比星、匹克生瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯啶酮+透明質酸鈉、多糖-K、泊馬度胺(pomalidomide)、帕納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀、潑尼松、丙卡巴肼、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、雷法替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗、羅咪酯肽(romidepsin)、咯咪珀咯(romiplostim)、羅莫肽、羅尼西利(roniciclib)、來昔決南釤(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素、思普留昔-T(sipuleucel-T)、西左非蘭、索布佐生、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼、司坦唑醇(stanozolol)、鏈佐星、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他噴他多(tapentadol)、他索那敏、替西白介素、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]- 奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、塞替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定(trabectedin)、曲馬朵(tramadol)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗伊坦辛、曲奧舒凡、維A酸、曲氟尿苷(trifluridine)+替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯、長春瑞濱、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星(zorubicin)。
可添加至組合物中之可選抗過度增殖劑包括(但不限於)Merck Index之第11版(1996)(其以引用方式併入本文中)中之癌症化學療法藥物方案中所列示之化合物，例如天冬醯胺酸酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋天冬醯胺酸酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、柔紅黴素(道諾黴素)、多柔比星(阿黴素(adriamycine))、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌昤、美司鈉、胺甲喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適用於本發明組合物中之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第 9版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)(其以引用方式併入本文中)中認為可用於治療腫瘤疾病之化合物，例如胺魯米特、L-天冬醯胺酸酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、乙烯雌酚、2',2'-二氟去氧胞苷、多西他賽、赤羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟去氧尿苷、單磷酸5-氟去氧尿苷、磷酸氟達拉濱、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、幹擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯基乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪固酮、噻替派、三甲蜜胺、尿苷及長春瑞濱。
適用於本發明組合物中之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)其他抗癌劑，例如埃博黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及托泊替康。
本發明化合物亦可與蛋白治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適於與本發明組合物一起使用之該等蛋白治療劑包括(但不限於)幹擾素(例如，幹擾素α、β或γ)、超激動性單株抗體、圖賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英夫利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼白介素、利妥昔單抗、胸腺素α 1、貝伐珠單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞白介素、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-金雀異黃酮(genistein)、基於L-19之放射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮他丁、伏洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN- 40、帕妥珠單抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α-粒子之放射性同位素連接之林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-llinked lintuzumab)、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗、紮魯木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、阿布非隆(Albuferon)、阿柏西普、地諾單抗、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治療劑之單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達克珠單抗(daclizumab)、吉妥珠單抗、阿侖珠單抗、替伊莫單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、依法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達克珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英夫利昔單抗。
如本文所定義之通式(I)之化合物可視情況與以下各項中之一或多者組合投與：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、地羅莫司(deforolimus)、E-6201、恩紮妥林(enzastaurin)、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、諾沃莫司(novolimus)、OSI-027、派立福辛(perifosine)、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕黴素(rapamycin)、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼 (selumetinib)、TAK-733、曲美替尼、曲西立濱(triciribine)、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司(zotarolimus)、ZSTK-474。
通常，細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用將用以：(1)與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳功效或甚至消除腫瘤，(2)可投與較少量之所投與化學治療劑，(3)提供與用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到相比，在患者中耐受良好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療，(4)為哺乳動物、尤其人類提供較寬範圍之不同癌症類型之治療，(5)在所治療患者中提供較高反應率，(6)與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間，(7)提供較長腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。
根據實施例，式(I)化合物係與一或多種選自以下之其他活性成份組合使用或投與：紫杉烷(taxane)，例如多西他賽、太平洋紫杉醇或紫杉醇(Taxol)；埃博黴素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松(Dexamethasone)；雌莫司汀；長春鹼；長春新鹼；多柔比星；阿黴素；伊達比星；道諾黴素；博來黴素；依託泊苷；環磷醯胺；異環磷醯胺；丙卡巴肼；美法侖；5-氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖 胞苷；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、乙酸環丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉑衍生物，例如順鉑或卡鉑；苯丁酸氮芥；甲胺蝶呤；利妥昔單抗；及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物與選自以下各項之適宜組合：5-FU或5-FU之前藥，例如5'-去氧-5-氟尿苷、卡培他濱、BOF-A2、替加氟、UFT或S-1；基於鉑之抗腫瘤劑，例如奧沙利鉑、順鉑或卡鉑；及紫杉烷，例如多西他賽或太平洋紫杉醇；或其組合，闡述於優先權申請案EP15159490.0中，該案係以全文引用方式併入本文中。
根據實施例，式(I)化合物係根據本發明投藥方案與選自以下各項之抗過度增殖劑、細胞毒性劑及細胞生長抑制劑組合使用或投與：5-FU或5-FU之前藥，例如5'-去氧-5-氟尿苷、卡培他濱、BOF-A2、替加氟、UFT或S-1；基於鉑之抗腫瘤劑，例如奧沙利鉑、順鉑或卡鉑；及紫杉烷，例如多西他賽或太平洋紫杉醇；或其組合。
式(I)化合物與選自5-FU、卡培他濱、奧沙利鉑及太平洋紫杉醇或其組合之藥劑之適宜組合闡述於優先權申請案EP15159490.0、EP14196142.5及EP15164342.6中，該等案件係以全文引用方式併入本文中。
根據實施例，式(I)化合物係根據本發明投藥方案與選自以下之抗過度增殖、細胞毒性劑及細胞生長抑制劑組合使用或投與：5-FU、卡培他濱、奧沙利鉑及太平洋紫杉醇或其組合。
式(I)化合物與鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽之適宜組合闡述於PCT/EP2014/076053(WO2015/082378)及優先權申請案EP14163751.2及EP13195566.8中，該所有三個申請案皆以引用方式併入本文中。
根據實施例，式(I)化合物係與鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可 接受之鹽(例如二氯化鐳-223)組合使用或投與。在實施例中，包含式(I)化合物及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽(例如二氯化鐳-223)之組合係與抗雄激素療法(例如，雄激素生物合成抑制劑，例如，酮康唑(ketoconazole)及阿比特龍)及/或雄激素受體阻斷劑(例如，比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺或恩雜魯胺)組合使用或投與。較佳地，該抗雄激素係選自比卡魯胺、恩雜魯胺及阿比特龍。
式(I)化合物及其他活性成份之投藥方案可相同或不同：每一者均可在同一時間或在不同時間投與；該組合之化合物可在同一天或在不同日期投與。因此，應瞭解組合之化合物可依序(例如之前或之後)投與或在同一醫藥調配物中(即一起)或在不同醫藥調配物中(即單獨地)伴隨地投與。同時地在同一調配物中係作為單一調配物，而同時地在不同醫藥調配物中係非單一的。組合療法中兩種或更多種化合物中之每一者之投與方案之投與途徑亦可不同。
根據實施例，與另外一或多種其他活性成份同時、伴隨、單獨或依序投與式(I)化合物。
在較佳實施例中，式(I)化合物係化合物A1(Cpd A1)或N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺。
使細胞對輻射敏感化之方法
在本發明之不同實施例中，可根據本發明之投藥方案使用本發明化合物使細胞對輻射敏感化。亦即，在對細胞進行輻射處理前根據本發明之投藥方案用本發明化合物處理細胞使得細胞較細胞原本在不存利用本發明化合物之任何處理下更易發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，用至少一種本發明化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供殺傷細胞之方法，其中根據本發明之投藥方案向細胞投與一或多種本發明化合物與習用輻射療法之組合。
本發明亦提供使細胞更易發生細胞死亡之方法，其中在處理細胞前根據本發明之投藥方案用一或多種本發明化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一個態樣中，出於抑制正常細胞之功能或殺傷細胞之目的，在用一或多種本發明化合物處理細胞後，根據本發明之投藥方案用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞，以引起DNA損傷。
在一個實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺傷細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感化後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺傷細胞。用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如，順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺傷細胞。該等方法包括(但不限於)當途徑活化時會導致DNA損傷之細胞信號傳導途徑之活化、當途徑受到抑制時會導致DNA損傷之細胞信號傳導途徑之抑制及誘導細胞中之生物化學變化，其中變化導致DNA損傷。作為非限制性實例，細胞中之DNA修復途徑可受到抑制，藉此防止DNA損傷之修復並導致細胞中異常累積DNA損傷。
在本發明之一個態樣中，在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導之前，根據本發明之投藥方案將本發明化合物投與細胞。在本發明之一個態樣中，將本發明化合物投與細胞，同時在細胞中進行輻射或其他DNA損傷誘導。在本發明之一個態樣中，在已在細胞中開始輻射或其他DNA損傷誘導後立即將本發明化合物投與細胞。
在另一態樣中，細胞係在活體外。在另一實施例中，細胞係在活體內。
如上文所提及，已驚奇地發現本發明化合物有效地抑制PI3K且 因此可用於治療或預防失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，具體而言其中失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由PI3K介導，例如，血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言其醫藥上可接受之鹽或其混合物，如本文所闡述及定義，其用於根據本發明之投藥方案治療或預防如上文所提及之疾病。
因此，本發明之另一具體態樣係上文所闡述之通式(I)化合物用於製造用以根據本發明之投藥方案治療或預防疾病之醫藥組合物的用途。
前兩段中所提及之疾病係失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病或伴隨失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，具體而言其中失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應係由PI3K介導，例如，血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/ 或其轉移。
本文所用術語「不適當」在本發明上下文中、具體而言在「不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應」之背景下應理解為較佳意指小於或大於正常且與該等疾病之病理相關、造成或導致該病理之反應。
較佳地，該用途係用於根據本發明之投藥方案治療或預防疾病，其中該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增殖性病症之方法
本發明係關於使用根據本發明之投藥方案之化合物及其組合物來治療哺乳動物過度增殖性病症之方法。可利用化合物來抑制、阻斷、減少、降低(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量之可有效治療該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增殖性病症包括(但不限於)(例如)牛皮癬、瘢痕疙瘩及侵襲皮膚之其他增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌)及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
雄性生殖器之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外 陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
尿路之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何傑金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。
該等病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。
如本文件通篇所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以習用方式使用，例如，出於對抗、緩和、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，癌)之病況之目的管控或照護個體。
較佳地，藉由該等化合物治療之病理學狀態係得益於投與PI3K抑制劑之人類之過度增殖及/或血管生成病症。
根據實施例，過度增殖及/或血管生成病症係失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，更具體而言由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)路徑介導之病症，甚至更具體而言係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤、及肉瘤及/或其轉移。
式(I)化合物用於治療胃癌之適宜方法及用途闡述於優先權申請案EP15159490.0、EP14196142.5及EP15164342.6中，該等案件係以引用方式併入本文中。
根據實施例，過度增殖及/或血管生成病症係胃癌。
式(I)化合物用於治療乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移之適宜方法及用途闡述於PCT/EP2014/076051(WO2015082378)及優先權申請案EP14163752.0及EP13195567.6中，該所有三個案件皆係以引用方式併入本文中。
根據實施例，過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移。
式(I)化合物用於治療乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌伴隨骨轉移之適宜方法及用途闡述於PCT/EP2014/076051(WO2015082378)及優先權申請案EP14163752.0及EP13195567.6中，該所有三個案件皆係以引用方式併入本文中。
根據實施例，過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、 多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌伴隨骨轉移。
根據實施例，過度增殖及/或血管生成病症係具有PTEN喪失或PIK3CA突變及KRAS野生型之癌症。
根據實施例，過度增殖及/或血管生成病症係具有PTEN喪失或PIK3CA突變及KRAS野生型之局部晚期或轉移性子宮內膜或乳癌或緩慢進展非何傑金氏淋巴瘤(iNHL)。
在其他實施例中，PI3K抑制劑係選自由以下各項組成之PI3K抑制劑之群：布帕裡斯(buparlisib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、BYL-719、達妥裡斯(dactolisib)、PF-05212384、匹替裡斯(pictilisib)、ZSTK-474、GSK-2636771、杜維裡斯(duvelisib)、GS-9820、PF-04691502、SAR-245408、SAR-245409、索諾裡斯(sonolisib)、阿可新(Archexin)、GDC-0032、GDC-0980、阿妥裡斯(apitolisib)、匹拉裡斯(pilaralisib)、DLBS 1425、PX-866、沃他裡斯(voxtalisib)、AZD-8186、BGT-226、DS-7423、GDC-0084、GSK-2126458、INK-1117、SAR-260301、SF-1126、AMG-319、BAY-1082439、CH-5132799、GSK-2269557、P-7170、PWT-33597、CAL-263、RG-7603、LY-3023414、RP-5264、RV-1729、他司裡斯(taselisib)、TGR-1202、GSK-418、INCB-040093、帕努裡斯(Panulisib)、GSK-1059615、CNX-1351、AMG-511、PQR-309、17β-羥基渥曼青黴素、AEZS-129、AEZS-136、HM-5016699、IPI-443、ONC-201、PF-4989216、RP-6503、SF-2626、X-339、XL-499、PQR-401、AEZS-132、CZC-24832、KAR-4141、PQR-311、PQR-316、RP-5090、VS-5584、X-480、AEZS-126、AS-604850、BAG-956、CAL-130、CZC-24758、ETP-46321、ETP-47187、GNE-317、GS-548202、HM-032、KAR-1139、LY-294002、PF-04979064、PI-620、PKI-402、PWT-143、RP- 6530、3-HOI-BA-01、AEZS-134、AS-041164、AS-252424、AS-605240、AS-605858、AS-606839、BCCA-621C、CAY-10505、CH-5033855、CH-5108134、CUDC-908、CZC-19945、D-106669、D-87503、DPT-NX7、ETP-46444、ETP-46992、GE-21、GNE-123、GNE-151、GNE-293、GNE-380、GNE-390、GNE-477、GNE-490、GNE-493、GNE-614、HMPL-518、HS-104、HS-106、HS-116、HS-173、HS-196、IC-486068、INK-055、KAR 1141、KY-12420、渥曼青黴素、Lin-05、NPT-520-34、PF-04691503、PF-06465603、PGNX-01、PGNX-02、PI 620、PI-103、PI-509、PI-516、PI-540、PIK-75、PWT-458、RO-2492、RP-5152、RP-5237、SB-2015、SB-2312、SB-2343、SHBM-1009、SN 32976、SR-13179、SRX-2523、SRX-2558、SRX-2626、SRX-3636、SRX-5000、TGR-5237、TGX-221、UCB-5857、WAY-266175、WAY-266176、EI-201、AEZS-131、AQX-MN100、KCC-TGX、OXY-111A、PI-708、PX-2000、WJD-008。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常絲裂原細胞外激酶活性有關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟擴大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊性纖維化、異種移植物排斥之症狀、敗血性休克或氣喘。
可使用有效量之本發明化合物來治療該等病症，包括上文背景部分中所提及之彼等疾病(例如，癌症)。而且，不論作用機制及/或激酶與病症間之關係如何，均可使用本發明化合物來治療該等癌症及其他疾病。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或其所編碼之多肽的任何異常表現或活性。此異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過表現；基因擴增；產生組成型活性 或過度活性激酶活性之突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其絲裂原細胞外激酶之方法，其包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶形、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)及其非對映異構形式。可在細胞中(例如，活體外)或在需要治療之哺乳動物個體、尤其人類患者之細胞中抑制激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不適當及異位表現可能對有機體有害。多種病理病況與新異血管生長有關。該等病況包括(例如)糖尿病性視網膜病變、缺血型視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480，Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關性黃斑變性[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植後再狹窄等。另外，與癌性及腫瘤組織相關之血液供給增加會刺激生長，從而導致腫瘤快速擴大及轉移。此外，腫瘤中生長新血管及淋巴管為背棄細胞(renegade cell)提供逃逸途徑，從而刺激轉移並導致癌症擴散。因此，可利用本發明化合物藉由(例如)以下方式來治療及/或預防上述血管生成病況中之任一者：抑制及/或減少血管形成；抑制、阻斷、減少、降低等內皮細胞增殖或參與血管生成之其他類型細胞、以及引起該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡。
如本文所闡述及定義之式(I)化合物可根據WO2012/062748中所含有之製備方法來製備，該案係以全文引用方式併入本文中。
先前技術以及上文列表中所提及之PI3K-抑制劑已經揭示用於治 療或預防不同疾病，尤其癌症。
如本文所使用，術語治療(treatment)及諸如「治療(treat或treating)」等變化形式係指可有益於人類或非人類動物之任一方案。另外，可使用式(I)化合物進行預防(預防性治療)。治療可包括治癒效應、緩和效應或減弱效應，該等效應與過度增殖及/或血管生成病症相關之症狀中之一或多者相關。
可提及之本發明之一個具體實施例係式(I)化合物，具體而言N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(化合物A1：WO2013/062748之實例14)或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，具體而言生理學上可接受之鹽或混合物，其用於預防或治療過度增殖及/或血管生成病症，其中在每一投與循環中將式(I)化合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
可提及之本發明之一個具體實施例係式(I)化合物，具體而言N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(化合物A1：WO2012/062748之實例14)或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或混合物，其用於預防或治療過度增殖及/或血管生成病症，其中將式(I)化合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與式(I)化合物或投與安慰劑。
製備通式(I)之化合物之細節可參見WO2012/062748A1。
通式(I)之化合物亦可以其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽形式、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物存在。業內已知適宜的生理學上可接受之相對離子。
亦可使用通式(I)之化合物之前藥以便改變活性化合物之治療譜。
作為醫藥組合物投與式(I)化合物。為製備通式I之化合物之醫藥組合物，將緩慢進展醫藥上可接受之載劑與活性化合物混合。醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉末、錠劑、可分散顆粒及膠囊。固體載劑可為一或多種亦可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、助滑劑或崩解劑之物質；其亦可為封裝材料。
較佳地，呈單位劑型之醫藥組合物為包裝製劑，該包裝含有分散量之製劑，例如存於小瓶或安瓿中之經包裝之錠劑、膠囊及粉末。較佳地，醫藥組合物係錠劑。
一般而言，較佳地作為口服錠劑或膠囊、更佳地作為口服錠劑經口投與式(I)化合物。
本發明之其他態樣係如申請專利範圍中所定義。
測試本文所述實驗之實例用於闡釋本發明且本發明並非限於所給出之實例。
實例
本文未指定之其他縮寫具有熟習此項技術者習知之含義。
如本申請案所引用之業內所述方案及程序揭示在其實驗部分內之一般合成途徑及特定程序以達成本發明之PI3K抑制劑化合物。可根據WO2012/062748之實例14製備化合物A1，該案係以全文引用方式併入本文中。
(N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺)
化合物A1(Cpd.A1)
實例1：經由流化床製粒製造之含有通式(I)之化合物及視情況後續薄膜包衣之立即釋放型錠劑
1.1含有化合物(A1)之錠劑之組成
a重量及尺寸可變化約±10%。
b黃色塗漆含有：
50.56%羥丙甲纖維素
6.00%氧化鐵黃
10.12%聚乙二醇3350
10.12%滑石粉
23.20%二氧化鈦
1.2製程 1.2.1 錠劑1-A至1-E
化合物A1包覆之錠劑
濕法製粒製程：用預篩分之經微粉化化合物(A1)、甘露醇及微晶纖維素裝填流化床製粒機。藉由將含有羥丙甲纖維素5cP及月桂基硫酸鈉之製粒液體添加於散裝純化水中來實施濕法製粒製程。乾燥顆粒並進行篩分。
最終摻合物：在摻和機中將顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉及經篩 分硬脂酸鎂混合。
製錠：將最終摻合物壓縮成錠劑。測試未經包覆錠劑之質量均一性、厚度、錠劑耐壓碎性、脆性及崩解。
包覆：可將一批錠劑核心分為若干子批次以供可選包覆。將黃色塗漆懸浮於散裝純化水中以產生均質包覆懸浮液，將該懸浮液噴霧於錠劑上。測試經包覆錠劑之質量均一性、厚度及崩解。視情況，可選出具有包衣缺陷之錠劑。
可藉由調節賦形劑之量降低或增加活性成份之量，如可藉由熟習此項技術者易於確定。
可使用等效設備及處理(即相同操作原理)按比例擴大或按比例縮小製造錠劑之批料大小，如可藉由熟習此項技術者易於確定。
實例2：利用具有腫瘤異種移植物之NMRI nu/nu小鼠之活體內PK/PD實驗。選擇亞洲胃腫瘤模型GXA 3027作為腫瘤模型。
使用患者源性腫瘤異種移植物執行研究。自在裸小鼠中連續傳代之異種移植物獲得腫瘤片段。在自供體小鼠去除後，將腫瘤切成片段(4-5mm直徑)並置於PBS中直至皮下植入。異氟烷麻醉下之小鼠在側腹中接受單向皮下腫瘤植入物。每日監測動物及腫瘤植入物直至最大數量之植入物顯示開始實體腫瘤生長之明顯跡象。在隨機分配時，初始測定生長腫瘤之體積。根據研究方案將具有至少一個300mm3至600mm3體積之腫瘤之動物分佈於實驗組中。將隨機分配之日期稱為 實驗之第0天。在三個不同投藥時間表下評價化合物A1。對照組包括在內。在施用化合物A1後在所選時間點收集血液、腫瘤及組織試樣。在每一時間點，處死三隻小鼠/治療組。
A)血漿藥物暴露
為測定小鼠中化合物A1之暴露，在第1次投與化合物A1後的2h、8h、24h、48h、96h及168h收集血液。在用乙腈進行蛋白質沈澱後藉由HPLC串聯質譜測定血漿、腫瘤及組織溶解產物中化合物A1之濃度。該分析具有2μg/L之定量下限(LLOQ)。利用75mg/kg、QD(每天一次)投藥時間表之動物之血漿中化合物A1之含量在2h時較高(平均1363μg/L)，在8h時顯著降低(平均384μg/L)，且在24h時返回至基線(平均44μg/L)。化合物A1之暴露顯示在450mg/kg、QW(每週一次)及200mg/kg、給藥2天/停藥5天群組中之動物之血漿中劑量成比例的增加。在450mg/kg、QW群組及200mg/kg、給藥2天/停藥5天的群組中，在96h時均出現化合物A1之清除。Cmax在75mg/kg至450mg/kg之間亦顯示劑量線性。
實例3 活體內作用機制及路徑抑制特性。
利用基於ELISA之分析來分析藉由腫瘤組織之提取物中p-AKT(S473)及下游信號傳導分子p-PRAS40之含量量測之路徑活化。該等分析係基於MULTI-SPOT® Assay System(Fa.Meso Scale Discovery，目錄號N41100B-1(針對p-AKT)及K150JZD-1(針對p-PRAS40))且係遵循製造說明書來執行。
簡言之，使用Tissue Lyzer(Qiagen,Germany)在蛋白酶及磷酸酶抑制劑存在下將約5×5×5mm之腫瘤試樣在MSD溶解緩衝液中在冰上溶解。每一分析均使用20μg蛋白質提取物。所有量測皆至少以一式兩份執行。將經化合物A1處理之腫瘤中p-AKT及p-PRAS40之含量與媒劑組之腫瘤進行比較。
-在75mg/kg、QD時間表下之PI3K抑制劑化合物A1之治療在治療後的2小時及8小時分別引起p-AKT之>90%及>80%抑制。在24h，僅觀察到p-AKT之約25%抑制。
- 在來自450mg/kg、QW群組之腫瘤中，與在低劑量75mg/kg、QD群組中觀察到之2h相比，p-AKT之有效抑制(>90%)之持續時間遠長於>24h。
-200mg/kg下之化合物A1連續兩天之治療，在2h及8h時觀察到 p-AKT之>90%抑制，且在48h亦觀察到>80% p-AKT抑制。應注意，在第1次投與後的24h及在第2個劑量之前，p-AKT之含量為對照之僅約30%(與75mg/kg、QD群組中之對照之75%相比)。維持大於50%之p-AKT抑制直至96h為止。
- 因此，化合物A1之連續投藥在每一天具有有效抑制p-AKT(約2h)之短時段，而每週一次的投藥對p-AKT之初始有效抑制有所延長(>24h)且<50%抑制達連續3天(96-168h)。前2天200mg/kg下化合物A1之治療且自第3天至第7天給予藥物停藥日(即不投與化合物A1)在利用75mg/kg、QD及450mg/kg、QW所獲得者之間顯示抑制特性。
藉由化合物A1利用不同投藥方案之p-PRAS40抑制之總體特性與p-AKT抑制特性極其類似。因此，在75mg/kg、QD時間表下之PI3K抑制劑化合物A1之治療在2h時引起p-PRAS40之短暫有效抑制(80.6%)，在8h抑制有所降低(58.9%)，且在24h p-PRAS40恢復至媒劑對照之含量。相比之下，高劑量450mg/kg的間歇QW投藥生成p-PRAS40之初始延長之抑制(>24h對2h)及更有效最大抑制(92.4%對80.6%)且自96h直至168h(3天)自路徑抑制釋放細胞。應注意，利用間歇投藥時間表(QW在450mg/kg下及給藥2天/停藥5天在200mg/kg下)僅達到>90% p-PRAS40抑制，但QD在75mg/kg下未達到。
p-PRAS40抑制之動力學與所觀察到的血清中化合物A1之含量充分相關(圖2)。血清中以75mg/kg投藥之化合物A1之濃度在投藥後在2小時時達到約1363μg/L(與約80% p-PRAS40抑制相關)，且在5小時時降低至383μg/L(與約60% p-PRAS40抑制相關)，且在24h時進一步降低至生物無關濃度44μg/L(表2)。有趣地，以450mg/kg投藥之化合物A1之濃度在2h時達到9179μg/L(與大於92%之p-PRAS40抑制相關)，對於75mg/kg投藥組此係不可達成的。另外，在24h時1907μg/L之濃度(與約80% p-PRAS40抑制相關)與在75mg/kg投藥組中所觀察到之在 2h時之暴露及最大抑制相當。最後，在48h時血漿中化合物A1之濃度(與約60% p-PRAS40抑制相關)與在75mg/kg投藥組中所觀察到之在8h時之暴露及p-PRAS40抑制相當。因此，利用不同投藥方案投與化合物A1顯示清晰的PK/PD關係。
實例4不同投藥方案對活體內腫瘤細胞死亡之誘導
連續(QD)及間歇(QW，給藥2天/停藥5天)的投藥方案產生有差別的路徑抑制型式，如實例3之表3、表4及圖1中所繪示。因此：
●以75mg/kg(MTD)連續QD投與化合物A1在每一天引起約8h的路徑抑制(p-PRAS40之50-80%抑制)及約16h的恢復時段(<50%路徑抑制)。
●間歇QW(450mg/kg，在MTD下)或給藥2天/停藥5天(200mg/kg，在MTD下)的投藥方案在2h時引起更強之最大路徑抑制(>90%)，及對於QW 450mg/kg的投藥方案而言直至24h之對p-PRAS40之更長初始有效抑制(>80%)及對於給藥2天/停藥5天200mg/kg的投藥組而言在第1天及第2天直至8h之對p-PRAS40之更長初始有效抑制(>75%)。另一方面，兩個投藥方案自96h至168h(3天/週)自路徑抑制恢復。
吾人評價在經上文所提及之投藥方案治療之GXA3027患者源性胃腫瘤模型中藉由化合物A1之腫瘤存活抑制。在第1次投與化合物A1後之2h、8h、24h、48h、96h及168h分析腫瘤中細胞凋亡蛋白質(即經活化半胱天冬酶3及經裂解PARP)之誘導(表5、表6及圖3)。在媒劑 處理之腫瘤中，經活化半胱天冬酶3及經裂解PARP之含量較低且其在該研究之時程期間保持恆定且其用作用於比較之基線。利用75mg/kg化合物A1之連續的每天一次的治療在治療時段期間未顯著誘導腫瘤細胞凋亡(半胱天冬酶3含量及經裂解PARP含量均僅輕微增加(1.6倍及1.7倍))。相比之下，利用450mg/kg的每週一次的治療及給藥2天/停藥5天在200mg/kg下可顯著誘導半胱天冬酶3(分別16.6倍及5.9倍)及經裂解PARP(分別6.6倍及3.6倍)。該等結果與所觀察到之化合物A1血清暴露、>90% p-PRAS40抑制相關，此表明腫瘤細胞死亡之誘導得益於高於某一臨限值之化合物A1暴露及路徑抑制(例如p-PRAS40抑制)，此可藉由間歇投與化合物A1來達成。
實例5A：在小鼠中在GXA3027患者源性胃腫瘤模型中作為單一藥劑及與順鉑及卡培他濱之組合連續地或間歇地投藥之化合物A1之活體內功效。
為比較利用連續及間歇投藥方案之化合物A1之單療法及組合功效，每天一次以60mg/kg、給藥2天/停藥5天以210mg/kg或每週一次以420mg/kgp.o.投與化合物A1，其中在NMRI nu/nu小鼠中在GXA3027患者源性胃腫瘤模型中具有420mg/kg之相同的每週累積劑量。抗腫瘤活性係作為相對於媒劑對照組及開始腫瘤體積之腫瘤生長抑制來測定且表示為中值相對腫瘤體積群組之比率(V治療-V初始)/(V對照-V初始)%；T/C[%])。藉由使用雙腳規測定腫瘤大小(腫瘤體積=(寬度)2×長度/2)來評價腫瘤反應。監測動物體重作為治療相關毒性之量度。每週量測腫瘤大小及體重2至3次。使用SigmaStat軟體評價統計學分析。實施單因子變異數分析，並藉由成對比較程序(唐恩氏法(Dunn’s method))比較與對照之差。若未另外提及，則利用研究結束 時之最後腫瘤面積計算相對T/C比率。另外，藉助臨床上使用之RECIST準則(完全反應、部分反應、穩定疾病及進展性疾病)評估治療反應(參考文獻：Eisenhauer EA、Therasse P、Bogaerts J等人，New response evaluation criteria in solid tumors：revised RECIST guideline(第1.1版).EJC 15 2009；45：228-247)且相應地計算反應率(RR=具有完全及部分反應之動物之數量)。
根據來自實例3及實例4中之作用機制研究之結果，利用QD、QW或給藥2天/停藥5天時間表之化合物A1之治療證實分別具有-2.2%、-13.8%及-8.3%之相對T/C之強抗腫瘤功效。重要地，利用420mg/kg/週之QW投藥展示78% RR(7/9動物)之最強活性，給藥2天/停藥5天之時間表顯示56%(5/9動物)之RR，且連續QW投藥生成11%(1/9動物)之RR(圖5)。該等數據證實以下結論：與連續QD投藥時間表相比，間歇投藥時間表可引起相當或甚至更有效的化合物A1之抗腫瘤活性，具體而言達成更高的RR。與胃癌之第一線化學療法(例如卡培他濱及順鉑)組合，利用所有三個投藥時間表，化合物A1皆可在T/C及RR二者方面進一步增強其抗腫瘤活性。
實例5B：化合物A1與太平洋紫杉醇之組合之抗腫瘤活性
在雌性nu/nu小鼠中實施評價不同投藥時間表中太平洋紫杉醇及化合物A1之組合活性之活體內功效實驗。實驗之結果概述於表8中。
將在第0天、第7天、第14天及第21天i.v.給予之每週太平洋紫杉醇(24mg/kg/天)與75mg/kg/天p.o.下之化合物A1(在第1至6天、8至13天、15至20天、22至23天)之連續投藥或與化合物A1(在第1天、第8天、第15天及第22天(500/400mg/kg/天))之間歇投藥組合。
在GXA 3023腫瘤模型中，化合物A1(75mg/kg,QD)之連續投藥展示良好抗腫瘤活性，其中最佳T/C值為31.9%。每週間歇給予500/400mg/kg化合物A1顯示極其良好功效，其中最佳T/C值為8.2%，且總體腫瘤停滯及3/8部分緩解。太平洋紫杉醇單療法中等良好，其中最佳T/C值為35.0%。太平洋紫杉醇與連續化合物A1(75/50mg/kg)之組合療法產生極其良好的抗腫瘤活性，其中最佳T/C值為15.6%。太平洋紫杉醇與每週化合物A1(500/400mg/kg)之組合具有高活性，其中最佳T/C值為9.1%，且總體腫瘤停滯以及3/8部分腫瘤緩解。因此，必須藉由腫瘤生長延遲評價太平洋紫杉醇加間歇每週化合物A1之組合效應。
在GXF 241腫瘤模型中，連續化合物A1投藥展示良好抗腫瘤功 效，其中最佳T/C值為17.9%且觀察到一例部分緩解。
化合物A1之間歇投藥亦產生更好活性，其中最佳T/C為13.6且在4/8小鼠中觀察到部分腫瘤緩解。太平洋紫杉醇單療法具有高活性，其中最佳T/C值為6.6%。7/8動物之腫瘤進入部分緩解。兩種太平洋紫杉醇/化合物A1組合療法產生極佳且統計顯著的抗腫瘤功效，其中在兩種情形下最佳T/C值均為4.2%。在兩個組合療法群組之8/8動物中觀察到部分腫瘤緩解。證明兩個組合療法群組之極其良好抗腫瘤活性係統計顯著的。
與單療法中所給各別化合物A1濃度相比，組合治療在兩種情形下之活性均更強且有益。
實例6：在大鼠中在KPL4乳房腫瘤模型中連續或間歇投藥之化合物A1之活體內功效。
在裸大鼠中使用KPL-4乳癌異種移植物模型執行活體內功效研究，其中研究設計繪示於表9中。
所有化合物A1治療組皆在裸大鼠之KPL-4乳癌異種移植物中證實具有有效抗腫瘤功效。藉由最終腫瘤面積及腫瘤重量評價之T/C指示利用QW在105mg/kg下的投藥方案達成最好的抗腫瘤功效(T/C面積/重量=0.15/0.11，表10及圖4)。驚奇地，在75mg/kg QD下連續投藥的群組具有T/C面積/重量=0.29/0.32，此優於每週一次且優於給藥2天/停藥5天投 藥群組。亦驚奇地，兩個間歇投藥群組證實遠遠更好之疾病控制率(QW群組及給藥2天/停藥5天群組分別為80%及50%)，而連續QD群組僅達到10%疾病控制率，如根據臨床上使用之RECIST準則所評價。
重要地，在媒劑對照組之動物中亦觀察到20%疾病控制率。一般而言，在一個群組之動物之間觀察到腫瘤大小具有相對高的變化。利用KPL-4腫瘤模型在異種移植於裸大鼠上時，此可重複的觀察到。
利用化合物A1之連續治療之耐受性良好且未觀察到顯著體重損失(圖4B，表10)。當間歇地給予化合物A1時，在投與化合物A1後觀察到短暫體重損失，但體重恢復至連續QD組之位準，之後給予下一 個劑量。此結果明確指示在KPL4模型中化合物A1之間歇治療與連續的每天一次的治療相比產生更好之抗腫瘤功效及相當之耐受性。
實例7：在患有癌症之患者進行之臨床試驗：劑量方案，連續投藥
在口服化合物A1之開放標記的非隨機I期劑量遞增研究中，以15mg QD開始連續地每天一次(QD)投與該化合物(即連續投藥)。將此研究之循環定義為21天之時段。
安全性數據之初步評價顯示在MTD(200mg)下出現肺炎及肺囊蟲性肺炎(PcP)之臨床相關發病率。化合物A1對PI3Kδ之活性及對免疫系統之B淋巴球/改變之相關效應為肺炎及PcP之假定原因。
實例8：在患有癌症之患者中之臨床試驗：劑量方案，2給藥日/5停藥日
在口服化合物A1之開放標記的非隨機I期研究中，該化合物係在間歇2個給藥日/5個停藥日的投藥時間表中以200mg QD給予21天(即3個投與循環)，隨後7天不進行治療(即中斷時段)，即在每一28天循環之第1天、第2天、第8天、第9天、第15天及第16天投與化合物A1(表11)以在患有局部晚期或轉移性子宮內膜癌或乳癌[患有PTEN(喪失)或PIK3CA突變及KRAS野生型腫瘤(在預篩選時使用循環腫瘤DNA測定)]之個體及患有緩慢進展非何傑金氏淋巴瘤(iNHL)之個體中定義安全特性、PK及生物標記及腫瘤反應特性。此研究之循環係定義為28天之時段(此包括3個投與循環加7天的中斷時段)。根據患者之臨床反應及/或不利事件之出現可調節(降低或增加)日劑量。
預期利用間歇投藥時間表服用化合物A1之患者相對於彼等利用 連續投藥服用化合物A1者顯示改良效應。
實例9：在大鼠中利用化合物A1口服4週的毒性研究
在Wistar大鼠中在4週的重複劑量毒性研究中利用0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg及15.0mg/kg之每天一次的口服劑量測試化合物A1。接受105mg/kg(15.0mg/kg/天×7天)之累積劑量之一個額外高劑量組包括在間歇治療時間表(每週一次，總共3次投與)內。在各別治療時段結束時將主組動物處死。使用衛星動物進行毒動學評估且在4週的恢復時段中評價潛在化合物相關性效應之可逆性。
集中於脾臟及淋巴結在淋巴器官中之組織學發現係如下文所概述：
在脾臟中，觀察到邊緣之區萎縮及血鐵質沈積物之增加。邊緣區萎縮之嚴重程度隨著日劑量的增加以劑量依賴性方式增加，每週高劑量顯示與每日低劑量類似之程度。在每日施用下觀察到發病率及血鐵質沈積物之嚴重性之增加且此係在雌性動物中在低劑量下開始。其於雄性動物中在高日劑量下亦存在。在每週化合物施用下，在脾臟中觀察到髓外造血作用之增加。
在低日劑量及更高日劑量下，淋巴結顯示最小限度至中等的萎縮及最小限度至輕微的淋巴缺乏。每週高劑量顯示與每日低劑量類似之程度。另外，三隻雄性動物在腸系膜淋巴結中顯示最小限度的淋巴增生。
在恢復時段結束時，淋巴缺乏及萎縮消失。在恢復時段結束時在所有劑量組(包括對照)之若干動物中觀察到脾臟中增加之造血作用。與每週高劑量組相比，未觀察到任何差異。
在治療結束後及在4週的恢復時段結束時淋巴器官中之化合物相關性組織學發現係於下文給出。
表12.在4週的治療時段終止時動物之淋巴器官中之化合物相關性組織學發現。
M=雄性，F=雌性
斜線前/後之數字=在治療終止時經排程處死之動物/死亡及/或即將殺死之動物
105mg/kg *=每週一次投與化合物達3週，第2天至第7天投與10ml/kg媒劑
分級：
1=極輕，最小限度2=輕微3=中等
4=顯著5=嚴重
M=雄性，F=雌性
斜線前/後之數字=在治療終止時經排程處死之動物/死亡及/或即將殺死之動物
105mg/kg *=每週一次投與化合物達3週，第2天至第7天投與10ml/kg媒劑
分級：
1=極輕，最小限度2=輕微3=中等
4=顯著5=嚴重
結論：
目前臨床研發中之PI3K抑制劑主要係經口且連續地進行投藥。由於僅少數PI3K抑制劑證實具有臨床活性，故大多數PI3K抑制劑在達到實質抗腫瘤功效之前顯示副效應。驚奇地，吾人已發現根據本文所闡述劑量方案之間歇治療與連續治療相比產生更好之抗腫瘤功效。基於所預料之作用模式，對於腫瘤生長及存活之有效抑制，藉由PI3K抑制劑對腫瘤組織中PI3K路徑之有效阻抑可能有利。可將該PI3K抑制劑適用至其他PI3K介導之病症。吾人已驚奇地發現利用間歇投藥之化合物A1之初始高暴露引起更強且更長久之路徑抑制，如藉由p-AKT及p-PRAS40相對於連續投藥(在相應MTD下)所量測。p-PRAS40之完全抑制(>90%)與腫瘤細胞中之細胞凋亡誘導(藉由經裂解半胱天冬酶3及PARP來評價)相關且係在相應MTD下利用間歇投藥而非利用連續投藥來達成。另外，GXA 3027胃癌模型及KPL4乳房腫瘤模型中之活體內功效研究證實間歇治療對連續治療具有驚奇的優越性。該等集合結果明確顯示使用PI3K抑制劑利用本發明之間歇投藥時間表達成較好之抗腫瘤功效及/或維持或改良安全特性，此值得該抑制劑進一步用於臨床環境中。

Claims (69)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2代表以下結構之雜芳基： 其視情況經1個、2個或3個R6基團取代，其中：*代表該雜芳基與通式(I)之化合物之其餘部分之附接點，X代表N或C-R6，X’代表O、S、NH、N-R6、N或C-R6，前提係當X及X’均為C-R6時，則一個C-R6為C-H；R3係甲基；R4係羥基；R5及R5’相同或不同且彼此獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子且其可視 情況經1個或多個R6’基團取代；每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代；每次出現之R6’可相同或不同且獨立地係C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7；每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；n係1之整數且m係1之整數；前提係當該R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表以下結構時： 其中*代表與通式(I)之結構之其餘部分之附接點，則以下結構之該R2雜芳基： 不為： 其中*代表與通式(I)之該結構之其餘部分之附接點，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物；該式(I)化合物用於預防或治療過度增殖及/或血管生成病症，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  2. 如請求項1使用之化合物，其中R1代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2代表以下結構之雜芳基： 其中：*代表該雜芳基與通式(I)之該結構之其餘部分之附接點；R3係甲基；R4係羥基；R5及R5’相同或不同且彼此獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C3- C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子且其可視情況經1個或多個R6’基團取代；每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代；每次出現之R6’可相同或不同且獨立地係C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7；每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；n係1之整數且m係1之整數；前提係當 該R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表以下結構時： 其中*代表與通式(I)之該結構之其餘部分之附接點，則以下結構之該R2雜芳基： 不為： 其中*代表與通式(I)之該結構之其餘部分之附接點，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
  3. 如請求項1或2使用之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺 N-{8-[2-羥基-3-(硫嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-{8-[3-(二甲基胺基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基- 2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽2-胺基-N-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
  4. 如請求項1至3中任一項使用之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-3-(二丙-2-基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(六氫吡啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯啶-1-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
  5. 如請求項1使用之化合物，其中R1代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2代表以下結構之雜芳基： 其中：*代表該雜芳基與通式(I)之該結構之其餘部分之附接點，且X代表N或C-R6；R3係甲基；R4係羥基；R5及R5’相同或不同且彼此獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，或R5及R5’與其所結合之氮原子一起代表3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之其他雜原子且其可視情況經1個或多個R6’基團取代；每次出現之R6可相同或不同且獨立地係氫原子、鹵素原子、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-OR7、-C1-C6-烷基-SR7、-C1-C6-烷基-N(R7)(R7’)、-C1-C6-烷基-C(=O)R7、-CN、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7C(=O)R7，該等中之每一者均可視情況經1個或多個R8基團取代； 每次出現之R6’可相同或不同且獨立地係C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OR7；每次出現之R7及R7’可相同或不同且獨立地係氫原子或C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C3-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、3至8員雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；每次出現之R8獨立地係鹵素原子或硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、胺基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-環烯基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、3至8員雜環、雜環基-C1-C6-烷基或雜芳基-C1-C6-烷基；n係1之整數且m係1之整數；或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
  6. 如請求項1或5使用之化合物，其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群：6-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲醯胺6-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺2-胺基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-{8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺 2-胺基-N-[8-({(2R)-3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺2-胺基-N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽2-胺基-N-{8-{[(2R)-3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、具體而言生理學上可接受之鹽或其混合物。
  7. 如請求項1至4中任一項使用之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與1天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  9. 如請求項1至7中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與2天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  10. 如請求項1至7中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與3天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  11. 如請求項1至7中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與4天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  12. 如請求項1至7中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  13. 如請求項1至12中任一項使用之式(I)化合物，其中該投與循環係實施1次、2次、3次或4次。
  14. 如請求項1至12中任一項使用之式(I)化合物，其中該投與循環係實施1次、2次、3次或4次，隨後在4至8天之中斷時段中不投與該式(I)化合物。
  15. 如請求項1至14中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中以約200mg至約1000mg之總量投與該式(I)化合物。
  16. 如請求項1至15中任一項使用之式(I)化合物，其中在每一投與循環中以約400mg至約800mg之總量投與該式(I)化合物。
  17. 如請求項1至16中任一項使用之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係在投與其之日期以約50mg/天至約400mg/天之量投與。
  18. 如請求項1至17中任一項使用之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係在投與其之日期以約100mg/天至約400mg/天之量投與。
  19. 如請求項1至18中任一項使用之式(I)化合物，其與一或多種選自以下之其他活性成份組合：紫杉烷(taxane)，例如多西他賽(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol)；埃博黴素(epothilone)，例如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕土匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Prednisolone)；地塞米松(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；多柔比星(Doxorubicin)；阿黴素(Adriamycin)；伊達比星(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博來黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡 巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶；卡培他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素，例如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物，例如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺蝶呤(Methotrexate)；利妥昔單抗(Rituximab)；及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至18中任一項使用之式(I)化合物，其與選自以下之抗過度增殖劑、細胞毒性劑及細胞生長抑制劑組合：5-FU或5-FU之前藥，例如5'-去氧-5-氟尿苷、卡培他濱、BOF-A2、替加氟(tegafur)、UFT或S-1；基於鉑之抗腫瘤劑，例如奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑或卡鉑；及紫杉烷，例如多西他賽或太平洋紫杉醇；或其組合。
  21. 如請求項1至18中任一項使用之式(I)化合物，其與該鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽、例如二氯化鐳-223組合。
  22. 如請求項1至21中任一項使用之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係與該其他一或多種其他活性成份同時、伴隨、單獨或依序投與。
  23. 如請求項1至22中任一項使用之式(I)化合物，其中該過度增殖及/或血管生成病症係失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，更具體而言由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)路徑介導之病症，甚至更具體而言係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳 房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
  24. 如請求項1至22中任一項使用之式(I)化合物，其中該過度增殖及/或血管生成病症係胃癌。
  25. 如請求項1至22中任一項使用之式(I)化合物，其中該過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移。
  26. 如請求項1至22中任一項使用之式(I)化合物，其中該過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌伴隨骨轉移。
  27. 如請求項1至22中任一項使用之式(I)化合物，其中該過度增殖及/或血管生成病症係具有PTEN喪失或PIK3CA突變及KRAS野生型之局部晚期或轉移性子宮內膜或乳癌或緩慢進展非何傑金氏淋巴瘤(indolent non-Hodgkin’s lymphoma，iNHL)。
  28. 一種如請求項1至7中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製造用以預防或治療過度增殖及/或血管生成病症之醫藥，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物投與1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  29. 如請求項28之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與1天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  30. 如請求項28之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中將該 式(I)化合物投與2天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  31. 如請求項28之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與3天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  32. 如請求項28之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與4天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  33. 如請求項28之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  34. 如請求項28至33中任一項之式(I)化合物之用途，其中該投與循環係實施1次、2次、3次或4次。
  35. 如請求項28至33中任一項之式(I)化合物之用途，其中該投與循環係實施1次、2次、3次或4次，隨後在4至8天之中斷時段中不投與該式(I)化合物。
  36. 如請求項28至35中任一項之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中以約200mg至約1000mg之總量投與該式(I)化合物。
  37. 如請求項28至36中任一項之式(I)化合物之用途，其中在每一投與循環中以約400mg至約800mg之總量投與該式(I)化合物。
  38. 如請求項28至37中任一項之式(I)化合物之用途，其中該式(I)化合物係在投與其之日期以約50mg/天至約400mg/天之量投與。
  39. 如請求項28至38中任一項之式(I)化合物之用途，其中該式(I)化合物係在投與其之日期以約100mg/天至約400mg/天之量投與。
  40. 如請求項28至39中任一項之式(I)化合物之用途，該化合物係與一或多種選自以下之其他活性成份組合：紫杉烷，例如多西他 賽、太平洋紫杉醇或紫杉醇；埃博黴素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司汀；長春鹼；長春新鹼；多柔比星；阿黴素；伊達比星；道諾黴素；博來黴素；依託泊苷；環磷醯胺；異環磷醯胺；丙卡巴肼；美法侖；5-氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、乙酸環丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉑衍生物，例如順鉑或卡鉑；苯丁酸氮芥；甲胺蝶呤；利妥昔單抗；及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項28至40中任一項之式(I)化合物之用途，該化合物係與選自以下之抗過度增殖劑、細胞毒性劑及細胞生長抑制劑組合：5-FU或5-FU之前藥，例如5'-去氧-5-氟尿苷、卡培他濱、BOF-A2、替加氟、UFT或S-1；基於鉑之抗腫瘤劑，例如奧沙利鉑、順鉑或卡鉑；及紫杉烷，例如多西他賽或太平洋紫杉醇；或其組合。
  42. 如請求項28至41中任一項之式(I)化合物之用途，該化合物係與該鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽、例如二氯化鐳-223組合。
  43. 如請求項28至42中任一項之式(I)化合物之用途，其中該式(I)化合物係與該其他一或多種其他活性成份同時、伴隨、單獨或依序投與。
  44. 如請求項28至42中任一項之式(I)化合物之用途，其中該過度增殖及/或血管生成病症係失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，更具體而言由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)路徑介導之病症，甚至更具體而言係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良 症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
  45. 如請求項28至42中任一項之式(I)化合物之用途，其中該過度增殖及/或血管生成病症係胃癌。
  46. 如請求項28至42中任一項之式(I)化合物之用途，其中該過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移。
  47. 如請求項28至42中任一項之式(I)化合物之用途，其中該過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌伴隨骨轉移。
  48. 如請求項28至42中任一項之式(I)化合物之用途，其中該過度增殖及/或血管生成病症係具有PTEN喪失或PIK3CA突變及KRAS野生型之局部晚期或轉移性子宮內膜或乳癌或緩慢進展非何傑金氏淋巴瘤(iNHL)。
  49. 一種預防或治療過度增殖及/或血管生成病症之方法，其包含在每一投與循環中向罹患該病症之患者投與如請求項1至7之式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物達1至5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  50. 如請求項49之方法，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與1天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  51. 如請求項49之方法，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與2天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  52. 如請求項49之方法，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與3天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  53. 如請求項49之方法，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與4天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  54. 如請求項49之方法，其中在每一投與循環中將該式(I)化合物投與5天之時段，隨後在3至6天之時段中不投與該式(I)化合物或投與安慰劑。
  55. 如請求項49至54中任一項之方法，其中該投與循環係實施1次、2次、3次或4次。
  56. 如請求項49至54中任一項之方法，其中該投與循環係實施1次、2次、3次或4次，隨後在4至8天之中斷時段中不投與該式(I)化合物。
  57. 如請求項49至56中任一項之方法，其中在每一投與循環中以約200mg至約1000mg之總量投與該式(I)化合物。
  58. 如請求項49至57中任一項之方法，其中在每一投與循環中以約400mg至約800mg之總量投與該式(I)化合物。
  59. 如請求項49至58中任一項之方法，其中該式(I)化合物係在投與其之日期以約50mg至約400mg/天之量投與。
  60. 如請求項49至59中任一項之方法，其中該式(I)化合物係在投與其之日期以約100mg至約400mg/天之量投與。
  61. 如請求項49至60中任一項之方法，其中該式(I)化合物係與一或 多種選自以下之其他活性成份組合投與：紫杉烷，例如多西他賽、太平洋紫杉醇或紫杉醇；埃博黴素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司汀；長春鹼；長春新鹼；多柔比星；阿黴素；伊達比星；道諾黴素；博來黴素；依託泊苷；環磷醯胺；異環磷醯胺；丙卡巴肼；美法侖；5-氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、乙酸環丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉑衍生物，例如順鉑或卡鉑；苯丁酸氮芥；甲胺蝶呤；利妥昔單抗；及鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽。
  62. 如請求項49至60中任一項之方法，其中該式(I)化合物係與選自以下之抗過度增殖劑、細胞毒性劑及細胞生長抑制劑組合投與：5-FU或5-FU之前藥，例如5'-去氧-5-氟尿苷、卡培他濱、BOF-A2、替加氟、UFT或S-1；基於鉑之抗腫瘤劑，例如奧沙利鉑、順鉑或卡鉑；及紫杉烷，例如多西他賽或太平洋紫杉醇；或其組合。
  63. 如請求項49至60中任一項之方法，其中該式(I)化合物係與該鹼土放射性核種鐳-223之醫藥上可接受之鹽、例如二氯化鐳-223組合投與。
  64. 如請求項49至63中任一項之方法，其中該式(I)化合物係與該其他一或多種其他活性成份同時、伴隨、單獨或依序投與。
  65. 如請求項49至64中任一項之方法，其中該過度增殖及/或血管生成病症係失控性細胞生長、增殖及/或存活、不適當細胞免疫反應或不適當細胞發炎反應之疾病，更具體而言由磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)路徑介導之病症，甚至更具體而言係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群、惡性淋 巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
  66. 如請求項49至64中任一項之方法，其中該過度增殖及/或血管生成病症係胃癌。
  67. 如請求項49至64中任一項之方法，其中該過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌及/或其轉移。
  68. 如請求項49至64中任一項之方法，其中該過度增殖及/或血管生成病症係乳癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肝細胞癌、肺癌(具體而言非小細胞肺癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰臟癌伴隨骨轉移。
  69. 如請求項49至64中任一項之方法，其中該過度增殖及/或血管生成病症係具有PTEN喪失或PIK3CA突變及KRAS野生型之局部晚期或轉移性子宮內膜或乳癌或緩慢進展非何傑金氏淋巴瘤(iNHL)。
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