TW201701880A - 改善持續釋放藥物治療之藥物動力學及治療指數之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於改善藥物治療之藥物動力學之方法。在一個態樣中，提供用於共投與經由非經腸路徑經脂質體囊封、聚乙二醇化或蛋白質結合藥物及經由腸內或非經腸路徑呈游離(非囊封、聚乙二醇化或蛋白質結合)形式之相同藥物的方法。在另一態樣中，提供藉由共投與脂質體伊立替康及游離伊立替康視情況進一步與其他治療劑的組合來治療患者之癌症的方法。

Description

改善持續釋放藥物治療之藥物動力學及治療指數之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年4月14號申請之美國臨時申請案第62/147,389號之權益，其揭示內容在此以全文引用之方式併入本文中。
結腸直腸癌占所有癌症之10至15%，且在西方國家為癌症死亡之第二大主要原因。約一半患者發展為轉移性疾病。即使緩解性化學療法已能夠延長存活期，且經最好的支持性護理改善了生活品質，但此等患者之預後不佳。相應地，仍十分需要尤其在結腸直腸癌常常或變得對當前治療性模態具有抗性的情況下，進一步改善療法以延長患者壽命，同時維持生活品質。
提供改善患者(例如人類患者)中藥物治療之藥物動力學概況的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之藥物，其中該治療有效量以如下方式投與：向該患者非經腸以持續釋放劑型投與第一量之藥物及向該患者經腸或非經腸以立即釋放劑型共投與第二量之相同藥物。有利地，該第一量加上該第二量等於該藥物之治療有效量。該藥物可以藉由一日或一日以上或一週、兩週或三週或一個月或一個月以 上之間隔分隔開的劑量(各劑量包含該第一量及該第二量)形式投與。在一些實施例中，該第一量之藥物非經腸以提供持續釋放之形式(例如經脂質體囊封形式)投與，且相同藥物非經腸以第二量例如在相同間隔下共投與，使得藥物動力學概況得以改善。有利地，該藥物在作用部位處比當僅以持續釋放(例如經脂質體囊封)形式投與時更快達到治療水準，且在作用部位處比當以相同間隔僅以立即釋放形式投與時維持更久的治療水準。
該立即釋放形式可為游離(非囊封、未經聚乙二醇化且非蛋白質結合)形式，且該持續釋放劑型可為經脂質體囊封、聚乙二醇化或蛋白質結合(例如白蛋白結合)形式。與向匹配患者投與呈組合量形式以持續釋放可注射劑型之該第一量及該第二量相比，該共投與引起該藥物之藥物動力學概況改善，或該藥物之治療指數(功效與安全性比率)或治療協同作用改善。
該未囊封藥物及該以持續釋放劑型(例如經脂質體囊封、聚乙二醇化、或蛋白質結合形式)之藥物可依序或同時投與。該持續釋放及立即釋放劑型可均包含於用於同時注射之單一調配物內。在一個實施例中，該第二量之立即釋放可注射劑型為至少10%該第一量之持續釋放可注射劑型。該藥物可為抗癌藥物。在一個實施例中，該持續釋放劑型係呈脂質體、玻尿酸鹽或聚乙二醇化形式，且該立即釋放劑型係呈鹽酸鹽或其他鹽溶液或其類似物或衍生物形式。
在各種實施例中，該藥物為抗癌藥物。該抗癌藥物可選自拓樸異構酶抑制劑(例如拓樸異構酶I抑制劑或拓樸異構酶II抑制劑)、抗微管劑(例如紫杉烷、長春花屬生物鹼、長春花屬生物鹼衍生物)、抗代謝物(例如抗葉酸鹽、氟嘧啶、去氧核苷類似物或硫代嘌呤)、鉑鹽、烷化劑(例如氮芥子氣、亞硝基脲、四嗪、氮丙啶、有機鉑劑、丙卡巴肼(procarbazine)或六甲蜜胺(hexamethylmelamine))、抗血管生成劑 或細胞毒性抗生素。該拓樸異構酶I抑制劑可為例如喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)、SN-38或拓樸替康(topotecan)；該拓樸異構酶II抑制劑可為例如匹蒽醌(pixantrone)、米托蒽醌(mitoxantrone)或蒽環黴素(anthracycline)(例如小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、表柔比星(epirubicin)或艾達黴素(idarubicin))，或其可為例如依託泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)；紫杉烷可為例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)或替司他賽(tesetaxel)，該長春花屬生物鹼為例如長春新鹼、長春鹼或長春瑞濱(vinorelbine)，該鉑鹽可為例如奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)，該烷化劑可為例如苯達莫司汀(bendamustine)、硫酸布他卡因(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺、洛莫司汀(lomustine)、甲氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、鏈脲黴素(streptozocin)、噻替派(thiotepa)或烏拉莫司汀(uramustine)，該抗代謝物可為例如5-FU、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)，且該抗血管生成劑可為例如貝伐單抗(bevacizumab)。經脂質體囊封之伊立替康可為伊立替康硫糖酯脂質體注射劑(nal-IRI,ONIVYDETM,MM-398)。
例示性組合包括：脂質體伊立替康(例如，MM-398或IHL-305)與SN-38或游離伊立替康(例如，CAMPTOSAR®)共投與；玻尿酸鹽伊立替康(HA-伊立替康)與SN-38或伊立替康共投與；聚乙二醇化伊立替康(例如，NKTR-102)與SN-38或伊立替康共投與；環糊精喜樹鹼(例如CRLX101)與喜樹鹼共投與；或聚乙二醇化SN-38(例如NK102或EZN2208)與SN-38或伊立替康共投與。脂質體小紅莓(例如， DOXIL®、CAELYX®、MYOCET®)與小紅莓共投與；脂質體道諾黴素(例如DAUNOSOME®)與道諾黴素、博萊黴素、放線菌素D、表柔比星、艾達黴素或米托蒽醌共投與。白蛋白結合太平洋紫杉醇(例如，ABRAXANE®)與太平洋紫杉醇共投與；脂質體多西他賽與多西他賽共投與；環糊精多西他賽與多西他賽共投與；聚乙二醇化多西他賽與多西他賽共投與。脂質體長春新鹼(例如MARQIBO®)與長春新鹼共投與；脂質體長春瑞濱與長春瑞濱共投與；脂質體長春鹼與長春鹼共投與。脂質體或聚乙二醇化或蛋白質結合奧沙利鉑與奧沙利鉑共投與；脂質體或聚乙二醇化或蛋白質結合順鉑與順鉑共投與；脂質體或聚乙二醇化或蛋白質結合卡鉑與卡鉑共投與。
亦提供用於治療患者中(例如人類患者)之癌症(腫瘤，例如不可切除性腫瘤)的方法，其包含根據特定臨床劑量方案提供有效量之各藥物，向該患者共投與脂質體伊立替康(例如ONIVYDETM)及游離伊立替康(亦即以未囊封溶液或懸浮液形式，例如CAMPTOSAR®)，視情況與共投與5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲醯四氫葉酸組合，視情況進一步與共投與貝伐單抗組合。亦提供經調適用於該等方法之組合物。
在一個態樣中，提供一種用於治療(例如有效治療)患者之癌症(例如不可切除性癌症)的方法，該方法包含：向該患者投與有效量之伊立替康，其中該有效量包含脂質體伊立替康與游離(非囊封)伊立替康共投與之組合，其中該方法包含至少一個週期，其中該週期為兩週之時段，且其中對於各週期，將該脂質體伊立替康以60mg/m2或80mg/m2之劑量向患者投與，且將該游離伊立替康以90mg/m2或120mg/m2之劑量向患者投與。
在一個實施例中，該癌症為腸胃癌症，例如結腸直腸癌(CRC)。在另一個實施例中，該癌症為轉移性CRC。在另一實施例中，該癌症為胰臟癌。在又一實施例中，該患者先前已用一線標準照護療法治療 癌症。
在另一態樣中，提供一種用於治療患者中之CRC(視情況不可切除性晚期CRC)的方法，該方法包含：向患者共投與有效量之各脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸及視情況貝伐單抗，其中該方法包含至少一個共投與週期，其中週期為兩週之時段，且其中對於各週期：(a)脂質體伊立替康以60mg/m2或80mg/m2之劑量向患者投與一次；(b)游離伊立替康以90mg/m2或120mg/m2之劑量向患者投與一次；(c)甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量向患者投與一次；(d)5-FU以2400mg/m2之劑量向患者投與一次；且(e)貝伐單抗以5mg/kg或10mg/kg之劑量視情況向患者投與一次。
在一個實施例中，該脂質體伊立替康經靜脈內歷經90分鐘投與。在另一實施例中，該5-FU經靜脈內歷經46小時投與。在另一實施例中，該甲醯四氫葉酸經靜脈內歷經2小時投與。在另一實施例中，該貝伐單抗經靜脈內歷經30-90分鐘投與。在另一實施例中，該脂質體伊立替康經靜脈內歷經60分鐘或90分鐘投與。在另一實施例中，該游離伊立替康經靜脈內歷經60分鐘投與。
在其他實施例中，該脂質體伊立替康在該游離伊立替康之前投與。在一個實施例中，該甲醯四氫葉酸及5-FU依序投與。該甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶可在伊立替康之兩種調配物之後投與，其中在該5-FU投與之前投與該甲醯四氫葉酸。在另一實施例中，該貝伐單抗在該脂質體伊立替康、該游離伊立替康、該甲醯四氫葉酸及該5-FU之前投與。
在另其他實施例中，治療該患者導致正性結果，其中該正性結果為病理性完全反應(pCR)、完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。在一個實施例中，利用脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-FU及甲醯四氫葉酸之組合療法導致治療協同作用。
在其他實施例中，該脂質體伊立替康調配為伊立替康脂質體注射劑(MM-398,ONIVYDETM)。MM-398亦可稱為伊立替康HCl脂質體注射劑，因為伊立替康HCl為有效藥劑成分，其用於將伊立替康載入含有蔗糖八硫酸三乙銨之脂質體中以製備MM-398脂質體。即使該伊立替康HCl之鹽酸鹽離子與該蔗糖八硫酸三乙銨之三乙銨離子反應，得到可自該等脂質體擴散出之氯化三乙銨(三乙胺鹽酸鹽)，留下在該等MM-398脂質體內包覆之伊立替康硫糖酯，仍可使用此命名法。
在另一態樣中，提供脂質體伊立替康(例如MM-398)之調配物用於與游離伊立替康在至少一個週期中共投與，其中該週期為兩週，且其中：(a)脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與；且(b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與。
在另一態樣中，提供脂質體伊立替康之調配物用於與游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸及貝伐單抗在至少一個週期中共投與，其中該週期為兩週，且其中：(a)脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與；(b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與；(c)甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與；(d)5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與；且(e)貝伐單抗以5mg/kg之劑量投與。
視情況，該脂質體伊立替康經靜脈內歷經90分鐘投與，及/或該5-FU經靜脈內歷經46小時投與，及/或該甲醯四氫葉酸經靜脈內歷經2 小時投與。在一替代性實施例中，該脂質體伊立替康經靜脈內歷經6分鐘或90分鐘投與，及/或該游離伊立替康經靜脈內歷經60分鐘投與。
在另一態樣中，該喜樹鹼拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康，且該持續釋放劑型係呈脂質體、玻尿酸鹽或聚乙二醇化形式，且該立即釋放劑型係呈鹽酸伊立替康溶液或其類似物或衍生物形式。在一個實施例中，週期為兩週之時段，且用於各共投與：(a)該脂質體伊立替康硫糖酯以在60與100mg/m2之間的劑量範圍投與；(b)該鹽酸伊立替康以在90與180mg/m2之間的劑量範圍投與；(c)該甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與；(d)該5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與；且(e)該貝伐單抗以每2週5mg/kg或每2週10mg/kg或每3週15mg/kg之劑量共投與。
在另一態樣中，提供一種用於治療患者中之CRC(例如不可切除性CRC、轉移性CRC或轉移性不可切除性CRC)的套組，該套組包含第一容器以及在該第一容器內之第二容器及第三容器，該第二容器容納脂質體伊立替康之劑量且該第三容器容納游離伊立替康之劑量。該套組視情況進一步包含關於使用如本文所述脂質體伊立替康、游離伊立替康及視情況5-FU及甲醯四氫葉酸以及視情況貝伐單抗之說明書。
囊封伊立替康及蔗糖八硫酸鹽之MM-398聚乙二醇化脂質體可用於治療人類患者中之不可切除性晚期癌症之方法，該方法包含在治療週期中向該人類患者每兩週一次投與。
圖1A至圖1C概述在HT-29異種移植研究中之MM-398藥物動力學參數。
圖1A及圖1B為曲線，其分別展示在游離伊立替康及MM-398投與之後的血漿伊立替康及SN-38水準。圖1C為展示在不同劑量之MM-398之後之伊立替康及SN-38之瘤內水準的圖式。
定義
術語「患者」為人類患者。
術語「有效治療」係指產生有利的效應，例如改善疾病或病症之至少一種症狀的治療。有利的效應可呈超過基線之改善形式，即超過開始根據方法之療法之前進行之量測或觀測的改善。有利的效應亦可呈遏止、減緩、延遲或穩定癌症標記物之有害進展之形式。有效治療可指緩解癌症之至少一種症狀。該有效治療可例如減少患者疼痛，減小病變大小及/或數目，可減少或防止癌症腫瘤之癌轉移，及/或可減緩癌症腫瘤生長。用藥物或組合物之有效治療可：(i)減少癌細胞數目；(ii)減小腫瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延遲、減緩且可阻止癌細胞滲入周邊器官中；(iv)抑制(亦即在一定程度上減緩且可阻止)腫瘤癌轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)防止或延緩腫瘤出現及/或復發；及/或(vii)在一定程度上減輕與癌症相關聯之一或多種症狀。
術語「組合療法」、「共投與(co-administration)」或「共投與(co-administered)」(或此等術語之微小變化形式)包括向患者同時投與至少兩種治療劑或在一時間段內依次投與該等治療劑，在其期間第一次投與之治療劑仍存在於患者中時投與第二次投與之治療劑。
術語「單藥療法」係指在不存在共投與任何其他藥物或治療製劑以治療疾病或病症之情況下，投與含有單一藥物之單一藥物製劑以治療同一疾病或病症。
「劑量」係指用於向患者以每單位時間(例如每小時、每天、每週、每月等)經界定之量投與藥物製劑的參數。該等參數包括例如藥 物在各劑量或投與中之數量。該等參數亦包括各劑量之組態，其可以一或多個單元形式投與，例如各採用單一投與方式，例如注射(例如呈輸液或快速注射形式)。該等參數進一步包括投與各別劑量之頻率，其中頻率可隨時間推移改變。
「劑型」係指所提供用於使用之藥物的形式及/或調配物，例如游離水溶液、水性懸浮液、脂質體懸浮液、單一劑量小瓶、丸劑、膠囊等。
「劑量」係指單次投與中所給與藥物之量。
術語「抗性」及「頑抗性」係指腫瘤細胞在用治療劑治療期間繼續生長或分裂。該等細胞可對治療劑起初有反應(例如不生長或分裂)，但隨後在治療期間展現反應性降低。
「治療協同作用」係指以下現象，患者用治療劑之組合(例如共投與不同藥物之組合或共投與相同藥物之不同調配物之組合)來治療顯示在治療上比藉由以最佳劑量使用的組合之各個別成分所達成之結果更優良的結果。在此上下文中，治療上優良結果為以下結果，其中患者a)展現不良事件之發生率減少，同時接受等於或大於組合之個別成分呈單藥療法形式以如同該組合之相同劑量分別投與的治療效益，或b)並不展現劑量限制性毒性，同時接受大於各成分以組合中相同劑量投與，如作為個別組分投與時，用組合之各個別成分治療的治療效益。在異種移植模型中，當藉由投與以最大耐受劑量使用之組合(其中成分中之每一者將通常以不超過其個別最大耐受劑量的劑量存在)所達成之腫瘤生長減少量大於成分單獨投與時最佳成分之腫瘤生長的減少值時，該組合顯示治療協同作用。
II.改善藥物治療之藥物動力學概況
未囊封藥物通常提供快速暴露於高藥物水準，但常常不可歷經長時間段持續暴露。以補充方式，藥物之囊封可經工程改造以便提供 持續釋放藥物動力學概況、持續延長時間段的持續暴露。然而，該囊封藥物在作用部位處比游離藥物可耗費更長時間達到治療水準。
III.伊立替康及MM-398
伊立替康為(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H-哌喃并[3',4'：6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1'-甲酸酯，其為喜樹鹼衍生物拓樸異構酶I抑制劑。
MM-398(參看例如US 8,147,867)為穩定脂質體調配物，其亦稱為伊立替康脂質體注射劑、伊立替康蔗糖八硫酸鹽脂質體注射劑或伊立替康硫糖酯脂質體注射劑(亦稱為PEP02及ONIVYDETM)。MM-398可以無菌可注射非經腸水性液體形式提供用於靜脈內注射。所需量之MM-398可例如在250mL之5%右旋糖注射液USP中稀釋，且例如歷經90分鐘時段輸液。
MM-398脂質體為直徑為80-140nm之單層脂質雙層微脂粒，其囊封含有以膠凝或沈澱狀態呈與蔗糖八硫酸鹽成鹽形式錯合之伊立替康的水性空間。脂質體之脂膜包含呈每200個磷脂分子約一個聚乙二醇(PEG)分子之量的磷脂醯膽鹼、膽固醇及聚乙二醇衍生之磷脂醯基-乙醇胺。伊立替康之此穩定脂質體調配物具有數個提供改善之治療指數的屬性。可控制的且持續的釋放藉由增加腫瘤組織暴露於藥物(伊立替康及其更活性的代謝物SN-38中之任一者或兩者)之持續時間來改善時程依賴性藥物伊立替康之活性，當DNA解鏈(藉由拓樸異構酶介導)需要在DNA複製過程中作為初始步驟時，允許藥物在細胞週期之S期期間存在於較高比例之細胞中的屬性。
脂質體(例如MM-398脂質體)之長循環藥物動力學及高血管內藥物保持性可提供其他益處，諸如源自增強之滲透性及保持性(EPR)的彼等益處。在腫瘤及病理學之某些其他部位(例如感染部位、發炎部位或感染發炎部位)中，血管結構(尤其毛細管)之正常完整性受損，導 致血管滲透，使諸如脂質體之奈米顆粒自毛細管管腔洩漏出，其可接著在洩漏部位處保留且積聚。該增強之滲透性及保持性可因此促進脂質體在腫瘤及發炎或感染部位內較佳傳遞且積聚。MM-398之EPR可導致後續積存效應，其中脂質體積聚(例如在腫瘤相關之巨噬細胞中)，其可使伊立替康代謝，使其局部轉化至實質上更具有細胞毒性之SN-38中，且隨著脂質體破裂釋放藥物。此較佳局部生物活化及傳遞認為在腫瘤內之癌細胞處導致暴露增加，且減少藥物在其他處(例如在潛在毒性部位)暴露。
IV.5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲醯四氫葉酸，
5-氟尿嘧啶為干擾核酸生物合成之嘧啶拮抗劑。藥物之去氧核糖核苷酸抑制胸苷酸合成酶，因此抑制胸腺核苷酸自脫氧尿苷酸形成，因此干擾DNA合成。其亦干擾RNA合成。
甲醯四氫葉酸可增強氟化嘧啶(例如5-FU及氟尿苷)之細胞毒性效應。舉例而言，在5-FU在細胞內活化之後，其與葉酸鹽輔因子締合，且藉由抑制酶胸苷酸合成酶來介導細胞毒性。甲醯四氫葉酸可增加葉酸鹽彙集，藉此增加葉酸鹽輔因子及活性5-FU與胸苷酸合成酶之結合，導致細胞毒性增加。
V.貝伐單抗
貝伐單抗為重組人類化單株抗體，其藉由抑制血管內皮生長因子A(VEGF-A)來阻斷血管生成。VEGF-A為刺激多種疾病，尤其癌症中之血管生成的細胞激素。貝伐單抗通常每2週以5mg/kg或10mg/kg之劑量，或通常每3週15mg/kg之劑量投與。
VI.投與
脂質體伊立替康與游離伊立替康共投與組合，且視情況進一步與5-氟尿嘧啶(5-FU)及視情況進一步與貝伐單抗組合共投與之甲醯四氫葉酸一起共投與組合經靜脈內投與。在一個實施例中，游離伊立替 康在脂質體伊立替康之前投與。在另一實施例中，游離伊立替康及脂質體伊立替康在5-FU及甲醯四氫葉酸之前投與。在另一實施例中，甲醯四氫葉酸在5-FU之前投與。在另一實施例中，貝伐單抗在脂質體伊立替康、游離伊立替康、甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶之前投與。在另一實施例中，脂質體伊立替康經靜脈內歷經60分鐘或90分鐘投與。在另一實施例中，游離伊立替康經靜脈內歷經60分鐘投與。在另一實施例中，5-FU經靜脈內歷經46小時投與。在另一實施例中，甲醯四氫葉酸經靜脈內歷經2小時投與。在另一實施例中，貝伐單抗及甲醯四氫葉酸各歷經120分鐘投與。在另一實施例中，貝伐單抗歷經30-90分鐘投與。在各種實施例中，脂質體伊立替康為MM-398。
VII.患者群體
本文揭示之組合物及方法適用於治療患有多種癌症之患者，該等癌症包括不可切除性癌症及對其他抗癌治療具有頑抗性或抗性的癌症。
CRC
在一個實施例中，使用本文中所揭示之方法及組合物治療的患者患有組織學上經證實之癌瘤。
所治療患者可患有不適用於完全手術切除(例如不可切除性癌症)之晚期或轉移性疾病。
所治療患者可患有結腸直腸癌(CRC)。
所治療患者可患有不可切除性或轉移性CRC。
CRC可為腺癌、鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、類癌或腸胃基質腫瘤。
在多種CRC實施例中，患者患有以下中之至少一者或所有：
a. 組織學上經證實癌瘤，
b. 已記錄不適用於完全手術切除之晚期或轉移性疾病
c. 根據RECIST v1.1準則之可量測病變
d. ECOG效能狀態為0-1
e. 骨髓如藉由以下所證明保留：
●在不使用造血生長因子的情況下ANC1.5×109/L
●血小板100×109/L
●血紅蛋白>9g/dL(可經輸注以維持或超過此水準)
f. 國際標準化比值(INR)1.5；aPTT<1.5×UNL；除此之外：進行完全抗凝之患者由於VTE必須具有在範圍內之INR(在2與3之間)。
g. 如藉由以下證明之足夠腎功能：
●血清肌酸酐：<150μmol/l
●經計算之肌酸酐消除率>50ml/min。(建議：根據MDRD公式計算)
h. 總體膽紅素<1.0×正常值上限(ULN)，或
i. 正常ECG，或在無任何臨床上顯著發現的情況下之ECG。
在多種CRC實施例中，患者不具有以下中之一或多者：
a. 活性中樞神經系統癌轉移(例如藉由臨床症狀、大腦水腫、類固醇需求或進行性疾病指示)
b. 僅骨病
c. 臨床上顯著腸胃病症(除CRC以外)，其包括肝病、出血、發炎、GI堵塞或腹瀉>級別1
d. 對伊立替康具有頑抗性之患者(亦即先前暴露於基於伊立替康之療法，其中進行性疾病具有最佳反應)
e. 對伊立替康之已知的DLT反應
f. 已知對於UGT1A1 *28為同型接合的患者
g. 在最近3年中任何第二惡性疾病之病史；患有原位癌症或基本或鱗狀細胞皮膚癌之先前病史的患者為符合條件的。若患者已經持續 至少3年連續不患有疾病，則具有其他惡性疾病之病史的患者為符合條件的
h. 先前暴露於MM-398
i. 對MM-398之組分或其他脂質體產物中之任一者具有已知的過敏性
j. 對試驗參與，諸如活性心臟病或肝病來說為相對禁忌症的並行疾病
●在入選之前少於6個月有嚴重動脈血栓栓塞事件(心肌梗塞、不穩定心絞痛、中風)
●NYHA類別III或IV充血性心臟衰竭、心室心律不齊
k. 在篩選訪問期間或在給藥之經排程第一天，活性感染或不明發熱>38.5℃(由研究者酌情處理，患有腫瘤發熱之患者可參與)，其自研究者觀點來看可損害患者參與試驗或影響研究結果
l. 在3週內或在小於藥劑之至少5個半衰期之時間間隔內投與之先前化學療法，無論哪個更長，在此研究中給藥之經排程第一天之前
m. 不可控高血壓(定義為持續性收縮血壓>150mmHg及/或舒張血壓>100mmHg)，或高血壓危象或高血壓腦病之病史
n. 在最近14天內已接受放射療法
o. 在最近28天內有重大手術或創傷性損傷
p. 研究者認為很可能干擾患者簽訂知情同意書、協作且參與研究之能力或干擾解釋結果的任何其他醫療或社會條件
q. 懷孕或母乳哺育；有懷孕可能之女性在參與時必須基於尿液或血清驗孕測試來測試懷孕為陰性。具有生殖可能之男性及女性患者必須同意在研究期間及在最近劑量之研究藥物之後持續3個月使用可靠的生育控制方法。
r. 與聖約翰草(St John Wort)一起伴隨投與使用
s. 伴隨投與活減毒病毒疫苗，諸如黃熱病疫苗
在其他實施例中，患者患有胰臟癌，例如外分泌胰臟癌。在一個該實施例中，胰臟癌選自由以下組成之群：腺泡細胞癌瘤、腺癌、腺鱗癌瘤、巨細胞瘤、管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN)、黏液性囊腺癌、胰臟細胞瘤(pancreatoblastoma)、漿液性囊腺癌以及實體及假乳頭狀腫瘤。所治療患者在初級化學療法之後可患有反覆性或持續性胰臟癌。患有胰臟癌之患者可先前用至少一種用於管理原發性或反覆性疾病之基於鉑之化學療法方案，例如包含奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)或另一有機鉑化合物之化學療法方案治療，且失敗。替代地，患有胰臟癌之患者先前用吉西他濱(gemcitabine)治療可能失敗或變得對吉西他濱具有抗性。
VIII.組合療法
根據本發明，呈脂質體囊封形式之藥物及呈未囊封且未經修飾(游離)形式之相同藥物向有需要之患者共投與。該共投與改善患者中藥物之藥物動力學概況。患者可患有癌症。藥物可為伊立替康。
在一個實施例中，將脂質體伊立替康與游離伊立替康一起向患有癌症之患者根據特定臨床給藥方案(諸如本文所述之彼等給藥方案)共投與。在另一實施例中，患者患有不可切除性癌症。在另一實施例中，患者患有結腸癌。在另一實施例中，患者患有不可切除性結腸癌。
在另一實施例中，脂質體伊立替康與游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸及(視情況)貝伐單抗組合向癌症患者共投與。此等組合中之每一者應根據特定臨床給藥方案(諸如彼等本文所述之給藥方案)向患有癌症之患者投與。脂質體伊立替康可為MM-398。患者可患有不可切除性癌症。患者可患有CRC。CRC可為不可切除性的。患者可患有轉移性癌症。患者可患有轉移性CRCr。患者可患有 不可切除性轉移性CRC。
脂質體伊立替康可與游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲醯四氫葉酸組合根據特定臨床給藥方案(諸如本文所述之彼等給藥方案)向患有胰臟癌之患者共投與。
在所有上述實施例中，例示性脂質體伊立替康為MM-398。脂質體伊立替康可與游離伊立替康一起同時或依序投與。替代地，脂質體伊立替康可與游離伊立替康、5-FU及甲醯四氫葉酸一起共投與，其中脂質體伊立替康、5-FU及甲醯四氫葉酸各經調配用於各別投與，且依序投與。舉例而言，脂質體及游離伊立替康可首先投與，接著(例如緊接著)投與甲醯四氫葉酸，且接著5-FU。在另一實施例中，游離伊立替康及脂質體伊立替康在5-FU、甲醯四氫葉酸及貝伐單抗之前投與。在另一實施例中，貝伐單抗在脂質體伊立替康、游離伊立替康、甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶之前投與。
脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-FU、甲醯四氫葉酸及貝伐單抗可各分別經調配用於靜脈內投與。在一例示性實施例中，患者經投與有效療法，其包含投與脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲醯四氫葉酸中之每一者，其中治療包含至少一個週期，其中週期為2週之時段，且其中對於各週期：(a)脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與；(b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與；(c)甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與；且(d)5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與。療法可進一步包含以5mg/kg或10mg/kg之劑量投與貝伐單抗。
替代地，患者經投與有效療法，其包含在不投與甲醯四氫葉酸或5-FU的情況下及視情況在不投與貝伐單抗的情況下，投與脂質體伊立替康及游離伊立替康中之每一者，其中治療包含至少一個週期，其中週期為2週之時段，且其中對於各週期：(a)脂質體伊立替康以60或 80mg/m2之劑量投與；(b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與。
IX.結果
較佳地，共投與脂質體伊立替康及游離伊立替康展現治療協同作用，或共投與脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)及甲醯四氫葉酸展現治療協同作用，或共投與脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸及貝伐單抗展現治療協同作用。
與僅用脂質體囊封之伊立替康的單藥療法或在不存在脂質體伊立替康療法之情況下用其他製劑治療相比，此等組合之該共投與對遏制腫瘤生長產生累加或超累加效應。「累加」意謂結果在程度上大於藉由用各個別組分之單藥療法所達成之最佳各別結果，同時「超累加」用於指示結果在程度上超過該等各別結果之總和。在一個實施例中，累加效應經量測為減緩或阻止腫瘤生長。累加效應亦可經量測為例如腫瘤大小減小、腫瘤有絲分裂指數減小、隨時間推移轉移性病變數目減少、總體反應率增加、或中值存活期或總體存活期增加、或無症狀或症狀較少時段之頻率及/或持續時間增加。
量測治療性治療之效果之一非限制性實例可藉由計算log10細胞殺死率定量，其根據以下方程式測定：log10細胞殺死率=T C(天)/3.32×Td
其中T C代表細胞生長之延緩時間，其為治療組(T)之腫瘤及對照組(C)之腫瘤達至預定值(例如1g或10mL)時以天為單位之平均時間，且Td代表對照動物中腫瘤體積達至雙倍時以天為單位之所需時間。當應用此量測時，若log10細胞殺死率大於或等於0.7，則產物視為活性的，且若log10細胞殺死率大於2.8，則產物視為極具活性的。使用此量測，當log10細胞殺死率大於單獨投與之最佳成分的log10細胞殺死 率之值時，以自身最大耐受劑量使用之組合，其中成分中之每一者以通常小於或等於其最大耐受劑量之劑量存在，展現治療協同作用。在一例示性情況中，組合之log10細胞殺死率超過了組合之最佳成分之log10細胞殺死率值至少0.1對數細胞殺死率、至少0.5對數細胞殺死率或至少1.0對數細胞殺死率。
對療法之反應可包括：病理性完全反應(pCR)：在初級系統性治療之後乳房及淋巴結中不存在侵襲性癌症。
完全反應(CR)：所有目標病變消失。任何病理性淋巴結(不管目標或非目標)在短軸上減小<10mm；部分反應(PR)：目標病變之尺寸總和減少至少30%，取基線總合直徑作為參考；穩定疾病(SD)：縮小量不足以認定為部分反應，增加量不足以認定為進行性疾病，取研究上最小總和直徑作為參考；或同時，非CR/非PD表示一或多個非目標病變持續存在及/或維持高於正常限度之腫瘤標記物水準。
進行性疾病(PD)表示目標病變之尺寸總和增加至少20%，取研究上最小總和(若其為研究上最小值，則此包括基線總和)作為參考。除了20%之相對增加以外，總和必須亦展現5mm之絕對增加。一或多種新病變之出現亦視為進展；在例示性結果中，根據本文所揭示之方法治療之患者可在至少一個癌症徵象中體驗到改善。
在一個實施例中，如此治療之患者展現pCR、CR、PR或SD。
在另一實施例中，如此治療之患者展現腫瘤縮小及/或增長率降低，即腫瘤生長得到遏制。在另一實施例中，腫瘤細胞增殖減少或受到抑制。在又一實施例中，以下中之一或多者可出現：癌細胞數目可 減少；腫瘤大小可減小；癌細胞滲入周邊器官中可得到抑制、延遲、減緩或阻止；腫瘤癌轉移可得到減緩或抑制；腫瘤生長可得到抑制；腫瘤復發可得到預防或延緩；與癌症相關聯之一或多種症狀可在一定程度上減少。
在其他實施例中，該改善藉由可量測腫瘤病變之數量及/或大小上之減小來量測。
在一些實施例中，根據本文所提供之方法中之任一者共投與有效量之脂質體伊立替康及游離伊立替康產生至少一個選自由以下組成之群的治療性效應：腫瘤大小減小、隨時間推移呈現轉移性病變數目減少、完全緩解、部分緩解、穩定的疾病、總體反應率增加或病理性完全反應。在一些實施例中，所提供治療方法產生可比較臨床效益率(CBR=CR+PR+SD6個月)，其比藉由在不伴隨MM-398投與的情況下所投與之相同組合之抗癌劑所達成的臨床效益率更佳。在其他實施例中，與在不伴隨MM-398投與的情況下所投與之相同組合之抗癌劑相比，臨床效益率之改善為約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或80%以上。
在其他實施例中，根據本文所提供之方法中之任一者共投與有效量之脂質體伊立替康、游離伊立替康、5-FU、甲醯四氫葉酸及貝伐單抗產生至少一個選自由以下組成之群的治療性效應：腫瘤大小減小、不可切除性結腸直腸腫瘤大小減小、隨時間推移呈現轉移性病變數目減少、完全緩解、部分緩解、穩定的疾病、總體反應率增加或病理性完全反應。在一些實施例中，所提供治療方法產生可比較臨床效益率(CBR=CR+PR+SD6個月)，其比藉由在不伴隨MM-398投與的情況下所投與之相同組合之抗癌劑所達成的臨床效益率更佳。在其他實施例中，與在不伴隨MM-398投與的情況下所投與之相同組合之抗癌劑相比，臨床效益率之改善為約20%、30%、40%、50%、60%、 70%、80%或80%以上。
以下實施例為例示性的，且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇；在閱讀本發明時許多變化及等效物對熟習此項技術者將變得顯而易見。
實例 實例1：MM-398臨床前藥物動力學
游離伊立替康及MM-398之藥物動力學性質在HT-29結腸皮下異種移植模型中加以評價。攜帶腫瘤小鼠用不同劑量之MM-398(5、10、20mg/kg)且接著單次注射來注射，血漿及組織樣品在多個時間點(1、4、8、24、48、72、168小時)收集。HPLC分析用於量測此等樣品中之伊立替康及其代謝物SN-38之水準。將MM-398之PK特徵曲線與游離伊立替康(以10及40mg/kg)之PK特徵曲線進行比較。
伊立替康及SN-38均自血漿極快速地(在8小時內)消除率，接著投與游離伊立替康。然而，MM-398消除率顯著更慢，如圖1A中展示，半衰期為約48小時；因為>90%之伊立替康囊封於整個血漿中，所以伊立替康水準反映MM-398濃度。儘管Cmax水準在MM-398投與之後降低，但SN38血漿暴露亦較大，表明伊立替康脂質體調配物在延長暴露及半衰期(圖1B)上具有優勢。伊立替康及SN-38在組織中積聚均持續延長時間(在MM-398投與之後至少1週)。積聚亦觀測到為劑量依賴性的(圖1C)。
當游離伊立替康經投與時，伊立替康藉由肝活化成SN38為SN38腫瘤積聚之主路徑。對比而言，此等資料表明當投與MM-398時，腫瘤中MM-398之積聚及後續脂質體分解及伊立替康局部轉化成SN38造成SN38之腫瘤暴露增強。當前研究集中於識別位於腫瘤中造成脂質體分解及MM-398活化之單元類型。
實例2：不可切除性晚期癌症中MM-398加上伊立替康之階段I研究。 目標
此研究之主要目標為測定耐受組合劑量之安全性、耐受性及範圍，且界定建議劑量(RD)以供在階段II研究中進一步評價用。1)測定耐受組合劑量之安全性、耐受性及範圍。2)界定建議劑量(RD)以供階段II研究中進一步評價用。
此研究之二級目標為：描述MM-398加上伊立替康組合療法(組A)之藥物動力學描述MM-398加上伊立替康及LV/5-FU組合療法(組B)之藥物動力學。測定MM-398加上伊立替康組合療法(組A)之臨床活性。測定MM-398加上伊立替康及LV/5-FU組合療法(組B)之臨床活性。
此研究之探索性目標為評價在組合療法之後結腸直腸腫瘤中之藥力學反應、在潛在的組織及血漿/血清藥力學標記物(腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)、腫瘤伊立替康、腫瘤SN-38、腫瘤SN38G水準、血漿細胞激素、血漿脂蛋白元或其他血漿組分)與腫瘤反應之間的相關性、藥物消除率及安全性。
試驗設計
此為MM-398加上患有不可切除性晚期癌症之伊立替康患者的劑量遞增及治療性探索性階段I多中心、開放標記研究。
此研究在兩組中將招收約6-36名患者。
●組A，患有不可切除性晚期非結腸直腸癌之患者將每兩週(q2w)接受MM-398及游離伊立替康。
●組B，患有轉移性結腸直腸癌之患者將每兩週接受MM-398及游離伊立替康與貝伐單抗5mg/kg、甲醯四氫葉酸400mg/m2 2h輸液及5-氟尿嘧啶2400mg/m2 46h輸液共投與。
此研究存在三個時段： 1)篩選時段 (多達28天)：患者進行篩選評定以確定符合研究條件。 2)MM-398治療時段 (C1D1直至不能忍受的毒性及/或進展為止)：患者每2週接受治療，且進行生檢及其他所需評 定。 3)追蹤時段 在其最近劑量之MM-398之後，患者經評定30天以供最終安全性評定，且其後每2個月進行總體存活追蹤。
劑量限制性毒性
劑量限制性毒性(DLT)定義為以下事件中之任一者，該等事件可能、很可能或明確地可歸因於MM-398及伊立替康之組合，且視為臨床上顯著的。在研究治療之第一次劑量之後，出於劑量遞增的目的之DLT在28天時段期間評價。此包括兩個治療週期。各治療週期為2週。毒性根據NCI CTCAE(v4.0)分級且記錄。
非血液劑量限制性毒性定義為：●任何級別3或級別4非血液毒性，其中特定排除以下：○在3天內對最大支援治療起反應引起的級別3噁心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎/口腔炎；○級別3肝酶升高，包括返回至下一治療週期時間之前之級別1或基線的ALT/AST/GGT；及○級別3發熱或感染
●迫使研究藥物中止之過敏性反應。
血液劑量限制性毒性定義為：
●級別4嗜中性球減少症(絕對嗜中性白血球數，ANC)持續>7天，在分開的2天，血小板數<10.000/mm3，或在7天時段內在分開的2天需要血小板輸注
●毒性在治療週期之間導致延緩>14天。
●即使G-CSF二級預防，仍發生發熱性嗜中性球減少症
劑量遞增及最大耐受劑量之定義
在有限數目之患者情況下，劑量遞增之目標定義游離伊立替康給與MM-398之安全性及毒性特性。劑量遞增將遵循如表1中所描述3+3劑量遞增步驟。在界定新劑量且開始下一群組之前，需要對研究 上已完成28天給藥之最少3名患者的安全性資料格式之評價。在各群組中最後一個患者完成DLT評價時段之後，評定安全性資料，包括所收集實驗室、所有不良事件(AE)及任何其他相關資料。在研究者、主辦人及醫學監測者之間協定之後給藥將繼續進行至下一水準。患者參與具有3名患者之群組中用於各劑量水準。劑量遞增在各群組之間繼續，且不允許患者內劑量遞增。若第一組3名患者中無一者經歷DLT，則劑量遞增繼續用於下一群組之患者。若3名患者中之1者出現DLT，則群組擴增至6名患者。若6名患者中不超過1者經歷DLT，則進行遞增至下一劑量水準。若3名患者中之2者或6名患者中之2者在一定劑量水準下出現DLT，則停止劑量遞增，且先前劑量水準驗證為最大耐受劑量(MTD)。最少6名可評估患者在MTD劑量水準下治療，且6名患者中之不超過1者應在此劑量水準下經歷DLT。若最高劑量水準在初始3名患者中在無DLT的情況下進行評價，則參與額外3名患者。若6名患者中之不超過1者在最高劑量水準下經歷DLT，則此顯示MTD。
在依次MM-398及CPT11劑量遞增之後，最終MTD將視為用於階段II研究之建議劑量。經歷DLT之患者中止研究。替換不遵守研究程 序或在DLT評價時段期間由於除毒性以外之原因中止研究之患者。
功效
在開始治療之後每8週評價腫瘤反應。經修改實體腫瘤之反應評價準則(Response Evaluation Criteria in Solid tumors)(RECIST版本1.1；Eisenhauer,E.A.等人(2009),EJC,45(2),228-47)用於此研究供目標腫瘤反應評定用，包括確認在28天內之反應。最佳總體反應為自治療開始直至治療失效為止所記錄之最佳反應，取針對進行性疾病自治療開始所記錄之最小量測值作為參考。存活期自隨機化日期至患者死亡日期，由於任何原因，或至已知患者存活之最後日期來評定。在分析時沒有報導死亡之患者使用已知他們存活之最後日期來檢查。PFS(無進展存活期)為自第一次劑量之研究藥物之日期至進行性疾病(RECIST準則)或死亡(任何原因)之日期的時間。死亡認作彼等患者中之進展事件。在最終分析時在不記錄目標進展的情況下，患者在其最後一次目標腫瘤評定之日期時進行檢查。
患者群體
患者必須滿足所有以下符合研究條件之準則。
入選準則：
a. 年齡18-75歲
b. 組織學上經證實癌瘤
c. 已記錄不適用於完全手術切除之晚期或轉移性疾病
d. 根據RECIST v1.1準則之可量測病變
e. ECOG效能狀態為0-1
f. 骨髓如藉由以下所證明保留：
●在不使用造血生長因子的情況下ANC1.5×109/L
●血小板100×109/L
●血紅蛋白>9g/dL(可經輸注以維持或超過此水準)
g. 國際標準化比值(INR)1.5；aPTT<1.5 x UNL；例外：進行完全抗凝之患者由於VTE必須具有在範圍內之INR(通常在2與3之間)。
h. 如藉由以下證明之足夠腎功能：
●血清肌酸酐：<150μmol/l
●經計算之肌酸酐消除率>50ml/min。(建議：根據MDRD公式計算)
i. 總體膽紅素<1.0×正常值上限(ULN)
j. 正常ECG，或在無任何臨床上顯著發現的情況下之ECG
k. 可實行的常規追蹤。已登記患者必須在參與中心治療且跟蹤。
l. 能夠理解且簽訂知情同意書(或具有能夠如此做之法定代表)
m. 登記國家保健系統(包括法國CMU)。
淘汰準則：
a. 活性中樞神經系統癌轉移(藉由臨床症狀、大腦水腫、類固醇需求或進行性疾病指示)
b. 僅骨病
c. 臨床上顯著腸胃病症，其包括肝病、出血、發炎、GI堵塞或腹瀉>級別1
d. 對伊立替康具有頑抗性之患者(亦即先前暴露於基於伊立替康之療法，其中進行性疾病具有最佳反應)
e. 對伊立替康之已知的DLT反應
f. 已知對於UGT1A1 *28為同型接合的患者
g. 在最近3年中任何第二惡性疾病之病史；患有原位癌症或基本或鱗狀細胞皮膚癌之先前病史的患者為符合條件的。若患者已經持續至少3年連續不患有疾病，則具有其他惡性疾病之病史的患者為符合條件的
h. 先前暴露於MM-398
i. 對MM-398之組分或其他脂質體產物中之任一者具有已知的過敏性
j. 對試驗參與，諸如活性心臟病或肝病來說為相對禁忌症的並行疾病
●在入選之前少於6個月有嚴重動脈血栓栓塞事件(心肌梗塞、不穩定心絞痛、中風)
●NYHA類別III或IV充血性心臟衰竭、心室心律不齊
k. 在篩選訪問期間或在給藥之經排程第一天，活性感染或不明發熱>38.5℃(由研究者酌情處理，患有腫瘤發熱之患者可參與)，其自研究者觀點來看可損害患者參與試驗或影響研究結果
l. 在3週內或在小於藥劑之至少5個半衰期之時間間隔內投與之先前化學療法，無論哪個更長，在此研究中給藥之經排程第一天之前
m. 不可控高血壓(定義為持續性收縮血壓>150mmHg及/或舒張血壓>100mmHg)，或高血壓危象或高血壓腦病之病史
n. 在最近14天內已接受放射療法
o. 在最近28天內有重大手術或創傷性損傷
p. 研究者認為很可能干擾患者簽訂知情同意書、協作且參與研究之能力或干擾解釋結果的任何其他醫療或社會條件
q. 懷孕或母乳哺育；有懷孕可能之女性在參與時必須基於尿液或血清驗孕測試來測試懷孕為陰性。具有生殖可能之男性及女性患者必須同意在研究期間及在最近劑量之研究藥物之後持續3個月使用可靠的生育控制方法。
r. 與聖約翰草一起伴隨投與使用
s. 伴隨投與活減毒病毒疫苗，諸如黃熱病疫苗
研究治療中止
患者可在任何時間且出於任何原因自研究退出或強迫退出。一 些早期退出可能的原因包括(但不限於)以下：進行性贅生性疾病。阻止進一步參與之不良事件。間發的醫學病況之發生或需要阻止進一步參與之伴隨治療。不服從協定。患者退出同意書。研究者自患者最佳利益出發將患者自試驗移出。主辦人終止研究。使用禁止之合併用藥。失去追蹤。
當患者中止治療時，30天追蹤訪問所需之所有程序及評估完成，且應繼續追蹤患者之總體存活期。由於不良事件中止試驗之所有患者必須追蹤直至不良事件消退或穩定為止。
治療期
治療階段由5個劑量水準組成。利用「3+3」設計。患者將受到治療直至出現疾病進展或不可接受之毒性為止。各劑量群組開始於3名患者。DLT評價時段為在第1週期及第2週期期間(28天時段)。
伊立替康劑量水準60或80mg/m2在250ml NaCl 0.9%中稀釋，1小時輸液。
MM-398劑量水準90或120mg/m2在250ml右旋糖5%中稀釋，90分鐘輸液。若在第1週期沒有出現急性輸液反應，則第2週期開始，MM-398輸液時間可減少至1小時。組B，患有轉移性結腸直腸癌之患者除了伊立替康及MM-398以外將接受每2週用甲醯四氫葉酸400mg/m2 2小時輸液、5-氟尿嘧啶2400mg/m2 46小時輸液及貝伐單抗5mg 30-90分鐘輸液治療。
時程及劑量修改 用於伊立替康/MM-398之特定劑量修改
患者中止研究治療，若他們：
●經歷DLT
●經歷以下所定義在計劃開始下一治療週期之後14天內沒有解決至基線之毒性中之任一者
●需要減少一個以上劑量
若患者接受臨床益處，則使符合以上準則之患者繼續研究。一旦劑量減少，其無法遞增回至先前水準。若患者即使最大程度使用抗腹瀉藥療仍經歷級別3(>3天)或級別4療法相關之腹瀉，則伊立替康/MM-398之劑量減少至如階段1針對後續週期所定義之下一較低劑量水準。若即使最大程度使用抗腹瀉藥物、預防性抗生素仍記錄有級別3(>3天)或級別4腹瀉，則劑量減少，患者離開協定療法。患有級別3或4血小板減少症之患者以下一較低劑量水準接受後續週期。當血小板減少症標準化至級別2或更佳時，開始以此等較低劑量之再治療。患有>7天持續時間之級別4嗜中性球減少症或發熱性嗜中性球減少症之患者以下一較低劑量水準接受後續週期，且可接受預防性骨髓生長因子治療。當嗜中性球減少症標準化至級別2或更佳時，開始以此等較低劑量之再治療。對於符合DLT之定義(除上文特定地列舉之彼等DLT之定義以外)的非血液毒性，後續週期之療法以下一較低劑量水準投與。
輸液反應之管理
用於對MM-398出現輸液反應之患者的療法修改遵循表2中所概述程序：
用於5-氟尿嘧啶(組B)之劑量調適
用於貝伐單抗(組B)之劑量調適
貝伐單抗之劑量將既不減少亦不遞增。若存在重大貝伐單抗相關毒性，則貝伐單抗將暫時地或確定地暫停。任何可歸因於貝伐單抗之級別3毒性將需要用經修改或中止之貝伐單抗治療。若在4週內毒性解決至級別1，則治療將重新開始(在經排程之日)。不准許降低貝伐單抗劑量。將不包括遺漏劑量之貝伐單抗及組合化學療法。出現以下 可歸因於貝伐單抗之毒性中之任一者的任何患者不應接受另外貝伐單抗：級別4毒性；在4週內沒有解決至級別1或級別1以下之級別3毒性；動脈血栓栓塞事件；腸胃穿孔。若發生如以下表中所概述之某些級別之不良事件，則將修改研究藥物投與之時程。
伴隨療法
所有並行醫學病況及潛在惡性疾病之併發症根據可接受的當地醫療標準經判斷治療。患者接受鎮痛劑、止吐藥、抗生素、退熱劑及視需要血液製品。儘管准許華法林型抗凝血劑療法，但謹慎監測凝血參數為必不可少的，以避免任何可能的藥物交互作用之併發症。所有合併用藥，包括輸注血液製品，均以適合的病例報告形式記錄。除非對於個別患者為禁忌的，否則向所有患者投與地塞米松及5-HT3阻斷劑(例如昂丹司瓊(ondansetron)或格拉司瓊(granisetron))作為術前用藥。止吐藥在研究時段期間按臨床上指示來指定。准許顆粒球群落刺激因子(G-CSF)用於治療患者嗜中性球減少症或嗜中性球減少性發 熱。預防性G-CSF僅准許用於在接受研究療法時，已至少一次發作級別3或4嗜中性球減少症或嗜中性球減少性發熱，或在接受先前抗贅生性療法時，已記錄級別3或4嗜中性球減少症或嗜中性球減少性發熱之彼等患者中。在MM-398投與之後24小時期間或24小時內出現之急性腹瀉及腹部絞痛可作為膽鹼激導性症候群之部分發生。症候群用阿托品治療。除非在臨床上禁忌，否則預防性或治療性投與阿托品考慮用於在研究期間經歷膽鹼激導性症狀之患者中。
腹瀉可致衰弱且在少數場合上有可能危及生命。由ASCO小組完善用於治療化學療法誘導之腹瀉的指導原則已經出版(Benson AB等人(2004),J.Clin.Oncol.2004；22：2918-2926及Wadler,S.等人(1998),J.Clin.Oncol.1998；16(9)：3169-3178)。所建議藥理學方法包括：每2小時以初始4-mg劑量接著2-mg劑量經口投與洛哌丁胺(loperamide)用於伊立替康誘導之腹瀉；每4小時2mg用於5-FU誘導之腹瀉。在夜間，患者可每4小時服用4mg用於伊立替康誘導之腹瀉。繼續直至沒有腹瀉持續12小時為止。此劑量及方案適當地有效。每天不超過16mg。
若洛哌丁胺未能在發病24小時內控制腹瀉，則接著考慮使用奧曲肽(octreotide)，其以範圍介於100微克每日兩次至500微克每日3次之劑量投與，其中最大耐受劑量為在5天方案中2000微克每日3次。
考慮將諸如頭孢泊肟(cefpodoxime)及頭孢克肟(cefixime)之抗生素用於在伊立替康+MM-398療法[42]之後出現級別3或4腸胃(GI)毒性之患者。僅當患者在先前用MM-398之療法期間經歷級別3或4結腸炎、脫水、腹瀉、腹痛、體重減輕或嘔吐時，才在開始MM-398療法之前5天開始使用抗生素。若在用MM-398之療法之前5天開始頭孢泊肟或頭孢克肟不可實行，則在開始MM-398療程之前，提供至少1整天之頭孢泊肟或頭孢克肟。建議患者在整個治療(21/天)中多飲水。
病變之外科切除術在以下條件下允許：腫瘤反應之先前評定至少在4週期之治療(2個月)之後。
意欲實現完全手術切除(R0)。在R0或R1二級手術(完全切除)之後，患者將自研究移出。在不完全切除(R2)之情況下，患者留在研究中，且應根據治療分配接受療法。
受禁止之療法
以下藥物在伊立替康處方資訊中提及為與伊立替康進行交互作用：聖約翰草(St.John's Wort)、CYP3A4-誘導抗驚厥劑(例如苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(phenobarbital)及卡馬西平(carbamazepine))、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、紅黴素(erythromycin)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)。儘量可能避免用此等劑及任何與伊立替康交互作用之其他劑治療。
MM-398
MM-398為囊封於奈米脂質體藥物傳遞系統中以伊立替康之蔗糖八硫酸鹽形式之伊立替康(亦稱為CPT-11)。其呈含有濃度為5mg/mL之9.5mL MM-398的無菌單次使用小瓶形式供應。小瓶含有0.5mL超出量以有助於自各10mL小瓶抽取標籤量。
標籤帶有所需的管理說明。MM-398供應至各個別中心之頻率適用於中心之參與速率，且考慮MM-398之失效日。MM-398根據當地要求運送至醫院藥師。當接收到MM-398時，藥師編制MM-398詳細目錄，且完成運送表格。MM-398必須在2至8℃下儲存於安全的限制接近製冷中，且避光。在輸液期間不需要避光。MM-398不應冷凍。負責個人在他們自小瓶抽取藥品至注射器中前後應檢查顆粒狀物質之小瓶含量。醫院藥師負責在研究中心適當儲存MM-398。MM-398在投與之前必須稀釋。稀釋溶液在室溫下(15-30℃)物理上及化學上穩定6小 時，但其較佳在冷藏溫度(2-8℃)下儲存，且避光。稀釋溶液不能冷凍。由於在稀釋期間可能存在微生物污染，所以合理的為若冷藏(2-8℃)，則在24小時內使用稀釋溶液，且若在室溫(15-30℃)下保存，則在6小時內使用稀釋溶液。MM-398藉由靜脈內(IV)輸液歷經90分鐘以60-100mg/m2之劑量每兩週投與。第一週期第1天為確定的日子；後續劑量在各週期之第一天+/-2天投與。在投與之前，適合劑量之MM-398在5%右旋糖注射溶液(D5W)中稀釋至約250mL之最終體積。注意不使用在線過濾器或除D5W以外之任何稀釋劑。在輸液之前，MM-398不與其他藥物混合。
待投與之MM-398之實際劑量藉由在各週期開始時計算患者身體表面積來測定。所計算總體劑量之+/-5%偏差使得可易於劑量投與。MM-398小瓶為單次使用小瓶，且小瓶之未使用部分不可儲存起來供將來使用。由於急性輸液相關之反應或任何其他臨床需要，90分鐘輸液時段可延長。若在第1週期沒有出現急性輸液反應，則自第2週期起，輸液時間可減少至1小時。在用標準劑量之地塞米松及5-HT3拮抗劑或其他止吐藥進行MM-398輸液之前，所有患者根據用於伊立替康投與之標準機構操作經術前用藥。阿托品可預防性地開立給在先前週期中經歷急性膽鹼激導性症狀之患者。
游離伊立替康
伊立替康HCl為熟知產品，且市場上可作為無菌水溶液獲得，參看伊立替康HCl(CAMPTOSAR®)美國藥品說明書(U.S.Package Insert)。伊立替康根據標準程序投與。對於儲存條件，吾人應遵循用於此化合物之標準程序。其他藥物不應添加至輸液溶液中。伊立替康藉由靜脈內(IV)輸液歷經60分鐘以90-150mg/m2之劑量每兩週投與。建議患者根據標準機構操作接受用止吐劑之術前用藥。在經歷膽鹼激導性症狀之患者中考慮預防性或治療性地投與阿托品。
藥物輸液外滲
若研究藥物外滲在輸液部位處出現，則應遵循以下步驟：1.中止IV。2.浸潤根據關於浸潤非苛蝕劑之機構指導原則來處理。
研究評定
病史包括所有相關先前醫學病況、手術或其他醫療程序。身體檢查包括仔細評定所有身體系統，包括皮膚；中樞及周邊神經系統；眼、耳、鼻及喉；呼吸及心臟血管系統；腹部及四肢。尤其注意可能的贅生性涉及之區域。生命徵象包括體重、靜息血壓、脈搏、呼吸速率及溫度。東部腫瘤協作組(ECOG)效能評分(Eastern cooperative oncology group Performance Score)藉由向患者詢問關於他們的功能性能力來獲得。12導聯ECG包括描述心率、節律、間隔持續時間及總體印象。腫瘤反應根據實體腫瘤之反應評價準則(RECIST)版本1.1來評價，藉由電腦斷層攝影術或MRI建立疾病進展。另外，進行其他放射攝影或閃爍攝影程序(諸如放射性核種骨骼掃描)以評定贅生性涉及之部位。在整個研究中使用相同方法之評定。研究者根據RECIST v1.1指導原則(Eisenhauer,E.A.，等人(2009),EJC,45(2),228-47)選擇目標及非目標病變。追蹤量測及反應確認根據此等指導原則。在出於除疾病進展以外之原因，患者中止研究治療的情況下，除非腫瘤評定在預先4週內進行，否則相對於研究終止之日期，儘可能迅速地完成腫瘤評定，以保證不存在疾病進展，且以評定總體疾病狀態。在該等患者中，此評定不晚於30天追蹤訪問之日期進行，且未來評定在追蹤時段期間繼續每8週進行直至目標疾病進展或新的抗贅生性療法開始為止。
實驗室程序
全血球計數包括白血球計數(WBC)及血紅素、血容比及血小板分類計數。血清化學包括電解質(鈉、鉀、氯化物及碳酸氫鹽)、BUN、血清肌酸酐、葡萄糖、膽紅素、AST、ALT、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫 酶、尿酸、總蛋白質、白蛋白、鈣、鎂及磷酸鹽。收集全血及血漿以潛在地識別可與腫瘤反應及對MM-398具有抗性相關之因子。潛在分析之實例包括細胞激素水準(例如MCSF1及IL-6)、生長因子標記物(例如IGF1以及EGFR家族受體及配體)及酶水準(例如MMP9)。UGT1A家族多形現象亦可測試UGT1A1*28及UGT1A1*6對偶基因狀態中之任一者或兩者。腫瘤標記物CEA藉由當地實驗室分析。凝血概況包括部分凝血活酶時間及國際標準化比值。尿分析包括描述顏色及透明度；pH；比重；以及血液分析、葡萄糖、酮類及總蛋白質。若尿分析異常，則進行顯微鏡檢查尿液，包括WBC、RBC、細菌及脫落物。對所有具有生育可能性之女性進行尿液或血清驗孕測試。免驗孕女性患者將包括已經歷兩側卵巢切除術或子宮切除術或絕經(定義為無月經週期至少連續12個月)之彼等女性患者。血漿樣品在第1週期期間收集以測定MM-398/伊立替康、SN-38及SN-38G(SN-38葡萄糖苷酸、SN-38之不太活性代謝物，其水準可隨UGT1A1對偶基因狀態變化)之水準。可計算SN-38G/SN-38濃度比率。此比率可用於指導伊立替康之劑量調節。PK時間點概述於以下表中。可考慮視情況存在之時間點。可影響MM-398之藥物動力學的額外分析物(若其出現，諸如脂質-結合蛋白)亦自此等樣品加以量測，以供進一步分析消除率相關之問題。
組織收集
若在第一治療週期(第3天)期間臨床上適合，則進行生檢(原發性腫瘤或轉移性病變)，以便分離腫瘤組織以供進一步分析藥力學。最少需要三遍分離腫瘤物質以供進一步分析。若腫瘤生檢在第1週期期間不可實行，則血漿樣本及腫瘤生檢可均在第2週期(第3天)期間進行。自各患者收集在初始診斷時及在癌轉移(若可獲得)時製備的所存檔FFPE腫瘤塊或含有腫瘤組織之未染色石蠟切片。
影像資料收集
CT成像資料用於評價RECIST v1.1準則。體積分析可獨立地進行。可同樣進行影像密度及CT異質性或其他高級分析策略之評定。
總體存活期/研究後追蹤
總體存活期資料在患者完成30天追蹤訪問之後自該30天追蹤訪問之日期起每2個月(+/-1週)收集。追蹤所有患者直至死亡或研究終止為止，無論哪個首先發生。
不良事件報導
不良事件 不良事件為投與醫藥產品之患者中的任何不適當的醫療事件，且其不必與此治療具有因果關係。不良事件可因此為任何不利的且非預期的徵象，其包括在時間上與藥品使用相關聯，無論是否認為與該藥品相關之異常實驗室發現、症狀或疾病。研究藥物之功效正在經評價時，醫學病況惡化視為不良事件。
出人意料的不良事件 未預期不良事件為事件之性質或嚴重程度與可應用產品資訊，例如研究者手冊(Investigator's Brochure)不一致之事件。
重大不良事件 重大不良事件(SAE)為在任何劑量下之任何不良醫療事件，其：導致死亡。危及生命(患者在事件時處於死亡風險下之該事件；其不係指若事件愈加嚴重，則假設可引起死亡之該事 件)。需要患者住院或延長目前住院時間。導致持續性或顯著殘疾/無能力。為先天性異常或出生缺陷。SAE亦為任何其他重要醫療事件，其可不即刻危及生命或導致死亡或住院，但可危及患者或可需要干預以防止其他上文所列之結果中之一者發生。該等事件之實例為對過敏性支氣管痙攣之急診室強化治療；不引起住院之血性惡液質或抽搐；或出現藥物依賴性或藥物濫用。術語「嚴重」常常用於描述事件之強度(嚴重程度)。事件自身可具有相對較小的醫療重要性(諸如嚴重頭痛)。此不與「重大」相同，其係基於通常與對患者壽命或功能造成威脅之事件相關聯的患者/事件結果或操作準則。
記錄不良事件 不良事件報導開始於患者提供知情同意書參與研究之日期。關於不良事件發生的資訊經由開放式詢問患者、身體檢查及審閱實驗室結果得出。所有不良事件，不管重大與否，均記錄於源文件及病例報告表格之不良事件頁面中(除了如以下所提及以外)。記錄所有新事件以及強度或頻率相對於基線惡化之彼等事件，其在第一次經由30天投與研究藥物接著最後劑量之研究藥物之後出現。若可能，追蹤不良事件直至消退。在治療中止時正在進行中之不良事件經由30天追蹤評定來追蹤。然而，關於MM-398及/或伊立替康之新不良事件必須在研究者察覺該事件的任何時間報導，即使此事件在最後劑量之研究藥物之後超過30天。僅當實驗室、生命徵象或ECG異常為醫學上相關的：症狀性、需要校正性治療、導致中止及/或滿足嚴重性標準時，其才記錄為不良事件。
描述各不良事件中所報導之資訊包括：
●事件之醫療診斷(若無法確定醫療診斷，則記錄表徵該事件之各徵象或症狀的描述)
●事件開始日期
●事件消退日期
●事件重大與否之判定
●所採取操作：無；改變研究藥物投與(例如臨時中斷給藥)；需要藥物治療；需要非藥物治療；需要住院或延長住院(完成重大不良事件頁面)；進行診斷性程序；患者中止研究(完成病例報告表格之最終訪問部分)
●結果：在無後遺症的情況下消退；伴隨後遺症消退；事件消退；事件進行中；患者死亡(即刻通知主辦人，且完成病例報告表格之重大不良事件頁面及最終訪問部分)
報導嚴重不良事件 在篩選時段期間發生之任何SAE僅當其咸信關於協定程序時才報導。報導所有致命或危及生命不良事件或特別受關注之不良事件。在事件之24小時內，重大不良事件表格傳真至適當聯絡人，不管關於該事件之全部資訊已知與否。若完整資訊未知，則需要額外追蹤。SAE表格包括關於事件已完成之所有檢查、診斷性程序等的源文件。
在意外或有意過度劑量之任何研究藥物之情況下，即使無征狀或不滿足嚴重性標準，該過度劑量仍應即刻(在1個工作日內)使用AE及SAE表格報導。過度劑量將定義為133%之計劃劑量。
判定不良事件之嚴重程度及相關性 各不良事件根據NCI CTCAE版本4.0(2010年6月14日v.4.03參考文件)分級，其可在http：//evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html找到。對於CTCAE中沒有列舉之事件，嚴重程度表示為輕度、中度、嚴重或危及生命或致命，其在NCI CTCAE上分別對應於級別1、2、3、4及5，其具有以下定義：輕度：不導致殘疾或無能力且在無干預的情況下消退之事件，中度：不導致殘疾或無能力但其需要干預之事件；嚴重：導致臨時殘疾或無能力且需要干預之事件；危及生命：患者在事件時處於死亡風險下之該事件；致命：導致患者死亡之事件。
若不良事件採取關於研究藥物之使用之某一方式，則研究者將試圖確定。此關係如下描述：不大可能：事件明顯地歸因於與研究藥物之使用不同之原因，諸如所記錄預先存在之條件、伴隨用藥之效應、新病況，其基於該病況之病理生理學及研究藥物之藥理學，將不大可能關於研究藥物之使用；可能：事件自投與研究藥物起遵循合理的時間順序，且事件遵循對研究藥物已知的反應模式，但事件可藉由間發的醫學病況產生，該醫學病況基於該病況之病理生理學及研究藥物之藥理學，將不大可能關於研究藥物之使用，或事件可為伴隨用藥之效應；很可能：事件自投與研究藥物起遵循合理的時間順序，且事件遵循對研究藥物已知的反應模式，且事件無法藉由間發的醫學病況合理地解釋，該醫學病況或事件不可能為伴隨藥療之效應；確切：事件自投與研究藥物起遵循合理的時間順序，事件遵循對研究藥物已知的反應模式且基於已知的研究藥物之藥理學，事件明顯地關於研究藥物之效應；未知：基於可獲得的跡象，因果關係不可歸咎。
統計考慮因素
一般統計考慮因素 此劑量遞增研究之主要目標為評定MM-398與游離伊立替康組合之安全性及耐受性，且測定當投與患有不可切除性晚期癌症之患者時用於進一步研究此組合之建議劑量(RD)。利用描述性統計供安全性、功效及藥物動力學參數用。分類變量藉由頻率分佈(患者數目及百分比)概述，且連續變量藉由描述性統計(平均值、標準差、中值、最小值、最大值)概述。所有資料藉由MM-398/伊立替康劑量群組概述。用於安全性及功效分析之研究群體定義為參與研究接受至少MM-398之部分輸液的所有患者。替換在接受研究用藥之前離開研究或在第1週期出於與藥物毒性不相關之原因退出之患者。
樣品大小之測定 劑量遞增階段
評價約5個給藥群組。在此情境下，所治療患者之最小數為18名(5名群組成員×3+3名患者)且所治療患者之最大數為30名(5名群組成員×6名患者)。患者之準確數目取決於所觀測安全概況，其測定每一劑量水準之患者數目以及滿足MTD所需的劑量遞增之數目。遞增至下一劑量群組取決於本底毒性率(亦即在既定劑量下DLT之機率)。所提議用於劑量遞增之計劃提供至少90%機率劑量遞增以與10%之DLT機率相關聯之劑量繼續。表5展示具有多種毒性率之群組至群組的遞增機率。
治療指派及隱秘性 此為劑量遞增、開放標籤研究。因此，沒有進行隨機化或隱秘性程序。依序群組之患者用上述劑量遞增方案之各劑量治療。
統計分析 隨著患者進入、治療、退出及評價功效及安全性，患者之處置藉由中心及總體根據含有MM-398之劑量群組呈現。患者之人口統計特性藉由MM-398劑量群組使用描述性統計資料概述。根據RECIST v1.1評定所達成之腫瘤反應。總體反應率(CR+PR)以及關於個別類別之反應率(亦即CR、PR、SD及PD)藉由達成此等準則之患者百分比藉由可能的及總體上劑量群組估計。達成反應(CR+PR+SD)之臨床益處的患者百分比、反應之中值持續時間及中值無進展存活期根據劑量群組及總體顯示。每治療組之反應率用所計算之相應95% CI使用二項分佈呈現。無進展存活期及總體存活期使用卡普蘭及麥爾方法(Kaplan and Meier method)估計。
安全性及不良事件之分析 接受任何量之任一研究藥物的所有患 者包括於安全性資料之最終概述及清單中。適當時，所有安全性分析藉由劑量水準、治療週期及週進行。概述表呈現所觀測到的治療引發之不良事件之患者數目及劑量群組相應百分比。用於計算發病率百分比之分母由彼群組中接受至少一個劑量之MM-398的患者組成。在各概述表內，AE藉由MedDRA身體系統及較佳術語分類。額外子類別係基於事件強度(根據CTCAE v4.0分級之嚴重程度)及與研究藥物之關係。分析重點放在歸類為劑量限制性之AE。死亡及SAE在每個患者基礎上製成表。不良事件之頻率亦藉由身體系統及器官概述。實驗室資料藉由劑量群組及訪問呈現。若可能，異常實驗室值根據NCI CTCAE v4.0評定。
其他分析 藥物動力學參數衍生自血液PK樣品，且使用描述性統計資料分析，其包括關於藉由劑量水準估計之參數的中值、平均值及95%信賴區間。所有PK參數包括Cmax、Tmax、AUC(在濃度曲線下之面積)、消除率、在穩定狀態下之分佈體積(Vdss)及最終消除半衰期。藥物動力學參數之估計使用標準非室方法進行。斯皮爾曼成對相關性(Spearman pairwise correlation)在以下量測值之間計算：腫瘤相關巨噬細胞水準。腫瘤伊立替康水準。腫瘤SN-38及SN38G水準。圖形及回歸法用於探索相關量測值中的潛在關係。另外，藥力學標記物與功效反應之間的關係以探索性方式評價。藥力學標記物之分析包括具有可獲得資料之所有患者。
尾註
儘管本發明已結合其特定實施例進行描述，應瞭解，其能夠進行進一步修改，且本申請案意圖涵蓋一般而言遵循本發明之原理的本發明之任何變化、使用或修改，且包括在關於本發明之此項技術內已知或慣用實踐範圍內出現之與本發明之該等偏離，且可應用於上文闡述之基本特徵。在本文中所提及的各及每一美國、國際或其 他專利或專利申請案或公開案之揭露內容特此以全文引用之方式併入本文中。

Claims (62)

  1. 一種治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之抗癌藥物，其中該治療有效量藉由向該患者共投與a)第一量之呈持續釋放可注射劑型之該藥物及b)第二量之呈立即釋放可注射劑型之該藥物來投與。
  2. 一種呈持續釋放可注射劑型用於以第一量使用之藥物，其用於與第二量之呈立即釋放可注射劑型之該藥物組合共投與，其中該第一量加上該第二量等於該藥物之治療有效量。
  3. 如請求項1之方法或如請求項2之呈持續釋放可注射劑型之藥物，其中與向匹配患者投與呈組合量形式之該第一量及該第二量相比，該共投與產生改善之治療指數、改善之藥物動力學概況或治療協同作用，其中該組合量係呈該持續釋放可注射劑型。
  4. 如請求項1之方法或如請求項2之呈持續釋放可注射劑型之藥物，其中該持續釋放及立即釋放劑型均包含在單一調配物內，且藉此一起注射，且其中該第二量為至少10%之該第一量。
  5. 如請求項1之方法或如請求項2之呈持續釋放可注射劑型之藥物，其中該藥物之該持續釋放及立即釋放劑型包含在各別調配物內，且經混合並同時一起注射，或分別注射，該等分別注射同時或依序進行。
  6. 如請求項5之方法，其中該等依序投與不重疊，且藉此不包括同時投與之時段。
  7. 一種治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者共投與脂質體伊立替康(irinotecan)及游離伊立替康，其中該共投與在至少1個週期中進行，其中該週期為2週之時段，且其中對於各週期： (a)脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與一次；且(b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與一次。
  8. 如請求項7之方法，其中該癌症為不可切除性癌症。
  9. 如請求項7或8之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其進一步包含在各週期中向該患者共投與甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶一次。
  11. 如請求項10之方法，其中對於各週期：(c)甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與；(d)5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與。
  12. 如請求項7至11中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與貝伐單抗(bevacizumab)。
  13. 如請求項12之方法，其中該貝伐單抗藉由輸液以5mg/kg或10mg/kg之劑量每週期投與一次。
  14. 如請求項7至13中任一項之方法，其中該癌症為轉移性結腸直腸癌。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中貝伐單抗經靜脈內歷經30至90分鐘投與。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中5-氟尿嘧啶經靜脈內歷經46小時投與。
  17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中甲醯四氫葉酸經靜脈內歷經2小時投與。
  18. 一種治療患者中之不可切除性晚期結腸直腸癌的方法，該方法包含向該患者共投與脂質體伊立替康及游離伊立替康中之每一者，其中該方法包含至少1個週期，其中該週期為2週之時段，且其中各週期一次：(a)該脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與； (b)該游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與。
  19. 如請求項18之方法，其中該方法進一步包含向該患者共投與甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶中之每一者，其中各週期一次：(c)甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與；(d)5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與。
  20. 如請求項19之方法，其中該方法進一步包含向該患者共投與貝伐單抗，其中各週期一次：(e)貝伐單抗以5mg/kg之劑量投與。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中該脂質體伊立替康經靜脈內歷經90分鐘投與，且該游離伊立替康經靜脈內歷經60分鐘投與，視情況其中，在各週期中，該游離伊立替康在該脂質體伊立替康之前投與。
  22. 如請求項7至21中任一項之方法，其中，在各週期中，該游離伊立替康及該脂質體伊立替康在該5-氟尿嘧啶之前投與。
  23. 如請求項7至22中任一項之方法，其中，在各週期中，該甲醯四氫葉酸在投與該5-氟尿嘧啶之前投與。
  24. 如請求項7至23中任一項之方法，其中，在各週期中，該脂質體伊立替康及該游離伊立替康在該甲醯四氫葉酸及該5-氟尿嘧啶之前投與。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中，在各週期中，該脂質體伊立替康為伊立替康硫糖酯脂質體注射劑(伊立替康脂質體注射劑MM-398)。
  26. 一種脂質體伊立替康之調配物，其用於在至少一個週期中與游離伊立替康、貝伐單抗、甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶一起共投與，其中該週期為2週之時段，且其中，在各週期中一次：(a)脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與； (b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與；(c)甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與；(d)5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與；且(e)貝伐單抗以5mg/kg之劑量投與。
  27. 一種脂質體伊立替康之調配物，其用於在至少一個週期中與游離伊立替康一起共投與，其中該週期為2週之時段，且其中，在各週期中一次：(a)脂質體伊立替康以60或80mg/m2之劑量投與；(b)游離伊立替康以90或120mg/m2之劑量投與。
  28. 如請求項19或20之調配物，其中該脂質體伊立替康經靜脈內歷經60分鐘或90分鐘投與。
  29. 如請求項26至28中任一項之調配物，其中該游離伊立替康經靜脈內歷經60分鐘投與。
  30. 如請求項26或28至30中任一項之調配物，其中該貝伐單抗經靜脈內歷經30至90分鐘投與。
  31. 如請求項26或28至30中任一項之調配物，其中該5-氟尿嘧啶經靜脈內歷經46小時投與。
  32. 如請求項26或28至31中任一項之調配物，其中該甲醯四氫葉酸經靜脈內歷經2小時投與。
  33. 如請求項26至31中任一項之調配物，其中該伊立替康之脂質體調配物為伊立替康硫糖酯脂質體注射劑(MM-398)。
  34. 一種用於治療人類患者之癌症的套組，該套組包含容納第二容器及第三容器以及(視情況選用之)說明書之第一容器，該第二容器包含脂質體伊立替康之劑量，該第三容器包含游離伊立替康之劑量，且該等說明書要求向癌症患者共投與該脂質體伊立替康及該游離伊立替康。
  35. 如請求項1至2或4至34中任一項之方法、藥物或調配物，其中該共投與引起改善之治療指數、或改善之藥物動力學、或治療協同作用。
  36. 一種改善藥物治療之藥物動力學概況的方法，該方法包含經腸或非經腸以藉由一日或一日以上、或一週、或兩週、或三週、或一個月或一個月以上之間隔分隔開之劑量以未囊封形式投與該藥物，且非經腸以相同間隔以經脂質體囊封可注射形式共投與相同藥物，使得該藥物動力學概況得以改善，此係因為該藥物在作用部位處比當僅以該囊封形式投與時更快達到治療水準，且在該作用部位處比當以相同間隔僅以該未囊封形式投與時維持更久的治療水準。
  37. 如請求項36之方法，其中該未囊封藥物及該經脂質體囊封藥物依序或同時投與。
  38. 如請求項37之方法，其中該藥物為選自以下之抗癌藥物：拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、紫杉烷、長春花屬生物鹼、鉑鹽、烷化劑或抗代謝物。
  39. 如請求項38之方法，其中該拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康、SN-38或拓樸替康(topotecan)，該拓樸異構酶II抑制劑為蒽環黴素(anthracycline)、替尼泊苷(teniposide)或依託泊苷(etoposide)，該紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)或替司他賽(tesetaxel)，該長春花屬生物鹼為長春新鹼、長春鹼或長春瑞濱(vinorelbine)，該鉑鹽為奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin)，該烷化劑為苯達莫司汀(bendamustine)、硫酸布他卡因(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺、洛莫司汀(lomustine)、甲氮芥(mechlorethamine)、美法侖 (melphalan)、鏈脲黴素(streptozocin)、噻替派(thiotepa)或烏拉莫司汀(uramustine)，且該抗代謝物為5-FU、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)。
  40. 如請求項39之方法，其中該蒽環黴素為小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)或米托蒽醌(mitoxantrone)。
  41. 如請求項36至40中任一項之方法，其中該間隔為兩週。
  42. 如請求項36至41中任一項之方法，其中該共投與呈未囊封形式之該藥物及呈經脂質體囊封形式之相同藥物產生改善之治療指數、或改善之藥物動力學、或治療協同作用。
  43. 一種治療患者之癌症的方法，該方法包含至少一個週期之共投與1)作為持續釋放劑型之化學治療劑及2)作為立即釋放劑型之相同化學治療劑，其中兩種劑型之該共投與提供改善之治療指數、或改善之藥物動力學、或治療協同作用。
  44. 如請求項43之方法，其中該兩種劑型均包含在單一調配物內，且藉此一起注射。
  45. 如請求項43之方法，其中該化學治療劑之該兩種劑型包含在各別調配物內，且經混合並一起同時注射，或分別注射，該等分別注射同時或依序進行。
  46. 如請求項45之方法，其中該等依序投與不重疊，且藉此不包括同時投與之時段。
  47. 如請求項39至46中任一項之方法，其中該化學治療劑為烷化劑、抗代謝物、抗微管劑、拓樸異構酶抑制劑或細胞毒性抗生 素。
  48. 如請求項47之方法，其中該烷化劑為氮芥子氣、亞硝基脲、四嗪、氮丙啶、有機鉑劑、丙卡巴肼(procarbazine)或六甲蜜胺(hexamethylmelamine)。
  49. 如請求項47之方法，其中該抗代謝物為抗葉酸鹽、氟嘧啶、去氧核苷類似物或硫代嘌呤。
  50. 如請求項47之方法，其中該抗微管劑為紫杉烷、長春花屬生物鹼或長春花屬生物鹼衍生物。
  51. 如請求項47之方法，其中該拓樸異構酶抑制劑為喜樹鹼拓樸異構酶I抑制劑或拓樸異構酶II抑制劑。
  52. 如請求項54之方法，其中該喜樹鹼拓樸異構酶I抑制劑為拓樸替康或伊立替康。
  53. 如請求項52之方法，其中該喜樹鹼拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康，且該持續釋放劑型係呈脂質體、玻尿酸鹽或聚乙二醇化形式，且該立即釋放劑型係呈鹽酸伊立替康溶液或其類似物或衍生物形式。
  54. 如請求項53之方法，其中該持續釋放劑型為脂質體伊立替康硫糖酯，且對於共投與之各週期：(a)該脂質體伊立替康硫糖酯以在60與100mg/m2之間的劑量範圍投與；且(b)該鹽酸伊立替康以在90與180mg/m2之間的劑量範圍投與。
  55. 如請求項54之方法，其包含至少第二週期，其中該等週期的間隔時間為兩週。
  56. 如請求項54之方法，其進一步包含共投與有效量之甲醯四氫葉酸(醛葉酸)及5-氟尿嘧啶中之每一者。
  57. 如請求項47之方法，其進一步包含共投與有效量之甲醯四氫葉酸及5-氟尿嘧啶中之每一者。
  58. 如請求項57之方法，其中在共投與之各週期中，該甲醯四氫葉酸以400mg/m2之劑量投與，且該5-氟尿嘧啶以2400mg/m2之劑量投與。
  59. 如請求項36至58中任一項之方法，該方法進一步包含向該患者共投與有效量之抗血管生成劑。
  60. 如請求項59之方法，其中該抗血管生成劑為貝伐單抗。
  61. 如請求項60之方法，其中該貝伐單抗以5mg/kg之劑量每2週或10mg/kg每2週或15mg/kg每3週共投與。
  62. 如請求項38之方法，其中該拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康，且該經脂質體囊封伊立替康為伊立替康硫糖酯脂質體注射劑(MM-398)。
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