TW201710256A - 新穎醫藥鹽形態及結晶形態 - Google Patents

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本發明係有關一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之新穎鹽形態、及其於醫學中之用途。本發明亦有關一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之結晶甲磺酸鹽形態，及其於醫學中之用途。

Description

新穎醫藥鹽形態及結晶形態
本發明係有關一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之新穎鹽形態、及其於醫學中之用途。本發明亦有關一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之結晶甲磺酸鹽形態，及其於醫學中之用途。
胺基脲-敏感性胺氧化酶(Semicarbazide-sensitive amine oxidase)(SSAO)活性係由血管黏附蛋白質-1(Vascular Adhesion Protein-1)(VAP-1)或含銅胺氧化酶3(Amine Oxidase,Copper Containing 3)(AOC3)(屬於含銅胺氧化酶酵素家族(EC.1.4.3.6))所表現之酵素活性。因此SSAO酵素之抑制劑亦可調控VAP-1蛋白質之生物功能。
SSAO活性已出現在各種不同組織，包括血管與非血管平滑肌組織、內皮、與脂肪組織[Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res. 1984,17,223-256；Nakos & Gossrau,Folia Histochem.Cytobiol. 1994,32,3-10；Yu等人之Biochem. Pharmacol. 1994,47,1055-1059；Castillo等人之Neurochem.Int. 1998,33,415-423；Lyles & Pino,J.Neural.Transm.Suppl. 1998,52,239-250；Jaakkola等人之Am.J.Pathol. 1999,155,1953-1965；Morin等人之J.Pharmacol.Exp.Ther. 2001,297,563-572；Salmi & Jalkanen,Trends Immunol. 2001,22,211-216]。此外，SSAO蛋白質出現在血漿中，此可溶形態似乎具有類似組織結合形態之性質[Yu等人之Biochem.Pharmacol. 1994,47,1055-1059；Kurkijärvi等人之J.Immunol. 1998,161,1549-1557]。
此多種酵素之正確生理角色尚未完全確定，但SSAO與其反應產物似乎在細胞訊號傳導與調節中具有數種功能。例如：近來的結果顯示SSAO在GLUT4-介導之葡萄糖吸收[Enrique-Tarancon等人之J.Biol.Chem. 1998,273,8025-8032；Morin等人之J.Pharmacol.Exp.Ther. 2001,297,563-572]與脂肪細胞分化[Fontana等人之Biochem.J. 2001,356,769-777；Mercier等人之Biochem.J. 2001,358,335-342]二者上扮演某種角色。此外，SSAO已顯示涉及發炎過程，其係作為白血球之黏附蛋白質[Salmi & Jalkanen,Trends Immunol. 2001,22,211-216；Salmi & Jalkanen述於「Adhesion Molecules：Functions and Inhibition」K.Ley(Ed.),2007,pp.237-251]，而且亦可能在結締組織母質發育與維持中扮演某種角色[Langford等人之Cardiovasc.Toxicol. 2002,2(2),141-150；Göktürk等人之Am.J.Pathol. 2003,163(5),1921-1928]。此外，近來已發現SSAO與血管 新生之間之相關性[Noda等人之FASEE J. 2008,22(8),2928-2935]，並基於此相關性，期望SSAO之抑制劑具有抗血管新生效應。
數項人體試驗已證實，在如：充血性心臟衰竭、糖尿病、阿茲海默症、發炎等病症中，血漿中之SSAO活性會提高[Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res. 1984,17,223-256；Boomsma等人之Cardiovasc.Res. 1997,33,387-391；Ekblom,Pharmacol.Res. 1998,37,87-92；Kurkijärvi等人之J.Immunol. 1998,161,1549-1557；Boomsma等人之Diabetologia 1999,42,233-237；Meszaros等人之Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 1999,24,299-302；Yu等人之Biochim.Biophys.Acta 2003,1647(1-2),193-199；Mátyus等人之Curr.Med.Chem. 2004,11(10),1285-1298；O'Sullivan等人之Neurotoxicology 2004,25(1-2),303-315；del Mar Hernandez等人之Neurosci.Lett. 2005,384(1-2),183-187]。已顯示由內因性胺氧化酶產生之反應性醛類與過氧化氫會造成心血管疾病、糖尿病併發症與阿茲海默症惡化[Callingham等人之Prog.Brain Res. 1995,106,305-321；Ekblom,Pharmacol.Res. 1998,37,87-92；Yu等人之Biochim.Biophys.Acta 2003,1647(1-2),193-199；Jiang等人之Neuropathol Appl Neurobiol. 2008,34(2),194-204]。此外，已知SSAO強力表現在血管內皮，表示SSAO酵素活性涉及發炎位點之白血球血管滲出過程[Salmi等人之Immunity 2001,14(3),265-276；Salmi & Jalkanen敘述於「Adhesion Molecules：Functions and Inhibition」K.Ley(Ed.),2007,pp.237-251]。因此已提出抑制SSAO即具有預防糖尿病併發症與發炎疾病之醫療價值[Ekblom,Pharmacol.Res. 1998,37,87-92；Salmi等人之Immunity 2001,14(3),265-276；Salter-Cid等人之J.Pharmacol.Exp.Ther. 2005,315(2),553-562]。
WO2007/146188教示阻斷SSAO活性可以抑制白血球募集，降低發炎反應，且預期有利於預防及治療例如：癲癇之發作。
O'Rourke等人(J Neural Transm.2007；114(6)：845-9)探討了SSAO抑制劑於神經疾病中之潛力，因為過去曾在大鼠之中風模式中證實抑制SSAO之效果。SSAO抑制劑係於復發-緩解型實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)中測試，其係一種會出現與人類多發性硬化症許多共通特徵之小鼠模式。數據證實小分子抗-SSAO療法在此模式中之潛在臨床效益，因此可治療人類多發性硬化症。
剔除SSAO之動物在表型上顯然正常，但對各種不同發炎刺激所引發之發炎反應顯著降低[Stolen等人之Immunity 2005,22(1),105-115]。此外，在人類疾病之多種動物模式(例如：鹿角菜膠誘發之爪發炎、唑酮誘發之結腸炎、脂多醣誘發之肺發炎、膠原蛋白誘發之關節炎、內毒素誘發之葡萄膜炎)中，在野生型動物中使用抗體與/或小分子拮抗其功能已顯示其保護性，可以降低白血球浸潤、降低疾病表型之嚴重性、及降低發炎細胞素與化學素含量[Kirton等人之Eur.J.Immunol. 2005,35(11), 3119-3130；Salter-Cid等人之J.Pharmacol.Exp.Ther. 2005,315(2),553-562；McDonald等人之Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007,42,229-243；Salmi & Jalkanen述於「Adhesion Molecules：Functions and Inhibition」K.Ley(Ed.),2007,pp.237-251；Noda等人之FASEB J. 2008 22(4),1094-1103；Noda等人之FASEB J. 2008,22(8),2928-2935]。此抗炎性保護作用似乎已跨越很大範圍之發炎模式，其等具有各自獨立之肇因機轉，而非限於一種特定疾病或疾病模式。此點將顯示SSAO可能為調節此發炎反應之關鍵點，因此SSAO抑制劑可能為多種人類疾病之有效抗炎藥物。VAP-1亦已涉及纖維化疾病(包括肝與肺之纖維化疾病)之惡化與維持。Weston與Adams(J Neural Transm.2011,118(7),1055-64)已總結涉及肝纖維化中VAP-1之實驗數據，且Weston等人(EASL Poster 2010)提出阻斷VAP-1可加速解析四氯化碳所誘發之纖維化。此外，VAP-1已涉及肺部發炎(例如：Singh等人之2003,Virchows Arch 442：491-495)，建議VAP-1阻斷劑可以降低肺發炎，因此可藉由治療疾病之促纖維化與促炎而有利於治療囊腫纖維化。
SSAO(VAP-1)係在胃癌中上調，且已在人類之黑色素瘤、肝瘤、及頭與頸腫瘤之腫瘤血管中判別出(Yoong KF,McNabG,Hubscher SG,Adams DH.(1998),J Immunol 160,3978-88.；Irjala H,Salmi M,Alanen K,Gre'nman R,Jalkanen S(2001),Immunol.166,6937-6943； Forster-Horvath C,Dome B,Paku S等人(2004),Melanoma Res.14,135-40.)。一份報告(Marttila-Ichihara F,Castermans K,Auvinen K,Oude Egbrink MG,Jalkanen S,Griffioen AW,Salmi M.(2010),J Immunol.184,3164-3173.)已顯示帶有酵素惰性VAP-1之小鼠之黑色素瘤生長比較慢，且腫瘤血管數量及直徑已降低。此等腫瘤之生長降低亦反映骨髓抑制性細胞之浸潤減少(減少60-70%)。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷並未影響正常組織中之血管或淋巴形成。
基於上述原因，希望抑制SSAO將可降低促炎性酵素產物含量(醛類、過氧化氫與氨)，同時亦可降低免疫細胞之黏附能力及其相應之活化性與最終之滲出。預期可能因此等活性而受到醫療效益之疾病包括所有在病變之引發、維持或解析上受到免疫細胞顯著影響之疾病，如：發炎疾病與免疫/自體免疫疾病。此等疾病實例包括多發性硬化、關節炎與血管炎。
新穎及改良之SSAO抑制劑仍無法滿足醫學需求。WO2010/031789(其揭示內容已以引用之方式併入本文中)揭示一種可靠之SSAO抑制劑化合物，尤指實例16，其係(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之游離鹼，具有下列結構式：
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之游離鹼為一種 吸濕性無定形玻璃/膠質。該玻璃態化點為相當低溫之39℃，因此該游離鹼經常呈膠質。
本文說明之本發明係有關一種具有驚人改良性質之SSAO抑制劑(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之新穎鹽形態。
吸濕性為藥物不期望之性質，因為吸入水會造成許多問題。此等問題實例包括由於水量會變化以致藥物很難稱重，且由於容易變黏，因此很難操作藥物。通常不希望膠質，因為黏著且很難操作。結晶比無定形膠質佳，因為結晶具有較佳過濾性質，因此較容易乾燥。
亦希望藥物具有良好熱安定性。習知研磨與壓錠過程期間之溫度一般會超過50℃(參照例如：Developing Solid Oral Dosage Forms：Pharmaceutical Theory & Practice；Yihong Qiu,Yisheng Chen,Geoff G.Z.Zhang,Lirong Liu,William Porter,2009)。其顯著風險在於研磨或壓錠過程期間會發生「熱點」，且熱點之溫度會超過藥物熔點。出現在研磨或壓錠過程期間之熔融藥物會造成藥物粒子結塊，或形成凝聚物。此等熔解、結塊或凝聚將會阻礙準確性與一致性。
下文深入探討(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼與其鹽形態之製備與性質，本申請者已發現有利之鹽形態，亦即甲磺酸鹽，其具有高熱安定性及有利之低吸濕性 之優點；以及硫酸鹽，其係呈水合物，具有有利之高熱安定性，與有利之低吸濕性。
本發明包括一種包含(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之硫酸鹽或甲磺酸鹽、與一或多種醫藥上可接受之賦形劑之組成物。
預期(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之硫酸鹽與甲磺酸鹽適用於治療發炎、發炎疾病、免疫或自體免疫疾患，或抑制腫瘤生長。一項具體實施例中，該發炎或發炎疾病或免疫或自體免疫疾患為關節炎(包括類風濕關節炎、幼年性類風濕關節炎、骨關節炎與乾癬性關節炎)、滑膜炎、血管炎、薛格連氏症(Sjogren’s disease)、與腸部發炎有關之病症(包括克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸疾病與腸躁症)、粥狀動脈硬化、多發性硬化、阿茲海默症、血管性失智、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、腦澱粉樣血管病變、體顯性腦動脈血管病變併發皮質下腦梗塞及腦白質病變、肺部發炎疾病(包括氣喘、慢性阻塞性肺部疾病與急性呼吸窘迫症候群)、纖維化疾病(包括特發性肺部纖維化、心臟纖維化、肝臟纖維化與全身性硬化(硬皮症))、皮膚發炎疾病(包括接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎與乾癬)、眼睛發炎疾病(包括老年性黃斑部病變、葡萄膜炎與糖尿病視網膜病變)、全身性發炎反應症候群、敗血症、肝臟之發炎與/或自體免疫病症(包括自體免疫肝炎、原發 性膽道性肝硬化、酒精性肝臟疾病、硬化性膽管炎、與自體免疫膽管炎)、糖尿病(I或II型)與/或其併發症、慢性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、缺血性疾病(包括中風與缺血-再灌流傷害)或心肌梗塞與/或其併發症、或癲癇。
本發明包括該(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之硫酸鹽與甲磺酸鹽之用途，其係用於製造供治療或預防上述病症與疾病之醫藥。本發明亦包括治療或預防此等病症與疾病之方法，其包括對需要此等處理之哺乳動物(包括人類)投與有效量之如上述定義之化合物。
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之甲磺酸鹽(亦即甲烷磺酸鹽)之特定具體實施例中，本申請者已可取得高度結晶多晶型，其高結晶性係於本文中由X-射線粉末繞射(XRPD)與偏光顯微鏡(PLM)證實。
第1圖出示(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼之XRPD。
第2圖出示(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽之結晶之XRPD。該XRPD係進行二重覆。
第3圖出示(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(標 記為(A))與鹽酸鹽(標記為(B))之1H NMR圖譜。
第4圖出示(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(標記為(C))與磷酸鹽(標記為(D))之1H NMR圖譜。
本申請者在長期研究由(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯與22種酸類(鹽酸、硫酸、1,2-乙二磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、L-天冬胺酸、馬來酸、磷酸、乙磺酸、L-麩胺酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、L-蘋果酸、D-葡糖酸、D/L-乳酸、L-乳酸、苯甲酸、琥珀酸、己二酸、與乙酸)反應形成鹽之後，發現四種新穎結晶鹽形態，亦即：(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯鹽酸鹽；(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯磷酸鹽；(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯硫酸鹽水合物；與(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽。
已發現由游離鹼與1,2-乙二磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、L-天冬胺酸、馬來酸、乙磺酸、L-麩胺酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、L-蘋果酸、D-葡糖酸、D/L- 乳酸、L-乳酸、苯甲酸、琥珀酸、己二酸、與乙酸所形成之鹽為非結晶。
測試4種結晶鹽類，以決定其操作難易度、吸濕性、與熱安定性。鹽酸鹽與磷酸鹽基於其結晶性，而具有比游離鹼玻璃/膠質改良之操作性質。然而，預備試驗中顯示這兩種鹽形態仍有一些吸濕性。這兩種鹽在40℃之75%相對濕度環境下存放一夜後均會潮解。
甲磺酸鹽與硫酸鹽基於其結晶性，而具有比游離鹼膠質改良之操作性質。這兩種鹽均具有驚人之降低吸濕性。甲磺酸鹽在40℃之75%相對濕度環境下存放3天後潮解。硫酸鹽在40℃之75%相對濕度環境下存放7天後仍無變化。
甲磺酸鹽與硫酸鹽之優點在於顯著改良之熱安定性。甲磺酸鹽之熔點為189℃。硫酸鹽之熔點為106℃。基於此等熔點，預期甲磺酸鹽與硫酸鹽二者均可耐受研磨與壓製過程，不會熔解或阻礙製程。因此硫酸鹽與甲磺酸鹽二者相較於對應游離鹼均具有驚人之改良吸濕性與驚人之改良熱安定性。
由X-射線粉末繞射(XRPD)與偏光顯微鏡(PLM)顯示(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之甲磺酸鹽(亦即甲烷磺酸鹽)為高度結晶。
定義
本文採用「治療」包括預防所指名之疾患 或病症，或緩解或消除一旦已確立之疾患。
「有效量」係指可對接受治療之個體賦與醫療效果之化合物用量。該醫療效果可為客觀性(亦即可由某些試驗或標記物量測)或主觀性(亦即由個體提出所出現之效果或感覺)。
「醫藥上可接受」意指適用於製備醫藥組成物，其通常為安全、無毒且不可為生物上或其他方面無法接受者，且包括適用於獸醫用途及人類醫藥用途者。
除非另有說明，否則本文說明鹽形態時所使用之相關術語「(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯」包括(3S,4S)與(3R,4R)對映異構物之混合物。一項具體例中，(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯與其鹽具有絕對純度為>95%，較佳為>99%，更佳為>99.5%。一項具體例中，(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯意指具有對映異構性純度為>95%，較佳為>99%，更佳為>99.5%之(3S,4S)對映異構物。一項具體例中，(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯具有非對映異構性純度為>95%，較佳為>99%，更佳為>99.5%。
組成物
用於臨床上之本發明化合物係調配成供各種不同投藥模式之醫藥調配物。咸了解，本發明化合物可 以與生理上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑共同投藥。本發明醫藥組成物可採用任何合適途徑投藥，較佳為經口、直腸、鼻、局部(包括經頰與舌下)、舌下、穿皮、鞘內、穿黏膜或非經腸式(包括皮下、肌內、靜脈內與皮內)投藥。
其他調配物宜呈單位劑型，例如：錠劑與持續釋放性膠囊，及含於微脂粒中，且可採用藥學相關技藝上習知之任何方法製備。醫藥調配物之一般製法為混合活性物質或其醫藥上可接受之鹽，與常用之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。賦形劑實例為水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽膠體，與類似物。此等調配物亦可包含其他醫藥活性劑，與常用之添加劑，如：安定劑、濕化劑、乳化劑、調味劑、緩衝劑，與類似物。通常，活性化合物含量為製劑之0.1-95%重量比，較佳在非經腸式用製劑中為0.2-20%重量比，及更佳係在經口投藥製劑中為1-50%重量比。
該調配物可進一步採用已知方法製備，如：造粒、壓製、微包埋、噴塗，等等。調配物可採用習知方法製成錠劑、膠囊、粒劑、粉劑、糖漿、懸浮液、栓劑或注射液等劑型。液態調配物可由活性物質溶解或懸浮於水或其他合適媒劑中製成。錠劑與膠囊可依習知方式塗佈。為了長期維持醫療有效血漿濃度，可將本發明化合物併入緩釋性調配物中。
特定化合物之劑量程度與投藥頻率將會隨各種不同因素變化，包括所使用特定化合物之效力、該化合物之代謝安定性與作用效期、患者之年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥模式與時間、排泄速率、藥物組合、所治療病症之嚴重性、及患者正在進行之療法而變化。每日劑量可為例如：每公斤體重約0.001mg至約100mg之範圍，可投與單一劑量或多重劑量，例如：各約0.01mg至約25mg。通常，此等劑量為經口投藥，但亦可選擇非經腸式投藥。
實驗方法
鹽形成實驗
鹽篩選法係採用24種酸性抗衡離子(見表1)進行，若適當時試圖形成單鹽與半鹽二者。採用不同系列的溶劑系統與條件進行9組實驗。
緩慢冷卻形成鹽實驗
取(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(20mg)樣本分開溶於IPA(2.5 vol)、IPAc(2.5 vol)、丙酮-水(9：1 v/v,2.5 vol)或DIPE(10 vol)中。加熱溶液至40℃，在溫和攪拌下添加各試驗酸(1或0.5當量，見表1)。小瓶子保持在40℃下1h後，以1℃/min冷卻至5℃。混合物保持在5℃下一夜。過濾收集得到之所有固體，採用XRPD分析。取油質與膠質進行成熟循環：RT至50℃，每種溫度4h，以利於結晶。讓溶液於環境條件下蒸發。殘質採用1H-NMR與DSC分 析，以分析鹽形成與/或加熱時可能之結晶作用。
添加反溶劑之鹽形成實驗
取(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(15mg)樣本分開溶於IPAc(含及不含3%v/v之水；5vol)，將溶液加熱至40℃。在溫和攪拌下添加對應酸類(1或0.5當量，見表1)。小瓶子保持在40℃下1h後，添加逐漸增加量之反溶劑(正庚烷或TBME)，直到溶液轉呈混濁為止。此時，所有樣本以1℃/分鐘冷卻至5℃，保持5℃下一夜。若沒有沉澱出現，則再加更多反溶劑。過濾收集得到之所有固體，採用XRPD分析。取油質與膠質進行成熟循環，RT至50℃，每種溫度下4h，以利於結晶作用。若沒有沉澱出現時，則讓溶液冷卻至環境溫度以下並使蒸發。
分析方法
X-射線粉末繞射(XRPD)
X-射線粉末繞射圖形係於Bruker AXS C2 GADDS繞射儀，採用Cu K α輻射(40kV,40mA)，自動化XYZ台，自動定位樣本之雷射攝影顯微鏡與HiStar 2維面積檢測器。X-射線光學裝置係由單一哥柏多層鏡(Göbel multilayer mirror)偶聯0.3mm之針孔式準直儀組成。每周一次使用認證的剛玉標準(NIST 1976 Corundum)(平板)檢驗該儀器的性能。光束發散度(亦即X-射線光束在樣本上之有效大小)為約4mm。採用θ-θ連續掃瞄模式，樣本與檢測器之距離為20cm，產生有效2 θ範圍為3.2°-29.7°。通常樣本會曝露 在X-射線光束下120秒。用於收集數據之軟體為用於WNT 4.1.16之GADDS，分析數據，採用Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2或v 13.0.0.2呈現。在環境條件下操作之樣本係使用未研磨的情況下接收的粉末製備成平板樣本。取約1-2mg樣本輕壓在玻璃片上，得到平坦表面。在非環境條件下操作之樣本則放在含有導熱化合物之矽晶片上。隨後以約10℃/min加熱樣本至適當溫度，然後保持恆溫約1min後，才開始收集數據。
或者，X-射線粉末繞射圖形係以Bruker D8繞射儀收集，其使用Cu K α輻射(40kV,40mA)，θ-2 θ測角器，V4發散與接收狹縫，Ge單色器、與Lynxeye檢測器。使用認證的剛玉標準(Corundum standard(NIST 1976))來檢驗該儀器的性能。用於收集數據之軟體為Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0並分析數據，採用Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2或v 13.0.0.2呈現。樣本係使用所接收的粉末成為平板樣本，在環境條件下操作。取約20mg樣本輕輕地裝入切割成拋光的零背景(510)矽晶片的空腔中。分析期間之樣本係在自己的平面旋轉。收集數據之詳細內容為-角度範圍：2至42° 2 θ；步進大小：0.05° 2 θ；收集時間：0.5秒/步
核磁共振(NMR)
1H NMR圖譜係在裝備有自動取樣器與由DRX400控制臺控制的Bruker 400MHz儀器收集。自動化實驗係採用以Topspin v 1.3(修補等級(patch level)10)操作的ICONNMR v4.0.4(版本1)，使用標準布魯克(Bruker)載入實驗來獲得。透過僅使用Topspin取得非例行光譜數據。樣本係於d6-DMSO中製備，除非另有說明。離線分析係採用ACD SpecManager v 12.00(29094版)進行。或者，於Bruker Avance III 400MHz QNP Ultrashield Plus Cryo上收集1H NMR圖譜。
液相層析-質譜法(LCMS)
分析級LCMS係於Agilent 1100 HPLC系統連接Waters ZQ質譜儀進行，其使用Phenomenex Synergi管柱(RP-Hydro，150×4.6mm，4um，1.5mL/min，30℃，梯度5-100% MeCN(+0.085% TFA)之水溶液(+0.1% TFA)，歷時7min-保持0.5min，200-300nm)。
差示掃描量熱法(DSC)
在裝備有50個位置之自動取樣器的TA Instruments Q2000上收集DSC數據。使用藍寶石來校準熱容，並且使用認證的銦來校準能量與溫度。典型地，在針孔鋁盤中，以10℃/min，讓每個樣本0.5-3mg從25℃加熱至350℃。保持以50mL/min乾燥氮氣在樣本上吹掃。調控溫度之DSC係採用基本加熱速率2℃/min及溫度調控參數±1.27℃/min與60秒進行。儀器控制軟體為Advantage for Q Series v2.8.0.392與Thermal Advantage v4.8.3，使用Universal Analysis v4.3A來分析數據。
熱重分析法(TGA)
在裝備有16個位置自動取樣器的TA Instruments Q500 TGA上收集TGA數據。使用認證的鋁鎳錳合金(Alumel)與 鎳對儀器進行溫度校正。典型地，將每個樣本5-30mg加載至預先扣重的鉑坩堝與鋁DSC盤上，並且以10℃/min從環境溫度加熱至350℃。保持以60mL/min氮氣在樣本上吹掃。儀器控制軟體為Advantage for Q Series v2.8.0.392與Thermal Advantage v4.8.3。
偏光顯微鏡(PLM)
樣本係以Leica LM/DM偏光顯微鏡研究，採用數位攝影機取得影像。取少量各樣本置於玻璃片上，架在浸泡油中，蓋上蓋玻片，儘可能分開每一個粒子。在偶聯λ假色濾鏡(false color filter)及適當放大倍數與部份偏光下觀測樣本。
加熱板顯微鏡(HSM)[熔點]
加熱板顯微鏡係採用Leica LM/DM偏光顯微鏡加裝Mettler-Toledo MTFP82HT加熱板與用於取得影像之數位攝影機進行。取少量各樣本置於玻璃片上，儘可能分開每一個粒子。在偶聯λ假色濾鏡及適當放大倍數與部份偏光下，同時典型以10-20℃/min，於從環境溫度起之加熱下觀測樣本。
採用HPLC之化學純度測定法
純度分析法係於裝備二極體陣列檢測器之Agilent HP1100系列系統，及使用ChemStation軟體vB.02.01-SR1，採用下列詳細說明之方法進行(表1)。
採用對掌性HPLC測定對掌性純度
對掌性HPLC係以Agilent 1200系統進行，使用Astec Chirobiotic T 100×4.6mm 5um管柱，極性逆相，150×4.6mm，5um，等度85% MeOH 15% 20mM乙酸銨，歷時10min，1.0mL/min，220nm。
採用卡爾-費雪滴定法(Karl Fischer Titration)(KF)測定水
各樣本之水含量係於Mettler Toledo DL39 Coulometer比色計上，使用Hydranal Coulomat AG試劑與氬氣吹掃下 測定。取稱重之固體樣本加至連接螺紋血清塞(subaseal)(以避免水滲入)之白金TGA盤上之容器內。每次滴定使用10mg樣本，並進行二重覆測定。
重力蒸氣吸附法(GVS)
吸附等溫曲線係採用由DVS Intrinsic Control軟體v1.0.0.30控制的SMS DVS固有水分吸附分析儀獲得。藉由儀器控制使樣本溫度保持在25℃。使用乾與濕之混合氮氣流，依總流速200mL/min來控制濕度。藉由位於樣本附近的校準的Rotronic探頭(1.0-100% RH的動態範圍)來測量相對濕度。藉由微量天平(精度±0.005mg)持續監測樣本的重量變化(以% RH為函數之樣本質量減輕(mass relaxation))。通常取5-20mg樣本置於環境條件下之已扣重不銹鋼網籃中。在40% RH和25℃(典型室內條件)下加載和卸載樣本。依下文說明完成水分吸附等溫曲線(1個完整循環為2次掃瞄)。在25℃下，以10% RH間隔，在0.5%-90% RH範圍內完成標準等溫曲線。使用DVS Analysis Suite v6.0.0.7，在微軟Excel中進行數據分析。SMS DVS固有實驗之方法參數：吸附掃瞄1 40-90；解吸附/吸附掃瞄2 90-0、0-40；間隔(%RH)10；掃瞄數4；流速(mL/min)200；溫度(℃)25；安定性(℃/min)0.2；吸附時間(h)6h截止。在完成等溫曲線之後回收樣本，並且採用XRPD重新分析。
離子層析法(IC)
於Metrohm 761 Compact IC(用於陽離子)與Metrohm 861 Advanced Compact IC(用於陰離子)上，使用IC Net軟體 v2.3收集數據。取準確稱重之樣本於適當溶解溶液中製成儲液，先稀釋1：9後再用於試驗。與所分析離子之已知濃度標準溶液比較，進行定量。陰離子層析法之IC方法參數：方法型態-陰離子交換；管柱-Metrosep A Supp 5-250(4.0×250mm)；管柱溫度(℃)環境溫度；注射(μl)20；檢測-導電性檢測器；流速(mL/min)0.7；溶離液3.2mM碳酸鈉，1.0mM碳酸氫鈉之5%丙酮水溶液。
結果
單離結晶鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽與甲磺酸鹽，採用部份或所有XRPD、1H NMR、DSC、TGA、GVS、IC、PLM、HSM、HPLC與KF分析其等之特徵(見表2)。鹽酸鹽與磷酸鹽為高吸濕性。進一步分析甲磺酸鹽與硫酸鹽。
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯、及其甲磺酸鹽與硫酸鹽形態之合成：
已採用下列縮寫：
實驗方法
所有試劑均係商品等級，且除非另有說明，否則未進一步純化即使用。所有例子均採用試劑級溶劑。分析級LCMS係於連接Agilent 1100 HPLC系統之Waters ZQ質譜儀上進行。分析級HPLC係於Agilent 1100系統進行。高解析質譜(HRMS)係得自連接Agilent 1100 HPLC系統之Agilent MSD-TOF。分析期間，若需要時，採用兩種質量檢查校正並自動修正。依正電噴灑模式取得圖譜。所取得之質量範圍為m/z 100-1100。採用質量波峰之圖形檢測法。快速層析法係於裝備RediSep矽石管柱之CombiFlash Companion系統或裝備Strata SI-1矽石Gigatubes之Flash Master Personal系統進行。逆向HPLC係於裝備Phenomenex Synergi Hydro RP 150×10mm、YMC ODS-A 100/150×20mm或Chirobiotic T 250×10mm管柱之Gilson系統(裝備Gilson 321平衡幫浦與Gilson 215自動取樣器之G ilson 322幫浦)上進行。逆相管柱層析法係於裝備Merck LiChroprep® RP-18(40-63μm)矽石管柱之Gilson系統(Gilson 321幫浦與Gilson FC204溶出份收集器)上進行。化合物係採用ACD 6.0自動命名。所有化合物均於真空烘箱中乾燥一夜。
分析級HPLC與LCMS數據係得自：系統A：Phenomenex Synergi Hydro RP(C18,30×4.6mm,4μm)，梯度5-100% CH3CN(+0.085% TFA)之水溶液(+0.1% TFA)，1.5mL/min，梯度時間1.75min，200nm，30℃；或系統B：Phenomenex Synergi Hydro RP(C18，150×4.6mm，4μm)，梯度5-100% CH3CN(+0.085% TFA)之水溶液(+0.1% TFA)，1.5mL/min，梯度時間7min，200nm，30℃。
對掌性HPLC數據係得自：系統C：Chirobiotic V極性離子性模式(150×4.6mm)，70% MeOH含於10mM甲酸銨緩衝水溶液中，1.0mL/min，歷時10min，200nm，30℃。
中間物1
4-異丙基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽
取組織胺二鹽酸鹽(61.9g,336mmol)溶於NaOH(33.6g,841mmol)之水(125mL)與MeOH(500mL)溶液中，添加異丁 醛(61.4mL,672mmol)。反應混合物於80℃下回流加熱24h，冷卻至室溫，使用1M HCl水溶液(250mL)調整pH至7，真空排除溶劑。殘質溶於溫熱MeOH(300mL)中，靜置1h，過濾，真空排除溶劑。殘質於MeOH(50mL)與丙酮(400mL)中攪拌2h，冷卻至4℃2h。過濾所得之沉澱，使用丙酮(100mL)洗滌，產生4-異丙基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽(33.0g,48.7%)之白色固體。
分析級LCMS：純度>90%(系統A,RT=0.51min)，ES+：166.4[MH]+。
中間物2
4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸4-硝基苯基酯
取中間物1(2.78g,8.28mmol,60%純度)與DIPEA(5.27mL,30.3mmol)溶於DCM(100mL)。反應混合物冷卻至0℃，添加氯甲酸4-硝基苯基酯(4.07g,20.2mmol)。反應混合物於室溫下攪拌18h。反應混合物使用飽和NaHCO3水溶液(5×100mL)洗滌，脫水(MgSO4)，及真空排除溶劑，產生4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸4-硝基苯基酯(5.28g，粗產物)之黃色膠質。
分析級HPLC：純度41%(系統B,RT=4.70min)；分析級LCMS：純度86%(系統A,RT=1.70min)，ES+：331.0[MH]+。
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯
取NaH(0.40g,10.0mmol，於礦物油中之60%勻散液)懸浮於無水THF(20mL)中，冷卻至0℃，添加(S)-3-羥基四氫呋喃(0.88g,0.68mL,10.0mmol)。懸浮液於0℃下攪拌30min後，加至含中間物2(3.30g,10.0mmol,70%純度)之THF(60mL)溶液中，於室溫下攪拌反應混合物。分別在5與29h後，再添加兩份此份量之NaH與含(S)-3-羥基四氫呋喃之THF。2天後，加水(10mL)至反應混合物以中止反應，真空排除溶劑。殘質溶於EtOAc(100mL)，使用1M Na2CO3水溶液(4×100mL)洗滌，脫水(MgSO4)，及真空排除溶劑。殘質經管柱層析純化(正相，20g，Strata SI-1，矽石Gigatube，DCM(200mL)，然後為含2%、4%與5% MeOH之DCM溶液(各200mL))與逆相HPLC(YMC ODS-A 100×20mm,5μm,25mL/min，梯度30%至60%(歷時7min)，然後100%(3min)MeOH之10% MeOH/水溶液)，產生4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(34.8mg,1.1%)之白色固體。
分析級HPLC：純度100%(系統B,RT=3.63min)；分析級LCMS：純度100%(系統B,RT=4.01min),ES+：280.1[MH]+。
取4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(39.91mg)溶於10mM甲酸銨緩衝 液與MeOH(2mL,1：1)中，採用逆相對掌性HPLC(Chirobiotic T 250×10mm，3mL/min，等度操作70% MeOH之10mM甲酸銨緩衝液溶液(40min),pH 7.4)純化2次，產生單一非對映異構物，(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯(6.90mg,99% ee)。
分析級HPLC：純度100%(系統B,RT=3.63min)；對掌性HPLC：純度99.5%(系統C,RT=2.22min)；分析級LCMS：純度100%(系統B,RT=3.90min),ES+：280.1[MH]+；HRMS C14H21N3O3：計算值279.1583，實測值279.1571。
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽
於室溫下，取(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(460mg,1.65mmol)溶於EtOAc(10mL)，產生澄清無色溶液。在溫和加熱下，分批添加甲磺酸(107uL)。讓溶液冷卻至室溫一夜。過濾收集所得結晶，使用EtOAc(2×10mL)洗滌，及於40℃下真空乾燥一夜。得到(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽，99%產率(615mg)之白色固體。HPLC：滯留時間2.27min，純度99.5%。熔點：189℃。LCMS：滯留時間4.19min，ES+280.0[MH]+，100%純度。對掌性HPLC：滯留時間3.70min，>99.5% de。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δH 8.72(1H,m,NHCHNH+),5.29(1H,m,OCH),5.05(0.5H,d,J 8.4Hz,CCHN),4.89(0.5H,d,J7.6Hz,CCHN),4.59(0.5H,m,NCH ACHB),4.39(0.5H,m,NCH ACHB),3.97-3.85(4H,m,CH 2OCH 2),3.20(1H,m,NCHACH B),2.89(3H,s,CH 3SO3 -),2.89-2.72(2H,m,CCH 2CH2N),2.23-2.07(3H,m,CH(CH3)2,OCH2CH 2),1.16(3H,d,J 6.4Hz,CH 3)與1.06-0.96(3H,m,CH 3)。
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯硫酸鹽
取(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(440.4mg,1.6mmol)溶於IPAc(5 vol；2.20mL)。將該澄清溶液加熱至40℃，維持此溫度30min。然後在溫和攪拌下添加H2SO4(1M THF溶液，1當量，1.6mL)，產生白色固體沉澱。此懸浮液設定以1℃/min冷卻至5℃，並維持此溫度20h。抽吸過濾固體，於室溫下真空乾燥一夜。得到(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯硫酸鹽，65%產率，白色固體。HPLC純度99.3%。熔點：106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δH 13.70(1H,br,HSO4 -),9.05(1H,m,NHCHNH+),5.28(1H,m,OCH),4.95(0.5H,d,J 8.4Hz,CCHN),4.86(0.5H,d,J 7.6Hz,CCHN),4.55(0.5H,m,NCH ACHB),4.35(0.5H,m,NCH ACHB),3.95-3.74(4H,m,CH 2OCH 2),3.15(1H,m,NCHACH B),2.78-2.67(2H,m,CCH 2CH2N),2.21-1.99(3H,m,CH(CH3)2,OCH2CH 2),1.09(3H,d,CH 3)與0.94-0.81(3H,m,CH 3)。
長期儲存期間之安定性/吸濕性
亦分析(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽之安定性與吸濕性，其係取一份3g加至雙重LDPE墊層中，使用束帶密封並加入一個乾燥劑包至箔袋中，隨後熱封。箔袋隨後置入加裝HDPE蓋子的HDPE桶中。此等條件係模擬典型GMP等級儲存條件。採用HPLC分析安定性，及採用卡爾-費雪(KF)滴定法分析吸濕性。(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽在25℃/60%RH下經過3年僅降解0.1%，沒有吸水，在40℃ /75%RH下6個月後僅降解0.1%，僅吸水0.1%。
單一結晶X-射線繞射(SXRPD)
於裝備Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝置之Oxford Diffraction SuperNova雙源繞射，零銅，Atlas CCD繞射儀收集數據。數據係採用CuK α輻射收集。典型使用SHELXS或SHELXD程式來解析結構，並使用作為Bruker AXS SHELXTL套裝軟體的一部分的SHELXTL程式來精修。除非另有說明，否則連接碳的氫原子係依幾何學放置，並且可以用控制各向同性的位移參數(riding isotropic displacement parameter)進行精修。連接到雜原子的氫原子以差分傅里葉合成法(difference Fourier synthesis)進行定位，並且可以用各向同性的位移參數(isotropic displacement factor)自由地精修。
單一結晶結構測定
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽之單一結晶係從乙酸乙酯/甲醇中慢慢蒸發而成長。
結構解析係採用直接方法得到，由F 2進行全陣列最小平方法精算(full-matrix least-squares refinement)，加權w -1=σ2(F o 2)+(0.0490P)2+(0.3000P)，其中P=(F o 2+2Fc 2)/3，各向異性移位參數。採用球面調和函數，代入SCALE3 ABSPACK縮放演算法進行經驗吸收校正。
絕對結構參數=0.002(13)。所有數據最終wR 2 ={Σ[w(F o 2-Fc 2)2]/Σ[w(F o 2)2]1/2}=0.0657，F o >4 σ(F o )之2651個反 射之F值之常用R 1=0.024，所有數據與234個參數之S=1.007。最終△/σ(最大值)0.000，△/σ(平均值)0.000。最終差異譜在+0.24與-0.288e Å-3之間。
解析之結晶結構參數如下(表3)：
X-射線粉末繞射
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽之粉末X-射線繞射圖形在8.549、9.851、10.899、12.295、13.198、13.393、14.083、15.897、16.280、17.097、17.744、18.289、19.694、20.180、20.443、20.597、20.886、21.948、22.112、22.444、23.194、23.653、24.144、24.714、25.292、25.590、25.810、26.526、26.765、27.084、27.283、27.662、28.159、28.996、29.135、29.912與30.868度2 θ處出現波峰。考量正常實驗變異，上文所判別之波峰應視為精確度達到+/- 0.2度2 θ，如：+/- 0.1、+/- 0.05、+/- 0.01、+/- 0.005、與+/- 0.001。此等波峰之相對強度如下(表4)：
其他特徵分析
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(上方線，標記為(A))與對 應鹽酸鹽(下方線，標記為(B))之1H NMR圖譜示於第3圖。
(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯游離鹼(上方線，標記為(C))與對應磷酸鹽(下方線，標記為(D))之1H NMR圖譜示於第4圖。
由於本案的圖僅係試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (25)

  1. 一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽、與其水合物。
  2. 一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯硫酸鹽、與其水合物。
  3. 一種(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯硫酸鹽1.5 H2O。
  4. 一種結晶(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽，其具有空間群P2(1)2(1)2(1)，與實質上如下之晶胞大小：
  5. 一種結晶(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之甲磺酸鹽，其具有之XRPD圖形包含使用CuK α輻射測得之下列2 θ值：21.948。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之鹽，其具有之XRPD圖形包含使用CuK α輻射測得之下列2 θ值：17.744與21.948。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述之鹽，其具有之XRPD圖形包含使用CuK α輻射測得之下列2 θ值：17.744、20.886、21.948。
  8. 如申請專利範圍第5至7項中任一項所述之鹽，其具有之XRPD圖形包含使用CuK α輻射測得之下列2 θ值：17.744、20.886、21.948、與9.851。
  9. 如申請專利範圍第5至8項中任一項所述之鹽，其具有之XRPD圖形包含使用CuK α輻射測得之下列2 θ值：17.744、20.886、21.948、9.851與16.280。
  10. 如申請專利範圍第5至9項中任一項所述之鹽，其具有之XRPD圖形包含使用CuK α輻射測得之下列2 θ值：9.851、16.280、17.097、17.744、19.694、20.443、20.886、21.948、22.112、23.194、23.653、24.144、27.084、27.283與29.912。
  11. 如申請專利範圍第5至10項中任一項所述之鹽，其具有如表4與/或第2圖所示之XRPD圖形。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之鹽，其具有高於95%之純度。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之鹽，其具有高於99%之純度。
  14. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之鹽，其具有高於99.5%之純度。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之鹽，其具有高於95%之對映異構性純度。
  16. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之鹽，其具有高於99%之對映異構性純度。
  17. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之鹽，其具 有高於99.5%之對映異構性純度。
  18. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之鹽，與一種或多種合適之賦形劑。
  19. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之鹽，或如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其係用於治療選自發炎、發炎疾病、免疫或自體免疫疾患之疾病或病症、或抑制腫瘤生長，或用於製造供治療選自發炎、發炎疾病、免疫或自體免疫疾患之疾病或病症、或抑制腫瘤生長之醫藥。
  20. 一種治療選自發炎、發炎疾病、免疫或自體免疫疾患之疾病、或抑制腫瘤生長之方法，其包括對罹患此等疾病之個體投與有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之鹽，或如申請專利範圍第18項之所述醫藥組成物。
  21. 如申請專利範圍第17項所述之鹽、或如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物、或如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該發炎或發炎疾病或免疫或自體免疫疾患為關節炎(包括類風濕關節炎、幼年性類風濕關節炎、骨關節炎與乾癬性關節炎)、滑膜炎、血管炎、薛格連氏症(Sjogren’s disease)、與腸部發炎有關之病症(包括克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸疾病與腸躁症)、粥狀動脈硬化、多發性硬化、阿茲海默症、血管性失智、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、腦澱粉樣血管病變、體顯性腦動脈血管病變 併發皮質下腦梗塞及腦白質病變、肺部發炎疾病(包括氣喘、慢性阻塞性肺部疾病與急性呼吸窘迫症候群)、纖維化疾病(包括特發性肺部纖維化、心臟纖維化、肝臟纖維化與全身性硬化(硬皮症))、皮膚發炎疾病(包括接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎與乾癬)、眼睛發炎疾病(包括老年性黃斑部病變、葡萄膜炎與糖尿病視網膜病變)、全身性發炎反應症候群、敗血症、肝臟之發炎與/或自體免疫病症(包括自體免疫肝炎、原發性膽道性肝硬化、酒精性肝臟疾病、硬化性膽管炎、與自體免疫膽管炎)、糖尿病(I或II型)與/或其併發症、慢性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、缺血性疾病(包括中風與缺血-再灌流傷害)或心肌梗塞與/或其併發症、或癲癇。
  22. 如申請專利範圍第17項所述之鹽、或如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物、或如申請專利範圍第20項所述之方法，其係用於治療選自：類風濕關節炎、骨關節炎、肝臟纖維化、慢性阻塞性肺部疾病、多發性硬化、薛格連氏症(Sjogren’s disease)、阿茲海默症、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、發炎性腸疾病、或血管性失智之疾病。
  23. 一種製造結晶(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽之方法，其係由(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之游離鹼形成甲磺酸鹽。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之製法，其中該甲磺酸鹽係添加甲磺酸至(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯之游離鹼中所形成者。
  25. 一種結晶(4S)-4-異丙基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-5-羧酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯甲磺酸鹽，其係採用如申請專利範圍第23或24項所述之製法得到。
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