TW201718014A - C5抑制劑於移植相關微血管病之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於利用藥物，例如諸如抗C5抗體之抗體，其能夠抑制補體路徑以治療移植相關微血管病，詳言之造血細胞移植後之移植相關微血管病的方法。

Description

C5抑制劑於移植相關微血管病之用途
移植相關微血管病(TAM；或移植相關血栓性微血管病(TA-TMA))可能為同種異體造血細胞移植(HSCT)之併發症。TAM為與全身照射、高劑量化學療法、病毒再活化以及使用鈣調神經磷酸酶抑制劑與雷帕黴素(rapamycin)相關的繼發性微血管病。TAM不屬於血栓性微血管病(TMA)之其他類別，亦即非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)或血栓性血小板減少性紫癲(TTP)(Chapin等人(2014)Clin Adv Hematol Oncol；12(9)：565-73)。並未充分地理解TAM之確切的機制，但認為其涉及初始補體活化及C5依賴性效應機制，此亦導致免疫球蛋白消耗。觸發似乎為內皮細胞損壞，導致微血管中之促血栓狀態。視所涉及之血管床的面積而定，TAM可引起腎、腸胃及神經功能不全。TAM與高發病率及死亡率相關，相關死亡率之某些估算值高達80%(Chapin等人2014，同上)。補體之涉及由使用C5靶向抗體艾庫組單抗(eculizumab)的近期臨床資料表明。初步資料表明6個經受HSCT程序之個體中之4個在艾庫組單抗投與之後具有有益反應(Jodele等人(2014)Biol Blood Marrow Transplant；20(4)：518-25)。截至2015年3月，已報導經受艾庫組單抗治療之25個患者具有混合 結果。已公佈病例中之積極反應似乎與低體重、按照體重之高劑量及不存在重度急性移植物抗宿主疾病有關。
因此需要用於治療或預防TAM，尤其當與細胞移植(例如幹細胞移植(TAM-SCT)或造血幹細胞移植(TAM-HSCT))相關時之改良療法。
本發明係關於利用藥物，例如諸如能夠抑制補體路徑之抗C5抗體的抗體在有需要之個體中治療移植後(詳言之細胞移植後，例如前驅細胞移植後(TAM-PCT)或造血前驅細胞移植後(TAM-HPCT))的移植相關微血管病的方法。
詳言之，其係關於該等C5抑制劑之特定給藥方案，例如包含第一誘導階段，視情況繼而包含維持時間段，其中維持劑量視情況低於誘導劑量。
根據本發明，提供：
1.1 一種C5抑制劑，例如抗C5抗體，例如康復素(Coversin)，其用於預防或治療有需要之患者之移植相關微血管病(TAM)，例如細胞移植後之TAM。
1.2 如在1.1下所定義之C5抑制劑，其中該C5抑制劑以約50mg/kg(例如20mg/kg)之劑量或以約800mg至約2000mg(例如約1000mg至約2000mg)之劑量投與有需要的患者。
1.3 如在1.1下所定義之C5抑制劑，其中該C5抑制劑以約30mg/kg(例如10mg/kg)之劑量或以約400mg至約1000mg(例如約500mg至約1000mg)之劑量投與有需要的患者。
1.4 如在1.1至1.3下所定義之C5抑制劑，其中該C5抑制劑在包含介 於1週與8週之間，例如3週或4週的時間段期間投與有需要的患者。
1.5 如在1.1至1.3下所定義之C5抑制劑，其中該C5抑制劑在包含介於1個月與11個月之間，例如4個月或5個月的時間段期間投與有需要的患者。
1.6 如在1.1、1.2或1.3下所定義之C5抑制劑，其中該C5抑制劑首先在誘導階段期間以誘導劑量且隨後在維持時間段期間以維持劑量投與有需要的患者，其中視情況該維持劑量低於該誘導劑量。
1.7 如在1.6下所定義之C5抑制劑，其中該誘導劑量為約50mg/kg，例如20mg/kg；或約800mg至約2000mg之劑量，例如約1000mg至約2000mg。
1.8 如在1.6或1.7下所定義之C5抑制劑，其中該誘導階段包含介於1週與8週之間，例如3週或4週。
1.9 如在1.6至1.8下所定義之C5抑制劑，其中該維持劑量為約30mg/kg，例如10mg/kg；或約400mg至約1000mg之劑量，例如約500mg至約1000mg。
1.10 如在1.6至1.9下所定義之C5抑制劑，其中該維持時間段包含介於1個月與11個月之間，例如4個月或5個月。
1.11 如在1.1至1.10下所定義之C5抑制劑，其中該C5抑制劑每週投與。
1.12 如在1.1至1.11下所定義之C5抑制劑，其中投與該C5抑制劑直至TAM之血液學症狀消退。
1.13 如在1.1至1.12下所定義之C5抑制劑，其用於預防或治療前驅細胞移植後之TAM(TAM-PCT)或造血前驅細胞移植後之TAM(TAM- HPCT)或同種異體造血幹細胞移植後之TAM(TAM-HSCT)。
1.14 如在1.1至1.13下所定義之C5抑制劑，其選自由如本文所定義之特斯多魯單抗(tesidolumab)、艾庫組單抗、305變異體型抗體及其同源抗體組成之群，例如與特斯多魯單抗同源之抗體，例如為特斯多魯單抗。
2.1 一種用於在已經受諸如HSCT之移植的個體中監測針對TAM-PCT或TAM-HSCT或同種異體TAM-HSCT之治療的療效的方法，該方法包含以下步驟：a. 在該個體之樣品中量測總補體活性(CH50)，以及b. 例如以如在1.1至1.14中任一項下所定義之療法投與特斯多魯單抗。
2.2 一種用於在已經受諸如HSCT之移植的個體中監測針對TAM-PCT或TAM-HSCT或同種異體TAM-HSCT之治療的療效的方法，該方法包含以下步驟：a. 在該個體之樣品中量測總補體活性(CH50)，以及b. 以如在1.1至1.14中任一項下所定義之療法投與C5抑制劑，例如抗C5抗體。
2.3 一種用於治療或預防TAM(例如細胞移植後之TAM)的方法，其包含根據如在1.1至1.14中任一項下所定義之用法向有需要的患者投與治療量的C5抑制劑。
2.4 一種用於治療或預防TAM(例如細胞移植後之TAM)的方法，其包含向有需要的患者投與如本文所定義之治療量的特斯多魯單抗或其同源抗體。
2.5 如在2.1至2.4中任一項下所定義之方法，其中該C5抑制劑為康 復素或抗C5抗體，例如選自由如本文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體及其同源抗體組成之群，例如與特斯多魯單抗同源之抗體，例如為特斯多魯單抗。
3.1 一種C5抑制劑(例如抗C5抗體)用於製備供預防或治療TAM之藥物的用途，該TAM為例如細胞移植後之TAM，例如前驅細胞移植後之TAM(TAM-PCT)或造血前驅細胞移植後之TAM(TAM-HPCT)或同種異體造血幹細胞移植後之TAM(TAM-HSCT)。
3.2 一種C5抑制劑(例如抗C5抗體)用於製備供預防或治療TAM之藥物的用途，其中該C5抑制劑(例如抗C5抗體)根據如在上文1.2至1.12下所定義之劑量或給藥方案投與。
3.3 一種C5抑制劑(例如康復素或抗C5抗體)用於製備如在上文3.1或3.2下所定義之藥物的用途，其中該C5抑制劑選自由如本文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體及其同源抗體組成之群，例如與特斯多魯單抗同源之抗體，例如為特斯多魯單抗。
圖1繪示在患有來自相關或不相關供體之造血前驅細胞移植(HPCT)後之TAM的患者中之隨機、SoC對照、開放標記、多中心研究的研究設計。該研究由以下各者構成：至多28天之篩檢時間段；16週之治療時間段，其可延長至最長共45週(在16週後不充分抑制血清補體的狀況下)；36週隨訪；及在52週時之結束研究就診(EOS)。
除非另行說明，否則一般技術者將根據習知用法理解術語。
術語「約」或「近似」意指在如由一般技術者所測定之特定值的可 接受誤差範圍內，其將部分視如何量測或測定數值而定，例如量測系統之侷限性。舉例而言，「約」可意謂依據此項技術中之實務，在1個或多於1個標準差內。替代地，「約」可意謂給定值之至多20%、或至多10%、或至多5%、或至多1%之範圍。或者，特別就生物系統或方法而言，該術語可意謂在一定值之一個數量級內，較佳在5倍內且更佳在2倍內。當特定值描述於本申請案與申請專利範圍中時，除非另行說明，否則應假定意謂在特定值的可接受誤差範圍內之術語「約」。
如本文所使用，術語「治療」意指向患有如本文所描述之病症的個體投與組合物，用以治癒、緩解、減輕、治療、預防、或改善該病症、該病症之症狀、該病症繼發之疾病病況、或患有該病症之傾向性。
如本文所使用，術語「治療有效量」或「有效量」意指足以展示有意義的患者益處(例如治癒慢性病況或該等病況治癒率的提高、或異常病況之減輕)之醫藥組合物或方法的各有效組分的總量。此包括治療與預防處理兩者。因此，該等化合物可用於疾病之極早階段、或早期發病之前、或顯著發展之後。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語僅指該成分。
術語「個體(individual)」、「宿主」、「個體(subject)」與「患者」可互換地使用以指作為治療、觀察及/或實驗目標之動物。一般而言，該個體、宿主、個體或患者為人類，不過其他哺乳動物在本發明之範疇內。
疾病
如本文所定義，TAM意指移植相關微血管病；亦可稱為移植相關血栓性微血管病(TA-TMA)。
根據本發明，目標疾病為TAM且尤其為實體移植後(或作為其併發症)之TAM或細胞移植後(或作為其併發症)之TAM，例如幹細胞移植後之TAM(TAM-SCT)，例如前驅細胞移植後之TAM(TAM-PCT)，例如造血前驅細胞移植後之TAM(TAM-HPCT)，例如造血幹細胞移植後之TAM(TAM-HSCT)。
本文之細胞移植係指自體細胞移植(供體為接受他或她自身的幹細胞之患者)、或同種異體細胞移植(該患者接受來自另一個體之幹細胞)。
特定言之，本發明關於已經受移植之個體，揭示例如細胞移植、例如前驅或幹細胞移植、例如造血前驅細胞移植或造血幹細胞移植，特定言之HSCT、例如自體或同種異體HSCT。
同種異體HSCT後TAM之發展的回溯性研究中相關風險因素包括在移植過程中使用之藥劑及感染性併發症。包括白消安(busulfan)、氟達拉賓(fludarabine)、順鉑(cisplatin)與輻射之調節藥劑可增加後續TAM-HSCT之風險。據報導通常與TAM-HSCT相關的其他藥劑包括鈣調神經磷酸酶抑制劑他克莫司(tacrolimus)與環孢靈(cyclosporine)及較新哺乳動物雷帕黴素靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑。病毒感染通常視為TAM-HSCT的「觸發物」，因為展示小型血管損傷之患者亦可具有諸如CMV、腺病毒、小病毒B19、HHV-6與BK病毒之伴隨感染。
組合物
在一個態樣中，提供能夠抑制補體路徑之例如抗體(例如抗C5抗體)之藥物，其用於治療個體(詳言之已經受幹細胞移植或造血幹細胞移植(例如同種異體HSCT)之個體)的移植(例如實體移植或細胞移植)後(或作為移植併發症)之移植相關微血管病(TAM)，例如前驅細胞移植後之 TAM(TAM-PCT)或幹細胞移植後之TAM(TAM-SCT)，例如造血前驅細胞移植後之TAM(TAM-HPCT)或造血幹細胞移植後之TAM(TAM-HSCT)。
在一特定態樣中，該藥物可包含補體抑制劑，例如能夠抑制補體路徑之康復素或抗體，例如能夠抑制補體路徑之抗C5抗體。在一個態樣中，該抗體可包含能夠抑制補體路徑之單株抗體。在其他態樣中，該藥物可包含能夠抑制補體路徑之人類單株抗體或人類化單株抗體，例如能夠抑制補體路徑之人類單株或人類化單株抗C5抗體。
在某些實施例中，補體抑制劑可為能夠抑制補體之抗體，諸如可阻斷攻膜複合物(MAC)形成之抗體。舉例而言，抗體補體抑制劑可包括結合C5之抗體。該等抗C5抗體可與C5及/或C5b直接相互作用，以便抑制C5b之形成及/或生理功能。
合適之抗C5抗體為熟習此項技術者已知的。可製得經活化補體之個別組分的抗體，例如C7、C9等之抗體(參見例如美國專利6,534,058；美國專利申請案US 20030129187；及美國專利5,660,825)。WO2010015608與WO199529697教示結合至C5且抑制裂解為C5a與C5b的抗體，因此減少不僅C5a而且下游補體組分之形成。
在某些實施例中，該抗體為靶向C5之完全人類Fc-silentTM IgG1/λ單株抗體，諸如特斯多魯單抗。表1之SEQ ID No：1-10繪示特斯多魯單抗之重鏈及輕鏈CDR、重鏈及輕鏈可變域與完整重鏈及輕鏈序列。在一替代實施例中，該抗體可為人類化單株抗體，諸如可自Alexion Pharmaceuticals獲得且以商標名Soliris®出售之艾庫組單抗。表1之SEQ ID No：11-20繪示艾庫組單抗之重鏈及輕鏈CDR、重鏈及輕鏈可變域與完整重鏈及輕鏈序列。在一替代實施例中，該抗體片段為派庫組單抗(peculizumab)，其為 艾庫組單抗之Fab片段。在一替代實施例中，該抗體可選自如描述於WO2016098356A1之表7與8中的305抗體的經最佳化變異體(如本文定義為「305變異體型抗體」；表1之SEQ ID No：21-84繪示305變異體型抗體之重鏈及輕鏈CDR與重鏈及輕鏈可變域序列)。
在某些實施例中，結合C5或其反應性抗體片段之抗體包含重鏈可變區與輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含一或多個具有選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3組成之群的胺基酸序列的CDR區，且其中該輕鏈可變區包含一或多個具有選自由SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6組成之群的胺基酸序列的CDR區。在某些實施例中，結合C5或其反應性抗體片段之抗體包含重鏈可變區與輕鏈可變區，其中該重鏈可變區由SEQ ID NO：7構成且該輕鏈可變區由SEQ ID NO：8構成。在某些實施例中，醫藥組合物包含特斯多魯單抗。在某些實施例中，醫藥組合物包含艾庫組單抗。在某些實施例中，醫藥組合物包含培克珠單抗(pexelizumab)。在某些實施例中，結合C5或其反應性抗體片段之抗體包含重鏈與輕鏈，其中該重鏈由SEQ ID NO：9構成且該輕鏈由SEQ ID NO：10構成。
在本發明之另一實施例中，該抗C5抗體為艾庫組單抗(艾庫組單抗同源抗體)、特斯多魯單抗(特斯多魯單抗同源抗體)或305變異體型抗體之同源抗體，例如經分離重組同源抗體。
根據本發明，亦提供功能蛋白，該功能蛋白包含特異性結合至C5蛋白且與艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體交叉競爭的其抗原結合部分。在一些實施例中，本發明提供與艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體相比結合至C5蛋白之相同抗原決定基的經分離抗C5抗體 或其抗原結合片段。在一些實施例中，本發明之抗體為特異性結合至C5蛋白之經分離單株抗體。在一些實施例中，本發明之抗體為特異性結合至C5蛋白之經分離人類或人類化單株抗體。在一些實施例中，本發明之抗體為特異性結合至C5蛋白之經分離嵌合抗體。在一些實施例中，該等抗C5抗體為單鏈抗體，例如Fab片段，例如scFv。
同源抗體可保留結合至C5以及抑制C5裂解成C5a與C5b之所需功能特性，特定言之同源抗體可保留相應特斯多魯單抗、艾庫組單抗或305變異體型抗體之結合效果。
因此，根據本發明，該抗C5抗體可具有與如本文所描述之特斯多魯單抗或艾庫組單抗或305變異體型抗體之胺基酸序列同源的全長重鏈及輕鏈胺基酸序列、可變區重鏈及輕鏈胺基酸序列或重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列。
在一些實施例中，該同源抗體包含與相應特斯多魯單抗、艾庫組單抗或305變異體型抗體序列100%一致之部分重鏈及輕鏈胺基酸序列，特定言之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列，及與相應特斯多魯單抗、艾庫組單抗或305變異體型抗體序列約80%至99%一致之其他胺基酸序列。
在一實例中，本發明提供包含重鏈可變區與輕鏈可變區之經分離重組抗體(或包含其抗原結合部分之功能蛋白)，其中：該重鏈可變區包含與SEQ ID NO：7之胺基酸序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列；該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO：8之胺基酸序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列，如本文上文中所定義。
在另一實例中，本發明提供包含全長重鏈與全長輕鏈之經分離重組 抗體，(或包含其抗原結合部分之功能蛋白)，其中：該全長重鏈包含與SEQ ID NO：9之胺基酸序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列；該全長輕鏈包含與SEQ ID NO：10之胺基酸序列至少80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。
如本文所使用，在考慮為達成兩個序列之最佳比對而需要引入之空隙數目及每一空隙之長度的情況下，兩個序列之間的一致性百分比為該等序列所共有之一致位置之數目的函數(亦即，一致性%=一致位置之數目/位置總數×100)。序列之比較及兩個序列之間的一致性百分比測定可使用數學演算法實現，如下所述。
兩個胺基酸序列之間的一致性百分比可使用E.Meyers及W.Miller(Comput.Appl.Biosci.,4：1 1-17,1988)之演算法(其已併入ALIGN程式(版本2.0)中)，使用PAM120權重殘基表、空隙長度罰分12及空隙罰分4測定。此外，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比可使用Needleman及Wunsch(J.Mol.Biol.48：444-453,1970)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在http：//www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossom 62矩陣或PAM250矩陣，及空隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。
此外，在另一實施例中，可進行修飾以改進所關注抗體之一或多種結合特性(例如，親和力)，稱為「親和力成熟」。可進行定點突變誘發或PCR介導之突變誘發以引入突變且可在活體外或活體內分析中評價對抗體結合或其他所關注之功能特性的影響。可引入保守修飾且突變可為胺基酸取代、添加或缺失。此外，通常，在CDR區內不超過一個、兩個、三個、四個或五個殘基改變。按此，本發明提供經分離抗C5單株抗體或其功能 性抗原結合部分，其由以下構成，重鏈可變區，該重鏈可變區具有：VH CDR1區，其具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列或相比於SEQ ID NO：1具有一、二、三或四個胺基酸取代、缺失或添加的胺基酸序列；VH CDR2區，其具有SEQ ID NO：2之胺基酸序列或相比於SEQ ID NO：2具有一、二、三、四或五個胺基酸取代、缺失或添加的胺基酸序列；VH CDR3區，其具有SEQ ID NO：3之胺基酸序列或相比於SEQ ID NO：3具有一、二、三、四或五個胺基酸取代、缺失或添加的胺基酸序列；VL CDR1區，其具有SEQ ID NO：4之胺基酸序列或相比於SEQ ID NO：4具有一、二、三、四或五個胺基酸取代、缺失或添加的胺基酸序列；VL CDR2區，其具有SEQ ID NO：5之胺基酸序列或相比於SEQ ID NO：5具有一、二、三、四或五個胺基酸取代、缺失或添加的胺基酸序列；及VL CDR3區，其具有SEQ ID NO：6之胺基酸序列或相比於SEQ ID NO：6具有一、二、三、四或五個胺基酸取代、缺失或添加的胺基酸序列。
在其他態樣中，該補體抑制劑為康復素。處於Akari Therapeutics開發中之康復素為來源於壁蝨非洲鈍緣蜱(Ornithodoros moubata)唾液之重組小型蛋白。康復素結合至補體因子C5且抑制C5之活化、C5a之釋放及攻膜複合物之形成。
方法
揭示治療有需要之個體的作為移植(例如實體移植或細胞移植)併發症後的移植相關微血管病之方法，例如幹細胞移植後之TAM(TAM-SCT)，例如前驅細胞移植後之TAM(TAM-PCT)，例如造血前驅細胞移植後之TAM(TAM-HPCT)，例如造血幹細胞移植後之TAM(TAM-HSCT)，例如自體或同種異體造血幹細胞移植後之TAM。
該方法可包含投與藥物(例如康復素，或能夠抑制末端補體之抗體，例如抗C5抗體)之步驟。該末端補體可包含能夠抑制末端補體之單株抗體，或在另一實施例中，包含能夠抑制末端補體之人類或人類化單株抗體。在一個實施例中，該抗體可為如本文上文所定義之特斯多魯單抗或其同源抗體。在另一實施例中，該抗體可為如本文上文所定義之艾庫組單抗或其同源抗體。在另一實施例中，該抗體可為如描述於WO2016098356A1之表7與8中的305變異體型抗體(「305變異體型抗體」)。
個體
在一些實施例中，該個體為人類，例如患者。該患者可為具有任意體重之成人或具有大於或等於40kg之體重的任何患者。替代地，該患者可具有低於40kg但大於或等於30kg之體重、低於30kg但大於或等於20kg之體重、低於20kg但大於或等於10kg之體重。
在一些實施例中，該個體為兩歲之兒童。在一替代實施例中，該個體為大於2歲但小於12歲之兒童。在一替代實施例中，該個體大於或等於12歲。在一替代實施例中，該個體為大於或等於16歲、例如18歲之成人。
在醫療技術中已知將個體鑑定為已患有TAM-PCT或TAM-HSCT、懷疑患上TAM-PCT或TAM-HSCT或處於發展TAM-PCT或TAM-HSCT之風險中之個體的合適方法。症狀包括系統性血管損傷、腎臟損害、漿膜炎、肺高血壓、多系統器官衰竭。因此，可對個體執行多種測試以判定該個體是否具有：- 乳酸脫氫酶升高(任何正常範圍以上之提昇)； - 血小板減少，血小板計數<50×10e9/L或血小板計數與在移植後達成之最高值相比降低超過>50%；- 低於正常下限值之貧血或按照中心標準需要輸血支持之貧血；- 周邊血液塗片上之裂血球(每HPF>2個)或微血管病之組織學跡象；及/或- 在篩檢時不存在凝血病(無未補償散播性血管內凝血，DIC)。
在治療以前，該個體可接受腦膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitides)疫苗。此類疫苗應考慮正被治療的個體之地理區域中普遍的血清型。此外，小於18歲之個體可經疫苗接種以預防肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)及b型流感嗜血桿菌(H.influenzae)。
投藥方案
過去的研究在患者經診斷患有HSCT後之血栓性微血管病時，採用遵循用於aHUS之典型給藥時程的治療方案(每週輸注900mg艾庫組單抗連續4週，隨後每14天1200mg之維持劑量)(Legendre CM等人(2013)N.Engl.J.Med,368：21169)。然而，在一些研究中，基於患者之體重使用較低初始劑量且隨後增加劑量。舉例而言，Okano M等人((2014)Bone Marrow Transplantation,49：1116-8)根據用於aHUS之劑量向患有TA-TMA之患者投與艾庫組單抗(基於患者之體重-23kg，每週600mg作為初始劑量)。該劑量隨後在接下來3次給藥中增加至每週900mg。將第6次艾庫組單抗投藥之劑量減少至600mg，隨後在第7次至第14次(最後一次)投藥時，每兩週投與艾庫組單抗。
Jodele S等人(2014)Biol.Blood Marrow Transplant,20：518-525描述投藥療程，其中依據艾庫組單抗之最低含量及其是否被認為治療性來調 整劑量。體重<40kg之患者以靜脈內600mg作為第一劑量開始。稱重>40kg之患者以靜脈內900mg作為第一劑量開始。後續劑量調整如以下：
- 若在下一次每週劑量之前報導該最低含量為治療性時，則持續每週相同誘導劑量。
- 若患者到了下一次每週劑量階段且艾庫組單抗最低濃度低於治療性，則使劑量增加300mg/劑。
- 若在先前劑量後4至5天時報導低於治療性結果，則在得到結果時給予額外誘導劑量。
- 若無法取得用於調整劑量之結果，則持續每週相同艾庫組單抗誘導劑量，直至記錄到該最低艾庫組單抗濃度高於治療量時為止。
在住院病人停留期間每天記錄TMA之實驗室指標，且在門診情況下至少每週記錄兩次。持續每週誘導療法直至患者達成血液學TMA反應且記錄到艾庫組單抗含量>99μg/mL，此時開始維持時程。停止艾庫組單抗之準則包括血液學TMA參數之正常化及腎功能之改進。
根據本發明，提供用於治療或預防TAM之改良投藥方案，詳言之實體移植後(或作為其併發症)之TAM或細胞移植後(或作為其併發症)之TAM，例如幹細胞移植後TAM(TAM-SCT)，例如前驅細胞移植後TAM(TAM-PCT)，例如造血前驅細胞移植後TAM(TAM-HPCT)，例如造血幹細胞移植後TAM(TAM-HSCT)，其中該療法包含投與C5抑制劑(例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)，例如包含投與特斯多魯單抗。
在一個態樣中，藥物(例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體)之投與可每日、或每兩天、或每三天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8 天、每9天、每10天重複。在某些態樣中，該藥物，例如如本文所定義之抗C5抗體每週投與。
在另一實施例中，該藥物(例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體)在介於1至5週、例如2週、例如3週、例如4週期間每週投與，接著每2週或每3週投與。
該藥物(例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體)可用於至少一次給藥、或至少兩次給藥、或至少三次給藥、或至少四次給藥、或至少五次給藥、或至少六次給藥、或至少七次給藥、或至少八次給藥、或至少九次給藥、或至少10次給藥、或至少11次給藥、或至少12次給藥、或至少13次給藥、或至少14次給藥、或至少15次給藥、或至少16次給藥、或至少17次給藥、或至少18次給藥、或至少19次給藥、或至少20次給藥、或在某些態樣中甚至更多次給藥。在一個態樣中，可進行此用法直至在個體中達成血液學反應或完全疾病反應。
在某些態樣中，該藥物(例如抗體，例如抗C5抗體，例如選自由如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體組成之群的抗C5抗體)之投與可在約三週至約30週之時間段或在約四週至約30週或更長之時間段內進行，例如約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、約24週、約25週。在該治療時間段期間，例如在1至30週期間、例如在1至20週期間、例如在1至17週期間、例如在1至15週期間、例如在1至12週期間，該藥物(例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體，例如特斯多魯單抗)可每週投與。
在其他態樣中，該藥物(例如抗體，例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)之投與可在至多50週、例如至多45週、例如至多40週、例如至多35週、例如至多30週之時間段內進行。
在另一態樣中，該藥物(例如抗體，例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)之投與可在1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月或更長，例如一年或更長之時間段內進行。在該治療時間段期間，該藥物(例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體，例如特斯多魯單抗)可每週投與。
在另一態樣中，該藥物(例如抗體，例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)之投與可在介於1至6個月，例如1至5個月、例如1至4個月、例如1與3個月、例如2至6個月、例如2至5個月、例如2至4個月、例如2至3個月、例如3至6個月、例如3至5個月、例如3至4個月、例如4至6個月、例如4至5個月、例如5至6個月之間的時間段內進行。在該治療時間段期間，該藥物(例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體，例如特斯多魯單抗)可每週投與。
在一些態樣中，該C5抑制劑(例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)以兩種不同劑量投與，首先在第一時間段(亦被稱作誘導階段)期間以誘導劑量投與，且隨後在維持時間段期間以第二不同劑量投與。該誘導階段加上該維持時間段之總持續時間可如上文所定義。
該誘導階段例如對於C5抑制劑(其為選自選自如本文上文所定義之艾 庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群的抗C5抗體，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)可持續1至8週，例如1至6週、例如1至4週、例如1週、例如2週、例如3週、例如4週、例如5週、例如6週、例如7週、例如8週。
該維持時間段例如對於C5抑制劑(其為選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群的抗C5抗體，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)可持續1至11個月，例如1至8個月、例如1至6個月、例如1至4個月、例如2至6個月、例如2至5個月、例如2至4個月、例如3至6個月、例如3至4個月、例如3個月、例如4個月、例如5個月、例如6個月。
該誘導劑量可為約2000mg、1700mg、例如約1500mg、例如約1400mg、例如約1300mg、例如約1200mg、例如約1100mg、例如約1000mg、例如約900mg、例如約800mg之該抗C5抗體，例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體。例如對於稱重40kg或更大之個體，約900mg、例如約800mg、例如約700mg、例如約600mg如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，對於稱重約30kg至約40kg之個體，約600mg如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，對於稱重約20kg至約30kg之個體，約600mg如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，對於稱重約10kg至約20kg之個體，約300mg如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，對於稱重約5kg至約10kg之個體。
該C5抑制劑(例如抗C5抗體，例如選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群的抗C5抗體，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)之誘導劑量可包含於約10mg/kg至40mg/kg，例如約10mg/kg至35mg/kg、例如約10mg/kg至30mg/kg、例如約10mg/kg至25mg/kg、例如約10mg/kg至20mg/kg之範圍內，例如為約40mg/kg，例如約35mg/kg，例如約30mg/kg，例如約25mg/kg，例如約20mg/kg，例如約15mg/kg，例如約10mg/kg。在一個態樣中，該誘導劑量例如對於C5抑制劑(其為選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群的抗C5抗體，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)為約15mg/kg。在另一態樣中，該誘導劑量例如對於C5抑制劑(其為選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體與其同源抗體之群的抗C5抗體，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)為約20mg/kg。在另一態樣中，該誘導劑量例如在抗C5抗體(選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)的狀況下為約25mg/kg。
本發明藥物之維持劑量可為約1500mg、約1200mg、約1000mg、約800mg、約700mg、約500mg、約400mg、約300mg之例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體。舉例而言，該維持劑量例如在抗C5抗體(選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)的狀況 下可包含於約300mg至約1500mg，例如約300mg至約1200mg、例如約300mg至約1000mg、例如約300mg至約800mg、例如約400mg至約1500mg、例如約400mg至約1200mg、例如約400mg至約1000mg、例如約400mg至約800mg、例如約500mg至約1500mg、例如約500mg至約1200mg、例如約500mg至約1000mg、例如約500mg至約800mg之間。
舉例而言，對於稱重40kg或更大之個體，約600mg、例如約400mg、約300mg之抗C5抗體(選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)。
該維持劑量例如在抗C5抗體(選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)的狀況下可包含於約5mg/kg至25mg/kg、例如約5mg/kg至20mg/kg、例如約5mg/kg至10mg/kg之範圍內，例如為約30mg/kg，例如約25mg/kg，例如約20mg/kg，例如約15mg/kg，例如約10mg/kg，例如約5mg/kg。
在一個態樣中，該維持劑量例如在抗C5抗體(選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)的狀況下為約5mg/kg。
在另一態樣中，該誘導劑量為約10mg/kg。在另一態樣中，該誘導劑量例如在抗C5抗體(選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多 魯單抗或305變異體型抗體)的狀況下為約15mg/kg。
在某些態樣中(其中該藥物為抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)，可進行投藥步驟直至達到超過或至少約99μg/mL、或至少或超過約100μg/mL、或至少或超過約200μg/ml、或至少或超過約300μg/ml之血清含量。該投藥步驟可每天、或每兩天、或每三天、或每4天、或每5天、或每6天、或每7天重複，直至在該個體中達成超過或至少約99μg/mL、或至少或超過約100μg/mL、或至少或超過約150μg/ml、或至少或超過約200μg/ml、或至少或超過約300μg/ml之血清含量。該投藥步驟可每天、或每兩天、或每三天重複直至在該個體中達成超過或至少約99μg/mL、或至少或超過約100μg/mL、或至少或超過約200μg/ml、或至少或超過約300μg/ml之血清含量。一般技術者將容易理解基於患者體重之患者中劑量的確定。
可在個體中以足以達成治療含量之C5抑制劑(特定言之抗C5抗體，例如選自選自如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體與其同源抗體之群，例如艾庫組單抗、特斯多魯單抗或305變異體型抗體)的方式進行投藥步驟。該投藥步驟可包含至少一種劑量、或至少兩種劑量、或至少三種劑量、或至少四種劑量、或，在一些態樣中，超過四種劑量。
根據本發明，該C5抑制劑(例如抗C5抗體，例如如本文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)可進一步包含量測總補體活性(CH50)以獲得CH50量測值之步驟，其中向該個體投與C5抑制劑直至自該患者獲得的CH50量測值為約0至3個CAE單位(如利用酶免疫分析法量測)，或其中該CH50量測值為0至15個CH50單位(如使用溶血性 方法利用標準化綿羊紅血球量測)。
在某些態樣中，提供用於治療或預防TAM(例如TAM-PCT、例如TAM-SCT、例如TAM-HPCT、例如TAM-HSCT)之方法，其包含投與C5抑制劑(例如抗C5抗體，例如如上文描述之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)之步驟。
在另一實施例中，提供用於治療或預防TAM(例如TAM-PCT、例如TAM-SCT、例如TAM-HPCT、例如TAM-HSCT)之方法，其包含以下步驟：a)在用補體抑制劑(例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之艾庫組單抗、特斯多魯單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)治療之前量測總補體活性(CH50)，從而獲得初始CH50量測值；b)投與如在a)中所定義之該補體抑制劑；以及c)在投與該補體抑制劑之後量測總CH50活性，獲得治療後CH50量測值，其中投與該補體抑制劑直至該治療後CH50量測值為約0至3個CAE單位(如利用酶免疫分析法量測)，或其中該CH50量測值為0至15個CH50單位(如使用溶血性方法利用標準化綿羊紅血球量測)。
該投藥步驟可包含投與抗C5抗體，例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，且該投藥步驟可在足以消退HSCT-TMA之時間段內進行。在一些態樣中，該投藥步驟在如本文上文所定義之時間段內進行，例如約三至30週、例如四至約15週、例如四至約17週、或至多20週、或至多25週，或直至該抗C5抗體(例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)之投與劑量足以使CH50含量降低至0至3個CAE單位(如利用 酶免疫分析法量測)，或其中該CH50量測值為0至15個CH50單位(如使用溶血性方法利用標準化綿羊紅血球量測)。
該投藥步驟可包含投與抗C5抗體，例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，且該投藥步驟可在如本文上文所定義之例如足以達成有利血液學反應的時間段內進行，其中有利血液學反應包含血液學HSCT-TMA指標之消退；或足以充分抑制CH50含量。該指標可包括(但不限於)LDH之正常化、紅血球與血小板輸注需求之解除、及裂血球之消失或任何其他如一般技術者將容易理解之此類準則。舉例而言，可持續該投藥直至裂血球達到<2個/顯微鏡高倍視野(HPF)。
該投藥步驟可在足以達成完全反應之時間段內進行，其中該完全反應包含該個體之血液學參數與腎反應的正常化，包括(但不限於)胱抑素C評估之腎小球濾過率(eGFR)倍增及蛋白尿達到低於腎病範圍值之改進(如利用散點尿蛋白與肌酐比率低於2mg/mg所定義)，或如一般技術者將容易理解之其他準則。
在某些態樣中，可以相同劑量在如上文所定義之時間段期間向個體投與該藥物(例如抗C5抗體，例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)，例如一天多次、每天、每週、或每月。若初始或後續劑量並不消退HSCT-TMA或不足以達成如本文上文所定義之有利血液學反應，或不足以充分抑制CH50含量，則可以每天、每週、或每月之基礎投與附加劑量。在該等情況下，該附加劑量可為比初始或最近投與的劑量大之劑量。在某些態樣中，該劑量可增加約100mg、或約200mg、或約300mg、或約400mg、或約500mg。
如本文所使用「充分抑制CH50含量」係指0至3個CAE單位(如利用酶免疫分析法量測)，或0至15個CH50單位(如使用溶血性方法利用標準化綿羊紅血球量測)，如本文所描述。
在一個態樣中，揭示在經投與補體抑制劑之個體中測定補體抑制劑相對含量的方法。在此態樣中，該方法可包含在獲自個體之樣品中量測總補體活性(CH50)之步驟。該總補體抑制劑可包含，例如特斯多魯單抗、艾庫組單抗或305變異體型抗體。
在一個態樣中，提供最佳化抗C5抗體(例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體)之方法，揭示在具有或不具有任何HSCT後之TMA的症候群的個體中之給藥時程。在此態樣中，該方法可包含以下步驟：a)在經該抗C5抗體之誘導劑量治療的該個體中測定總補體活性(CH50)；b1)若CH50含量不被充分抑制，則投與第二誘導劑量；或b2)若CH50含量被充分抑制，則投與每週誘導劑量；c)若CH50含量在該第二誘導劑量後不被充分抑制，則投與增加約100mg至約400mg、例如約300mg之誘導劑量；其中該個體經投與抗C5抗體，例如如本文上文所定義之特斯多魯單抗、艾庫組單抗、305變異體型抗體或其同源抗體，直至TAM之血液學症狀消退，例如血液學HSCT-TAM指標之消退；或足以充分抑制CH50含量，如上文所定義。
該方法可進一步包含提供維持劑量以維持CH50抑制之步驟。
該藥物，例如抗體，例如如本文所定義之抗C5抗體，可經由如此項 技術中已知之任何方法投與，例如靜脈內、皮下、肌內及/或經口投與。
實例
為了測定抗C5抗體特斯多魯單抗在患有TAM-HSCT之患者中的效果，設計隨機分組、標準護理(SoC)對照、開放標記、多中心研究。研究群體為患有來自相關或不相關供體之造血前驅細胞移植後之TAM的患者，用於清髓性或非清髓性調節後之惡性與非惡性疾病。
該研究由以下各者構成：至多28天之篩檢時間段；16週之治療時間段，其可延長至最長共45週(在16週後不充分抑制血清補體的狀況下)；36週隨訪；及在52週時之結束研究就診(EOS)(圖1)。隨訪持續時間取決於治療持續時間。治療超過41週之患者直接進行EOS就診。
將接近40個患者隨機分組以接受標準護理治療(SoC)(包括但不限於免疫抑制藥物，諸如利妥昔單抗(rituximab)，及血漿去除法)或特斯多魯單抗加SoC(不包括血漿去除法及抑制治療，諸如艾庫組單抗、高劑量IVIG、特斯多魯單抗治療組中之血漿去除法或特斯多魯單抗治療組中之活疫苗接種)。若患者具有TAM之診斷及較差預後指標，則將其包括於該研究中。僅允許在已向5個12歲的患者投與特斯多魯單抗且治療4週後期中分析揭示無安全問題後，將2歲之兒童患者納入。
隨機分組至特斯多魯單抗之患者在研究第1天、第8天與第15天接受20mg/kg體重，隨後對於共16週之剩餘治療持續時間每週劑量為10 mg/kg。在10mg/kg劑量之後不充分抑制血清補體活性(CH50分析低於LLoQ)的情況下，有可能變更回每週20mg/kg之注射直至治療結束。
在兩週治療後(第15天)或稍晚展示惡化疾病(下文定義)的患者視為失敗且可交換以接受替代治療(SoC或特斯多魯單抗)。
‧裂血球計數升高(相比於基線+50%或更多)，‧及/或紅血球或血小板輸注需求之升高(相比於治療開始兩週前+50%或更多)，‧及/或蛋白尿升高(相比於基線+50%或更多)
在4週(第29天)或稍晚直至在16週之就診展示無反應(下文定義)的患者視為治療失敗且可交換至其他治療組。交換治療可在資料可獲得之後立即進行。
‧裂血球計數無減低(相比於基線少於25%改進)
‧持續紅血球或血小板輸注需求(治療開始兩週前所需數目改進少於25%)
‧及/或不反應蛋白尿(與基線相比蛋白尿減少低於25%)
患者僅可交換研究治療組一次。
在資料在第15天或第29天或在隨後排程就診時不可獲得且懷疑改進不充分的情況下，允許不定期就診以檢查以上參數。自SoC交換至特斯多魯單抗之患者需要在投與研究藥物之第一劑量時自就診3開始重複就診與給藥時程。自特斯多魯單抗改為SoC之患者按照評定時間表繼續其就診。
血清補體活性抑制不充分(基於CH50分析)之患者若被研究者認為安全，則可繼續投與特斯多魯單抗達最長共45週。發起人在逐病例基礎上討論並同意關於16週後劑量繼續的決定。
在整個治療時間段期間及最後一次治療4週之後，所有患者接受有效對抗腦膜炎奈瑟氏球菌之預防劑量的抗生素。抗生素藥物之選擇按照醫院標準。
主要終點評定在第17週時(亦即在第16週最後一次劑量1週後)進行。
<110> 瑞士商諾華公司
<120> C5抑制劑於移植相關微血管病之用途
<130> PAT057104
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 305L023 VL
<400> 84

Claims (23)

  1. 一種C5抑制劑之用途，例如抗C5抗體，其用於製備供預防或治療有需要患者之移植相關微血管病(TAM)，例如細胞移植後之TAM的藥物。
  2. 如請求項1之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑以約50mg/kg，例如20mg/kg之劑量投與有需要的患者。
  3. 如請求項1之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑以約800mg至約2000mg，例如約1000mg至約2000mg之劑量投與有需要的患者。
  4. 如請求項1之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑以約30mg/kg，例如10mg/kg之劑量投與有需要的患者。
  5. 如請求項1之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑以約400mg至約1000mg，例如約500mg至約1000mg之劑量投與有需要的患者。
  6. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑在包含介於1週與8週之間，例如3週或4週的時間段期間投與有需要的患者。
  7. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑在包含介於1個月與11個月之間，例如4個月或5個月的時間段期間投與有需要的患者。
  8. 如請求項1之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑首先在誘導階段期間以誘導劑量投與有需要的患者，且隨後在維持時間段期間以維持劑量投與有需要的患者，其中視情況該維持劑量低於該誘導劑量。
  9. 如請求項8之抑制劑的用途，其中該誘導劑量如請求項2或3中所定義。
  10. 如請求項8或9之C5抑制劑的用途，其中該誘導階段如請求項6中所定義。
  11. 如請求項9之C5抑制劑的用途，其中該維持劑量如請求項4中所定義。
  12. 如請求項10之C5抑制劑的用途，其中該維持劑量如請求項4中所定義。
  13. 如請求項9之C5抑制劑的用途，其中該維持劑量如請求項5中所定義。
  14. 如請求項10之C5抑制劑的用途，其中該維持劑量如請求項5中所定義。
  15. 如請求項9之C5抑制劑的用途，其中該維持時間段如請求項7中所定義。
  16. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑每週投與。
  17. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其中投與該C5抑制劑直至TMA之血液學症狀消退。
  18. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其用於預防或治療在前驅細胞移植之後的TAM(TAM-PCT)或在造血幹細胞移植之後的TAM，例如在同種異體造血幹細胞移植之後的TAM(TAM-HSCT)。
  19. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其用於預防或治療已經受例如HPCT或HSCT之移植的患者中之TAM。
  20. 如請求項1至5中任一項之C5抑制劑的用途，其中該C5抑制劑係選自由特斯多魯單抗(tesidolumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、其同源抗體組成之群，例如特斯多魯單抗。
  21. 一種用於在已經受諸如HSCT之移植的個體中監測針對TAM-PCT或TAM-HSCT、例如同種異體TAM-HSCT之治療的療效的活體外方法，該方法包含以下步驟： a. 在該個體之樣品中量測總補體活性(CH50)，以及b. 以如請求項2至15中任一項所定義之療法投與特斯多魯單抗。
  22. 一種用於在已經受諸如HSCT之移植的個體中監測針對TAM-PCT或TAM-HSCT、例如同種異體TAM-HSCT之治療的療效的活體外方法，該方法包含以下步驟：a. 在該個體之樣品中量測總補體活性(CH50)，以及b. 以如請求項2至15中任一項所定義之療法投與C5抑制劑，例如抗C5抗體。
  23. 如請求項21或22之方法，其中該C5抑制劑係選自由特斯多魯單抗、艾庫組單抗、其同源抗體組成之群，例如特斯多魯單抗。
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