TW201718475A - 尿素衍生物及其用途 - Google Patents

尿素衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201718475A
TW201718475A TW105127962A TW105127962A TW201718475A TW 201718475 A TW201718475 A TW 201718475A TW 105127962 A TW105127962 A TW 105127962A TW 105127962 A TW105127962 A TW 105127962A TW 201718475 A TW201718475 A TW 201718475A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
trans
group
phenyl
synthesis
mmol
Prior art date
Application number
TW105127962A
Other languages
English (en)
Inventor
西尾幸博
久保田祐子
山本將史
西村裕
增田友秀
筒井英之
沖村慶一
宇田川秀二
戒能美枝
目黑裕之
關谷由美子
Original Assignee
東麗股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東麗股份有限公司 filed Critical 東麗股份有限公司
Publication of TW201718475A publication Critical patent/TW201718475A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本發明係以提供對盤狀結構域受體1(discoidin domain receptor 1)具有抑制活性的化合物為目的。本發明提供下式所代表的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽。□

Description

尿素衍生物及其用途
本發明係關於尿素衍生物及其用途。
盤狀結構域受體1(discoidin domain receptor 1)(以下，DDR1)係藉由為配位體的不溶性膠原蛋白而被活性化的受體型酪胺酸激酶，各自於細胞外具有具膠原蛋白結合能力的盤狀結構域、於細胞內具有受體型酪胺酸激酶結構域(非專利文獻1及2)。
已報告DDR1之活性化促進了細胞的浸潤.轉移或生存(非專利文獻3~5)。於臨床，已報告於非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、神經膠瘤及乳癌中DDR1之表現為亢進，於非小細胞肺癌，已報告表現亢進與預後不良的相關性及與細胞浸潤的相關性(非專利文獻6~9)。
已報告藉由利用RNA干擾而將DDR1減量(knockdown)，而肺癌細胞之骨轉移被壓抑(非專利文獻6)及大腸癌之腫瘤生成能力降低(非專利文獻10)。
就對DDR1具有抑制活性的化合物而言，已報告例如：3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苄醯胺衍 生物(專利文獻1及非專利文獻11)、4-((4-乙基哌基)甲基)-3-三氟甲基苄醯胺衍生物(非專利文獻12)及4-哌基甲基-3-三氟甲基苄醯胺衍生物(專利文獻2及3)。
另一方面，就具有尿素骨架的化合物而言，例如，已報告2,3-二氫-1H-茚-2-基脲衍生物作為具有p38MAPK抑制活性的化合物(專利文獻4)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/000304號
[專利文獻2]國際公開第2013/161851號
[專利文獻3]國際公開第2013/161853號
[專利文獻4]國際公開第2011/040509號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Vogel等人，British Journal of Cancer ，2007年，第96卷，p.808-814
[非專利文獻2]Vogel等人，Cellular Signalling，2006年，第18卷，p.1108-1116
[非專利文獻3]Vogel等人，FASEB Journal，1999年，第13卷，p.S77-S82
[非專利文獻4]Valiathan等人，Cancer Metastasis Review，2012年，第31卷，p.295-321
[非專利文獻5]Vogel等人，Molecular Cell，1997年，第1卷，p.13-23
[非專利文獻6]Valencia等人，Clinical Cancer Research，2012年，第18卷，p.969-980
[非專利文獻7]Barker等人，Oncogene，1995年，第10卷，p.569-575
[非專利文獻8]Yamanaka等人，Oncogene，2006年，第25卷，p.5994-6002
[非專利文獻9]Miao等人，Medical Oncology，2013年，第30卷，p.626
[非專利文獻10]Hung-Gu等人，Journal of Biological Chemistry，2011年，第286卷，p.17672-17681
[非專利文獻11]Ding等人，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，第56卷，p.3281-3295
[非專利文獻12]Gray等人，ACS Chemical Biology，2013年，第8卷，p.2145-2150
然而，迄今於具有尿素骨架的化合物中，尚未報告具有對DDR1的抑制活性的化合物。
因此，本發明係以提供對DDR1具有抑制活性的化合物為目的。
本發明者們為了達成上述課題而專心檢討的結果，發現新穎的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，具有對DDR1的抑制活性(以下，DDR1抑制活性)，遂而完成本發明。
亦即，本發明係提供以下之通式(I)所示的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽。
[式中，R1表示三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫烷基(pentafluorosulfanyl)，R2各自獨立地表示氫原子、或者可經一個羥基或一個環構成原子數4~6的飽和雜環基取代的甲基，R3表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基、可具有側氧基的環構成原子數4~6之飽和雜環基或R5O-，R4表示可經一個R6取代之下列基團：苯基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，m及n各自獨立地表示0或1，R5表示碳數1~3之烷基、或環構成原子數4~6之飽和雜環基(惟，R5之環構成原子為氮原子的情形，亦即，R5之環構成原子包含氮原子的情形，上述氮原子可經乙醯基取代)，R6表示胺甲醯基、苯基、環構成原子數5或6之雜芳基、環構成原子數4~6之飽和雜環基或者(R7)R8N-，R7及R8各自獨立地表示氫原子、或可經羥基取代的碳數1~3之烷基(惟，m及n為0，且R4為經胺甲醯基取代的苯基或吡啶基的情形除外)]。
於上述之通式(I)所示的尿素衍生物，較佳為R2各自獨立地表示氫原子或羥甲基， R3為氫原子、啉基、2-側氧哌基或R5O-，R4為可經一個R6取代之吡啶基或嘧啶基、R5為碳數1~3之烷基、3-氧呾基、或者氮原子可經乙醯基取代之下列基團：3-吖呾基、3-吡咯啶基或4-哌啶基，R6為胺甲醯基、吡啶基、啉基或(R7)R8N-。
此情形，可期待更高的DDR1抑制活性。
又，於上述之通式(I)所示的尿素衍生物，更佳為R4係選自通式(IIa)~(IIc)的一個式所示的基，m及n係0。
[式中，R9表示胺甲醯基、吡啶基、啉基或(R7)R8N-，波浪線表示與通式(I)的鍵結點]。
又，更佳為R4表示通式(IId)或(IIe)所示的基，m及n係一者為0，另一者為1。
[式中，R10表示氫原子或胺甲醯基，波浪線表示與通式(I)的鍵結點]。
此等之情形可期待更高的DDR1抑制活性。
又本發明提供含有上述之通式(I)所示的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分的DDR1之抑制劑。
本發明之尿素衍生物及其藥理學上可容許的鹽係具有高DDR1抑制活性，可利用作為DDR1之抑制劑。
[實施發明之形態]
本發明之尿素衍生物其特徵係以下列通式(I)所示。
[式中，R1表示三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫烷基，R2各自獨立地表示氫原子、或者可經一個羥基或一個環構成原子數4~6的飽和雜環基取代的甲基，R3表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基、可具有側氧基的環構成原子數4~6之飽和雜環基或R5O-，R4表示可經一個R6取代的下列基團：苯基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，m及n各自獨立地表示0或1，R5表示碳數1~3之烷基、或環構成原子數4~6之飽和雜環基(惟，R5之環構成原子為氮原子的情形，亦即，R5之環構成原子包含氮原子的情形，上述氮原子可經乙醯基取代)，R6表示胺甲醯基、苯基、環構成原子數5或6之雜芳 基、環構成原子數4~6之飽和雜環基或(R7)R8N-，R7及R8各自獨立地表示氫原子、或可經羥基取代的碳數1~3之烷基(惟，m及n為0，且R4為經胺甲醯基取代之苯基或吡啶基的情形除外)]。
於本說明書中所使用的下列用語，只要未特別指明，係如下述之定義。
「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「碳數1~3之烷基」係意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
「環構成原子數4~6之飽和雜環基」係意指具有由選自氧原子、硫原子及氮原子組成的群組之相同或相異的1個以上之原子與1~5個之碳原子所構成的4~6員環之單環式飽和雜環基，可列舉例如：吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌基或啉基。另外，就環構成原子包含氮原子之環構成原子數4~6之飽和雜環基而言，例如可列舉：吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基或啉基。
「可具有側氧基的環構成原子數4~6之飽和雜環基」係意指上述之環構成原子數4~6之飽和雜環基之亞甲基部分的2個氫原子可經側氧基取代的基，例如可列舉：吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌基、啉基、2-側氧吖呾基、2-側氧吡咯啶基、2-側氧哌啶基、2-側氧氧呾基、2-側氧四氫呋喃基、2-側氧四氫哌喃基、2-側氧哌基或3-側氧 啉基。
「環構成原子數5或6之雜芳基」係意指具有由選自氧原子、硫原子及氮原子所組成的群組的相同或相異之1個以上之原子及1~5個之碳原子所構成的5或6員環之單環式芳香族雜環基，例如可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基或三基。
將上述之通式(I)所示的尿素衍生物之較佳化合物之具體例示於表1，但本發明並未被限定於此等。
上述之通式(I)所示的尿素衍生物(以下，尿素衍生物(I))有存在光學異構物或非鏡像異構物的情形，但不僅包含單一異構物，亦包含外消旋體及非鏡像異構物混合物。
又本發明係包含尿素衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽。尿素衍生物(I)之前藥係指在活體內酵素性或化學性地被轉換為尿素衍生物(I)的化合物。尿素衍生物(I)之前藥的活性本體為尿素衍生物(I)，但尿素衍生物(I)之前藥本身可具有活性。
就尿素衍生物(I)之前藥而言，例如可列舉尿素衍生物(I)之羥基經烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物。此等之化合物可按照周知之方法，由尿素衍生物(I)而合成。
又，尿素衍生物(I)之前藥亦可為以周知文獻(「醫藥品之開發」，廣川書店，1990年，第7卷，p.163~198及Progress in Medicine，第5卷，1985年，p.2157~2161)所記載的生理的條件而被變換為尿素衍生物(I)者。
尿素衍生物(I)係可經同位素標識，就經標識的同位素而言，可列舉例如：2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及/或125I。
就尿素衍生物(I)之「藥理學上可容許的鹽」而言，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽等之無機酸鹽；或者草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、苦杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或桂皮酸鹽等之有機酸鹽，但較佳為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽或甲磺酸鹽。
尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽可為無水物，形成水合物等之溶劑合物亦無妨。於此，就溶劑合物而言，藥理學上可容許的溶劑合物為較佳。藥理學上可容許的溶劑合物係水合物或非水合物之任一者皆無妨，但水合物為較佳。就構成溶劑合物的溶劑而言，例如可列舉：甲醇、乙醇或n-丙醇等之醇系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或水。
尿素衍生物(I)及參考例所記載的化合物之立體配置成為清楚的情形，如以下之式(IIIa)或(IIIb)所示。
就尿素衍生物(I)及參考例所記載的化合物 之立體配置而言，式(IIIa)為較佳。
尿素衍生物(I)能以基於源自其基本骨架或取代基之種類的特徵之適當方法來製造。另外，於此等化合物之製造所使用的起始物質及試藥能一般性地購得或能以周知之方法製造。
尿素衍生物(I)以及於其製造所使用的中間體及起始物質係可藉由周知之手段而單離純化。就單離純化用之周知手段而言，例如可列舉：溶劑萃取、再結晶或層析。
尿素衍生物(I)於含有光學異構物或立體異構物的情形，可藉由周知之方法，而獲得呈單一化合物之各自的異構物。就周知之方法而言，例如可列舉：結晶化、酵素離析(enzymatic resolution)或掌性層析。
於以下記載的製造方法之各反應，原料化合物具有羥基、胺基或羧基的情形，可於此等之基導入保護基，反應後因應必要可藉由將保護基脫保護而獲得目的化合物。
就羥基之保護基而言，例如可列舉：三苯甲基、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或取代矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三級丁基二甲基矽烷基)。
就胺基之保護基而言，例如可列舉：碳數2~6之烷基羰基(例如，乙醯基)、苄醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如，三級丁氧基羰基或苄氧基羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或酞醯基。
就羧基之保護基而言，例如可列舉：碳數1~6之烷基(例如，甲基、乙基或三級丁基)或碳數7~10芳烷基(例如，苄基)。
保護基之脫保護係依保護基之種類而異，但可按照周知之方法(例如，Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或依據其之方法來進行。
尿素衍生物(I)係例如如流程圖1所示，可於脲化劑及鹼存在下，藉由苯胺衍生物(IV)與環己烷胺衍生物(V)之脲化反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
於脲化反應所使用的苯胺衍生物(IV)能以周知之方法或依據其之方法來製造。
於脲化反應所使用的環己烷胺衍生物(V)係因應必要可購入呈單一之異構物或異構物之混合物者。又，亦能以周知之方法或依據其之方法來製造。
相對於苯胺衍生物(IV)，於脲化反應所使用的環己烷胺衍生物(V)之量係0.5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於脲化反應所使用的脲化劑而言，例如可 列舉：氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸p-硝基苯酯等之氯甲酸酯衍生物、三光氣、光氣、N,N’-羰基二咪唑或者N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯，但較佳為氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸p-硝基苯酯等之氯甲酸酯衍生物或者三光氣。
於脲化反應所使用的脲化劑之量，相對於苯胺衍生物(IV)，係0.1~100當量為較佳，0.3~30當量為更佳。
就於脲化反應所使用的鹼而言，例如可列舉：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)或二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)等之胺化鋰(lithium amide)或者彼等之混合物，但較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼。
於脲化反應所使用的鹼之量，相對於苯胺衍生物(IV)，係1~100當量為較佳，2~30當量為更佳。
就於脲化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；乙腈或丙腈等之 腈系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者乙腈或丙腈等之腈系溶劑。
脲化反應之反應溫度係-40℃~200℃為較佳，-20℃~150℃為更佳。
脲化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但30分鐘~30小時為較佳。
於脲化反應所使用的苯胺衍生物(IV)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
苯胺衍生物(IV)係例如如流程圖2所示，可藉由硝基苯衍生物(VI)之還原反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
就還原反應而言，例如可列舉：於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應；利用氫化鋰鋁、氫化硼二甲基硫醚錯合物或氫化硼四氫呋喃錯合物等之氫化金屬試藥的氫化物還原反應；或者於酸存在下，利用鋅、鐵或錫等之金屬觸媒的單電子還原反應，但較佳為於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應，或者於酸存在下，利用鋅、鐵或錫等之金屬觸媒的單電子還原反應。
就於催化氫化反應所使用的金屬觸媒而言， 例如可列舉：鈀、鎳、鉑或其碳負載體。
於催化氫化反應所使用的金屬觸媒之量，相對於硝基苯衍生物(VI)，係0.001~5當量為較佳，0.01~1當量為更佳。
就於催化氫化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑。
於催化氫化反應所使用的氫氣之壓力係1~10大氣壓為較佳，1~3大氣壓為更佳。
催化氫化反應之反應溫度係0~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
催化氫化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
就於氫化物還原反應所使用的氫化金屬試藥而言，例如可列舉，氫化鋰鋁、氫化硼二甲基硫醚錯合物或氫化硼四氫呋喃錯合物。
於氫化物還原反應所使用的氫化金屬試藥之量，相對於硝基苯衍生物(VI)，係0.1~20當量為較佳，0.1~10當量為更佳。
就於氫化物還原反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴系溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
氫化物還原反應之反應溫度係-78℃~150℃為較佳，-20℃~100℃為更佳。
氫化物還原反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
於氫化物還原反應所使用的硝基苯衍生物(VI)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
就單電子還原反應所使用的酸而言，例如可列舉：乙酸、鹽酸或氯化銨。
就單電子還原反應所使用的酸之量，相對於硝基苯衍生物(VI)，係0.1~20當量為較佳，0.1~10當量為更佳。
就單電子還原反應所使用的金屬觸媒而言，例如可列舉：鋅、鐵、錫或其鹵化物。
單電子還原反應所使用的金屬觸媒之量，相對於硝基苯衍生物(VI)，係0.1~100當量為較佳，1~50當量為更佳。
就單電子還原反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制 反應則未被特別限定，例如可列舉：鹽酸或乙酸等之酸性溶劑；甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為鹽酸或乙酸等之酸性溶劑或者甲醇或乙醇等之醇系溶劑。
單電子還原反應之反應溫度係0~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
單電子還原反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
於還原反應所使用的硝基苯衍生物(VI)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
硝基苯衍生物(VI)係例如如流程圖3所示，於鹼存在下或不存在下，可藉由親核劑與硝基苯衍生物(VIA)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
於親核取代反應所使用的親核劑係可購得。又，亦能以周知之方法製造。
於親核取代反應所使用的親核劑之量，相對 於硝基苯衍生物(VIA)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求來使用。就使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於硝基苯衍生物(VIA)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~60小時為較佳。
於親核取代反應所使用的硝基苯衍生物(VIA)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
環己烷胺衍生物(V)係例如如流程圖4所示，可藉由環己烷衍生物(VII)之脫保護反應而獲得。
[式中，PG表示保護基，其他之各記號係與上述之定義同義]。
保護基之脫保護係依保護基之種類而異，但可按照周知之方法(例如，Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或依據其之方法來進行。
環己烷衍生物(VII)之中，m及n為0的環己烷衍生物(VIIA)係例如如流程圖5所示，於鹼存在下或不存在下，可藉由鹵化雜芳基衍生物(IX)與醇衍生物(VIIIA)之親核取代反應而獲得。
[式中，X表示鹵素原子，其他之各記號係與上述之定義同義]。
於親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIA)係因應必要可購入呈單一之異構物或異構物之混合物者 。又，亦能以周知之方法或依據其之方法來製造。
於親核取代反應所使用的鹵化雜芳基衍生物(IX)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的鹵化雜芳基衍生物(IX)之量，相對於醇衍生物(VIIIA)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於醇衍生物(VIIIA)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為 較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIA)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
環己烷衍生物(VII)之中，m為1且n為0的環己烷衍生物(VIIB)係例如如流程圖6所示，可藉由於偶氮化合物及有機磷化合物存在下，醇衍生物(X)與醇衍生物(VIIIB)之光延反應(Mitsunobu reaction)；或者藉由於鹼存在下或不存在下，鹵化雜芳基衍生物(IX)與醇衍生物(VIIIB)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
於光延反應或親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIB)係因應必要可購入呈單一之異構物或異構物之混合物者。又，亦能以周知之方法或依據其之方法來製造。
就光延反應而言，例如可列舉使用偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯等之偶氮化合物及三苯基膦或三丁基膦等之有機磷化合物的方法(參考文献： Chem.Rev.2009年，第109卷，p.2551-2651)。
於光延反應所使用的醇衍生物(X)、偶氮化合物及有機磷化合物係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於光延反應所使用的醇衍生物(X)之量，相對於醇衍生物(VIIIB)，係0.5~20當量為較佳，1~5當量為更佳。
就於光延反應所使用的偶氮化合物而言，例如可列舉：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸雙(2,2,2-三氯乙基)酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺、偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯或偶氮二甲酸二-三級丁酯。
於光延反應所使用的偶氮化合物之量，相對於醇衍生物(VIIIB)，0.5~20當量為較佳，1~5當量為更佳。
就於光延反應所使用的有機磷化合物而言，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦或三環己基膦。
於光延反應所使用的有機磷化合物之量，相對於醇衍生物(VIIIB)，係1~20當量為較佳，0.5~5當量為更佳。
就於光延反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子 性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴系溶劑或者二乙基醚或四氫呋喃等之醚系溶劑。
光延反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
光延反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於光延反應所使用的醇衍生物(VIIIB)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
於親核取代反應所使用的鹵化雜芳基衍生物(IX)之量，相對於醇衍生物(VIIIB)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於醇衍生物(VIIIB)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶 劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIB)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
環己烷衍生物(VII)之中，n為1的環己烷(VIIC)係例如如流程圖7所示，可於鹼存在下或不存在下，藉由鹵化烷基衍生物(XI)、與醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
上述之醇衍生物(VIIIA)及(VIIIB)係因應必要可購入呈單一之異構物或異構物之混合物者。又，亦能以周知之方法或依據其之方法來製造。
於親核取代反應所使用的鹵化烷基衍生物(XI)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的鹵化烷基衍生物(XI)之量，相對於醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為 較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIA)或(VIIIB)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
環己烷衍生物(VIIA)之中，R4為鹵化雜芳基的環己烷衍生物(VIIA-b)係例如如流程圖8所示，可於鹼存在下或不存在下，藉由二鹵化雜芳基衍生物(XII)與醇衍生物(VIIIA)之親核取代反應而獲得。
[式中，X表示鹵素原子，R11表示苯基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，其他之各記號係與上述之定義同義]。
於親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIA)係因應必要可購入呈單一之異構物或異構物之混合物者。又，亦能以周知之方法或依據其之方法來製造。
於親核取代反應所使用的二鹵化雜芳基衍生物(XII)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的二鹵化雜芳基衍生物(XII)之量，相對於醇衍生物(VIIIA)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於醇衍生物(VIIIA)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的醇衍生物(VIIIA)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
環己烷衍生物(VII)之中，通式(VIIA-a)所示 的衍生物係例如如流程圖9所示，可於鹼存在下或不存在下，藉由使用環己烷衍生物(VIIA-b)的親核取代反應或偶合反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
上述環己烷衍生物(VIIA-b)係例如如上述流程圖5所示，可於鹼存在下，藉由鹵化雜芳基衍生物(IX)與醇衍生物(VIIIA)之親核取代反應而獲得。
於親核取代反應所使用的親核劑係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的親核劑之量，相對於環己烷衍生物(VIIA-b)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於環己烷衍生物(VIIA-b)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制 反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~60小時為較佳。
於親核取代反應所使用的環己烷衍生物(VIIA-b)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
就偶合反應而言，例如可列舉：於金屬觸媒存在下，使用有機鎂化合物、有機鋅化合物或有機硼化合物等之有機金屬化合物及鹵化芳基、鹵化雜芳基或鹵化烷基等之鹵化物的方法(參考文献：Angewante.Chem.Int.Ed.2005年，第44卷，p.4442-4489)。
偶合反應所使用的金屬觸媒、有機金屬化合物係可購得。又，亦能以周知之方法或依據其之方法來製造。
偶合反應所使用的有機金屬化合物之量，相對於環己烷衍生物(VIIA-b)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就偶合反應所使用的金屬觸媒而言，例如可列舉：肆三苯基膦鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)等之0價鈀錯合物觸媒，但較佳為肆三苯基膦鈀(0)。
偶合反應所使用的金屬觸媒之量，相對於環己烷衍生物(VIIA-b)，係0.001~10當量為較佳，0.01~1當量為更佳。
偶合反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫氧化鈉或碳酸鈉等之無機鹼；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物；乙酸鈉或乙酸鉀等之羧酸鹽等或者其水溶液，但較佳為氫氧化鈉或碳酸鈉等之無機鹼或者其水溶液。
偶合反應所使用的鹼之量，相對於環己烷衍生物(VIIA-b)，係0.5~100當量為較佳，1~30當量為更佳。
就偶合反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑；甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙 酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為苯或甲苯等之芳香族系溶劑；甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑或者彼等之混合溶劑。
偶合反應之反應溫度係0~300℃為較佳，20~200℃為更佳。
偶合反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~48小時為較佳。
偶合反應所使用的環己烷衍生物(VIIA-b)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
尿素衍生物(1)之中，R4為經一個啉基或(R7)R8N-取代的R11之尿素衍生物(IA-a)係例如如流程圖10所示，可藉由於脲化劑及鹼存在下，苯胺衍生物(IV)與環己烷胺衍生物(VA)之脲化反應(步驟1)及藉由於鹼存在下或不存在下，使用尿素衍生物(IA-b)與親核劑(IX)的親核取代反應(步驟2)而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義同義]。
(步驟1)
上述之環己烷胺衍生物(VA)係例如如上述流程圖4所示，可藉由環己烷衍生物(VI)之脫保護反應而獲得。
於脲化反應所使用的苯胺衍生物(IV)能以周知之方法或依據其之方法來製造。
於脲化反應所使用的環己烷胺衍生物(VA)之量，相對於苯胺衍生物(IV)，係0,5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於脲化反應所使用的脲化劑而言，例如可列舉：氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸p-硝基苯酯等之氯甲酸酯衍生物、三光氣、光氣、N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯，但較佳為三光氣。
於脲化反應所使用的脲化劑之量，相對於苯胺衍生物(IV)，係0.1~100當量為較佳，0.3~30當量為更佳。
就於脲化反應所使用的鹼而言，例如可列舉：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽基胺基鋰或二異丙基胺基鋰等之胺化鋰或者彼等之混合物，但較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼。
於脲化反應所使用的鹼之量，相對於苯胺衍生物(IV)，係1~100當量為較佳，2~30當量為更佳。
就於脲化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者乙腈或丙腈等之腈系溶劑。
脲化反應之反應溫度係-40℃~200℃為較佳，-20℃~150℃為更佳。
脲化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但30分鐘~30小時為較佳。
於脲化反應所使用的苯胺衍生物(IV)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
(步驟2)
於親核取代反應所使用的親核劑(IX)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的親核劑(IX)之量，相對於尿素衍生物(IA-b)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於尿素衍生物(IA-b)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸等之非質 子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~60小時為較佳。
於親核取代反應所使用的尿素衍生物(IA-b)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
本發明之DDR1抑制劑之特徵係含有尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
「DDR1抑制劑」係意指抑制DDR1之激酶活性的化合物。
尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽由於具有DDR1抑制活性，故可期待作為對於下述疾病的治療藥：基於該作用機制而可期待病態之改善或症狀之寬解的疾病，例如癌症。
「癌症」係指例如可列舉：咽頭癌、喉頭癌、舌癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝臓癌、胰臓癌、膽嚢癌、膽管癌、腎臓癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、神經骨肉瘤、軟骨肉瘤、横紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、神經膠瘤、白血病或惡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、骨髓瘤或腦腫瘤。
尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽具有DDR1抑制活性係可使用活體外試驗來評價。就活體外 試驗而言，例如可列舉：利用定量被磷酸化的基質量或被消費的ATP量之評價DDR1激酶活性的方法(Analytical Biochemistry，1999年，第269卷，p.94-104)，及評價對DDR1的結合的方法(Journal of Biomolecular Screening，2009年，第14卷，p.924-935)。更具體而言，作為評價DDR1之激酶活性的方法，例如可列舉：使DDR1之細胞內結構域的純化蛋白質、基質胜肽及ATP混合而反應，並將被磷酸化的基質胜肽定量的方法。被磷酸化的基質胜肽係例如可藉由使用預先以生物素或螢光物質標識的基質胜肽，而利用螢光共振能量轉移之測定來加以定量。
[實施例]
以下，使用實施例及參考例而詳細地說明本發明，但本發明並未受限於此等。
另外，關於在實施例化合物之合成所使用的化合物中無合成法之記載者，係使用市售之化合物。NMR數據中所示的溶劑名係表示測定所使用的溶劑。又，400MHzNMR譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)或JNM-ECS400型核磁共振裝置(日本電子公司)而測定。化學位移係以四甲基矽烷為基準，以δ(單位：ppm)表示，訊號係各自以s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(雙重三重峰)、ddd(雙重雙重雙重峰)、dq(雙重四重峰)或tt(三重三重峰)表示。ESI-MS譜係使用Agilent Technologies 1200系列，G6130A(Agilent Technology製)來測定。溶劑係全部使用市售者。急速層析係使用 YFLCW-prep2XY(山善公司)。微波合成裝置係使用AntonPaar公司製Monowave300。
尿素衍生物(I)之原料及中間體係以下列之參考例記載的方法合成。另外，關於在參考例化合物之合成所使用的化合物中無合成法之記載者，係使用市售之化合物。
(參考例1)反式-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
冰冷下，於反式-4-胺基己醇(10g，87mmol)、三乙基胺(18mL，0.13mol)之二氯甲烷(44mL)溶液中，添加二碳酸二-三級丁酯(21g、96mmol)。於室溫下攪拌6.5小時後，於反應溶液中添加水及1N鹽酸，並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以己烷/乙酸乙酯混合溶劑作再結晶純化，濾取析出的固體，獲得標題化合物(13g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.21(2H,m),1.33-1.44(11H,m),1.97-2.01(4H,m),3.40-3.43(1H,m),3.60-3.61(1H,m),4.33-4.35(1H,m).
(參考例2)反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯及反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
冰冷下於反式-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.59g，2.7mmol)之四氫呋喃(以下，THF)(10mL)溶液中，添加氫化鈉(55重量%於礦物油，0.36g)。於室溫下攪拌1個半小時後，於反應溶液中，添加2,4-二氯嘧啶(0.45g，3.0mmol)之THF(5mL)溶液。於40度下攪拌2小時後，於60度下攪拌7小時。冰冷下，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15)純化，獲得反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.32g)及反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.17g)。
反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.34(2H,t,J=11.7Hz),1.45(11H,s),2.09-2.13(4H,m),3.50-3.53(1H,m),4.40-4.43(1H,m),5.07-5.09(1H,m),6.59(1H,d,J=6.3Hz),8.26(1H,d,J=6.3Hz).
反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.31-1.36(2H,m),1.44-1.46(9H,m),1.63-1.66(2H,m),2.10-2.16(4H,m),3.53(1H,brs),4.40(1H,brs),4.93-4.98(1H,m),6.95(1H, d,J=5.1Hz),8.36(1H,d,J=5.1Hz).
(參考例3)反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成：
將反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.33g，0.99mmol)之4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(2mL)於室溫攪拌5小時。將反應溶液減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物。
(參考例4)1-(反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲之合成：
冰冷下於三光氣(0.037g，0.13mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺(0.79g，0.38mmol)之二氯甲烷(0.9mL)溶液、三乙基胺(0.053mL，0.38mmol)。於冰冷下攪拌1小時後，於反應溶液中，添加反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之粗生成物(0.10g)之N,N-二甲基甲醯胺(以下，DMF)(0.6mL)溶液、三乙基胺(0.26mL，1.9mmol)。於室溫下攪拌1個半小時後，於反應溶液中，添加水，並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=99：1→50：50)純化，獲得標題化合物(0.015g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.40(2H,m),1.58-1.68(2H,m),2.16-2.18(4H,m),3.76-3.80(1H,m),3.88(3H,s),4.47(1H,d,J=7.6Hz),5.08-5.14(1H,m),6.61(1H,d,J=5.9Hz),6.79-6.81(3H,m),8.14(1H,s),8.27(1H,d,J=5.9Hz).
(實施例1)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
將1-(反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.016g，0.034mmol)、啉(0.0032g，0.037mmol)、碳酸鈉(0.068g，0.064mmol)之乙醇(0.17mL)溶液於室溫攪拌1小時後，於反應溶液中，添加啉(0.010g，0.11mmol)。於室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→40：60)純化，獲得標題化合物(0.0073g)(以下，實施例1之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.39(2H,m),1.59-1.64(2H,m),2.15-2.17(4H,m),3.75(9H,brs),3.87(3H,s),4.52-4.54(1H,m),4.93-4.96(1H,m), 5.97(1H,d,J=5.6Hz),6.79-6.81(3H,m),8.06(1H,d,J=5.6Hz),8.13(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：512.
(實施例2)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-4-基氧基)環己基)脲之合成：
將1-(反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.020g，0.043mmol)、10重量%鈀-碳(50重量%含水，0.0046g)、甲酸銨(0.0055g，0.087mmol)之乙醇(0.33mL)溶液於室溫攪拌一晚後，將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→0：100)純化，獲得標題化合物(0.014g)(以下，實施例2之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.42(2H,m),1.56-1.66(2H,m),2.15-2.19(4H,m),3.76-3.80(1H,m),3.88(3H,s),4.45-4.49(1H,m),5.07-5.11(1H,m),6.68(1H,d,J=6.0Hz),6.79-6.82(3H,m),8.14(1H,s),8.40(1H,d,J=6.0Hz),8.74(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：425.
(實施例3)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用1.0N甲基胺/THF溶液(0.20mL)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法獲得標題化合物(0.010g)(以下，實施例3之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.40(2H,m),1.58-1.61(2H,m),2.06-2.15(4H,m),2.88(3H,s),3.61-3.64(1H,m),3.90(3H,s),4.59(1H,brs),5.06(1H,brs),5.97(1H,d,J=5.9Hz),6.80(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=5.9Hz),8.09(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+：456.
(參考例5)2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苄醛之合成：
冰冷下於2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄醛(3.0g，15mmol)之濃硫酸(44mL)溶液中，添加發煙硝酸(0.79mL)。於冰冷下攪拌1小時後，於冰冷的水中，添加反應溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=99：1→90：10)純化，獲得標題化合物(3.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.15(3H,s),8.33(1H,d,J=2.2Hz),8.35(1H,d,J=2.4Hz),10.43(1H,s).
(參考例6)(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
冰冷下於2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苄醛(2.0g，8.0mmol)之甲醇(40mL)溶液中，添加硼氫化鈉(0.15g，4.0mmol)。於冰冷下攪拌10分鐘後，於反應溶液中，添加1N鹽酸，並將反應溶液減壓濃縮。於獲得的粗生成物中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→75：25)純化，獲得標題化合物(1.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.01(1H,t,J=5.9Hz),3.98(3H,s),4.87(2H,d,J=5.9Hz),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.06(1H,d,J=1.8Hz).
(參考例7)(3-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
於90度下將(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲 醇(1.0g，4.0mmol)、鐵粉(1.1g，20mmol)、氯化銨(1.1g，20mmol)之乙醇/水混合溶劑(乙醇：水=2：1，v/v，60mL)溶液攪拌1.5小時後，將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的粗生成物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得標題化合物(0.84g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.96(1H,s),3.83(3H,s),3.97(2H,s),4.74(2H,s),6.95(1H,d,J=1.4Hz),7.04(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：222.
(參考例8)(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
冰冷下於(3-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.84g，3.8mmol)、二異丙基乙基胺(以下，DIPEA)(0.99mL，5.7mmol)之THF(38mL)溶液中，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.80g，3.8mmol)。室溫下攪拌14小時後，於反應溶液中，添加1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→65：35)純化，獲得標題化合物(1.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.90(1H,t,J=6.1Hz),3.89(3H,s),4.80(2H,d,J=5.9Hz),4.87(2H,s), 7.43(1H,s),7.46(1H,d,J=1.4Hz),8.37(1H,s).
(參考例9)2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苄醛之合成：
使用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄醛(25g，0.11mol)，以與2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苄醛之合成(參考例5)同樣的方法獲得標題化合物(21g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.11(3H,s),7.95-7.97(2H,m),10.40(1H,t,J=3.5Hz).
(參考例10)(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇之合成：
使用2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苄醛(21g，0.081mol)，以與(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成(參考例6)同樣的方法獲得標題化合物(19g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.01(1H,t,J=5.9Hz),3.94(3H,s),4.84(2H,d,J=5.6Hz),7.64-7.67(2H,m).
(參考例11)(3-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇之合成：
使用(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(19g，0.069mol)，以與(3-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成(參考例7)同樣的方法，獲得標題化合物(13g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.97(1H,t,J=6.2Hz),3.79(3H,s),3.92(2H,s),4.69(2H,d,J=6.3Hz),6.56(1H,s),6.62(1H,s).
(參考例12)(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(13g，0.057mol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(11g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.89(1H,t,J=6.0Hz),3.84(3H,s),4.77(2H,d,J=5.9Hz),4.86(2H,s),7.05(1H,s),7.40(1H,s),8.00(1H,s).
(參考例13)1-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯之合成：
於1-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(20g，80mmol)之DMF(100mL)溶液中，花費30分鐘添加甲醇鈉(13g，24mmol)。室溫下攪拌1小時後，於反應溶液中，添加水，並以二乙基醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷)純化，獲得標題化合物(16g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.85(3H,s),6.91(2H,d,J=9.6Hz),7.68(2H,d,J=9.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+：235.
(參考例14)2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄醛之合成：
-20度下於4-五氟硫烷基苯甲醚(1.3g，5.3mmol)與二氯甲基甲基醚(1.2mL，13mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，以反應液之溫度成為-20~-22度的方式，花費10分鐘添加四氯化鈦(1.5mL，13mmol)。於-20度下攪拌30分鐘後，於反應溶液中，添加水，並以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)純化，獲得標題化合物(0.52g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.02(3H,s), 7.04-7.08(1H,m),7.90-7.95(1H,m),8.22-8.24(1H,m),10.5(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：263.
(參考例15)2-甲氧基-3-硝基-5-(五氟硫烷基)苄醛之合成：
使用2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄醛(0.10g，0.38mol)，以與2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苄醛之合成(參考例5)同樣的方法獲得標題化合物(0.070g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.15(3H,s),8.43-8.47(2H,m),10.4(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：308.
(參考例16)(2-甲氧基-3-硝基-5-(五氟硫烷基)苯基)甲醇之合成：
使用2-甲氧基-3-硝基-5-(五氟硫烷基)苄醛(0.070g，0.23mmol)，以與(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成(參考例6)同樣的方法，獲得標題化合物(0.067g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.97(3H,s),4.82-4.87(2H,m),8.12-8.21(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+：310.
(參考例17)(3-胺基-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)甲醇之合成：
於(3-胺基-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)甲醇(0.057g，0.18mmol)之甲醇(1mL)溶液中，添加氧化鉑(0.0042g，0.018mmol)，於氫氣環境下，於室溫攪拌30分鐘。將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)純化，獲得標題化合物(0.049g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.82(3H,s),3.94-4.02(2H,m),4.71-4.74(2H,m),7.08-7.12(1H,m),7.16-7.20(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+：280.
(參考例18)(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用(3-胺基-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)甲醇(0.049g，0.18mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.071g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.88(3H,s),4.77-4.88(4H,m),7.37-7.47(1H,m),7.59-7.62(1H,m),8.46-8.58(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+：455.
(參考例19)4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成：
將1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.30g，1.3mmol)、哌-2-酮(0.17mL，1.7mmol)、三乙基胺(0.28mL，2.0mmol)之二甲基亞碸(以下，DMSO)(5mL)溶液攪拌2小時後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=95：5→0：100)純化，獲得4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮(0.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.38-3.39(2H,m),3.56-3.58(2H,m),3.91(2H,d,J=3.7Hz),7.17-7.18(1H,m),7.72-7.75(1H,m),8.11-8.13(1H,m).
(參考例20)4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成：
室溫下，於4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮(0.15g，0.58mol)之甲醇(11mL)溶液中，添加10重量%鈀-碳(50重量%含水，0.062g)，於氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(0.15g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.22-3.23(2H,m),3.47-3.50(2H,m),3.68(2H,s),4.09(1H,s),5.95(1H,s),6.97(1H,s),7.01(2H,s).
(參考例21)(2-(3-側氧哌-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮(0.15g，0.57mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(參考例8)之合成同樣的方法，獲得標題化合物(0.17g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.18-3.20(2H,m),3.53-3.55(2H,m),3.67(2H,s),4.88(2H,s),6.01(1H,s),7.21-7.24(1H,m),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,s), 8.40(1H,s).
(參考例22)(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
冰冷下於1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(1.2g，5.2mmol)之DMF溶液中，添加氫化鈉(55重量%於礦物油，0.41g)。室溫下攪拌30分鐘後，添加氧呾-3-醇(3.2g，43mmol)。於室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而獲得粗生成物。室溫下於獲得的粗生成物之甲醇溶液中，添加10重量%鈀-碳(50重量%含水，0.10g)，於氫氣環境下，攪拌5小時。將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮，而獲得粗生成物。冰冷下於獲得的粗生成物與DIPEA(3.8mL，22mmol)之THF溶液中，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(3.3g，16mmol)。於室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以己烷/二乙基醚混合溶劑作再結晶純化，濾取析出的固體，獲得標題化合物(3.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.83(2H,dd,J=8.3,5.1Hz),4.88(2H,s),5.05(2H,dd,J=7.7,6.7Hz),5.29-5.35(1H,m),6.49(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.46(1H,s),8.47(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：408.
(參考例23)1-氯-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯之合成：
使用1-氯-4-(五氟硫烷基)苯(5.0g，21mmol)，以與2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苄醛之合成(參考例5)同樣的方法，獲得標題化合物(5.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.71(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,dd,J=8,6,2.7Hz),8.31(1H,d,J=2.7Hz).
(參考例24)3-(2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯氧基)氧呾之合成：
於氧呾-3-醇(94.0mg，1.27mmol)之THF(1mL)溶液中，添加氫化鈉(55重量%於礦物油，0.069g)。室溫下攪拌30分鐘後，於反應溶液中，添加1-氯-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(0.030g，1.1mmol)。室溫下攪拌4小時後，於反 應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得標題化合物(0.34g)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：4.72-4.75(2H,m),5.03-5.07(2H,m),5.52-5.57(1H,m),7.06(1H,d,J=9.1Hz),8.04(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),8.39(1H,d,J=2.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+：322.
(參考例25)2-(氧呾-3-基氧基)-5-(五氟硫烷基)苯胺之合成：
使用3-(2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯氧基)氧呾(0.34g，1.1mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.31g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.03(2H,brs),4.76-4.79(2H,m),4.99-5.03(2H,m),5.24-5.29(1H,m),6.30(1H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.12(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：292.
(參考例26)(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-(氧呾-3-基氧基)-5-五氟硫烷基苯胺(0.31g，1.1mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.82(2H,dd,J=8.3,4.9Hz),4.88(2H,s),5.03-5.07(2H,m),5.30-5.35(1H,m),6.45(1H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.66(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：466.
(參考例27)1-甲氧基-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯之合成：
於冰冷下，於1-氯-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(3.0g，10mmol)之THF(30mL)溶液中，添加甲醇鈉/甲醇溶液(28重量%，2.4g，13mmol)。室溫下攪拌2小時後，於反應溶液中，添加飽和氯化銨水溶液，並以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得標題化合物(2.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.04(3H,s),7.16(1H,d,J=9.3Hz),7.94(1H,dd,J=9.3,2.7Hz), 8.29(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：280.
(參考例28)2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯胺之合成：
使用1-甲氧基-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(0.34g，1.1mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.45g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.90(3H,s),6.75(1H,d,J=9.1Hz),7.09(1H,d,J=2.7Hz),7.13(1H,dd,J=9.1,2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：250.
(參考例29)(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯胺(4.5g，18mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(5.0g)。
(參考例30)(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺(5.0g，24mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(7.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.92(3H,s),4.85(2H,s),6.86-6.91(2H,m),7.51(1H,d,J=8.0Hz),8.08(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：382.
(參考例31)(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(5.0g，26mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(7.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.97(3H,s),4.86(2H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.52(1H,s),8.42(1H,s).
(參考例32)4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.10g，0.44mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.089g，0.044mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例2)同樣的方法，獲得標題化合物(0.11g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：335.
(參考例33)4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.20g，0.51mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.19g)。
MS(ESI)[M+H]+：437.
(參考例34)4-(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基) 胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.11g，0.30mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.13g)。
MS(ESI)[M+H]+：534.
(參考例35)3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.10g，0.44mmol)與3-羥基吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.08g，0.44mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例2)與同樣的方法，獲得標題化合物(0.12g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：307.
(參考例36)3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基) 吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯之合成：
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.50g，2.22mmol)及3-羥基吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(0.50g，2.66mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例2)同樣的方法，獲得標題化合物(0.62g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：321.
(參考例37)3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯之合成：
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.50g，2.22mmol)及3-羥基吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯(0.50g，2.66mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例2)同樣的方法，獲得標題化合物(0.6g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：321.
(參考例38)3-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基) 吖呾-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.19g，0.51mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.15g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：277.
(參考例39)3-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯之合成：
使用3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(0.62g，1.65mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.5g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：291.
(參考例40)3-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯之合成：
使用3-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯(0.61g，1.62mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.51g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：291.
(參考例41)3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用3-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.10g，0.30mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.15g)。
MS(ESI)[M-tBu]+：451.
(參考例42)3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基1)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯之合成：
使用3-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(0.34g，1.59mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.49g)。
MS(ESI)[M-Boc]+：421.
(參考例43)3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基1)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯之合成：
使用3-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯(0.50g，1.44mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.51g)。
MS(ESI)[M-Boc]+：421.
(參考例44)(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(0.20g，1.05mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.18g)。
MS(ESI)[M+H]+：349.
(參考例45)(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.26g，1.23mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.15g)。
MS(ESI)[M+H]+：354.
(參考例46)(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
冰冷下於2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(0.24g，1.1mmol)、二吖雙環十一烯(以下，DBU)(0.20g，1.3mmol)之THF溶液中，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.20g，1.0mmol)。 於室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40)純化，獲得標題化合物(0.12g)。
MS(ESI)[M+H]+：505.
(參考例47)(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用1-氯-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(0.50g，1.79mmol)，以與(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(參考例22)同樣的方法，獲得標題化合物(0.12g)。
MS(ESI)[M+H]+：424
(參考例48)(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.020g，0.061mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基 )環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法，獲得標題化合物(0.54g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.46(13H,m),2.10(4H,m),3.50(1H,brs),3.74-3.78(8H,m),4.41(1H,brs),4.92(1H,brs),5.96(1H,d,J=5.6Hz),8.05(1H,d,J=5.6Hz).
(參考例49)(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用2-氯嘧啶(0.30g，1.4mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例2)同樣的方法，獲得標題化合物(0.35g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.31(2H,m),1.42(9H,s),1.60-1.64(2H,m),2.07-2.15(4H,m),3.51(1H,brs),4.39(1H,brs),4.89-4.94(1H,m),6.86(1H,t,J=4.8Hz),8.46(2H,d,J=4.8Hz).
(參考例50)(反式-4-(6-苯基嗒-3-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用3-氯-6-苯基嗒(0.093g，0.49mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例2)同樣的方法，獲得標題化合物(0.060g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.33-1.36(2H,m),1.46(9H,s),1.61-1.64(2H,m),2.08-2.11(2H,m),2.29-2.31(2H,m),3.55(1H,brs),4.43(1H,brs),5.33(1H,brs),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.48-7.50(3H,m),7.78(1H,d,J=9.5Hz),8.00-8.02(2H,m).
(參考例51)反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成：
室溫下將(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.54g，1.4mmol)之4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(4mL)攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，並以氯仿/甲醇混合溶劑萃取。將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得標題化合物(0.40g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.34(2H,m),1.48-1.55(2H,m),1.95-1.97(2H,m),2.12-2.15(2H,m),2.79-2.84(1H,m),3.75(8H,s),4.90-4.98(1H,m),5.95(1H,d,J=5.6Hz),8.05(1H,d,J=5.6Hz).
(參考例52)反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺之合成：
使用(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.35g，1.2mmol)，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.020g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.32(2H,m),1.55-1.60(2H,m),1.90-1.93(2H,m),2.14-2.16(2H,m),2.76-2.78(1H,m),4.92-4.94(1H,m)，6.86(1H,t,J=4.8Hz),8.46(2H,d,J=4.9Hz).
(參考例53)反式-4-(6-苯基嗒-3-基)氧基)環己烷胺之合成：
使用(反式-4-(6-苯基嗒-3-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.060g，0.16mmol)，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.069g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.35(2H,m),1.53-1.56(2H,m),1.94-1.97(2H,m),2.30-2.33(2H,m),2.80(1H,brs),5.33(1H,brs),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.47-7.50(3H,m),7.78(1H,d,J=9.0Hz),8.00-8.03(2H,m).
(參考例54)(反式-4-(4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.050g，0.15mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法，獲得標題化合物(0.048g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.30(2H,m),1.43-1.46(2H,m),1.45(9H,s),2.06-2.15(4H,m),2.94(3H,d,J=4.9Hz),3.50(1H,brs),4.39(1H,brs),4.85-4.91(1H,m),5.97(1H,,d,J=5.9Hz),7.96(1H,d,J=5.9Hz).
(參考例55)2-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(4-(甲基胺基)-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.087g，0.27mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.056g)。
(參考例56)反式-4-((4-啉基嘧啶-2-基)氧基)環己烷胺之合成：
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.020g，0.043mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法，獲得標題化合物(0.048g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.28(2H,m),1.43-1.46(11H,m),2.05-2.17(4H,m),3.50(1H,brs)3.59-3.61(4H,m),3.75-3.76(4H,m),4.39(1H,brs),4.87(1H,brs),6.13(1H,d,J=6.1Hz),8.02(1H,d,J=6.1Hz).
(參考例57)反式-4-((4-啉基嘧啶-2-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((4-啉基嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.066g，0.15mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.056g)。
(參考例58)反式-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用4,6-二氯嘧啶(0.35g，2.3mmol)，以與反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之 合成(參考例2)同樣的方法，獲得標題化合物(0.56g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.29-1.32(2H,m),1.44-1.46(11H,m),2.05-2.13(4H,m),3.50(1H,s),4.42(1H,s),5.06(1H,s),6.71(1H,d,J=1.0Hz),8.53(1H,d,J=0.7Hz).
(參考例59)(反式-4-((6-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用反式-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.050g，0.15mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法，獲得標題化合物(0.058g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.17-1.35(2H,m),1.41-1.48(11H,m),2.07-2.10(4H,m),3.52-3.56(4H,m),3.74-3.58(4H,m),4.41(1H,brs),4.98(1H,brs),5.76(1H,s),8.29(1H,s).
(參考例60)反式-4-((6-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((6-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.059g，0.16mmol)，以與反式-4-((2- 氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.061g)。
(參考例61)(反式-4-(6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用反式-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.050g，0.15mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法，獲得標題化合物(0.56g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.32(2H,m),1.43-1.47(11H,m),2.07-2.11(4H,m),2.87(3H,d,J=5.1Hz),3.50(1H,brs),4.42(1H,brs),4.83(1H,brs),4.99(1H,brs),5.60(1H,d,J=0.7Hz),8.20(1H,s).
(參考例62)6-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.029g，0.089mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.031g)。
(參考例63)(反式-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-4-基) 氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
室溫下將反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.12g，0.37mmol)之甲基胺/甲醇溶液(40重量%，0.37mL)溶液，於室溫攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=99：1→60：40)純化，獲得標題化合物(0.087g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.29(2H,m),1.45(9H,s),1.51-1.55(2H,m),2.08-2.12(4H,m),2.96(3H,d,J=5.1Hz),3.49(1H,brs),4.40(1H,brs),4.92(1H,brs),5.94(1H,d,J=5.9Hz),8.00(1H,d,J=5.6Hz).
(參考例64)4-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(2-(甲基胺基)-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.087g，0.27mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.078g)。
(參考例65)(反式-4-((2-((2-羥甲基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用2-胺基乙醇(55mL，0.92mmol)、反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.46mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例1)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.15g)。
(參考例66)(反式-4-((2-((2-羥甲基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((2-((2-羥甲基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.15g，0.43mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.11g)。
(參考例67)(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成；
於反式-(4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.20g，0.93mmol)、4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.18g，0.72mmol)之DMF溶液中，添加氫化鈉(55重量%於礦物油，0.096g)。於室溫下攪拌1個半小時後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉 水溶液依序洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=95：5→35：65)純化，獲得標題化合物(0.053g)。
MS(ESI)[M+H]+：307.
(參考例68)反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.017g，0.055mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物(0.012g)。
MS(ESI)[M+H]+：207.
(參考例69)(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.53g，2.1mmol)，以與(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例67)同樣的方法，獲得標題化合物(0.094g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.16(2H,m),1.42-1.46(11H,s),2.05-2.06(4H,m),3.33(1H,brs),3.45(1H,brs),4.37(1H,brs),4.55(2H,s),7.25-7.28(1H, m),7.68(1H,d,J=8.0Hz),8.54-8.56(2H,m).
(參考例70)反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.029g，0.089mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.078g)。
(參考例71)(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用(反式-4-(羥甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.20g，0.87mmol)、3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.20g，0.79mmol)，以與(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例67)同樣的方法，獲得標題化合物(0.12g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.03-1.11(4H,m),1.44(9H,s),1.53-1.57(1H,m),1.83-1.86(2H,m),2.02-2.04(2H,m),3.29-3.30(2H,m),3.38-3.41(1H,m),4.37(1H,brs),4.50(2H,brs),7.28-7.29(1H,m),7.66(1H,d,J=8.0Hz),8.53-8.55(2H,m).
(參考例72)反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基) 環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.12g，0.38mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.084g)。
(參考例73)(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用(反式-4-(羥甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.20g，0.87mmol)、4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.20g，0.79mmol)，以與(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例67)同樣的方法，獲得標題化合物(0.14g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.07-1.16(4H,m),1.44(9H,s),1.53-1.57(1H,m),1.85-1.87(2H,m),2.03-2.05(2H,m),3.31(2H,d,J=6.6Hz),3.39(1H,brs),4.38(1H,brs),4.50(2H,s),7.24(2H,dd,J=3.4,2.7Hz),8.56(2H,dd,J=4.4,1.5Hz).
(參考例74)反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.14g，0.44mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.097g)。
(參考例75)5-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)菸鹼酸甲酯之合成：
冰冷下於(反式-4-(羥甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.10g，0.44mmol)、5-羥基菸鹼酸甲酯(0.10g，0.65mmol)、三苯基膦(0.17g，0.65mmol)之THF(5mL)溶液中，添加雙(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(0.15g，0.65mmol)。室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=80：20→55：45)純化，獲得標題化合物(0.12g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.13-1.24(4H,m),1.45(9H,s),1.76-1.80(1H,m),1.94-1.96(2H,m),2.06-2.09(2H,m),3.42(1H,brs),3.84(2H,d,J=6.3Hz),3.95(3H,s),4.41(1H,brs),7.73-7.73(1H,m),8.45(1H,d,J=2.9Hz),8.81(1H,d,J=1.5Hz).
(參考例76)5-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)菸鹼酸之合成：
於5-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)菸鹼酸甲酯(0.092g，0.25mmol)之THF/甲醇混合溶劑(THF：甲醇=1：1，v/v，2mL)溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.50mL)。室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得標題化合物之粗生成物(0.086g)。
(參考例77)(反式-4-(((5-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
冰冷下，於5-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)菸鹼酸(0.086g，0.25mmol)、氯化銨(0.13g，2.5mmol)、六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子(2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(以下，HATU)(0.14g，0.37mmol) 之DMF(2mL)溶液中，添加DIPEA(0.48mL，3.7mmol)。室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中，添加水、1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；氯仿：甲醇=99：1→95：5)純化，獲得標題化合物(0.019g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.14-1.19(4H,m),1.45(9H,s),1.76-1.80(1H,m),1.93-1.96(2H,m),2.08-2.11(2H,m),3.42(1H,brs),3.86(2H,d,J=6.3Hz),4.41(1H,brs),7.66(1H,s),8.43(1H,d,J=2.9Hz),8.53(1H,d,J=1.7Hz).
(參考例78)5-((反式-4-胺基環己基)甲氧基)菸鹼酸醯胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(((5-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.019g，0.054mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.014g)。
(參考例79)3-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)苯甲酸甲酯之合成：
使用3-羥基苯甲酸甲酯(0.10g，0.65mmol)，以與5-(( 反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)菸鹼酸甲酯之合成(參考例75)同樣的方法，獲得標題化合物(0.092g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.20(4H,m),1.45(9H,s),1.76(1H,brs),1.94-1.96(2H,m),2.06-2.08(2H,m),3.42(1H,brs),3.80(2H,d,J=6.3Hz),3.91(3H,s),4.40(1H,brs),7.07(1H,dt,J=8.3,1.2Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz),7.52(1H,t,J=2.0Hz),7.61(1H,dt,J=7.6,1.2Hz).
(參考例80)3-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)苯甲酸之合成：
使用3-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.092g，0.25mmol)，以與5-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)菸鹼酸之合成(參考例76)同樣的方法，獲得標題化合物(0.081g)。
(參考例81)(反式-4-((3-胺甲醯基苯氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用3-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)苯甲酸(0.081g，0.23mmol)，以與(反式-4-(((5-胺甲 醯基吡啶-3-基)氧基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例77)同樣的方法，獲得標題化合物(0.081g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.12-1.22(4H,m),1.76(1H,s),1.94(2H,d,J=8.5Hz),2.08(2H,s),3.42(1H,s),3.81(2H,d,J=6.3Hz),4.41(1H,s),5.58(1H,s),6.02(1H,s),7.03-7.06(1H,m),7.31-7.34(3H,m).
(參考例82)3-((反式-4-胺基環己基)甲氧基)苄醯胺鹽酸鹽之合成：
使用3-((反式-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲氧基)苯甲酸(0.081g，0.23mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.045g)。
(參考例83)(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用2-氯-4-硝基吡啶(0.10g，0.46mmol)，以與(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例67)同樣的方法，獲得標題化合物(0.082g)。
MS(ESI)[M+H]+：327.
(參考例84)(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
將(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.10g，0.31mmol)之啉(5mL)溶液，使用微波合成裝置，於170度下攪拌30分鐘後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取，以0.01N鹽酸、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50)純化，獲得標題化合物(0.025g)。
MS(ESI)[M+H]+：378.
(參考例85)反式-4-((2-啉基吡啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.025g，0.066mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物(0.010g)。
MS(ESI)[M+H]+：278.
(參考例86)(反式-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.050g，0.15mmol)，以與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣的方法，獲得標題化合物(0.042g)。
MS(ESI)[M+H]+：293.
(參考例87)反式-4-(吡啶-4-基氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.040g，0.14mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物之粗生成物(0.025g)。
MS(ESI)[M+H]+：193.
(參考例88)(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
於氮氣環境下，於105度下將反式-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.063g，0.19mmol)，吡啶-3-硼酸(0.028g，0.23mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.0067g，0.0096mmol)與碳酸鉀(0.056g，0.40mmol)之1,4-二烷/水混合溶劑(1,4-二烷：水=2：1，v/v)攪拌8小時後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層 依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40)純化，獲得標題化合物(0.047g)。
MS(ESI)[M+H]+：371.
(參考例89)(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.07g，0.21mmol)，以與(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例88)同樣的方法，獲得標題化合物(0.05g)。
MS(ESI)[M+H]+：371.
(參考例90)反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.05g，0.14mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物(0.03g)。
(參考例91)反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基 )氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.047g，0.13mmol)，以與反式-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物(0.03g)。
(參考例92)(反式-4-((2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
使用反式-(4-((4-氯嘧啶-2-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.61mmol)及吡啶-4-硼酸(0.09g，0.73mmol)，以與(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例88)同樣的方法，獲得標題化合物(0.10g)。
MS(ESI)[M+H]+：371.
(參考例93)反式-4-((2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽之合成：
使用(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(0.2g，0.28mmol)，以與反式-4-((2- 氯嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺鹽酸鹽之合成(參考例3)同樣的方法，獲得標題化合物(0.059g)。
(參考例94)2-啉基-5-(三氟甲基)苯胺之合成：
於1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.4g，1.77mmol)中添加啉(5.0ml)，並於100度加熱5小時。於反應溶液中添加0.01N鹽酸後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，使用獲得的粗生成物，與4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯基)哌-2-酮之合成(參考例20)同樣地，獲得標題化合物。未純化而直接使用於接下來的反應。
MS(ESI)[M+H]+：247.
(參考例95)(2-啉基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用2-啉基-5-(三氟甲基)苯胺(0.19g，0.89mol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題 化合物(0.18g)。
MS(ESI)[M+H]+：421.
(參考例96)3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之合成
於3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.25mmol)之甲醇溶液中添加觸媒量之p-甲苯磺酸，回流下加熱15小時。回到室溫後，濃縮至反應液之體積成為一半。於反應液中添加10重量%鈀-碳(50重量%含水，0.062g)，並於氫氣環境下，攪拌1小時。將反應液以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40)純化，獲得標題化合物(0.85g)。
MS(ESI)[M+H]+：221.
(參考例97)(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
於3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.825mmol)之THF溶液中，冰冷下，緩緩添加氫化鋰鋁(0.215g，5.66mmol)。除去冰浴，並攪拌一晚。於反應溶液中，緩緩添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得 的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40)純化，獲得標題化合物(0.32g)。
MS(ESI)[M+H]+：371.
(參考例98)(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
使用(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.318g，1.5mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.13g)。
MS(ESI)[M+H]+：367.
(參考例99)4-胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之合成：
使用4-硝基-6-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.25mmol)，以與3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之合成(參考例96)同樣的方法，獲得標題化合物(0.9g)。
MS(ESI)[M+H]+：221.
(參考例100)(4-胺基-6-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
使用4-胺基-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.825mmol)，以與(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成(參考例97)同樣的方法，獲得標題化合物(0.31g)。
MS(ESI)[M+H]+：371.
(參考例101)(4-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
使用(4-胺基-6-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.13g，0.61mmol)，以與(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成(參考例8)同樣的方法，獲得標題化合物(0.16g)。
MS(ESI)[M+H]+：367.
(實施例4)1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.046g，0.11mmol)、反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺(0.020g，0.072mmol)、DIPEA(0.038mL ，0.22mmol)之乙腈(5mL)溶液，使用微波合成裝置，於150度下攪拌30分鐘後，將反應溶液減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；氯仿：甲醇=99：1→96：4)純化，獲得標題化合物(0.032g)(以下，實施例4之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.36(2H,m),1.59-1.62(2H,m),2.16-2.18(4H,m),3.74-3.77(9H,m),3.93(3H,s),4.46(1H,d,J=7.8Hz),4.95(1H,brs),5.97(1H,d,J=5.6Hz),6.76(1H,s),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.37(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.06(1H,d,J=5.6Hz),8.69(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：554.
(參考例102)1-(反式-4-羥基環己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.50g，1.3mmol)、反式-4-胺基己醇(0.15g，1.3mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.25g)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.21-1.42(4H,m),1.96-1.99(4H,m),3.89(3H,s),6.79(1H,ddd,J=8.8,2.9,0.9Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,dd,J=2.9, 1.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：349.
(實施例5)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.033g，0.072mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.029g)(以下，實施例5之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.38(2H,m),1.61-1.63(2H,m),1.89(1H,t,J=6.1Hz),2.17-2.19(4H,m),3.74-3.77(9H,m),3.84(3H,s),4.55(1H,d,J=7.1Hz),4.77(2H,d,J=6.1Hz),4.96(1H,brs),5.98(1H,d,J=5.9Hz),6.69(1H,s),7.50(1H,d,J=2.7Hz),8.06(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：584.
(實施例6)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.043g，0.11mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.025g)(以下，實施例6之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.39(2H,m),1.61-1.64(2H,m),1.90(1H,t,J=6.0Hz),2.17-2.19(4H,m),3.74-3.76(9H,m),3.84(3H,s),4.59(1H,d,J=7.6Hz),4.77(2H,d,J=5.9Hz),4.96(1H,brs),5.97(1H,d,J=5.6Hz),6.74(1H,s),7.35(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,d,J=5.6Hz),8.39(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：526.
(實施例7)1-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.044mg，0.11mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題 化合物(0.049g)(以下，實施例7之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.41(2H,m),1.59-1.65(2H,m),2.17-2.20(4H,m),3.75(9H,s),4.65-4.78(3H,m),4.95-4.98(1H,m),5.04(2H,t,J=6.8Hz),5.26-5.32(1H,m),5.98(1H,d,J=5.6Hz),6.44(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,s),7.17(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=5.9Hz),8.54(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：538.
(實施例8)1-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-(3-側氧哌-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用(2-(3-側氧哌-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.069mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.027g)(以下，實施例8之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.38-1.40(2H,m),1.55-1.57(2H,m),2.16-2.18(4H,m),3.19(2H,t,J=5.5Hz),3.53(2H,brs),3.58(2H,s),3.75(9H,s),4.96(1H,brs),5.97-5.98(2H,m),7.46(1H,s),8.06-8.07(2H,m),8.56(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：564.
(實施例9)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.078mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.015g，0.078mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例9之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.39(2H,m),1.71-1.74(2H,m),2.17-2.20(4H,m),3.78(1H,brs),3.87(3H,s),4.48(1H,brs),4.97(1H,brs),6.79(3H,brs),6.91(1H,brs),8.15(1H,brs),8.50(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+：425.
(實施例10)1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.066g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.020g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟 硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.040g)(以下，實施例10之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.38(2H,m),1.66-1.75(2H,m),2.16-2.19(4H,m),3.76-3.77(1H,m),3.90(3H,s),4.47(1H,d,J=7.8Hz),4.92-4.94(1H,m),6.76(1H,s),6.81(1H,d,J=9.3Hz),6.88(1H,t,J=4.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.47(2H,d,J=4.9Hz),8.68(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：469.
(實施例11)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.057g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.020g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.032g)(以下，實施例11之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.37(2H,m),1.68-1.71(2H,m),2.15-2.18(4H,m),3.76(1H,s),3.89(3H,s),4.45(1H,brs),4.94(1H,brs),6.79(1H,brs),6.87-6.88(2H,m),7.20-7.21(1H,m),8.46-8.48(3H,m).
(實施例12)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.062g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.020g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.045g)(以下，實施例12之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.38(2H,m),1.68-1.71(2H,m),1.92(1H,brs),2.16-2.20(4H,m),3.74(1H,brs),3.82(3H,s),4.58(1H,brs),4.74(2H,d,J=5.6Hz),4.94(1H,brs),6.74(1H,s),6.88(1H,t,J=4.9Hz),7.30-7.33(1H,m),8.39(1H,d,J=1.7Hz),8.47-8.48(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+：439.
(實施例13)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.063g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2- 基氧基)環己烷胺(0.020g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.042g)(以下，實施例13之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.41-1.44(2H,m),1.71-1.73(2H,m),2.21-2.24(4H,m),3.80(1H,s),4.58(1H,d,J=7.3Hz),4.78(2H,dd,J=8.3,4.9Hz),5.03-5.05(3H,m),5.29-5.30(1H,m),6.44(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,brs),6.91(1H,t,J=4.8Hz),7.17(1H,d,J=6.8Hz),8.50(2H,d,J=4.6Hz),8.56(1H,d,J=1.7Hz).
(實施例14)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.072g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.020g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.042g)(以下，實施例14之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.42(2H,m),1.72-1.75(2H,m),2.21-2.23(4H,m),4.57(1H,d,J=7.3Hz),4.76-4.78(2H,m),5.03-5.05(3H,m),5.30(1H, brs),6.40(1H,d,J=9.5Hz),6.77(1H,s),6.91(1H,t,J=4.8Hz),7.31(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.50(2H,d,J=4.9Hz),8.77(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M-H]-：509.
(實施例15)1-(2-(3-側氧哌-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(3-側氧哌-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.068g，0.16mmol)、反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.020g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.023g)(以下，實施例15之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.42-1.45(2H,m),1.65-1.69(2H,m),2.11-2.21(4H,m),3.19(2H,t,J=5.2Hz),3.49(2H,t,J=5.5Hz),3.53(2H,s),3.67(1H,s),5.04(1H,d,J=3.9Hz),7.06(1H,t,J=4.9Hz),7.30(2H,dd,J=26.8,8.3Hz),8.46(1H,d,J=2.2Hz),8.54(2H,d,J=4.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+：479.
(實施例16)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-苯基嗒-3-基)氧基)環己基)脲之 合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.10mmol)、反式-4-(6-苯基嗒-3-基)氧基)環己烷胺(0.014g，0.052mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.017g)(以下，實施例16之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.41-1.44(2H,m),1.65-1.68(2H,m),2.17-2.21(2H,m),2.33-2.37(2H,m),3.82(1H,brs),3.87(3H,s),4.53(1H,d,J=7.2Hz),5.33-5.36(1H,m),6.80-6.82(2H,m),7.01(1H,d,J=9.1Hz),7.47-7.50(3H,m),7.80(1H,d,J=9.1Hz),8.00-8.02(2H,m),8.17(1H,s).
MS(ESI)[M-H]-：501.
(實施例17)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-苯基嗒-3-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.041g，0.10mmol)、反式-4-(6-苯基 嗒-3-基)氧基)環己烷胺(0.014g，0.052mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例17之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.43-1.46(2H,m),1.66-1.69(2H,m),2.07-2.10(2H,m),2.24-2.27(2H,m),3.77-3.79(4H,m),4.68(2H,s),5.22-5.26(1H,m),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.33(1H,s),7.47-7.49(4H,m),7.92-7.94(2H,m),8.01(1H,d,J=9.3Hz),8.39(1H,s).
(實施例18)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基氧基)環己基)脲之合成：
使用3-氟吡啶(0.062g，0.63mmol)、1-(反式-4-羥基環己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.20g，0.57mmol)，以與(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)胺基甲酸三級丁酯之合成(參考例67)同樣的方法，獲得標題化合物(0.012g)(以下，實施例18之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.37(2H,m),1.60-1.69(2H,m),2.16-2.18(4H,m),3.77-3.80(1H,m),3.85(3H,s),4.22-4.25(1H,m),4.70(1H,brs),6.78-6.81(2H,m),6.89-6.91(1H,m),7.20-7.21(2H,m),8.15(1H,s),8.20(1H,dd,J=3.9,2.0Hz),8.29(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+：426.
(實施例19)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.042g，0.11mmol)、反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.015g，0.073mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例19之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.30(2H,m),1.40-1.50(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.89(3H,s),4.63(2H,s),6.79(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.41(2H,bs),8.07(1H,s),8.47(2H,bs).
MS(ESI)[M+H]+：440.
(實施例20)1-(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.08mmol)、反式-4-(吡啶-4-基甲氧基 )環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.017g)(以下，實施例20之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.30(2H,m),1.40-1.50(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.61(2H,s),4.64(2H,s),7.23(1H,s),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.73(1H,s),8.47(1H,d,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：424.
(實施例21)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.076mmol)、反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.017g)(以下，實施例21之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.40(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.64(2H,s),4.72(2H,s),7.36(1H,d, J=4.0Hz),7.43(2H,d,J=4.0Hz),8.41(1H,d,J=4.0Hz),8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：454.
(實施例22)1-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用(3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(0.030g，0.076mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例22之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.40(2H,m),1.40-1.50(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.64(2H,s),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.43(3H,bs),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,s),8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：394.
(實施例23)1-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.01.0g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例23之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.40(4H,m),2.00-2.20(4H,m),1.90-1.92(2H,m),2.00-2.10(2H,m),3.30-3.40(1H,m),3.45-3.55(1H,m),4.57(4H,bs),5.31(1H,t,J=8.0Hz),6.16(1H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=4.0Hz),7.47(1H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,s),8.52(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.61(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：424.
(實施例24)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例24之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.10-1.30(2H,m), 1.40-1.50(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.94(3H,s),4.63(2H,s),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz),8.43(1H,s),8.47(1H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：424.
(實施例25)1-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.086mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.016g)(以下，實施例25之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.35(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.00-2.20(4H,m),2.29(3H,s),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.64(2H,s),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,s),8.47(1H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：408.
(實施例26)1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲基-5-(五氟硫烷基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.071mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.005g)(以下，實施例26之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.35(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.95(3H,s),4.63(2H,s),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,dd,J=8.0,4,0Hz),7.42(2H,d,J=8.0Hz),8.47(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.67(1H,bs).
MS(ESI)[M+H]+：482.
(實施例27)1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.085mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合 物(0.017g)(以下，實施例27之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.35(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.64(2H,s),7.25-7.30(2H,m),7.42(2H,d,J=8.0Hz),8.46-8.52(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+：412.
(實施例28)1-(2-啉基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-啉基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.032g，0.076mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.016g，0.076mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例28之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.35(2H,m),1.40-1.50(2H,m),2.00-2.20(4H,m),2.80(4H,bs),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.88(4H,bs),4.6.2(2H,s),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),8.39(1H,s),8.47(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：479.
(實施例29)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反 式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.081mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例29之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.25(2H,m),1.35-1.45(2H,m),1.90-2.00(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.56(2H,s),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,d,J=8,0Hz),7.33(2H,d,J=4.0Hz),7.64(1H,d,J=8.0Hz),8.25(1H,s),8.53(2H,d,J=4.0Hz),8.66(1H,bs).
MS(ESI)[M+H]+：428.
(實施例30)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.098mmol)及反式-4-(吡啶 -4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.098mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.013g)(以下，實施例30之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.25(2H,m),1.30-1.40(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.30-3.40(1H,m),3.45-3.55(1H,m),3.94(3H,s),4.57(2H,s),4.61-4.65(2H,m),4.95(2H,t,J=8.0Hz),5.30-5.35(1H,m),6.65(1H,d,J=8.0Hz),6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.31(2H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,s),8.24(1H,bs),8.52(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
(參考例103)3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.050g，0.098mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.098mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.032g)。
MS(ESI)[M+H]+：565.
(參考例104)4-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用4-(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.050g，0.093mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.019g，0.093mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.025)。
MS(ESI)[M+H]+：593.
(實施例31)1-(2-(吖呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.020g，0.035mmol)，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基) 環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例31之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.35-1.45(2H,m),1.48-1.58(2H,m),2.00-2.20(4H,m)3.50-3.75(2H,m),4.35(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),4.57-4.61(2H,m),4.92(2H,s),5.25-5.30(1H,m),6.83(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.08(2H,d,J=8.0Hz),8.51(1H,s),8.79(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：465.
(實施例32)1-(2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用4-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.020g，0.034mmol)，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例32之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.40(2H,m),1.45-1.55(2H,m),2.00-2.20(4H,m)3.19-3.26(1H,m),3.50-3.65(2H,m),4.92(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),8.08(2H,d,J=8.0Hz),8.43(1H,s),8.79(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：493.
(實施例33)1-(2-((1-乙醯基吖呾-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
於1-(2-(吖呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲(0.010g，0.022mmol)及三乙基胺(0.01ml)之THF溶液中，添加乙酸酐(0.01ml)。室溫下攪拌30分鐘後，於反應溶液中，添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(溶析液；氯仿：甲醇=100：0→90：10)純化，獲得標題化合物(0.0080g)(以下，實施例33之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.15-1.25(2H,m),1.35-1.45(2H,m),1.81(3H,s),1.95-2.05(4H,m),3.31-3.40(1H,m),3.45-3.55(1H,m),4.00(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),4.16(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),4.32-4.36(1H,m),4.51(2H,s),4.50-4.60(1H,m),5.00-5.10(1H,m),6.71(1H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.31(2H,d,J=8.0Hz),8.3(2H,d,J=8.0Hz),8.41(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：507.
(實施例34)1-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用4-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.010g，0.020mmol)，以與1-(2-((1-乙醯基吖呾-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成(實施例33)同樣的方法，獲得標題化合物(0.007g)(以下，實施例34之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.40(2H,m),1.45-1.50(2H,m),1.69-1.81(2H,m),1.98-2.05(10H,m),3.31-3.40(2H,m),3.50-3.60(1H,m),3.83-3.90(1H,m),4.09-4.15(1H,m),4.62(2H,s),4.75-4.80(1H,m),7.14-7.22(2H,m),7.42(2H,d,J=4.0Hz),8.45-8.50(3H,m).
MS(ESI)[M+H]+：535.
(實施例35)1-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)-3-(2-((R)-吡咯啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基1)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯(0.040g，0.077mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.015g，0.077mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，合成3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(R)-三級丁酯，使用獲得的生成物，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.012g)(以下，實施例35之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.36(4H,m),1.80-2.00(3H,m)2.80-2.95(1H,m),2.98-3.19(3H,m),4.57(2H,s),5.00(1H,bs),7.06-7.10(2H,m),7.18(1H,d,J=4.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,s),8.52(2H,d,J=4.0Hz),8.55(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：479.
(實施例36)1-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)-3-(2-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(0.040g，0.077mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.015g，0.077mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，合成3-(2-(3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯，使用獲得的生成物，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.014g)(以下，實施例36之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.40(4H,m),1.70-1.85(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.0-2.1(3H,m),2.75-2.82(1H,m),2.90-3.10(3H,m),4.47(2H,s),4.98(1H,bs),7.06-7.10(2H,m),7.18(1H,d,J=4.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,s),8.52(2H,d,J=4.0Hz),8.55(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：479.
(實施例37)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.055mmol)及反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.015g，0.055mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例37之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.99-2.00(2H,m),2.17-2.20(2H,m),2.75-2.82(1H,m),3.56-3.61(1H,m),3.93(3H,s),5.25-5.31(1H,m),6.92(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,q,J=4.0Hz),8.18(1H,s),8.54(1H,d,J=4.0Hz),8.60-8.70(2H,m),8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),9.50(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：488.
(實施例38)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.049mmol)及反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.013g，0.049mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例38之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.99-2.00(2H,m),2.17-2.20(2H,m),2.75-2.82(1H,m),3.56-3.61(1H,m),4.65-4.75(2H,m),4.98(2H,t,J=8.0Hz),5.25-5.31(1H,m),5.40-5.45(1H,m),6.77(1H,d,J=8.0Hz),6.90-6.95(1H,m),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,q,J=4.0Hz),8.15(1H,s),8.59(1H,s),8.63-8.66(2H,m),8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),9.50(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：530.
(實施例39)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.052mmol)及反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.014g，0.052mmol) ，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.017g)(以下，實施例39之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.99-2.00(2H,m),2.17-2.20(2H,m),3.56-3.61(1H,m),3.88(3H,s),5.25-5.31(1H,m),6.84(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,q,J=4.0Hz),8.15(1H,s),8.21(1H,d,J=4.0Hz),8.60-8.70(2H,m),8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),9.50(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：504.
(實施例40)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.055mmol)及反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.015g，0.055mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例40之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.45(2H, m),1.55-1.65(2H,m),1.99-2.00(2H,m),2.17-2.20(2H,m),3.56-3.61(1H,m),3.93(3H,s),5.05-5.12(1H,m),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,q,J=4.0Hz),7.80(1H,d,J=4,0Hz),8.17(1H,s),8.50-8.55(2H,m),8.72(1H,d,J=8.0Hz),8.75(1H,d,J=8.0,4.0Hz),9.35(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：488.
(實施例41)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.049mmol)及反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.013g，0.049mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.016g)(以下，實施例41之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.99-2.00(2H,m),2.17-2.20(2H,m),3.56-3.61(1H,m),4.65-4.70(2H,m),5.00(2H,t,J=8.0Hz),5.10-5.15(1H,m),5.40-5.45(1H,m),6.77(1H, d,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,q,J=4.0Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,s),8.32(1H,s),8.51(1H,dt,J=8.0,4.0Hz),8.60(1H,d,J=4.0Hz),8.71(1H,d,J=8.0Hz),8.75(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),9.35(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：530.
(實施例42)1-(2-(吖呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用3-(2-(((2,2,2-三氯乙基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.050g，0.098mmol)及6-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽(0.022g，0.098mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，合成3-(2-(3-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)吖呾-1-甲酸三級丁酯，使用獲得的生成物，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.021g)(以下，實施例42之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.29-1.37(2H, m),1.44-1.55(2H,m),1.96-2.10(4H,m),2.4(3H,s),3.50-3.57(2H,m),3.63(2H,t,J=8.0Hz),3.86(2H,t,J=8.0Hz),4.95(1H,bs),5.11(1H,t,J=8.0Hz),5.65(1H,s),6.81(1H,d,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.10-7.20(2H,d,J=8.0Hz),8.07(1H,s),8.14(1H,s),8.58(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：481.
(實施例43)1-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)脲之合成：
使用4-(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.050g，0.093mmol)及6-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽(0.020g，0.093mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，合成4-(2-(3-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，使用獲得的生成物，以與反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺之合成(參考例51)同樣的方法，獲得標題化合物(0.012g)(以下，實施例43之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.34-1.45(2H,m),1.51-1.59(2H,m),1.96-2.10(4H,m),2.87(3H,s),3.50-3.57(2H,m),3.06(2H,bs),3.86(2H,t,J=8.0Hz),4.82(1H,bs),6.06(1H,s),7.10-7.20(2H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,s),8.30(1H,s),8.41(1H,s),8.55(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：509.
(實施例44)1-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.047mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.020g)(以下，實施例44之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.40(2H,m),1.45-1.55(2H,m),1.96-2.10(4H,m),3.54-3.52(4H,m),3.66(8H,s),4.62-4.65(2H,m),4.96(3H,t,J=8.0Hz),5.31-5.40(1H,m),6.06(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,d,J=8.0Hz),6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.24(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：554.
(實施例45)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.050g，0.050mmol)及反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.013g，0.050mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.014g)(以下，實施例45之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.39-1.51(2H,m),1.58-1.67(2H,m),1.99-2.02(2H,m),2.17-2.20(2H,m),3.53-3.62(1H,m),3.77(3H,s),4.59(2H,d,J=8.0Hz),5.25-5.31(1H,m),5.37(1H,t,J=8.0Hz),6.90(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,d,J=4.0Hz),7.57(1H,q,J=4.0Hz),8.28(1H,s),8.53(1H,d,J=4.0Hz),8.60-8.67(2H,m),8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),9.50(1H,d,J=4.0Hz).
(實施例46)1-(2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.11mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.026g)(以下，實施例46之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.53(4H,m),1.42(3H,t,J=8.0Hz),1.95-2.08(4H,m),3.50-3.53(1H,m),3.66(s,8H),4.18(2H,q,J=8.0Hz),4.94-4.99(1H,m),6.06(1H,d,J=4.0Hz),7.11(2H,d,J=4.0Hz),7.20(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.96(1H,s),8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,d,J=4.0Hz).
(實施例47)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.049mmol)及反式-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.013g，0.049mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-( 反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.010g)(以下，實施例47之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.40-1.66(4H,m),1.99-2.05(2H,m),2.19-2.21(2H,m),3.58-3.62(1H,m),4.65-4.70(2H,m),5.00(2H,t,J=8.0Hz),5.26-5.32(1H,m),5.40-5.46(1H,m),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.15(1H,s),8.24(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.59(1H,d,J=4.0Hz),8.69(1H,d,J=8.0Hz),8.78(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
(實施例48)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基吡啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.021g，0.054mmol)及反式-4-((2-啉基吡啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.010g，o.036mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.010g)(以下，實施例48之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.50(2H,m),1.50-1.60(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40(4H,t,J=8.0Hz),3.60-3.65(1H,m),3.78(1H,t,J=8.0Hz), 3.90(3H,s),4.40-4.50(1H,m),6.27(1H,d,J=4.0Hz),6.39(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.80(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=4.0Hz),8.10(1H,s).
(實施例49)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.075g，0.20mmol)及反式-4-(吡啶-4-基氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.025g，0.13mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.041g)(以下，實施例49之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.40-1.50(2H,m),1.60-1.70(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.60-3.65(1H,m),3.90(3H,s),4.40-4.60(1H,m),6.80(1H,dd,J=9.0,4.0Hz),6.91-7.00(3H,m),8.09(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.30(1H,d,J=4.0Hz).
(實施例50)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.046g，0.11mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.022g)(以下，實施例50之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.41(2H,m),1.62-1.65(2H,m),1.92(1H,brs),2.16-2.19(4H,m),3.74-3.76(9H,m),3.80(3H,s),4.61(1H,d,J=8.3Hz),4.73(2H,d,J=4.9Hz),4.96(1H,brs),5.98(1H,d,J=5.6Hz),6.74(1H,s),6.93(1H,d,J=2.4Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=5.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+：542.
(實施例51)1-(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.039g)(以下，實施例51之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.41(2H,m),1.62-1.65(2H,m),1.92(1H,s),1.20-1.30(2H,m),1.40-1.50(2H,m),2.00-2.20(4H,m),3.40-3.50(1H,m), 3.55-3.65(1H,m),4.61(2H,s),4.64(2H,s),7.23(1H,s),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.73(1H,s),8.47(1H,d,J=8.0,4.0Hz).
(實施例52)1-(3-(啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
於1-(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲(0.032g，0.065mmol)及二異丙基乙基胺(0.017g，0.136mmol)之DMF溶液中，冰冷下，添加甲磺醯氯(0.011g，0.097mmol)，攪拌1小時。添加啉(0.017g，0.2mmol)，並於室溫攪拌一晚。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液而使其反應停止後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以胺基矽膠管柱層析(溶析液；氯仿：甲醇=99：1→96：4)純化，獲得標題化合物(0.024g)(以下，實施例52之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.36-1.51(4H,m),1.91-2.06(4H,m),2.36(s,4H),3.48(s,2H),3.58(4H,t,J=4.0Hz),3.66(s,8H),6.07(1H,d,J=4.0Hz),6.20(1H,d,J=8.0Hz),7.14(1H,s),7.44(1H,s),7.87(1H,s),8.09(1H,d,J=8.0Hz),8.80(s,1H).
(實施例53)1-(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(4-(羥甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.082mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.021g)(以下，實施例53之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.31-1.53(4H,m),1.92-2.08(4H,m),3.65(s,8H),4.56(2H,d,J=8.0Hz),5.31(1H,t,J=8.0Hz),6.05(1H,d,J=4.0Hz),6.16(1H,d,J=4.0Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.91(1H,s),8.01(1H,d,J=8.0Hz),8.67(1H,s).
(實施例54)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.038g，0.099mmol)及2-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽(0.017g，0.066mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2- 啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.023g)(以下，實施例54之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.38(2H,m),1.65-1.70(2H,m),2.17(4H,t,J=14.8Hz),2.94(3H,d,J=5.1Hz),3.49(1H,d,J=3.7Hz),3.73-3.74(1H,m),3.87(3H,s),4.49(1H,d,J=7.6Hz),4.89(1H,brs),5.98(1H,d,J=5.6Hz),6.78-6.80(2H,m),6.82(1H,s),7.96(1H,s),8.15(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：456.
(實施例55)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.038g，0.099mmol)及反式-4-((4-啉基嘧啶-2-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.021g，0.066mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.027g)(以下，實施例55之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.28-1.35(2H,m),1.67-1.72(2H,m),2.15-2.18(4H,m),3.60-3.61(4H,m),3.75-3.76(5H,m),4.62(1H,d,J=7.6Hz),4.88-4.90(1H,m),6.14(1H,d,J=6.1Hz),6.77-6.80(2H,m),6.88(1H,s), 8.02(1H,d,J=6.1Hz),8.14(1H,d,J=0.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：512.
(實施例56)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.040g，0.098mmol)及反式-4-(吡啶-4-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.098mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.013g)(以下，實施例56之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.25-1.38(2H,m),1.40-1.53(2H,m),2.00-2.15(4H,m),3.41-3.49(1H,m),3.57-3.64(1H,m),4.61(2H,s),4.75-4.82(2H,m),5.03-5.07(2H,t,J=8.0Hz),5.37-5.42(1H,m),6.70(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.42(1H,d,J=8.0Hz),8.46-8.50(3H,m).
(實施例57)1-(2-啉基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-啉基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.042g，0.10mmol)及反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.019g，0.10mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.021g)(以下，實施例57之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.29-1.41(2H,m),1.51-1.60(2H,m),1.96-2.14(4H,m),2.80-2.83(4H,m),3.50-3.60(1H,m),3.79-3.87(4H,m),4.91-4.99(1H,m),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.23-7.25(1H,m),7.30-7.32(2H,m),7.90(1H,s),8.51(1H,d,J=4.0Hz),8.59(1H,s),8.61(1H,s).
(實施例58)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.081mmol)及反式-4-(嘧啶-2-基氧基)環己烷胺(0.016g，0.081mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物 (0.02g)(以下，實施例58之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.32-1.41(2H,m),1.52-1.62(2H,m),1.97-2.12(4H,m),3.50-3.60(1H,m),4.91-4.99(1H,m),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.24-7.29(2H,m),7.65(1H,d,J=8.0Hz),8.30(1H,s),8.60(2H,d,J=4.0Hz),8.67(1H,d,J=4.0Hz).
(實施例59)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.037g，0.095mmol)、反式-4-((6-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.064mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.019g)(以下，實施例59之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.37(2H,m),1.55-1.61(2H,m),2.13-2.16(4H,m),3.54-3.55(4H,m),3.76-3.77(5H,m),3.87(3H,s),4.47(1H,d,J=7.1Hz),5.02(1H,brs),5.78(1H,s),6.79-6.81(3H,m),8.15(1H,s),8.30(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：512.
(實施例60)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-2-基)氧基)環己基)脲之 合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.067g，0.17mmol)、2-((反式-6-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽(0.030g，0.12mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.035g)(以下，實施例60之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.38(2H,m),1.55-1.58(2H,m),2.13-2.17(4H,m),2.87(3H,d,J=5.1Hz),3.76(1H,brs),3.87(3H,s),4.47(1H,s),4.85(1H,brs),5.01(1H,s),5.62(1H,s),6.79-6.81(3H,m),8.15(1H,s),8.21(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：456.
(實施例61)1-(反式-4-((2-((2-羥乙基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.076mmol)、2-((4-((反式-4-胺基環己基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇2鹽酸鹽 (0.020g，0.069mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.0079g)(以下，實施例61之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.44(2H,m),1.57-1.63(2H,m),2.09-2.15(4H,m),3.47(2H,t,J=5.9Hz),3.62-3.71(3H,m),3.80(3H,s),4.70(2H,s),5.03-5.08(1H,m),5.99(1H,d,J=5.9Hz),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.91(1H,d,J=5.6Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+：500.
(實施例62)1-(反式-4-((2-((2-羥乙基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.076mmol)、2-((4-((反式-4-胺基環己基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇2鹽酸鹽(0.020g，0.069mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.013g)(以下，實施例62之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.35(2H,m),1.59-1.62(2H,m),2.13-2.15(4H,m),3.55-3.57(2H,m), 3.74-3.76(1H,m),3.82-3.83(2H,m),3.87(3H,s),4.52-4.54(1H,m),4.91-4.94(1H,m),5.34(1H,s),6.01(1H,d,J=5.9Hz),6.78-6.82(2H,m),6.83(1H,s),7.97(1H,d,J=5.9Hz),8.14(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：486.
(實施例63)1-(反式-4-((2-((2-羥乙基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.031g，0.076mmol)、2-((4-((反式-4-胺基環己基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇2鹽酸鹽(0.020g，0.069mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例63之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.55(4H,m),2.12(4H,d,J=8.5Hz),3.57(2H,dd,J=10.0,5.4Hz),3.71-3.75(1H,m),3.84(2H,t,J=4.8Hz),4.78(2H,dd,J=7.6,4.9Hz),4.90-4.94(1H,m),5.03(2H,t,J=6.7Hz),5.28(1H,dd,J=10.6,4.8Hz),5.45-5.49(1H,m),6.01(1H,d,J=5.9Hz),6.43(1H,d,J=8.5Hz),7.15(2H,d,J=8.5Hz), 7.97(1H,d,J=5.9Hz),8.58(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：512.
(實施例64)1-(反式-4-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)-3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.038g，0.077mmol)、4-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺2鹽酸鹽(0.017g，0.066mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.028g)(以下，實施例64之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.41-1.44(2H,m),1.58-1.60(2H,m),2.10-2.17(4H,m),2.88(3H,s),3.61-3.70(1H,m),4.74-4.77(2H,m),5.02-5.06(3H,m),5.38-5.42(1H,m),5.97(1H,d,J=6.1Hz),6.68(1H,d,J=8.0Hz),7.17(1H,d,J=9.8Hz),7.91(1H,d,J=5.4Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：482.
(實施例65)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環 己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.031g，0.077mmol)、4-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺2鹽酸鹽(0.017g，0.066mmo1)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.029g)(以下，實施例65之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.41(2H,t,J=11.6Hz),1.59(2H,t,J=10.9Hz),2.09-2.16(4H,m),2.88(3H,s),3.61-3.65(1H,m),3.80(3H,s),4.70(2H,s),5.07(1H,d,J=4.4Hz),5.97(1H,d,J=5.9Hz),7.36(1H,s),7.91(1H,d,J=5.9Hz),8.41(1H,d,J=1.7Hz).
(實施例66)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(嘧啶-4-基氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯、反式-4-(嘧啶-4-基氧基)環己烷胺，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的 方法，獲得標題化合物(0.029g)(以下，實施例66之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.29-1.38(2H,m),1.52-1.69(2H,m),2.01-2.20(4H,m),3.60-3.68(1H,m),4.77-4.80(2H,m),5.01-5.08(2H,m),5.10-5.21(1H,m),5.38-5.43(1H,m),6.67-6.73(1H,m),6.84(1H,d,J=8.0Hz),7.16-7.25(1H,m),8.41(1H,d,J=8.0Hz),8.49(1H,d,J=4.0Hz),8.70(1H,s).
(實施例67)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.033g，0.079mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.070mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.029g)(以下，實施例67之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.28(2H,m),1.48-1.52(2H,m),2.00-2.02(1H,m),2.10-2.12(4H,m),3.35(1H,brs),3.69(1H,brs),3.78(3H,s),4.57(2H,s),4.60(1H,d,J=8.0Hz),4.72(2H,d,J=6.1Hz),6.74(1H,s), 6.92(1H,d,J=1.7Hz),7.28-7.30(2H,m),7.69(1H,d,J=7.3Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),8.54(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.56(1H,d,J=1.5Hz).
(實施例68)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.030g，0.079mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.079mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.022g)(以下，實施例68之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.22(2H,m),1.47-1.50(2H,m),2.11(4H,s),3.36-3.38(1H,m),3.68-3.71(1H,m),3.86(3H,s),4.44(1H,brs),4.57(2H,s),6.78-6.80(3H,m),7.26-7.31(1H,m),7.70(1H,d,J=7.8Hz),8.14(1H,s),8.54(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.57(1H,d,J=2.4Hz).
(實施例69)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.079mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.020g，0.079mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.021g)(以下，實施例69之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.21-1.24(2H,m),1.47-1.50(2H,m),2.11-2.13(4H,m),3.36(1H,brs),3.71(1H,brs),3.91(3H,s),4.45(1H,d,J=7.3Hz),4.57(2H,s),6.81(1H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.24(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.70(1H,d,J=8.0Hz),8.49(1H,s),8.54(1H,d,J=4.6Hz),8.58(1H,s).
(實施例70)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.026g，0.064mmol)、6-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽(0.015g，0.058mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.0083g)(以下，實施例70之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.43(2H,m),1.56-1.62(2H,m),2.08-2.14(4H,m),2.84(3H,s),3.62-3.65(1H,m),3.75(3H,s),4.66(2H,s),4.86-4.89(1H,m),5.71(1H,s),6.95(1H,s),8.05(1H,s),8.08(1H,s).
(實施例71)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.025g，0.064mmol)、6-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-4-胺2鹽酸鹽(0.015g，0.058mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.0076g)(以下，實施例71之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.44(3H,m),1.57-1.62(2H,m),2.08-2.14(4H,m),2.84(3H,s),3.63-3.65(1H,m),3.80(3H,s),4.70(2H,s),4.84-4.86(1H,m),5.71(1H,s),7.36(1H,s),8.08(1H,s),8.41(1H,d,J=1.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+：470.
(實施例72)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基 )-3-(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.018g，0.068mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.018g)(以下，實施例72之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.11-1.16(4H,m),1.55-1.57(1H,m),1.87-1.90(2H,m),2.08-2.10(2H,m),3.32(2H,d,J=6.3Hz),3.63(1H,brs),3.86(3H,s),4.44(1H,d,J=7.6Hz),4.51(2H,s),6.77-6.79(3H,m),7.27-7.30(1H,m),7.67(1H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,s),8.54(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.57(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+：454.
(實施例73)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.028g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-3-基甲氧基)甲基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.018g，0.068mmol)，以與1-(2- 甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.014g)(以下，實施例73之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.26(4H,m),1.55-1.57(1H,m),1.88-1.90(2H,m),2.05-2.10(2H,m),3.32(2H,d,J=6.3Hz),3.62(1H,brs),3.91(3H,s),4.44(1H,d,J=7.6Hz),4.51(2H,s),6.79(1H,s),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.30(2H,m),7.67(1H,d,J=7.8Hz),8.49(1H,d,J=2.0Hz),8.54(1H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).
(實施例74)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.018g，0.068mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.017g)(以下，實施例74之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.17(2H,m),1.55-1.57(1H,m),1.90-1.93(2H,m),2.10-2.12(2H,m),3.33(2H,d,J=6.3Hz),3.65(1H,brs),3.87(3H,s),4.44(1H,d,J=7.3Hz),4.51(2H,s),6.78-6.80(3H,m), 7.25-7.26(2H,m),8.15(1H,s),8.57(2H,d,J=5.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+：454.
(實施例75)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)脲之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.029g，0.075mmol)、反式-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.018g，0.068mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.013g)(以下，實施例75之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.23(4H,m),1.55-1.57(1H,m),1.89-1.92(2H,m),2.10-2.13(2H,m),3.33(2H,d,J=6.3Hz),3.65(1H,brs),3.91(3H,s),4.49-4.51(3H,m),6.81(1H,s),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.22-7.24(2H,m),8.50(1H,d,J=2.0Hz),8.57(2H,t,J=2.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+：454.
(實施例76)1-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)脲之合成：
使用(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.028g，0.069mmol)、反式-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.018g，0.063mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.011g)(以下，實施例76之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.19-1.28(2H,m),1.46-1.52(2H,m),2.11-2.14(4H,m),3.34-3.37(1H,m),3.69-3.71(1H,m),4.57(2H,s),4.73-4.78(3H,m),5.01(2H,t,J=6.7Hz),5.25-5.28(1H,m),6.42(1H,d,J=8.5Hz),6.89-6.91(1H,m),7.15-7.16(1H,m),7.29-7.31(1H,m),7.69-7.71(1H,m),8.53-8.58(3H,m).
(實施例77)5-((反式-4-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)環己基)甲氧基)菸鹼醯胺之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.023g，0.060mmol)、5-((反式-4-胺基環己基)甲氧基)菸鹼醯胺2鹽酸鹽(0.016g，0.050mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得 標題化合物(0.013g)(以下，實施例77之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.24-1.30(4H,m),1.81-1.85(1H,m),1.93-1.98(2H,m),2.07-2.10(2H,m),3.52-3.55(1H,m),3.90(3H,s),3.96(2H,d,J=6.1Hz),6.78-6.81(1H,m),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.82(1H,t,J=2.3Hz),8.09-8.09(1H,m),8.37(1H,d,J=2.9Hz),8.60(1H,d,J=1.7Hz).
(實施例78)3-((反式-4-(3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)環己基)甲氧基)苄醯胺之合成：
使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.023g，0.060mmol)、3-((反式-4-胺基環己基)甲氧基)苄醯胺鹽酸鹽(0.016g，0.050mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.016g)(以下，實施例78之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.20-1.32(4H,m),1.79-1.89(1H,m),2.00-2.04(4H,m),3.53(1H,brs),3.86(2H,d,J=6.3Hz),3.90(2H,brs),6.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.08-7.10(1H,m),7.35(1H,t,J=8.2Hz),7.41-7.43(2H,m),8.09(1H,d,J=2.9Hz).
MS(ESI)[M+H]+：482.
(實施例79)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟 甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.048mmol)及反式-4-((2-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)環己烷胺2鹽酸鹽(0.013g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.015g)(以下，實施例79之化合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.41-1.51(2H,m),1.57-1.67(2H,m),1.99-2.02(2H,m),2.17-2.20(2H,m),3.53-3.62(1H,m),3.69(3H,s),4.57(2H,d,J=8.0Hz),5.24-5.38(1H,m),5.33(1H,t,J=8.0Hz),6.90-6.96(2H,m),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,q,J=4.0Hz),8.16(1H,d,J=4.0Hz),8.24(1H,s),8.60-8.67(2H,m),8.73(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),9.50(1H,d,J=4.0Hz).
(實施例80)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(反式-4-((2-(甲基胺基)嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成：
使用(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.020g，0.048mmol)、4-((反式-4-胺基環己基)氧基)-N-甲基嘧啶-2-胺2鹽酸鹽(0.014g，0.048mmol)，以與1-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)-3-(反式-4-((2-啉基嘧啶-4-基)氧基)環己基)脲之合成(實施例4)同樣的方法，獲得標題化合物(0.019g)(以下，實施例80之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：1.38-1.61(4H,m),2.08-2.16(4H,m),2.88(3H,s),3.63(1H,brs),3.75(3H,s),4.66(2H,s),5.07(1H,brs),5.97(1H,d,J=5.9Hz),6.94(1H,s),7.91(1H,d,J=5.9Hz),8.04(1H,d,J=2.9Hz).
(實施例81)DDR1抑制活性評價：使用HTRF(註冊商標)KinEASE-TK kit(Cisbio Bioassays公司)，來評價實施例1~80之化合物之DDR1抑制活性。
被驗物質係溶解於二甲基亞碸後，使用於以下之評價。又，被驗物質及各試藥係以激酶緩衝液(Kinase buffer)(Cisbio Bioassays公司)稀釋而使用，該激酶緩衝液係以MgCl2成為5mmol/L、MnCl2成為0.5mmol/L、DTT成為0.25mmol/L、補助的酵素緩衝液(Supplemental Enzyme buffer)(Cisbio Bioassays公司)成為50nmol/L的方式而添加、調製。於384孔黑色盤(Corning公司)中，添加被驗物質(最終DMSO濃度1%)、DDR1細胞內結構域(最終濃度5ng/μL)(Carna Biosciences公司)、作為磷酸供給體的ATP(最終濃度25μmol/L)(SIGMA公司)及作為基 質的TK受質-生物素(TK Substrate-biotin)(最終濃度1000nmol/L)(Cisbio Bioassays公司)，於室溫使其反應1小時。反應結束後，添加TK抗體-穴狀化合物(TK antibody-cryptate)(Cisbio Bioassays公司)及鏈黴抗生物素蛋白-XL665(streptavidin-XL665)(Cisbio Bioassays公司)，於室溫使其反應1小時。另外，準備被驗物質未添加之孔、及DDR1細胞內結構域未添加且被驗物質未添加之孔。
使用Multilabel Counter(Envision，PerkinElmer公司)，測定各孔之螢光強度(激發波長320nm，測定波長665nm及620nm)，算出比率(665nm之螢光強度/620nm之螢光強度)。藉由下式算出被驗物質之各濃度的抑制率(%)。
抑制率(%)=([被驗物質未添加之比率]-[被驗物質之比率])/([被驗物質未添加之比率]-[DDR1細胞內結構域未添加且被驗物質未添加之比率])×100
將算出的抑制率使用Prism 5.04(GraphPad Software,Inc)回歸成S形劑量-反應(sigmoidal dose-response)，算出被驗物質之IC50值。
將各被驗物質的IC50值示於表2。如由表2-1、表2-2及表2-3的結果所明示，本發明之尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係顯示具有高的DDR1抑制活性。
[產業上之可利用性]
本發明之尿素衍生物(I)及其藥理學上可容許的鹽由於具有高的DDR1抑制活性，可利用作為DDR1之抑制劑。

Claims (5)

  1. 一種通式(I)所示的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽， [式中，R1表示三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫烷基(pentafluorosulfanyl)，R2各自獨立地表示氫原子、或者可經一個羥基或一個環構成原子數4~6的飽和雜環基取代的甲基，R3表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基、可具有側氧基的環構成原子數4~6之飽和雜環基或R5O-，R4表示可經一個R6取代之下列基團：苯基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，m及n各自獨立地表示0或1，R5表示碳數1~3之烷基、或環構成原子數4~6之飽和雜環基(惟，R5之環構成原子含氮原子的情形，該氮原子可經乙醯基取代)，R6表示胺甲醯基、苯基、環構成原子數5或6之雜芳基、環構成原子數4~6之飽和雜環基或者(R7)R8N-，R7及R8各自獨立地表示氫原子、或可經羥基取代的碳數1~3之烷基(惟，m及n為0，且R4為經胺甲醯基取代之苯基或吡啶基的情形除外)]。
  2. 如請求項1之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中R2各自獨立地為氫原子或羥甲基， R3為氫原子、啉基、3-側氧哌基或R5O-，R4為可經一個R6取代之吡啶基或嘧啶基，R5為碳數1~3之烷基、3-氧呾基、或者氮原子可經乙醯基取代之下列基團：3-吖呾基、3-吡咯啶基或4-哌啶基，R6為胺甲醯基、吡啶基、啉基或(R7)R8N-。
  3. 如請求項2之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中R4為選自通式(IIa)~(IIc)之一個式所示的基，m及n為0， [式中，R9表示胺甲醯基、吡啶基、啉基或(R7)R8N-，波浪線表示與通式(I)的鍵結點]。
  4. 如請求項2之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中R4為通式(IId)或(IIe)所示的基，m及n係一者為0，另一者為1， [式中，R10表示氫原子或胺甲醯基，波浪線表示與通式(I)的鍵結點]。
  5. 一種盤狀結構域受體1(discoidin domain receptor 1)之抑制劑，其含有如請求項1至4中任一項之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
TW105127962A 2015-08-31 2016-08-31 尿素衍生物及其用途 TW201718475A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015170015 2015-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201718475A true TW201718475A (zh) 2017-06-01

Family

ID=58188928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105127962A TW201718475A (zh) 2015-08-31 2016-08-31 尿素衍生物及其用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10280145B2 (zh)
EP (1) EP3345893B1 (zh)
JP (1) JPWO2017038873A1 (zh)
KR (1) KR20180043200A (zh)
CN (1) CN107922319A (zh)
AU (1) AU2016317531A1 (zh)
BR (1) BR112018002127A2 (zh)
CA (1) CA2991697A1 (zh)
ES (1) ES2764731T3 (zh)
HK (1) HK1248209A1 (zh)
MX (1) MX2018002018A (zh)
RU (1) RU2018109256A (zh)
TW (1) TW201718475A (zh)
WO (1) WO2017038873A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108276388B (zh) * 2017-03-10 2020-01-14 成都医学院 1h-吲哚类衍生物及其用途
JP7021356B2 (ja) * 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
CN108368060B (zh) * 2017-12-21 2020-09-15 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
EP4025570A4 (en) * 2019-09-06 2022-11-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. HYDANTOINDIVATIVES
CN111196783B (zh) * 2020-01-19 2022-09-27 郑州大学 含酰基脲结构的2,4,6-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
AR132880A1 (es) 2023-06-07 2025-08-06 Chiesi Farm Spa Derivados de heteroaril como inhibidores de ddr

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
AU2010301449B2 (en) 2009-09-30 2013-03-14 Toray Industries, Inc. 2,3-dihydro-1H-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same
CN101885722B (zh) 2010-07-01 2013-07-24 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
US9029401B2 (en) * 2011-02-14 2015-05-12 The Regents Of The University Of California Sorafenib derivatives as sEH inhibitors
CN102319242A (zh) 2011-10-13 2012-01-18 济南海乐医药技术开发有限公司 吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用
WO2013155047A2 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Trustees Of Dartmouth College Compounds and methods for inhibiting cif virulence factor
TW201348213A (zh) 2012-04-24 2013-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 喹唑啉二酮衍生物
MX2014012991A (es) 2012-04-24 2015-08-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de benzamida.
US10449182B2 (en) * 2012-07-06 2019-10-22 The Regents Of The University Of California Sorafenib derivatives as p21 inhibitors
US20150225369A1 (en) 2012-08-29 2015-08-13 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
US20160318856A1 (en) * 2013-09-11 2016-11-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Substituted Urea eIF2alpha Kinase Activators

Also Published As

Publication number Publication date
HK1248209A1 (zh) 2018-10-12
ES2764731T3 (es) 2020-06-04
US20180237398A1 (en) 2018-08-23
AU2016317531A1 (en) 2018-02-22
CN107922319A (zh) 2018-04-17
CA2991697A1 (en) 2017-03-09
RU2018109256A (ru) 2019-10-07
BR112018002127A2 (pt) 2018-09-11
EP3345893B1 (en) 2019-10-30
US10280145B2 (en) 2019-05-07
JPWO2017038873A1 (ja) 2018-06-14
EP3345893A1 (en) 2018-07-11
WO2017038873A1 (ja) 2017-03-09
EP3345893A4 (en) 2019-01-16
KR20180043200A (ko) 2018-04-27
MX2018002018A (es) 2018-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201718475A (zh) 尿素衍生物及其用途
KR102644788B1 (ko) Erk1 및 erk2의 헤테로사이클릭 억제제 및 암 치료에서 이의 용도
AU2013331381B2 (en) Substituted benzene compounds
JP6986653B2 (ja) ケトヘキソキナーゼ阻害剤としての二置換ピラゾール化合物
AU2018350989A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and derivatives thereof
US20110118261A1 (en) Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
JP6556293B2 (ja) 純粋なニロチニブ及びその塩の調製のための方法
CN107709298A (zh) 作为溴结构域抑制剂的螺[环丁烷‑1,3’‑二氢吲哚]‑2’‑酮衍生物
Zhang et al. Discovery of novel type II c-Met inhibitors based on BMS-777607
EP2933248A1 (en) Novel renin inhibitor
CN113087763A (zh) 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
JP2025515296A (ja) Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ阻害剤ならびにその調製および応用
JP2023503193A (ja) ６－メチル－ｎ１－（４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）ベンゼン－１，３－ジアミンの合成
TW201718474A (zh) 尿素衍生物及其用途
CN117304095A (zh) 一种n-芳基-n-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物及制药用途
CN114573562B (zh) 一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CA3054753A1 (en) Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors
CN114437037A (zh) 一种含有吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用