TW201718493A - 作為magl抑制劑的胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯衍生物及胺基甲酸1,1,1-三氟-4-羥基丁烷-2-基酯衍生物 - Google Patents

作為magl抑制劑的胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯衍生物及胺基甲酸1,1,1-三氟-4-羥基丁烷-2-基酯衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明部分地提供式I化合物，□及其醫藥上可接受之鹽；其製備方法；用於製備其之中間體；及含有該等化合物或鹽之組合物；及其用於治療MAGL介導之疾病及病症(包含例如疼痛、發炎性病症、創傷性腦損傷、抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、代謝病症、中風或癌症)之用途。

Description

作為MAGL抑制劑的胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯衍生物及胺基甲酸1,1,1-三氟-4-羥基丁烷-2-基酯衍生物
本發明係關於新穎胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯衍生物及胺基甲酸1,1,1-三氟-4-羥基丁烷-2-基酯衍生物(其係單醯基甘油脂酶(MAGL)抑制劑)、其醫藥組合物及其用於治療MAGL介導之病症(例如疼痛、發炎性病症、創傷性腦損傷、抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、代謝病症、中風或癌症)之用途。
MAGL係負責2-花生四烯醯基甘油(2-AG)(大麻素受體(例如CB1及CB2)之內源性配體)之活體內降解之主要酶。例如參見Patel,J.Z.等人，「Loratadine analogues as MAGL inhibitors」,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(7)：1436-42；Mechoulam,R.等人，「Identification of an endogenous 2-monoglyceride,present in canine gut,that binds to cannabinoid receptors」Biochem.Pharmacol.,50(1995),83-90；Sugiura,T.等人，「2-Arachidonoylglycerol：a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain」,Biochem.Biophys.Res.Commun.,215(1995),89-97。
持續需要替代之MAGL抑制劑。
本發明部分地提供式I之新穎化合物，
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一者獨立地係視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-7環烷基組成之群之取代基取代的C1-6烷基，其中該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R1及R2與其所附接之N原子一起形成視情況經R8取代且視情況經一或多個獨立選擇之R9或R30取代之4-至14員雜環烷基；R3及R4中之每一者獨立地係H、鹵素、OH、C1-6烷基或C3-7環烷基，其中R3及R4之該C1-6烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，且其中R3及R4之該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R3及R4與其所附接之C原子一起形成C3-7環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；R5及R6中之每一者獨立地係H、C1-6烷基或C3-7環烷基，其中R5及R6之該C1-6烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4 烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，且其中R5及R6之該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R5及R6與其所附接之C原子一起形成C3-7環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；R7係H、C1-6烷基、C3-7環烷基或R10，其中R7之該C1-6烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，且其中R7之該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R7及R6與其所附接之插入部分「C(R5)-O」一起形成4-至7員雜環烷基或5-至10員雜芳基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、側氧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代，且其中該4-至7員雜環烷基之每一成環原子獨立地係C、N、O、S或P且其中該5-至10員雜芳基之每一成環原子係C、N、O或S；或R7及R3與其所附接之插入部分「C(R4)-C(R5R6)-O」一起形成5-至7員雜環烷基或5-至10員雜芳基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、側氧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代，且其中該5-至7員雜環烷基之每一成環原子獨立地係C、N、O、S或P，且其中該5-至10員雜芳基之每一成環原子係C、N、O或S；R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13、-L4-R14、-C(R15)(Cy1)(Cy2)、-C(R15)(Cy1)[-NR23-S(=O)2-Cy2]或-L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)； 每一R9獨立地係OH、側氧基、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基或視情況經取代之C3-6環烷基；R10係-P(=O)(OR81)(OR82)或-S(=O)2OR90；L1、L2、L3及L4中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)m-、-NR23-、-O-、-C(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2-(CR21R22)n-、-C(=O)-(CR21R22)n-、-S(=O)2-NR23-、-C(=O)-NR23-、-(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-、-(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-、-C(=O)-NR23-(CR21R22)p-或-S(=O)2-NR23-(CR21R22)p-；L5不存在或係-(CR21R22)-；L6不存在或係-(CR21R22)-；L7不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至10員雜芳基；R12係視情況經一或多個獨立選擇之R32取代之4-至14員雜環烷基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之C6-10芳基；R14係視情況經一或多個獨立選擇之R34取代之C3-14環烷基；R15係H、OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或環丙基；R21及R22中之每一者獨立地係H、OH、鹵素、C1-3烷基或環丙基，其中該C1-3烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基及環丙基；R23係H、C1-4烷基或環丙基；R30、R31、R32、R33及R34中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(=O)Rd)、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-C(=O)-N(Ra)(Rb)、-C(=O)-Rd、-C(=O)-ORd、-OC(=O)-Rd、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-S(=O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(=O)2Rd、-ORd、- OR35、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該第C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；且其中該第C1-6烷基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者進一步視情況經一或多個側氧基取代；每一R35獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該第C1-6烷基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-C(=O)C1-4烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)N(C1-4烷基)2、側氧基、-OH、-OC(=O)-C1-4烷基、-OC(=O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)NHC1-4烷基及C1-4烷氧基；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4-至10員雜環烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(=O)Rd)、 -C(=O)-N(Ra)(Rb)、-C(=O)-Rd、-C(=O)-ORd、-OC(=O)-Rd、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-S(=O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(=O)2Rd及-ORd，其中該第C1-6烷基、C3-7環烷基及雜環烷基中之每一者視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(=O)Rd)、-C(=O)-ORd、-C(=O)H、-C(=O)Rd、-C(=O)N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-S(=O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(=O)2Rd及-ORd；R81、R82及R90中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-7環烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-，其中該第C1-6烷基、C3-7環烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、側氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基；或OR81及OR82與其所附接之P(=O)一起形成4-至10員雜環烷基，其進一步視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、側氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基；Cy1、Cy2、Cy3及Cy4中之每一者獨立地選自由以下組成之群：R11、R12、R13及R14；每一Ra獨立地係H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環烷基或(C3-7環烷基)-C1-4烷基-；每一Rb獨立地係H或選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)- C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中來自該群之每一選擇視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥基烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；或Ra及Rb與其所附接之N原子一起形成4-至10員雜環烷基或5-至10員雜芳基，其各自視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、側氧基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基；每一Rc獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-7環烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-；每一Rd獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至14員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中來自該群之每一選擇視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、側氧基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；f1及f2中之每一者獨立地係0、1或2，條件係f1及f2之總和為1、2或3；m為1、2或3；n為1、2或3；p為1或2；且r為0或1， 條件係在r為1且R3、R4、R5及R6中之每一者係H時，則「-N(R1)(R2)」部分並非視情況經取代之4-側氧基-3H-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係式I-1化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係式I-a化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I(或I-1或I-a)化合物或其醫藥上可接受之鹽係式I-a1化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係式I-b化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I(或I-1或I-b)化合物或其醫藥上可接受之鹽係式I-b1化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
除非另外指定，否則下列實施例中所闡述之式I化合物或其鹽可為式I-1、I-a、I-a1、I-b或I-b1之化合物或其鹽。
在一些實施例中，R1及R2與其所附接之N原子一起形成4-至14員雜環烷基，其視情況經R8取代且視情況經一或多個獨立選擇之R9或R30取代。
在一些實施例中，R1及R2與其所附接之N原子一起形成4-至14員雜環烷基，其視情況經R8取代且視情況經一或多個獨立選擇之R9取代。
在一些實施例中，R1及R2與其所附接之N原子一起形成4-至14員雜環烷基，其經R8取代且視情況經一或多個獨立選擇之R9取代。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-1、a-2、a-3、a-4、a-5或a-6之部分： 環A1係4-至7員環烷基或雜環烷基；t1為0、1、2或3；t2為0、1、2或3；t3為0、1、2或3；s1為1或2；且s2為1或2。
在一些實施例中：式a-6部分係式a-6-1或a-6-2之部分： X1係O、NR41或C(R42)2；R41及R42中之每一者獨立地係H或R9； s3為0、1或2，條件係在s3為0時，則X1係C(R42)2；且s4為0、1或2。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-11、a-12、a-13、a-14、a-15、a-16-1或a-16-2之部分： X1係O、NR41或C(R42)2；R41及R42中之每一者獨立地係H或R9；t1為0、1、2或3；t2為0、1、2或3；t3為0、1、2或3； s1為1或2；s2為1或2；s3為0、1或2，條件係在s3為0時，則X1係C(R42)2；且s4為0、1或2。
在一些實施例中：式a-11部分係式a-11-1部分： R9a係H、OH、視情況經取代之C1-4烷氧基、C1-4烷基或環丙基或環丁基；且t1a為0、1或2。
在一些實施例中：式a-12部分係式a-12-1部分： R9a係H、OH或視情況經取代之C1-4烷氧基；且t1a為0、1或2。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-26部分： 環A2係5-或6員環烷基或雜環烷基；t2為0、1、2或3；且t3為0、1、2或3。
在一些實施例中，環A2係5-或6員雜環烷基且其中環A2之至少一個成環原子係O。
在一些實施例中：式a-26部分係式a-36部分： 環A3係5-或6員雜環烷基(其中環中所展示之O原子直接連接至碳橋頭)；t2為0、1、2或3；且t3為0、1、2或3。
在一些實施例中：式a-26部分係式a-46-1、a-46-2、a-46-3或a-46-4、a-46-5、a-46-6或a-46-7之部分： t2為0、1、2或3；t3為0、1或2；t4為0、1或2；且每一R9b獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些實施例中，式a-26部分係式a-46-1或a-46-2之部分。
在一些實施例中，式a-26部分係式a-46-1部分。
在一些實施例中，式a-26部分係式a-46-2部分。
在一些實施例中，式a-26部分係式a-46-4部分。
在一些實施例中，式a-26部分係式a-46-6部分。
在一些實施例中，式a-26部分係式a-46-7部分。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-6部分：
環A1係4-至7員環烷基或雜環烷基；t11為0、1、2或3；t3為0、1、2或3；s1為1或2；且s2為1或2。
在一些實施例中：式b-6部分係式b-6-1或b-6-2之部分： X1係O、NR51或C(R52)2；R51及R52中之每一者獨立地係H或R30；s3為0、1或2，條件係在s3為0時，則X1係C(R52)2；且s4為0、1或2。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-26部分：
環A2係5-或6員環烷基或雜環烷基； 環A3係5-或6員雜環烷基；t11為0、1、2或3；且t3為0、1、2或3。
在「-N(R1)(R2)」部分係式b-26部分之一些實施例中，環A2係5-或6員雜環烷基且環A2之至少一個成環原子係O。
在「-N(R1)(R2)」部分係式b-26部分之一些實施例中：式b-26部分係式b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6或b-47之部分： t11為0、1、2或3；t3為0、1或2；且每一R9b獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。
在一些實施例中，其中「-N(R1)(R2)」部分係式b-26部分，且式b-26部分係式b-46-1、b-46-2或b-46-7之部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1部分。在一些其他實施例中，式b-46-1部分係式b-46-1a部分： 每一R30A獨立地係鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；且t12為0、1或2。
在一些實施例中，式b-46-1a部分係式b-46-1a-1或b-46-1a-2之部分： t12為0、1或2；且每一R30A獨立地係F、Cl、甲基、C1氟烷基、甲氧基或C1氟烷氧基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1a-1部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1a-2部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2部分。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2部分；式b-46-2部分係式b-46-2a部分： 每一R30A獨立地係鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；且t12為0、1或2。
在一些其他實施例中，式b-46-2a部分係式b-46-2a-1、b-46-2a-2或b-46-2a-3之部分： Rc係C1-3烷基或環丙基；t12為0、1或2；且每一R30A獨立地係F、Cl、甲基、C1氟烷基、甲氧基或C1氟烷氧基。在一些其他實施例中，Rc係C1-3烷基。在一些其他實施例中，Rc係甲基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2a-1部分；Rc係C1-3烷基；且每一R30A獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些其他實施例中，Rc係甲基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2a-2部分；Rc係C1-3烷基；且每一R30A獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些其他實施例中，Rc係甲基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2a-3部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-3部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-7部分。在一些其他實施例中，式b-46-7部分係式b-46-7a部分：
(2R)-3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯
(2R)-(3R)-3-((4-氟-N-甲基苯基)磺醯胺基)-1-氧雜-8氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；b-46-7a b-46-7a-1 b-46-7a-2
每一R30A獨立地係鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；且 t12為0、1或2。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-7a-1部分；且每一R30A獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-7a-2部分，且每一R30A獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。在一些實施例中[例如其中「-N(R1)(R2)」部分係式a-6、a-6-1、a-6-2、a-16-1、a-16-2、a-26、a-36、a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-4、a-46-5、a-46-6、a-46-7、b-6、b-6-1、b-6-2、b-26、b-36、b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6、b-47、b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2之部分]，t3為0或1。在一些其他實施例中，t3為0。
在一些實施例中[例如其中「-N(R1)(R2)」部分係式a-6、a-6-1、a-6-2、a-16-1、a-16-2、a-26、a-36、a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-6或a-46-7之部分]，t3為0或1；且t2為0或1。在一些其他實施例中，t3為0。
在一些實施例中[例如其中「-N(R1)(R2)」部分係式b-6、b-6-1、b-6-2、b-26、b-36、b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6或b-47之部分]，t3為0或1；且t11為0、1或2。在一些其他實施例中，t3為0且t11為1或2。在其他實施例中，t11為1。
在一些實施例中[例如其中「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2之部分]，t3為0或1；且t12為0或1。在一些其他實施例中，t3為0。在其他實施例中，t12為0。
在一些實施例中，其中「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1a-1、b-46-1a-2、b-46-2a-1、b-46-2a-2、b-46-2a-3、b-46-7a-1或b-46-7a-2之部分；每一Rd獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至 7員雜環烷基、C6-10芳基、5-至6員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至6員雜芳基)-C1-4烷基-，其中來自該群之每一選擇視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、側氧基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
在一些實施例中，R3及R4中之每一者獨立地係H、鹵素或甲基。
在一些其他實施例中，R3及R4中之每一者獨立地係H或鹵素(例如F)。在其他實施例中，R3及R4中之每一者獨立地係鹵素(例如F)。
在一些其他實施例中，R3及R4中之每一者獨立地係H或甲基。
在一些實施例中，R5及R6中之每一者獨立地係H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一些其他實施例中，R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。
在一些實施例中，R5及R6中之每一者係H。
在一些實施例中，R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
在一些實施例中，R7係H。
在一些實施例中，R7係R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
在一些實施例中，R81及R82中之每一者獨立地選自由H、C1-6烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-組成之群，其中C1-6烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、側氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基。在一些其他實施例中，R81及R82各自獨立地係H或C1-4烷基。在一些其他實施例中，R81及R82各自係H。
在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-1、a-2、a-3、a-11、a-12、a-13、a-16- 2、a-46-2或a-46-7之部分；R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；L1、L2、L3及L4中之每一者獨立地不存在、係-O-、-S(=O)2-、-(CR21R22)-[例如-(CH2)-]、-NR23-、-O-(CR21R22)-、-(CR21R22)-O-(CR21R22)-、-(CR21R22)-S(=O)2-[例如-(CH2)-S(=O)2-]、-NR23-S(=O)2-或-(CR21R22)-NR23-S(=O)2-[例如-(CH2)-NR23-S(=O)2-]；R21及R22中之每一者獨立地係H、OH、鹵素、C1-3烷基、環丙基甲基或C1-3鹵代烷基；R23係H或C1-4烷基；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R12係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜環烷基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；且R14係視情況經一或多個獨立選擇之R34取代之C3-8環烷基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-12或a-13之部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，R8係-R11。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-12(或式a-12-1)部分，其中R8係-R11或-R13。在一些其他實施例中，R8係-R11。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-13部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-13部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，R8係-R11或-R13。在其他實施例中，R8係-R11。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分，R8係-NR23-S(=O)2-R11、-NR23-S(=O)2-R12、-NR23-S(=O)2-R13或-NR23-S(=O)2-R14；且R23係C1-3烷基。在一些其他實施例中，R23係甲基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-NR23-C(=O)-R11、-NR23-C(=O)-R12、-NR23-C(=O)-R13或-NR23-C(=O)-R14；且R23係C1-3烷基。在一些其他實施例中，R23係甲基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-R11、-R12、-R13或-R14。在一些其他實施例中，R8係-R11或-R13。在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，R8係-NR23-S(=O)2-R11或-NR23-S(=O)2-R13。在一些其他實施例中，R23係H或C1-4烷基(例如甲基)。在其他實施例中，R23係C1-4烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-O-R11或-O-R13。在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-L4-R14。在一些其他實施例中，R8係-R14。在一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-14、a-15、a-16-1、a-36、a-46-1、a-46-3、a-46-4、a-46-5或a-46-6之部分；R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；(舉例而言，R8係-L1-R11、-L2-R12或-L3-R13)；L1、L2、L3及L4中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)-[例如-(CH2)-]、-C(-O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2-NR23-、-S(=O)2-(CR21R22)-、-S(=O)2-NR23-(CR21R22)-或-S(=O)2-(CR21R22)2-；R21及R22中之每一者獨立地係H、OH、鹵素、C1-3烷基、環丙基甲基或C1-3鹵代烷基(例如H、C1-3烷基或環丙基)；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R12係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜環烷基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；且 R14係視情況經一或多個獨立選擇之R34取代之C3-8環烷基。在一些其他實施例中，R23係H或C1-4烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-14或a-15之部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-15部分；R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)-、-S(=O)2-、-S(=O)2-NR23-、-S(=O)2-NR23-(CR21R22)-、-S(=O)2-(CR21R22)-或-S(=O)2-(CR21R22)2-；且R21及R22中之每一者獨立地係H、C1-3烷基或環丙基。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-16-1、a-46-1、a-46-3、a-46-4或a-46-6之部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分。在一些其他實施例中，R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；且L1、L2、L3及L4中之每一者係-S(=O)2-或-C(=O)-。在一些其他實施例中，L1、L2、L3及L4中之每一者係-S(=O)2-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者係-S(=O)2-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；R8係-L1-R11；且L1不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1不存在或係-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1係-S(=O)2-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；R8係-L3-R13；且L3不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中， L3不存在或係-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L3係-S(=O)2-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；R8係-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者係-C(=O)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者係-S(=O)2-。在其他實施例中，R8係-S(=O)2-R13；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基。在其他實施例中，每一R33獨立地選自由以下組成之群：鹵素(例如F或Cl)、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵代烷氧基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地不存在、係-O-、-NR23-、-S(=O)2-(CR21R22)-[舉例而言，R8係-(CR21R22)-S(=O)2-R11或-(CR21R22)-S(=O)2-R13]、-O-(CR21R22)-[舉例而言，R8係-O-(CR21R22)--R11或-O-(CR21R22)--R13]、-S(=O)2-NR23-[舉例而言，R8係-NR23-S(=O)2-R11或-NR23-S(=O)2-R13]或-(CR21R22)-O-(CR21R22)-。在一些其他實施例中，R23係H或C1-4烷基(例如甲基)且R21及R22中之每一者獨立地係H、OH、鹵素、C1-3烷基、環丙基甲基或C1-3鹵代烷基(例如H、C1-3烷基或環丙基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地係-S(=O)2-NR23-[舉例而言，R8係-NR23-S(=O)2-R11或-NR23-S(=O)2-R13]。在一些其他實施例中，R23係H或C1-4烷基(例如甲基)。在一些其他實施例中，R23係C1-4烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者獨立地係-NR23-。在一些其他實施例中，R23係H或C1-4烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-L1- R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者係-O-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-L4-R14；且L4係-O-、-NR23-、-S(=O)2-(CR21R22)-[舉例而言，R8係-(CR21R22)-S(=O)2-R11或-(CR21R22)-S(=O)2-R13]或-S(=O)2-NR23-[舉例而言，R8係-NR23-S(=O)2-R11或-NR23-S(=O)2-R13]。在一些其他實施例中，L4係-S(=O)2-NR23-[舉例而言，R8係-NR23-S(=O)2-R14]。在一些其他實施例中，R23係H或C1-4烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-NR23-C(=O)-R11、-NR23-C(=O)-R12、-NR23-C(=O)-R13或-NR23-C(=O)-R14；且R23係C1-3烷基或環丙基。在一些其他實施例中，R23係C1-3烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；且R8係-R11或-R13。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-4或a-46-6之部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者係-(CR21R22)-。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-6部分；且R8係-L1-R11或-L3-R13。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者獨立地係-(CR21R22)-或-S(=O)2-。在一些其他實施例中，L1及L3中之每一者係-(CR21R22)-；且R21及R22中之每一者獨立地係H或C1-3烷基。
在一些實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係a-46-7；R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；且L1、L2、L3及L4中之每一者係-C(=O)-或-S(=O)2-[例如-C(=O)-]。在一些其他實施例中，R8係-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者係-C(=O)-。
在一些實施例中，每一R9獨立地係OH、側氧基、鹵素、C1-4烷 基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或環丙基。在一些其他實施例中，每一R9獨立地係OH、側氧基或甲基。在一些其他實施例中，每一R9獨立地係OH或甲基。在一些其他實施例中，每一R9係OH。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-12(或式a-12-1)部分，其中R8係-R11或-R13；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在式I-a化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-13部分，其中R8係-R11或-R13；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。在一些其他實施例中，R8係-R11。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-15部分，其中R8係-L1-R11或-L3-R13；L1及L3中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)-、-S(=O)2-、-S(=O)2-NR23-、-S(=O)2-NR23-(CR21R22)-、-S(=O)2-(CR21R22)-或- S(=O)2-(CR21R22)2-[舉例而言，L1及L3中之每一者獨立地係-(CR21R22)-或-S(=O)2-)]；R21及R22中之每一者獨立地係H、C1-3烷基或環丙基；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分，其中R8係-L1-R11或-L3-R13； L1及L3中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-[舉例而言，L1及L3中之每一者係-S(=O)2-]；R21及R22中之每一者獨立地係H、C1-3烷基或環丙基；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分，其中R8係-L1-R11；L1獨立地不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-[例如不存在或係- S(=O)2]；R21及R22中之每一者獨立地係H、C1-3烷基或環丙基；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；每一R31獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C3-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。在一些其他實施例中，L1係-S(=O)2-。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分，其中R8係-L3-R13；L3不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-[舉例而言，L3係-S(=O)2-]；R21及R22中之每一者獨立地係H、C1-3烷基或環丙基；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基； R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；每一R33獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R13係視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基及C3-4環烷基之取代基取代之苯基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分，其中R8係-L3-R13；L3係-S(=O)2-；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；每一R33獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。在一些其他實施例中，R13係視情況經一或多 個各自獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基及C3-4環烷基之取代基取代之苯基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-26部分(例如式b-36部分)；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(-O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。在一些其他實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-36部分。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1a部分(例如式b-46-1a-1或b-46-1a-2之部分)；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1a-1部分。在一些其他實施例中，R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。在式I-a(包含式I-a1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分，其中R8係-L1-R11或-L3-R13；L1及L3中之每一者獨立地不存在、係-O-、-NR23-、-S(=O)2-(CR21R22)-[舉例而言，R8係-(CR21R22)-S(=O)2-R11或-(CR21R22)-S(=O)2-R13]或-S(=O)2-NR23-[舉例而言，R8係-NR23-S(=O)2-R11或-NR23-S(=O)2-R13]； R21及R22中之每一者獨立地係H、OH、鹵素、C1-3烷基、環丙基甲基或C1-3鹵代烷基(例如H、C1-3烷基或環丙基)；R23係H或C1-4烷基(例如甲基)；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分，其中R8係-L1-R11或-L3-R13； L1及L3中之每一者係-S(=O)2-NR23-[舉例而言，R8係-NR23-S(=O)2-R11或-NR23-S(=O)2-R13]；R23係H或C1-4烷基(例如甲基)；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分，其中R8係-L1-R11或-L3-R13； L1及L3中之每一者係-O-或-NR23-；R23係H或C1-4烷基(例如甲基)；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基；R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2部分(例如式b-46-2a、式b-46-2a-1、b-46-2a-2或b-46-2a-3之部分)；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲 基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-2a部分；且R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-NR23-S(=O)2-R11、-NR23-S(=O)2-R12、-NR23-S(=O)2-R13、-NR23-S(=O)2-R14、-NR23-C(=O)-R11、-NR23-C(=O)-R12、-NR23-C(=O)-R13或-NR23-C(=O)-R14；R23係C1-3烷基(例如甲基)；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，R23係甲基；且R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-2部分；R8係-R11、-R12、-R13或-R14(舉例而言，R8係-R11或-R13)；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，R23係-R14；且R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-7部分； R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13或-L4-R14；L1、L2、L3及L4中之每一者係-C(=O)-或-S(=O)2-[例如-C(=O)-]；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，R8係-L1-R11或-L3-R13；L1及L3中之每一者係-C(=O)-；且R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-7a部分(例如式b-46-7a-1部分或式b-46-7a-2部分)；R5及R6中之每一者獨立地係H、甲基或C1氟烷基(例如H或甲基)；且R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]。在一些其他實施例中，「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-7a-2部分；且R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基。
在式I-a(包含式I-a1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-4或a-46-6之部分，其中R8係-L1-R11或-L3-R13；L1及L3中之每一者獨立地係-(CR21R22)-或-S(=O)2-；R21及R22中之每一者獨立地係H、C1-3烷基或環丙基；R5及R6中之每一者獨立地係H或甲基；R7係H或-P(=O)(OR81)(OR82)[例如-P(=O)(OH)(OH)]；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至6員雜芳基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之苯基； R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基。在一些其他實施例中，R31及R33中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6鹵代烷基及C3-4環烷基。
在一些實施例中，本發明提供選自下文實例部分中之實例1至150(例如實例1至91)之化合物或其醫藥上可接受之鹽(或其母體化合物，其中實例性化合物係(例如)鹽)。
在一些實施例中，本發明提供選自以下之化合物：6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷 -3-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(4-氟苯基)磺醯基]-3-羥基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；磷酸二氫3,3,3-三氟-2-[({3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯；磷酸二氫3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯；磷酸二氫3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯；4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-(4-氟苄基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟- 3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(4-乙炔基苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-(4-氟苄基)-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；磷酸二氫3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]羰基}氧基)丙基酯；3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；2-(環戊基羰基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-{甲基[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-{甲基[(2-甲基丙基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；及3-[(環丙基乙醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸 1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；或其醫藥上可接受之鹽；或選自以下之醫藥上可接受之鹽：磷酸3,3,3-三氟-2-[({3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽；磷酸3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽；磷酸3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯(雙)-L-離胺酸鹽；磷酸3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽；及磷酸3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]羰基}氧基)丙基酯二鈉鹽。
本發明包含本文所闡述任一實施例之任一子組。
本發明包含上文所闡述兩個或更多個實施例之組合或其任一子組。
本發明另外提供用於治療本文所闡述之MAGL介導之疾病或病症之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(包含本文所闡述兩個或更多個實施例之所有實施例及組合或其任一子組合)。
本發明另外提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(包含本文所闡述兩個或更多個實施例之所有實施例及組合或其任一子組合)用於治療本文所闡述之MAGL介導之疾病或病症的用途。
本發明另外提供治療患者(例如哺乳動物，例如人類)之MAGL介導之疾病或病症之方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(包含本文所闡述兩個或更多個實施例之所有實施例及組合或其任一子組合)。
本發明另外提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(包含本文所闡述兩個或更多個實施例之所有實施例及組合或其任一子組合)之用途，其用以製造用於治療本文所闡述之MAGL介導之疾病或病症之藥劑。
本發明之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(或其代謝物)係MAGL抑制劑。因此，本發明另外提供抑制MAGL(亦即MAGL之活體外或活體內活性)之方法，其包括使MAGL與本文所闡述之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如選自本文之實例1-91者)接觸(包含培育)。
本發明之任一方法(或用途)中所使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量有效抑制MAGL。
MAGL介導之疾病或病症包含(例如)代謝病症(例如肥胖症)；腎病(例如急性發炎性腎損傷及糖尿病腎病變)；嘔吐或噴吐(例如化學療法誘導之嘔吐)；噁心(例如難治性噁心或化學療法誘導之噁心)；飲食病症(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病神經病變、糙皮病性神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；足底灼痛症候群；神經退化病症[多發性硬化(MS)、帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、失智症、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、癲癇、額顯骨失智症、睡眠病症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普裡昂疾病(prion disease)]；心血管疾病(例如高血壓、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆症；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱症；雙相型疾病；顫抖；運動困難；緊張不足；痙攣狀態；妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼疾病(例如青光眼、眼高血壓、黃斑退化或源於眼內壓升高之疾病)；惡病質；失眠；腦膜炎；昏睡病；進展性多灶性白質腦病；De Vivo病；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱藥中斷症 候群、抗精神病藥戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、尼古丁戒斷或類鴉片戒斷]：創傷性腦損傷；非創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇發作；興奮毒素暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵超載、肝硬化；肺病症[氣喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜滲出液或間皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、阿拉吉勒症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝腫大、吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲症、原發性膽管硬化、巴德希阿裡症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏症(Wilson’s disease)或轉甲狀腺素相關遺傳性澱粉樣變性]、中風[例如缺血性中風、出血性中風]；蛛網膜下出血；腦內出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖有關之病症[例如良性腫瘤或癌症，例如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、神經胚細胞瘤、星細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神經鞘瘤)、黑色素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊柱炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎性病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常座瘡、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、超敏反應、IBS、骨盤發炎性疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿 瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)發炎]；免疫系統病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力病症(PTSD)；急性壓力病症；驚懼症；物質誘導性焦慮症；強迫症(OCD)；廣場恐怖症；特定對象畏懼症；社會畏懼症；焦慮症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失過動病症(ADHD)；阿斯佩格症候群(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；發炎性疼痛；內臟疼痛；手術後疼痛；偏頭痛；下背疼痛；關節疼痛；腹部疼痛；胸部疼痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位症疼痛；由物理創傷所致之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛、蛛網膜炎、皰疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由選自以下之病症所致之疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱炎、痛風、勞動、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏性、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、刺激性腸症候群(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經病性疼痛(例如神經病性下背疼痛、複雜性區域疼痛症候群、支柱三叉神經痛、灼痛、毒性神經病變、反射性交感神經營養不良、糖尿病神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經痛疼痛)]；脫髓鞘病[例如多發性硬化(MS)、德維克氏病(Devic’s disease)、CNS神經病變、腦橋中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病變、腦白質病、腦白質營養不良症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎性去髓鞘型多發性神經病變、抗髓磷脂相關糖蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病變、視神經病變、進展性發炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知損害[例如與唐氏症候群(Down’s syndrome)有關之認知損害；與阿茲海默氏病有關之認知損害；與PD有關之認知損害；輕度認知損害(MCI)、失智症、化學療法 後認知損害(PCCI)、手術後認知功能障礙(POCD)]。
本文所用之術語「治療有效量」係指在一些程度上減輕所治療病症之一或多種症狀之所投與化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)的量。參照MAGL介導之疾病或病症(例如阿茲海默氏病、發炎或疼痛)之治療，治療有效量係指具有在一些程度上減輕(或例如消除)一或多種與MAGL介導之疾病或病症(例如阿茲海默氏病之精神病症狀)有關之症狀之效應的量。
除非另外指示，否則本文所用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之病症或病狀之進展或該病症或病狀之一或多種症狀或預防其。除非另外指示，否則本文所用之術語「治療(treatment)」係指如本文所定義之「治療(treating)」之治療動作。術語「治療(treating)」亦包含個體之輔助療法及新輔助療法治療。
如本文中所使用，闡述兩個取代基在環上之相對位置之結構術語「毗鄰」係指兩個取代基分別附接至同一環之兩個成環原子，其中兩個成環原子經由化學鍵直接連結。舉例而言，在下列結構中之每一者中： 兩個R700基團中之任一者皆係R600之毗鄰基團。
如本文中所使用，術語「n員」(其中n係整數)通常闡述某一部分中成環原子之數量，其中成環原子之數量為n。舉例而言，吡啶係6員雜芳基環之實例且噻吩係5員雜芳基之實例。
在本說明書中之各個位置處，本發明化合物之取代基揭示於群或範圍中。具體而言，本發明意欲包含該等基團及範圍之成員之每一及各個個別子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」具體而言意欲包含 C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。對於另一實例，術語「5-至10員雜芳基」具體而言意欲包含任一5-、6-、7-、8-、9-或10員雜芳基。
如本文中所使用，術語「烷基」定義為包含飽和脂肪族烴，包含直鏈及具支鏈基團。在一些實施例中，烷基具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。舉例而言，術語「C1-6烷基」以及本文所提及其他基團(例如C1-6烷氧基)之烷基部分係指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或正己基)。對於又一實例，術語「C1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈脂肪族烴鏈；術語「C1-3烷基」係指具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈脂肪族烴鏈；術語「C1-2烷基」係指甲基及/或乙基；且術語「C1烷基」係指甲基。烷基視情況可經一或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之脂肪族烴，包含具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈基團。在一些實施例中，烯基具有2至20個碳原子、2至10個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子或2至4個碳原子。舉例而言，如本文中所使用，術語「C2-6烯基」意指具有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈不飽和基團(具有至少一個碳-碳雙鍵)，包含(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及諸如此類。烯基視情況可經一或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。在式I化合物含有烯基時，烯基可以純E形式、純Z形式或其任一混合物之形式存在。
如本文中所使用，術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之脂肪族烴，包含具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈及具支鏈基團。在一 些實施例中，炔基具有2至20、2至10、2至6或3至6個碳原子。舉例而言，如本文中所使用，術語「C2-6炔基」係指如上文所定義具有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈炔基。炔基視情況可經一或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指飽和或不飽和、非芳香族、單環或多環(例如雙環)烴環(例如單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基；或雙環，包含螺、稠合或橋接系統(例如雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛烷基或雙環[5.2.0]壬烷基、十氫萘基等)。環烷基具有3至15個碳原子。在一些實施例中，環烷基可視情況含有一個、兩個或更多個非累積性非芳香族雙鍵或三鍵及/或一至三個側氧基。在一些實施例中，雙環烷基具有6至14個碳原子。舉例而言，術語「C3-14環烷基」係指具有3至14個成環碳原子之飽和或不飽和、非芳香族、單環或多環(例如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基或環癸烷基)；且術語「C3-7環烷基」係指具有3至7個成環碳原子之飽和或不飽和、非芳香族、單環或多環(例如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基或雙環[1.1.1]戊烷-2-基)。對於另一實例，術語「C3-6環烷基」係指具有3至6個成環碳原子之飽和或不飽和、非芳香族、單環或多環(例如雙環)烴環。對於又一實例，術語「C3-4環烷基」係指環丙基或環丁基。在環烷基之定義中亦包含具有一或多個稠合至環烷基環之芳香族環(包含芳基及雜芳基)之部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物(例如2,3-二氫-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。環烷基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「芳基」係指具有共軛π-電子系統之全碳單環或稠合環多環芳香族基團。芳基在環中具有6或10個碳原子。最 通常地，芳基在環中具有6個碳原子。舉例而言，如本文中所使用，術語「C6-10芳基」意指含有6至10個碳原子之芳香族基團，例如苯基或萘基。芳基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子環成員(成環原子)之單環或稠合環多環芳香族雜環基。雜芳基具有5至14個成環原子，包含1至13個碳原子及1至8個選自O、S及N之雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個成環原子(包含一至四個雜原子)。雜芳基亦可含有一至三個側氧基或硫羰基(亦即=S)。在一些實施例中，雜芳基具有5至8個成環原子，包含一個、兩個或三個雜原子。舉例而言，術語「5員雜芳基」係指如上文所定義在單環雜芳基環中具有5個成環原子之單環雜芳基；術語「6員雜芳基」係指如上文所定義在單環雜芳基環中具有6個成環原子之單環雜芳基；且術語「5-或6員雜芳基」係指如上文所定義在單環雜芳基環中具有5或6個成環原子之單環雜芳基。對於另一實例，術語「5-或10員雜芳基」係指如上文所定義在單環或雙環雜芳基環中具有5、6、7、8、9或10個成環原子之單環或雙環雜芳基。雜芳基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。單環雜芳基之實例包含具有5個成環原子(包含一至三個雜原子)者或具有6個成環原子(包含一個、兩個或三個氮雜原子)者。稠合雙環雜芳基之實例包含含有一至四個雜原子之兩個稠合5-及/或6員單環。
雜芳基之實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪 唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、異噁唑并[5,4-c]噠嗪基、異噁唑并[3,4-c]噠嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-側氧基-2H-噠嗪基、1H-2-側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧基-嘧啶基、1H-2-側氧基-吡嗪基及諸如此類。雜芳基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」係指包含1至14個成環碳原子及1至10個各自獨立地選自O、S及N(及視情況在存在時之P或B)之成環雜原子之單環或多環[包含2個或更多個稠合至一起之環，包含螺、稠合或橋接系統，例如雙環系統]、飽和或不飽和、非芳香族4-至15員環系統(例如4-至14員環系統、4-至12員環系統、5-至10員環系統、4-至7員環系統、4-至6員環系統或5-至6員環系統)。雜環烷基亦可視情況含有一或多個側氧基(亦即=O)或硫羰基(亦即=S)基團。舉例而言，術語「4-至12員雜環烷基」係指包括一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子之單環或多環、飽和或不飽和、非芳香族4-至12員環系統；且術語「4-至10員雜環烷基」係指包括一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子之單環或多環、飽和或不飽和、非芳香族4-至10員環系統。對於另一實例，術語「4-至6員雜環烷基」係指包括一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子之單環或多環、飽和或不飽和、非芳香族4-至6員環系統；且術語「5-至6員雜環烷基」係指包括一或多個各自獨立地選自O、S及N之成環雜原子之單環或多環、飽和或不飽和、非芳香族5-至6員環系統。在雜環烷基之 定義中亦包含具有一或多個稠合至非芳香族雜環烷基環之芳香族環(包含芳基及雜芳基)之部分，例如非芳香族雜環烷基環之吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基及苯并衍生物。雜環烷基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
該等雜環烷基環之實例包含氮雜環丁基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜環丁基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎寧環基、烷基、異烷基、苯并噁嗪基、2-氧雜螺[3.3]庚基{例如2-氧雜螺[3.3]庚-6-基}、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基及諸如此類。雜環烷基環之其他實例包含四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃基(例如四氫-2H-吡喃-4-基)、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、六氫吡嗪-1-基、六氫吡嗪-2-基、1,3-噁唑啶-3-基、1,4-氧氮雜環庚烷-1-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑啶酮基、2-側氧基-六氫吡啶基(例如2-側氧基-六氫吡啶-1-基)、2-側氧基氮雜環庚烷-3-基及諸如此類。芳香族稠合雜環烷基之一些實例包含吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮-3-基。雜環烷 基視情況經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。雜環烷基之實例包含5-或6員單環及9-或10員稠合雙環。
如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」基團定義為包含氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，術語「鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)。舉例而言，術語「C1-6鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-6烷基(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)。對於另一實例，術語「C1-4鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-4烷基(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)；術語「C1-3鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-3烷基(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)；且術語「C1-2鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之C1-2烷基(亦即甲基或乙基)(至多全鹵代烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子代替)。對於又一實例，術語「C1鹵代烷基」係指具有一個、兩個或三個鹵素取代基之甲基。鹵代烷基之實例包含CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl及諸如此類。
如本文中所使用，術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，術語「C1-6烷氧基」或「C1-6烷基氧基」係指-O-(C1-6烷基)；且術語「C1-4烷氧基」或「C1-4烷基氧基」係指-O-(C1-4烷基)；對於另一實例，術語「C1-2烷氧基」或「C1-2烷基氧基」係指-O-(C1-2烷基)。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及諸如此類。烷氧基或烷基氧基視情況可經1或多個(例如1至5個)適宜取代基取代。
如本文中所使用，術語「鹵代烷氧基」係指-O-鹵代烷基。舉例而言，術語「C1-6鹵代烷氧基」係指-O-(C1-6鹵代烷基)。對於另一實 例，術語「C1-4鹵代烷氧基」係指-O-(C1-4鹵代烷基)；且術語「C1-2鹵代烷氧基」係指-O-(C1-2鹵代烷基)。對於又一實例，術語「C1鹵代烷氧基」係指具有一個、兩個或三個鹵素取代基之甲氧基。鹵代烷氧基之實例係-OCF3或-OCHF2。
如本文中所使用，術語「氟烷基」係指具有一或多個氟取代基之烷基(至多全氟烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由氟代替)。舉例而言，術語「C1-2氟烷基」係指具有一或多個氟取代基之C1-2烷基(至多全氟烷基，亦即，C1-2烷基之每一氫原子皆由氟代替)。對於另一實例，術語「C1氟烷基」係指具有1、2或3個氟取代基之C1烷基(亦即甲基)。氟烷基之實例包含CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F及諸如此類。
如本文中所使用，術語「氟烷氧基」係指-O-氟烷基。舉例而言，術語「C1-2氟烷氧基」係指-O-C1-2氟烷基。對於另一實例，術語「C1氟烷氧基」係指具有一個、兩個或三個氟取代基之甲氧基。C1氟烷氧基之實例係-OCF3或-OCHF2。
如本文中所使用，術語「羥基烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之烷基。術語「C1-6羥基烷基(C1-6 hydroxylalkyl或C1-6 hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之C1-6烷基。術語「C1-4羥基烷基(C1-4 hydroxylalkyl或C1-4 hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之C1-4烷基；術語「C1-3羥基烷基(C1-3 hydroxylalkyl或C1-3 hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之C1-3烷基；且術語「C1-2經基烷基(C1-2 hydroxylalkyl或C1-2 hydroxyalkyl)」係指具有一或多個(例如1、2或3個)OH取代基之C1-2烷基。經基烷基之實例係-CH2OH或-CH2CH2OH。
如本文中所使用，術語「氰基烷基」係指具有一或多個(例如1、 2或3個)-CN取代基之烷基。術語「C1-6氰基烷基」係指具有一或多個(例如1、2或3個)-CN取代基之C1-6烷基。舉例而言，C1氰基烷基係具有一或多個(例如一個)-CN取代基之C1烷基(亦即甲基)。氰基烷基之實例係-CH2CN或-CH2CH2CN。
如本文中所使用，術語「側氧基」係指=O。在側氧基取代於碳原子上時，其一起形成羰基部分[-C(=O)-]。在側氧基取代於硫原子上時，其一起形成亞磺醯基部分[-S(=O)-]；在兩個側氧基取代於硫原子上時，其一起形成磺醯基部分[-S(=O)2-]。
如本文中所使用，術語「硫羰基」係指=S。在硫羰基取代於碳原子上時，其一起形成[-C(=S)-]部分。
如本文中所使用，術語「視情況經取代」意指取代係可選的且由此包含未經取代及經取代之原子及部分。「經取代」原子或部分指示，指定原子或部分上之任一氫皆可經來自指示取代基之選擇代替(至多指定原子或部分上之每一氫原子皆經來自指示取代基之選擇代替)，條件係並不超出指定原子或部分之正常化合價且該取代產生穩定化合物。舉例而言，若甲基(亦即CH3)視情況經取代，則至多碳原子上之3個氫原子可經取代基代替。
如本文中所使用，術語「視情況經取代之C1-4烷基」係指視情況經一或多個(例如1至5個)各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
如本文中所使用，術語「視情況經取代之C3-6環烷基」係指視情況經一或多個(例如1至5個)各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C3-6環烷基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
如本文中所使用，術語「視情況經取代之C3-6環烷基-C1-2烷基-」 係指視情況經一或多個(例如1至5個)各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C3-6環烷基-C1-2烷基-：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
如本文中所使用，術語「視情況經取代之C1-4烷氧基」係指視情況經一或多個(例如1至5個)各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之C1-4烷氧基：-OH、鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基。
如本文中所使用，除非指定，否則取代基之附接點可來自取代基之任一適宜位置。舉例而言，六氫吡啶基可為六氫吡啶-1-基(經由六氫吡啶基之N原子附接)、六氫吡啶-2-基(經由六氫吡啶基之2-位處之C原子附接)、六氫吡啶-3-基(經由六氫吡啶基之3-位處之C原子附接)或六氫吡啶-4-基(經由六氫吡啶基之4-位處之C原子附接)。對於另一實例，吡啶基(pyridinyl或pyridyl)可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
如本文中所使用，取代基之附接點可經指定以指示取代基附接至另一部分之位置。舉例而言，「-C1-2烷基-(C3-4環烷基)」意指附接點出現於「-C1-2烷基-(C3-4環烷基)之「C1-2烷基」部分處」。對於另一實例，「(C3-4環烷基)-C1-2烷基-」亦意指附接點出現於「(C3-4環烷基)-C1-2烷基-」之「C1-2烷基」部分處。
除非另外指定或另外自上下文明了，否則在至取代基之鍵展示為穿過連結環中之兩個原子之鍵時，則該取代基可鍵結至該環中可取代之任一成環原子(亦即鍵結至一或多個氫原子)。舉例而言，如下式a-6之結構中所展示，R8可鍵結至環A1之任一環原子，但並不鍵結至如式a-6中所展示包含N原子之環。對於另一實例，如下式a-5中所展示(在t1為1時)，R9基團可鍵結至環碳原子或N原子(關於NH部分)中之 任一者，此乃因交叉鍵穿過雙環結構之兩個環；另一方面，R8可僅鍵結至N原子(關於NH部分)及直接連結至N原子(關於NH部分)之兩個碳環原子。R8不能鍵結至式a-5雙環系統之吡咯啶環中「CH2CH2」部分(H原子未展示)之任一碳原子，此乃因鍵並不穿過吡咯啶環。
如本文中所使用，除非另外具體指示，否則鏈接/連接體-連接兩個其他部分之部分-可在任一方向附接至其他兩個部分(若鏈接/連接體不對稱)。舉例而言，在R8係-L1-R11且L1係-S(=O)2-NR23-時，則R8可為-S(=O)2-NR23-R11或-NR23-S(=O)2-R11(除非另外具體指示)。
在闡述經取代或視情況經取代部分且並不指示該部分鍵結至取代基所經由之原子時，則取代基可經由該部分中之任一適當原子鍵結。舉例而言，在經取代芳基烷基中，芳基烷基[例如(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上之取代基可鍵結至芳基烷基之烷基部分上或芳基部分上之任一碳原子。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。
如上所述，式I化合物可以醫藥上可接受之鹽(例如式I化合物之酸加成鹽及/或鹼加成鹽)之形式存在。除非另外指示，否則本文所用之片語「醫藥上可接受之鹽」包含可存在於式I化合物中之酸加成鹽或鹼式鹽。
式I化合物之醫藥上可接受之鹽包含其酸加成鹽及鹼式鹽。
適宜酸加成鹽係由可形成無毒鹽之酸形成。實例包含乙酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸 鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環胺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽。
適宜鹼式鹽係由可形成無毒鹽之鹼形成。實例包含鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘油鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適宜鹽之綜述，參見「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,2002)。熟習此項技術者已知製備式I化合物之醫藥上可接受之鹽之方法。
如本文中所使用，術語「式I」或「式I或其醫藥上可接受之鹽」定義為包含式I化合物或其醫藥鹽之所有形式，包含其水合物、溶劑合物、異構體(包含(例如)旋轉立體異構體)、結晶及非結晶形式、同晶型體、多形體、代謝物及前藥。
如熟習此項技術者所已知，胺化合物(亦即包括一或多個氮原子者，例如三級胺)可形成N-氧化物(亦稱為胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100)(R200)(R300)N+-O-，其中母體胺(R100)(R200)(R300)N可為(例如)三級胺(舉例而言，R100、R200、R300中之每一者獨立地係烷 基、芳基烷基、芳基、雜芳基或諸如此類)、雜環或雜芳香族胺[舉例而言，(R100)(R200)(R300)N一起形成1-烷基六氫吡啶、1-烷基吡咯啶、1-苄基吡咯啶或吡啶]。舉例而言，亞胺氮、尤其雜環或雜芳香族亞胺氮或吡啶型氮()原子[例如吡啶、噠嗪或吡嗪中之氮原子]可發 生N-氧化以形成包括基團()之N-氧化物。因此，包括一或多個氮原子(例如亞胺氮原子)之本發明化合物可能夠形成其N-氧化物(例如單-N-氧化物、雙-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，此取決於適於形成穩定N-氧化物之氮原子數)。
如本文中所使用，術語「N-氧化物」係指本文所闡述胺化合物(例如包括一或多個亞胺氮原子之化合物)之所有可能且尤其所有穩定之N-氧化物形式，例如單-N-氧化物(在胺化合物之一個以上氮原子可形成單-N-氧化物時，包含不同異構體)或多-N-氧化物(例如雙-N-氧化物)或其任一比率之混合物。
本文所闡述之式I化合物及其鹽進一步包含其N-氧化物。
在下文之闡述中，除非另外指定，否則式I化合物(或本發明化合物)包含化合物之鹽及化合物或鹽之N-氧化物。
如熟習此項技術者亦已知，三級胺化合物(亦即包括一或多個三級胺氮原子者)可形成四級銨鹽。在下文之闡述中，除非另外指定，否則式I化合物(或本發明化合物)進一步包含其四級銨鹽。
式I化合物可以介於完全非晶型至完全結晶之間的連續固體狀態存在。術語「非晶型」係指一種狀態，其中材料在分子層面上缺乏長程有序，且端視溫度可展現固體或液體之物理性質。通常，該等材料不產生特徵性X-射線繞射圖案，且其在展現固體性質時在形式上更多時候闡述為液體。在加熱後會發生自表觀固體至具有液體性質之材料之變化，其特徵在於狀態之變化，通常為二級變化(「玻璃轉變」)。 術語「結晶」係指一種固相，其中材料在分子層面上具有規則有序的內部結構且產生具有界定峰之特徵性X-射線繞射圖案。在充分加熱時，該等材料亦會展現液體性質，但自固體至液體之變化的特徵在於相變化，通常為一級變化(「熔點」)。
式I化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。在溶劑或水緊密結合時，複合物將具有獨立於濕度之充分定義之化學計量學。然而，在溶劑或水係弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)時，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形下，非化學計量學將為規範。
式I化合物可以晶籠化合物或其他複合物(例如共晶體)之形式存在。本發明範圍包含複合物，例如晶籠化合物、藥物-宿主包合複合物，其中藥物及宿主係以化學計量或非化學計量量存在。亦包含含有兩種或更多種有機及/或無機組份之式I化合物之複合物，該等組份可為化學計量量或非化學計量量。所得複合物可經離子化、部分離子化或未離子化。共晶體通常定義為經由非共價相互作用結合至一起之中性分子組份之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔體結晶、藉由自溶劑重結晶或藉由以物理方式一起碾磨組份製得；參見O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun. 2004,17,1889-1896。關於多組份複合物之一般綜述，參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci. 1975,64,1269-1288。
在經受適宜條件時，本發明化合物亦可以介晶態(介晶相或液晶)存在。介晶態係真正結晶狀態與真正液體狀態(熔體或溶液)之間之中間體。將源於溫度變化之介晶現象闡述為「向熱性」且將源於添加第二組份(例如水或另一溶劑)者闡述為「溶致性」。將可能形成溶致性介晶相之化合物闡述為「兩親性」且係由擁有離子型(例如-COONa+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非離子型(例如-N-N+(CH3)3)極性首基之分子組成。關於更 多資訊，參見Crystals and the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne及A.Stuart,，第4版(Edward Arnold,1970)。
本發明亦係關於式I化合物之前藥。因此，可本身具有較小或並無藥理學活性之式I化合物之某些衍生物可在投與身體中或身體上時(例如)藉由水解裂解轉化成具有期望活性之式I化合物。該等衍生物稱為「前藥」。關於前藥使用之其他資訊可參見Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。
可(例如)藉由使用熟習此項技術者稱為「前體部分」之某些部分代替存在於式I化合物中之適當官能基來產生本發明前藥，如(例如)以下文件中所闡述：Design of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier,1985)或Prodrugs：Challenges and Reward，第2007版，Valentino Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson Tilley編輯，第134-175頁(Springer,2007)。
此外，某些式I化合物可本身用作其他式I化合物之前藥。
本發明範圍亦包含式I化合物之代謝物，亦即在投與藥物後於活體內形成之化合物。
式I化合物包含所有立體異構體及互變異構體。式I之立體異構體包含式I化合物(包含展現一類以上異構現象之化合物)之順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、阻轉異構體及構象異構體及其混合物(例如外消旋物及非對映異構體對)。亦包含相對離子係光學活性之酸加成或鹼加成鹽(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋物(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
在一些實施例中，式I化合物(包含其鹽)可具有不對稱碳原子。 可在本文中使用實線()、波浪線()、實楔形()或虛楔形()繪示式I化合物之碳-碳鍵。使用實線繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示包含該碳原子處之所有可能立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實楔形或虛楔形繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示僅意欲包含所展示立體異構體。使用波浪線繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示立體化學未知(除非另外指定)。式I化合物可含有一個以上不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線繪示至不對稱碳原子之鍵意欲指示意欲包含所有可能立體異構體。舉例而言，除非另外陳述，否則預計式I化合物可以對映異構體及非對映異構體或外消旋物及其混合物之形式存在。在式I化合物中使用實線繪示至一或多個不對稱碳原子之鍵且在同一化合物中使用實固楔形或虛楔形繪示至其他不對稱碳原子之鍵意欲指示存在非對映異構體混合物。
在一些實施例中，式I化合物可以阻轉異構體(例如一或多種阻轉對映異構體)形式存在及/或分離。熟習此項技術者將認識到，阻轉異構現象可存在於具有兩個或更多個芳香族環(例如經由單鍵連接之兩個芳香族環)之化合物中。例如參見Freedman,T.B.等人，Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.等人，Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed. 2005,44,5384-5427。
在任一外消旋物結晶時，可產生不同類型之晶體。一種類型係產生以等莫耳量含有兩種對映異構體之一種均質晶體形式之外消旋化合物(真正外消旋物)。另一類型係以相等或不同莫耳量產生兩種晶體形式(各自包括單一對映異構體)之外消旋混合物或晶團。
式I化合物可展現互變異構現象及結構異構現象。舉例而言，式I化合物可以若干互變異構體形式(包含烯醇及亞胺形式、醯胺及亞胺 基酸形式以及酮及烯胺形式)及幾何異構體及其混合物存在。所有該等互變異構體形式皆包含於式I化合物之範圍內。互變異構體可以於溶液中之互變異構體組之混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構體佔主導地位。儘管可能闡述一種互變異構體，但本發明包含式I化合物之所有互變異構體。舉例而言，在揭示下列兩種互變異構體(其中R可為(例如)進一步經取代之苯基)中之一者時，熟習此項技術者易於識別另一互變異構體。
本發明包含所有醫藥上可接受之同位素標記之式I化合物或其鹽，其中一或多個原子由具有相同原子數但具有與在自然界中佔主導地位之原子量或質量數不同之原子量或質量數的原子代替。
適於納入本發明化合物中之同位素實例包含：氫之同位素(例如2H及3H)、碳之同位素(例如11C、13C及14C)、氯之同位素(例如36Cl)、氟之同位素(例如18F)、碘之同位素(例如123I及125I)、氮之同位素(例如13N及15N)、氧之同位素(例如15O、17O及18O)、磷之同位素(例如32P)及硫之同位素(例如35S)。
某些同位素標記之式I化合物(例如納入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)因易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。
較重同位素(例如氘，亦即2H)之取代因具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需要量減少，且因此在一些情況下可較佳。
使用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢測受質受體佔據情況。
經同位素標記之式I化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習 用技術來製備，或可藉由與闡述於隨附實例及製備中者類似之方法使用適當經同位素標記之試劑代替先前採用之未經標記試劑來製備。
本發明亦提供包括新穎式I化合物之組合物(例如醫藥組合物)。因此，在一實施例中，本發明提供包括(治療有效量)新穎式I化合物或其醫藥上可接受之鹽且視情況包括醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供包括(治療有效量)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、視情況包括醫藥上可接受之載劑及視情況至少一種額外醫學或醫藥藥劑(例如下文所闡述之抗精神病劑或抗精神分裂症劑)之醫藥組合物。在一實施例中，額外醫學或醫藥藥劑係如下文所闡述之抗精神分裂症劑。
醫藥上可接受之載劑可包括任一習用醫藥載劑或賦形劑。適宜醫藥載劑包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(例如水合物及溶劑合物)。若期望，則醫藥組合物可含有其他成份，例如矯味劑、黏合劑、賦形劑及諸如此類。因此，對於經口投與而言，含有各種賦形劑(例如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(例如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及黏合劑(例如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起採用。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉)通常可用於壓錠目的。類似類型之固體組合物亦可在軟及硬的填充明膠膠囊中使用。因此，該等材料之非限制性實例包含乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量聚乙二醇。在期望經口投與水性懸浮液或酏劑時，其中之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及(若期望)乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。
醫藥組合物可(例如)呈適於經口投與(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放調配物、溶液或懸浮液)、非經腸注射(例如無菌溶液、懸浮液或乳液)、局部投與(例如軟膏或乳霜)或直腸投與(例如栓 劑)之形式。
實例性非經腸投與形式包含活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。若期望，則該等劑型可適宜地進行緩衝。
醫藥組合物可呈適於單一投與確切劑量之單位劑型形式。熟習此項技術者將認識到，組合物可以亞治療劑量進行調配，從而設想多個劑量。
在一實施例中，組合物包括治療有效量之式I化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑。
式I化合物(包含其鹽)係MAGL抑制劑。在一些實施例中，式I化合物(或其代謝物)之IC50小於約10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM，如藉由下文所闡述之實例AA中之方法所測定。
可藉由使得能夠將化合物遞送至作用位點之任一方法來投與式I化合物(包含其鹽)。該等方法包含(例如)經腸途徑(例如經口途徑、經頰途徑、唇下途徑、舌下途徑)、經口途徑、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包含靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、鞘內途徑、硬膜外途徑、大腦內途徑、腦室內途徑、局部及直腸投與。
在本發明之一實施例中，式I化合物可藉由非經腸注射途徑(例如靜脈內注射途徑)投與/發揮效應。
在本發明之一實施例中，式I化合物可藉由經口途徑投與/發揮效應。
可對劑量方案進行調節以獲得最佳期望反應。舉例而言，可投與單次濃注劑，可隨時間投與若干個分次劑量或可根據治療狀況緊急程度所指示按比例減少或增加劑量。以劑量單位形式來調配非經腸組 合物尤其有利於方便投與及達成劑量一致性。本文所用劑量單位形式係指適於作為單位劑量供欲受治療哺乳動物個體使用之物理離散單位；各單位含有經計算可產生期望治療效應之預定量活性化合物與所需醫藥載劑。本發明之劑量單位形式之規格取決於各種因素，例如治療劑之獨特特性及擬達成之特定治療性或預防性效應。在本發明之一實施例中，式I化合物可用於治療人類。
應注意，劑量值可隨擬緩解病狀之類型及嚴重程度而變化，且可包含單一或多個劑量。應進一步理解：就任一特定個體而言，應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之個人的專業判斷隨時調節具體劑量方案，且本文所陳述劑量範圍僅為舉例說明且並非意欲限制所主張組合物之範圍或實踐。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效學參數(其可包含臨床效應，例如毒性效應及/或實驗室值)來調節劑量。因此，本發明涵蓋患者內劑量遞增，如由熟習此項技術者所測定。測定用於投與化學治療劑之適當劑量及方案在相關技術中已眾所周知且應理解在提供本文所揭示之教示內容後其由熟習此項技術者所熟知。
所投與式I化合物之量可取決於所治療個體、病症或病狀之嚴重程度、投與速率、化合物之性質及處方醫師之決定。通常，有效劑量在約0.0001至約50mg/kg體重/天、例如約0.01至約10mg/kg/天之範圍內，其以單一劑量或分開劑量投與。對於70kg之人類而言，此可總計為約0.007至約3500mg/天、例如約0.7至約700mg/天。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量值可能遠遠足夠，而在其他情形下可採用更大劑量而不會造成任何有害副效應，只要首先將該等較大劑量分為若干小劑量經全天投與即可。
如本文中所使用，術語「組合療法」係指依序或同時投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽一起與至少一種其他醫藥或醫學藥劑(例 如抗精神分裂症劑)。
本發明包含式I化合物(包含其鹽)及一或多種其他醫藥活性劑之組合之用途。若投與活性劑之組合，則其可依序或同時以單獨劑型或組合於單一劑型中來投與。因此，本發明亦包含，醫藥組合物，其包括一定量之以下各部分：(a)第一藥劑，其包括式I化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
端視擬治療之疾病、病症或病狀，可選擇各種醫藥活性劑與式I化合物聯合使用。可與本發明組合物組合使用之醫藥活性劑包含(但不限於)：(i)乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)(ARICEPT,MEMAC)；或腺苷A2A受體拮抗劑，例如瑞德南特(Preladenant)(SCH 420814)或SCH 412348；(ii)類澱粉-ß(或其片段)，例如與pan HLA DR結合表位(PADRE)偶聯之Aß1-15及ACC-001(Elan/Wyeth)；(iii)類澱粉-ß(或其片段)抗體，例如巴匹珠單抗(bapineuzumab)(亦稱為AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；(iv)類澱粉降低或抑制劑(包含減小類澱粉產生、累積及纖維化者)，例如初乳肽(colostrinin)及比斯諾西林(bisnorcymserine)(亦稱為BNC)；(v)α-腎上腺素受體激動劑，例如可尼丁(clonidine)(CATAPRES)；(vi)β-腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)，例如卡替洛爾(carteolol)；(vii)抗膽鹼藥，例如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL,ENDEP)； (viii)抗痙攣劑，例如卡巴馬平(carbamazepine)(TEGRETOL,CARBATROL)；(ix)抗精神病藥，例如魯拉西酮(lurasidone)(亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)；(x)鈣通道阻斷劑，例如尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR,NIVADIL)；(xi)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，例如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)；(xii)中樞神經系統刺激劑，例如咖啡因(caffeine)；(xiii)皮質類固醇，例如普賴松(prednisone)(STERAPRED,DELTASONE)；(xiv)多巴胺受體激動劑，例如阿樸嗎啡(apomorphine)(APOKYN)；(xv)多巴胺受體拮抗劑，例如丁苯那嗪(tetrabenazine)(NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗劑(例如喹硫平(Quetiapine)))；(xvi)多巴胺再攝取抑制劑，例如馬來酸諾米芬新(nomifensine maleate)(MERITAL)；(xvii)γ-胺基丁酸(GABA)受體激動劑，例如巴氯芬(baclofen)(LIORESAL,KEMSTRO)；(xviii)組胺3(H3)拮抗劑，例如茨羅喜凡(ciproxifan)；(xix)免疫調節劑，例如乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)(亦稱為共聚物-1；COPAXONE)；(xx)免疫阻抑劑，例如胺甲喋呤(methotrexate)(TREXALL,RHEUMATREX)；(xxi)干擾素，包含干擾素β-1a(AVONFX,REBIF)及干擾素β-1b (BETASERON,BETAFERON)；(xxii)左旋多巴(levodopa)(或其甲酯或乙酯)，其單獨存在或與DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa)(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA))組合；(xxiii)N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛(memantine)(NAMENDA,AXURA,EBIXA)；(xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)；(xxv)毒蕈鹼受體(尤其M1亞型)激動劑，例如氯貝膽鹼(bethanechol chloride)(DUVOID,URECHOLINE)；(xxvi)神經保護性藥物，例如2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟；(xxvii)菸鹼酸受體激動劑，例如地棘蛙素(epibatidine)；(xxviii)去甲腎上腺素(正腎上腺素)再攝取抑制劑，例如阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)；(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE9抑制劑，例如BAY 73-6691(Bayer AG)；及PDE 10(例如PDE10A)抑制劑，例如罌粟鹼(papaverine)；(xxx)其他PDE抑制劑，包含(a)PDE1抑制劑(例如長春西丁(vinpocetine))，(b)PDE2抑制劑(例如赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制劑(例如咯利普蘭(rolipram))，及(d)PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil)(VIAGRA,REVATIO))；(xxxi)喹啉，例如奎寧(包含其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡萄糖酸鹽)；(xxxii)β-分泌酶抑制劑，例如WY-25105；(xxxiii)γ-分泌酶抑制劑，例如LY-411575(Lilly)；(xxxiv)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑，例如螺哌 隆(spiperone)；(xxxv)血清素(5-羥基色胺)4(5-HT4)受體激動劑，例如PRX-03140(Epix)；(xxxvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，例如米安色林(mianserin)(TORVOL,BOLVIDON,NORVAL)；(xxxvii)血清素(5-HT)再攝取抑制劑，例如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA,CIPRAMIL)；(xxxviii)營養因子，例如神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養因子-3(NT-3)、促心肌素-1、腦源神經營養因子(BDNF)、神經胚素、鎳紋蛋白及神經膠質源神經營養因子(GDNF)及刺激營養因子之產生之藥劑(例如丙戊茶鹼(propentofylline))；(xxxix)抗出血性(亦即止血)藥劑，例如利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban)；及諸如此類。
式I化合物(包含其鹽)視情況與另一活性劑組合使用。此一活性劑可為(例如)非典型抗精神病藥或抗帕金森氏病劑或抗阿茲海默氏病劑。因此，本發明之另一實施例提供治療哺乳動物之MAGL介導之疾病或病症之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之式I化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)且進一步包括投與另一活性劑。
如本文中所使用，術語「另一活性劑」係指除式I化合物(包含或其醫藥上可接受之鹽)可用於治療個體病症之任一治療劑。其他治療劑之實例包含抗抑鬱藥、抗精神病藥(例如抗精神分裂症劑)、抗疼痛劑、抗帕金森氏病劑、抗LID(左旋多巴誘導之運動困難)劑、抗阿茲海默氏病劑、抗焦慮症劑及抗出血劑。可與本發明化合物組合使用之特定種類之抗抑鬱藥之實例包含去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性 血清素再攝取抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑及非典型抗抑鬱藥。適宜去甲腎上腺素再攝取抑制劑包含三級胺三環及二級胺三環。適宜三級胺三環及二級胺三環之實例包含阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及麥普替林(maprotiline)。適宜實質性血清素再攝取抑制劑之實例包含氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包含異唑肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzin)及反苯環丙胺(tranylcyclopramine)。單胺氧化酶之適宜可逆抑制劑之實例包含嗎氯貝胺(moclobemide)。本發明所使用之適宜血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑之實例包含萬拉法辛(venlafaxine)。適宜非典型抗抑鬱藥之實例包含安非他酮(bupropion)、鋰、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙嗪(viloxazine)。抗阿茲海默氏病劑之實例包含地美邦(Dimebon)、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))及膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊及加蘭他敏(galantamine))。可與本發明化合物組合使用之適宜種類之抗焦慮藥之實例包含苯并二氮呯及血清素1A(5-HT1A)激動劑或拮抗劑、尤其5-HT1A部分激動劑及促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑。適宜苯并二氮呯包含阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、可那氮平(clonazepam)、氯氮卓(chlorazepate)、二氮平(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)及 環丙安定(prazepam)。適宜5-HT1A受體激動劑或拮抗劑包含丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。適宜非典型抗精神病藥包含帕利哌酮(paliperidone)、百芬普納(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)及喹硫平(quetiapine)。適宜尼古丁乙醯基膽鹼激動劑包含依普克林(ispronicline)、伐尼克蘭(varenicline)及MEM 3454。抗疼痛劑包含普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可尼丁(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬(baclofen)、咪達唑侖(midazolam)、氯胺酮(ketamine)及辛抗寧(ziconotide)。適宜抗帕金森氏病劑之實例包含L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa)(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA)、腺苷A2A受體拮抗劑[例如瑞德南特(SCH 420814)或SCH 412348]、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴(α-methyldopa)、單氟甲基多巴(monofluoromethyldopa)、二氟甲基多巴(difluoromethyldopa)、溴克利辛(brocresine)或間-羥基苄基肼)、多巴胺激動劑[例如阿樸嗎啡(apomorphine)(APOKYN)、溴隱亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline)(DOSTINEX)、地賴喜定(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、利舒脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide)(PERMAX)、吡貝地爾(piribedil)(TRIVASTAL,TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)(REQUIP)、羅替戈汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦(sarizotan)]、單胺氧化酶(MAO)抑制劑[例如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(selegiline hydrochloride)(L-地普雷尼爾(L-deprenyl)、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭(dimethylselegilene)、溴 法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯環丙銨(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemide)(AURORIX,MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、莎娜美得(safinamide)、異唑肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼亞拉胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙異菸肼(iproniazide)(MARSILID,IPROZID,IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL,PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、去氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、哈爾明(harmine)(亦稱為南美卡皮根鹼(telepathine)或巴納斯特(banasterine))、哈馬靈(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX,ZYVOXID)及帕吉林(pargyline)(EUDATIN,SUPIRDYL)]、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑[例如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)及托酚酮(tropolone)]、N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑[例如金剛烷胺(amantadine)(SYMMETREL)]、抗副交感神經劑[例如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL,ENDEP)、布替林(butriptyline)、苯托品甲磺酸鹽(benztropine mesylat)(COGENTIN)、三己芬迪(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基東莨菪鹼(scopolamine methylbromide)(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL,BYCLOMINE,DIBENT,DILOMINE)、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、奧昔布寧(oxybutynin)(DITROPAN,LYRINEL XL,OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克力嗪(cyclizine)、伊米帕明鹽酸鹽(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、馬來酸伊米帕明 (imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多慮平(doxepin)(SINEQUAN,ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)及格隆溴銨(glycopyrrolate)(ROBINUL)]或其組合。抗精神分裂症劑之實例包含齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮(iloperidone)。一些其他「另一活性劑」實例包含利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左旋多巴(Levodopa)、羅替戈汀(Rotigotine)、安理申(Aricept)、哌醋甲酯(Methylphenidate)、美金剛(memantine)、米那普侖(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮(bupropion)及阿托莫西汀(atomoxetine)。抗出血劑(包含(例如)凝血因子、活化劑或穩定劑)之實例包含Xa因子抑制劑(例如利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban))及重組凝血因子VIIa(例如NovoSeven®)。
如上所述，式I化合物或其鹽可與本文所闡述之一或多種其他抗阿茲海默氏病劑組合使用。在使用組合療法時，一或多種其他抗阿茲海默氏病劑可與本發明化合物依序或同時投與。在一實施例中，將其他抗阿茲海默氏病劑在投與本發明化合物之前投與哺乳動物(例如人類)。在另一實施例中，將其他抗阿茲海默氏病劑在投與本發明化合物之後投與哺乳動物。在另一實施例中，在投與本發明化合物(或其醫藥上可接受之鹽)的同時將其他抗阿茲海默氏病劑投與哺乳動物(例如人類)。
本發明亦提供用於治療哺乳動物(包含人類)之發炎性病症(例如神經發炎)之醫藥組合物，其包括一定量之如上文所定義之式I化合物(包含其鹽)(包含該化合物或其醫藥上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多形體)與一或多種(例如一至三種)抗發炎劑之組合，其中該等量 之活性劑及組合(在作為整體時)可治療有效地用於治療發炎性病症。
本發明亦提供用於治療哺乳動物(包含人類)之MAGL介導之疾病或病症之醫藥組合物，其包括一定量如上文所定義之式I化合物(包含其鹽)(包含該化合物或其鹽之水合物、溶劑合物及多形體)與一或多種(例如一至三種)用於治療MAGL介導之疾病或病症之其他藥劑的組合，其中該等量之活性劑及組合(在作為整體時)可治療有效地用於治療MAGL介導之疾病或病症。
應理解，上文所繪示之式I化合物並不限於所展示之特定立體異構體(例如對映異構體或非對映異構體)，但亦包含所有立體異構體及其混合物。
可使用已知有機合成技術來製備本發明化合物(包含化合物之鹽)且可根據諸多可能合成途徑中之任一者來合成。可在適宜溶劑中實施用於製備本發明化合物之反應，熟習有機合成技術者可易於選擇該等適宜溶劑。適宜溶劑可在實施反應之溫度(例如可介於溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度之間之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物實質上並無反應性。可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施給定反應。端視特定反應步驟，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。保護及去保護之需要及適當保護基團之選擇可易於由熟習此項技術者來確定。保護基團之化學可參見(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)，其全部內容以引用方式併入本文中。
可根據業內已知之任一適宜方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜方式(例如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見)、質譜)或藉由層析方法(例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))監測產物形成。
可根據下列反應圖及隨附論述來製備式I化合物及其中間體。除非另外指示，否則反應圖及後續論述中之R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r及結構式I(包含I-a)係如上文所定義。一般而言，可藉由包含類似於化學技術中已知製程之製程的製程、尤其根據本文中所含之闡述來製備本發明化合物。提供製造本發明化合物及其中間體之某些製程作為本發明之其他特性且藉由下列反應圖進行圖解說明。其他製程闡述於實驗部分中。本文所提供之反應圖及實例(包含相應闡述)僅用於闡釋意義且並不意欲限制本發明範圍。
反應圖1涉及式I化合物之合成。參照反應圖1，可藉由使用熟習此項技術者熟知之胺基甲酸酯形成標準方法[例如在光氣、三光氣或適宜活化之碳酸酯試劑(例如碳酸雙(五氟苯基)酯或碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺基酯)存在下]使式1-1胺與式1-2化合物進行反應來製備式1-3化合物[其中Pg1係醇保護基團，例如第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)或對-甲氧基苄基]。式1-1胺可在商業上獲得，藉由本文所闡述之方法合成，或藉由熟習此項技術者熟知之其他方法製得。可在鹼(例如三乙胺或hunig鹼)存在下達成胺基甲酸酯形成。可藉由使用取決於Pg1基團之選擇之適當條件對式1-3化合物實施去保護來獲得式1-4化合物。舉例而言，在Pg1係TBDMS之情形下，可採用使用酸(例如三氟乙酸)在非質子溶劑(例如二氯甲烷)中進行處理。可視情況將式1-4化合物(其係R7係H之式I化合物)轉化成R7並非H之式I化合物。舉例而言，使用鹵化物化合物(烷基鹵化物或環烷基鹵化物)對式1-4化合物實施烷基化反應可提供R7係C1-6烷基、C3-7環烷基之式I化合物。作為另一實例， 使式1-4醇與四氯化磷醯在適宜溶劑(例如乙腈)中進行反應可提供R7係-P(=O)(OH)2或其鹽之式I化合物。對於又一實例，使式1-4醇與硫酸化劑[例如SO3、磺胺酸H2N-S(=O)2(OH)、氯磺酸HO-S(=O)2(Cl)]在適宜條件下進行反應可提供R7係-S(=O)2(OH)或其鹽之式I化合物。
反應圖2涉及式I-a化合物之合成。可使用類似於反應圖1中所闡述方法之方法式1-1使胺與式2-2化合物[其中Pg1係適宜醇保護基團，例如TBDMS或對-甲氧基苄基]進行反應以形成式2-3胺基甲酸酯。可使用取決於Pg1之選擇之適當條件對式2-3化合物實施去保護以得到式2-4化合物。類似於反應圖1中之論述，可視情況將式2-4化合物(其係R7係H之式I-a化合物)轉化成式R7並非H之I-a化合物。
反應圖2
反應圖3涉及式3-4化合物[其中Pg1係醇保護基團，例如TBDMS或對-甲氧基苄基]之製備，該等化合物可用作反應圖1中之式1-2化合物[其中r為1；且R5及R6皆係H]。參照反應圖3，可藉由在還原劑(例如硼氫化鈉)存在下使用鹼(例如正丁基鋰)處理化合物3-1、隨後添加至甲醛3-2(或其等效物，例如多聚甲醛)中來製備式3-3化合物。可藉由熟習此項技術者已知之方法來達成式3-3化合物中之醇部分之保護。舉例而言，在Pg1係TBDMS之情形下，可藉由使用活化矽烷基試劑[例如第三丁基(二甲基)矽烷基氯]在鹼(例如1H-咪唑)存在下於適宜非質子溶劑(例如THF或DMF)中在適宜溫度(例如環境溫度)下處理式3-3化合物來達成保護。
反應圖4涉及式4-3化合物[其中Pg2係醇保護基團，例如對-甲氧基 苄基]之合成，該等化合物可用作反應圖1中之式1-2化合物[其中r為0]。參照反應圖4，使式4-1環氧化物與式4-2醇在鹼[例如NaN(TMS)2]存在下於非質子溶劑(例如THF或DMF)中進行反應可提供式4-3化合物。
反應圖4A涉及式4A-5化合物或其鹽[亦即式I-a化合物或其鹽，其中R7係-P(=O)(OH)2]之合成。參照反應圖4A，使式4A-1環氧化物與式4A-2磷化合物[其中每一Pg2A係羥基保護基團，例如苄基]視情況在鹼[例如NaN(TMS)2]存在下於非質子溶劑(例如THF或DMF)中進行反應可提供式4A-3化合物。類似於反應圖1及2中所闡述之胺基甲酸酯形成反應，使式4A-3化合物及式1-1胺進行反應可提供式4A-4化合物。端視Pg2A基團之選擇，在適宜條件下去除Pg2A保護基團將提供式4A-5化合物或其鹽。
反應圖5涉及式5-8胺(其中R31係視情況經取代之芳基或雜芳基)之 製備，該等胺可用作用於製備反應圖1及2中之式I或I-a之化合物之式1-1的具體類型胺。可藉由使用適宜偶合劑[例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓酯(HATU)]使N-甲氧基甲胺與式5-1羧酸進行偶合來製備式5-2之溫勒伯醯胺(Weinreb amide)[其中Pg3係胺保護基團，例如第三丁氧基羰基(BOC)]。將格氏試劑(Grignard reagent)(例如甲基溴化鎂)添加至式5-2之溫勒伯醯胺中可產生式5-3酮。使用N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛在升高溫度下處理式5-3酮可產生式5-4烯胺。隨後使用肼(或其等效物)在質子溶劑(例如乙醇)中進行處理可提供式5-5吡唑。可藉由使式5-5吡唑與式5-6之(雜)芳基酸在觸媒(例如乙酸銅)及鹼(例如吡啶)存在下於適宜溶劑(例如二氯甲烷)中進行反應來獲得式5-7化合物。或者，可藉由鈀催化偶合使用式5-9之適宜(雜)芳基鹵化物(其中X係適宜鹵化物，例如Cl、Br或I)來將式5-5吡唑轉變成式5-7化合物。可藉由使式5-5吡唑及式5-9之(雜)芳基鹵化物在鈀觸媒(例如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)[Pd(dppf)Cl2])以及鹼(例如乙酸鉀)存在下於升高溫度下在非質子溶劑(例如甲苯)中進行反應來達成偶合。可藉由去除保護基團Pg3來製備式5-8化合物。舉例而言，其中Pg3係第三丁氧基羰基(BOC)，可在酸性條件下藉由使用(例如)三氟乙酸進行處理來達成裂解。
反應圖6涉及式6-6螺嗎啉(其中Pg4係適宜胺保護基團，例如BOC)之合成，該螺嗎啉可用作反應圖7中之起始材料。參照反應圖6，使經適宜保護之式6-1六氫吡啶與硝基甲烷在弱鹼(例如三乙胺)存在下進行反應可提供式6-2化合物。可藉由使用諸如鈀催化氫化等方法(例如利用10%碳載鈀)在醇溶劑中於氫氣氛下來還原式6-2化合物之硝基部分以獲得式6-3之胺基醇。可藉由使用氯乙醯氯在適宜鹼(例如碳酸鉀)存在下進行處理來達成式6-3化合物之乙醯化。可藉由使用適宜鹼(例如第三丁醇鉀)在非質子溶劑(例如THF)中於回流條件下進行處理來達成式6-4之氯化物化合物之環閉合以提供式6-5化合物。可藉由使用適宜還原劑(例如於THF中之硼烷-二甲硫複合物)還原式6-5化合物中之醯胺官能基來獲得式6-6之螺嗎啉化合物。
反應圖6
反應圖7涉及自式6-6胺合成式7-4、7-7、7-10或7-13之化合物。可藉由使用熟習此項技術者熟知之還原胺化條件使式6-6胺與式7-2醛進行反應來製備式7-3化合物[其中R70可為(例如)R11、R12、R13或R14]。舉例而言，可採用使用異丙醇鈦(IV)及還原劑(例如硼氫化鈉)之處理。使式6-6胺與式7-5磺醯基氯[其中R70可為(例如)R11、R12、R13或R14]在適宜鹼(例如吡啶或碳酸氫鈉)存在下進行反應可產生式7-6磺醯胺。可使用式7-8之適宜活化化合物(其中Lg1係離去基團，例如Cl)處理胺6-6以得到式7-9化合物[其中R71可為(例如)R23；且R72可為(例如)R11、R12、R13、R14、-(CR21R22)p-R11、-(CR21R22)p-R12、-(CR21R22)p-R13或-(CR21R22)p-R14；或R71及R72與其所附接之N原子一起形成視情況經R8及一或多個獨立選擇之R9取代之4-至14員雜環烷基]。可藉由使式6-6化合物與式7-11化合物(其中X係鹵素原子，例如Cl或Br)進行金屬催化偶合來製備式7-12化合物[其中R73可為(例如)R11或R12]。可藉由適當去保護將式7-3、7-6、7-9或7-12之化合物分別轉化成式7-4、7-7、7-10或7-13之化合物。舉例而言，在Pg4係BOC時，可藉由使用酸(例如三氟乙酸)進行處理來達成去保護。式7-4、7-7、7-10或7-13之化合物可各自用作用於合成如反應圖1及2中所闡述 式I(例如式I-a或I-b)化合物之起始材料[式1-1呈之具體胺]。
反應圖8涉及式8-6化合物[其中每一t2a獨立地係0或1；且R8A可為(例如)R11、R12、R13或R14]之合成。可藉由使用式8-2磺醯氯在適宜鹼(例如吡啶)存在下處理式8-1胺基醇(其可使用如反應圖6中針對式6-3胺基醇所闡述之方法製得)來製備式8-3化合物。使式8-3化合物與式8-4化合物(其中每一X獨立地係適宜離去基團，例如Br或Cl)在鹼(例如碳酸鉀)存在下於極性非質子溶劑(例如DMF)中進行反應可產生式8-5化合物。去除保護基團可產生式8-6化合物，該化合物可用作反應圖1及2中用於製備式I化合物(包含式I-a或I-b之化合物)之起始材料[呈式1-1之具體胺]。
反應圖8
反應圖9涉及式9-3化合物[其中R8A可為(例如)R11、R12、R13或R14]之製備。式9-1化合物[其中Pg4係胺保護基團(例如BOC)]可在商業上獲得或易於藉由熟習此項技術者熟知之方法來合成。可藉由使式9-1化合物與式8-2磺醯氯於適宜溶劑(例如二氯甲烷)中在適宜鹼(例如碳酸氫鈉)存在下進行反應來獲得式9-2化合物。使用熟習此項技術者熟知之適當條件對式9-2化合物實施去保護可提供式9-3化合物。式9-3化合物可用作反應圖1及2中用於製備式I化合物(包含式I-a或I-b之化合物)之起始材料[呈式1-1之具體胺]。
可用於製備本發明化合物之其他起始材料及中間體可自化學供應商(例如Sigma-Aldrich)獲得或可根據化學技術中所闡述之方法製得。
熟習此項技術者可認識到，在本文所闡述之所有反應圖中，若在化合物結構之一部分(例如取代基，例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)上存在存在官能(反應性)基團，則可在適當及/或期望時使用熟習此項技術者熟知之方法進一步改質。舉例而言，可水解-CN基團以提供醯胺基團；可將羧酸轉化成醯胺；可將羧酸轉化成酯，繼而可將酯還原成醇，繼而可進一步改質醇。對於另一實例，可將OH基團轉化成較佳離去基團(例如甲烷磺酸酯)，其繼而適用於親核取代(例如藉由氰離子(CN-))。對於另一實例，-S-可氧化至-S(=O)-及/或-S(=O)2-。對於又一實例，可藉由氫化將不飽和鍵(例如C=C或C≡C)還原成飽和鍵。熟習此項技術者將認識到其他該等改質。因此，可將具有含有官能基之取代基之式I化合物轉化成具有不同取代基之另一式I化合物。
類似地，熟習此項技術者亦可認識到，在本文所闡述之所有反應圖中，若在取代基(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)上存在官能(反應性)基團，則在適當及/或期望時，可在本文所闡述之合成反應圖之過程中對該等官能基實施保護/去保護。舉例而言，可藉由苄基、甲基或乙醯基保護OH基團，可在合成製程之後期階段實施去保護且轉化回OH基團。對於另一實例，可藉由苄基氧基羰基(Cbz)或BOC基團保護NH2基團；可在合成製程之後期階段經由去保護轉化回NH2基團。
如本文中所使用，術語「反應(reacting或rcaction或reacted)」係指使指定化學反應物集合在一起，從而發生化學轉變以生成不同於任一最初引入系統中者之化合物。反應可在存在或不存在溶劑下發生。
式I化合物可以立體異構體(例如阻轉異構體、外消旋物、對映異構體或非對映異構體)之形式存在。用於製備/分離個別對映異構體之習用技術包含自適宜光學純前體進行對掌性合成或使用(例如)對掌性高效液相層析(HPLC)拆分外消旋物。或者，可使外消旋物(或外消旋前體)與適宜光學活性化合物(例如醇或(在化合物含有酸性或鹼性部分之情形下)酸或鹼(例如酒石酸或1-苯基乙胺))進行反應。可藉由層析及/或分段結晶來分離所得非對映異構體混合物且藉由熟習此項技術者熟知之方式將非對映異構體中之一者或兩者轉化成相應純對映異構體。可以對映異構體富集形式使用層析(通常係HPLC)在不對稱樹脂上使用由烴(通常係庚烷或己烷)組成且含有0%至50% 2-丙醇(通常2%至20%)及0%至5%烷基胺(通常係0.1%二乙胺)之移動相來獲得對掌性式I化合物(及其對掌性前體)。濃縮洗脫物可提供富集混合物。可藉由熟習此項技術者已知之習用技術分離立體異構體晶團。例如參見Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)，其揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。適宜立體選擇性技術已為熟習此項技術者所熟知。
在式I化合物含有烯基或伸烯基(亞烷基)之情形下，可能存在幾何順式/反式(或Z/E)異構體。可藉由熟習此項技術者熟知之習用技術(例如層析及分段結晶)分離順式/反式異構體。可根據熟習此項技術者已知之方法來製備本發明鹽。
鹼性式I化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成眾多種鹽。儘管該等鹽必須在醫藥上可接受用於投與動物，但通常期望在實踐中首先自反應混合物以醫藥不可接受之鹽形式分離本發明化合物且然後簡單地藉由使用鹼性試劑進行處理來將後者轉化回游離鹼化合物，且隨後將後期游離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。可藉由使用實質上等效量之所選礦物酸或有機酸在水性溶劑介質中或在適宜有機溶劑(例 如甲醇或乙醇)中處理本發明之鹼性化合物來製備該等鹼性化合物之酸加成鹽。在蒸發溶劑後，獲得期望固體鹽。亦可自游離鹼於有機溶劑中之溶液藉由向溶液中添加適當礦物酸或有機酸來沈澱期望酸鹽。
若發明性化合物係鹼，則可藉由可在業內獲得之任一適宜方法來製備期望醫藥上可接受之鹽，例如使用以下酸處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、異菸鹼酸、乳酸、泛酸、巴比妥酸(bitartric acid)、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖酸、糖酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸及巴莫酸(pamoic acid)[亦即4,4'-甲烷二基雙(3-羥基萘-2-甲酸)]、吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天門冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如乙磺酸)或諸如此類。
彼等酸性式I化合物能夠與各種藥理學可接受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之實例包含鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其係鈉鹽及鉀鹽。該等鹽皆係藉由習用技術製得。用作製備本發明之醫藥上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼係與酸性式I化合物形成非毒性鹼鹽者。該等鹽可藉由任一適宜方法製得，例如使用無機或有機鹼(例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或諸如此類)處理游離酸。亦可藉由以下方式來製備該等鹽：使用含有期望藥理學可接受之陽離子之水溶液處理相應酸性化合物，且然後(例如)在減壓下將所得溶液蒸發至乾燥。或者，其亦可藉由以下方式製得：將酸性化合物之低碳數烷醇溶液及期望鹼金屬醇鹽混合至一起，且然後以與之前相同之方式將所得溶液蒸發至乾燥。在任一情形下，舉例而言，採用化學計量量之試劑以確保反應完整性及期望最終產物之最大產率。
式I化合物(包含式I-a或I-b之化合物)之醫藥上可接受之鹽可藉由(例如)以下三種方法中之一或多者製得：(i)藉由使式I化合物與期望酸或鹼進行反應；(ii)藉由自式I化合物之適宜前體去除酸-或鹼不穩定保護基團或藉由使用期望酸或鹼將適宜環狀前體(例如內酯或內醯胺)開環；或(iii)藉由與適當酸或鹼進行反應或藉助適宜離子交換管柱來將式I化合物之一種鹽轉化成另一鹽。
所有三個反應通常皆係在溶液中實施。所得鹽可沈澱出並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。所得鹽之電離度可在完全電離至幾乎無電離之間變化。
可根據熟習此項技術者熟知之技術(例如藉由結晶)來製備多形體。
在任一外消旋物結晶時，可能存在兩個不同類型之晶體。第一類型係上文所提及之外消旋化合物(真正外消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體之一種晶體均質形式。第二類型係外消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳量各自包括單一對映異構體之兩種晶體形式。
儘管存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式可具有幾乎相同之物理性質，但其可具有不同於真正外消旋物之物理性質。可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來分離外消旋混合物-例如參見Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
本發明亦包含同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子量或質量數與在自然界中通常發現之原子量或質量數不同之原子代替。同位素標記之式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物)通常可藉由熟習此項技術者所習知之習用技術來製 備，或可藉由與本文所闡述方法類似之者方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。
可(例如)藉由使用熟習此項技術者稱為「前體部分」之某些部分代替存在於式I化合物中之適當官能基來產生本發明前藥，如(例如)Design of Prodrugs，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所闡述。
為選擇最適當之劑型及投與途徑來治療預定適應症，應評價式I化合物之生物醫藥性質，例如溶解性及溶液穩定性(在不同pH下)、滲透性等。
意欲用於醫藥應用之本發明化合物可以結晶或非晶形產物形式投與。其可(例如)以固體塞、粉末或膜形式藉由諸如沈澱、結晶、凍乾、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法來獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
其可單獨投與，或與一或多種本發明其他化合物組合或與一或多種其他藥物組合(或以其任一組合形式)投與。通常，其將作為與一或多種醫藥上可接受之賦形劑聯合之調配物投與。術語「賦形劑」在本文中用於闡述除本發明化合物外之任一成份。賦形劑之選擇在很大程度上取決於諸如以下等因素：投與之特定模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型之性質。
熟習此項技術者易於明瞭適於遞送本發明化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其製備方法。該等組合物及其製備方法可參見(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)可經口投與。經口投與可涉及吞嚥(以便化合物進入胃腸道)及/或經頰、經舌或舌下投與(藉此，該化合物直接自口腔進入血流)。
適於經口投與之調配物包含固體、半固體及液體系統，例如錠 劑；含有多-或奈米微粒之軟質或硬質膠囊、液體或粉劑；菱形錠劑(包含填充液體者)；咀嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；膜；陰道錠；噴霧劑；及經頰/黏膜黏著貼劑。
液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作軟質或硬質膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充物並通常包括載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由(例如)對藥袋中之固體實施重構來製得。
本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，例如闡述於Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986中者。
對於錠劑劑型，端視劑量，藥物可佔該劑型之1重量%至80重量%，更通常佔該劑型之5重量%至60重量%。除藥物外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包含羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之1重量%至25重量%、例如5重量%至20重量%。
通常使用黏合劑賦予錠劑調配物黏著性質。適宜黏合劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及諸如此類)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包括表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨酸酯80)及助流劑(例如二氧化矽及滑石粉)。在存在時，表面活性劑可佔 錠劑之0.2重量%至5重量%，且助流劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量%至10重量%、例如0.5重量%至3重量%。
其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。
實例性錠劑含有至多約80重量%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由輥壓製來形成錠劑。另外，錠劑摻合物或摻合物部分在製錠前可經濕式、乾式或熔融製粒、熔融凝結或擠出。最終調配物可包括一或多個層且可經塗覆或不經塗覆；其甚至可經囊封。
錠劑調配物論述於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中。
用於人類或獸醫應用之可消耗口服膜通常係易曲折水溶性或水可溶脹薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性且通常包括式I化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度改質劑及溶劑。調配物之一些組份可實施一種以上功能。
式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽或其N-氧化物)可為水溶性或不溶性。水溶性化合物通常佔溶質之包括1重量%至80重量%、更通常20重量%至50重量%。較小溶解性化合物可佔組合物較小比例，通常至多佔溶質之30重量%。或者，式I化合物可呈多微粒珠粒之形式。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體且通常以0.01重量%至99重量%範圍、更通常以30重量%至80重量%範圍存在。
其他可能成份包含抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包含油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及遮味劑。
通常藉由蒸發乾燥塗覆於可剝離背襯載體或紙張上之薄水性膜來製備本發明膜。此可在乾燥烘箱或通道、通常組合塗覆器乾燥器或藉由凍乾或真空處理進行。
經口投與之固體調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
出於本發明之目的之適宜以改良方式釋放之調配物闡述於美國專利第6,106,864號中。其他適宜釋放技術之細節(例如高能量分散液及滲透性經塗覆顆粒)發現於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。使用口香糖達成受控釋放闡述於WO 00/35298中。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)亦可直接投與血流、肌肉或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包含靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑囊腔內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包含針式(包含微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常係水溶液，其可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物)及緩衝劑(例如至3-9之pH)，但對於某些應用，可能更適合將其調配為無菌非水性溶液或乾燥形式以同適宜媒劑(例如無菌、無致熱源的水)組合使用。
非經腸調配物在無菌條件下之製備(例如藉由凍乾)可容易地使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術達成。
用於製備非經腸溶液之式I化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)之 溶解性可藉助適當調配技術(例如納入增溶劑)來增強。
非經腸投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。因此，可將本發明化合物調配成懸浮液或固體、半固體或觸變液體用於以植入之儲積物形式投與，進而以改良方式釋放活性化合物。該等調配物之實例包含藥物塗覆之支架及半固體以及包括載有藥物之聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球體之懸浮液。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)亦可經局部、經真皮(內)或經皮投與皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、可撒施粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包含醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可納入滲透增強劑。例如參見Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci. 1999,88,955-958。
其他局部投與方式包含藉由電穿孔、離子電滲法、聲透法、超音促滲法及微型針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射之遞送。
局部投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)亦可經鼻內投與或藉由吸入投與，該等投與通常以下列形式：來自乾粉吸入器之乾粉(單獨地、作為混合物(例如與乳糖之乾燥摻合物)或作為混合組份顆粒(例如與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合))或作為來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(例如使用電流體動力學以生成細霧之霧化器)或噴霧器之 氣溶膠噴霧(使用或不使用適宜推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或鼻滴劑。對於鼻內應用而言，粉劑可包括生物黏著劑，例如殼聚糖或環糊精。
加壓溶器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包括(例如)乙醇、乙醇水溶液或適於活性物質分散、增溶或延長釋放之替代劑、作為溶劑之推進劑及可選表面活性劑(例如山梨醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在乾粉或懸浮液調配物中使用之前，將該藥品微粉化至適於藉由吸入遞送之大小(通常小於5微米)。此可藉由任一適當粉碎方法(例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)來形成奈米顆粒、高壓均質化或噴霧乾燥而達成。
用於吸入器或吹藥器中之膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡罩及藥筒可經調配而含有本發明化合物之粉末混合物、適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)及性能改良劑(例如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式。其他適宜賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學以產生細霧之霧化器中之溶液調配物每次噴射可含有1μg至20mg本發明化合物，且噴射體積可在1μL至100μL之間變化。典型調配物可包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用於代替丙二醇之替代性溶劑包含甘油及聚乙二醇。
可將適宜矯味劑(例如薄荷醇及左薄荷醇)或增甜劑(例如糖精或糖精鈉)添加至彼等欲以吸入/鼻內投與之本發明調配物中。
吸入/鼻內投與之調配物可使用(例如)PGLA調配成能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋 放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情形下，劑量單位係藉助遞送計量量之閥來確定。本發明之單位通常經配置以投與計量劑量或含有0.01mg至100mg式I化合物之「噴霧量(puff)」。總日劑量通常在1μg至200mg範圍內，其可以單一劑量或更通常以分開劑量在全天內投與。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)可經直腸或陰道(例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑之形式)投與。可可油係傳統栓劑基質，但視需要可使用多種替代物。
經直腸/陰道投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)亦可直接投與至眼或耳內，通常呈於等滲且pH調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。其他適於經眼及耳投與之調配物包含軟膏、凝膠、可生物降解(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解之(例如聚矽氧)植入物、糯米紙囊劑、晶狀體及顆粒或泡狀系統(例如非離子表面活性劑囊泡或脂質體)。可將諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結蘭膠)等聚合物與防腐劑(例如苯紮氯銨)一起納入。該等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。
經眼/耳投與之調配物可經調配而能直接釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋放、脈動釋放、受控釋放、靶向釋放或程式性釋放。
本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)可與可溶性大分子體(例如環糊精及其適宜衍生物或含有聚乙二醇聚合物)組合使用以改良其在以任一上述投與方式使用時之溶解性、溶解速率、遮味情況、生 物利用度及/或穩定性。
發現藥物-環糊精複合物(例如)通常可用於大多數劑型及投與途徑。可使用包涵(inclusion)及非包涵(non-inclusion)複合物。作為與藥物直接複合之替代形式，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最通常用於該等目的者係α-、β-及γ環糊精，其實例可發現於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。
因本發明之一態樣係關於使用可單獨投與之活性成份之組合來治療本文所闡述之疾病/病狀，故本發明亦係關於將單獨醫藥組合物組合成套組形式。該套組包括兩種單獨醫藥組合物：式I化合物、其前藥或該化合物或前藥之鹽；及如上文所闡述之第二化合物。該套組包括含有該等單獨組合物之機構，例如容器、分開瓶或分開箔包。通常，套組包括投與單獨組份之說明書。在單獨組份(例如)以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同劑量間隔投與時，或在開方醫師期望逐步增加組合中之個別組份時，套組形式尤其有利。
此一套組之實例係所謂的泡罩包裝。泡罩包裝已為包裝工業所熟知且廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及諸如此類)之包裝。泡殼包裝通常由一片覆蓋有透明塑膠材料箔之相對堅硬的材料組成。在包裝過程期間，在塑膠箔中形成凹陷。凹陷具有欲包裝錠劑或膠囊之大小及形狀。接下來，將錠劑或膠囊置於凹陷中並使相對堅硬之材料薄片在與形成凹陷之方向相對之箔面上緊貼塑膠箔密封。因此，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與薄片間之凹陷中。在一些實施例中，材料片之強度使得藉由在凹陷上人工施加壓力並借此在凹陷處之片上形成開口而可將片劑或膠囊自泡殼包裝去除。然後可經由該開口去除錠劑或膠囊。
可期望在套組上提供記憶輔助物，例如呈數字形式緊挨著錠劑 或膠囊，由此該等數字與應攝取所指定之錠劑或膠囊之方案天數一致。此一記憶輔助物之另一實例係印刷於卡上之日曆，例如如下方式：「第一週，星期一，星期二......等等。第二週，星期一，星期二......等等」。易於明瞭記憶輔助物之其他變化形式。「日劑量」可為欲在給定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。同樣，式I化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助物應反映此信息。
在本發明之另一特定實施例中，提供經設計以按其預期使用之順序一次一個分配日劑量的分配器。舉例而言，分配器配備有記憶輔助物，以便進一步有利於與方案順從。此一記憶輔助物之實例係指示經分配日劑量之數量的機械計數器。此一記憶輔助物之另一實例係與液晶讀數器耦合之以電池組為動力之微晶片記憶體，或可聽信號提醒裝置，其(例如)讀出最後一次服用日劑量之日期及/或在下次該服用劑量時加以提醒。
將以具體實例之方式更詳細地闡述本發明。提出下列實例以用於闡釋性目的，而非意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別各種非關鍵參數，可對該等參數進行改變或修改以獲得基本上相同之結果。可使用該等實例中所闡釋之方法(單獨或與業內通常已知之技術組合)來製備本發明範圍內之其他化合物。在下列實例及製備中，「DMSO」意指二甲基亞碸，提及濃度之「N」意指當量濃度，「M」意指莫耳濃度，「mL」意指毫升，「mmol」意指毫莫耳，「μmol」意指微莫耳，「eq.」意指當量，「℃」意指攝氏度，「MHz」意指兆赫茲，「HPLC」意指高效液相層析。
實例
下文闡釋各種本發明化合物之合成。可使用該等實例中所闡釋之方法(單獨或與業內通常已知之技術組合)來製備本發明範圍內之其 他化合物。
通常在惰性氣氛(氮或氬)下實施實驗，尤其在採用氧-或水分敏感性試劑或中間體之情形下。商業溶劑及試劑通常未經進一步純化即使用。在適當時採用無水溶劑，通常係來自Acros Organics之AcroSeal®產品或來自EMD Chemicals之DriSolv®產品。在其他情形下，使商業溶劑通過填充有4Å分子篩之管柱直至獲得關於水之下列QC標準為止：a)<100ppm，對於二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃；b)<180ppm，對於甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺。對於極敏感性反應而言，進一步使用金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理溶劑，且在即將使用之前蒸餾。通常在真空下乾燥產物，然後用於其他反應或呈遞用於生物測試。自液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學電離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器來報告質譜數據。以參照來自所採用氘化溶劑之殘餘峰之百萬分率(ppm,δ)來表示核磁共振(NMR)數據之化學位移。在一些實例中，實施對掌性分離以分離某些本發明化合物之對映異構體或非對映異構體(在一些實例中，根據洗脫順序，將所分離對映異構體指定為ENT-1及ENT-2，或將所分離非對映異構體指定為DIAST-1及DIAST-2)。在一些實例中，使用偏光計量測對映異構體之光學旋光度。根據其所觀察旋光度數據(或其比旋光度數據)，將具有順時針旋轉之對映異構體指定為(+)-對映異構體且將具有逆時針旋轉之對映異構體指定為(-)-對映異構體。藉由毗鄰結構之(+/-)之存在指示外消旋化合物；在該等情形下，所指示立體化學代表化合物取代基之相對(而非絕對)構形。
通常藉由LCMS追蹤經由可檢測中間體進行之反應，且進行至完全轉化，然後添加後續試劑。對於提及其他實例或方法中之程序之合成，反應條件(反應時間及溫度)可有所變化。一般而言，藉由薄層層析或質譜追蹤反應，且在適當時實施後處理。純化可在實驗之間有所 變化：一般而言，選擇用於洗脫劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當Rf或滯留時間。
出於清晰之目的，藉由使用Chemical Abstracts命名法指示本文實例及中間體中之3-氮雜雙環[3.1.0]己基骨架上之取代基之立體化學。藉由使用IUPAC命名法指示本文實例及中間體中之其他化合物之立體化學。
縮寫：
BOC-第三丁氧基羰基
HPLC-高效液相層析
NADP-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯
PMB-對-甲氧基苄基(或4-甲氧基苄基)
p-TsOH-對-甲苯磺酸，4-甲苯磺酸
psi-磅/平方英吋
實例1 (2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(1)
步驟1. (2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-醇(C1)之合成。
在微波小瓶中，將(4-甲氧基苯基)甲醇(98%,1.14mL,8.96mmol)緩慢添加至雙(三甲基矽烷基)胺化鈉於四氫呋喃(1.0M,8.9mL,8.9mmol)中之0℃溶液。在0℃下將反應混合物攪拌45分鐘之後，經由注射器添加於四氫呋喃(2mL)中之(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(500mg,4.46mmol)，且密封小瓶並在100℃下加熱18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並使用水稀釋；使用第三丁基甲醚將混合物萃取兩次且使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由層析在矽膠上(梯度：於庚烷中之0%至60%乙酸乙酯)純化可提供淺黃色油狀物形式之產物。產量：1.09g,4.36mmol,98%。GCMS m/z 250.1[M+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),6.36(d,J=6.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.21-4.09(m,1H),3.74(s,3H),3.58(dd，ABX圖案之一半，J=10.6,4.5Hz,1H),3.48(dd，ABX圖案之一半，J=10.5,6.3Hz,1H)。
步驟2. 碳酸五氟苯基酯(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷- 2-基酯(C2)之合成。
將碳酸雙(五氟苯基)酯(1.33g,3.37mmol)添加至C1(929mg,3.71mmol)於乙腈(30mL)中之0℃溶液中。以逐滴方式添加三乙胺(1.71g,16.9mmol)，且將反應升溫至25℃並攪拌2小時。將C2之所得溶液直接使用用於步驟11中。對於本文所闡述利用C2之後續合成，以適當規模生成此材料，且將C2之反應溶液直接用於偶合反應中。
步驟3. (1α,5α,6α)-6-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(C3)之合成。
將1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10.1g,52.7mmol)及1H-苯并三唑-1-醇(7.13g,52.8mmol)添加至(1α,5α,6α)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(8.00g,35mmol)於二氯甲烷(80mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後經10分鐘時段逐滴添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(6.87g,70.4mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.6g,105mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫(25℃)下攪拌2小時。在添加水(100mL)之後，使用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物，且使用水(50mL)及飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀物形式之產物。產量：9.46g,35.0mmol,100%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.72(s,3H),3.64(d，AB四重峰之一半，J=11.2Hz,1H),3.55(d，AB四重峰之一半，J=11.0Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),3.18(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.99-1.91(br s,1H),1.43(s,9H)。
步驟4. (1α,5α,6α)-6-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(C4)之合成。
將甲基溴化鎂(3.0M四氫呋喃溶液；23.3mL,69.9mmol)以逐滴方式添加至C3(9.46g,35.0mmol)於四氫呋喃(100mL)中之0℃溶液 中。將反應混合物在室溫(25℃)下攪拌1小時，隨後使用飽和氯化銨水溶液(200mL)驟冷並使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。依次使用水(100mL)及飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供紅色固體產物。產量：7.82g,34.7mmol,99%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.62(d，AB四重峰之一半，J=11.3Hz,1H),3.53(d，AB四重峰之一半，J=11.3Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),2.21(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.77(dd,J=3.0,2.9Hz,1H),1.39(s,9H)。
步驟5. (1α,5α,6α)-6-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(C5)之合成。
向C4(7.82g,34.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(12.4g,104mmol)，且將反應混合物在110℃下攪拌16小時。然後將其冷卻，使用水(100mL)處理，並使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。依次使用水(3×100mL)及飽和氯化鈉水溶液(90mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供紅色固體產物。產量：9.20g,32.8mmol,94%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=12.7Hz,1H),5.13(d,J=12.7Hz,1H),3.63(d，AB四重峰之一半，J=11.2Hz,1H),3.54(d，AB四重峰之一半，J=11.0Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),3.15-2.93(br s,3H),2.93-2.70(br s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.60(dd,J=2.9,2.9Hz,1H),1.42(s,9H)。
步驟6. (1α,5α,6α)-6-(1H-吡唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(C6)之合成。
將水合肼(1.97g,39.4mmol)添加至C5(9.20g,32.8mmol)於乙醇(100mL)中之溶液中，且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。在真空中濃縮之後，藉由層析在矽膠上(洗脫劑：9%、然後17%、然後50% 於二乙醚中之乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色固體產物。產量：7.00g,28.1mmol,86%。LCMS m/z 193.8[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.01(br d,J=1.8Hz,1H),3.78(d,J=10.9Hz,1H),3.69(d,J=11.0Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.80(dd,J=3.4,3.4Hz,1H),1.46(s,9H)。
步驟7. (1α,5α,6α)-6-[1-(5-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷-3-甲酸第三丁基酯(C7)之合成。
將C6(500mg,2.01mmol)、5-溴-2-氟吡啶(529mg,3.01mmol)及碳酸銫(1.96g,6.02mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在160℃下於微波反應器中攪拌1小時。然後將反應混合物與針對C6(500mg、2.01mmol及350mg、1.40mmol)實施之兩種類似反應液合併，使用水(100mL)稀釋，並使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取；藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)純化可提供白色固體產物。產量：1.25g,3.08mmol,57%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.37(d,J=2.6Hz,1H),7.87(dd，ABX圖案之一半，J=8.7,2.3Hz,1H),7.80(dd，ABX圖案之一半，J=8.7,0.7Hz,1H),6.16(d,J=2.6Hz,1H),3.80(d,J=11.0Hz,1H),3.72(d,J=11.0Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.85(dd,J=3.5,3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
步驟8. (1α,5α,6α)-6-{1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(C8)之合成。
向C7(1.00g,2.47mmol)於甲苯(20mL)中之懸浮液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼烷(940mg,3.70 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(181mg,0.247mmol)及乙酸鉀(726mg,7.40mmol)，且使用氮將混合物脫氣5分鐘。將反應混合物在120℃下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮並藉由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)純化以提供白色固體產物。產量：1.02g,2.25mmol,91%。LCMS m/z 453.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.69(m,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.14(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.86(br d,J=8.2Hz,1H),6.16(d,J=2.5Hz,1H),3.81(d,J=11Hz,1H),3.73(d,J=11Hz,1H),3.53-3.42(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.87(dd,J=3.3,3.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.37(s,12H)。
步驟9. (1α,5α,6α)-6-[1-(5-羥基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷-3-甲酸第三丁基酯(C9)之合成。
向C8(1.02g,2.25mmol)於四氫呋喃及水(1：1混合物，80mL)中之0℃混合物中添加氫氧化鈉水溶液(6M,1mL,6mmol)，隨後添加過氧化氫(30%水溶液，0.77g,6.8mmol)。將反應混合物升溫至25℃，且攪拌12小時，隨後使用硫代硫酸鈉水溶液將其驟冷，使用鹽酸水溶液酸化至pH 6，並使用二氯甲烷(3×30mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層並經由層析在矽膠上(梯度：於二氯甲烷中之0%至10%甲醇)純化以提供白色固體產物。產量：742mg,2.17mmol,96%。LCMS m/z 343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=2.6Hz,1H),7.93(dd,J=2.9,0.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.8,0.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.21(d,J=2.5Hz,1H),3.69(d,J=10.9Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.75(dd,J=3.5,3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
步驟10. 6-{3-[(1α,5α,6α)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-醇參(三氟乙酸)鹽(C10)之合成。
在冰浴中冷卻C9(742mg,2.17mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液，且然後使用三氟乙酸(3mL)處理。將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮，從而提供黃色膠形式之產物(1.27g)。LCMS m/z 243.0[M+H]+。
步驟11. (1α,5α,6α)-6-[1-(5-羥基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C11)之合成。
將三乙胺(1.10g,10.9mmol)緩慢添加至C10(來自先前步驟，1.27g,2.17mmol)於乙腈(20mL)中之0℃溶液中，隨後將混合物攪拌1小時。將化合物C2[來自步驟2，呈於乙腈(30mL)中之粗製反應混合物形式；約1.6g，3.4mmol]添加至0℃反應混合物中，然後在28℃下攪拌18小時。然後在冰-水浴中冷卻並第二批C2(約0.74g，1.6mmol)緩慢處理。在25℃下攪拌18小時之後，在真空中濃縮反應混合物；經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色固體產物。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：430mg，0.83mmol，38%，經兩個步驟。LCMS m/z 519.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29-8.25(m,1H),7.93(d,J=2.9Hz,1H),[7.69(d,J=8.8Hz)及7.68(d,J=8.9Hz)，總共1H],7.32(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),6.95-6.88(m,2H),[6.24(d,J=2.5Hz)及6.20(d,J=2.5Hz)，總共1H],5.53-5.40(m,1H),[4.56(d，AB四重峰之一半，J=11.4Hz)及4.54(d，AB四重峰之一半，J=11.5Hz)，總共1H],4.46(d，AB四重峰之一半，J=11.5Hz,1H),3.84-3.68(m,4H),[3.79(s)及3.73(s)，總共3H],3.60-3.53(m,2H),2.07-1.99(m,2H),[1.77(dd,J=3.5,3.4Hz)及1.74(dd,J=3.5,3.3Hz)，總共1H]。
步驟12. (1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙 環[3.1.0]已烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C12)之合成。
向C11(90.0mg,0.174mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(36mg,0.26mmol)及碘甲烷(25.9mg,0.182mmol)。將反應混合物在28℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並藉由矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)純化以提供無色膠形式之產物。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：86mg,0.16mmol,92%。LCMS m/z 533.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=2.4Hz,1H),8.05(d,J=2.8Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.94-6.86(m,2H),[6.14(d,J=2.3Hz)及6.13(d,J=2.4Hz)，總共1H],5.54-5.43(m,1H),[4.57(d，AB四重峰之一半，J=11.7Hz)及4.56(d，AB四重峰之一半，J=11.7Hz)，總共1H],4.48(d，AB四重峰之一半，J=11.7Hz,1H),3.92-3.65(m,4H),3.87(s,3H),[3.81(s)及3.78(s)，總共3H],3.64-3.53(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.89-1.82(m,1H)。
步驟13. (1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(1)之合成。
將三氟乙酸(1mL)緩慢添加至C12(114mg,0.214mmol)於二氯甲烷(2mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在26℃下攪拌30分鐘，隨後在冰浴中冷卻並使用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)緩慢處理。使用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚：乙酸乙酯)之製備型薄層層析可提供白色固體產物。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：65mg,0.16mmol,75%。LCMS m/z 413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=2.5Hz,1H), 8.07(d,J=2.9Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.51(dd,J=9.0,3,0Hz,1H),[6.26(d,J=2.6Hz)及6.25(d,J=2.8Hz)，總共1H],5.34-5.24(m,1H),3.94-3.74(m,4H),3.90(s,3H),3.70-3.57(m,2H),2.11-2.02(m,2H),[1.86(dd,J=3.6,3.5Hz)及1.79(dd,J=3.5,3.4Hz)，總共1H]。
實例2 4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(2)
步驟1. 4-(1H-吡唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C13)之合成。
向4-(1H-吡唑-3-基)六氫吡啶二鹽酸鹽(11.3g,50.4mmol)及三乙胺(20.4g,202mmol)於二氯甲烷(250mL)中之0℃混合物中緩慢添加二碳酸二-第三丁基酯(11.0g,50.4mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後在減壓下濃縮並使用矽膠層析(梯度：於石油醚中之 17%至80%乙酸乙酯)純化，從而提供淺黃色膠形式之產物。產量：9.50g,37.8mmol,75%。LCMS m/z 195.8[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(br s,1H),6.12(br s,1H),4.30-4.03(br s,2H),2.96-2.73(m,3H),2.04-1.86(m,2H),1.73-1.55(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟2. 4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C14)之合成。
向C13(700mg,2.78mmol)、(4-氟苯基)酸(429mg,3.07mmol)及4Å分子篩(1.0g)於無水二氯甲烷(40mL)中之混合物中添加吡啶(441mg,5.58mmol)及乙酸銅(II)(759mg,4.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時，同時向空氣開放，且然後過濾。將濾液傾倒至水中並使用二氯甲烷(3×50mL)萃取；依次使用水(100mL)及飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由層析在矽膠上(洗脫劑：於石油醚中之25%乙酸乙酯)純化可提供白色固體產物。產量：700mg,2.0mmol,72%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(br d,J=2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.37(br d,J=2.5Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.02-2.85(m,3H),2.02-1.92(m,2H),1.71-1.58(m,2H),1.48(s,9H)。
步驟3. 4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶鹽酸鹽(C15)之合成。
將氯化氫之乙酸乙酯溶液(4M,10mL,40mmol)添加至C14(700mg,2.0mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之0℃溶液中。在將反應混合物在室溫(18℃)下攪拌1.5小時，在真空中濃縮以提供白色固體產物。此材料未經進一步純化即使用。產量：560mg，假設定量。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13-8.10(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.44-6.42(m,1H),3.49(ddd,J=13,4,4Hz,2H),3.22-3.07(m,3H),2.31-2.22(m,2H),2.06-1.93(m,2H)。
步驟4. 4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C16)之合成。
向碳酸雙(三氯甲基)酯(27.2mg,91.6μmol)於二氯甲烷(5mL)中之0℃溶液中添加C1(69.4mg,0.277mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(36mg,0.28mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.0mg,16μmol)。在將反應混合物在室溫(15℃)下攪拌7小時之後，冷卻至0℃並使用C15(100mg,0.408mmol)及N,N-二異丙基乙胺(72mg,0.56mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液處理。然後將反應混合物在15℃下攪拌16小時，隨後使用二氯甲烷(10mL)稀釋並依次使用水(3×20mL)及飽和氯化鈉水溶液(2×20mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(洗脫劑：於石油醚中之20%乙酸乙酯)提供無色油狀產物，經由1H NMR分析獲知其不純。產量：90mg,60%。1H NMR(400MHz,CD3OD)，特徵峰：δ 8.04(d,J=2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.20(br dd,J=8.8,8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.15-2.92(m,3H),2.06-1.95(m,2H),1.75-1.61(m,2H)。
步驟5．4-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(2)之合成。
向C16(50mg,96μmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加碳載鈀(30mg)，且將反應混合物在20℃及氫(40psi)下攪拌6小時。然後經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮濾液；經由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：於石油醚中之25%乙酸乙酯)純化可提供白色固體產物。產量：15mg,37μmol,38%。LCMS m/z 402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(d,J=2.5Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.21(br dd,J=9.0,8.4Hz,2H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),5.32(dqd,J=7,7,4Hz,1H),4.29-4.16(br m,2H),3.89(br dd，ABX圖案之一半，J=12.5,4Hz,1H),3.79(br dd，ABX圖案之一半，J=12.4,6.9Hz,1H),3.19-3.0 (m,2H),2.98(tt,J=11.5,4Hz,1H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.61(br m,2H)。
實例3 (1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(3)
步驟1．1-{[({(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基}氧基)羰基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮(C17)之合成。
向C1(701mg,2.80mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三乙胺(850mg,8.40mmol)及1,1'-[羰基雙(氧基)]二吡咯啶-2,5-二酮(717mg,2.80mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，然後直接用於步驟4中。對於本文所闡述利用C17之後續合成，以適當規模生成此材料，且C17之反應溶液直接用於偶合反應中。
步驟2. (1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(C18)之合成。
向C6(4.0g,16mmol)於二氯甲烷(300mL)中之15℃溶液中添加(4-氟苯基)酸(2.92g,20.9mmol)、乙酸銅(II)(4.37g,24.1mmol)、吡啶(3.81g,48.2mmol)及4Å分子篩(0.5g)。將反應混合物在30℃下攪拌18小時，隨後使用氫氧化銨水溶液(100mL)洗滌。使用二氯甲烷(2×100mL)萃取此水層，且使用飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)提供白色固體產物。產量：3.3g,9.6mmol,60%。LCMS m/z 287.8[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=2.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.12(br dd,J=8.9,8.4Hz,2H),6.16(d,J=2.4Hz,1H),3.80(d，AB四重峰之一半，J=11.0Hz,1H),3.71(d，AB四重峰之一半，J=10.9Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.85(dd,J=3.4,3.4Hz,1H),1.47(s,9H)。
步驟3. (1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷三氟乙酸鹽(C19)之合成。
將C18(1.0g,2.9mmol)於三氟乙酸(10mL)中之混合物在15℃下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。使用第三丁基甲醚(10mL)研磨殘餘物以提供白色固體產物，其直接用於中下一步驟中。LCMS m/z 243.9[M+H]+。
步驟4. (1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C20)之合成。
向C17[來自步驟1之反應混合物；2.80mmol，於二氯甲烷(20mL)中]之15℃溶液中添加C19(來自先前步驟，2.9mmol)及三乙胺 (566mg,5.59mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。將反應混合物在18℃下攪拌過夜，隨後在真空中濃縮。使用矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)純化可提供膠產物。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：900mg，1.7mmol，61%，經兩個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.13(br dd,J=8.9,8.3Hz,2H),6.93-6.88(m,2H),[6.19(d,J=2.4Hz)及6.16(d,J=2.4Hz)，總共1H],5.53-5.43(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.48(d，AB四重峰之一半，J=11.7Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.84-3.73(m,2H),[3.82(s)及3.79(s)，總共3H],3.73-3.65(m,1H),3.65-3.54(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.87-1.82(m,1H)。
步驟5. (1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]已烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(3)之合成。
將三氟乙酸(10mL)添加至C20(890mg,1.7mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中，且將反應混合物在15℃下攪拌4小時。然後緩慢傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中，且使用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得混合物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)純化可提供白色固體產物。產量：440mg,1.1mmol,65%。LCMS m/z 399.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.13(dd,J=8.7,8.5Hz,2H),6.21-6.17(m,1H),5.31-5.21(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.93-3.80(m,3H),3.67-3.58(m,2H),2.38-2.27(br m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.90-1.84(m,1H)。
實例4及5 4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C25，DIAST-1](4)及4-(四氫- 2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C26，DIAST-2](5)
步驟1. 4-{[(氯乙醯基)胺基]甲基}-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C21)之合成。
將碳酸鉀(1.32kg,9.55mol)水溶液(11L)添加至4-(胺基甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.10kg,4.78mol)於乙酸乙酯(11L) 中之溶液中。將混合物冷卻至0℃，且然後以逐滴方式使用氯乙醯氯(595g,5.27mol)處理。在完成添加之後，將反應混合物升溫至25℃並攪拌16小時。使用乙酸乙酯(3×10L)萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；使用第三丁基甲醚(10L)研磨殘餘物可提供產物(1040g)。濃縮來自研磨之濾液並使用第三丁基甲醚及石油醚(1：1；300mL)之混合物研磨以提供白色固體形式之額外產物(123g)。組合產量：1.16kg,3.78mol,79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02(br t,J=5Hz,1H),4.09(s,2H),3.88-3.70(br m,2H),3.43-3.28(br s,2H),3.20(br dd,J=11,11Hz,2H),2.71(s,1H),1.62-1.46(m,4H),1.45(s,9H)。
步驟2. 3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C22)之合成。
以兩個類似批次實施此反應。在25℃下，向C21(540g,1.76mol)於2-丙醇(20L)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.98kg,17.6mol)，且將反應混合物在25℃下攪拌16小時。在真空中去除溶劑之後，將殘餘物分配於乙酸乙酯(15L)與水(20L)之間。使用乙酸乙酯(2×15L)萃取水層，且使用飽和氯化鈉水溶液(15L)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使用第三丁基甲醚(2L)在25℃下將殘餘物研磨3小時以提供白色固體產物。來自兩個批次之組合產量：540g,2.00mmol,57%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.78-6.59(br m,1H),4.16(s,2H),3.96-3.74(br s,2H),3.24(d,J=2.6Hz,2H),3.11(br dd,J=12,12Hz,2H),1.89(br d,J=13Hz,2H),1.58-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
步驟3. 1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C23)之合成。
以12個批次如下所述來實施此反應。將硼烷-二甲硫複合物(10M 於二甲硫中，75mL,750mmol)以逐滴方式添加至C22(50g,180mmol)於四氫呋喃(1.5L)中之溶液中。將反應混合物在回流(70℃)下加熱6小時且隨後在25℃下攪拌10小時。然後使用甲醇(500mL)驟冷，在25℃下攪拌30分鐘，並在減壓下濃縮。將所得白色固體溶於甲醇(1L)中，使用N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(65g,740mmol)處理，並在回流(70℃)下加熱16小時。合併12種反應混合物並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀物；將此油狀物溶於二氯甲烷(4L)中，使用氯化銨水溶液(4×2L)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使用石油醚(500mL)在25℃下將殘餘物研磨30分鐘以提供白色固體產物(304g)。在真空中濃縮來自研磨之濾液，且使用石油醚(200mL)在25℃下將殘餘物研磨36小時，從而提供白色固體形式之額外產物(135g)。組合產量：439g,1.71mol,77%。LCMS m/z 257.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.85-3.59(m,4H),3.14(br dd,J=11,11Hz,2H),2.84(dd,J=4.9,4.6Hz,2H),2.68(s,2H),2.02-1.84(br m,2H),1.47-1.33(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟4. 4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C24)之合成。
在27℃下，將異丙醇鈦(IV)(998mg,3.51mmol)添加至C23(300mg,1.17mmol)及四氫-2H-吡喃-3-甲醛(160mg,1.40mmol)於乙醇(10mL)中之混合物中，且將反應混合物在27℃下攪拌15小時。然後冷卻至0℃，使用硼氫化鈉(88.6mg,2.34mmol)處理，並在25℃下攪拌4小時。緩慢添加水(10mL)，且將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。在與源自針對C23(50mg,0.20mmol)實施之較小規模反應之混合物合併之後，使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取此混合物。乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；經由層析在矽膠上(梯度：於二氯甲烷中之0%至5%甲醇)純化可提供無色油狀產物。亦回收黃色膠形式之起 始材料C23(200mg)。產量：106mg,0.299mmol,22%(51%，基於所回收起始材料)。LCMS m/z 355.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.96-3.88(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.79-3.58(m,4H),3.42-3.33(m,1H),3.19-3.04(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.15-2.01(m,3H),1.98-1.73(m,5H),1.64-1.53(m,2H),1.44(s,9H),1.44-1.34(m,2H)。
步驟5. 4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯DIAST 1(C25)及4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯DIAST 2(C26)之合成
將C24(106mg,0.299mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液冷卻至0℃並使用三氟乙酸(0.5mL)處理。將反應混合物在25℃下攪拌50分鐘，隨後在真空中濃縮以提供黃色油狀物形式之4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙-三氟乙酸鹽(100mg)。將此材料吸收於乙腈(5mL)中並冷卻至0℃。添加三乙胺(151mg,1.49mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌數分鐘，隨後逐滴添加C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.49mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌數分鐘，且然後在25℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至0℃並使用額外C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.22mmol)以逐滴方式處理。將反應混合物在0℃下再次攪拌數分鐘，然後在25℃下再攪拌15小時。然後在真空中濃縮，且在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)對殘餘物實施製備型薄層層析以提供非對映異構體產物之混合物(100mg)。經由超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：1：3乙醇/二氧化碳)分離非對映異構體。第一洗脫化合物為C25，其係以淺黃色膠形式獲得。產量：50mg,94μmol,31%。 LCMS m/z 531.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.28-7.23(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6.89(d,J=8.8Hz,2H),5.53-5.44(m,1H),4.51(AB四重峰，低場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=28Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.82(s,3H),3.45-3,36(m,1H),3.28-3.16(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.13-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.47-1.35(m,2H)。
亦獲得淺黃色膠形式之第二洗脫非對映異構體C26。產量：50mg,94μmol,31%。LCMS m/z 531.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.28-7.22(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6.89(d,J=8.8Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=12Hz,△v AB=26Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.90-3.82(m,2H),3.82(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.29-3.16(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.14-2.03(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.46-1.34(m,2H)。
步驟6. 4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C25 DIAST-1](4)之合成。
將三氟乙酸(1mL)以逐滴方式添加至C25(50mg,94μmol)於二氯甲烷(4mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，並使用二氯甲烷(3×15mL)萃取混合物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；在矽膠上(洗脫劑：1：1乙酸乙酯/石油醚)之製備型薄層層析提供淺黃色膠形式之產物。產量：34.5mg,84.0μmol,89%。LCMS m/z 411.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.31-5.18(br m,1H),4.04-3.76(m,6H),3.76-3.66(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.15(m,2H), 3.11(br dd,J=10,10Hz,1H),2.68-2.46(br m,1H),2.47-2.28(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.20-1.93(m,5H),1.89-1.75(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.51-1.35(m,2H)。
步驟7. 4-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C26 DIAST-2](5)之合成
使用針對自C25合成4所闡述之方法將化合物C26轉化成產物。分離出黃色膠形式之產物。產量：34.0mg,82.8μmol,88%。LCMS m/z 411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.30-5.19(br m,1H),4.05-3.77(m,6H),3.77-3.65(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.17(m,2H),3.12(br dd,J=10,10Hz,1H),2.61-2.20(m,4H),2.20-1.94(m,5H),1.90-1.75(m,2H),1.64-1.53(m,2H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.51-1.38(m,2H)。
實例6 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(6)
步驟1. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C27)之合成。
將4-氟苯磺醯氯(4.18g,21.5mmol)逐份添加至C23(5.0g,20mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液(55mL)及二氯甲烷(195mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨後使用二氯甲烷將水層萃取兩次，並藉由硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至10%甲醇)可提供白色發泡體形式之產物。產量：8.4g，20mmol，定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.73(m,2H),7.28-7.22(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，3.8-3.66(m,2H),3.79(dd,J=5.0,5.0Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),3.08-2.89(m,2H),2.89-2.67(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟2. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽(C28)之合成。
將三氟乙酸(15mL)緩慢添加至C27(3.16g,7.62mmol)及二氯甲 烷(38mL)之溶液中。在將反應混合物在室溫下攪拌2小時之後，在真空中濃縮以提供產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS m/z 315.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.75(m,2H),7.31-7.24(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，3.81(br dd,J=5.1,4.7Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),3.33-3.21(m,2H),3.04(br dd,J=4.9,4.7Hz,2H),2.86(s,2H),2.24(br d,J=14.4Hz,2H),1.82(ddd,J=14.8,13.3,4.5Hz,2H)。
步驟3. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C29)之合成。
將三乙胺(5.3mL,38mmol)添加至C28(來先前步驟，7.62mmol)於乙腈(40mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌數分鐘，隨後逐滴添加C2(於乙腈中之反應溶液，含有9.9mmol)。將該溫度維持於0℃下數分鐘，且然後將反應混合物在室溫下攪拌3天。在真空中去除溶劑，且使用矽膠層析(梯度：於庚烷中之0%至50%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色發泡體形式之產物。產量：3.9g,6.6mmol,87%，經2個步驟。LCMS m/z 635.5[(M+HCOOH)-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.73(m,2H),7.29-7.22(m,4H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6.96-6.85(m,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，低場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=28Hz,2H),3.95-3.64(m,9H),3.26-3.13(m,2H),3.08-2.89(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.55-1.38(m,2H)。
步驟4. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(6)之合成。
將三氟乙酸(25mL)逐滴添加至C29(3.9g,6.6mmol)於二氯甲烷(100mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後在真空中濃縮；將殘餘物溶於乙酸乙酯中，依次使用飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：於庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)提供白色發泡體形式之產物。產量：2.6g,5.5mmol,83%。LCMS m/z 471.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.85-7.78(m,2H),7.51(br dd,J=8.9,8.8Hz,2H),5.30-5.16(m,2H),3.78-3.60(m,6H),3.20-3.02(m,2H),2.94-2.82(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.57-1.38(m,2H)。
使用乙酸乙酯(10mL)及己烷(20mL)使6(1g)結晶，從而提供白色固體產物(熔點為132℃)；經由粉末X射線繞射測得此材料為結晶材料。結晶產量：826mg,83%。LCMS m/z 471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.85-7.78(m,2H),7.51(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),5.30-5.16(m,2H),3.78-3.60(m,6H),3.21-3.01(m,2H),2.95-2.82(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.58-1.38(m,2H)。
實例7 4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(7)
步驟1. 9-{(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基}1-氧雜- 4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4,9-二甲酸4-第三丁基酯(C30)之合成。
將三乙胺(9.28g,91.7mmol)添加至1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸第三丁基酯(4.70g,18.3mmol)於乙腈(60mL)中之0℃溶液中；然後逐滴添加C2(於乙腈中之反應溶液，含有27.5mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌數分鐘。然後升溫至25℃並攪拌15小時，隨後在真空中濃縮並經由矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至100%二氯甲烷)純化。分離出黃色油狀產物(11.2g)，藉由LCMS分析該產物不純；此材料未經額外純化即使用。LCMS m/z 555.1[M+Na+]。
步驟2. 1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C31)之合成。
將C30(來自先前步驟，4.5g,7.4mmol)及矽膠(5.0g)之混合物在150℃下攪拌3.5小時，隨後與針對C30(4.5g,7.4mmol)實施之類似反應合併並經由矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至8%甲醇)純化。獲得褐色油狀產物。產量：2.53g,5.85mmol,40%，經2個步驟。LCMS m/z 433.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(br d,J=8.4Hz,2H),6.88(br d,J=8.5Hz,2H),5.54-5.43(br m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=27.5Hz,2H),3.95-3.79(m,2H),3.81(s,3H),3.79-3.63(m,4H),3.30-3.14(m,2H),2.86(dd,J=4.8,4.5Hz,2H),2.73-2.62(m,2H),2.10-1.91(m,2H),1.50-1.29(m,2H)。
步驟3. 4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C32)之合成。
將苯磺醯氯(61.3mg,0.347mmol)添加至C31(100mg,0.23mmol)於飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)及二氯甲烷(5mL)中之5℃溶液中，且將反應混合物在5℃下攪拌16小時。使用二氯甲烷萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(洗脫劑：3：1石油醚/乙酸乙酯)之製備型薄層層析提供無色膠形式之 產物。產量：116mg,0.203mmol,88%。LCMS m/z 594.9[M+Na+]。
步驟4. 4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(7)之合成。
向C32(203mg,0.354mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL,30mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌10分鐘。經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液至pH約為8來終止反應，且使用二氯甲烷(2×20mL)萃取所得混合物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。經由反相HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：乙腈；梯度：40%至60% B)純化可提供白色固體產物。產量：101mg,0.224mmol,63%。LCMS m/z 452.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78-7.72(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,2H),5.32-5.20(br m,1H),4.05-3.95(br m,1H),3.95-3.8(m,3H),3.79(dd,J=5.1,4.8Hz,2H),3.32-3.13(m,2H),3.10-2.92(br m,2H),2.90-2.72(m,2H),2.34-2.22(br m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.6-1.44(m,2H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
實例8及9 (3S)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(8)及(3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(9)
步驟1. 3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C33)之合成。
使用針對在實例7中自C31合成C32所闡述之方法將3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯轉化成產物。分離出無色膠形式之產物。產量：200mg,0.504mmol,65%。LCMS m/z 296.8[(M-BOC)+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.85(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.58-7.51(m,2H),4.82(br d,J=8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82(dd,J=9.6,5.7Hz,1H),3.60-3.48(m,3H),3.31-3.19(m,2H),1.97(dd,J=13.3,7.6Hz,1H),1.63-1.48(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.44(s,9H)。
步驟2. 3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C34)之合成。
將三氟乙酸(2mL)添加至C33(200mg,0.504mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。在真空中去除溶劑可提供無色膠形式之N-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽，LCMS m/z 297.0[M+H]+。將此材料溶於乙腈(5mL)中，冷卻至0℃，並使用三乙胺(153mg,1.51mmol)處理。在將此溶 液在0℃下攪拌數分鐘之後，逐滴添加C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.755mmol)，且在0℃下繼續攪拌30分鐘。然後將反應混合物升溫至25℃並攪拌18小時，隨後在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：於石油中之1%至34%乙酸乙酯)可提供無色膠形式之產物。產量：180mg,0.314mmol,62%。LCMS m/z 595.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(br d,J=7Hz,2H),7.65-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.23(br d,J=8Hz,2H),6.88(br d,J=8Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.50(AB四重峰，J AB=11.3Hz,△v AB=28Hz,2H),4.01-3.91(m,1H),3.82(s,3H),3.88-3.78(m,1H),3.78-3.62(m,4H),3.59-3.47(m,1H),3.36-3.21(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.72-1.38(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
步驟3. 3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(C35)之合成。
將三氟乙酸(2mL)添加至C34(180mg,0.314mmol)於二氯甲烷(8mL)之0℃溶液中且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後使用飽和碳酸氫鈉水溶液處理直至pH高於7為止。使用乙酸乙酯(5×5mL)萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)上之製備型薄層層析提供無色油狀產物形式之非對映異構體混合物。產量：130mg,0.287mmol,91%。
步驟4. (3S)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(8)及(3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(9)之分離。
經由超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：3：7 2-丙醇/二氧化碳)將化合物C35(130mg,0.287 mmol)分離成其非對映異構體組份。藉由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)進一步純化第一洗脫非對映異構體以提供無色膠形式之8。分離產量：62.0mg,0.137mmol,48%。LCMS m/z 474.8[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.85(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.59-7.52(m,2H),5.30-5.18(br m,1H),4.89-4.77(br m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.90-3.64(m,4H),3.58-3.50(m,1H),3.39-3.19(m,2H),1.99(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),1.75-1.44(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
第二洗脫非對映異構體為9，其亦係以無色膠形式分離。分離產量：67.0mg,0.148mmol,52%。LCMS m/z 475.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.85(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.59-7.52(m,2H),5.29-5.18(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.90-3.79(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.58-3.50(m,1H),3.41-3.21(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.75-1.39(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
藉由以下列方式與C48(參見實例15)之X射線晶體結構測定建立關聯來確立8及9之指示絕對構形：使用此實例中所闡述之方法將C48及其對映異構體C49轉化成8及9之一般結構之試樣。超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5um；移動相A：二氧化碳；移動相B：2-丙醇；梯度：5%至60% B)提供衍生自C48之材料與9之間之清晰關聯(滯留時間為7.44分鐘及7.45分鐘)。同樣，衍生自C49之材料與8展現極類似滯留時間(6.86分鐘及6.87分鐘)。
實例10 4-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(10)
步驟1. 4-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C36)之合成。
將第三丁醇鉀(913mg,8.14mmol)添加至4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(983mg,4.88mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液中且將反應混合物在50℃下加熱2小時。然後添加2-氯-5-環丙基吡啶(250mg,1.63mmol)，且將反應混合物在100℃下攪拌18小時。在真空中去除溶劑之後，使用水(50mL)稀釋殘餘物並使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取；在減壓下濃縮合併之有機層。在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至10%乙酸乙酯)之層析可提供白色固體產物。產量：120mg,0.377mmol,23%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.93(m,1H),7.3-7.21(m,1H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6.62(d,J=8.4Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),3.82-3.72(m,2H),3.34-3.24(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.48(s,9H),0.97-0.90(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。
步驟2. 4-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C37)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C36轉化成C37。分離出無色膠形式之產物。產量：120mg,0.243mmol,64%。
中間體5-環丙基-2-(六氫吡啶-4-基氧基)吡啶三氟乙酸鹽之1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 8.07-8.03(m,1H),7.79(br d,J=8Hz,1H),7.07(d,J=9Hz,1H),3.60-3.45(m,2H),3.43-3.32(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.24-2.13(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.17-1.09(m,2H),0.79-0.72(m,2H)。
化合物C37：LCMS m/z 517.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.92(m,1H),7.30-7.22(m,3H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.55-5.44(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.52(AB四重峰，J AB=11.5Hz,△v AB=26.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.8-3.66(m,4H),3.52-3.39(m,2H),2.06-1.90(m,2H),1.89-1.70(m,3H),0.98-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
步驟3. 4-[(5-環丙基吡啶-2-基)氧基]六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(10)之合成。
將三氟乙酸(5mL)逐滴添加至C37(120mg,0.243mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中，且將反應混合物在30℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並使用乙酸乙酯(20mL)稀釋。將所得混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中並使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取；在減壓下濃縮合併之有機層。在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚：乙酸乙酯)之製備型薄層層析提供無色膠形式之產物。產量：70mg,0.19mmol,78%。LCMS m/z 375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=2.1Hz,1H),7.25(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),5.32-5.19(m,2H),4.01(br d，AB四重峰之一半，J=12Hz,1H),3.88(dd，ABX圖案之一半，J=12,7Hz,1H),3.87-3.70(m,2H),3.57-3.40(m,2H),2.52-2.40(br s,1H),2.07-1.93(m,2H),1.89-1.74(m,3H),0.98-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。
實例11 4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(11)
步驟1. 4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C38)之合成。
使用實例7中針對自C31合成C32所闡述之方法將C31轉化成產物，從而提供無色膠形式之C38。產量：130mg,0.220mmol,79%。LCMS m/z 612.9[M+Na+]。
步驟2. 4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(11)之合成。
將三氟乙酸(2mL,30mmol)添加至C38(190mg,0.322mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中且將反應混合物在25℃下攪拌10分鐘，隨後使用飽和碳酸氫鈉水溶液處理pH約為8。使用二氯甲烷(2×20mL)萃取混合物。且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。經由反相HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：乙腈；梯度：43%至63% B)純化可提供白色固體產物。產量：93.4mg,0.198mmol,61%。LCMS m/z 470.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.52(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,1H),5.31-5.20(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.95-3.83(m,3H),3.80(dd,J=5.0,4.9Hz,2H),3.32-3.14(m,2H),3.11-2.95(m,2H),2.91-2.75(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.6-1.45(m,2H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
實例12 2-[(4-氟苯基)磺醯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(12)
步驟1. 2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,9-二甲酸9-苄基酯2-第三丁基酯(C39)之合成。
將飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)及氯甲酸苄基酯(161mg,0.944mmol)添加至2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸第三丁基酯(200mg,0.786mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在30℃下攪拌18小時。使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)可提供油狀產物。產量：235mg,0.605 mmol,77%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.29(m,5H),5.13(s,2H),3.73-3.60(m,2H),3.48-3.19(m,6H),1.60-1.50(m,2H),1.50-1.28(m,6H),1.45(m,9H)。
步驟2. 2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸苄基酯(C40)之合成。
將三氟乙酸(3mL)添加至C39(235mg,0.605mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中去除溶劑之後，將殘餘物吸收於碳酸氫鈉水溶液(20mL)中並使用二氯甲烷(3×20mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供膠形式之產物。產量：116mg,0.402mmol,66%。LCMS m/z 289.1[M+H]+。
步驟3. 2-[(4-氟苯基)磺醯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸苄基酯(C41)之合成。
將4-氟苯磺醯氯(117mg,0.601mmol)添加至C40(116mg,0.402mmol)於吡啶(2mL)中之溶液中及且將反應混合物在30℃下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物分配於二氯甲烷(20mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間，且在減壓下濃縮有機層。矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)可提供膠形式之產物。產量：140mg,0.314mmol,78%。LCMS m/z 446.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.73(m,2H),7.41-7.29(m,5H),7.22(dd,J=8.8,8.4Hz,2H),5.14(s,2H),3.64-3.54(m,2H),3.44-3.32(m,2H),3.22-3.04(m,1H),3.04-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.65-1.5(m,2H，假設；由水峰遮蔽)，1.44(ddd,J=14,9,4Hz,2H),1.39-1.29(m,2H)。
步驟4. 2-[(4-氟苯基)磺醯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(C42)之合成。
向C41(60.0mg,0.134mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加10%碳載鈀(14.3mg,13.4μmol)，且將混合物在氫氣氛(45psi)及50℃ 下攪拌18小時。在過濾反應混合物之後，使用甲醇(20mL)洗滌濾餅；在真空中濃縮合併之濾液以提供無色膠形式之產物。產量：42.0mg,0.134mmol,100%。LCMS m/z 312.9[M+H]+。
步驟5. 2-[(4-氟苯基)磺醯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C43)之合成。
使用實例7中針對C30之合成所闡述之方法將C42轉化成產物。在此情形下，經由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：3：1石油醚/乙酸乙酯)實施純化以提供膠形式之產物。產量：55mg,93μmol,35%。LCMS m/z 611.0[M+Na+]。
步驟6. 2-[(4-氟苯基)磺醯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(12)之合成。
使用實例11中針對自C38合成11所闡述之方法將C43轉化成產物，只是反應係在0℃下實施。經由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：9：1二氯甲烷/甲醇)實施純化以提供白色固體產物。產量：13mg,28μmol,30%。LCMS m/z 491.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(br dd,J=8.5,5.0Hz,2H),7.23(dd,J=8.5,8.3Hz,2H),5.32-5.20(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.69-3.53(m,2H),3.50-3.31(m,2H),3.16-3.02(m,1H),3.01-2.84(m,2H),2.81-2.69(m,1H),1.80-1.54(m,5H),1.54-1.42(m,2H),1.41-1.31(m,2H)。
實例13 (3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(13)
步驟1. (3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(C44)之合成。
使用實例7中自C31合成C32所闡述之方法將(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯轉化成C44。獲得白色固體產物。產量：100mg,0.257mmol,68%。LCMS m/z 410.9[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(ddd,J=9,7,2Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.36(ddd,J=9,9,7Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.20-2.98(m,4H),2.89-2.80(m,2H),1.44(s,9H)。
步驟2. (3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C45)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C44轉化成C45。中間體(3aR,6aS)-2-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]八氫吡咯并[3,4-c]吡咯三氟乙酸鹽之1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80(ddd,J=9.7,7.3,2.2Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.58(ddd,J=10.0,8.7,7.5Hz,1H),3.60-3.53(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.07-2.96(m, 4H)。在此情形下，經由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：2：1石油醚/乙酸乙酯)實施純化以提供無色膠形式之C45。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：100mg,0.18mmol,69%。LCMS m/z 587.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.64(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.28-7.20(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6.94-6.85(m,2H),5.47-5.37(m,1H),4.58-4.41(m,2H),[3.83(s)及3.81(s)，總共3H],3.77-3.55(m,4H),3.55-3.35(m,2H),3.29-3.05(m,4H),2.95-2.84(m,2H)。
步驟3. (3aR,6aS)-5-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(13)之合成。
使用實例8及9中針對自C34合成C35所闡述之方法將C45轉化成13。分離出無色油狀物形式之產物。產量：40mg,90μmol,50%。LCMS m/z 445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(br dd,J=9.0,7.3Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.42-7.31(m,1H),5.29-5.18(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.42-3.07(m,5H),2.99-2.84(m,2H)。
實例14 4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(14)
步驟1. 4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C46)之合成。
將C23(100mg,0.39mmol)、2-氯-5-氟吡啶(103mg,0.783mmol)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(26.6mg,39.1μmol)及碳酸銫(381mg,1.17mmol)於甲苯(10mL)中之混合物在120℃下加熱3天。然後過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液；矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至10%甲醇)可提供褐色膠形式之產物。產量：135mg,0.384mmol,98%。LCMS m/z 352.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=3.0Hz,1H),7.26(ddd,J=9.2,7.7,3.1Hz,1H),6.57(dd,J=9.3,3.3Hz,1H),3.83(dd,J=6.0,4.1Hz,2H),3.8-3.65(m,2H),3.42(dd,J=5.4,4.8Hz,2H),3.33(s,2H),3.19(br dd,J=12,12Hz,2H),1.91(br d,J=13Hz,2H),1.56-1.45(m,2H),1.46(s,9H)。
步驟2. 4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸 (2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C47)之合成
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C46轉化成C47。中間體4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸)鹽之LCMS，m/z 252.1[M+H]+。在此情形下，使用製備型薄層層析(洗脫劑：3：1石油醚/乙酸乙酯)實施純化以提供淺黃色膠形式之C47。產量：70mg,0.13mmol,68%。LCMS m/z 528.2[M+H]+。
步驟3. 4-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-4,9-二氮雜嫘[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(14)之合成。
將三氟乙酸(1mL)添加至C47(70mg,0.13mmol)於二氯甲烷(5mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。在真空中去除溶劑，且在矽膠上(洗脫劑：2：3石油醚/乙酸乙酯)對殘餘物實施製備型薄層層析。使用反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.225%甲酸；梯度：38%至58% B)進一步純化可提供無色膠形式之產物。產量：33.4mg,82.0μmol,63%。LCMS m/z 408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=2.8Hz,1H),7.31-7.23(m,1H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，6,59(dd,J=9.2,3.1Hz,1H),5.32-5.20(m,1H),4.06-3.77(m,6H),3.49-3.39(m,2H),3.39-3.19(m,4H),2.68-2.38(br s,1H),2.08-1.92(m,2H),1.62-1.48(m,2H)。
實例15 (3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(15)
步驟1. (3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C48)及(3S)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C49)之合成。
如實例7中針對自C31合成C32所闡述來實施3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯與苯磺醯氯之反應。使用矽膠層析(梯度：於庚烷中之20%至50%乙酸乙酯)純化外消旋產物以提供白色固體(2.88g)，然後經由超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3,5μm；洗脫劑：於二氧化碳中之7.5%(1：1甲醇/乙腈)]將其分離成其對映異構體組份。將第一洗脫產物(以展現負(-)旋轉之黏性白色固體獲得)指定為C48。產量：1.35g,3.40mmol,45%。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.86(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.81(d,J=7.9Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J=9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m, 2H),1.97(dd,J=13.4,7.7Hz,1H),1.67-1.49(m,4H),1.48-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
將第二洗脫產物(以展現正(+)旋轉之黏性白色固體獲得)指定為C49。產量：1.15g,2.90mmol,38%。LCMS m/z 395.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.86(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),4.79(d,J=8.0Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.81(dd,J=9.7,5.7Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.97(dd,J=13.4,7.7Hz,1H),1.67-1.49(m,4H),1.47-1.38(m,1H),1.44(s,9H)。
如下所述來確立所展示絕對構形：自二氯甲烷/第三丁基甲醚使此批次C48之一部分重結晶，且經由單晶X射線結構測定來測定其絕對構形：
C48 之單晶X射線結構測定
在室溫下於Bruker APEX繞射儀上實施數據收集。數據收集由ω及Φ掃描組成。
藉由直接方法使用SHELX套裝軟件在空間群P212121中解析結構。隨後藉由全矩陣最小平方方法精修結構。發現所有非氫原子且使用各向異性位移參數精修。
自傅裡葉差分圖(Fourier difference map)發現位於氮上之氫原子且使用限制距離精修。將剩餘氫原子置於所計算位置中且使其在其載體原子上騎行。最終精修包含所有氫原子之各向同性位移參數。
使用似然法(Hooft,2008)且使用PLATON(Spek,2010)來分析絕對結構。結果指示，已正確分配絕對結構。該方法計算得出結構正確之機率為100.0。將Hooft參數報告為0.015且esd為0.09。
最終R指數為4.2%。最終差分傅裡葉揭示並未遺漏或誤置電子密度。
相關晶體、數據收集及精修資訊匯總於表1中。原子坐標、鍵長、鍵角及位移參數列示於表2-5中。
軟體及參考文獻
SHELXTL，5.1版，Bruker AXS, 1997。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler及J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457。
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard及H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341。
R. W. W. Hooft, L. H. Straver及A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103。
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。
步驟2. (3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C50)之合成。
在0℃下，向C48(1.5g,3.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；227mg,5.67mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加碘甲烷(1.61g,11.3mmol)，且繼續攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液，且使用乙酸乙酯將水層萃取三次。藉由硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供產物。產量：1.53g,3.73mmol,98%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.8.0-7.76(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,2H),4.73-4.64(m,1H),3.78(dd,J=10.2,7.4Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),3.55(dd,J=10,2,4.9Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.76(s,3H),1.87(dd,J=13.5,9.1Hz,1H),1.63-1.54(m,3H),1.44(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.37(br ddd,J=13,10,4Hz,1H)。
步驟3. (3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C51)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C50轉化成C51。在此情形下，經由矽膠層析(梯度：於庚烷中之0%至60%乙酸乙酯)實施純化以提供無色油狀產物。產量：1.7g,2.9mmol,77%。LCMS m/z 609.4[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82-7.78(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.23(br d,J=8.7Hz,2H),6.87(br d,J=8.6Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.49(AB四重峰，高場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=28.4Hz,2H),3.85-3.62(m,5H),3.81(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.34-3.17(m,2H),2.77(s,3H),1.85(dd,J=13.5,9.1Hz,1H),1.71-1.53(m,3H),1.46(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),1.38(ddd,J=13.5,11.2,4.4Hz,1H)。
步驟4. (3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(15)之合成。
將三氟乙酸(10.8mL)逐滴添加至C51(1.7g,2.9mmol)於二氯甲烷(30mL)中之0℃溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。在真空中去除溶劑之後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中並使用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使用乙酸乙酯萃取水層，且藉由硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：於庚烷中之0%至80%乙酸乙酯)提供白色固體產物。產量：1.06g,2.27mmol,78%。LCMS m/z 467.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.77(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.57-7.51(m,2H),5.28-5.18(m,1H),4.74-4.65(m,1H),3.98(dd，ABX圖案之一半，J=12.5,3.3Hz,1H),3.89-3.69(m,3H),3.80(dd,J=10.3,7.4Hz,1H),3.62-3.54(m,1H),3.38-3.19(m,2H),2.77(s,3H),2.4-2.0(v br s,1H),1.94-1.81(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.48(br dd,J=13,6Hz,1H),1.45-1.34(m,1H)。
實例16 4-羥基-4-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(16)
步驟1.4-羥基-4-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸第三丁基 酯(C52)之合成。
使用實例7中針對自C31合成C32所闡述之方法將4-(胺基甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯轉化成C52。經由製備型薄層層析(洗脫劑：10：1二氯甲烷/甲醇)純化可提供無色膠形式之產物。產量：127mg,0.343mmol,79%。LCMS m/z 393.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.84(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),5.10(br t,J=6.6Hz,1H),3.83-3.70(m,2H),3.17(br dd,J=12,11Hz,2H),2.92(br d,J=6Hz,2H),2.16(br s,1H),1.63-1.54(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟2. 4-羥基-4-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C53)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C52轉化成C53。在此情形下，經由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：1：1乙酸乙酯/石油醚)實施純化以提供無色膠形式之產物。產量：60mg,0.11mmol,58%，經3個步驟。LCMS m/z 569.1[M+Na+]。
步驟3. 4-羥基-4-{[(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(16)之合成。
使用實例1中針對自C12合成1所闡述之方法將C53轉化成16。經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.1%鹽酸水溶液；移動相B：乙腈；梯度：28%至48% B)純化可提供白色固體產物。產量：23mg,54μmol,49%。LCMS m/z 449.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.85(br d,J=7Hz,2H),7.59(br dd，ABX圖案之一半，J=7,7Hz,1H),7.53(br dd，ABX圖案之一半，J=7,7Hz,2H),5.87-5.69(m,1H),5.33-5.20(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.92-3.74(m,3H),3.39-3.16(m,2H),1.74-1.38(m,4H)。
實例17 4-(4-氟苄基)-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(17)
步驟1. 4-(4-氟苄基)-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C54)之合成。
將C22(100mg,0.370mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(119mg,0.629mmol)及碳酸銫(241mg,0.740mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在100℃下攪拌64小時。然後過濾反應混合物並在真空中濃縮；藉由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物，從而提供無色膠形式之產物。產量：42mg,0.11mmol,30%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.21(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，7.04(br dd,J=8.7,8.5Hz,2H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.82-3.67(m,2H),3.14-3.03(m,2H),3.07(s,2H),1.84-1.74(m,2H),1.44(s,9H),1.42-1.32(m,2H)。
步驟2. 4-(4-氟苄基)-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C55)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C54轉化成C55。經由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：1：1乙酸乙酯/石油醚)實 施純化以提供無色膠形式之產物。產量：48mg,87μmol,78%，經2個步驟。LCMS m/z 577.3[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.19(m,4H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，7.04(br dd,J=8.7,8.4Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),5.50-5.40(m,1H),4.64-4.40(m,4H),4.22(s,2H),3.96-3.78(m,2H),3.81(s,3H),3.78-3.63(m,2H),3.24-2.97(m,4H),1.91-1.73(m,2H),1.44-1.28(m,2H)。
步驟3. 4-(4-氟苄基)-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(17)之合成。
使用實例8及9中針對自C34合成C35所闡述之方法將C55轉化成17。經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.225%甲酸；梯度：30%至50% B)純化可提供無色膠形式之產物。產量：15.4mg,35.4μmol,41%。LCMS m/z 435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.21(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，7.05(br dd,J=8.5,8.5Hz,2H),5.29-5.18(m,1H),4.66-4.49(m,2H),4.23(s,2H),4.02-3.95(m,1H),3.93-3.79(m,3H),3.28-3.11(m,2H),3.09(s,2H),1.93-1.80(m,2H),1.46-1.35(m,2H)。
實例18 2-乙基-4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(18)
步驟1. 4-({[(4-氟苯基)磺醯基]胺基}甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C56)之合成。
將4-氟苯磺醯氯(2.21g,11.4mmol)逐份添加至4-(胺基甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.95g,12.8mmol)及三乙胺(4.7mL,33.7mmol)於二氯甲烷(150mL)中之0℃溶液中且將反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。然後使用二氯甲烷(100mL)稀釋並依次使用水(200mL)及飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)中；添加庚烷(100mL)以使得固體沈澱。蒸發掉溶劑以提供白色固體產物。產量：4.3g,11.1mmol,97%。LCMS m/z 387.4[M-H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.91-7.86(m,2H),7.22(br dd,J=8.6,8.5Hz,2H),5.2-4.9(v br s,1H),3.87-3.67(m,2H),3.24-3.09(m,2H),2.92(s,2H),2.12-1.94(br s,1H),1.63-1.55(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟2. 2-乙基-4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C57)之合成。
將1,2-二溴丁烷(0.14mL,1.2mmol)添加至C56(150mg,0.386 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中。添加碳酸鉀(330mg,2.4mmol)，且將反應混合物在100℃下加熱1小時。然後冷卻至室溫並使用額外1,2-二溴丁烷(0.14mL,1.2mmol)處理，隨後使用碳酸鉀(330mg,2.4mmol)處理。使反應溫度升至110℃保持1小時，隨後將反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間。依次使用水(50mL)及飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：於庚烷中之0%至60%乙酸乙酯)提供無色、黏性油狀產物。產量：115mg,0.260mmol,67%。LCMS m/z 465.5[M+Na+]。
步驟3. 2-乙基-4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酸酯(18)之合成。
將三氟乙酸(0.40mL,5.2mmol)添加至C57(115mg,0.260mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮並與二氯甲烷(5mL)及三乙胺(1.5mL,11mmol)混合。在單獨燒瓶中，依次使用碳酸雙(五氟苯基)酯(102mg,0.259mmol)及三乙胺(1.8mL,13mmol)處理C1(65.0mg,0.260mmol)於四氫呋喃(2mL)中溶液，且將此反應液在室溫下攪拌1小時。將含有去保護C57之溶液添加至碳酸酯反應混合物中，且繼續在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物分配於乙酸乙酯(100mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)之間，且使用硫酸氫鈉水溶液(1M,60mL)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得黏性油狀物吸收於二氯甲烷(5mL)中；在室溫下添加三氟乙酸(2mL)，同時攪拌反應混合物。將反應混合物再攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮；將殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)中並再次濃縮。經由反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：35%至55% B)實施純化 以提供產物。產量：12.3mg,24.7μmol,10%。LCMS m/z 499.2[M+H]+。滯留時間：2.79分鐘[分析型HPLC管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性，4.0分鐘；流速：2mL/分鐘]。
實例19、20及21 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3-五氟-4-羥基丁烷-2-基酯(19)；4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3-五氟-4-羥基丁烷-2-基酯ENT-1(20)；及4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3-五氟-4-羥基丁烷-2-基酯ENT-2(21)
步驟1. 2,2,4,4,4-五氟丁烷-1,3-二醇(C58)之合成。
將正丁基鋰(2.5M溶液於己烷中；23.9mL,59.8mmol)逐滴添加至1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(4.90g,29.2mmol)於四氫呋喃(40mL)中之-78℃溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然後升溫至0℃並攪拌1小時。以逐份方式添加多聚甲醛(8.7g,0.29mol)，且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(50mL)，隨後添加硼氫化鈉(3.7g,98mmol){注意：放熱反應，伴有氣體逸出！}；在添加過程中，在冰浴中冷卻反應混合物以控制反應。在完成添加後，在室溫下繼續攪拌過夜，隨後經由添加1M鹽酸水溶液來終止反應{注意：氣體逸出}。使用乙酸乙酯萃取所得混合物，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供黃褐色油狀產物。產量：4.5g,25mmol,86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.50-4.38(m,1H),4.14-4.02(m,1H),4.00-3.89(m,1H)。
步驟2. 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1,3,3-五氟丁-2-醇(C59)之合成。
將N,N-二甲基甲醯胺(5mL)添加至C58(6.30g,35.0mmol)及1H- 咪唑(2.62g,38.5mmol)於二氯甲烷(60mL)中之0℃溶液中。然後逐份引入第三丁基(二甲基)矽烷基氯(5.27g,35.0mmol)，且將反應混合物升溫至室溫並攪拌4天。添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，且使用二氯甲烷(2×30mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；矽膠層析(洗脫劑：於石油醚中之5%乙酸乙酯)可提供黃色油狀產物。產量：3.0g,10mmol,29%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.44-4.31(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.57-3.46(m,1H),0.92(s,9H),0.13(s,6H)。
步驟3.碳酸4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1,3,3-五氟丁-2-基酯五氟苯基酯(C60)之合成。
將碳酸雙(五氟苯基)酯(158mg,0.401mmol)添加至C59(118mg,0.401mmol)於乙腈(4mL)中之0℃溶液中。將三乙胺(122mg,1.20mmol)逐滴添加至反應混合物中，在冰浴中簡單攪拌，且然後升溫至25℃並攪拌2小時。C60之反應溶液直接用於下列步驟中。
步驟4. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1,3,3-五氟丁-2-基酯(C61)之合成。
將三乙胺(118mg,1.17mmol)添加至C28(100mg,0.233mmol)於乙腈(5mL)中之0℃溶液中。在數分鐘之後，將C60(來自先前步驟之反應溶液；0.401mmol)逐滴添加至0℃混合物中，在冰浴中攪拌數分鐘，在28℃下攪拌20小時，且然後冷卻至0℃。製備第二批C60(使用與上述步驟3相同之規模及方法；0.401mmol)並添加至0℃反應混合物中，升溫至室溫並攪拌過夜。在真空中去除揮發物之後，使用製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：3.：1石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色固體產物。產量：120mg,0.189mmol,81%。藉由1H NMR分析判斷，此材料係旋轉異構體之混合物。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.87-7.80(m,2H),7.36(br dd,J=8.7,8.7Hz,2H),5.84-5.70(m,1H),4.63-4.54(m,1H),3.97-3.77(m,5H),3.3-3.15(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，3.02-2.95(m,2H),2.86-2.78(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.61-1.45(m,2H),[0.93(s)及0.90(s)，總共9H],[0.12(s),0.10(s)及0.08(s)，總共6H]。
步驟5. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3-五氟-4-羥基丁烷-2-基酯(19)之合成。
將三氟乙酸(4mL)及水(1mL)逐滴添加至C61(120mg,0.189mmol)於二氯甲烷(6mL)中之0℃溶液中且將反應混合物在28℃下攪拌3小時。然後在真空中濃縮並分配於乙酸乙酯(50mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間；使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20mL)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)之製備型薄層層析提供無色膠形式之產物。產量：73mg,0.14mmol,74%。LCMS m/z 521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(br dd,J=8.8,5.0Hz,2H),7.37(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),5.86-5.73(m,1H),3.91-3.72(m,6H),3.3-3.17(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。
步驟6. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3-五氟-4-羥基丁烷-2-基酯ENT-1(20)及4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3-五氟-4-羥基丁烷-2-基酯ENT-2(21)之分離。
經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OD,3μm；梯度：於二氧化碳中之5%至40%(2-丙醇，含有0.05%二乙胺)]將外消旋物19分離成其對映異構體組份。第一洗脫對映異構體為20，其係以無色膠形式獲得。分離產量：19.9mg,38.2μmol,27%。LCMS m/z 521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(br dd,J=8.7,5.1Hz,2H),7.37(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),5.86-5.73(m,1H),3.91-3.72(m,6H),3.3-3.17(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.61-1.47(m,2H)。經由超臨界流體層析獲得之滯留時間：3.97分鐘(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OD-3,4.6mm×150mm I.D.,3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.05%二乙胺之2-丙醇；梯度：5%至40% B；流速：2.5mL/分鐘)。
第二洗脫非對映異構體為21，其亦係以無色膠形式分離。分離產量：19.6mg,37.6μmol,27%。LCMS m/z 521.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87-7.81(m,2H),7.41-7.33(m,2H),5.85-5.73(m,1H),3.91-3.72(m,6H),3.3-3.17(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，3.01-2.94(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。經由超臨界流體層析獲得之滯留時間：4.38min(分析條件與針對20所闡述者相同)。
實例22 4-(嗎啉-4-基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(22)
步驟1. 4-(嗎啉-4-基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯(C62)之合成。
使用實例7中針對自C31合成C32所闡述之方法使C23與嗎啉-4-磺醯氯進行反應，從而提供無色膠形式之產物。產量：100mg,0.247mmol,63%。LCMS m/z 428.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.81-3.70(m,8H),3.29-3.21(m,6H),3.15(br dd,J=12,12Hz,2H),3.06(s,2H),1.95-1.86(m,2H),1.52-1.41(m,2H),1.46(s,9H)。
步驟2. 4-(嗎啉-4-基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C63)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C62轉化成C63。中間體4-(嗎啉-4-基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽之LCMS：m/z 306.0[M+H]+。在此情形下，使用製備型薄層層析(洗脫劑：1：1石油醚/乙酸乙酯)實施純化以提供無色膠形式之C63。產量：90.0mg,0.155mmol,65%。LCMS m/z 603.9[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.52-5.41(m,1H),4.50(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=28.2 Hz,2H),3.95-3.80(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.64(m,8H),3.28-3.16(m,8H),3.07-3.00(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.50-1.40(m,2H)。
步驟3. 4-(嗎啉-4-基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(22)之合成。
使用實例8及9中針對自C34合成C35所闡述之方法將C63轉化成22。經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.225%甲酸；梯度：25%至45% B)純化可提供無色膠形式之產物。產量：33.4mg,72.3μmol,47%。LCMS m/z 462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.32-5.21(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.96-3.82(m,3H),3.82-3.69(m,6H),3.34-3.18(m,8H),3.07(s,2H),2.34-2.21(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.6-1.42(m,2H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
實例23 3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(23)
步驟1. 3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(C64)之合成。
將1-(溴甲基)-4-氟苯(134mg,0.709mmol)於乙腈(3mL)中之溶液緩慢添加至3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯(150mg,0.706mmol)及碳酸鉀(293mg,2.12mmol)於乙腈(12mL)中之室溫混合物中且將反應混合物在25℃下攪拌16小時。然後過濾，且在真空中濃縮濾液；矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)可提供無色膠形式之產物。產量：226mg,0.705mmol，定量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.24(m,2H),6.99(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),4.26-4.03(m,2H),3.43(s,2H),2.58(dd,J=10.7,2.3Hz,2H),2.36-2.16(m,2H),1.93-1.78(m,4H),1.47(s,9H)。
步驟2. 3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C65)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C64轉化成C65。中間體3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷雙(三氟乙酸)鹽之LCMS：m/z 221.1[M+H]+。在此情形下，經由矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至5%甲醇)實施純化以提供無色膠形式之C65。產量：150mg,0.302mmol,88%，經2個步驟。LCMS m/z 497.2[M+H]+。
步驟3. 3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(23)之合成。
使用實例7中針對自C32合成7所闡述之方法將C65轉化成至23。在此情形下，經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.225%甲酸；梯度：10%至30% B)實施純化以提供無色膠形式之產物。產量：75mg,0.199mmol,66%。LCMS m/z 377.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.23(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，7.01(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),5.33-5.22(m,1H),4.31-4.21(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.49-3.43(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.38-2.20(m,3H),2.00-1.84(m,4H)。
實例24 4-羥基-4-{[甲基(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(24)
步驟1. 4-羥基-4-[(甲基胺基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C66)之合成。
將甲胺(於四氫呋喃中之2M溶液；0.245mL,0.490mmol)添加至1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁基酯(95mg,0.44mmol)於乙醇(2mL)中之溶液中且將反應混合物加熱至80℃保持20小時。在真空中濃縮可提供油狀產物(105mg)；此材料未經額外純化即用於下列步驟中。
步驟2. 4-羥基-4-{[甲基(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C67)之合成。
向C66(來自先前步驟；105mg,0.44mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(0.110mL,0.862mmol)及碳酸鉀(119mg,0.861mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，隨後在真空中濃縮；矽 膠層析(洗脫劑：乙酸乙酯)可提供膠形式之產物。產量：115mg,0.299mmol,68%，經2個步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82-7.77(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.58-7.52(m,2H),3.95-3.81(m,2H),3.24-3.10(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.90(s,3H),1.70-1.61(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟3. 4-羥基-4-{[甲基(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C68)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C67轉化成C68。中間體N-[(4-羥基六氫吡啶-4-基)甲基]-N-甲苯磺醯胺三氟乙酸鹽之LCMS：m/z 285.0[M+H]+。在此情形下，經由矽膠層析(梯度：於石油醚中之40%至60%乙酸乙酯)實施純化，從而提供無色膠形式之C68。藉由1H NMR分析判斷，此產物係非對映異構體之混合物。產量：130mg,0.232mmol,78%，經2個步驟。LCMS m/z 583.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(br d,J=8Hz,2H),7.67-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.92-6.84(m,2H),5.55-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，高場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=29Hz,2H),4.07-3.90(m,2H),3.85-3.65(m,2H),[3.82(s)及3.77(s)，總共3H],3.37-3.22(m,2H),3.01-2.79(m,2H),[2.91(s)及2.87(s)，總共3H],1.75-1.64(m,2H),1.55-1.43(m,2H)。
步驟4. 4-羥基-4-{[甲基(苯基磺醯基)胺基]甲基}六氫吡啶-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(24)之合成。
將三氟乙酸(1.2mL,16mmol)逐滴添加至C68(130mg,0.232mmol)於乙腈(5mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至混合物達成pH大約為8為止。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供灰白色固體；經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225% 甲酸水溶液；移動相B：乙腈；梯度：30%至50% B)純化可提供產物。產量：51.6mg,0.117mmol,50%。LCMS m/z 463.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.77(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,2H),5.31-5.21(m,1H),4.05-3.92(m,3H),3.90-3.81(m,1H),3.41-3.22(m,2H),3.04-2.93(m,2H),2.90(s,3H),2.84-2.74(br s,1H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.46(m,2H)。
實例25 4-(4-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(25)
步驟1. 4-(4-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(C69)之合成。
向六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200mg,1.07mmol)及碳酸鉀(445mg,3.22mmol)於乙腈(8mL)中之30℃溶液中以逐滴方式添加1-(溴甲基)-4-氟苯(203mg,1.07mmol)於乙腈(2mL)中之溶液。將反應混合物在30℃下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮並經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)純化以提供無色膠形式之產物。產量：250mg,0.849mmol,79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28(br dd,J=8.2,5.5Hz,2H),7.01(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),3.47(s, 2H),3.43(br dd,J=5,5Hz,4H),2.37(br dd,J=5,5Hz,4H),1.46(s,9H)。
步驟2. 4-(4-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C70)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C69轉化成C70。在此情形下，使用製備型薄層層析(洗脫劑：3：1石油醚/乙酸乙酯)實施純化以提供無色膠形式之產物。產量：71mg,0.15mmol,74%，經2個步驟。LCMS m/z 471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.22(m,4H),7.01(br dd,J=8.8,8.7Hz,2H),6.88(br d,J=8.8Hz,2H),5.53-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=27.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.76(dd，ABX圖案之一半，J=11.1,4.0Hz,1H),3.69(dd，ABX圖案之一半，J=11.2,7.0Hz,1H),3.60-3.45(m,4H),3.50(s,2H),2.51-2.36(m,4H)。
步驟3. 4-(4-氟苄基)六氫吡嗪-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(25)之合成。
將三氟乙酸(1mL)添加至C70(61mg,0.13mmol)於二氯甲烷(4mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，隨後經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來鹼化至pH 7，並使用二氯甲烷(2×10mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。製備型薄層層析(洗脫劑：10：1二氯甲烷/甲醇)提供無色膠形式之產物。產量：24.2mg,69.1μmol,53%。LCMS m/z 351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28(br dd,J=8.2,5.6Hz,2H),7.02(br dd,J=8.7,8.7Hz,2H),5.30-5.20(m,1H),4.00(br dd，ABX圖案之一半，J=12,3Hz,1H),3.86(dd，ABX圖案之一半，J=12.4,6.8Hz,1H),3.63-3.43(m,4H),3.49(s,2H),2.52-2.34(m,4H)。
實例26 4-(異喹啉-1-基氧基)六氫吡烷-1-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯三氟乙酸鹽(26)
將4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(30.2mg,0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液添加至反應小瓶中之1-氯異喹啉(24.5mg,0.15mmol)中。添加第三丁醇鉀(於四氫呋喃中之1M溶液；0.45mL,0.45mmol)，且將反應混合物在60℃下振盪18小時，然後在100℃下振盪1小時。然後將其分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)與乙酸乙酯(2.4mL)之間並實施渦旋，隨後離心以破裂乳液。經由裝填有硫酸鈉(約1g)之固相萃取柱(6mL)洗脫有機層；重複此萃取程序兩次，且在真空中濃縮合併之洗脫液。添加三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1：1,1mL)之混合物，且將反應混合物在室溫下振盪2.5小時，隨後在真空中濃縮並在渦旋下溶於1,2-二氯乙烷(2.4mL)中。將此材料裝載於SCX(強陽離子交換劑)固相萃取柱(Silicycle,6mL,1g)上；使用甲醇及1,2-二氯乙烷(1：1；2×2.4mL)之混合物沖洗小瓶。使用甲醇(5mL)洗脫柱，隨後使用三乙胺於甲醇中之溶液(1M,7.5mL)洗脫經去保護中間體。在真空中濃縮含有期望材料之部分，且使用甲苯(2×1mL)使殘餘物共沸以去除痕量甲醇。將殘餘物溶於二氯甲烷(0.5mL)中。
如下所述單獨製備C2之粗製溶液：將碳酸雙(五氟苯基)酯(1.89g,4.80mmol)及三乙胺(13.4ml,96.1mmol)添加至C1(1.23g,4.91mmol)於四氫呋喃(15mL)中之攪拌溶液中。添加足夠四氫呋喃以使總體積達到32mL，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將一部分此 粗製C2溶液(1.0mL,0.15mmol C2及3mmol三乙胺)添加至上文所製得之經去保護胺溶液中，且將反應混合物在室溫下振盪過夜。然後將其分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)與乙酸乙酯(2.4mL)之間並實施渦旋。經由裝填有硫酸鈉(約1g)之固相萃取柱(6mL)洗脫有機層；重複此萃取程序兩次，且在真空中濃縮合併之洗脫液。使用三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1：1,1mL)之混合物處理此材料並在室溫下振盪1小時，隨後在真空中濃縮並使用反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：20%至100% B)純化以提供產物。產量：2.5mg,6.5μmol,4%。LCMS m/z 385.1[M+H]+。滯留時間：3.01分鐘[分析型HPLC條件-管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性，4.0分鐘；流速：2mL/分鐘]。
實例27 3-(吡啶-2-基胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(27)
步驟1. 3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C71)之合成。
將氯甲酸丙-2-烯-1-基酯(9.87g,81.9mmol)添加至3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(14.0g,54.6mmol)於飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)及四氫呋喃(100mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在22℃下攪拌16小時，隨後過濾且使用乙酸乙酯洗滌濾餅。使用乙酸乙酯(2×200mL)萃取來自合併之濾液之水層，且使用飽和氯化銨溶液(3×100mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供黃色油狀產物，其在室溫下靜置後發生固化。產量：18.3g,53.8mmol,98%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.98-5.85(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.56(br d,J=4.6Hz,2H),4.38-4.28(m,1H),4.00(dd,J=9.5,5.6Hz,1H),3.67(br dd,J=9.7,4.0Hz,1H),3.66-3.52(m,2H),3.37-3.24(m,2H),2.13(dd,J=13.3,7.6Hz,1H),1.72-1.49(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.46(s,9H)。
步驟2. 3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C72)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C71轉化成C72。分離出淺黃色油狀產物。產量：12.6g,24.2mmol,89%，經2個步驟。LCMS m/z 539.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(br d,J=8.5Hz,2H),6.88(br d,J=8.7Hz,2H),5.98-5.85(m,1H),5.53-5.41(m,1H),5.35-5.26(m,1H),5.26-5.19(m,1H),5.00-4.89(m,1H),4.62-4.50(m,3H),4.46(d，AB四重峰之一半，J=11.7Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.85-3.62(m,4H),3.81(s,3H),3.41-3.25(m,2H),2.19-2.06(m,1H),1.78-1.46(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
步驟3. 3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C73)之合成。
將乙酸鈀(II)(520mg,2.32mmol)添加至C72(12.6g,24.2mmol)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(7.62g,48.8mmol)及三苯基膦(1.92g,7.32mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至35℃保持5小時，隨後在真空中濃縮並經由矽膠層析(梯度：於石油中之0%至100%乙酸乙酯，隨後係於二氯甲烷中之0%至10%甲醇之梯度)純化以提供橙色固體產物。產量：9.40g,21.7mmol,90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(br d,J=8.5Hz,2H),6.87(br d,J=8.5Hz,2H),5.53-5.41(m,1H),4.50(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=26.7Hz,2H),4.02-3.94(m,1H),3.87-3.62(m,4H),3.80(s,3H),3.42-3.17(m,4H),2.18-2.05(m,1H),1.86-1.59(m,4H),1.55-1.46(m,1H)。
步驟4. 3-(吡啶-2-基胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C74)之合成。
將C73(100mg,0.231mmol)、2-氯吡啶(52.5mg,0.462mmol)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(15.8mg,23.2μmol)及碳酸銫(226mg,0.694mmol)於甲苯(9mL)中之混合物在130℃下加熱18小時。過濾反應混合物，在真空中濃縮，且實施製備型薄層層析(洗脫劑：乙酸乙酯)，隨後實施第二製備型薄層層析純 化[洗脫劑：(1：1乙酸乙酯/石油醚)，含有0.5%氫氧化銨]以提供淺黃色膠形式之產物。產量：36mg,71μmol,31%。LCMS m/z 532.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=4Hz,1H),7.43(dd,J=8,8Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.88(br d,J=8Hz,2H),6.64-6.59(m,1H),6.38(d,J=8Hz,1H),5.53-5.43(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.55(d，AB四重峰之一半，J=12Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),4.19-4.12(m,1H),3.81(s,3H),3.8-3.65(m,4H),3.44-3.31(m,2H),2.27-2.15(m,1H),1.85-1.51(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
步驟5. 3-(吡啶-2-基胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(27)之合成。
將三氟乙酸(1mL)添加至C74(18mg,35μmol)於二氯甲烷(2mL)中之0℃溶液中。將反應混合物攪拌45分鐘，隨後使用碳酸氫鈉水溶液(10mL)處理並使用二氯甲烷(3×15mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮；經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225%甲酸水溶液；移動相B：乙腈；梯度：8%至28% B)純化可提供白色固體產物。產量：10.0mg,25.7μmol,73%。LCMS m/z 389.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)，特徵峰：δ 7.93(br d,J=5Hz,1H),7.42(br dd,J=8,7Hz,1H),6.59-6.52(m,2H),5.33-5.24(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.14(dd,J=9,6Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.81-3.67(m,4H),2.26(dd,J=13,8Hz,1H)。
實例28 4-(4-氟苄基)-1-氧雜-3-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯3,3-二氧化物(28)
步驟1. 4-({[(氯甲基)磺醯基]胺基}甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C75)之合成。
將吡啶(3.0mL,37mmol)添加至4-(胺基甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2g,8.7mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中，且將反應混合物冷卻至0℃。然後經25分鐘逐滴添加氯甲磺醯氯(0.930mL,10.2mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後升溫至室溫並攪拌2天。在真空中去除溶劑之後，將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間。使用二氯甲烷萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(洗脫劑：於庚烷中之50%、然後75%、然後90%之乙酸乙酯)提供黏性黃色固體產物。產量：851mg,2.48mmol,28%。LCMS m/z 341.5[M-H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.28(br t,J=6.2Hz, 1H),4.58(s,2H),3.83(br ddd,J=13.6,4,4Hz,2H),3.24-3.15(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.56(ddd,J=13.5,11.1,4.7Hz,2H),1.46(s,9H)。
步驟2. 1-氧雜-3-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯3,3-二氧化物(C76)之合成。
將C75(360mg,1.05mmol)於四氫呋喃(7mL)中之溶液冷卻至0℃並使用氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液；109mg,2.72mmol)處理。在將反應混合物在室溫下攪拌兩天之後，添加額外氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液；109mg,2.72mmol)，並繼續在室溫下攪拌2天。添加飽和氯化銨水溶液，且使用乙酸乙酯稀釋混合物；使用乙酸乙酯萃取水層，且使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(梯度：於庚烷中之25%至50%乙酸乙酯)之層析可提供白色固體產物。產量：430mg，假設定量。GCMS m/z 306.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.67(s,2H),4.63(br t,J=7Hz,1H),3.99-3.81(m,2H),3.45(br d,J=7Hz,2H),3.06(br dd,J=12,11Hz,2H),2.08-1.92(m,2H),1.49(ddd,J=14.0,11.8,4.7Hz,2H),1.47(s,9H)。
步驟3. 4-(4-氟苄基)-1-氧雜-3-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯3,3-二氧化物(C77)之合成。
使用1-(溴甲基)-4-氟苯(63μL,0.51mmol)處理C76(100mg,0.326mmol)、碘化鈉(74mg,0.49mmol)、碳酸銫(319mg,0.979mmol)及乙腈(3mL)之混合物並在室溫下攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾反應混合物，且使用乙腈沖洗過濾墊。在真空中濃縮合併之濾液，且經由矽膠層析(1號-梯度：於庚烷中之10%至33%乙酸乙酯；2號-使用二氯甲烷作為洗脫劑，隨後係於庚烷中之5%至33%乙酸乙酯之梯度)純化殘餘物兩次以提供白色固體產物。產量：128mg,0.309mmol,95%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.27(m,2H),7.07 (br dd,J=8.6,8.6Hz,2H),4.68(s,2H),4.27-4.17(br s,2H),3.74-3.59(m,2H),3.14-2.99(m,4H),2.04-1.88(m,2H),1.43(s,9H),1.33(ddd,J=14.1,11.3,4.6Hz,2H)。
步驟4. 4-(4-氟苄基)-1-氧雜-3-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯3,3-二氧化物(C78)之合成。
使用實例8及9中針對自C33合成C34所闡述之方法將C77轉化成C78。中間體4-(4-氟苄基)-1-氧雜-3-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷3,3-二氧化物三氟乙酸鹽之1H NMR(400MHz,CD3OD),δ 7.44-7.38(m,2H),7.11(br dd,J=8.8,8.8Hz,2H),4.82(s,2H),4.26(br s,2H),3.24-3.17(m,2H),3.23(s,2H),3.17-3.08(m,2H),2.34-2.26(m,2H),1.58(ddd,J=15,13,5Hz,2H)；LCMS m/z 315.3[M+H]+。在此情形下，經由層析在矽膠上(洗脫劑：於庚烷中之10%、然後25%、然後50%之乙酸乙酯)實施純化，從而提供黏性白色固體C78。產量：156mg,0.264mmol,85%。LCMS m/z 613.1[M+Na+]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(br dd,J=8.6,5.3Hz,2H),7.26-7.16(br m,2H),7.07(br dd,J=8.6,8.6,2H),6.91-6.81(br m,2H),5.49-5.38(m,1H),4.73-4.63(m,2H),4.55-4.39(m,2H),4.33-4.14(m,2H),3.88-3.7(m,2H),3.81(s,3H),3.73(dd，ABX圖案之一半，J=11.1,3.8Hz,1H),3.65(dd，ABX圖案之一半，J=11.1,7.2Hz,1H),3.22-2.99(m,4H),2.12-1.91(m,2H),1.40-1.23(m,2H)。
步驟5. 4-(4-氟苄基)-1-氧雜-3-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯3,3-二氧化物(28)之合成。
將三氟乙酸(1mL)逐份添加至C78(151mg,0.256mmol)於二氯甲烷(4mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮，且將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之 間。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，並在矽膠上(洗脫劑：於庚烷中之10%、然後25%、然後50%之乙酸乙酯)實施層析以提供黏性白色固體產物。產量：109mg,0.232mmol,91%。LCMS m/z 471.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(br dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.08(br dd,J=8.6,8.5Hz,2H),5.27-5.17(m,1H),4.74-4.63(m,2H),4.34-4.13(m,2H),3.98(dd，ABX圖案之一半，J=12.5,3.3Hz,1H),3.92-3.73(m,3H),3.27-3.01(m,4H),2.15-1.96(m,2H),1.43-1.3(m,2H)。
實例29 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-3-羥基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(29)
將MicroCyp®反應緩衝液混合物(Codexis；519.0mg)與去離子水(28.1mL)混合以提供含有NADP+、葡萄糖、葡萄糖去氫酶及磷酸鉀之緩衝溶液。將化合物6(6.0mg,13μmol)溶於二甲基亞碸(0.72mL)及緩衝溶液(0.24mL)之混合物中。
使用上文製得之緩衝溶液(27.4mL)處理MCYP-P1.2-B12(Codexis；6.8mg,0.72nmol/mg)，隨後使用上文製得之6之溶液進行處理。將反應混合物分成兩半(各14.2mL)並轉移至兩個25mL玻璃小瓶中；使反應混合物對空氣開放並並在定軌振盪器(30℃,225rpm)上振盪24小時。合併之反應混合物含有： [MCYP-P1.2-B12]=0.24mg/mL(0.17μM,6.8mg,4.89nmol)
[6]=0.21mg/mL(0.44mM,6.0mg,13μmol)
2.5%二甲基亞碸
[NADP+]=0.75mg/mL(0.99mM,21.5mg,28.1μmol)
[葡萄糖]=3.55mg/mL(19.7mM,100.8mg,559.7μmol)
[葡萄糖去氫酶]=0.39mg/mL(11.2mg)
0.1M磷酸鉀緩衝液，pH 8.0
在24小時之後，合併粗製反應混合物並經由反相HPLC(管柱：Phenomenex Luna(2)C18,5μm；移動相A：0.1%甲酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.1%甲酸；梯度：50%至100% B)純化以提供固體產物(3.0mg)，該產物假定為非對映異構體之混合物。1維及2維NMR光譜研究確立如針對29所展示之氧化之區域化學。1H NMR指示存在一些雜質；經由2D NMR鑑別屬產物之峰。藉由定量NMR校正之產量：1.6mg,3.3μmol,25%。LCMS m/z 469.2[(M-H2O)+H]+及509.1[M+Na+]。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )，特徵峰：δ 7.93-7.88(m,2H),7.42(br dd,J=8.9,8.8Hz,2H),5.25-5.17(m,1H),5.17(br s,1H),3.83-3.78(m,1H),3.70-3.53(m,5H),3.26-3.13(m,2H),3.19(d,J=12.0Hz,1H),2.79(d,J=12.0Hz,1H),1.53-1.41(m,2H)。
實例30 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(30)
步驟1. (3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦醯基氧基)丙烷-2-基酯(C79)之合成。
將四氯化磷醯(98%,850μL,6.02mmol)添加至15(560mg,1.20mmol)於乙腈(7.5mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌3小時，隨後傾倒至冰中。在室溫下攪拌1.75小時之後，在真空中濃縮所得混合物以去除乙腈。使用乙酸乙酯將水性殘餘物萃取4次，且藉由硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。使用二乙醚處理所得澄清油狀物且在真空中再次濃縮；重複此二乙醚處理，從而提供白色固體產物。產量：510mg,0.933mmol,78%。LCMS m/z 547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85-7.80(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.63-7.57(m,2H),5.53-5.43(m,1H),4.75-4.64(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.80(dd,J=10.0,7.4Hz,1H),3.77-3.63(m,2H),3.55(dd,J=10.1,5.0Hz,1H),3.38-3.18(m,2H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，2.76(s,3H),1.91(br dd,J=13.3,9.3Hz,1H),1.78-1.57(m,3H),1.51(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),1.48-1.37(m,1H)。
步驟2. 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(30)之合成。
向C79(820mg,1.50mmol)於乙醇(9mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1M；2.9mL,2.9mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加乙醇(10mL)，且在真空中濃縮混合物；重複此乙醇處理三次；使用乙醇洗滌所得固體並經由過濾收集，從而提供白色固體產物。產量：660mg,1.12mmol,75%。LCMS m/z 547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.85-7.80(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.65-7.60(m,2H),5.46-5.36(m,1H),4.78-4.65(m,1H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，4.15-4.08(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.85(dd,J=10,8Hz,1H),3.63-3.25(m,5H),2.76(s,3H),1.94(dd,J=13.6,9.3Hz,1H),1.79-1.57(m,3H),1.57-1.40(m,1H),1.49(dd,J=13.7,6.7Hz,1H)。
實例31 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(31)
步驟1. 磷酸二苄基酯(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基酯(C80)之合成。
將(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(14.85g,132.5mmol)添加至琥珀色瓶中之磷酸氫二苄基酯(99%,10.8g,38.4mmol)，且將稠漿液在65℃油浴中加熱25小時。經由在真空中濃縮來去除過量(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷。使用二氯甲烷(10mL)稀釋所得油狀物並實施矽膠層析(洗脫劑：於二氯甲烷中之5%、然後10%、然後15%、然後20%之乙酸乙酯)以提供淺黃色油狀物，使用庚烷(90mL)處理並劇烈攪拌。將所得固體粒化1.5小時，隨後經由過濾收集並使用庚烷(38mL)洗滌，從而提供白色固體產物。產量：9.11g,23.3mmol,61%。熔點：約45℃，藉由差示掃描量熱法。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.42-7.34(m,10H),5.06(d,J=8.3Hz,4H),4.27-4.14(m,2H),4.14-4.05(m,1H)。
步驟2. N-[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽 (C81)之合成。
使用實例1中針對自C9合成C10所闡述之方法將C48(1.3g,3.3mmol)轉化成C81。獲得無色油狀產物，且未經額外純化即使用。1H NMR指示產物不純。產量：2.17g，假設定量。LCMS m/z 297.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，僅產物峰：87.89-7.85(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.54(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.88(dd，ABX圖案之一半，J=9.7,5.6Hz,1H),3.62(br dd,J=9.8,4.4Hz,1H),3.38-3.24(m,4H),2.05(dd,J=13.6,7.3Hz,1H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,2H)。
步驟3. (3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-3-{[雙(苄基氧基)磷醯基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-基酯(C82)之合成。
將化合物C80(1.90g,4.87mmol)添加至1,1’-羰基二咪唑(790mg,4.87mmol)於乙腈(23mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨後經1分鐘以逐滴方式添加C81(來自先前步驟，2.00g)於乙腈(2mL)中之溶液。在將反應混合物在室溫下再攪拌5小時之後，將其分配於乙酸乙酯(250mL)與水(250mL)之間。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮；矽膠層析(梯度：於庚烷中之30%至80%乙酸乙酯)提供無色油狀產物。產量：2.02g。2.83mmol,66%，經2個步驟。LCMS m/z 713.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(br d,J=8Hz,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.40-7.30(m,10H),5.46-5.36(m,1H),5.09-4.96(m,4H),4.73-4.62(m,1H),4.28-4.16(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.85-3.60(m,3H),3.56-3.45(m,1H),3.31-3.14(m,2H),1.99-1.83(m,1H),1.67-1.45(m,4H),1.44-1.3(m,1H)。
步驟4. (3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (2R)-1,1,1-三氟-3-(膦醯基氧基)丙烷-2-基酯(C83)之合成。
使用10%碳載鈀(180mg)處理C82(1.80g,2.53mmol)於甲醇(50mL)中之溶液並使用帕爾反應器(Parr reactor)在25psi及室溫下氫化4小時。經由矽藻土過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液以提供油狀物，吸收於甲醇(20mL)中並在減壓下再次濃縮。獲得脆性發泡體形式之產物。產量：1.14g,2.14mmol,85%。LCMS m/z 533.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(br d,J=8Hz,2H),7.63-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,2H),5.53-5.41(m,1H),4.39-4.15(m,2H),3.98-3.18(m,7H),2.06-1.92(m,1H),1.88-1.43(m,5H)。
步驟5. 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(31)之合成。
將第三丁醇鈉(於四氫呋喃中之2M溶液，1.98mL,3.96mmol)經5分鐘逐滴添加至C83(1.08g,2.03mmol)於乙腈(20mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將所得固體收集於鐵氟龍過濾器(Teflon filter)上，從而提供白色固體產物。產量：1.02g,1.77mmol,87%。LCMS m/z 532.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.90(br d,J=8Hz,2H),7.77-7.71(m,1H),7.66(br dd,J=8,8Hz,2H),5.47-5.37(m,1H),4.14-4.05(m,1H),4.02-3.86(m,3H),3.68-3.31(m,5H),2.08-1.97(m,1H),1.80-1.49(m,5H)。
實例32 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(32)
步驟1. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦醯基氧基)丙烷-2-基酯(C84)之合成。
將4-甲基嗎啉(14.5mL,132mmol)添加至6(12.3g,26.1mmol)於乙腈(750mL)中之溶液中且將反應混合物在冰-鹽浴中冷卻至-10℃。經1分鐘在劇烈攪拌下添加磷醯氯(2.9mL,31mmol)，且將反應混合物在-10℃下攪拌一小時，隨後傾倒至冰水(500mL)中並攪拌1.5小時以確保完全淬滅過量試劑。在將混合物濃縮至大約其原始體積之一半之後，使用乙酸乙酯(1L)萃取剩餘液體，且依次使用鹽酸水溶液(1M；3×300mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供脆性發泡體形式之產物(15.0g)，藉由1H NMR分析獲知該產物含有一些乙酸乙酯。針對乙酸乙酯校正之產量：14.2g,25.8mmol,99%。LCMS m/z 550.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.81-7.73(m,2H),5.57-5.48(m,1H),4.45-4.34(m,1H),4.32-4.20(m,1H),3.97-3.74(m,4H),3.35-3.11(m,2H),3.06-2.89(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.68-1.46(m,2H)。
步驟2. 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(32)之合成。
使用固體碳酸氫鈉處理C84(20.0g,36.3mmol)於水(1.2L)中之攪拌溶液直至混合物之pH大約為7為止。使用乙酸乙酯(500mL)洗滌混合物，且經由逐份添加濃鹽酸來將水層酸化至pH 1.5-2。然後使用乙酸乙酯(1.5L)萃取；使用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供白色固體(20g)。將此材料溶於乙腈(600mL)中，冷卻至0℃，並經5分鐘使用第三丁醇鈉於四氫呋喃中之溶液(2M；35.4mL,70.9mmol)以逐滴方式處理。在將反應液在0℃下攪拌一小時之後，在減壓下濃縮以提供固體(21.4g)。將此材料與乙醇(30mL)混合並在室溫下攪拌30分鐘，隨後經由過濾收集固體以提供固體產物(21.3g)，經由1H NMR分析獲知該產物含有一些溶劑。針對溶劑校正之產量：20.8g,35.0mmol,96%。LCMS m/z 551.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,D2O)δ 7.87-7.81(m,2H),7.37(dd,J=8.9,8.7Hz,2H),5.46-5.39(m,1H),4.12-4.05(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.8(m,1H),3.83(dd,J=5.0,4.8Hz,2H),3.78-3.65(m,1H),3.34-3.13(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.97-2.85(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.75-1.51(m,2H)。
實例32之替代合成 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(32)
步驟1. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷對-甲苯磺酸鹽(C85)之合成。
將碳酸鉀(24.0g,174mmol)添加至4-(胺基甲基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.00g,21.7mmol)於乙腈(35mL)中之溶液中，且將反應混合物攪拌5分鐘。經5分鐘緩慢添加4-氟苯磺醯氯(4.31g,22.1mmol)於乙腈(15mL)中之溶液，且在25℃下攪拌所得懸浮液；在1小時之後，添加1,2-二溴乙烷(7.50mL,87.0mmol)，且將反應混合物在80℃下加熱27小時，隨後冷卻至25℃並過濾。使用乙腈(2×18mL)沖洗反應燒瓶，且在減壓下濃縮合併之濾液並使用乙酸乙酯(72mL)稀 釋。一次性添加對-甲苯磺酸單水合物(8.38g,44.0mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，直至獲得溶液為止。然後在50℃下加熱1.5小時，此時冷卻至25℃並攪拌2小時以使沈澱物粒化。經由過濾收集此材料並使用乙酸乙酯沖洗，從而提供白色固體產物。產量：7.26g,14.9mmol,69%。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 7.84(br dd,J=8,5Hz,2H),7.71(br d,J=7.9Hz,2H),7.38(br dd,J=8.5,8.5Hz,2H),7.24(br d,J=7.9Hz,2H),3.81(dd,J=5.0,4.7Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),3.19-3.12(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.86(br s,2H),2.37(s,3H),2.20(br d,J=14.4Hz,2H),1.74-1.67(m,2H)。
步驟2. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-3-{[雙(苄基氧基)磷醯基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-基酯(C86)之合成。
經15分鐘將C80(28.0g,71.7mmol)於乙腈(75mL)中之溶液添加至1,1’-羰基二咪唑(97%,12.6g,77.7mmol)於乙腈(93mL)中之混合物中。使用乙腈(5mL)沖洗C80溶液且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。一次性添加化合物C85(37.0g,76.0mmol)，並繼續在室溫下攪拌6小時，隨後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物與乙酸乙酯(520mL)混合，且使用水(2×260mL)將混合物洗滌兩次，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯及庚烷(1：1,206mL)之混合物中並經由矽膠墊(150g)使用乙酸乙酯及庚烷(1：1,1.3L)之混合物洗脫。合併含有產物之部分並在減壓下濃縮以提供產物。產量：42.1g,57.6mmol,80%。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ 7.80-7.74(m,2H),7.44-7.34(m,10H),7.34(dd,J=8.8,8.7Hz,2H),5.52-5.46(m,1H),5.09-4.99(m,4H),4.35-4.21(m,2H),3.77-3.67(m,4H),3.16-3.02(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.79-2.63(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.51-1.26(m,2H)。
步驟3. 4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸 (2R)-1,1,1-三氟-3-(膦醯基氧基)丙烷-2-基酯(C84)之合成。
將C86(2.0克，2.7mmol)於四氫呋喃(26mL)中之溶液添加至Biotage Atlantis反應器中之5%碳載鈀(Evonik Noblyst P1142；40mg)中。使用額外四氫呋喃(4.0mL)沖洗含有起始材料之器皿；將此部分添加至反應混合物中。在攪拌反應混合物的同時使用氮將反應器吹掃三次，且然後使用氫在並不攪拌下吹掃三次。使氫壓力在25℃下達到5psig，且然後達到15psig。將攪動增加至1200rpm保持4小時，隨後使用氮將反應器吹掃三次，且過濾反應混合物。使用四氫呋喃(20mL)沖洗濾餅，在真空中濃縮合併之濾液，且將殘餘物溶於第三丁基甲醚(300mL)中並再次濃縮。重複此溶解/濃縮，從而提供白色發泡體形式之產物。產量：1.35g,2.45mmol,91%。
步驟4. 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(32)之合成
經1分鐘將氫氧化鈉水溶液(1M,12.0mL,12.0mmol)逐滴添加至C84(97%,3.50g,6.17mmol)於乙醇(35.0mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時；添加乙醇(120mL)，且繼續攪拌30分鐘，隨後過濾反應混合物。使用乙醇(25mL)洗滌濾餅以提供白色固體產物。產量：2.88g,4.84mmol,78%。1H NMR(600MHz,D2O)δ 7.85(br dd,J=7,5Hz,2H),7.38(br dd,J=9,8Hz,2H),5.47-5.39(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.94-3.66(m,2H),3.84(br dd,J=5,4Hz,2H),3.35-3.15(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.76-1.52(m,2H)。
實例33 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯(雙)-L-離胺酸鹽(33)
將L-離胺酸(3.63g,24.8mmol)於水(14mL)中之溶液添加至C84(7.00g,12.7mmol)於甲醇(56mL)中之溶液中。使用水(3mL)沖洗離胺酸溶液，且在室溫下攪拌反應混合物。添加甲醇(280mL)以改良漿液之攪拌，且在室溫下繼續攪拌1小時。將反應混合物加熱至40℃並攪拌30分鐘，然後在攪拌下冷卻至0℃至5℃。在0℃下保持30分鐘之後，升溫至室溫並攪拌30分鐘，隨後經由布氏漏斗(Büchner funnel)過濾。使用甲醇(140mL)洗滌所收集材料以提供白色固體(9.44g)。將此材料(8.44g)在甲醇(140mL)中整體製成漿液並在室溫下攪拌4小時，隨後經由布氏漏斗過濾，從而提供白色固體產物。產量：8.24g,9.77mmol,86%(針對在再製漿之前去除之材料進行校正)。LCMS m/z 551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.88-7.81(m,2H),7.38(br dd,J=8.8,8.8Hz,2H),5.48-5.38(m,1H),4.13-4.05(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.94-3.8(m,1H),3.84(br dd,J=5.0,4.9Hz,2H),3.79-3.64(m,1H),3.71(dd,J=6.2,6.0Hz,2H),3.36-3.13(m,2H),3.10-3.02(m,2H),2.99(dd,J=7.7,7.5Hz,4H),2.95-2.86(m,2H),2.01-1.81(m,6H),1.76-1.54(m,6H),1.54-1.34(m,4H)。
實例34 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(34)
步驟1. 4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦醯基氧基)丙烷-2-基酯(C87)之合成。
經5分鐘將四氯化磷醯(2.63mL,19.0mmol)逐滴添加至11(1.74g,3.70mmol)於乙腈(20mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌3小時，隨後傾倒至冰(20g)中並在室溫下攪拌1.75小時。在真空中濃縮反應混合物，且將水性殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與鹽酸水溶液(1M；10mL)之間；依次使用鹽酸水溶液(1M；10mL)及飽和氯化鈉水溶液(2×10mL)洗滌有機層，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得稠油狀物吸收於水(75mL)中，經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液及固體碳酸氫鈉來鹼化，並使用乙酸乙酯(50mL)洗滌。然後使用濃鹽酸將水層之pH調節至約為2，且使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取產物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯混合並經由0.45μm膜過濾器過濾；在減壓下濃縮濾液以提供白色固體產物。產量：1.36g,2.47mmol,67%。LCMS m/z 551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76-7.70(m,1H),7.65-7.55(m,3H),5.50-5.40(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.77-3.63(m,4H),3.21-3.02(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.84-2.73(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.62-1.38(m,2H)。
步驟2. 磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽(34)之合成。
經3分鐘將氫氧化鈉水溶液(1M,4.78mL,4.78mmol)逐滴添加至C87(1.35g,2.45mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後向懸浮液中添加乙醇(50mL)，攪拌5分鐘，然後過濾。使用乙醇(10mL)沖洗濾餅以提供白色固體產物。產量：1.01g,1.70mmol,69%。LCMS m/z 551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.67(ddd，ABXY圖案之一半，J=8.0,7.8,5.2Hz,1H),7.62(ddd，ABXY圖案之一半，J=7.8,1.4,1.3Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.49(dddd,J=8.7,8.0,2.5,1Hz,1H),5.47-5.38(m,1H),4.13-4.05(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.93-3.64(m,2H),3.84(dd,J=5.2,4.8Hz,2H),3.36-3.13(m,2H),3.13-3.01(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.02-1.81(m,2H),1.77-1.50(m,2H)。
方法A
方法A闡述製備某些實例性本發明化合物之具體合成方法。
經由C31之磺醯化隨後實施去保護來合成4-(R 70 -磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯類似物(MA-2)
使用亞硫醯氯(0.12ml,1.6mmol)處理磺酸MA-1(0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.15mL)中之溶液，且將反應混合物在振盪及50℃ 下加熱16小時。使用Genevac蒸發器去除揮發物；添加1,2-二氯乙烷(2mL)，且再次濃縮混合物。將C31(25.9mg,60.0mmol)於1,2-二氯乙烷(0.5mL)中之溶液添加至粗製磺醯氯中，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.225mL,1.29mmol)，且將反應混合物在室溫下振盪過夜。然後將其分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)與乙酸乙酯(2.4mL)之間並實施渦旋。經由裝填有硫酸鈉(約1g)之固相萃取柱(6mL)洗脫有機層；重複此萃取程序兩次，且在真空中濃縮合併之洗脫液。添加三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1：1,1mL)之混合物，且將反應混合物在室溫下振盪2小時，隨後在真空中濃縮並經由反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/V)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5%至100% B)實施純化。
1.使用實例19、20及21中針對自C58合成C59所闡述之方法將3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇轉化成3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。
2.使4-[4-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基]嗎啉鹽酸鹽與碳酸雙(三氯甲基)酯及3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(參見注釋1)在N,N-二異丙基乙胺存在下進行反應可提供4-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]六氫吡啶-1-甲酸3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-基酯。經由使用於水及四氫呋喃之混合物中之乙酸進行 處理來將此材料去矽烷化以提供實例35。
3.檢驗rel-(2S,3R)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇及rel-(2R,3R)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇之NMR光譜中之偶合常數使得可將用於實例36之起始材料臨時指定為rel-(2S,3R)異構體。
4.使C19與碳酸雙(三氯甲基)酯及rel-(2S,3R)-1,1,1,4,4,4-六氟丁烷-2,3-二醇在N,N-二異丙基乙胺存在下進行反應可提供實例36。
5.使用2-(氯甲基)吡啶在於丙酮中之氫氧化鉀存在下對C6實施烷基化可提供所需(1α,5α,6α)-6-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯。
6.使C13與甲烷磺酸四氫-2H-吡喃-4-基酯在碳酸銫及碘化鉀存在下於升高溫度下在N,N-二甲基甲醯胺中進行反應可提供所需4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
7.此情形下所採用之碳酸酯試劑係1-({[(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基]羰基}氧基)吡咯啶-2,5-二酮，其使用實例3中針對C17之合成所闡述之一般方法自3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(參見注釋1)製得。
8.使用實例6中針對C29之合成所闡述之方法將2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酸第三丁基酯轉化至9-{(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基}2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,9-二甲酸2-第三丁基酯。使用三氟乙酸進行處理可去除兩種保護基團，從而提供2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯，然後使用4-氟苯甲醛及三乙醯氧基硼氫化鈉實施還原胺化以提供實例41。
9.使C23與4-氟苯甲醛在1H-苯并三唑及乙酸存在下進行反應可提供相應亞胺；然後使用甲基溴化鎂進行原位處理可提供所需4-[1-(4-氟苯基)乙基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯。實例43係非對映異構體混合物，其中兩種立體化學皆存在於甲基 處。
10.經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：4：1二氧化碳：(於乙醇中之0.1%氫氧化銨)]將實例43分離成其非對映異構體組份。第一洗脫非對映異構體係實例44，且第二洗脫非對映異構體係實例45。
11.在此情形下，使1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁基酯與四氫-2H-吡喃-4-胺進行反應，且使用1-(溴甲基)-4-氟苯在碳酸鉀存在下對所得4-羥基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯實施N-烷基化；此提供所需4-{[(4-氟苄基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]甲基}-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
12.經由利用4-(胺基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯使用硫酸鎂及矽膠、隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉將四氫-4H-吡喃-4-酮還原胺化來合成4-[(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)甲基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
13.分析型HPLC之條件。管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性，4.0分鐘；流速：2mL/分鐘。
14.使中間體4-({[(4-氟苯基)磺醯基]胺基}甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯與碘甲烷及碳酸鉀進行反應以提供4-({[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
15.經由2-氯-4-碘吡啶與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑之間之鈴木反應(Suzuki reaction)(經由[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)調介)製備所需2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶。
16.2-溴-6-氯吡啶及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷- 2-基)-1H-吡唑之鈴木反應(經由[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)調介)可提供2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶。
17.自相應溴化合物經由與二硫酸氫鉀、乙酸鈀(II)、三苯基膦、四乙基溴化銨、甲酸鈉及1,10-啡啉於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物在升高溫度下進行反應來製備所需磺酸。將磺酸冷卻至0℃，使用C31及N-氯琥珀醯亞胺處理，並在30℃下攪拌1小時。經由使用於二氯甲烷中之三氟乙酸進行處理來將所得磺醯胺去保護以提供實例產物。
18.分析型HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.01875%三氟乙酸；梯度：10%至100% B，經4.0分鐘；流速：0.8mL/分鐘。
19.在此情形下，使用N-苄基-2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺作為三乙胺及乙腈之混合物中之磺醯化試劑。
20.使C31及4-溴苯磺醯氯進行反應可提供4-[(4-溴苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯，然後藉由與乙炔基(三甲基)矽烷、碘化銅(I)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)進行反應來將其轉化成4-({4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苯基}磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯。經由使用碳酸鉀及甲醇進行處理來實現去矽化以提供4-[(4-乙炔基苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯；使用三氟乙酸進行最終去保護可提供實例68。
21.使4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯與硝基乙烷及三乙胺進行反應可提供4-羥基-4-(1-硝基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯， 將其氫化以提供4-(1-胺基乙基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。使用4-氟苯磺醯氯及碳酸鉀處理此材料，隨後使用1,2-二溴乙烷進行處理以提供所需中間體4-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁基酯。
22.經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：2-丙醇；梯度：25%至100% B)實施分離以提供實例70及71之非對映異構體。第一洗脫非對映異構體係實例70，且第二洗脫非對映異構體係實例71。
23.使用氫化鈉及1-(氯甲基)-4-氟苯處理2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯以提供3-(4-氟苄基)-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；使用於1,4-二噁烷中之氯化氫實施去保護可提供所需3-(4-氟苄基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。
24.在此情形下，使用於1,4-二噁烷而非三氟乙酸中之氯化氫實施最終去保護。
25.使化合物C31與適當磺醯氯及三乙胺進行反應；使用於二氯甲烷中之三氟乙酸對所得磺醯胺實施去保護以提供實例產物。
26.分析型HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.01875%三氟乙酸；梯度：1%至5% B，經0.6分鐘；5%至100% B，經3.4分鐘；流速：0.8mL/分鐘。
27.在0℃下，將2-溴乙醇緩慢添加至氯磺醯基異氰酸酯於二氯甲烷中之溶液中。在一小時之後，將1-(吡啶-2-基)甲胺及三乙胺之混合物緩慢添加至0℃反應混合物中。去除溶劑可提供2-側氧基-N-(吡啶-2-基甲基)-1,3-噁唑啶-3-磺醯胺，其在此情形下用作三乙胺及乙腈之混合物中之磺醯化試劑。
28.如下所述來製備所需4-[1-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯：使用實例1及3中所發現針對自C4合成C18所闡述之方法將4-乙醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯轉化成4-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。與乙炔基(三甲基)矽烷、碘化銅(I)及四(三苯基膦)鈀(0)進行反應，隨後經由使用碳酸鉀在甲醇中進行處理來去除矽烷基，從而提供4-[1-(4-乙炔基苯基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。
29.在此情形下，採用C1之對映異構體；此可以類似方式經由使用(2S)-2-(三氟甲基)環氧乙烷而非(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷來製得。
30.使用5當量四氯化磷醯處理6於乙腈中之0℃溶液；在0℃下一至兩小時之後，添加適當醇(40當量)，從而生成磷酸單-烷基酯及磷酸二-烷基酯之混合物。
31.使用反相HPLC分離磷酸單甲基酯及磷酸二甲基酯。管柱：Phenomenex Gemini NX C18,5μm；移動相A：0.1%氫氧化銨水溶液；移動相B：於乙腈中之0.1%氫氧化銨；梯度：50%至100% B。第一洗脫產物係實例85，且第二洗脫產物係實例86。
32.使用反相HPLC分離磷酸單乙基酯及磷酸二乙基酯。管柱：Phenomenex Gemini NX C18,5μm；移動相A：0.1%氫氧化銨水溶液；移動相B：於乙腈中之0.1%氫氧化銨；梯度：50%至100% B。第一洗脫產物係實例87，且第二洗脫產物係實例88。
33.在此情形下，使用2-(二甲基胺基)乙醇代替甲醇。使用反相HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18,5μm；移動相A：0.1%甲酸水溶液；移動相B：於乙腈中之0.1%甲酸；梯度：50%至100% B)純化產物。
34.在此情形下，使用2-羥基-N,N,N-三甲基乙銨氯化物代替甲 醇。
實例92 (3R)-3-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(92)
步驟1. (3R)-3-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C88)之合成。
將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；15mg,0.38mmol)添加至C48(50.0mg,0.126mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之0℃溶液中。在將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘之後，添加溴乙烷(27.5mg,0.252mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)中之溶液，且將反應混合物在25℃下攪拌16小時。隨後冷卻至0℃，且添加額外氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；15mg,0.38mmol)；在0℃下繼續攪拌30分鐘，隨後添加溴乙烷(20mg,0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)中之溶液。然後將反應混合物在25℃下攪拌16小時。添加水(30mL)，且使用二氯甲烷EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，在真空中濃縮，並在矽膠上(洗脫劑：2：1石油醚/乙 酸乙酯)實施製備型薄層層析，從而提供淺黃色膠形式之產物。產量：40mg,94μmol,75%。LCMS m/z 447.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(br d,J=7Hz,2H),7.58(br dd,J=7.4,7.3Hz,1H),7.51(br dd,J=7.9,7.2Hz,2H),4.64-4.54(m,1H),3.80(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),3.66-3.5(m,2H),3.50(dd,J=9.9,6.2Hz,1H),3.28-3.10(m,4H),1.94(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),1.63-1.53(m,3H),1.47(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),1.43(s,9H),1.42-1.33(m,1H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟2. (3R)-3-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C89)之合成。
將三氟乙酸(1mL)以逐滴方式添加至C88(39.0mg,91.9μmol)於二氯甲烷(1mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在15℃下攪拌1小時。在減壓下去除揮發物可提供黃色膠形式之N-乙基-N-[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽，LCMS m/z 325.1[M+H]+。將此材料溶於乙腈(1mL)中，冷卻至0℃，並使用C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.11mmol)及三乙胺(73.3mg,0.724mmol)進行處理。在將反應混合物在20℃下攪拌16小時之後，在真空中濃縮並經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)純化以提供無色膠形式之產物。產量：35mg,58μmol,63%。LCMS m/z 623.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.80(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.23(br d,J=8.7Hz,2H),6.87(br d,J=8.7Hz,2H),5.52-5.40(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.49(AB四重峰，高場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=28.4Hz,2H),3.88-3.62(m,5H),3.81(s,3H),3.58-3.47(m,1H),3.36-3.10(m,4H),1.93(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),1.7-1.55(m,3H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.50(dd, J=13.2,8.1Hz,1H),1.39(ddd,J=13.5,11.2,4.3Hz,1H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3. (3R)-3-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(92)之合成。
向C89(35mg,58μmol)於二氯甲烷(1mL)中之0℃懸浮液中添加三氟乙酸(1mL)。將反應混合物在18℃下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃並使用碳酸氫鈉水溶液(30mL)緩慢處理，同時紫色混合物變為無色。然後使用二氯甲烷(3×30mL)萃取，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。使用反相HPLC(管柱：Agela Durashell,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：44%至84% B)純化殘餘物以提供無色油狀產物。產量：7.5mg,16μmol,28%。LCMS m/z 481.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(br d,J=8Hz,2H),7.60(br dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.52(br dd,J=7.5,7.5Hz,2H),5.30-5.17(m,1H),4.66-4.55(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91-3.69(m,4H),3.58-3.48(m,1H),3.39-3.09(m,4H),2.50-2.36(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.7-1.6(m,2H，假設；大部分由水峰遮蔽)，1.57-1.35(m,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
實例93及94 (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(93)及(3S)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(94)
步驟1. 3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C90)之合成。
將環丙烷磺醯氯(650mg,4.62mmol)及三乙胺(1.17g,11.6mmol)添加至C73(1.00g,2.31mmol)於二氯甲烷(8mL)中之18℃懸浮液中，且將反應混合物在10℃下攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物之後，使用水(30mL)稀釋殘餘物並使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮，並使用矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至15%甲醇)純化，從而提供無色膠形式之產物。產量：641mg,1.19mmol,52%。LCMS m/z 559.1[M+Na+]。
步驟2. (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(DIAST-1) (C91)及(3S)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(DIAST-2)(C92)之合成。
向C90(641mg,1.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；95.6mg,2.39mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加碘甲烷(254mg,1.79mmol)，且將反應混合物在15℃下攪拌3小時，隨後使用水(50mL)稀釋並使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，且藉由矽膠層析(梯度；於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供無色膠形式之C91及C92之混合物。產量：310mg,0.563mmol,47%。經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC,10μm；移動相：於二氧化碳中之40%(於2-丙醇中之0.1%氫氧化銨)]分離非對映異構體組份，從而提供C91作為第一洗脫非對映異構體，且提供C92作為第二洗脫非對映異構體，二者皆呈無色膠形式。基於93之對掌性合成來分配磺醯胺位置處之所指示立體化學(參見下文之實例93之替代合成)。
C91-產量：147mg,0.267mmol,22%。LCMS m/z 573.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(br d,J=8.5Hz,2H),6.88(br d,J=8.5Hz,2H),5.55-5.42(m,1H),4.73-4.62(m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=29.3Hz,2H),3.96(dd，ABX圖案之一半，J=10.0,7.5Hz,1H),3.85(dd，ABX圖案之一半，J=10.1,5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.8-3.64(m,4H),3.41-3.22(m,2H),2.88(s,3H),2.26(tt,J=8.0,4.9Hz,1H),2.11-1.97(m,1H),1.85-1.64(m,4H),1.45(ddd,J=13.7,11.2,4.4Hz,1H),1.21-1.15(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。
C92-產量：155mg,0.282mmol,24%。LCMS m/z 573.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.25(br d,J=8.7 Hz,2H),6.88(br d,J=8.5Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.51(AB四重峰，高場區雙重峰增寬，J AB=11.9Hz,△v AB=29.0Hz,2H),4.01-3.91(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.82(s,3H),3.79-3.64(m,3H),3.40-3.20(m,2H),2.88(s,3H),2.26(tt,J=8,5Hz,1H),2.14-1.95(m,1H),1.84-1.7(m,4H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.21-1.15(m,2H),1.03-0.97(m,2H)。
步驟3. (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(93)之合成。
將三氟乙酸(2mL)添加至C91(147mg,0.267mmol)於二氯甲烷(8mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在16℃下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃並使用碳酸氫鈉水溶液(20mL)緩慢處理，同時紫色混合物變為無色。依次使用二氯甲烷(20mL)及乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得混合物；藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至70%乙酸乙酯)之層析可提供黃色油狀產物。產量：49.7mg,0.115mmol,43%。LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.32-5.20(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.94-3.75(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.89(s,3H),2.39-2.21(m,1H),2.26(tt,J=8.0,4.9Hz,1H),2.13-2.04(m,1H),1.86-1.69(m,4H),1.56-1.41(m,1H),1.22-1.15(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
步驟4. (3S)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(94)之合成。
使用針對自C91合成93所闡述之方法將C92轉化成產物。分離出黃色油狀產物。產量：63mg,0.15mmol,53%。LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.31-5.20(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.92-3.71(m,4H),3.42-3.20(m,2H),2.89 (s,3H),2.37-2.22(m,2H),2.08(dd,J=13.3,9.0Hz,1H),1.86-1.67(m,3H),1.81(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),1.55-1.45(m,1H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.22-1.15(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
實例93之替代合成 (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(93)
步驟1. (3R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C93)之合成。
製備含有0.1M磷酸鉀水溶液及2mM氯化鎂之pH 8.0緩衝溶液。 如下所述來製備基質原液：將3-側氧基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(18.0g,70.5mmol)溶於含有4%二甲基亞碸之水(14.4mL)中。需要升溫並攪拌以達成溶解，且將所得溶液維持於40℃下。將丙烷-2-胺鹽酸鹽(16.8g,176mmol)添加至吡哆醛5'-磷酸酯單水合物(1.87g,7.05mmol)及pH 8.0緩衝液(300mL)之混合物中。所得pH大約為6.5；經由添加氫氧化鉀水溶液(6M；大約4mL)來將pH調節至8。經由注射器以5mL部分添加基質原液，從而產生懸浮液，其pH仍為8。Codex® ATA-200胺基轉移酶(批號：11099；1.4g)幾乎完全溶於pH 8緩衝液(20mL)中，並傾倒至反應混合物中。使用額外pH 8緩衝液(25.6mL)確保酶之完全轉移。在35℃下使用氮吹掃(32mL/分鐘)經由置於反應表面上方大約0.5cm之針來攪拌反應混合物。因攪拌困難，在3小時之後施加真空(220托，300毫巴)以去除由轉胺反應生成之丙酮。人工破裂懸浮固體，此改良了反應混合物之攪拌。在26小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，且添加鹽酸水溶液(6M,5mL)以使pH自8變為6.5。在添加乙酸乙酯(200mL)之後，將混合物劇烈攪拌5分鐘且然後經由矽藻土(43g；此助濾劑已在引入過濾漏斗中之前於水中製成漿液。然後去除水，從而提供緊密填充之床)過濾。依次使用水(120mL)及乙酸乙酯(100mL)洗滌過濾墊，且使用氫氧化鉀水溶液(6M；大約10mL)將合併之濾液之水層調節至pH 9-9.5。然後使用二氯甲烷(200mL)處理水層，且將所得混合物劇烈攪拌5分鐘，然後經由矽藻土墊過濾。使用二氯甲烷(100mL)洗滌過濾墊，且使用二氯甲烷以與上文所闡述相同之方式將合併之濾液之水層萃取兩次，且調節pH至9-10(在兩種情形下，此需要大約2mL 6M氫氧化鉀水溶液)。合併所有二氯甲烷萃取物並藉由硫酸鈉在劇烈攪拌下乾燥。過濾並在真空中濃縮可提供油狀黃色固體產物(14.76g)。以相同方式實施第四萃取，但在此情形下將水層調節至pH>10。自此萃取獲得之產 物係白色固體(1.9g)。組合產量：16.61g,64.79mmol,92%。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.95(dd,J=9.0,5.6Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.62-3.52(m,3H),3.38-3.27(m,2H),2.6-2.2(v br s,2H),2.07(dd,J=13.0,7.6Hz,1H),1.78-1.71(m,1H),1.69-1.56(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟2. (3R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸鹽(C94)之合成。
將C93(16.61g,64.79mmol)於乙醇(400mL)中之溶液加熱至63℃並使用(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(7.78g,60.3mmol)逐份處理。然後自加熱浴取出反應混合物，並冷卻過夜。將混合物在冰浴中冷卻至12℃，並過濾。使用冷乙醇(2×50mL)且然後使用二乙醚(100mL)洗滌所收集固體，從而提供淺黃色固體產物(19.2g)。在真空中濃縮合併之濾液，其中去除大約400mL溶劑。在燒瓶之內表面周圍形成固體細線。將此部分旋動回剩餘溶劑中；添加二乙醚(100mL)，且在冰浴中於攪拌下冷卻混合物。在大約15分鐘之後，過濾混合物且使用二乙醚(100mL)洗滌所收集固體，從而提供額外黃色固體產物(1.5g)。組合產量：20.7g,53.7mmol,89%。1H NMR(500MHz,D2O)δ 4.16(dd,J=8.9,5.9Hz,1H),4.11(dd，ABX圖案之一半，J=10.4,5.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.93(dd,J=10.3,3.1Hz,1H),3.61-3.46(m,2H),3.46-3.30(m,2H),2.53-2.36(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.85(dd,J=14.1,4.6Hz,1H),1.82-1.72(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.59(ddd，ABXY圖案之一半，J=18,9,4.5Hz,1H),1.43(s,9H)。
C94 至C48之轉化，用於評價絕對立體化學
經由與苯磺醯氯及飽和碳酸氫鈉水溶液在40℃下反應1小時來衍生C94之較少試樣。使用乙酸乙酯萃取反應混合物，且自萃取物在氮流下去除溶劑。超臨界流體層析分析(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：甲醇；梯度：5%至60% B)揭示產物之對映異構體過量>99%。在相同條件下注入C48及C49之試樣確認衍生產物與C48相同，經由X射線晶體學分析(參見上文)來測定其絕對構形。
步驟3. (3R)-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C95)之合成。
在16℃下，將環丙烷磺醯氯(56.8mg,0.404mmol)及三乙胺(136mg,1.34mmol)添加至C94(100mg,0.26mmol)於二氯甲烷(1mL)中之懸浮液中。將反應混合物在10℃下攪14小時，隨後在真空中濃縮並與來自使用C94實施之類似反應之材料(30mg,78μmol)合併。經由矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至15%甲醇)純化所得混合物以提供黃色膠形式之產物。產量：90mg,0.25mmol,74%。LCMS m/z 383.3[M+Na+]。
步驟4. (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C96)之合成。
向C95(90mg,0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之0℃懸浮液中添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；20mg,0.50mmol)，且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加碘甲烷(53.2mg,0.375mmol)，且將反應混合物在15℃下攪拌2小時。然後使用飽和氯化鈉水溶液(40mL)處理並使用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)提供無色膠形式之產物。產量：78mg,0.21mmol,84%。LCMS m/z 397.3[M+Na+]。
步驟5. (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C97)之合成。
使用實例9。2中針對自C88合成C89所闡述之方法將C96轉化成產物。獲得無色膠形式之產物。產量：67mg,0.12mmol,57%。LCMS m/z 573.0[M+Na+]。
步驟6. (3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(93)之合成。
使用實例93中針對自C91合成93所闡述之方法將C97(67mg,0.12mmol)轉化成產物。在此情形下，使用反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：35%至55% B)實施純化，從而提供褐色膠形式之產物。產量：10.0mg,23.2μmol,19%。LCMS m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.32-5.20(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.93-3.74(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.88(s,3H),2.55-2.25(v br s,1H),2.30-2.21(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.86-1.68(m,4H),1.56-1.41(m,1H),1.22-1.14(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。
實例95 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C101，ENT-2](95)
步驟1. 4-(2,3-二溴丙基)-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(C98)之合成。
以兩個相同批次實施此反應。在冷水浴中冷卻4-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(209g,0.866mol)於二氯甲烷(1.2L)中之溶液。以使得反應混合物之顏色並不變深之速率添加溴(152g,0.951mol)於二氯甲烷(250mL)中之溶液。在完成添加後，向反應混合物中添加含有硫代硫酸鈉及碳酸氫鈉之水溶液，並繼續攪拌直至混合物完全褪色為止。此時，合併兩個批次。使用二氯甲烷(3×400mL)萃取水層，且使用飽和氯化鈉水溶液(2×200mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以提供紅色膠形式之產物。產量：600g,1.5mol,87%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.43-4.33(m,1H),3.96-3.74(m,2H),3.91(dd,J=10.3,4.0Hz,1H),3.66(dd,J=10.0,9.8Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),2.47(dd，ABX圖案之一半，J=15.8,2.8Hz,1H),2.13(dd，ABX圖案之一半，J=15.7,8.9Hz,1H),1.78-1.68(m,2H),1.65-1.53(m,2H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。
步驟2. 3-溴-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C99)之合 成。
將碳酸鉀(119g,861mmol)添加至C98(230g,573mmol)於甲醇(1.5L)中之經冷卻溶液中，且將反應混合物在10℃至15℃下攪拌16小時。將粗製反應混合物與來自使用C98(350g,873mmol；及20g,50mmol)之兩個類似反應之粗製反應混合物合併並過濾。在真空中濃縮濾液，且在0℃下自石油醚(150mL)使所得紅色油狀物重結晶以提供淺黃色固體(360g)。對此產物實施矽膠層析(洗脫劑：二氯甲烷)，且自石油醚(120mL)使純化材料重結晶並使用石油醚(3×40mL)洗滌以提供白色固體產物(180g)。在減壓下濃縮來自重結晶之母液並藉由矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)純化。自石油醚(100mL)使所得材料重結晶並使用石油醚(3×40mL)洗滌，從而提供額外白色固體產物(95g)。組合產量：275g,0.859mol,57%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.71-4.63(m,1H),4.12(dd,J=10.4,4.9Hz,1H),3.90(dd,J=10.5,3.8Hz,1H),3.52-3.40(m,2H),3.3-3.15(m,2H),2.41(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),2.10(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.65(br ddd，ABXY圖案之一半，J=13,10,4Hz,1H),1.55-1.41(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟3. 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯ENT-1(C100)及3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯ENT-2(C101)之合成。
使用雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(於四氫呋喃中之1M溶液；0.937mL,0.937mmol)處理C99(150mg,0.468mmol)、苯基酸(114mg,0.935mmol)、反式-2-胺基環己醇(10.8mg,93.7μmol)及碘化鎳(II)(29.3mg,93.7μmol)於2-丙醇(3mL，先前藉由分子篩乾燥)之混合物。然後封蓋反應器皿，升溫至60℃，並攪拌14小時。將所得懸浮液與使用C99(50mg,0.16mmol)實施之類似反應混合物合併，經由矽 藻土墊過濾，並在真空中濃縮。經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至40%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色固體形式之外消旋產物。產量：170mg,0.536mmol,85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,2H),7.3-7.21(m,3H，假設；部分地由溶劑峰遮蔽)，4.23(dd,J=8,8Hz,1H),3.80(dd,J=9,9Hz,1H),3.70-3.47(m,3H),3.44-3.33(m,2H),2.27(dd,J=12.5,8Hz,1H),1.84(dd,J=12,11Hz,1H),1.79-1.67(m,3H),1.64-1.55(m,1H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。
使用超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,10μm；移動相：於二氧化碳中之35%(於甲醇中之0.1%氫氧化銨)]分離對映異構體組份。將第一洗脫對映異構體指定為C100。分離產量：65mg,38%。LCMS m/z 262.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。將第二洗脫對映異構體指定為C101。分離產量：70mg,41%。LCMS m/z 262.1[(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+。
步驟4. 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯[來自C101，ENT-2](C102)之合成。
將三氟乙酸(0.6mL)逐滴添加至C101(70.0mg,0.220mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中，且將反應混合物在25℃下攪拌2小時。在減壓下去除揮發物以提供黃色膠形式之3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。將此材料溶於乙腈(2mL)中，冷卻至0℃，並使用三乙胺(89.5mg,0.884mmol)緩慢處理。在將此溶液攪拌30分鐘之後，在0℃下添加C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.221mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮並藉由製備型薄層層析在矽膠上(洗脫劑：3：1石油醚/乙酸乙酯)純化，從而提供黃色膠形式之產物(120mg)。此材料直接用於下列步驟中。LCMS m/z 516.1[M+Na+]。
步驟5. 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C101，ENT-2](95)之合成。
將三氟乙酸(0.5mL)添加至C102(來自先前步驟；120mg,0.220mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並在矽膠上(洗脫劑：3：1石油醚/乙酸乙酯)實施製備型薄層層析。然後使用反相HPLC(管柱：Daiso C18,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：42%至72% B)純化所獲得材料(40mg)以提供無色膠形式之產物。產量：10.1mg,27.0μmol,12%，經2個步驟。LCMS m/z 373.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,3H),5.32-5.21(m,1H),4.24(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),4.01(dd，ABX圖案之一半，J=12.4,2.9Hz,1H),3.92-3.74(m,4H),3.60-3.35(m,3H),2.32-2.22(m,1H),1.92-1.55(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
實例96 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C100，ENT-1](96)
步驟1. 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4- 甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯[來自C100，ENT-1](C103)之合成。
將三氟乙酸(2mL)添加至C100(65mg,0.20mmol)於二氯甲烷(3mL)中之0℃懸浮液中。將反應混合物在18℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮以提供黃色膠形式之去保護材料。將該膠溶於乙腈(1mL)中，冷卻至0℃，並使用C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.24mmol)及三乙胺(166mg,1.64mmol)處理。將此反應混合物在18℃下攪拌16小時，且然後使用額外C2(於乙腈中之反應溶液，含有0.24mmol)處理。在18℃下再繼續攪拌16小時。在減壓下去除揮發物，且在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至100%乙酸乙酯)對殘餘物實施層析以提供黃色膠形式之產物(101mg)。此材料未經額外純化即用於下列步驟中。LCMS m/z 516.1[M+Na+]
步驟2. 3-苯基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C100，ENT-1](96)之合成。
將三氟乙酸(2mL)添加至C103(來自先前步驟；0.20mmol)於二氯甲烷(2mL)中之0℃懸浮液中，且將反應混合物在20℃下攪拌1小時。在將反應混合物冷卻至0℃之後，緩慢添加碳酸氫鈉水溶液(40mL)，且紫色混合物變為無色。使用二氯甲烷(3×20mL)萃取，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。實施矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)，隨後實施反相HPLC(管柱：Agela Durashell,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：5%至95% B)，從而提供黃色油狀產物。產量：15.2mg,40.7μmol,20%，經2個步驟。LCMS m/z 373.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,3H),5.32-5.21(m,1H),4.24(dd,J=8.3,7.8Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.93-3.74(m,4H),3.60-3.32(m,3H),2.49-2.38(m,1H),2.27(dd,J=12.6,8.3Hz,1H),1.89-1.6(m,4H),1.87(dd,J=12.0,10.8Hz,1H)。
實例97 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯三氟乙酸鹽(97)
步驟1. 3-溴-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽(C104)之合成。
將三氟乙酸(100mL)逐滴添加至C99(25.0g,78.1mmol)於二氯甲烷(400mL)中之0℃溶液中。在將反應混合物在13℃下攪拌15小時之後，在真空中濃縮以提供褐色油狀產物(30g)。此材料未經額外純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.63-4.55(m,1H),4.20(dd，ABX圖案之一半，J=10.5,4.5Hz,1H),4.04(dd，ABX圖案之一半，J=10.5,3.5Hz,1H),3.3-3.21(m,4H),2.50(dd，ABX圖案之一半，J=14.6,7.0Hz,1H),2.30-2.18(m,2H),1.97(ddd,J=14,10,6.5Hz,1H),1.91-1.77(m,2H)。
步驟2. 3-溴-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲 氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C105)之合成。
將三乙胺(39.5g,390mmol)添加至C104(來自先前步驟；30g,78.1mmol)於乙腈(400mL)中之15℃溶液中。將所得溶液在15℃下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃並使用C2[於乙腈中之反應溶液(400mL)，含有85.9mmol]處理。在將反應混合物在13℃下攪拌15小時之後，在真空中濃縮並經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之5%至9%乙酸乙酯)純化兩次。最終矽膠層析純化(梯度：於石油醚中之0%至9%乙酸乙酯)提供無色膠形式之產物。產量：20.3g,40.9mmol,52%，經2個步驟。LCMS m/z 519.8(觀察到溴同位素圖案)[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.54-5.43(m,1H),4.51(AB四重峰，高場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=29.1Hz,2H),4.44-4.36(m,1H),4.19(dd,J=10.4,5.3Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.91-3.63(m,4H),3.82(s,3H),3.44-3.27(m,2H),2.42-2.25(m,1H),2.24-2.08(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.81-1.47(m,3H)。
步驟3. 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C106)之合成。
將C105(6.50g,13.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼烷(4.99g,19.6mmol)、聚合物結合之三苯基膦(687mg,2.62mmol)、甲醇鋰(995mg,26.2mmol)及碘化銅(I)(249mg,1.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物在1℃至10℃下攪拌16小時。然後使用二氯甲烷(150mL)稀釋反應混合物並過濾；使用二氯甲烷(150mL)洗滌濾餅，且在真空中濃縮合併之濾液。將所得油狀物與飽和氯化銨水溶液(150mL)混合並使用二乙醚(3×150mL)萃取。依次使用水(150mL)及飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌合併之有 機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供淺黃色膠形式之產物。產量：7.00g,12.9mmol,98%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(br d,J=8.8Hz,2H),6.88(br d,J=8.8Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=27.2Hz,2H),4.03(dd,J=8.3,8.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.63(m,5H),3.45-3.30(m,2H),1.98-1.74(m,2H),1.72-1.40(m,5H),1.25(s,12H)。
步驟4.三氟{8-[({(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基}氧基)羰基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基}硼酸鉀(1-)(C107)之合成。
將氟化氫鉀溶液(4.5M,11.5mL,51.8mmol)添加至C106(7.00g,12.9mmol)於四氫呋喃(50mL)中之0℃溶液中且將反應混合物在0℃至5℃下攪拌16小時。在真空中去除揮發物可提供稠油狀物，使用丙酮(4×75mL)萃取。過濾合併之丙酮層，且將濾液濃縮至體積大約為20mL，冷卻至0℃，並使用二乙醚(150mL)稀釋。出現白色黏性材料；經由傾析去除溶劑，且使用二乙醚(150mL)研磨剩餘膠以提供白色固體產物。產量：3.8g,7.26mmol,56%。LCMS m/z 483.9[M-]。1H NMR(400MHz，丙酮-d 6 )δ 7.27(br d,J=8.7Hz,2H),6.91(br d,J=8.7Hz,2H),5.55-5.43(m,1H),4.52(AB四重峰，J AB=11.6Hz,△v AB=19.0Hz,2H),3.84-3.70(m,3H),3.79(s,3H),3.70-3.53(m,3H),3.44-3.23(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.58-1.45(m,4H),1.45-1.34(m,1H),1.30-1.14(m,1H)。
步驟5. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯三氟乙酸鹽(97)之合成。
將2-溴-5-氟吡啶(17.6mg,0.100mmol)、C107(78.3mg,0.150mmol)、[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]+ PF6 -(2.5mg,2.4μmol)、碳酸銫(48.9mg,0.150mmol)、氯化鎳(II)1,2-二甲氧基乙烷加成物(1.1mg,5.0μmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.4mg,5.2μmol)之混合物在真 空下脫氣且然後使用氮吹掃；實施此抽真空-吹掃循環總共三次。添加1,4-二噁烷(7mL)，且對反應混合物實施超音波處理並振盪以提供懸浮液。然後使用來自60瓦特藍色LED條帶之藍色可見光(波長：460nm)將反應混合物輻照18小時。在真空中去除揮發物之後，添加二氯甲烷(0.5mL)及三氟乙酸(0.5mL)之混合物，且將所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮反應混合物，且經由反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：10%至100% B)純化殘餘物。假設產物為兩種非對映異構體之混合物。產量：1.4mg,2.7μmol,3%。LCMS m/z 393.3[M+H]+。滯留時間：2.96分鐘[分析型HPLC條件-管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性，4.0分鐘；流速：2mL/分鐘]。
實例98 2-(2-氟苯甲醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(98)
步驟1. 2-(2-氟苯甲醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C108)之合成。
向2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(200mg,0.832mmol)於乙腈(2mL)中之懸浮液中添加2-氟苯甲酸(175mg,1.25mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓酯(HATU；506mg,1.33mmol)及N,N-二異丙基乙胺(323mg,2.50mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶於甲醇(8mL)中，使用離子交換樹脂Amberlyst® A26之氫氧化物形式[3.6g，使用甲醇(7mL)預洗滌]處理，在25℃下攪拌1小時，並過濾。在減壓下濃縮濾液並實施矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)，從而提供無色膠形式之產物。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：231mg,0.637mmol,77%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.55-7.46(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.26-7.18(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.51(s,1H),3.46-3.3(m,4H),3.21(br s,1H),[1.94(dd,J=7.5,7.3Hz)及1.87(dd,J=7.3,7.0Hz)，總共2H],1.66-1.48(m,4H),[1.47(s)及1.43 (s)，總共9H]。
步驟2. 2-(2-氟苯甲醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C109)之合成。
使用實例92中針對自C88合成C89所闡述之方法將C108轉化成產物。獲得無色膠形式之產物。產量：500mg,0.93mmol，定量。LCMS m/z 539.1[M+H]+。
步驟3. 2-(2-氟苯甲醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(98)之合成。
使用實例92中針對自C89合成92所闡述之方法將C109轉化成產物。在此情形下，用於HPLC純化之梯度為36%至56% B，且分離出無色膠形式之產物。藉由1H NMR分析，可判斷此產物係旋轉異構體之混合物。產量：89mg,0.21mmol,23%。LCMS m/z 419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.15-7.08(m,1H),5.32-5.19(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.92-3.79(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.58(s,1H),3.56-3.30(m,4H),3.20(s,1H),2.6-2.3(br m,1H),[1.90(dd,J=7.5,7.3Hz)及1.82(dd,J=7.0,7.0Hz)，總共2H],1.74-1.47(m,4H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
實例99及100 3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C112，DIAST-2](99)及3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C111，DIAST-1](100)
步驟1. 3-(苯甲醯基基胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C110)之合成。
將苯甲醯基氯(58.5mg,0.416mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液添加至C73(150mg,0.347mmol)及三乙胺(105mg,1.04mmol)於二氯甲烷(2mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，隨後添加飽和氯化銨水溶液(2mL)，且使用二氯甲烷(2×3mL)萃取所得混合物。使用飽和氯化鈉水溶液(2×3ml)洗滌合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：於石油醚中之5%至20%乙酸乙酯)提供無色膠形式之產物。產量：135mg,0.252mmol,73%。LCMS m/z 559.1[M+Na+]。
步驟2. 3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯DIAST-1(C111)及3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1- 三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯DIAST-2(C112)之合成。
將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；17.1mg,0.428mmol)添加至C110(115mg,0.214mmol)於無水四氫呋喃(2mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加碘甲烷(45.6mg,0.321mmol)，且在25℃下繼續攪拌2小時。然後將反應混合物與使用C110(20mg,37μmol)之類似反應混合物合併並冷卻至0℃。添加飽和氯化銨水溶液(5mL)，且使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取所得混合物。使用飽和氯化鈉水溶液(2×5mL)洗滌合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供無色膠形式之產物(C111及C112之非對映異構體混合物)。非對映異構體產物混合物之產量：130mg,0.236mmol,94%。LCMS m/z 573.2[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.46-7.40(m,3H),7.40-7.34(m,2H),7.24(br d,J=8.5Hz,2H),6.88(br d,J=8.7Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=11.7Hz,△v AB=28.4Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.85-3.63(m,3H),3.82(s,3H),3.42-3.19(m,2H),3.07-2.89(m,3H),1.85-1.67(m,3H)。
經由超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC,10μm；移動相：於二氧化碳中之40%(於2-丙醇中之0.1%氫氧化銨)]分離非對映異構體組份。第一洗脫非對映異構體係C111(50mg)且第二洗脫非對映異構體係C112(55mg)。
步驟3. 3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C112，DIAST-2](99)之合成。
將三氟乙酸(0.5mL)添加至C112(55mg,0.10mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中，且將反應混合物在18℃下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至pH達到8~9為止，且使用二氯甲烷(2×2mL)萃取所得混合物。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，過濾，藉 由硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。反相HPLC(管柱：Agela Durashell,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：8%至58% B)提供白色固體產物。產量：15.6mg,36.2μmol,36%。LCMS m/z 431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.46-7.34(m,5H),5.30-5.20(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.92-3.68(m,4H),3.44-3.15(m,2H),3.07-2.89(m,3H),2.46-1.96(m,2H),1.87-1.72(m,3H)。
步驟4. 3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C111，DIAST-1](100)之合成。
使用用於自C112合成99之方法將C111轉化成產物。產量：17.4mg,40.4μmol,44%。LCMS m/z 431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.46-7.40(m,3H),7.40-7.34(m,2H),5.30-5.20(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.94-3.70(m,4H),3.48-3.21(m,2H),3.08-2.88(m,3H),2.43-2.27(m,1H),1.88-1.72(m,3H)。
實例101 3-(1,1-二氧負離子基-1,2-苯并噻唑-2(3H)-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(101)
步驟1. 2,3-二氫-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(C113)之合成。
將1,2-苯并噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(200mg,1.09mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液逐滴添加至氫化鋁鋰(45.6mg,1.20mmol)於四氫呋喃(3mL)中之0℃懸浮液中。在將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘之後，逐漸升溫至15℃並在15℃下攪拌16小時。使用飽和氯化銨水溶液處理白色懸浮液，且然後使用乙酸乙酯(20mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供灰色固體產物。產量：160mg,0.946mmol,87%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.63(dd，ABX圖案之一半，J=7.5,7.3Hz,1H),7.54(dd，ABX圖案之一半，J=7.5,7.5Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),4.95-4.80(br s,1H),4.55(s,2H)。
步驟2. 3-(1,1-二氧負離子基-1,2-苯并噻唑-2(3H)-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C114)之合成。
將C105(80mg,0.16mmol)、C113(39.3mg,0.232mmol)、碳酸銫(114mg,0.350mmol)及碘化鉀(28.9mg,0.174mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。然後使用乙酸乙酯 (30mL)稀釋反應混合物，使用飽和氯化鈉水溶液(3×30mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上(洗脫劑：1：3乙酸乙酯/石油醚)之製備型薄層層析提供淺黃色油狀產物。產量：55mg,94μmol,59%。LCMS m/z 607.0[M+Na+]。
步驟3. 3-(1,1-二氧負離子基-1,2-苯并噻唑-2(3H)-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(101)之合成。
將三氟乙酸(2mL)以逐滴方式添加至C114(55mg,94μmol)於二氯甲烷(6mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後使用碳酸氫鈉飽和水溶液(30mL)稀釋並使用乙酸乙酯(30mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，並經由反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：30%至50% B)純化。獲得白色固體產物，其假定為非對映異構體之混合物。產量：6.0mg,13μmol,14%。LCMS m/z 487.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(br d,J=7.5Hz,1H),7.64(ddd,J=7.5,7.5,1.2Hz,1H),7.56(br dd,J=7,7Hz,1H),7.42(br d,J=7.8Hz,1H),5.31-5.21(m,1H),4.41(br AB四重峰，J AB=14Hz,△v AB=12Hz,2H),4.4-4.30(m,1H),4.16(dd，ABX圖案之一半，J=9.7,6.4Hz,1H),4.05(dd，ABX圖案之一半，J=9.8,5.5Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.93-3.73(m,3H),3.50-3.28(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.21-2.08(m,1H),1.89-1.70(m,3H)。
實例102 3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(102)
步驟1. 3-亞甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C115)之合成。
將甲基三苯基溴化鏻(8.4g,24mmol)逐份添加至氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；940mg,23.5mmol)於二甲基亞碸(40mL)中之混合物中，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後逐滴添加3-側氧基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(2.0g,7.8mmol)於二甲基亞碸(18mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下繼續攪拌72小時。然後使用水(250mL)小心終止反應，並使用二乙醚(5×50mL)萃取。使用水(2×25mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使用庚烷將殘餘物研磨三次以提供灰白色固體，在分析中證實其主要係氧化三苯膦。在真空中濃縮來自研磨之合併之庚烷部分並實施矽膠層析(洗脫劑：於庚烷中之0%、隨後10%及20%之 乙酸乙酯)，此提供無色油狀產物。產量：1.77g,6.99mmol,90%。GCMS m/z 253.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.02-4.98(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.37-4.33(m,2H),3.60(ddd,J=13,5,5Hz,2H),3.34(ddd,J=13.3,9.9,3.3Hz,2H),2.42-2.38(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.55(ddd,J=13.3,10.0,4.5Hz,2H),1.46(s,9H)。
步驟2. 3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C116)之合成。
將化合物C115(200mg,0.789mmol)溶於9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷溶液(0.5M於四氫呋喃中；1.58mL,0.79mmol)中。在已封蓋反應器皿之後，將反應混合物在70℃下攪拌1小時，隨後冷卻至室溫並添加至2-溴-5-甲基吡啶(123mg,0.715mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(32mg,39μmol)及碳酸鉀(109mg,0.789mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)及水(170μL)之混合物中之混合物中。封蓋反應器皿並在60℃下攪拌過夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取三次。使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(洗脫劑：於庚烷中之10%、隨後25%、50%及75%之乙酸乙酯)純化殘餘物以提供無色油狀產物。產量：91mg,0.26mmol,36%。LCMS m/z 347.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.35(m,1H),7.44(br d,J=7Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),3.95(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),3.61-3.47(m,2H),3.55(dd,J=8.5,7.8Hz,1H),3.40-3.26(m,2H),2.92-2.75(m,3H),2.32(s,3H),1.92(dd,J=12.5,7.3Hz,1H),1.7-1.5(m,4H),1.51-1.41(m,1H),1.45(s,9H)。
步驟3. 3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽(C117)之合成。
將C116(91mg,0.26mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液冷卻至0 ℃。添加三氟乙酸(1.5mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑以提供淺黃色油狀產物(185mg)，其直接用於下列步驟中。GCMS m/z 246.1[M+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65-8.62(br s,1H),8.17(br d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),3.99(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.58(dd,J=8.6,8.2Hz,1H),3.40-3.26(m,4H),3.25(dd，ABX圖案之一半，J=14.4,7.0Hz,1H),3.13(dd，ABX圖案之一半，J=14.3,8.3Hz,1H),2.90-2.77(m,1H),2.58(s,3H),2.11-1.80(m,5H),1.63-1.54(m,1H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
步驟4. 3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C118)之合成。
將碳酸雙(五氟苯基)酯(132mg,0.335mmol)添加至C1(84mg,0.34mmol)於乙腈(5mL)中之0℃溶液中。然後添加三乙胺(180μL,1.29mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在單獨燒瓶中，將C117(來自先前步驟；185mg,0.26mmol)於乙腈(3mL)中之溶液冷卻至0℃並使用三乙胺(360μL,2.6mmol)處理；在將此混合物在冰浴中攪拌數分鐘之後，將自C1製得之碳酸酯溶液逐滴添加至含有C117之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌數分鐘，且然後在室溫下攪拌過夜。然後在真空中濃縮，且將所得油狀物吸收於乙酸乙酯中並依次使用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(洗脫劑：於庚烷中之10%、隨後25%、50%及75%之乙酸乙酯)提供無色油狀產物。產量：93mg,0.18mmol,69%，經兩個步驟。LCMS m/z 523.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38-8.35(m,1H),7.42(br dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.24(br d,J=8.6Hz,2H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.88(br d,J=8.5Hz,2H),5.53-5.41(m,1H),4.50(AB四重峰，高場區雙重峰增寬，J AB=11.7Hz,△v AB=26.8Hz,2H),4.00-3.92(m,1H), 3.81(s,3H),3.79-3.62(m,4H),3.59-3.51(m,1H),3.44-3.27(m,2H),2.90-2.75(m,3H),2.32(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.74-1.38(m,5H)。
步驟5. 3-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(102)之合成。
將三氟乙酸(2.5mL)逐份添加至C118(93mg,0.18mmol)於二氯甲烷(5mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌75分鐘，隨後在真空中濃縮並分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。使用二氯甲烷將有機層萃取兩次，且使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。在矽膠上(洗脫劑：於庚烷中之50%、隨後100%之乙酸乙酯)之層析提供無色油狀產物，其假定為非對映異構體之混合物。產量：54mg,0.13mmol,72%。LCMS m/z 403.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38-8.34(m,1H),7.43(br dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),5.30-5.18(m,1H),4.03-3.91(m,2H),3.85(dd，ABX圖案之一半，J=12.3,6.8Hz,1H),3.82-3.62(m,2H),3.59-3.51(m,1H),3.48-3.25(m,2H),2.90-2.72(m,3H),2.31(s,3H),1.95-1.86(m,1H),I.75-1.59(m,3H),1.56-1.41(m,2H)。
實例103及104 3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C120，DIAST-2](103)及3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C119，DIAST-1](104)
步驟1. 3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯DIAST-1(C119)及3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯DIAST-2(C120)之合成。
將C105(200mg,0.403mmol)、1H-吡唑(54.9mg,0.806mmol)及碳酸銫(394mg,1.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。使用水(20mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取；使用水(3×10mL)及飽和氯化鈉水溶液(3×10mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(洗脫劑：於石油醚中之0%、然後10%、然後25%之乙酸乙酯)提供無色油狀物形式之非對映異構體產物C119及C120之混合物。產量：60mg,0.124mmol,31%。將此材料與來自針對C105實施之類似反應之非對映異構體產物混合物(30mg)合併，且經由超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,10μm；移動相：2：3(於甲醇中之0.1%氫氧化銨)/二氧化碳)實施分離。將第一洗脫非對映異構體指定為C119，且將第二洗脫非對映異構體指定為C120。二者皆係 無色油狀物形式獲得。C119：分離產量：43mg,48%。LCMS m/z 506.1[M+Na+]。C120：分離產量：38mg,42%。LCMS m/z 506.1[M+Na+]。
步驟2. 3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C120，DIAST-2](103)之合成。
向C120(38mg,78μmol)於二氯甲烷(4mL)中之0℃溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且將反應混合物攪拌1小時。在真空中去除溶劑之後，將殘餘物分配於二氯甲烷(10mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層，且藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。反相HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18,4μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：19%至49% B)提供褐色膠形式之產物。產量：17.0mg,46.7μmol,60%。LCMS m/z 363.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),6.28(dd,J=2,2Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.26-4.17(m,2H),4.01(br dd,J=12.5,3Hz,1H),3.92-3.73(m,3H),3.50-3.31(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.94-1.56(m,4H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
步驟3. 3-(1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯[來自C119，DIAST-1](104)之合成。
使用針對自C120合成103所闡述之方法將C119轉化成產物。在此情形下，使用37%至57% B之梯度實施反相HPLC以提供褐色膠形式之產物。產量：18.2mg,50.0μmol,56%。LCMS m/z 363.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)，特徵峰：δ 7.55(d,J=1.5Hz,1H),7.50(br s,1H),6.28(br s,1H),5.31-5.20(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.26-4.16(m,2H),4.05-3.97(m,1H),3.93-3.74(m,3H),3.49-3.30(m,2H),2.39- 2.25(m,2H)。
實例105 2-(苯基磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(105)
將2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(36mg,0.15mmol)於吡啶(0.4mL)中之溶液添加至苯磺醯氯(39.7mg,0.225mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.25mg,2.0μmol)於吡啶(0.4mL)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下振盪2天。在真空中去除吡啶，且將殘餘物分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)與乙酸乙酯(2.4mL)之間。在已對混合物實施渦旋之後，經由裝填有硫酸鈉(約1g)之固相萃取柱(6mL)洗脫有機層；重複此萃取程序兩次，且在真空中濃縮合併之洗脫液。使用1,2-二氯乙烷及三氟乙酸(1：1；1mL)之混合物處理殘餘物，在室溫下振盪2.5小時，並在減壓下濃縮。將剩餘材料溶於1,2-二氯乙烷(2.4mL)中，實施渦旋，並裝載於SCX(強陽離子交換劑)固相萃取柱(Silicycle,6mL,1g)上；使用甲醇及1,2-二氯乙烷(1：1；2×2.4mL)之混合物沖洗小瓶。使用甲醇(5mL)洗脫柱，隨後使用三乙胺於甲醇中之溶液(1M,7.5mL)洗脫經去保護之中間體。在真空中濃縮含有期望 材料之部分，且使用甲苯(2×1mL)使殘餘物共沸以去除痕量甲醇。將所得材料溶於二氯甲烷(0.5mL)中。
如下所述來單獨製備C2之粗製溶液：將碳酸雙(五氟苯基)酯(5.8g,15mmol)及三乙胺(41mL,290mmol)添加至C1(3.75g,15.0mmol)於四氫呋喃(30mL)中之攪拌溶液中。添加足夠四氫呋喃以使總體積達到98mL，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將一部分此粗製C2溶液(1.0mL,0.15mmol C2及3mmol三乙胺)添加至上文所製得之經去保護胺溶液中，且將反應混合物在室溫下振盪5天。然後將其分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)與乙酸乙酯(2.4mL)之間並實施渦旋。經由裝填有硫酸鈉(約1g)之固相萃取柱(6mL)洗脫有機層；重複此萃取程序兩次，且在真空中濃縮合併之洗脫液。使用三氟乙酸及1,2-二氯乙烷(1：1,1mL)之混合物處理此材料並在室溫下振盪1小時，隨後在真空中濃縮並使用反相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：25%至95% B)純化。產量：4.8mg,11μmol,7%。分析型滯留時間：2.64分鐘[分析型HPLC條件-管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸水溶液(v/v)；移動相B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性，4.0分鐘；流速：2mL/分鐘]。LCMS m/z 437.1[M+H]+。
實例106 (3R)-3-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(106)
步驟1. (3R)-3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C121)之合成。
將氯甲酸丙-2-烯-1-基酯(7.13g,59.2mmol)逐滴添加至C94(15.2g,39.4mmol)於飽和碳酸氫鈉水溶液(160mL)及四氫呋喃(40mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在10℃下攪拌14小時，隨後使用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供淺黃色膠形式之產物(13.6g)。此材料直接用於下列步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.98-5.85(m,1H),5.31(明顯br dd，J=17.2,1.4Hz,1H),5.23(br d,J=10.3Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.39-4.27(m,1H),4.00(dd,J=9.4,5.6Hz,1H), 3.73-3.52(m,3H),3.38-3.24(m,2H),2.13(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),1.74-1.57(m,4H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.56-1.46(m,1H),1.46(s,9H)。
步驟2. (3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(C122)之合成。
將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；2.36g,59.0mmol)添加至C121(來自先前步驟；13.4g,38.8mmol)於四氫呋喃(200mL)中之0℃溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加碘甲烷(16.8g,118mmol)，且在0℃下繼續攪拌16小時至5℃。再次添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液；2.36g,59.0mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌16小時，隨後傾倒至飽和氯化銨水溶液(200mL)中並使用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。使用飽和氯化鈉水溶液(600mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供褐色膠形式之產物(16g)。此產物未經額外純化即用於下列步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.99-5.89(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.24-5.19(m,1H),5.09-4.85(br m,1H),4.59(ddd,J=5.5,1.5,1.4Hz,2H),3.94(dd，ABX圖案之一半，J=9.7,7.6Hz,1H),3.76(dd，ABX圖案之一半，J=9.9,5.4Hz,1H),3.69-3.52(m,2H),3.38-3.23(m,2H),2.87(s,3H),2.09(dd,J=13.1,9.0Hz,1H),1.75-1.60(m,4H，假設；部分地由水峰遮蔽)，1.51-1.41(m,1H),1.46(s,9H)。
步驟3. 甲基[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]胺基甲酸丙-2-烯-1-基酯三氟乙酸鹽(C123)之合成。
將三氟乙酸(20mL)添加至C122(來自先前步驟；16g,38.8mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中，且將反應混合物在15℃下攪拌2小時。在真空中去除揮發物可提供褐色膠形式之產物(20g)。此材料直接用於下列步驟中。LCMS m/z 255.2[M+H]+。
步驟4. (3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C124)之合成。
將三乙胺(19.9g,197mmol)緩慢添加至C123(來自先前步驟；20g,38.8mmol)於乙腈(250mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後添加C2[於乙腈中之反應溶液(80mL)，含有40mmol]，並在13℃下繼續攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，且經由矽膠層析(梯度：於石油醚中之9%至50%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供淺黃色膠形式之產物。產量：16.67g,31.4mmol,81%，經4個步驟。LCMS m/z 553.1[M+Na+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(br d,J=8.8Hz,2H),6.88(br d,J=8.8Hz,2H),6.01-5.89(m,1H),5.53-5.43(m,1H),5.35-5.27(m,1H),5.26-5.20(m,1H),5.08-4.86(br m,1H),4.60(ddd,J=5.5,1.5,1.2Hz,2H),4.51(AB四重峰，J AB=11.5Hz,△v AB=28.3Hz,2H),3.94(dd,J=9.8,7.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.64(m,5H),3.43-3.25(m,2H),2.88(s,3H),2.13-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,4H),1.47(ddd,J=13.6,10.8,4.3Hz,1H)。
步驟5. (3R)-3-(甲基胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C125)之合成。
將四(三苯基膦)鈀(0)(2.12g,1.83mmol)添加至C124(6.50g,12.2mmol)及1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.87g,18.4mmol)於四氫呋喃(100mL)中之10℃溶液中。在將反應混合物在25℃下攪拌2小時之後，添加固體碳酸鈉(65mg,0.61mmol)，並在10℃下繼續攪拌20分鐘。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0%至10%甲醇)將殘餘物純化兩次以提供黃色膠形式之產物。產量：3.8g,8.5mmol,70%。LCMS m/z 447.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(br d,J=8.7Hz,2H), 6.88(br d,J=8.7Hz,2H),5.53-5.42(m,1H),4.51(AB四重峰，J AB=11.6Hz,△v AB=28.0Hz,2H),3.96(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.8-3.64(m,5H),3.43-3.28(m,3H),2.43(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.85-1.46(m,5H，假設；部分地由水峰遮蔽)。
步驟6. (3R)-3-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(C126)之合成。
向C125(400mg,0.896mmol)於二氯甲烷(5mL)中之15℃溶液中添加環丙基甲磺醯氯(208mg,1.35mmol)及三乙胺(453mg,4.48mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮並經由層析在矽膠上(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)純化。獲得無色膠形式之產物。產量：430mg,0.762mmol,85%。LCMS m/z 587.1[M+Na+]。
步驟7. (3R)-3-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯(106)之合成。
將三氟乙酸(3mL)添加至C126(430mg,0.762mmol)於二氯甲烷(12mL)中之0℃溶液中。將反應混合物在15℃下攪拌2小時，隨後經由添加碳酸氫鈉來將pH調節至6-7。使用二氯甲烷(15mL)及乙酸乙酯(2×15mL)萃取所得混合物。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。實施矽膠層析(梯度：於石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)，隨後實施反相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：30%至50% B)，從而提供無色膠形式之產物。產量：211mg,0.475mmol,62%。LCMS m/z 445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.30-5.19(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.01-3.90(m,2H),3.89-3.69(m,4H),3.44-3.23(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.86(s,3H),2.82-2.64(br m,1H), 2.13-2.01(m,1H),1.81-1.65(m,4H),1.55-1.39(m,1H),1.13-1.01(m,1H),0.76-0.62(m,2H),0.42-0.29(m,2H)。
35.經由C48與2-丙醇之間之光延反應(Mitsunobu reaction)來合成中間體(3R)-3-[(苯基磺醯基)(丙烷-2-基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯。
36.在最終去保護之前，使用第三丁醇鉀將中間體3-{[(3-氟苯基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯去質子化且使用硫酸二甲酯進行甲基化以提供3-{[(3-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯。
37.合成實例108及109之混合物且使用超臨界流體層析(管柱：Phenomenex Lux Amylose-2,5μm；移動相：87.5：12.5二氧化碳/2-丙醇)分離成非對映異構體組份。實例108係第一洗脫非對映異構體，且實例109係第二洗脫非對映異構體。
38.合成實例110及111之混合物且使用超臨界流體層析(管柱：Phenomenex Lux Amylose-2,5μm；移動相：85：15二氧化碳/2-丙醇)分離成非對映異構體組份。實例110係第一洗脫非對映異構體，且實例111係第二洗脫非對映異構體。
39.在此情形下，並未分離產物之2種非對映異構體。
40.在最終去保護之前，使用雙(三甲基矽烷基)胺化鈉將中間體3-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8.-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯去質子化且使用碘甲烷進行甲基化，從而提供3-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯。
41.在此情形下，使用於四氫呋喃中之吡啶而非於二氯甲烷中之碳酸氫鈉水溶液來實施C73之磺醯化。
42.經由C99與四氫-2H-吡喃-4-磺醯胺之碳酸鉀介導之反應來合成所需3-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯。然後使用氫化鈉及碘甲烷將所得3-[(四氫-2H-吡喃-4-基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯甲基化。
43.在最終去保護之前，經由超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OD,5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：於2-丙醇中之0.1%氫氧化銨；梯度：30%至35% B)將中間體3-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯分離成其非對映異構體組份。將第一洗脫非對映異構體指定為DIAST-1，且將第二洗脫非對映異構體指定為DIAST-2。
44.使用實例95中針對自C99合成C100及C101之混合物所闡述之方法實施C99與[3-(三氟甲氧基)苯基]酸之反應。使用氯化氫在1,4-二噁烷及二氯甲烷中對產物實施去保護以提供所需3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽。
45.3-側氧基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯與3-氯 苯基溴化鎂之反應提供3-(3-氯苯基)-3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯。使此產物經受三乙基矽烷、三氟化硼合二乙醚及三氟乙酸，從而提供部分去氧，隨後在甲醇及乙酸中氫化以提供3-(3-氯苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。
46.在此情形下，第一步驟係醯胺形成而非磺醯胺形成。使用四氟硼酸2-[2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TPTU)及N,N-二異丙基乙胺在N,N-二甲基甲醯胺中使2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯與適當羧酸進行反應。
47.使用第三丁醇鉀將3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯去質子化且與2-氯吡啶進行反應以提供所需3-(吡啶-2-基氧基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯。
48.使用反相HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18,5μm；移動相A：含有0.225%甲酸之水；移動相B：乙腈；梯度：25%至45% B)將實例129及130之混合物分離成其非對映異構體組份。第一洗脫非對映異構體係實例129，且第二洗脫非對映異構體係實例130。
49.3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯與氫化鈉及溴化苄基之反應提供3-(苄基氧基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯，使用鹽酸對其實施去保護以提供所需3-(苄基氧基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。
50.使用實例27中針對自3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯合成C73所闡述之方法將2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯轉化成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯。在此情形下，用於最終步驟之鈀觸媒係四(三苯基膦)鈀(0)。
51.2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯(參見注釋50)與4-硝基苯基吡咯啶-1-甲酸酯(參見 E.Bridgeman及N.C.O.Tomkinson,Synlett 2006,243-246)在N,N-二異丙基乙胺存在下之反應提供2-(吡咯啶-1-基羰基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]丙烷-2-基酯，使用三氟乙酸對其實施去保護以提供實例133。
52.使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物及N,N-二異丙基乙胺使化合物C125與適當羧酸在1,4-二噁烷中進行反應。使用三氟乙酸對所得產物實施去保護以提供實例。
53.分析型HPLC之條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨水溶液；移動相B：乙腈；梯度：5% B，0.5分鐘；5%至100% B，2.9分鐘；100% B，0.8分鐘；流速：0.8mL/分鐘。
54.在此情形下，經由使用對-甲苯磺酸實施去保護且使用實例32之替代合成中針對自C85合成C84所闡述之方法將所得胺轉化成C79自C50合成C79。
55.在此情形下，最終產物並不自反應混合物沈澱出。由此在真空中濃縮反應混合物；將殘餘物溶於熱甲醇中，過濾，在減壓下濃縮，且自甲醇/第三丁基甲醚結晶以提供實例148。
56.在0℃下，使用濃鹽酸酸化實例91之水溶液。在室溫下30分鐘之後，使用乙酸乙酯將反應混合物萃取三次，且使用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供實例91之所需(中性)磷酸酯。
57.在此情形下，最終產物並不自反應混合物沈澱出。由此在真空中濃縮反應混合物；將殘餘物溶於熱甲醇中，冷卻至0℃並使用第三丁基甲醚處理。過濾可提供實例149。
58.使用實例11中所闡述之方法，將C125轉化成(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1- 三氟-3-羥基丙烷-2-基酯。使用實例30中用於將15轉化成C79之化學方式實施之磷酸酯形成則提供所需(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-(膦醯基氧基)丙烷-2-基酯。
59.在此情形下，在40℃下加熱反應混合物之後，使用第三丁基甲醚(3mL)緩慢處理。在將懸浮液冷卻至室溫且然後冷卻至0℃之後，過濾以提供實例150。
實例AA：MAGL及FAAH酶分析
MAGL抑制之評價利用人類重組體單醯基甘油脂酶及螢光受質花生四烯酸7-羥基香豆素基酯(7-HCA,Biomol ST-502)。使用Labcyte Echo將400nL測試化合物以降低之濃度(介於150μM至1.5nM之間)點樣於384孔黑色板(PerkinElmer,6007279)上，隨後添加10μL於分析緩衝液(50mM pH 7.4 HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.1% Triton X-100及25%甘油)中之MAGL酶。在培育之後立即(T=0min)或在培育之後30分鐘(T=30min)添加等體積之於分析緩衝液中且含有10% DMSO之7-HCA以引發反應。MAGL酶之最終濃度為88pM且7-HCA受質之濃度為5μM。在該等稀釋之後，測試化合物之最終濃度介於3μM至0.03nM之間。使反應進行60分鐘，然後在Ex/Em 340/465下讀取板。基於不含化合物之對照孔(0%抑制)及對照化合物(例如活性已知或先前已報導於文獻中之MAGL抑制劑，例如約100%抑制者)來計算抑制百分比。基於4參數擬合模型使用來自IDBS之ABASE軟體來生成IC50值。例如參見Wang,Y.等人，「A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening」,Assay and Drug Development Technologies,2008，第6卷(3)，第387-393頁(報導量測MAGL活性之分析)。
為量測MAGL鈍化，使用每一分鐘收集之數據實施用於(T=0 min)MAGL抑制IC50分析之相同方案以獲取在降低之化合物濃度下之酶進程曲線。自此數據計算Kobs值且自Kobs值與化合物濃度之圖線測定kinact/KI比率。
FAAH抑制之評價利用人類重組體FAAH及螢光受質花生四烯醯基-AMC。使用Labcyte Echo將400nL測試化合物以降低之濃度點樣於384孔黑色板(PerkinElmer,6007279)上，隨後添加10μl於分析緩衝液(50mM pH 9.0 Tris、1mM EDTA)中之FAAH酶(Cayman 10010183)。在室溫下培育30分鐘之後，添加10μL於含有16% DMSO之分析緩衝液中之花生四烯醯基-AMCA。FAAH酶之最終濃度為0.0125單位且在5μM Km下使用AAMCA受質。在該等稀釋之後，測試化合物之最終濃度介於3μM至0.03nM之間。使反應進行60分鐘，然後在Molecular Devices FlexStation讀數儀上在Ex/Em 355/460下讀取板。基於不含化合物之對照孔(0%抑制)及對照化合物(例如活性已知或先前已報導於文獻中之FAAH抑制劑，例如約100%抑制者)來計算抑制百分比。基於4參數擬合模型使用來自IDBS之ABASE軟體來生成IC50值。
a.除非另外指示，否則所報告IC50值或kinact/KI值係2-4個測定之幾何平均值。
b.N.D.=未測定
c.所報告IC50值或kinact/KI值係5個測定之幾何平均值。
d.IC50值或kinact/KI值係來自單一測定。
e.在此情形下，測試相應磷酸酯本身，而非測試鹽。
實例BB：前藥活體內數據 大鼠
將測試化合物(實例31及32)經靜脈內投與兩隻大鼠之組。實驗大鼠之特性在表BB-1中給出。
在投與之後之不同時間下獲取血樣以呈遞用於使用LC-MS-MS分析來分析母體化合物(實例9或6)及前藥化合物(分別為實例31或32)。使用Watson LIMS 7.2.003(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)測定源自血漿分析數據之藥物動力學參數。在表BB-2至BB-5中給出結果。
狗
將測試化合物(實例31及32)經靜脈內投與兩隻狗之組。實驗狗之特性在表BB-6中給出。
在投與之後之不同時間下獲取血樣以呈遞用於使用LC-MS-MS分析來分析母體化合物(實例9或6)及其前藥化合物(分別為實例31或32)。使用Watson LIMS 7.2.003(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)測定源自血漿分析數據之藥物動力學參數。在表BB-7至BB-10中給出結果。
除本文所闡述者外，熟習此項技術者根據上述闡述應明瞭本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包含所有專利、專利申請案、期刊文章、書及任一其他出版物)之全部內容皆以引用方式併入本文中。

Claims (35)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1及R2中之每一者獨立地係視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-7環烷基組成之群之取代基取代的C1-6烷基，其中該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R1及R2與其所附接之N原子一起形成視情況經R8取代且視情況經一或多個獨立選擇之R9或R30取代之4-至14員雜環烷基；R3及R4中之每一者獨立地係H、鹵素、OH、C1-6烷基或C3-7環烷基，其中R3及R4之該C1-6烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，且其中R3及R4之該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R3及R4與其所附接之C原子一起形成C3-7環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵 代烷氧基；R5及R6中之每一者獨立地係H、C1-6烷基或C3-7環烷基，其中R5及R6之該C1-6烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，且其中R5及R6之該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R5及R6與其所附接之C原子一起形成C3-7環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；R7係H、C1-6烷基、C3-7環烷基或R10，其中R7之該C1-6烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，且其中R7之該C3-7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代；或R7及R6與其所附接之插入部分「C(R5)-O」一起形成4-至7員雜環烷基或5-至10員雜芳基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、側氧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代，且其中該4-至7員雜環烷基之每一成環原子獨立地係C、N、O、S或P且其中該5-至10員雜芳基之每一成環原子係C、N、O或S；或R7及R3與其所附接之插入部分「C(R4)-C(R5R6)-O」一起形成5-至7員雜環烷基或5-至10員雜芳基，其視情況經一或多個各自獨立地選自由OH、側氧基、鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代 烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基組成之群之取代基取代，且其中該5-至7員雜環烷基之每一成環原子獨立地係C、N、O、S或P，且其中該5-至10員雜芳基之每一成環原子係C、N、O或S；R8係-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13、-L4-R14、-C(R15)(Cy1)(Cy2)、-C(R15)(Cy1)[-NR23-S(=O)2-Cy2]或-L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)；每一R9獨立地係OH、側氧基、鹵素、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之C1-4烷氧基或視情況經取代之C3-6環烷基；R10係-P(=O)(OR81)(OR82)或-S(=O)2OR90；L1、L2、L3及L4中之每一者獨立地不存在、係-(CR21R22)m-、-NR23-、-O-、-C(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2-(CR21R22)n-、-C(=O)-(CR21R22)n-、-S(=O)2-NR23-、-C(=O)-NR23-、-(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-、-(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-、-C(=O)-NR23-(CR21R22)p-或-S(=O)2-NR23-(CR21R22)p-；L5不存在或係-(CR21R22)-；L6不存在或係-(CR21R22)-；L7不存在、係-(CR21R22)-或-S(=O)2-；R11係視情況經一或多個獨立選擇之R31取代之5-至10員雜芳基；R12係視情況經一或多個獨立選擇之R32取代之4-至14員雜環烷基；R13係視情況經一或多個獨立選擇之R33取代之C6-10芳基；R14係視情況經一或多個獨立選擇之R34取代之C3-14環烷基；R15係H、OH、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或環丙基； R21及R22中之每一者獨立地係H、OH、鹵素、C1-3烷基或環丙基，其中該C1-3烷基視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基及環丙基；R23係H、C1-4烷基或環丙基；R30、R31、R32、R33及R34中之每一者獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(=O)Rd)、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-C(=O)-N(Ra)(Rb)、-C(=O)-Rd、-C(=O)-ORd、-OC(=O)-Rd、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-S(=O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(=O)2Rd、-ORd、-OR35、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立選擇之R36取代；且其中該等C1-6烷基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者進一步視情況經一或多個側氧基取代；每一R35獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中該等C1-6烷基、C3-10環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜 芳基、(C3-10環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-C(=O)C1-4烷基、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)NHC1-4烷基、-C(=O)N(C1-4烷基)2、側氧基、-OH、-OC(=O)-C1-4烷基、-OC(=O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(=O)C1-4烷基、-NHC(=O)OC1-4烷基、-NHC(=O)NHC1-4烷基及C1-4烷氧基；每一R36獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、4-至10員雜環烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(=O)Rd)、-C(=O)-N(Ra)(Rb)、-C(=O)-Rd、-C(=O)-ORd、-OC(=O)-Rd、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-S(=O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(=O)2Rd及-ORd，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基及雜環烷基中之每一者視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C3-6環烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(=O)Rd)、-C(=O)-ORd、-C(=O)H、-C(=O)Rd、-C(=O)N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(S(=O)2Rd)、-S(=O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(=O)2Rd及-ORd；R81、R82及R90中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6烷基、C3-7環烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-，其中該等C1-6烷基、C3-7環烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-中之每一者視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、側氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧 基、C3-6環烷基；或OR81及OR82與其所附接之P(=O)一起形成4-至10員雜環烷基，其進一步視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、側氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基及C3-6環烷基；Cy1、Cy2、Cy3及Cy4中之每一者獨立地選自由以下組成之群：R11、R12、R13及R14；每一Ra獨立地係H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環烷基或(C3-7環烷基)-C1-4烷基-；每一Rb獨立地係H或選自由以下組成之群：C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環烷基、4-至10員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中來自該群之每一選擇視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7環烷基、C1-4羥基烷基、-S-C1-4烷基、-C(=O)H、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；或Ra及Rb與其所附接之N原子一起形成4-至10員雜環烷基或5-至10員雜芳基，其各自視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、側氧基、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C3-6環烷基、(C3-6環烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4鹵代烷基及C1-4鹵代烷氧基； 每一Rc獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4烷基、C3-7環烷基及(C3-7環烷基)-C1-4烷基-；每一Rd獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基、C3-7環烷基、4-至14員雜環烷基、C6-10芳基、5-至10員雜芳基、(C3-7環烷基)-C1-4烷基-、(4-至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中來自該群之每一選擇視情況經一或多個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CF3、-CN、-OH、側氧基、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C1-4烷氧基及C1-4鹵代烷氧基；f1及f2中之每一者獨立地係0、1或2，條件係f1及f2之總和為1、2或3；m為1、2或3；n為1、2或3；p為1或2；且r為0或1，條件係在r為1且R3、R4、R5及R6中之每一者係H時，則「-N(R1)(R2)」部分並非視情況經取代之4-側氧基-3H-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係式I-1、I-a或I-a1之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式I化合物係I-a1化合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2與其所附接之N原子一起形成經R8取代且視情況經一或多個獨立選擇之R9取代之4-至14員雜環烷基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-1、a-2、a-3、a-4、a-5或a-6之部分： 環A1係4-至7員環烷基或雜環烷基；t1為0、1、2或3；t2為0、1、2或3；t3為0、1、2或3； s1為1或2；且s2為1或2。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-4、a-46-5、a-46-6或a-46-7之部分： t2為0、1、2或3；t3為0、1或2；t4為0、1或2；且每一R9b獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：「-N(R1)(R2)」部分係式b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b- 46-5、b-46-6或b-47之部分： t11為0、1、2或3；t3為0、1或2；且每一R9b獨立地係F、Cl、甲基或C1氟烷基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6中之每一者係H。
  9. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6中之每一者係H。
  10. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6中之每 一者係H。
  11. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6中之每一者係H。
  12. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5及R6中之每一者係H。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  14. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  15. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  16. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  17. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  18. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  19. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7係H或R10；且R10係-P(=O)(OR81)(OR82)。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；R8係-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者係-C(=O)-或-S(=O)2-。
  21. 如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中「-N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；R8係-L1-R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者係-C(=O)-或-S(=O)2-。
  22. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中「- N(R1)(R2)」部分係式a-46-1部分；R8係-L1R11或-L3-R13；且L1及L3中之每一者係-C(=O)-或-S(=O)2-。
  23. 如請求項1之化合物，其選自：(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(1α,5α,6α)-6-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3S)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3R)-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-(4-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(4-氟苯基)磺醯基]-3-羥基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯；磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜- 4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯；磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯；4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基]六氫吡啶-1-甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-(4-氟苄基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(3,4-二氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；4-[(4-乙炔基苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-(4-氟苄基)-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]羰基}氧基)丙基酯；3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯，DIAST-1；3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯，DIAST-2；(3R)-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[苯甲醯基(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3R)-3-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)- 1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；2-(環戊基羰基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3R)-3-{甲基[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3R)-3-{甲基[(2-甲基丙基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；(3R)-3-[(環丙基乙醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯；及磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-({[(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)丙基酯，或其醫藥上可接受之鹽，或選自以下之如請求項1之醫藥上可接受之鹽：磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽；磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽；磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯(雙)-L-離胺酸鹽；磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙基酯二鈉鹽；磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基]羰基}氧基)丙基酯二鈉鹽；磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯(雙)-L-離胺酸鹽；磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-({[4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺 [5.5]十一-9-基]羰基}氧基)丙基酯(雙)-L-離胺酸鹽，及磷酸(2R)-3,3,3-三氟-2-({[(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)丙基酯(雙)-L-離胺酸鹽。
  24. 如請求項1之化合物，其係(1α,5α,6α)-6-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之化合物，其係4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之化合物，其係4-(苯基磺醯基)-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之化合物，其係(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物，其係3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯DIAST-1；或3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯DIAST-2；或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之化合物，其係磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-[({(3R)-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)氧基]丙基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物，其係磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-[({4-[(4-氟苯基)磺醯基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一-9-基}羰基)氧基]丙 基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物，其係磷酸二氫(2R)-3,3,3-三氟-2-({[(3R)-3-{[(4-氟苯基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}氧基)丙基酯或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  33. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療MAGL介導之疾病或病症之藥劑。
  34. 如請求項33之用途，其中該病症係選自由以下組成之群：代謝病症(例如肥胖症)；腎病(例如急性發炎性腎損傷及糖尿病腎病變)；嘔吐或噴吐(例如化學療法誘導之嘔吐)；噁心(例如難治性噁心或化學療法誘導之噁心)；飲食病症(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病神經病變、糙皮病性神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；足底灼痛症候群；神經退化病症[多發性硬化(MS)、帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、失智症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、癲癇、額顳骨失智症、睡眠病症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普裡昂疾病(prion disease)]；心血管疾病(例如高血壓、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆症；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱症；雙相型疾病；顫抖；運動困難；緊張不足；痙攣狀態；妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼疾病(例如青光眼、眼高血壓、黃斑退化或源於眼內壓升高之疾病)；惡病質；失眠；腦膜炎；昏睡病；進展性多灶性白質腦病；De Vivo病；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱藥中斷症 候群、抗精神病藥戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、尼古丁戒斷或類鴉片戒斷]；創傷性腦損傷；非創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇發作；興奮毒素暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵超載、肝硬化；肺病症[氣喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜滲出液或間皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、阿拉吉勒症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝腫大、吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲症、原發性膽管硬化、巴德希阿裡症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏症(Wilson’s disease)或轉甲狀腺素相關遺傳性澱粉樣變性]、中風[例如缺血性中風、出血性中風]；蛛網膜下出血；腦內出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖有關之病症[例如良性腫瘤或癌症，例如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、神經胚細胞瘤、星細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神經鞘瘤)、黑色素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊柱炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎性病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、鼻 炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常痤瘡、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、超敏反應、IBS、骨盤發炎性疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)發炎]；免疫系統病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力病症(PTSD)；急性壓力病症；驚懼症；物質誘導性焦慮症；強迫症(OCD)；廣場恐怖症；特定對象畏懼症；社會畏懼症；焦慮症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失過動病症(ADHD)；阿斯佩格症候群(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；發炎性疼痛；內臟疼痛；手術後疼痛；偏頭痛；下背疼痛；關節疼痛；腹部疼痛；胸部疼痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位症疼痛；由物理創傷所致之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛、蛛網膜炎、皰疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由選自以下之病症所致之疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱炎、痛風、勞動、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏性、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、刺激性腸症候群(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經病性疼痛(例如神經病性下背疼痛、複雜性區域疼痛症候群、支柱三叉神經痛、灼痛、毒性神經病變、反射性交感神經營養不良、糖尿病神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經痛疼痛)]；脫髓鞘病[例如多發性硬化(MS)、德維克氏病(Devic’s disease)、CNS神經病變、腦橋中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病變、腦白質病、腦白質營養不良症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎性去髓鞘型多發性神經病變、抗髓磷脂相關糖蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏病 (Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病變、視神經病變、進展性發炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知損害[例如與唐氏症候群(Down’s syndrome)有關之認知損害；與阿茲海默氏病有關之認知損害；與PD有關之認知損害；輕度認知損害(MCI)、失智症、化學療法後認知損害(PCCI)、手術後認知功能障礙(POCD)]。
  35. 一種抑制MAGL之方法，其包括使該MAGL與如請求項1至31中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽接觸。
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