TW201718574A - Ｃｇｒｐ受體拮抗劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式II之化合物，□或其醫藥上可接受之鹽。
Description
本發明係關於某些新穎降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物預防或治療生理病症(例如偏頭痛)之方法，及可用於合成該等化合物之中間體及製程。
本發明係關於預防及治療偏頭痛及其他認為由CGRP介導之神經性疾病及病症之領域(參見例如S.Benemei等人，Current Opinion in Pharmacology,9,9-14(2009))。偏頭痛係全世界數百萬人遭受之虛弱性疾病。偏頭痛之治療選項包括曲普坦類(triptans)，例如舒馬曲坦(sumatriptan)及佐米曲坦(zolmitriptan)。不幸地，現用於患者之當前批准藥劑並不總是提供有效治療，且該等藥劑可與各種不利副作用相關聯，例如眩暈、感覺異常及胸痺。另外，曲普坦類具有某些心血管問題，此導致其在遭受實質性潛在心血管疾病或不受控高血壓之患者中係禁忌(參見T.W.Ho等人，The Lancet,372,2115-2123(2008))。因此，業內在預防及治療偏頭痛方面存在重大未滿足需求。期望CGRP拮抗劑為某些神經性疾病(例如偏頭痛)提供更有效的治療或預防。
美國專利第4,960,785號揭示某些2-側氧基-吲哚啉化合物，其可作為醛糖還原酶抑制劑用於療法中用於控制某些慢性糖尿病併發症。另外，T.Ooi等人，J Am.Chem.Soc.,135(50),18706-18709(2013)揭示藉助外消旋2,2-經二取代氮丙啶與3-經取代羥吲哚之催化開環烷基
化在四取代手性碳處之不對稱取代。
本發明提供為CGRP受體拮抗劑之某些新穎化合物。此外，本發明提供為CGRP受體拮抗劑之某些新穎化合物，其在治療或預防偏頭痛方面具有潛在經改良副作用曲線。
因此，本發明提供式II化合物：
其中Y係CH或N；Z係CH或N；條件係當Y係CH時，Z係N，且當Y係N時，Z係CH；X係CH或N；Q係CH或N；且R係C1-C3烷基、C3-C5環烷基或CN；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供預防患者之偏頭痛之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療患者之偏頭痛之方法，其包含向需要其之患者投與有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供拮抗患者中之CGRP受體之方法，其包含向需要其之患者投與
有效量之式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中、特定而言用於治療偏頭痛。另外，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防偏頭痛。甚至更進一步，本發明提供式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療偏頭痛或用於預防偏頭痛之藥劑。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明進一步提供製備醫藥組合物之方法，其包含將式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。本發明亦涵蓋用於合成式I及式II化合物之新穎中間體及方法。
如本文所用，術語「C1-C3烷基」係指甲基、乙基、丙基及異丙基。
如本文所用，術語「C3-C5環烷基」係指環丙基、環丁基及環戊基。
如本文所用，術語「治療(treating、treatment或to treat)」包括遏製、減緩、停止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重程度。
如本文所用，術語「預防(preventing或prevention)」係指保護易患某一疾病或病症(例如偏頭痛)、但當前尚未遭受該疾病或病症之症狀(例如偏頭痛之症狀)之患者。
如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物、特定而言人類。
如本文所用，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽在單一劑量或多個劑量投與患者時在診斷或治療下在患者中提供期望效應的量。
有效量可由熟習此項技術之主治診斷醫師藉由利用習知技術並
藉由觀察類似情形下所獲得之結果容易地確定。在確定患者之有效量中，主治診斷醫師需考慮多種因素，其包括(但不限於)：患者之物種；其體型大小、年齡及一般健康狀況；所涉及之具體疾病或病症；疾病或病症之程度或涉及或嚴重程度；個體患者之反應；所投與之特定化合物；投與方式；所投與製劑之生物利用度特性；所選劑量方案；伴隨藥物之使用；及其他相關狀況。
本發明化合物通常在寬劑量範圍內有效。舉例而言，每天劑量正常地在約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重之範圍內。在一些情形下，低於上述範圍下限之劑量值可能係過量的，而在其他情形下可採用更大劑量且副作用可接受，且因此上述劑量範圍並非意欲以任一方式限制本發明之範圍。
本發明化合物較佳調配為藉由任一使得化合物生物可用之途徑(包含經口及非經腸途徑)投與之醫藥組合物。最佳地，該等組合物係經口投與。該等醫藥組合物及其製備製程在此項技術中已熟知。(例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
式I及式II化合物或其醫藥上可接受之鹽特定地可用於本發明之預防及治療方法中，但某些基團、取代基及組態係較佳的。下列段落闡述該等較佳基團、取代基及組態。儘管本發明涵蓋所有個別鏡像異構物及非鏡像異構物、以及該等化合物之鏡像異構物混合物(包括外消旋物)，但具有下文所述絕對構形之化合物尤其較佳。應瞭解，該等偏好適用於預防及治療方法以及本發明之新穎化合物二者。
式III化合物或其醫藥上可接受之鹽係較佳的：
式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽進一步係較佳的：
另外，其中Q係CH之式I、II、III及IV之化合物或鹽係較佳的。其中Y係CH且Z係N之式I、II、III及IV之化合物或鹽進一步係較佳的。其中R係C1-C3烷基之式I、II、III及IV之化合物或鹽係較佳的，其中甲基尤其較佳。
以下化合物係更佳的：
及其醫藥上可接受之鹽。
另外，以下化合物尤其較佳：
及其醫藥上可接受之鹽，其中HCl鹽及游離鹼係尤其最佳的。
此外，以下HCl鹽甚至更佳：
另外，上述HCl鹽之水合形式尤其較佳，包括上述HCl鹽之水合形式的結晶型，其特徵在於X-射線繞射譜中在20.7°之繞射角2 θ處之實質峰與一或多個選自由19.8°、12.9°及14.0°組成之群之峰之組合；其中繞射角公差為0.2度。
另外，闡述於以下製備中之某些中間體可含有一或多個氮保護基團。應理解，保護基團可如熟習此項技術者所瞭解有所不同，此取決於特定反應條件及欲實施之特定轉變。保護及去保護條件為熟習此項技術者所熟知且其闡述於文獻中(例如參見「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版，Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007)。
熟習此項技術者可藉由諸如選擇性結晶技術或手性層析等方法在本發明化合物之合成中之任一便利點處分離或拆分個別異構物、鏡像異構物及非鏡像異構物(例如參見J.Jacques等人，「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons,Inc.,1981，及E.L.Eliel及S.H.Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」,Wiley-Interscience,1994)。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)可藉由(例如)本發明化合物之適當游離鹼、適當之醫藥上可接受之酸(例如鹽酸)在適宜溶劑(例如二乙醚)中在此項技術中熟知之標準條件下反應來形成。另外，該等鹽之形成可在氮保護基團去保護的同時發生。該等鹽之形成已為業內熟知且瞭解。例如，參見Gould,P.L.,「Salt selection for basic drugs,」International Journal of Pharmaceutics,33：201-217
(1986)；Bastin,R.J.等人，「Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,」Organic Process Research and Development,4：427-435(2000)；及Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences,66：1-19,(1977)。
某些縮寫係定義如下：「ACN」係指乙腈；「AcOH」係指冰乙酸；「BOP」係指六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻鹽；「c-Bu」係指環丁基；「c-Pr」係指環丙基；「DCM」係指二氯甲烷(dichloromethane或methylene chloride)；「DIPEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMEA」係指N,N-二甲基乙胺；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「Et」係指乙基；「EtOH」係指乙醇；「HATU」係指1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；「HPLC」係指高效液相層析；「HOAT」係指1-羥基-7-氮雜苯并三唑；「HOBt」係指羥基苯并三唑；「hr」係指小時(hour或hours)；「HTRF」係指均相時間解析螢光；「IC50」係指試劑產生該試劑之50%可能最大抑制反應之濃度；「i-Pr」係指異丙基；「IPAm」係指異丙胺；「kPa」係指千帕(kilopascal或kilopascals)；「KO t Bu」係指第三丁醇鉀；「LAH」係指氫化鋁鋰；「LC-ES/MS」係指液體層析電噴霧質譜；「LDA」係指二異丙基胺基鋰；「LDI」係指雷射都蔔勒(Doppler)成像；「min」係指分鐘(minute或minutes)；「Me」係指甲基；「MeOH」係指甲醇(methanol或methyl alcohol)；「MTBE」係指甲基-第三丁基醚；「NHP」係指非人類靈長類動物；「NMP」係指N-甲基吡咯啶酮或1-甲基吡咯啶酮；「psi」係指磅/平方英吋；「rpm」係指每分鐘轉數；「RT」係
指室溫；「SEM」係指平均值之標準誤差；「SFC」係指超臨界流體層析；「SNAR」係指親核芳香族取代反應；「T3P」係指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物溶液；「t-BuOH」係指第三丁醇；「TEA」係指三乙胺；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；「tR」係指滯留時間；「U/mL」係指單位/毫升。
本發明化合物或其鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種程序製備，其中一些將在下文方案、製備及實例中說明。熟習此項技術者認識到，每一所述途徑之具體合成步驟可以不同方式組合或與來自不同方案中之步驟結合以製備本發明化合物或其鹽。以下方案中每一步驟之產物可藉由業內熟知之習用方法回收，其包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。在下文方案中，除非另有說明，否則所有取代基均如先前所定義。試劑及起始材料係為熟習此項技術者易於獲得的。以下方案、製備、實例及分析進一步說明本發明，但不應以任何方式解釋為限制本發明之範圍。
在方案1步驟A中，將約1當量之3-溴吡啶-2-胺緩慢地用稍過量之丙烯醯氯在低溫下在約1.05當量之有機非親核鹼(例如TEA)之存在下
在適宜有機溶劑(例如DCM))中進行處理。將反應混合物在低溫下攪拌約2小時。然後用適宜量水使反應驟冷，逐漸升溫至RT，並利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取方法、隨後溶劑蒸發)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物在攪拌的同時用適宜有機溶劑(例如DCM))及NaHCO3飽和水溶液處理。將各層分離，水層用DCM萃取，將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟A之產物N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺，其不經額外純化即適用。
在方案1步驟B中，在強鹼之存在下在適宜極性有機溶劑中適當保護步驟A中製備之N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺。舉例而言，在0℃下經45分鐘將約1當量之N-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺逐滴添加至約1.5當量之NaH於礦物油中之60%分散液於NMP中之懸浮液。然後，在0-5℃下緩慢添加約1.5當量於NMP中之2-[(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯化物，攪拌約4小時，並升溫至約10℃。然後將反應用NH4Cl飽和水溶液驟冷，並利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取方法、隨後層析)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物用適宜有機溶劑(例如MTBE)處理，並分離各層；水層用MTBE萃取，將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟B之粗產物。然後，粗產物可藉由急速層析於二氧化矽上利用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/乙酸乙酯)溶析來純化，以提供步驟B之N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}丙-2-烯醯胺。
在方案1步驟C中，將約1當量之步驟B之N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}丙-2-烯醯胺用約0.1當量之2,2’-二氮烯-1,2-二基雙(2-甲基丙腈及約1.1當量之三正丁基氫化錫在氮氣氛下在適宜非極性溶劑(例如甲苯)處理。然後將反應在密封容器中在約85℃加熱約16小時。然後將反應逐漸冷卻至RT並利用此項技術中熟知之
標準技術(例如溶劑去除方法、隨後層析)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物在減壓下蒸發，以提供步驟C之粗產物。粗產物然後可藉由急速層析於二氧化矽上利用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/乙酸乙酯)溶析來純化，以提供步驟C之經純化3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
在方案2步驟A中，1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮可藉由在一系列過渡金屬觸媒之存在下氫化來立體選擇性還原。舉例而言，將於適宜極性溶劑(例如EtOH：2-丙醇(約1.2mL：1mL))中之約1當量1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮用約0.00075當量氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁烷二胺]釕(II)[(R)-RUCYTM-Xy1BINAP]及約0.0075當量KO t Bu於適當密封及抽真空氫化容器中處理。然後將系統用氫填充並在約RT下攪拌約6小時。將粗產物分離並利用此項技術中熟知之標準技術純化，例如過濾、溶劑去除及層析。舉例而言，將反應混合物過濾，在減壓下蒸發，以提供步驟C之粗產物。然後粗產物可藉由急速層析在二氧化矽上利用適宜有機溶劑混合物(例如DCM/MTBE)溶析來純化，以提供步驟A之(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇。
在方案2步驟B中，將步驟A之產物(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇溶於適宜有機溶劑(例如DCM)中並在約0℃用約1.3當量之適宜有機非親核鹼(例如TEA)處理。添加約1.2當量之適宜磺醯化試劑(例如甲磺醯氯)，並利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物用水處理，並分離各層；水層用DCM萃取兩次，將有機層合併，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，經無水
Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟B之(1S)-甲烷磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯，其未經進一步純化即可用於下一步驟中。
在方案3步驟A中，將約1.1當量之3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(方案1步驟C之產物)及約1當量之(1S)-甲烷磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯(方案2步驟B之產物)溶於適宜極性有機溶劑(例如DMF)中。在0℃下將反應用約1.2當量之適宜無機鹼(例如Cs2CO3)處理。將反應混合物逐漸升溫至RT並攪拌約16小時。利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取方法、隨後急速層析)將產物分離並純化。舉例而言，在攪拌的同時將反應混合物用適宜有機溶劑(例如EtOAc)及NaHCO3飽和水溶液處理。將各層分離，水層再次用EtOAc萃取，將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將非鏡像異構物之粗製混合物藉由急速層析在矽膠上用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/EtOAc)溶析來純化，隨後溶劑蒸發，以提供作為主要非鏡像異構物之步驟A之純化產物(3R)-3-[(1R)-1-
(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
在方案3步驟B中，將約1當量之(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(步驟A之產物)在適宜壓力容器中組合於適宜無水有機溶劑混合物(例如ACN：MeOH(3：2))中，該無水有機溶劑混合物含有約0.1當量之適宜過渡金屬觸媒(例如，乙酸鈀(II))、約0.12當量之適宜配體(例如1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)及約2.6當量之適宜非親核有機鹼(例如TEA)。將反應密封，吹掃並用一氧化碳加壓，並加熱至約100℃持續約3小時。然後使反應混合物冷卻至RT並利用此項技術中熟知之標準技術(例如過濾、溶劑蒸發及急速層析)將產物分離並純化。舉例而言，將反應過濾，將濾液蒸發且粗產物藉由急速層析在矽膠上利用適宜溶析液(例如己烷/EtOAc梯度)來純化，以提供步驟B之純化產物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯。
在方案3步驟C中，將約1當量之步驟B之產物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯溶於適宜有機溶劑(例如DCM)中，並用約20當量之強有機酸(例如TFA)處理。將反應在RT下攪拌約19小時，並在減壓下蒸發。將殘餘物在攪拌的同時用適宜有機溶劑(例如DCM)及NaHCO3飽和水溶液處理。分離各層且水層用DCM萃取兩次。將合併之有機萃取物經Na2SO4亁燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於適宜有機溶劑(例如MeOH)中並添加適宜鹼(例如1.5當量乙二胺)。將反應於RT下攪拌約30min，在減壓下蒸發，並利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取方法及層析)將產物分離並純化。舉例而言，將反應殘餘物在減壓下蒸發並用MeOH及適宜鹼(例如乙二胺)
稀釋。將所得混合物於RT下攪拌約30min，並在減壓下蒸發。殘餘物在攪拌的同時用適宜有機溶劑(例如DCM)及NaHCO3飽和水溶液處理。分離各層且水層用DCM萃取兩次。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得步驟C之粗產物。粗產物然後可藉由急速層析在矽膠上用適宜有機溶析液(例如DCM/EtOAc梯度)來純化，以提供步驟C之純化產物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯。
在方案3步驟D中，將約3當量之適宜無機鹼(例如LiOH)添加至於適宜溶劑混合物(例如THF/水(5：1))中之約1當量之步驟C之產物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯。反應混合物於RT下攪拌約2小時並在適宜有機溶劑與水性酸之間(例如DCM與1M HCl)分配。然後將混合物利用NaHCO3飽和水溶液鹼化至pH約2並用適宜有機溶劑混合物(例如CHCl3/2-丙醇(3：1))萃取約五次。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟D之產物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸，其未經純化即可用於下一步驟。
在方案3步驟E中，步驟D之產物5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸可利用此項技術中熟知之標準醯胺化合成方法與各種胺或胺鹽酸鹽偶合。舉例而言，約1當量之步驟D之產物可與約1.7當量之1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽、1.7當量2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物及5當量之TEA於適宜溶劑(例如DMF)中組合。將反應混合物於RT下攪拌約17小時，且然後可利用此項技術中熟知之技術(例如萃取及層析)將產物分離並純化。舉例而言，將NaHCO3飽和水溶液添加至反應混合物，其然後用適宜有機溶劑(例如DCM)萃取。將
合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟E之粗產物。粗產物然後可藉由急速層析在矽膠上利用適宜溶析液(例如DCM/MeOH梯度)來純化，以提供步驟E之純化產物N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺。
在方案4步驟A中，可將約1.0-1.2當量之Zn(CN)2添加至4-溴-2,6-二甲基吡啶於含有約5-10mol%適宜過渡金屬觸媒/配體錯合物(例如四(三苯基膦)鈀(0))之適宜極性有機溶劑(例如DMF)中之溶液中。加熱約5-18小時後，可將反應混合物冷卻至RT，且利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取方法、隨後溶劑蒸發或藉由層析)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物在攪拌的同時用適宜有機溶劑(例如EtOAc及NH4OH水溶液)處理。將各層分離，水層用EtOAc萃取，將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟A之粗產物。粗產物然後可藉由急速層析於二氧化矽上利用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/乙酸乙酯)溶析來純化，以提供步驟A之產物4-氰基-2,6-二甲基吡啶。或者，將粗反應混合物用適宜有機溶劑(例如MTBE)、隨後鹼性(pH~10)水溶液(例如30% NH4OH)稀釋，將各層分離，水相另外用MTBE萃取，且合併之有機萃取物用10% NH4OH洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供步驟A之產物4-氰基-2,6-二甲基吡啶，其不經額外純化即適用。
在方案4步驟B中，步驟A之產物4-氰基-2,6-二甲基吡啶可在此項技術中熟知之各種方法下還原，例如利用還原劑(例如LiBH4或
NaBH4)化學氫化物還原或藉由利用過渡金屬(例如Pd(OH)2或碳載Pd)氫化。另外，氫化可在礦物酸之存在下於水或於適宜有機溶劑(例如THF或DMF)中實施，以提供作為HCl鹽之還原產物。舉例而言，將4-氰基-2,6-二甲基吡啶(步驟A之產物)在於水或1,4-二噁烷中之過量HCl之存在下溶於適宜有機溶劑(例如MeOH或EtOH)中，且溶液用5-10% Pd/C處理。使反應混合物在約60psi之壓力下在RT下氫化過夜。將混合物過濾，並將濾液濃縮以獲得步驟B之粗產物。步驟B之產物的後續沈澱可藉由熟習此項技術者熟知之方法(例如研磨、結晶或重結晶)達成。舉例而言，步驟B之粗產物可利用沸騰EtOH/EtOAc之混合物處理直至溶解；隨後冷卻結晶並藉由過濾收集產物，可獲得步驟B之產物1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽。或者，粗產物可懸浮於MeOH/MTBE之混合物中，藉由過濾收集所得固體1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(步驟B之產物)。
在方案5步驟A中，將約1當量之甲烷磺酸3-甲基-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮及約1.05當量之(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯(方案2
步驟B之產物)溶於適宜極性有機溶劑(例如DMF)中。在0℃下將反應用約1-1.2當量之適宜無機鹼(例如Cs2CO3)處理。使反應混合物逐漸升溫至RT並攪拌約16-48小時。利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取方法)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物在攪拌的同時用適宜有機溶劑(例如MTBE)及水處理。將各層分離，水層再次用MTBE萃取，將有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以作為非鏡像異構物之混合物提供步驟A之粗產物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮及(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
在方案5步驟B中，熟習此項技術者可認識到，可藉由手性層析或藉由(例如)利用鏡像純苦杏仁酸、酒石酸或樟腦磺酸連同此項技術中熟知之其他可能性製備手性鹽拆分步驟A之非鏡像異構產物。更特定而言，可將(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮及(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮之非鏡像異構混合物(步驟A之產物)溶於適宜有機溶劑(例如EtOAc)中，並用1-1.5當量之(1S)-(+)-10-樟腦磺酸處理。可將反應混合物加熱約30min並在攪拌的同時冷卻至RT過夜，其中藉由此項技術中熟知之方法(例如真空過濾)收集所得沈澱，以高非鏡像異構純度獲得步驟B之(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。
在方案5步驟C中，步驟B之產物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽可在此項技術中熟知之條件下(例如自鹼性水溶液萃取)分離為游離鹼且游離鹼可自適當有機溶劑結晶。具體而言，將(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽溶於NaHCO3水溶液中並用適當有機溶劑(例如EtOAc)萃取若干次。將合
併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下蒸發，以獲得游離鹼，其作為殘餘物自MeOH結晶並藉由過濾收集，以獲得步驟C之產物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
在方案5步驟D及E中，(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(步驟C之產物)可在此項技術已充分闡述之條件下在適宜有機溶劑中利用過渡金屬催化來羰基化，其中視情況分離羰基化產物(步驟D)，隨後在此項技術中熟知之醯胺化條件下利用胺直接醯胺化以提供步驟E之醯胺產物。更特定而言，在60psi之CO的氣氛下加壓之密封反應容器中，將步驟C之產物(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮溶於含有約1.1當量之酚、約0.01當量Pd(OAc)2、約0.01當量4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基及約5當量TEA之甲苯中。將反應混合物於約85℃加熱過夜，稍微冷卻並將約1.1當量之1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽添加至含有未分離之5-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]吡啶-2-甲酸苯基酯(步驟D之產物)之反應混合物。將反應混合物重新密封並加熱至約120℃持續約1小時。步驟E之產物可利用此項技術中熟知之標準技術(例如過濾方法、隨後層析)分離並純化。具體而言，將反應混合物冷卻，用適宜有機溶劑(例如EtOAc)稀釋，於矽藻土床上過濾，並將濾液在減壓下濃縮以提供步驟E之粗產物。然後粗產物藉由急速層析在矽膠上利用適宜溶析液(例如丙酮於己烷中之混合物)來純化，以獲得步驟E之純化產物N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺。
方案6
在方案6步驟A-E中，各種經取代之{4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲醯基}醯胺可藉由類似於彼等闡述於方案3中之方法來製備。必需之甲烷磺酸[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]酯(方案6步驟A之產物)可自(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(Accel Pharmtech)在類似於彼等闡述於方案2步驟B之條件下製備。在類似於彼等闡述於方案3步驟A之條件下將此甲磺酸酯利用3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(方案1步驟C之產物)處理可提供(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(方案6步驟B之產物)。在方案6步驟C中，(3R)-3-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-3-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮可在方案3步驟B中所述之類似條件下羰基化，以提供4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯，且內醯胺氮之後續去保護可藉由方案3步驟C中所繪示之類似方法方案完成，以獲得4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酸甲酯(方案6步驟D之產物)。在方案6步驟E中在類似於彼等繪示於方案3步驟D之條件下後續皂化可獲得4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲
基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸。
在方案7步驟A中，4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(US 2010/0120801)可在鹼性條件下利用此項技術中充分闡述之多種條件烷基化。舉例而言，可將約1當量之4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮溶於適宜極性有機溶劑(例如DMF)中並緩慢地用適當強無機鹼(例如1當量之NaH)處理，隨後用適當烷基鹵化物(例如1當量之CH3I)處理。將反應混合物攪拌約30min。利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取及層析方法)將產物分離並純化。舉例而言，將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將各層分離，將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由急速層析在矽膠上用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/EtOAc)溶析來純化，隨後溶劑蒸發以獲得4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(方案7步驟A之產物)。4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(方案7步驟A之產物)可利用期望α-甲基吡啶基-或α-甲基苯基-甲磺酸酯分別在類似於彼等闡述於方案3步驟A或方案6步驟B中之條件下烷基化，以提供方案7步驟B之產物(X=N,CH)。方案7步驟B之產物(X=N,CH)可在此項技術中充分瞭解之氫化
條件下脫氯。舉例而言，將方案7步驟B之產物(X=N,CH)溶於適宜極性有機溶劑(例如MeOH)，用適於氫化之適當過渡金屬觸媒(例如5%碳載Pd)處理，並在此項技術中熟知之條件下(例如在20-60psi之壓力之氫氣氛下)經受氫化。過濾反應混合物並在減壓下蒸發濾液。粗製經脫氯產物可如此使用(X=N)，或可利用此項技術中熟知之標準技術(例如萃取及層析方法)純化(X=CH)，舉例而言，將粗製濾液用NaHCO3飽和水溶液稀釋，用適當有機溶劑(例如DCM)萃取，並分離各層。有機萃取物經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且所得殘餘物藉由急速層析在矽膠上利用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/EtOAc)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得方案7步驟C之脫氯產物(X=CH)。將方案7步驟C之產物的內醯胺氮藉由此項技術中充分瞭解之條件去遮蔽。舉例而言，將約1當量之方案7步驟C之產物溶於適當高沸點有機溶劑(例如茴香醚)及強有機酸(例如TFA)之混合物中。將反應混合物在熱或微波條件下加熱約2-18小時，並藉由萃取方法(例如將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液及適當有機溶劑(例如DCM)之混合物稀釋)獲得粗產物。將各層分離，有機層經Na2SO4乾燥並過濾，且粗產物藉由急速層析在矽膠上利用適宜有機溶劑混合物(例如DCM/EtOAc/MeOH(X=N)或DCM/EtOAc(X=CH))溶析來純化，以獲得方案7步驟D之產物；在類似於彼等闡述於方案3步驟D(X=N)或方案6步驟E(X=CH)中之條件下皂化獲得方案7步驟E之期望酸產物。
方案8繪示2-經取代-6-甲基-吡啶基甲胺之製備。在方案8步驟A
中，熟習此項技術者可瞭解使用格氏(Grignard)試劑烷基鋰、烷基硼酸酯或烷基鋅試劑將2-氯吡啶轉化為2-烷基吡啶。舉例而言，將約3.0-3.6當量2-氯-6-甲基異菸鹼甲腈(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(2),576-580；2010)利用約1.0-1.5當量之適當經取代格氏試劑烷基硼酸酯或烷基鋅試劑於適宜極性溶劑(例如NMP或1,4-二噁烷)或於適宜有機溶劑之雙相混合物(例如甲苯、苯或含有水之DMF)中在約0.1-0.2當量之過渡金屬觸媒(例如，乙醯乙酸鐵(III)(R=Et)、Pd(OAc)2)之存在下在適宜膦配體(例如三環己基膦四氟硼酸鹽或[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(R=i-Pr、c-Pr、c-Bu、環戊基))之存在下自約室溫至約120℃進行處理，獲得方案8步驟A之粗製2-烷基產物，其可在此項技術中熟知之條件下(例如萃取及層析)分離並純化。舉例而言，將反應用水稀釋並於矽藻土床上過濾，且濾液用適當有機溶劑(例如EtOAc或DCM)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由急速層析在矽膠上使用己烷或庚烷/EtOAc來純化，以獲得期望之2-烷基-6-甲基-4-吡啶甲腈(方案8步驟A之產物)。甲腈部分可在此項技術中充分瞭解之一系列條件下還原為甲胺。舉例而言，期望之2-烷基-6-甲基-4-吡啶甲腈、約1當量之方案8步驟A之產物可用過量雷氏鎳(Raney nickel)在20-60psi之氫氣氛下於適宜極性溶劑混合物(例如NH3於MeOH中)處理。反應混合物可經過濾，濃縮，且所得殘餘物相繼用有機溶劑之適當混合物(例如甲苯、ACN、MeOH/甲苯及ACN/甲苯)研磨，隨後過濾，以獲得呈二鹽酸鹽之適當經取代(2-烷基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺。或者，所得粗產物可在此項技術中熟知之條件下(例如萃取及層析方法)分離並純化，以獲得呈游離鹼之適當經取代(2-烷基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺。
方案9繪示式IV化合物之製備，其中適當羧酸可在一系列此項技術中熟知之醯胺偶合條件下偶合至適當胺。舉例而言，醯胺偶合反應可類似於方案3步驟E中所繪示來實施，或可利用諸如EDCI、HOBt、HOAT、HATU或T3P連同已充分闡述於文獻中之許多其他偶合劑來實施。
方案10繪示6-(胺基甲基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈二鹽酸鹽之製備。在方案10步驟A中，2-吡啶-甲酸乙酯之還原可在此項技術中已充分闡述之大量方法下完成。舉例而言，在RT下將約1當量之6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(Y=CH,Z=N)用於EtOH中之約1.7當量之硼氫化鈉處理，以獲得(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(方案10步驟A之產物(Y=CH,Z=N))，其不經額外純化即適用。在各種鹵化條件下鹵化成烷基鹵化物可係熟習此項技術者公認的。舉例而言，將約1當量之方案10步驟A之產物(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(Y=CH,Z=N)用約2當量之亞硫醯氯於適宜有機溶劑(例如DCM或CHCl3)中自約RT至回流進行處理，且蒸發溶劑可獲得期望之2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶(方案10步驟B之
產物(Y=CH,Z=N))，其不經額外純化即適用。方案10步驟B之產物2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶(Y=CH,Z=N)可利用適於經歷額外官能化之各種經保護胺處理。舉例而言，約1當量之酞醯亞胺鉀可利用2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶(方案10步驟B之產物(Y=CH,Z=N))在適宜極性溶劑(例如DMF)中處理。隨後用水稀釋可獲得方案10步驟C之固體產物(Y=CH,Z=N)2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如過濾)分離。2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(方案10步驟C之產物(Y=CH,Z=N))之氯部分可利用文獻中充分闡述之廣泛親核劑置換，例如藉由SNAR反應或藉由過渡金屬介導之製程。舉例而言，約1當量之方案10步驟C之產物(Y=CH,Z=N)2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮可用約0.75當量之氰化鋅在約0.05當量之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)及約0.25當量之元素鋅之存在下在適宜極性有機溶劑(例如DMF或DMSO)中處理，同時自100-140℃加熱。熟習此項技術者應認識到，此轉變之產物可藉由此項技術中熟知之標準技術(例如萃取及層析)分離並純化。舉例而言，經冷卻反應混合物可用水稀釋並用適宜溶劑(例如DCM或EtOAc)稀釋，相繼用NH4OH及NaCl飽和水溶液洗滌，且有機萃取物可經Na2SO4或MgSO4乾燥。所得粗產物可於二氧化矽上利用適宜有機溶劑混合物(例如己烷/乙酸乙酯)溶析來經歷急速層析，以提供方案10步驟D之產物6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(Y=CH,Z=N)。胺保護基團之去除可藉由熟習此項技術者完成。舉例而言，在回流下將約1當量之6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(方案10步驟D之產物(Y=CH,Z=N))用約2當量之水合肼於適宜極性有機溶劑(例如EtOH)中處理，在溶劑蒸發時可獲得粗製經保護胺。粗製胺之後續分離及純化可藉由此項技術中熟知之標準技術來完成，例如選擇性陽離子交換及
鹽製備。舉例而言，可使粗製胺穿過SCX管柱，用NH3/MeOH之混合物溶析；甲醇氨餾份可經蒸發，將所得殘餘物重新溶於MeOH中，且所得溶液用2-10當量於適宜有機溶劑(例如Et2O或1,4-二噁烷)中之HCl處理，在藉由過濾收集之後，獲得固體6-(胺基甲基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈二鹽酸鹽。其中Y=N且Z=CH之化合物的合成可經由類似方法實施。
以下製備及實例進一步說明本發明且代表本發明化合物之典型合成。試劑及起始材料易於購得或可由熟習此項技術者容易地合成。應理解，製備及實例係以說明且非限制性方式闡述，且熟習此項技術者可作出多種改變。
可藉由諸如X射線分析等標準技術及與手性-HPLC滯留時間之關聯性測定本發明化合物之R-或S-組態。
LC-ES/MS係在AGILENT® HP1100液體層析系統上實施。電噴霧質譜量測(以正離子及/或負離子模式獲取)係在介接至HP1100 HPLC之質量選擇檢測器四極質譜儀上實施。LC-MS條件(低pH)：管柱：PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.1×50mm 3.5μm；梯度：在3min內5-100% B，然後100% B持續0.75min，或在1.5min內5-95% B，然後95% B持續0.25min；管柱溫度：50℃+/-10℃；流速：1.2mL/min；溶劑A：含有0.1% HCOOH之去離子水；溶劑B：含有0.1%甲酸之ACN；波長214nm。替代LC-MS條件(高pH)：管柱：XTERRA® MS C18管柱2.1×50mm,3.5μm；梯度：5%溶劑A持續0.25min，梯度在3min內自5%至100%溶劑B及100%溶劑B持續0.5min或在3min內10%至100%溶劑B且在100%溶劑B下持續0.75min或在1.5min內5-95% B，然後95% B持續0.25min；管柱溫度：50℃+/-10℃；流速：1.2mL/min；溶劑A：10mM NH4HCO3 pH 9；溶劑B：
ACN；波長：214nm。
製備型逆相層析係在配備有質量選擇檢測器質譜儀及LEAP®自動取樣器/餾分收集器之AGILENT® 1200 LC-ES/MS上實施。高pH方法係在具有10 X 20mm保護柱之75 X 30mm PHENOMENEX® GEMINI®-NX,5μ粒徑管柱上運行。流速為85mL/min。溶析液係於乙腈中之10mM碳酸氫銨(pH 10)。
NMR光譜係在Bruker AVIII HD 400MHz NMR光譜儀或Varian VNMRS 400MHz NMR光譜儀上實施，其作為CDCl3或(CD3)2SO溶液以ppm報告使用殘餘溶劑[CDCl3,7.26ppm；(CD3)2SO,2.05ppm]作為參考標準獲得。在報告峰多重性時，可使用以下縮寫：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br-s(寬單峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(三重峰之雙重峰)。偶合常數(J)當報告時係以赫茲(Hz)報告。
X射線粉末繞射：在於35kV及50mA下操作之配備有CuKa源(λ=1.54060Å)及Vantec檢測器之Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射計上獲得結晶固體之XRD圖案。在4°與40° 2θ之間掃描試樣，其中步長大小為0.009° 2θ且掃描速率為0.5秒/步，且使用0.6mm發散狹縫、5.28固定防散射狹縫及9.5mm檢測器狹縫。將乾燥粉末堆積於石英試樣架上並使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集晶體形式繞射圖案。晶體學領域中已眾所周知，對於任一既定晶體形式而言，繞射峰之相對強度可由於由諸如晶體形態及習性等因素產生之較佳定向而變化。在存在較佳定向之影響之情形下，峰強度會改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。參見例如The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18，第1843-1844頁，1995。此外，晶體學領域中亦已熟知，對於任一給定晶體形式，角峰位置可略微變化。舉例而言，峰位置可由於分析試樣時之溫度或濕度之變
化、試樣位移或存在或不存在內標而發生移位。在此情形下，±0.2 2θ之峰位置變化性將考慮到該等潛在變化，此並不妨礙所指示晶體形式之明確鑑別。晶體形式之證實可基於有區別之峰(以° 2θ為單位)、通常更突出之峰之任一獨特組合來實施。在8.85°及26.77° 2θ下基於NIST 675標準峰調整於環境溫度及相對濕度下收集之晶體形式繞射圖案。
方案1步驟A：將3-溴吡啶-2-胺(100.0g,578.0mmol)及TEA(82mL,588.0mmol)於DCM(2.8L)中之溶液冷卻至-78℃。經2小時逐滴添加於DCM(200mL)中之丙烯醯氯(47.5mL,584.0mmol)。將反應混合物於-75℃攪拌2小時。添加水且然後NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得固體。向此固體中添加DCM(200mL)及MTBE(600mL)並將混合物在減壓下濃縮至約300mL。將所得灰白色固體過濾並在真空下乾燥過夜，以獲得標題化合物(97.1g,74%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：227.0/229.0(M+H)。
方案1步驟B：於0℃下經45min將於NMP(800mL)中之N-(3-溴吡
啶-2-基)丙-2-烯醯胺(42g,185.0mmol)添加至NaH(60%於礦物油中，11.1g,277.0mmol)於NMP(800mL)中之懸浮液並在0-5℃下攪拌30min。在0-5℃下經30min分鐘逐滴添加2-[(三甲基矽基)乙氧基]甲基氯化物(50mL,280.0mmol)。將反應混合物於0℃攪拌4小時並然後升溫至10℃。於10℃下15min之後，添加NH4Cl飽和水溶液及水並將混合物用MTBE萃取。將有機層合併並相繼用水且然後NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自1：0至3：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(48.0g,73%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：357.0/359.0(M+H)。
方案1步驟C：向N-(3-溴吡啶-2-基)-N-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}丙-2-烯醯胺(2.17g,6.1mmol)於甲苯(61mL)中之溶液中添加2,2’-二氮烯-1,2-二基雙(2-甲基丙腈)(0.100g,0.61mmol)及三正丁基氫化錫(1.94g,6.7mmol)。將反應混合物用氮吹掃並加熱至85℃持續16小時。將混合物冷卻至RT並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自1：0至1：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(1.08g,64%產率)。LC-ES/MS(m/z)：279.0(M+H)。
方案2步驟A：在氮下將氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁烷二胺]釕(II)(103mg,0.087mmol)及KO t Bu(1.0M於t-BuOH,0.88mL,0.88mmol)於無水2-丙醇(15mL)中之溶液添加至600mL帕爾高壓釜(Parr autoclave)中之1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(23.5g,117.0mmol)於無水EtOH(100mL)/無水2-丙醇(85mL)中之溶液。將高壓釜密封，抽真空，利用氫加壓至207kPa，並於RT下攪拌約6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得固體殘餘物並在真空下乾燥過夜。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/MTBE(梯度自9：1至3：1)溶析來純化，以獲得標題化合物(23.7g,94%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：202.0/204.0(M+H)。手性HPLC指示99.3% ee；tR=6.32min[254nm；LC管柱：CHIRALCEL® OD-H4.6 x 150mm；5.0μL注入；於庚烷中之10% 2-丙醇(含有0.2% DMEA)；管柱溫度：25℃；流速：1.0mL/min]。
方案2步驟B：在0℃下向(1S)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(3.00g,14.8mmol)及TEA(2.69mL,19.3mmol)於DCM(30mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(1.38mL,17.8mmol)。在0℃下2小時後，添加水及DCM並將各層分離。用DCM萃取水層。將有機層合併並相繼用NaHCO3飽和水溶液及飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥；過濾並在減壓下濃縮，
以獲得標題化合物(4.13g,99%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：280.0/282.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 1.74(d,J=6.6Hz,3H),2.93(s,3H),5.76(q,J=6.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.62(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H)。
方案3步驟A：在氮下在0℃下向3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(4.99g,90%純，16.1mmol)及(1S)-甲烷磺酸1-(6-溴吡啶-3-基)乙基酯(4.12g,14.7mmol)於DMF(74mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(5.75g,17.6mmol)。將反應混合物用氮充分吹掃並逐漸升溫至RT。於RT下攪拌16小時後，添加EtOAc及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層再次用EtOAc萃取，將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得紅色油狀物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(9：1至3：2)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得作為主要非鏡像異構物首先溶析出之標題化合物(4.61g,65%產率)及第二溶析出之次要非鏡像異構物(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙
氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(0.34g,5%產率)。
主要非鏡像異構物：LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：462.0/464.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ -0.02(s,9H),0.90-1.03(m,2H),1.20(d,J=7.2Hz,3H),1.35(s,3H),3.30(q,J=7.2Hz,1H),3.60-3.64(m,2H),5.19-5.25(m,2H),6.94(dd,J=5.2,7.3Hz,1H),7.05(dd,J=1.6,7.3Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=2.5Hz,1H),8.21(dd,J=1.6,5.2Hz,1H)。
次要非鏡像異構物：LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：462.0/464.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ -0.03(s,9H),0.81-0.96(m,2H),1.44(d,J=7.2Hz,3H),1.47(s,3H),3.30(q,J=7.2Hz,1H),3.34-3.40(m,2H),4.96-5.02(m,2H),7.03(dd,J=5.3,7.3Hz,1H),7.06(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.61(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.92(d,J=2.5Hz,1H),8.22(dd,J=1.6,5.3Hz,1H)。
方案3步驟B：在具有機械攪拌器之300mL帕爾高壓釜中組合乙酸鈀(II)(227mg,0.961mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(670mg,1.17mmol)、(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴吡啶-3-基)乙基]-3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(4.61g,9.58mmol)、無水MeOH(40mL)、無水ACN(60mL)及TEA(3.5mL,25mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃，利用CO加壓至689kPa，並在
攪拌的同時加熱至85℃。於100℃下3小時之後，將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以獲得固體殘餘物。將殘餘物懸浮於EtOAc(200mL)中並再次過濾。將濾液在減壓下濃縮，以獲得橙色殘餘物。橙色殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自7：3至8：2)溶析來純化，以在期望餾份之溶劑蒸發後獲得標題化合物(3.69g,86%產率)。LC-ES/MS(m/z)：442.2(M+H)。材料藉由手性SFC(管柱：Lux纖維素-4；溶析液：20：80,MeOH：CO2；流速：5mL/min，在UV 225nm下)分析，其指示98.3% ee且對應於第一溶析異構物，其中tR=1.33min。
方案3步驟C：於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.67g,8.21mmol)於DCM(27.4mL)中之溶液中添加TFA(12.4mL,164.0mmol)。19小時後，將溶液在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物在DCM與NaHCO3飽和水溶液之間分配並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。向殘餘物中添加MeOH(109mL)及乙二胺(0.826mL,12.3mmol)。30min後，將溶液在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用
DCM/EtOAc(梯度自1：0至0：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(1.80g,70%產率)。LC-ES/MS(m/z)：312.0(M+H)。
方案3步驟D：於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(1.80g,5.78mmol)於THF(28.9mL)中之溶液中添加LiOH(415mg,17.3mmol)於水(5.8mL)中之溶液。2小時後，將反應混合物用DCM及1.0M HCl稀釋。添加NaCl直至飽和，然後在RT下緩慢添加NaHCO3飽和水溶液，直至混合物達到pH~2。將各層分離，且水層用CHCl3/2-丙醇(3：1)萃取五次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(1.71g,99%產率)。LC-ES/MS(m/z)：298.0(M+H)。
於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(16.25g,36.8mmol)於MeOH(162mL)及水(32.5mL)中之溶液中添
加LiOH(2.64g,110.0mmol)。將反應混合物於RT下攪拌1小時並添加1.0M HCl(115mL,115.0mmol)。將混合物用EtOAc及水稀釋並分離各層。水層用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮並在真空下乾燥，以獲得標題化合物(16.2g，定量產率)，其不經額外純化即適用。LC-ES/MS(m/z)：428.2(M+H)。
於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸(16.2g,37.9mmol)及1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(7.20g,41.7mmol)於DMF(162mL)中之攪拌溶液中經10min分三次添加二異丙基乙胺(39.6mL,227.0mmol)及BOP(19.4g,41.7mmol)。將反應混合物於RT下攪拌1.5小時並添加1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(1.4g,8.1mmol)。將反應混合物於RT下攪拌45min並添加BOP(3.6g,8.1mmol)。將反應混合物於RT下攪拌1小時並用MTBE及水稀釋。分離各層且水層用MTBE萃取。將有機層合併，用水洗滌兩次，過濾，在減壓下濃縮並在真空下乾燥，以獲得標題化合物(15g,72%產率)。LC-ES/MS(m/z)：546.2(M+H)。
方案4步驟A：於RT下在氮下攪拌的同時將氰化鋅(3.82g,31.9mmol)添加至4-溴-2,6-二甲基吡啶(5.09g,26.5mmol)及DMF(40mL)之混合物。氮鼓泡穿過攪拌懸浮液達15min，並添加四(三苯基膦)鈀(0)(1.54g,1.33mmol)。將反應混合物於120℃加熱5.5小時後，將混合物冷卻至RT並用EtOAc(150mL)稀釋。經由濾紙過濾去除固體且濾餅用EtOAc(50mL)洗滌。將合併之有機濾液及洗滌液相繼用15% NH3水溶液(2 x 50mL)、水(50mL)及NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得黃色固體。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上用己烷/乙酸乙酯(梯度自9：1至1：1)溶析來純化。將純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(2.79g,77%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 2.61(s,6H),7.21(s,2H)。
方案4步驟A：在配備有機械攪拌器、回流冷凝器及N2入口之三頸圓底燒瓶中將4-溴-2,6-二甲基吡啶(235.0g,1263.1mmol)溶於無水DMF(250mL)中且N2鼓泡穿過溶液達20min。在N2下將一部分溶液(約150mL)經由套管轉移至加料漏斗。將氰化鋅(150.0g,1277.4mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(15.0g,13.0mmol)添加至反應混合物，其藉由使N2於混合物中鼓泡15min來吹掃。將反應混合物加熱至90℃。經30min分鐘逐滴添加4-溴-2,6-二甲基吡啶之DMF溶液並繼續加熱過夜。將混合物冷卻至RT，添加MTBE(約2L)、隨後水(1.5L)及30% NH4OH水溶液(800mL)；將所得混合物於RT下攪拌30min。將各層分離，水層用MTBE(約2L)萃取一次；將有機相合併，用10% NH4OH
水溶液(2L)洗滌一次，經Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下蒸發，以獲得呈淺黃色固體之粗製標題化合物(153g,91.7%產率)，其含有約10%三苯基膦副產物雜質，其不經額外純化即適用。1H NMR(CDCl3)：δ 2.61(s,6H),7.21(s,2H)。
方案4步驟B：將2,6-二甲基吡啶-4-甲腈(2.26g,16.7mmol)於EtOH(40mL)中之溶液添加至10%碳載Pd(405mg)、EtOH(10mL)及濃HCl水溶液(6.9mL)之懸浮液。將反應容器抽真空，用氮填充，並引入H2(55psi)，其中將隨後之反應混合物於RT下攪拌16小時。藉助矽藻土將反應混合物過濾。將濾餅用MeOH洗滌並將合併之濾液/洗滌液濃縮，以獲得黃色固體。將粗製材料與沸騰之30% EtOH/EtOAc一起研磨，冷卻至RT，並經由過濾收集，以獲得標題化合物(2.64g,75%產率)。LC-ES/MS(m/z)：137.0(M+H)。
方案4步驟B：以下可分兩個批次運行並在完成氫化反應之後將兩個批次合併：將2,6-二甲基吡啶-4-甲腈(77.39g,527.0mmol)添加至配備有機械攪拌器且含有於MeOH(800mL)中之10% Pd/C(45.8g)及HCl於二噁烷中之4M溶液(500mL)之2L帕爾高壓釜。將高壓釜密封，將所得混合物用N2、隨後H2充分吹掃，並利用H2加壓至60psi，同時於RT下攪拌過夜。將反應混合物過濾，並在減壓下蒸發濾液。將MeOH(約250mL)添加至所得殘餘物並攪拌15小時，並緩慢添加
MTBE(2.5L)。將混合物於RT下攪拌1小時，過濾，且固體用MTBE(1L)洗滌。將固體在真空中於RT下乾燥過夜，以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(217.0g,91.6%產率，兩個批次之組合)，其不經額外純化即適用。LC-ES/MS(m/z)：137.2(M+H),92.5%純度，其中存在7.5%三苯基膦雜質(1.57min,m/z：263.0)。
方案5步驟A：在配備有機械攪拌器、回流冷凝器及N2入口之三頸圓底燒瓶中將甲烷磺酸3-甲基-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(109g,735.69mmol)及[(1S)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]酯(207g,738.92mmol)於無水DMF(1100mL)中之溶液藉由N2鼓泡約30min來吹掃。將所得溶液冷卻至0℃並逐份添加Cs2CO3(240g,736.59mmol)。將混合物藉由N2鼓泡額外吹掃15min並於約0℃攪拌約40小時。將反應混合物用水(4L)及MTBE(3L)稀釋。有機萃取物相繼用水及5% LiCl水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得約5：1比率之作為非鏡像異構物之混合物標題化合物(183.2g,75%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：332.0,334.0(M+H)。
方案5步驟B：在配備有機械攪拌器、回流冷凝器及N2入口之三頸圓底燒瓶中將(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮及(3S)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(183.2g,553.5mmol)之非鏡像異構混合物於EtOAc(1.3L)中之溶液加熱至50℃。添加(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(171.0g,736.1mmol)並將反應混合物加熱回流30min，然後冷卻至RT並攪拌過夜。將反應混合物過濾，將濾餅用EtOAc洗滌，並將所得白色固體在真空下乾燥，以獲得標題化合物(288.3g,92.5%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：332.0,334.0(M+H)。來自於NaHCO3飽和水溶液中之懸浮液之經EtOAc萃取等份試樣之手性HPLC(CHIRALPAK® AD-H,4.6 x 150mm，含有0.2% DMEA之100% EtOH,1mL/min,12min運行，254nm)：tR=7.66min,>96% ee。
方案5步驟C：將(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-
吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(288.3g,512.01mmol)於NaHCO3水溶液(371g,4416.4mmol,6L H2O)之混合物中攪拌並添加5L EtOAc。將所得雙相混合物於RT下攪拌約45min，將各層分離，且水相另外用EtOAc(4L)萃取。合併之EtOAc相用NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物自MeOH(約1.7L)結晶，且藉由過濾收集所得固體，以獲得呈白色結晶固體之標題化合物(244.4g,59.7%產率)。LC-ES/MS(針對79Br/81Br之m/z)：332.0,334.0(M+H)。手性HPLC(CHIRALPAK® AD-H,4.6 x 150mm，含有0.2% DMEA之100% EtOH,1mL/min,12min運行，254nm)：tR=7.66min,>98% ee。
方案8步驟A：於RT下在氮下攪拌的同時將乙基溴化鎂(18ml,17.7mmol)分多次添加至2-氯-6-甲基異菸鹼甲腈(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(2),576-580；2010)(1.5g,9.8mmol)、1-甲基-2-吡咯啶酮(10ml)、THF(10mL)及乙醯乙酸鐵(III)(521mg,1.47mmol)之混合物中。將反應混合物濃縮以去除大部分THF並用水驟冷。水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機物相繼用水及NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上用15%己烷/乙酸乙酯溶析來純化。將純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(0.53g,37%)。LC-ES/MS(m/z)：147.2(M+H)。
方案8步驟B：將2-乙基-6-甲基吡啶-4-甲腈(0.37g,2.5mmol)於MeOH(12.5mL)中之2M NH3(2mol/l)中之溶液添加至雷氏鎳(0.5g)於MeOH中之2M NH3(12.5mL)之懸浮液。將反應容器用氮吹掃，並引入H2(60psi)，同時在40℃下將後續反應混合物振盪15分鐘。將反應混合物用H2(60psi)重新加壓並繼續振盪4小時。將反應混合物過濾。將粗製材料用於MeOH中之過量3N HCl稀釋並濃縮以獲得綠色油狀物。將粗製油狀物研磨並相繼在以下溶劑中濃縮：甲苯、乙腈、甲醇/甲苯及乙腈/甲苯，以在溶劑去除後獲得呈綠色固體之標題化合物。LC-ES/MS(m/z)：151.0(M+H)。
方案8步驟A：將2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲腈(J.Med.Chem.,59(1),313-327,2016,2.0g,12.7mmol)、環丙基酸(1.84g,20.3mmol)及K3PO4(5.56g,25.4mmol)在甲苯(40mL)及水(2mL)之混合物中攪拌。添加Pd(OAc)2(291mg,1.27mmol)及三環己基膦四氟硼酸鹽(946mg,2.554mmol)並將反應混合物在氮氣球下在110℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc(50mL)稀釋，並於矽藻土床上過濾。濾液用NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得琥珀色油狀物。所得殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利
用經30min分鐘2-20% EtOAc於己烷中之梯度溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.66g,82%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.05-1.06(m,4H)2.03-2.09(m,1H),2.54(s,3H),7.11(s,1H),7.14(s,1H)。
方案8步驟B：將2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-甲腈(2.52g,15.9mmol)以類似於製備18中所闡述之方法還原，以獲得標題化合物(3.57g,95%產率)。LC-ES/MS(m/z)：163.0(M+H)。
經8分鐘將異丙基氯化鎂(2.0M,7.53mL,15.1mmol)之THF溶液逐滴添加至2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(1.92g,10.0mmol)、MnCl2(0.065g,0.502mmol)及THF(25mL)之混合物中，在氮下在冰/水浴中攪拌。在冰浴中攪拌4小時後，將反應用NH4Cl飽和水溶液驟冷並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併之萃取物用NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得琥珀色油狀物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上用己烷/乙酸乙酯(梯度自50：1至2：1)溶析來純化。將純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(0.683g,35%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.34(d,J=6.9Hz,6H),2.63(s,
3H),3.12-3.19(m,1H),3.96(s,3H),7.54(s,1H),7.56(s,1H)。
於RT下將硼氫化鈉(0.231g,6.01mmol)添加至2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(0.683g,3.53mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中。攪拌過夜之後，在減壓下去除溶劑，剩餘油狀物用NaCl飽和水溶液稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得652mg呈琥珀色固體之粗(2-異丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲醇。將粗製醇溶於DCM(20mL)中並用亞硫醯氯(0.514mL,7.02mmol)處理。於RT下攪拌4小時後，將反應混合物在減壓下濃縮；溶於甲苯中並重新濃縮(2x)。將粗製烷基氯化物溶於DMF(10mL)中並添加酞醯亞胺鉀(1.32g,7.02mmol)。將懸浮液於RT下攪拌3.5小時並用水(100mL)稀釋。將所得懸浮液於RT下攪拌1小時並經由過濾收集固體。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上用DCM/乙酸乙酯(梯度自50：1至4：1)溶析來純化。將純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(0.332g,32%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.29(d,J=6.9Hz,6H),2.51(s,3H),3.06-3.08(m,1H),4.80(s,2H),6.96(s,1H),7.00(s,1H),7.76-7.79(m,2H),7.89-7.92(m,2H)。
於RT下將肼單水合物(0.70mL,1.41mmol)添加至2-[(2-異丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.332g,1.13mmol)及EtOH(10mL)之懸浮液中。回流1.5小時後，將反應混合物冷卻至RT並藉由濾紙過濾去除固體。將濾餅用EtOH(10mL)洗滌且合併之濾液/洗滌液在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(0.179g,96%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.31(d,J=6.8Hz,6H),1.56-1.63(bs,2H),2.54(s,3H),3.02-3.09(m,1H),3.86(s,2H),6.95(s,2H)。
方案8步驟A：將環丁基溴化鋅(0.5M於THF中，3.28mmol)逐滴添加至2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲腈(1.64mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.164mmol)於1,4-二噁烷中之脫氣溶液中。加熱至80℃持續1小時，然後冷卻至RT。添加水(5mL)並快速攪拌5分鐘。藉助矽藻土過濾去除固體。用EtOAc洗滌並分離各層。用水及NaCl飽和水溶液洗滌有機層。經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析在矽膠上利用10-30% EtOAc於庚烷中之梯度溶析來純化所得殘餘物，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(232mg,82%)。LC-ES/MS(m/z)：173.0(M+H)。
方案8步驟B：基本上藉由製備18中所述之方法、使用2-環丁基-6-甲基-吡啶-4-甲腈製備標題化合物。LC-ES/MS(m/z)：177.0(M+H)。
方案8步驟A：基本上藉由製備24中所述之方法、使用環戊基溴化鋅製備標題化合物。1H NMR(CDCl3)：δ 1.62-1.78(m,4H),1.78-1.89(m,2H),2.00-2.14(m,2H),2.57(s,3H),3.09-3.25(m,1H),7.16(s,1H),7.19(s,1H)。
方案8步驟B：基本上藉由製備18中所述之方法、使用2-環戊基-6-甲基-吡啶-4-甲腈製備標題化合物。LC-ES/MS(m/z)：191.0(M+H)。
方案7步驟A：向4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(US 2010/0120801,6.02g,18.8mmol)於DMF(37.7mL)中之溶液中緩慢添加NaH(60%於礦物油中，753mg,18.8mmol)。將反應混合物於RT下攪拌30min。逐滴添加CH3I(1.17mL,18.8mmol)，並將反應混合物於RT下攪拌30min。添加NH4Cl飽和水溶液及EtOAc並將各層分離。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得固體殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自9：1至1：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(1.30g,20%)。LC-ES/MS(m/z 35Cl/37Cl)：334.0/336.0(M+H)。
將乙酸鈀(II)(335mg,1.49mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(993mg,1.79mmol)、(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(3.0g,14.9mmol)、無水ACN(100mL)、無水MeOH(70mL)及TEA(5.2mL,37mmol)在具有機械攪拌器之300mL帕爾高壓釜中組合。將高壓釜密封，用CO2吹掃，利用CO2加壓至689kPa，並在攪拌的同時加熱至100℃。於100℃下6小時後，將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以獲得固體殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷
/EtOAc(梯度自9：1 to1：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(2.7g,100%)。LC-ES/MS(m/z)：181.2(M+H)。
在0℃下向4-[(1S)-1-羥基乙基]苯甲酸甲酯(6.16g,34.2mmol)及TEA(7.15mL,51.3mmol)於DCM(51mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(3.17mL,41.0mmol)。在0℃下1小時後，添加水及DCM並將各層分離。水層用DCM萃取。將有機層合併並相繼用NaHCO3飽和水溶液且然後飽和NaCl洗滌；經Na2SO4乾燥；過濾，並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(8.71g,99%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 1.73(d,J=6.7Hz,3H),2.80(s,3H),3.93(s,3H),5.77(q,J=6.7Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),8.06-8.09(m,2H)。
方案7步驟B(X=CH)：在氮下在0℃下向4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(3.68g,10.9mmol)及4-{(1S)-1-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}苯甲酸甲酯(2.82g,10.9mmol)於
DMF(54.5mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(4.26g,13.1mmol)。將反應混合物用氮充分吹掃並在攪拌的同時經19小時逐漸自0℃升溫至RT。添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。再次用DCM萃取水層。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自1：0至1：1)溶析來純化。將純淨層析餾份合併，以在溶劑蒸發後獲得15：1比率之非鏡像異構物之標題化合物(3.38g,61%產率)。LC-ES/MS(m/z 35Cl/37Cl)：496.0/498.0(M+H)。
將不純之層析餾份在減壓下濃縮並藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/EtOAc(梯度自1：0至9：1)溶析重新純化，以在溶劑蒸發後獲得5：1比率之非鏡像異構物之額外標題化合物(991mg,18%)。LC-ES/MS(m/z 35Cl/37Cl)：496.0/498.0(M+H)。
方案7步驟C(X=CH)：將鈀(5%於碳上，24mg,0.23mmol)、4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(0.2g,0.4mmol,15：1dr)、無水MeOH(10mL)及TEA(0.2mL,1mmol)在70mL帕爾振盪器中組合。將帕爾振盪器密封，用N2吹掃，用H2吹掃並用H2加壓至138kPa。將反應混合物於RT下振盪70min且然後將反應混合物過濾。
將鈀(5%於碳上，294mg,2.76mmol)、4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(3.1g,6.0mmol,15：1dr)、無水MeOH(150mL)及TEA(2.0mL,14.3mmol)在500mL帕爾振盪器中組合。將帕爾振盪器密封，用N2吹掃，用H2吹掃並用H2加壓至138kPa。將反應混合物於RT下振盪80min且然後將反應混合物過濾。將來自加氫脫氯反應之兩份濾液組合並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。
將鈀(5%於碳上，0.10g,0.94mmol)、4-{(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(991mg,1.93mmol,5：1dr)、無水MeOH(50mL)及TEA(0.70mL,5.0mmol)在500mL帕爾振盪器中組合。將帕爾振盪器密封，用N2吹掃，用H2吹掃並用H2加壓至138kPa。將反應混合物於RT下振盪85min且然後將反應混合物過濾。在減壓下濃縮濾液，以獲得殘餘物。
將以上來自加氫脫氯反應之所有殘餘物溶於DCM中並合併。添加NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得固體殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自4：1至0：1)溶析來純化。將不純之層析餾份在減壓下濃縮並藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自3：1至0：1)溶析重新純化。將所有純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以在溶劑蒸發後獲得呈單一非鏡像異構物之標題化合物(2.99g,74%產率)。LC-ES/MS(m/z)：462.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.39(s,3H),3.35(q,J=7.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.79(s,3H),3.92(s,3H),4.87(d,J=14.9Hz,1H),4.92(d,J=14.9Hz,1H),6.38(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),
7.88-7.92(m,2H),7.94(s,1H),8.78(s,1H)。
方案7步驟D(X=CH)：於RT下將4-{(1R)-1-[(5R)-7-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(1.50g,3.25mmol)於茴香醚(1.77mL,16.3mmol)及TFA(4.92mL,65.0mmol)中之溶液分成五份相等部分且每一份置於4mL小瓶中。將小瓶嚴密地蓋緊並在攪拌的同時加熱至120℃。6小時後，將反應混合物冷卻至RT。將所有小瓶之內容物傾倒於DCM及NaHCO3飽和水溶液之混合物中並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/EtOAc(梯度自1：0至0：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(495mg,49%產率)。LC-ES/MS(m/z)：312.0(M+H)。
方案7步驟E(X=CH)：於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸甲酯(480mg,
1.54mmol)於THF(7.7mL)中之溶液中添加LiOH(111mg,4.63mmol)於水(1.54mL)中之溶液。18小時後，將反應混合物用DCM及NaCl飽和水溶液稀釋。在RT下緩慢添加1.0M HCl，直至混合物達到pH~2。將各層分離，且水層用CHCl3/2-丙醇(3：1)萃取三次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(449mg,98%產率)。LC-ES/MS(m/z)：298.0(M+H)。
將2,6-二甲基吡啶-4-甲腈(2.0g,15.1mmol)於MeOH(75mL)中之2.0M NH3中之溶液添加至500mL帕爾振盪器中之雷氏鎳(0.5g,9mmol)於MeOH(75mL)中之2.0M NH3中之懸浮液中。將帕爾振盪器密封，用N2吹掃，用H2吹掃並用H2加壓至414kPa。將反應混合物加熱至40℃並使其緩慢冷卻至RT，同時振盪18小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以獲得綠色殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/DCM/IPAm(梯度自9：0：1至6：3：1)溶析來純化。將含有產物之層析餾份在減壓下濃縮並藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/DCM/IPAm(45：45：10)溶析重新純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(1.02g,49%產率)。LC-ES/MS(m/z)：137.0(M+H)。
將乙酸鈀(II)(180mg,0.762mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
(535mg,0.936mmol)、(1S)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙醇(1.6g,7.9mmol)、無水MeOH(40mL)、無水ACN(60mL)及TEA(2.8mL,20mmol)在具有機械攪拌器之300mL帕爾高壓釜中組合。將高壓釜密封，用CO吹掃，用CO加壓至689kPa並在攪拌的同時加熱至85℃。2小時後，將反應混合物冷卻至RT並過濾。將濾液在減壓下濃縮以獲得油狀物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc溶析來純化，以獲得標題化合物(1.5g,100%產率)。LC-ES/MS(m/z)：182.0(M+H)。
在0℃下將5-[(1S)-1-羥基乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g,8.3mmol)於DCM(20mL)以及TEA(1.7mL,12mmol)中攪拌。逐滴添加甲磺醯氯(0.78mL,9.9mmol)並攪拌2小時。溶液用DCM稀釋，用NaHCO3及NaCl飽和水溶液洗滌，然後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以獲得標題化合物(2.1g,100%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 1.77(d,J=6.7Hz,3H),2.93(s,3H),4.03(s,3H),5.85(q,J=6.7Hz,1H),7.91(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),8.76(d,J=2.2Hz,1H)。
方案7步驟B(X=N)：將4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-c]嗒嗪-6-酮(2.0g,6.0mmol)及5-[(1S)-1-甲基磺醯基氧基乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.86g,7.2mmol)於DMF(50ml)中組合，冷卻至0℃並用氮充分吹掃。添加碳酸銫(2.35g,1.2mmol)，且混合物用氮充分吹掃並在0℃下攪拌過夜。將反應溶液用EtOAc稀釋並用水及NaCl飽和水溶液洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc溶析來純化，以獲得標題化合物(2.3g,77%產率)。LC-ES/MS(m/z)：497.0(M+H)。
方案7步驟C(X=N)：將鈀(5%於碳上，240mg，且2.4mmol)添加至500ml帕爾高壓釜並用氮吹掃。添加5-[(1R)-1-[(5R)-4-氯-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-6-側氧基-吡咯并[2,3-c]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.2g,4.4mmol)及MeOH(100mL)，將高壓釜密封，並用氮、隨後氫吹掃。高壓釜用氫加壓至414kPa並於RT下振盪4小
時。將反應溶液過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(2.1g,100%產率)。LC-ES/MS(m/z)：463.2(M+H)。
方案7步驟D(X=N)：將5-[(1R)-1-[(5R)-7-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-6-側氧基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(750mg,1.62mmol)在微波小瓶中與茴香醚(2.5mL,23mmol)及三氟乙酸(2.5mL,32mmol)組合。將小瓶蓋上蓋並在微波中於140℃加熱3小時。將溶液用CH2Cl2稀釋並用NaHCO3洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用CH2Cl2/EtOAc/MeOH溶析來純化，以獲得標題化合物(250mg,49%產率)。LC-ES/MS(m/z)：313.0(M+H)。
方案7步驟E(X=N)：於RT下向5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-側氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸甲酯(250mg,0.80mmol)於THF(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH(58mg,2.4mmol)。在RT下將反應混合物攪拌48小時。將混合物用DCM(10mL)
稀釋並添加1M HCl以達到pH~3。添加NaCl飽和水溶液並將混合物用CHCl3/iPrOH(3：1)萃取三次。將有機層合併並經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(188mg,79%產率)。LC-ES/MS(m/z)：297.0(M+H)。
經8分鐘將異丙基氯化鎂於THF中之2M溶液(7.53mL,15.1mmol)逐滴添加至2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(1.92g,10.0mmol)、MnCl2(65mg,0.5mmol)及THF(25mL)之混合物中，在氮下在冰/水浴中攪拌。在冰浴中攪拌4小時後，將反應用NH4Cl飽和水溶液驟冷並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併之萃取物用NaCl飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得琥珀色油狀物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上用己烷/乙酸乙酯(梯度自50：1至2：1)溶析來純化。將純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(0.683g,35%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.34(d,J=6.9Hz,6H)2.63(s,3H),3.12-3.19(m,1H),3.96(s,3H),7.54(s,1H),7.56(s,1H)。
於RT下將硼氫化鈉(231mg,6.0mmol)添加至2-異丙基-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(683mg,3.53mmol)於EtOH(15mL)中之溶液中。攪拌
過夜之後，在減壓下去除溶劑，剩餘油狀物用NaCl飽和水溶液稀釋並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得652mg呈琥珀色固體之粗製(2-異丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲醇。將粗製醇溶於DCM(20mL)中並用亞硫醯氯(0.51mL,7.02mmol)處理。於RT下攪拌4小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，溶於甲苯中，並重新濃縮(2x)。將粗製烷基氯化物溶於DMF(10mL)中並添加酞醯亞胺鉀(1.32g,7.02mmol)。將懸浮液於RT下攪拌3.5小時並用水(100mL)稀釋。將所得懸浮液於RT下攪拌1小時並經由過濾收集固體。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上用DCM/乙酸乙酯(梯度自50：1至4：1)溶析來純化。將純淨層析餾份合併並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(332mg,32%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.29(d,J=6.9Hz,6H)2.51(s,3H),3.06-3.08(m,1H),4.80(s,2H),6.96(s,1H),7.00(s,1H),7.76-7.79(m,2H),7.89-7.92(m,2H)。
於RT下將肼單水合物(0.7mL,1.41mmol)添加至2-[(2-異丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(332mg,1.13mmol)及EtOH(10mL)之懸浮液中。回流1.5小時後，將反應混合物冷卻至RT並藉由濾紙過濾去除固體。將濾餅用EtOH(10mL)洗滌且合併之濾液/洗滌液在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(0.179g,96%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.31(d,J=6.8Hz,6H),1.56-1.63(br-s,2H),2.54(s,3H),3.02-3.09(m,1H),3.86(s,2H),6.95(s,2H)。
將硼氫化鈉(905mg,23.4mmol)一次性添加至溶於EtOH(25mL)中之6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(2.81g,13.8mmol)之溶液中。將反應混合物於RT下攪拌18小時並在減壓下濃縮。所得殘餘物用NaCl飽和水溶液稀釋並用EtOAc萃取兩次，有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物，其不經額外純化即適用。LC-ES/MS(m/z 35Cl/37Cl)：158.0/160.0(M+H)。
在氮氣氛下向(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(2.3g,13.8mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(2mL,27.5mmol)。將反應混合物於RT下攪拌4.5小時，在減壓下濃縮，且殘餘物在甲苯中重構並在減壓下再濃縮兩次，然後在真空烘箱中於45℃乾燥過夜，以獲得呈淡琥珀色油狀物之標題化合物(2.36g,97%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 2.37(s,3H),4.59(s,2H),7.11(s,1H),7.24(s,1H)。
於RT下在氮氣流下將酞醯亞胺鉀(2.98g,15.8mmol)添加至2-氯-6-(氯甲基)-4-甲基-吡啶(2.36g,13.1mmol)於DMF(25mL)中之溶液
中。繼續攪拌3.5小時，並經72小時添加額外酞醯亞胺鉀(523mg,2.8mmol)，同時於RT下繼續攪拌。將反應混合物用水(150mL)稀釋並將混合物攪拌30min。藉由真空過濾收集所得白色沈澱，並將固體在真空烘箱中於35℃乾燥過夜，以獲得呈白色固體之標題化合物(3.6g,96%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 2.29(s,3H),4.94(s,2H),6.92(s,1H),7.04(s,1H),7.73-7.79(m,2H),7.88-7.93(m,2H)。
氮鼓泡穿過2-[(6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.3g,4.6mmol)、氰化鋅(420mg,3.5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(174mg,0.23mmol)及元素鋅(76mg,1.2mmol)於DMF(20mL)中之懸浮液達10min。將反應混合物於油浴中在120℃加熱5.5小時。將混合物冷卻至RT，用EtOAc(100mL)稀釋，並藉助濾紙過濾以去除任何不溶物。濾液相繼用15% NH4OH水溶液、水及NaCl飽和水溶液洗滌；有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由急速層析在矽膠上利用經35min 10-60%於己烷中之EtOAc溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.04g,80.5%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 2.39(s,3H),5.00(s,2H),7.28(s,1H),7.40(s,1H),7.74-7.80(m,2H),7.88-7.94(m,2H)。
將水合肼(371μL,7.5mmol)添加至6-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈(1.04g,3.7mmol)於EtOH(20mL)中之懸浮液中並將所得混合物加熱回流1.5小時。將反應混合物冷卻，過濾並在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物溶於MeOH(約25mL)中並加載於SCX管柱(10g)上用1：1 MeOH：DCM(30mL)、MeOH(20mL)及2M NH3/MeOH(50mL)溶析。將甲醇氨餾份在減壓下濃縮以獲得淡黃色油狀物，將其溶於THF(15mL)中並利用於1,4-二噁烷中之4N HCl(2.5mL)處理。將混合物於RT下攪拌15min，並藉由真空過濾收集所得固體。將結晶濾餅在真空烘箱中於45℃乾燥過夜，以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(541mg,66%產率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.41(s,3H),4.22(q,J=5.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.95(s,1H),8.55(br-s,2H)。
自2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.4g,12.5mmol)基本上藉由製備45中所述之方法製備以獲得標題化合物(2.0g,97%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 2.54(s,3H),4.71(s,2H),7.07(s,1H),7.16(s,1H)。
自(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(1.97g,12.1mmol)基本上藉由製備46中所述之方法製備以獲得標題化合物(2.28g,99.5%產率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.45(s,3H),4.74(s,2H),7.33(s,1H),7.37(s,1H)。
自2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(2.28g,12mmol)基本上藉由製備47中所述之方法製備以獲得標題化合物(3.67g,98.7%產率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.41(s,3H),4.77(s,2H),7.21(s,1H),7.30(s,1H),7.85-7.94(m,4H)。
自2-[(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(3.66g,11.9mmol)基本上藉由製備48中所述之方法製備以獲得標題化合物(1.7g,51.5%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 2.58(s,3H),4.84(s,2H),7.36(s,1H),7.51(s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.88-7.93(m,2H)。
自4-[(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-甲腈(1.69g,6.1mmol)基本上藉由製備49中所述之方法製備以獲得標題化合物(379mg,41%產率)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.47(br s,2H),2.59(s,3H),3.94(s,2H),7.36(s,1H),7.53(s,1H)。
在氮下在0℃下向3-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(8.53g,30.6mmol)及4-{(1S)-1-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}苯甲酸甲酯(8.71g,33.7mmol)於DMF(153mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(12.0g,36.8mmol)。將反應混合物用氮充分吹掃，在0℃下攪拌43小時，並逐漸升溫至RT。添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以作為非鏡像異構物之約5：1混合物獲得粗產物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自4：1至3：2)溶析來純化。將不純之層析餾份在減壓下濃縮並藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自9：1至3：2)溶析重新純化。將來自兩次層析純化之所有純餾份合併，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯異構物1(10.16g,75%)。LC/MS(m/z)：441.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ -0.03(s,9H),0.91-1.03(m,2H),1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.33
(s,3H),3.39(q,J=7.1Hz,1H),3.58-3.68(m,2H),3.92(s,3H),5.20-5.26(m,2H),6.90(dd,J=5.2,7.3Hz,1H),7.00(dd,J=1.6,7.3Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),7.94-7.98(m,2H),8.19(dd,J=1.6,5.2Hz,1H)。
亦分離次要異構物4-{(1R)-1-[(3S)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯異構物2(0.80g,6%)。LC/MS(m/z)：441.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ -0.06(s,9H),0.73-0.89(m,2H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.51(s,3H),3.23-3.33(m,2H),3.37(q,J=7.2Hz,1H),3.84(s,3H),4.87-4.93(m,2H),6.88-6.92(m,2H),7.01(dd,J=5.3,7.3Hz,1H),7.58(dd,J=1.5,7.3Hz,1H),7.73-7.76(m,2H),8.18(dd,J=1.5,5.3Hz,1H)。
在環境溫度下向4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯異構物1(10.16g,23.1mmol)於DCM(154mL)中之溶液中添加TFA(34.9mL,461mmol)。17小時後，將溶液在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。向殘餘物中添加MeOH(308mL)及乙二胺(1.70mL,25.4mmol)。在RT下緩慢添加5.0M NaOH水溶液直至混合物達到pH 10。於RT下2小時後，將溶液在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次；然後將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得粗產物。粗
產物藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自4：1至0：1)溶析來純化。將不純之層析餾份在減壓下濃縮並藉由急速層析於二氧化矽上利用己烷/EtOAc(梯度自4：1至0：1)溶析重新純化。將來自兩次層析純化之所有純餾份合併，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(5.11g,71%)。LC/MS(m/z)：311.0(M+H)。材料藉由手性層析(管柱：Chiralpak AD-H 4.6 x 150mm；溶析液：90：10,EtOH：ACN(含有0.2% IPAm)；流速：1.0mL/min，在UV 225nm下)分析，顯示其係>99% ee且對應於具有tR=5.42min之第二溶析異構物。
於環境溫度下向4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯(3.92g,12.6mmol)於THF(63.1mL)中之溶液中添加LiOH(907mg,37.9mmol)於水(12.6mL)中之溶液。20小時後，將反應混合物用DCM及NaCl飽和水溶液稀釋。在RT下緩慢添加1.0M HCl直至混合物達到pH~2。將各層分離，且水層用CHCl3/2-丙醇(3：1)萃取三次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得標題化合物(3.73g,100%)。LC/MS(m/z)：297.0(M+H)。
方案3步驟E：於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲酸(100mg,0.34mmol)及TEA(0.23mL,1.68mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(105mg,0.504mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50重量%於EtOAc中，0.343mL,0.57mmol)。17小時後，添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/MeOH(梯度自1：0至9：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(107mg,75%產率)。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H)。材料藉由手性SFC分析(管柱：CHIRALPAK® AD-H；溶析液：40：60,EtOH(含有0.2% IPAm)：CO2；流速：5mL/min，在UV 225nm下)指示97.4% ee且對應於具有tR=2.95min之第二溶析異構物。[α]D 20=-79.32°(c=1.0,CHCl3)。
於RT下向N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺(15.4g,28.2mmol)於DCM(308mL)中之溶液中分多次添加TFA(154mL,2.04mol)。將反應混合物於RT下攪拌1.5小時，在減壓下濃縮，並在真空下乾燥，以獲得殘餘物。將殘餘物溶於THF(308mL)並分多次添加NH4OH(30% NH3於水中，154
mL)，此使得溫度升至45℃。將反應混合物冷卻至RT，攪拌40min並用DCM及水稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將有機層合併並用NaCl飽和水溶液洗滌。再次用DCM萃取水層。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/EtOAc/MeOH(梯度自50：50：0至47.5：47.5：5)溶析來純化，以獲得固體。將固體在真空烘箱中乾燥1天。將固體溶於MTBE(600mL)及EtOAc(100mL)中並用水洗滌兩次。用EtOAc萃取水層。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得固體。將固體在氮氣流下乾燥3天並在真空烘箱中乾燥1天。將材料溶於50mL 4：1 EtOH：H2O中並在減壓下濃縮。將溶解/濃縮程序重複兩次以獲得固體。將固體在真空烘箱中乾燥約20小時，以獲得標題化合物(5.9g,50%產率)。材料藉由手性SFC(管柱：CHIRALPAK® AD-H；溶析液：40：60,EtOH(含有0.2% IPAm)：CO2；流速：5mL/min，在UV 225nm下)分析，其指示97.4% ee且對應於具有tR=2.97min之第二溶析異構物。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H)。
方案5步驟D及E：以下可以兩個批次運行並在層析之前將兩個批次合併：將(3R)-3-[(1R)-1-(6-溴-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(72.4g,217.94mmol)添加至配備有機械攪拌器且含有無水甲苯(925mL)、苯酚(22.7g,241.2mmol)及TEA(115.0g,1136.4mmol)之2L帕爾高壓釜中。將高壓釜密封，用N2充分吹掃，並添加Pd(OAc)2(500mg,2.2mmol)、隨後4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(1.3g,2.2mmol)。將高壓釜混合物再次用N2、隨後CO吹掃，利用CO加壓至60psi並加熱至85℃過夜。反應混合物稍微冷卻，
打開並快速添加(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(50.1g,239.6mmol)。將高壓釜再次密封並於120℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc(約1L)稀釋，於矽藻土床上過濾並將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速層析於二氧化矽上利用於己烷中之丙酮(梯度自4：1至1：0)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得呈淺黃色固體之粗標題化合物。將此材料溶於EtOAc(1L)中，添加SILIABOND®金屬清除劑(200g,SILICYCLE®)，並將所得混合物於RT下攪拌過夜。將混合物於矽藻土床上過濾，用EtOAc(約2L)洗滌並將濾液在減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物(181.3g,77.2%產率，2個運行之組合)。材料藉由手性SFC(管柱：CHIRALPAK® AD-H；溶析液：40：60,EtOH(含有0.2% IPAm)：CO2；流速：5mL/min，在UV 225nm下)分析，tR=2.95min，此指示>98% ee。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H)。
以1000rpm/60℃將N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺(8g,19.3mmol)於100mL丙酮中溶解成黃色溶液。添加1M HCl於EtOAc中之溶液(40mL,40.08mmol)，且白色膠狀物快速沈澱出溶液。將樣品於60℃下攪拌30min，此時在溶液中開始形成白色固體之漿液。在完全漿液時間之後，樣品為在淡黃色溶液之下之厚白色固體層。藉由真空過濾分離白色固體，在濾紙上乾燥15min，且然後在真空烘箱中於70℃下乾燥1小時，以獲得呈水合形式之白色結晶固體之標題產物(5.69g,65.4%產率)。
結晶水合HCl鹽之製備樣品之特徵在於使用CuKa輻射具有如下表1中所述之繞射峰(2-θ值)之XRD圖案，且特定而言具有在20.7°處之峰
以及一或多個選自由以下組成之群之峰之組合：19.8°、12.9°及14.0°；其中繞射角公差為0.2度。
以1000rpm/60℃將N-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}吡啶-2-甲醯胺(366.0mg,0.88mmol)於2mL EtOAc中溶解成黃色溶液。添加於EtOAc中之1M HCl(1.25mL,1.84mmol)，且立即有白色固體沈澱出溶液。將混合物於60℃下攪拌30min，此時固體轉化成亮白色顆粒狀雙折射固體。將樣品冷卻至5℃以獲得灰白色固體，藉由真空過濾將其分離。然後將此固體濾餅再用500μL EtOAc洗滌且固體變為稍亮白色。將此濾餅再濾紙上乾燥15min，且然後於60℃溶解於1mL
MeOH。將樣品去除至工作臺以冷卻，然後在5℃下冷藏2小時，以在藉由真空過濾收集時獲得HCl鹽之結晶甲醇化物。
HCl鹽之結晶甲醇化物之製備樣品之特徵在於使用CuKa輻射具有如下表2中所述之繞射峰(2-θ值)之XRD圖案，且特定而言具有在16.3°處之峰以及一或多個選自由以下組成之群之峰之組合：24.6°、20.8°及20.1°；其中繞射角公差為0.2度。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=Me)：向4-[(1R)-1-
[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酸(0.5g,1.503mmol)及(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲胺鹽酸鹽(426mg,3.0mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加TEA(628μL,3.0mmol)及T3P(50重量%於EtOAc中，1.8mL,3.0mmol)並將所得混合物於RT下攪拌過夜。將反應混合物用NaCl飽和水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮並藉由急速層析於二氧化矽上利用於DCM中之0-7% MeOH之梯度溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(548mg,88%產率)。LC-ES/MS(m/z)：415.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=Et)：於RT下向4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(45mg,0.15mmol)於DMF(0.76mL)中之溶液中添加1-(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(51mg,0.23mmol)、DIPEA(0.15mL,0.91mmol)及HATU(70mg,0.18mmol)。17小時後，反應混合物藉由逆相層析(Phenomenex Gemini-NX C18管柱)利用10mmol碳酸氫銨(pH 10，含有5%甲醇)及ACN溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(53.7mg,83%產率)。LC-ES/MS(m/z)：429.2(M+H)。
方案9步驟A(R=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=c-Pr)：自4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(50mg,0.17mmol)及(2-環丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(48mg,0.2mmol)基本上藉由實例1：第一程序中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(73mg,98%產率)。LC-ES/MS(m/z)：441.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=c-Bu)：自4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(45mg,0.15mmol)及(2-環丁基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(57mg,0.23mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(58.5mg,85%產率)。LC-ES/MS(m/z)：455.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=環戊基)：自4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(45mg,0.15mmol)及(2-環戊基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(60mg,0.23mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(65.1mg,92%產率)。LC-ES/MS(m/z)：469.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=N,X=CH,Y=N,Z=CH,R=Me)：於RT下向4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸(300mg,1.01mmol)及TEA(0.422mL,3.03mmol)於DMF(6.0mL)中之溶液中添加1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲胺(Aldrich,CAS# 76457-15-3,206mg,1.51mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50重量%於EtOAc中，1.03mL,1.72mmol)。3小時後，添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/MeOH(梯度自1：0至9：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(312mg,74%產率)。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=N,X=CH,Y=CH,Z=N,R=Me)：於RT下向4-{(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酸(316mg,1.06mmol)及TEA(0.44mL,3.19mmol)於DMF(6.3mL)中之溶液中添加1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲胺(188mg,1.38mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50重量%於EtOAc中，1.08mL,1.81mmol)。4小時後，添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/MeOH(梯度自1：0至9：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(323mg,73%產率)。LC-ES/MS(m/z)：416.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=N,Y=CH,Z=N,R-c-Pr)：於RT下向5-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]
乙基}吡啶-2-甲酸(75mg,0.25mmol)及TEA(0.176mL,1.26mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加1-(2-環丙基-6-甲基吡啶-4-基)甲胺二鹽酸鹽(89mg,0.38mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(50重量%於EtOAc中，0.257mL,0.428mmol)。17小時後，添加DCM及NaHCO3飽和水溶液並將各層分離。水層用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得殘餘物。粗產物藉由急速層析於二氧化矽上利用DCM/MeOH(梯度自1：0至9：1)溶析來純化，以在溶劑蒸發後獲得標題化合物(75mg,67%)。LC-ES/MS(m/z)：442.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=N,X=N,Y=CH,Z=N,R=Me)：自5-[(1R)-1-[(5R)-5-甲基-6-側氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]吡啶-2-甲酸(100mg,0.334mmol)及(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲胺鹽酸鹽(1.5當量，0.51mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(87mg,62%產率)。LC-ES/MS(m/z)：417.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=N,Z=CH,R=CN)：自4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(0.05g,0.17mmol)及6-(胺基甲基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈(0.03g,0.2mmol)基本上藉由實例1：第一程序中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(49mg,68%產率)。LC-ES/MS(m/z)：426.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=N,Z=CH,R=Me)：自4-{(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基}苯甲酸(350mg,1.2mmol)及(4,6-二甲基-2-吡啶基)甲胺(173mg,1.3mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(192mg,39%產率)。LC-ES/MS(m/z)：415.2(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=N,Y=CH,Z=N,R=Et)：自5-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]吡啶-2-甲酸(45mg,0.15mmol)及(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(50mg,0.23mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(51.2mg,79%產率)。LC-ES/MS(m/z)：430.3(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=i-Pr)：自4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酸(45mg,0.15mmol)及(2-異丙基-6-甲基-4-吡啶基)甲胺(37mg,0.23mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(57.5mg,86%產率)。LC-ES/MS(m/z)：443.3(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=N,Y=N,Z=CH,R=Me)：自5-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]吡啶-2-甲酸
(45mg,0.15mmol)及(4,6-二甲基-2-吡啶基)甲胺二鹽酸鹽(47mg,0.23mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(57.5mg,86%產率)。LC-ES/MS(m/z)：416.3(M+H)。
方案9步驟A(Q=CH,X=CH,Y=CH,Z=N,R=CN)：自4-[(1R)-1-[(3R)-3-甲基-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙基]苯甲酸(45mg,0.15mmol)及4-(胺基甲基)-6-甲基-吡啶-2-甲腈(70mg,0.18mmol)基本上藉由實例3中所述之方法來製備，以獲得標題化合物(50mg,77%產率)。LC-ES/MS(m/z)：426.3(M+H)。
hCGRP(人類降鈣素基因相關肽)受體功能上偶合至Gαs蛋白質。刺激hCGRP導致細胞內cAMP之合成增加且可藉由添加受體拮抗劑阻斷。因此，受體活性係細胞內所存在cAMP量之反映，其可使用標準活體外技術檢測。
細胞培養：使內源性表現hCGRP受體之經培養SK-N-MC神經胚細胞瘤細胞(ATCC® HTB-10TM)在伊格爾氏最低必需培養基(Eagle’s Minimum essential medium)(HYCLONETM)中生長至約70%融合，該培養基補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS；GIBCO®)、非必需胺基酸(GIBCO®)、1mM丙酮酸鈉、2mM L-麩醯胺酸、100U/mL青黴素及10μg/mL鏈黴素。提供新鮮培養基之後，將細胞在37℃培育過夜。在分析當日，使用ACCUTASE®(MP Biomedicals)將細胞分離，重新懸
浮於分析緩衝液[漢克氏(Hank)平衡鹽溶液/杜貝克氏(Dulbecco)磷酸鹽緩衝鹽水，含有各自100mg/mL 1：2混合之CaCl2及MgCl2、3.3mM 4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸、0.03%牛血清白蛋白及0.5mM 1-甲基-3-異丁基黃嘌呤(作為cAMP之抑制劑)]中，並以3-5K/孔接種於384孔、聚D-離胺酸塗覆之白板(BD Biosciences)。
cAMP產生之抑制：對於劑量反應研究，將化合物以1：3連續稀釋於二甲亞碸中且然後1：10稀釋於分析緩衝液中。將作為hCGRP受體之受體特異性激動劑之人類CGRP(0.8nM；Bachem)與經稀釋化合物混合並作為攻擊刺激劑以其EC80濃度添加至細胞。
數據分析：使用HTRF技術(Cisbio)根據供應商說明書定量細胞內cAMP之量。簡言之，將溶解緩衝液中之cAMP-d2偶聯物及抗cAMP-穴狀化合物偶聯物與經處理細胞一起在室溫下培育90min。立即使用ENVISION®板讀取儀(Perkin-Elmer)檢測HTRF信號以計算665nM對620nM下之螢光的比率。使用自每一實驗生成之cAMP標準曲線將原始數據轉換為cAMP量(pmol/孔)。自濃度反應曲線之頂部-底部範圍使用四參數邏輯曲線擬合程式(ACTIVITYBASE® v5.3.1.22或GENEDATA SCREENER® v12.0.4)計算相對EC50值，且Kb值係使用以下方程式估算為激動劑校正IC50值：Kb=(IC50)/[1+([激動劑]/EC50)]。
估算之Kb值係報告為平均值±SEM，自運行次數(n)進行平均。
遵循基本上如上文所述之程序，實例1-16之化合物具有表3中所示之針對人類CGRP受體所量測之Kb。此表明實例1-16之化合物在活體外係人類CGRP受體之拮抗劑。
使用辣椒素誘導之皮膚血流量(DBF)作為靶標接合生物標記以評價非人類靈長類動物(NHP)中之CGRP受體活性。方法係改編自早期發佈之程序[Hershey等人，Regulatory Peptides，第127卷，第1-3期，第71-77頁，2005]。
研究群體：動物研究可根據科文斯國際動物照護及使用委員會(Covance Institutional Animal Care and Use Committee)建議之方案實施。考慮到NHP與人類CGRP受體之間之接近同源性，可使用食蟹猴NHP。研究群體可包括重約3-4kg之健康、未經CGRP拮抗劑處理之食蟹猴NHP雄性。
食蟹猴NHP係基於針對辣椒素反應性之預篩選入選於研究中。將在所篩選臂中因應於辣椒素利用超過基線之2mg(20μL/環)局部辣椒素處理(平均3個O環)展現血流量超過基線之50%增加且在成像時期
期間具有穩定的生理機能之NHP包括在利用實例1之化合物的研究中。NHP用於交叉設計中，其中所有NHP在兩週沖洗期之後接受所有劑量。總計n=10NHP/組。
劑量投與：在雷射都卜勒成像(LDI)實驗中，NHP各自接受經口投與之媒劑、3mg、10mg及30mg/kg之CGRP受體拮抗劑實例1(10%阿拉伯樹膠w/v/0.05%消泡劑1510-US乳液v/v/純化水)，90min後投與辣椒素。
藥效學取樣：使動物禁食過夜，然後各自進行辣椒素挑戰。在試驗當日，NHP利用1%異氟醚麻醉大約30min，然後掃描。將NHP置於安靜、溫度控制之室中，仰臥於溫暖的小手術毯上並將剃毛之臂置於雷射頭下方之加熱墊上。將三個氯丁橡膠O環(大小=8mm ID)置於NHP前臂上，相距大約1cm。在30分鐘穩定時期期間，獲得初步掃描以確認O環之正確定位。一旦基線溫度(大約37℃)穩定，即收集基線掃描。完成基線掃描之後，將20μl辣椒素溶液(50mg辣椒素於170μl EtOH、80μl TWEEN® 20、250μl純化H2O中之溶液)施加至每一O環。每5min繼續進行掃描，再持續25min(利用CGRP拮抗劑化合物處理後85min、90min、95min、100min、105min、110min、115min及120min)。
分析及統計：使用Moor軟體v.5.3(Moor Instruments,Wilmington,DE)藉由所關注區域信號分析來分析LDI重複掃描，且使用微軟(Microsoft)Excel工作單對在既定時間點來自所關注區域之信號進行平均。DBF之變化報告為自基線DBF之變化百分比。[由於實例1化合物之統計上低暴露，自分析去除兩個LDI數據點(標準化殘差法，其中95%臨限值)]。將所分析數據輸入至Graphpad PRISM® 4.0中用於繪製圖表且使用SAS® 9.1中之重複量測混合效果模型用於統計分析。數據表示為平均值+/-SEM。
使用具有重複量測(經由AR1程序之自回歸相依)及錯誤發現率多次調整之混合效果模型，與媒劑相比，3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg之實例1之化合物在辣椒素挑戰後給予統計上顯著減低之血流量增加，其中組平均抑制分別為32.1%(p<0.008)、46.1%(p<0.0004)及58.8%(p<0.00002)，此提供CGRP靶標接合之證據。
Claims (24)
- 一種下式之化合物，
- 如請求項1之化合物或鹽，其中Q係CH。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中Y係CH且Z係N。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中X係N。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R係C1-C3烷基。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其具有下式：
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其具有下式：
- 如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係：
- 如請求項8之化合物或鹽，其中該化合物係：
- 如請求項9之化合物或鹽，其中該化合物係：
- 如請求項10之鹽，其係：
- 如請求項11之鹽，其經水合。
- 如請求項12之鹽，其係結晶。
- 如請求項13之鹽，其以在X-射線繞射譜中在20.7°之繞射角2 θ處之實質峰與一或多個選自由19.8°、12.9°及14.0°組成之群之峰之組合為特徵；其中繞射角公差為0.2度。
- 如請求項11之鹽，其係甲醇化物。
- 如請求項15之鹽，其係結晶。
- 如請求項16之鹽，其以在X-射線繞射譜中在16.3°之繞射角2 θ處之實質峰與一或多個選自由24.6°、20.8°及20.1°組成之群之峰之組合為特徵；其中繞射角公差為0.2度。
- 如請求項1、2及8至17中任一項之化合物或鹽，其用於療法中。
- 如請求項1、2及8至17中任一項之化合物或鹽，其用於治療偏頭痛。
- 如請求項1、2及8至17中任一項之化合物或鹽，其用於預防偏頭痛。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用以治療偏頭痛之藥劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物或鹽之用途，其用於製造用以預防偏頭痛之藥劑。
- 一種製備醫藥組合物之方法，其包含將如請求項1至17中任一項之化合物或鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。
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