TW201726178A - 純化方法 - Google Patents
純化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201726178A TW201726178A TW106100136A TW106100136A TW201726178A TW 201726178 A TW201726178 A TW 201726178A TW 106100136 A TW106100136 A TW 106100136A TW 106100136 A TW106100136 A TW 106100136A TW 201726178 A TW201726178 A TW 201726178A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- solution
- mismatched
- aqueous
- mbq
- aqueous buffer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 61
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 23
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 20
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 20
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 11
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 6
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910001426 radium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 claims 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 claims 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 claims 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- -1 223Ra ions Chemical class 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 abstract description 3
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 101001024703 Homo sapiens Nck-associated protein 5 Proteins 0.000 description 5
- 102100036946 Nck-associated protein 5 Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 5
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 4
- 206010061274 Malocclusion Diseases 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 4
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000005262 alpha decay Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002901 radioactive waste Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980840 Homo sapiens CD166 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005255 beta decay Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical compound [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- XETSAYZRDCRPJY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminobenzoate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 XETSAYZRDCRPJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/008—Peptides; Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1051—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from breast, e.g. the antibody being herceptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction, e.g. ion-exchange, ion-pair, ion-suppression or ion-exclusion
- B01D15/361—Ion-exchange
- B01D15/362—Cation-exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
- B01D15/424—Elution mode
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
- B01J39/04—Processes using organic exchangers
- B01J39/05—Processes using organic exchangers in the strongly acidic form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明提供一種用於自包含錯合227Th及223Ra (經錯合或在溶液中)之混合物純化錯合227Th的方法，該方法包含： i) 製備包含錯合227Th離子與223Ra離子之混合物於第一水性緩衝液中的第一溶液； ii) 將該第一溶液裝載至分離材料上； iii) 自該分離材料溶離錯合227Th，由此產生包含錯合227Th的第二溶液； iv) 視情況使用第一水性洗滌介質沖洗該分離材料； 本發明另外提供一種經純化227Th溶液、一種醫藥產品及其在治療諸如癌症之疾病中之用途及一種用於產生此種產品的套組。
Description
本發明係關於用於放射性藥物之組分的純化。特定而言，本發明係關於用於純化用於內放射性核種療法之錯合釷-227的方法，尤其在純化係在用於醫藥學上投與至人類個體之前不久進行的情況下。
特定細胞殺滅可為成功治療哺乳動物個體中之各種疾病所必需的。其之典型實例為治療惡性疾病，諸如肉瘤及癌瘤。然而，選擇性消除某些細胞類型亦可在許多其他疾病(尤其免疫疾病、增生性疾病及/或其他贅生性疾病)之治療中起重要作用。 選擇性治療之最常見方法當前為手術、化學療法及外照射。然而，靶向內放射性核種療法為具有將高細胞毒性放射遞送至非所需細胞類型之潛力的有前景的及發展中的領域。當前經授權適用於人體之放射性藥物之最常見形式採用β發射之放射性核種及/或γ發射之放射性核種。然而，近來對在治療中使用α發射放射性核種的興趣激增，此係因為其對於更特定細胞殺滅的潛力。一個α發射之核種(特定而言，鐳-223 (223
Ra))經證實非常有效，尤其對於與骨及骨表面相關聯之疾病的治療。亦主動地研究額外的α發射體且備受關注之一個同位素為α發射體釷-227。 生理環境中之典型α發射體之放射範圍通常小於100微米，僅等效於幾個細胞直徑。此使得此等核較適用於治療腫瘤(包括微小轉移灶)，此係因為極少之輻射能量將超出靶細胞且因此可將對周圍健康組織之損害降至最低(參見Feinendegen等人，Radiat Res 148:195-201 (1997))。對比而言，β粒子在水中具有1 mm或更大之範圍(參見Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991))。 與β粒子、γ射線及X射線相比，α粒子放射之能量較高，通常為5 MeV至8 MeV，或為β粒子之能量的5倍至10倍及γ射線之能量的20倍或更多倍。因此，在極短距離內之大量能量之此沈積相較於γ放射及β放射給予a放射格外高的線形能量轉移(LET)、較高的相對生物學功效(RBE)及較低氧增強比(OER) (參見Hall，「Radiobiology for the radiologist」，第五版，Lippincott Williams及Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000)。此等屬性解釋α-發射的放射性核種之非凡細胞毒性且亦對在內部投與同位素的情況下所需之純度水準施加嚴格需求。在任何污染物亦可為α發射體之情況下尤其如此，此係由於此等可潛在地保留在體內且造成顯著損害。放射性化學純度應合理地高且具有非靶向放射性核種之污染應降至最低，尤其在污染物為α發射體的情況下。 自227
Ac起之放射性衰變鏈產生227
Th且隨後導致223
Ra及其他放射性同位素。如下展示此鏈中之前三個同位素。表展示227
Th之元素、分子量(Mw)、衰變模式(模式)及半衰期(以年(y)或天(d)為單位)及在其之前及之後的同位素。製備227
Th可自227
Ac開始，227
Ac自身僅在鈾礦石中發現微量，其為源自235
U之天然衰變鏈之部分。一公噸鈾礦含有約十分之一公克錒，且因此儘管227
Ac為天然存在的，但其更通常地係藉由核反應堆中之226
Ra之中子輻照製造。
自此說明可看出，相對於自上述衰變鏈製備227
Th以用於醫藥學用途，227
Ac (具有超過20年之半衰期)為非常危險的潛在污染物。然而，即使移除227
Ac或將其降至安全水準，227
Th將繼續衰變至具有剛好低於19天的半衰期之223
Ra。由於223
Ra為鹼土金屬，其將不會輕易地由針對釷或其他錒系元素設計之配位體配位。此223
Ra隨後在達至穩定207
Pb之前形成包括4α衰變及2β衰變的潛在不可控(非靶向)衰變鏈之開端。此等係說明於下表中：
自以上兩個衰變表顯而易見，223
Ra不可自227
Th之任何製備完全消除，此係因為後者將恆定地衰變且產生前者。然而，明顯地係在223
Ra核達至穩定同位素之前，超過25 MeV之輻射能量將自投與至患者之每一223
Ra核之衰變釋放。由於兩個元素之不同化學性質，此223
Ra將不藉由經設計以將227
Th傳送至其作用部位之螯合及特異性結合之系統來結合及靶向亦為可能的。因此，出於靶細胞殺滅的目的，最大化治療效果且使副作用降到最低，重要的為在投與之前控制任何227
Th製劑中之223
Ra的水準。即使產品在投與之前必須儲存或運輸一段時間(例如，12小時至96小時，諸如至多48小時)，仍然重要的為以極純同位素開始以便仍使子體同位素的污染最小化。 自223
Ra分離227
Th可在放射學實驗室中迅速且便利地進行，諸如在藉由227
Ac之衰變產生之部位處。然而，此將未必總是可能的且可不能有效地實現期望結果，此係因為隨後必須將所得經純化227
Th傳送至投與部位。若此使用部位遠離227
Th之病因部位，則223
Ra之進一步累積將在儲存及傳送期間發生。 此外，可在錯合227
Th之前或之後自223
Ra純化227
Th以形成藥物(諸如靶向放射性藥物錯合物)。若在錯合之前執行方法，尤其若將配位體共軛至諸如抗體之靶向分子，則純化可更簡單，此係因為較大共軛物可為難以處理的。然而，若純化之方法可經設計可在照護點處或其附近使用且其可用於自藥物227
Th錯合物(例如，靶向錯合物)分離非所要223
Ra，則此將提供相當大的優勢，此係因為產生錯合物之產生不需要純化與投與之間的延遲。 鑒於以上，提供一種自污染物223
Ra純化227
Th之方法將為相當大的優勢，該方法可在集中位置處進行，經純化227
Th可自該位置比同位素之半衰期顯著更快地到達投與部位。在經純化同位素將被儲存一些時間(例如，12小時至96小時)的情況下，該方法隨後應提供對223
Ra之較高程度移除，使得僅將由不可避免之向內生長引起的鐳投與至個體。替代地，純化可在利用將不需要大量訓練及經驗進行之簡單方法的投與時或投與之前不久在照護點處或其附近進行。在任一實施例中，方法應為穩固的、可靠的及有效的，此係由於可將所得經純化227
Th (227
Th錯合物)直接用於藥物製備。 若此方法可在較佳地共軛至靶向部分之錯合227
Th上進行，則其將為又一優勢。若可自安全及處理角度避免使用強力無機酸及/或強鹼(以及避免諸如靶向錯合物之靶向部分的敏感組分之可能分解)且亦由於此避免對自最終產物分離此等材料之需求，則其將為一優勢。若由於速度由此被最大化，所使用之試劑適用於直接用於最終藥品中，則此尤其適用。若較小體積可用於易化處理且減小受污染廢料之體積，則其亦將為一優勢。若此方法可藉由視情況呈套組形式供用於此類同時製備的的一組簡單試劑及裝置項來實施，則將為又一優勢。227
Th之預先已知製劑通常用於實驗室用途及/或未關於醫藥學標準測試純度。舉例而言，在WO2004/091668中，227
Th藉由來自單個管柱之陰離子交換製備且在不驗證純度之情況下用於實驗目的。在針對227
Th之大部分製備型方法中，分離之主要目的為移除長期存活的227
Ac母同位素。方法未針對在先前自227
Ac純化之227
Th樣本中內生之223
Ra的移除經預先設計或優化。
本發明人現已確認，快速及簡單的純化程序可用於自227
Th製劑移除223
Ra。此方法允許227
Th呈錯合形式且甚至經錯合且共軛至諸如抗體之靶向部分。該方法可使用單個純化步驟。以此方式，可製造極高放射性化學純度之227
Th溶液，同時在方法中提供多個所需優勢，尤其相對於純化與投與之間的減少之延遲及在投與部位處之產品的較少處理。 在一第一態樣中，本發明因此提供一種用於自包含錯合227
Th及223
Ra (經錯合或在溶液中)之混合物純化錯合227
Th方法，該方法包含： i) 製備包含錯合227
Th離子與223
Ra離子之混合物於第一水性緩衝液中的第一溶液； ii) 將該第一溶液裝載至諸如強陽離子交換樹脂之分離材料上； iii) 自該分離材料溶離錯合227
Th，由此產生包含錯合227
Th的第二溶液； iv) 視情況使用第一水性沖洗介質沖洗該分離材料； 通常將按以上所給次序進行步驟i)至步驟iv)，儘管可在所列步驟期間或之間明顯地進行其他步驟及製程。 製程將視情況及較佳地亦在上文步驟i)之前包括以下步驟： X) 使227
Th離子與至少一種錯合劑在溶液中接觸，由此形成錯合227
Th之至少一種水性溶液。較佳地，錯合劑將為共軛(例如，共價共軛)至靶向部分之螯合劑部分，諸如本文所描述之彼等。 製程將視情況亦包括以下其他步驟中之至少一者，各自通常在以上步驟i)至步驟iv)之後進行： v) 分析該第二溶液之該227
Th含量； vi) 自該第二溶液蒸發該液體； vii) 自該第二溶液中所含之該錯合227
Th之至少一部分形成至少一種放射性藥物調配物； viii) 無菌過濾該放射性藥物。 步驟vii)形成尤佳額外步驟。 在另一態樣中，本發明提供包含每1MBq227
Th少於50KBq223
Ra，較佳地每1MBq227
Th少於10KBq223
Ra的227
Th之溶液或其他樣本。此種溶液視情況藉由本文中描述之方法中之任一者形成或可藉由本文中描述之方法中之任一者形成，且較佳地藉由本文中描述之較佳方法形成或可藉由本文中描述之較佳方法形成。對應地，本發明之方法較佳地用於形成包含每1MBq227
Th少於50KBq223
Ra，較佳每1MBq227
Th少於10KBq223
Ra的227
Th之溶液。亦提供對應藥物製劑，其可為無菌的且可包含至少一種錯合劑(尤其227
Th)、至少一種靶向劑(例如，共軛至該錯合劑)及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明亦提供包含227
Th及223
Ra之混合物、第一水性緩衝液、螯合劑(較佳地共軛或可共軛至靶向部分)及分離材料(例如，陽離子交換樹脂)的套組(通常用於進行本發明之方法的套組)。227
Th及223
Ra之混合物(如同本發明之其他態樣中之第一溶液)將通常亦包含其他223
Ra子體產品。此種混合物可為在儲存及傳送期間經純化或部分經純化227
Th (視情況經錯合或在溶液中)之放射性衰變之結果。
必須常規地以極高純度標準製造所有類型之藥物且(例如，純度及無菌之)標準具有極高可信度。向個體之主體投與α-發射的放射性核種需要所有此等考量，但另外添加對較高放射性化學純度之需求。自長期存活的前體同位素之純化為放射性化學純度之一個關鍵態樣，但此可通常在可利用錯合物方法及處理程序之專業放射性化學實驗室或工廠中完成。 然而，在所感興趣的放射性核種衰變成其他放射性同位素之情況下，進一步程度之放射性化學純化可為必要的。放射性子體同位素之產生可顯著地造成內放射性核種療法之毒性且可為劑量限制性的。在227
Th之情況下，子體同位素為鐳、鹼土金屬，同時母體為錒系之過渡金屬。此意謂可適用於結合釷之任何螯合或錯合將很可能不在化學上適用於保留子體鐳。作為在極高速下射出α粒子之後保留動量的結果，α衰變另外將非常顯著的「反衝」能量施加至子體核上。此反衝攜載比共價鍵或配位相互作用高許多倍的能量且將必然將子體核分流出初始母同位素之即時環境外。 由於存在223
Ra及藉由227
Th衰變活體內產生之其子體為潛在地劑量限制性的，重要的為不將額外的、不必要的223
Ra投與至個體以進一步限制227
Th之可接受治療劑量或增大副作用。 鑒於223
Ra不可避免地向內生長成227
Th樣本及期望儘可能合理地減少遞送至個體之彼223
Ra而研發出本發明。由於223
Ra最初將以每小時總活性之約0.2%之速率生長，在投與之前，方法應進行不超過幾個小時(例如在72小時內或在48小時內)以便最小化不必要劑量。類似地，若可在製備之2小時至4小時內使用227
Th，則方法應較佳地(在製備時)提供相對於223
Ra具有約99% (例如，95%至99.9%)放射性化學純度之227
Th。更高純度可為低效的及/或不顯著的，此係因為在使用之前向內生長將破壞任何更嚴格純化方法之益處，而更低純度(比如小於90%放射性化學純度或小於95%放射性化學純度)為非所要的，此係因為223
Ra之劑量(且因此毒性)可經合理地進一步限制，同時允許實際的投與時間。 在一個實施例中，用於本發明之227
Th及223
Ra之混合物將不含不在自227
Th開始之衰變鏈中之大量放射性同位素。特定而言，適用於本發明之任何態樣的227
Th及223
Ra之混合物將較佳地每100 MBq227
Th包含低於20 Bq227
Ac，較佳地每100 MBq227
Th包含低於5 Bq227
Ac。 本發明提供一種用於製造在適合用於內放射性核種療法之純度水準下的227
Th的方法。本方法之所添加益處在於其可在已與螯合劑(較佳地共軛至靶向部分之螯合劑)錯合的227
Th上進行。藉由在預錯合樣本上進行分離，方法減小產生醫藥調配物所要求之其他步驟之數目且因此允許在純化之後更快速地投與同位素。由於放射性同位素在所有儲存條件下繼續衰變，在投與之前不久的純化允許具有更高同位素純度之藥物。在本發明中，較佳地在投與之前不久直接地純化錯合227
Th，該227
Th通常呈與共軛至靶向部分之配位體錯合的離子形式(稱為「靶向釷共軛物」-TTC)。 在下文指示系統之多個較佳特徵，其中之每一者可與技術上可行的任何其他特徵組合使用，除非另外明確地指示。 本發明之方法及所有對應實施例將較佳地在適用於患者投與之標度上進行。若此標度可為單次治療劑量或可適用於多個個體，則各自接收劑量。通常，該方法將在適用於在1小時至5小時內投與之標度下使用，諸如227
Th之約1個至10個典型劑量。單次劑量純化形成一個較佳實施例。明顯地，典型劑量將取決於施用，但預期典型劑量可為自0.5 MBq至200 MBq，較佳1 MBq至25 MBq且最佳約1.2 MBq至10 MBq。將進行合併劑量純化，其中可能使用至多20個典型劑量，較佳至多10個典型劑量或至多5個典型劑量。因此，可用至多200 MBq，較佳至多100 MBq進行純化且視需要在純化之後劃分成分離劑量。 本發明之方法之步驟i)與包含227
Th及223
Ra(且通常將亦包含223
Ra子體同位素，參見上文列表之彼等)的溶液有關。此種混合物將本質上藉由227
Th之樣本之漸次性衰變而形成，但對於在本發明中之使用亦將較佳地具有以下特徵中之一或多者，單獨地或呈任何可行的組合形式： a)227
Th放射能可為至少0.5 MBq (例如，0.5 MBq至100 MBq)，較佳至少0.5MBq，更佳至少1.4 MBq； b) 溶液可形成於第一水性緩衝溶液中； c) 溶液可具有不大於50 ml (例如，0.1 ml至20 ml或0.1 ml至10 ml)，較佳不大於10 ml或5 ml，更佳在3 ml與7 ml之間的體積。 d) 第一水性緩衝溶液可呈在3與6.5之間，較佳在3.5與6之間且尤其在4與6之間的pH。 e) 可使用濃度為0.01 M至0.5 M (諸如0.03 M至0.05 M或0.1 M至0.2 M)的第一水性緩衝溶液。 f) 第一水性緩衝溶液可包含至少一種有機酸緩衝液，基本上由該至少一種有機酸緩衝液組成或由其組成。 g) 第一水性緩衝溶液可包含選自檸檬酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液及其混合物的至少一種有機酸緩衝液，基本上由該至少一種有機酸緩衝液組成或由其組成。 h) 第一水性緩衝溶液可視情況另外包含至少一種自由基清除劑及/或至少一種螯合劑(尤其非緩衝螯合劑)。其中許多為此項技術中已知的且包括pABA (清除劑)及EDTA (螯合劑)。 i) 第一水性緩衝溶液可視情況另外包含包括鹽類(諸如NaCl)之其他添加劑。 本發明之方法之步驟ii)與將第一溶液裝載至分離材料上(諸如陽離子交換樹脂)有關。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式： a) 分離材料可為陽離子交換樹脂或羥基磷灰石，較佳為強陽離子交換樹脂。 b) 樹脂(例如，陽離子交換樹脂)可為基於二氧化矽之樹脂； c) 陽離子交換樹脂可包含一或多個酸官能基； d) 陽離子交換樹脂可包含至少一種酸部分且較佳至少一個羧酸部分或磺酸部分，諸如烷基磺酸樹脂(諸如丙基磺酸(PSA)樹脂)； e) 樹脂(例如，強陽離子交換樹脂)可具有5 mm至500 mm，較佳10 mm至200 mm之平均粒度。 f) 分離材料(例如，陽離子交換樹脂)可以管柱之形式使用。 g) (例如，當封裝於管柱中時)所使用之分離材料(例如，樹脂)之量可為100 mg或更低(例如，2 mg至50 mg)，較佳10 mg至50 mg。 h) 可在用第一溶液裝載之前藉由用一或多個體積之水性介質洗滌來預調節分離材料(例如，樹脂)。通常，緩衝溶液且更佳第一水性緩衝液將用於預處理。 本發明之方法之步驟iii)與自分離材料(例如，強陽離子交換樹脂)溶離錯合227
Th以由此產生包含錯合227
Th之第二溶液有關。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式： a) 可藉助於溶離劑溶液或藉助於「乾燥」溶離來進行溶離，諸如藉由在重力下、在離心力下或在來自上方的氣體壓力下及/或來自下方的真空下溶離。 b) 其中溶離係藉助於溶離劑溶液，此可為水性緩衝溶液，諸如本文所描述之彼等中之任一者，包括有機酸緩衝溶液； c) 可藉由「乾燥」方式進行溶離，較佳在重力或離心力下進行溶離，諸如以離心自旋。 d) 藉由離心力溶離可在為重力至少1000倍、較佳至少2000倍或至少5000倍之「相對離心力」(RCF) (例如，為1000 g至50000 g之rcf)下持續10秒至10分鐘，較佳20秒至5分鐘之時間段； 本發明之方法之步驟iv)與使用第一水性洗滌介質沖洗該分離材料(例如，強陽離子交換樹脂)之視情況選用之步驟有關。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式： a) 第一水性洗滌介質可為水，諸如蒸餾水、去離子水或用於注射之水或可為緩衝液，諸如如本文所描述之有機酸緩衝液； b) 第一水性洗滌介質可包含與第一緩衝溶液相同的緩衝液； c) 可省略視情況選用之洗滌步驟； d) 視情況選用之洗滌步驟可包含在如本文中所描述之「乾燥」溶離之後將第一介質添加至樹脂且接著「乾燥」溶離該洗滌介質，諸如藉由重力或離心；或在在來自上方的氣體壓力及/或來自下方的真空下。 e) 在洗滌步驟中溶離之溶液可與包含227
Th之第二溶液組合。 在本發明之方法之步驟iv)之後，通常將分離材料(例如，樹脂)處理為放射性廢料。由於所需之樹脂之量通常相當小(例如，小於50 mg)，故此不存在主要棄置問題。然而，若需要再次使用樹脂或恢復223
Ra以供分析或任何其他原因，則可使用任何適合的介質溶離223
Ra。用於此類恢復之適合媒介包括緩衝溶液，諸如本文所描述之彼等及水性無機酸，諸如HCl及H2
SO4
。若將再次使用樹脂，則其將通常在再次使用之前藉由若干體積之第一緩衝溶液再生。 本發明之方法可包含多個視情況選用之步驟，只要技術上可能，其中之每一者可獨立地存在或不存在。 在分離步驟i)至iv)之前，較佳的為包括視情況選用之製備步驟X)。步驟X)包含自227
Th離子及螯合劑制錯合227
Th。較佳地，錯合劑將包含共軛(例如，藉由共價鍵結)至靶向部分之螯合劑。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行組合形式。此外，本文中所指示之放射性藥物之所有特徵形成本發明之藥物態樣的較佳特徵，尤其在藉由本發明之方法形成藥物或可藉由本發明之方法形成藥物的情況下： a) 與螯合劑接觸之227
Th之量可為1 MBq至100 MBq，較佳地1 MBq到10 MBq。 b) 錯合劑可包含八齒配位體。 c) 錯合劑可包含諸如羥基吡啶酮(HOPO)配位體的羥基吡啶酮，較佳八齒3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)。 d) 錯合劑可包含靶向部分，較佳地共軛至八齒配位體，諸如HOPO配位體(例如，3,2-HOPO)。 e) 靶向部分可為抗體、抗體構築體、抗體片段(例如，FAB或F(AB)'2片段或包含至少一個抗原結合區之任何片段)或此類片段之構築體。 f) 靶向部分可為受體或受體結合劑(例如，激素、維生素、葉酸或葉酸類似物)、雙膦酸或奈米粒子。 g) 靶向部分可具有對至少一種疾病相關抗原(諸如「分化簇」(CD)細胞表面分子(例如，CD22、CD33、CD34、CD44、CD45、CD166等))之特異性。 h) 可藉由共價連接體將靶向部分連接至配位體，由此形成呈靶向共軛物形式之錯合劑。 j) 接觸可包含在具有錯合劑(尤其靶向共軛物)之溶液中培育227
Th離子。此類培育可在低於50℃，較佳地10℃至40℃，諸如20℃至30℃之溫度下進行。此類培育可持續少於2小時，諸如1分鐘至60分鐘(例如，1分鐘至15分鐘)，較佳15分鐘至45分鐘之時間。 k) 接觸可在緩衝溶液中，較佳在第一緩衝溶液中。 本發明之方法之步驟v)與視情況分析第二溶液之227
Th含量有關。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式： a) 可藉由γ檢測/光譜分析來分析227
Th，諸如藉由使用鍺半導體檢測器(高純度鍺檢測器-HPGe)； b)227
Th含量可相較於所需藥物劑量且經稀釋至標準濃度，或撤回以供投與之適當劑量。 本發明之方法之步驟vi)與自該第二溶液蒸發液體之視情況選用之步驟有關。此步驟可為所需的，其中最終醫藥組合物具有較小體積。通常，第一水性緩衝液將經選擇以使得其與標記反應(如本文所描述)相容且為生理上可耐受的(亦即，適用於以所使用之濃度及量注射)。以此方式，將較佳地避免溶劑之多個操控及變化，諸如涉及濃度步驟vi)之彼等。在必要之情況下，可包括此步驟且本文中所提及之實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，且視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式： a) 蒸發可在減壓(例如，1 mbar至500 mbar)下進行。 b) 蒸發可在高溫(例如，50℃至200℃，較佳80℃至110℃)下進行； 本發明之方法之步驟vii)與自藉助於步驟i)至iv)純化之227
Th之至少一部分形成至少一種放射性藥物之視情況選用的步驟有關。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式。此外，本文中所指示之放射性藥物之所有特徵形成本發明之藥物態樣的較佳特徵，尤其在藉由本發明之方法形成藥物或可藉由本發明之方法形成藥物的情況下： a) 來自該第二溶液(藉助於步驟i)至步驟iv)純化)的錯合227
Th之部分可為1 MBq至100 MBq，較佳1 MBq至10 MBq。 b) 可添加醫藥載劑、稀釋劑、緩衝液、鹽類、防腐劑等，由此形成可注射放射性藥物。 c) 可將來自該第二溶液之錯合227
Th稀釋至基於在步驟v)中獲得之活性量測值的標準活性，視情況校正製備(或量測)與投與之間的時間。 d) 可在照護點處或其附近製備放射性藥物及/或可在短時間內(例如，在自純化至注射之96小時內，較佳在純化之48小時內或36小時內)使用該放射性藥物。 在本發明之各種態樣中形成之放射性藥物或可在本發明之各種態樣中形成之放射性藥物可用於治療任何適合的疾病，諸如贅生性或增生性疾病(例如，癌瘤、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病)。醫藥調配物本身及用於此之用途以及治療個體之對應方法形成本發明之其他態樣。此個體將通常對其有需要，諸如患有贅生性或增生性疾病(例如，本文所描述之彼等)的個體。本發明將進一步提供將放射性藥物投與至個體(例如，對其有需要的一者)的方法，該方法包含藉由步驟i)至iv)、vii)及視情況步驟v)、vi)及/或viii)中之任一者形成該放射性藥物及向該個體投與該放射性藥物(例如，藉由靜脈內注射或直接地投與至特定組織或部位)。 本發明之方法之步驟viii)為包含對溶液或藥物(尤其形成於步驟vii)中之彼)進行滅菌的視情況選用之步驟。本文中所提及之此步驟及實體可具有以下較佳特徵，單獨地或呈任何可行的組合形式，及視情況呈與如本文所描述之其他步驟之任何特徵的任何可行的組合形式： a) 可藉由加熱，藉由輻照或藉由過濾進行殺菌。 b) 可經由適合膜(諸如0.22 mm (或更小)膜)進行過濾。 c) 可藉由經由適合針筒過濾器沖洗進行過濾。 除了以上步驟以外，本發明之方法及所有對應態樣可包含額外步驟：(例如)出於醫藥學目的驗證227
Th之純度；交換抗衡離子；濃縮或稀釋溶液或控制諸如pH及離子強度的因素。此等步驟中之每一者因此在本發明之各種態樣中形成視情況選用但較佳的額外步驟。 較佳地，本發明之方法提供錯合227
Th產品之高產率。此不僅因為期望避免損耗或貴重產品，且亦因為所有損耗的放射性材料形成隨後必須進行安全處理之放射性廢料。因此，在一個實施例中，在步驟iv)中溶離步驟ii)中裝載之至少50% (例如，50%至90%或50%至98%)之227
Th。此將較佳為至少70%，更佳至少80%且最佳至少85%的產率。在一相關態樣中，在步驟iv)中溶離之至少50%之227
Th經溶離呈227
Th錯合物形式(剩餘部分在溶液中被溶離為未經錯合之離子)。此將較佳地為至少70%，較佳至少80%且且更佳至少90%。在一個較佳實施例中，步驟iv)中溶離之實質上100% (例如，至少95%)之227
Th經溶離呈227
Th錯合物形式。 在本發明之對應態樣中，存在另外提供之醫藥組合物，其包含錯合227
Th (尤其如本文所描述經純化)及視情況至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑。此種醫藥組合物可包含視情況藉由本發明之方法形成或可藉由本發明之方法形成的本文中所指示純度之227
Th。包括注射用水、pH調節劑及緩衝液、鹽類(例如，NaCl)及其他合適材料的適合載劑及稀釋劑將為熟習此項技術者所熟知。 醫藥組合物將包含如本文中所描述之錯合227
Th，通常作為諸如Th4 +
離子之離子的錯合物。此類組合物包含具有至少一個配位體之本發明之227
Th的錯合物，諸如八齒3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)配位體。適合配位體揭示於WO2011/098611中，其以引用之方式併入本文中，尤其參考本文中所揭示之式I至式IX，其表示典型適合之HOPO配位體。此類配位體可用於其自身中或共軛至至少一個靶向部分，諸如抗體。通常，配位體將在如本文所描述之步驟i)至iv)之前共軛至靶向部分。抗體、抗體構築體、抗體之片段(例如，FAB或F(FAB)'2片段或包含至少一個抗原結合區之任何片段)、片段之構築體(例如，單鏈抗體)或其混合物為尤佳靶向部分。本發明之醫藥組合物可因此包含錯合至3,2-羥基吡啶酮(3,2-HOPO)配位體之共軛物的Th4 +
離子及如本文所描述純化的至少一種抗體、抗體片段或抗體構築體，以及視情況選用之醫藥學上可接受之載體及/或稀釋劑。本文中關於醫藥組合物描述之實施例將亦在切實可行之情況下形成對應方法之實施例，且反之亦然。 如本文所使用，術語「包含」給予開放涵義以使得額外組分可視情況存在(因此揭示「開放」及「封閉」形式)。對比而言，術語「由...組成」僅給予封閉涵義，使得(對於有效的、可量測及/或絕對程度)僅所指示之彼等物質 (包括視需要任何視情況選用之物質)將存在。對應地，描述為「基本上由…組成」之混合物或物質將基本上由經設定組分組成以使得任何額外組分不會對基本行為有任何顯著程度上的影響。舉例而言，此類混合物可含有小於5% (例如，0%至5%)之其他組分，較佳地小於1%且更佳小於0.25%之其他組分。類似地，在術語為「大體上」、「大約(around)」、「約(about)」或「大致(approximately)」給定值之情況下，此允許給定精確值且分別允許較小可變性，尤其在此不影響所描述屬性之物質的情況下。此類可變性可為(例如) ±5% (例如，±0.001%至5%)，較佳±1%，更佳±0.25%。實例
材料 乙酸鈉三水合物(≥99.0%)、檸檬酸三鈉二水合物(≥99.0%)、4-胺基苯甲酸鈉鹽(pABA，≥99%)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA，符合USP測試規範)及氫氧化鈉(98.0%至100.5%)購自Sigma-Aldrich (Oslo，Norway)。金屬游離水(TraceSELECT)購自FLUKA (Buchs，Switzerland)。氯化鈉(供分析)及氫氯酸(發煙，37%，供分析)購自Merck Millipore (Darmstadt，Germany)。檸檬酸單水合物(分析型反應劑)購自VWR (West Chester，USA)。乙酸(冰，100%無水以供分析)購自Merck (Darmstadt，Germany)。 基於二氧化矽之PSA (丙基磺酸)陽離子交換樹脂購自Macherey Nagel (Düren，Germany)。NAP5管柱購自GE Healthcare Bio-Sciences AB (Uppsala，Sweden)。Pierce微自旋管柱購自Thermo Scientific Pierce (產品編號89879 (Rockford，USA))。 使用來自Herceptin®的曲妥珠單抗(trastuzumab (150 mg粉末，用於供輸注之濃縮溶液)經使用且為Roche Registration Limited (Welwyn Garden City，Great Britain)之商標。為製造共軛物，已將內部螯合劑附接至抗體。所得共軛膠態懸浮液為含5.0 mg/ml共軛物之檸檬酸鈉緩衝液0.10 M pH 5.1及0.90% (w/w)氯化鈉。 將含227
Th (作為釷(IV))之0.05 M氫氯酸及金屬游離水(內部產品)用作放射能來源。為累積至227
Th及223
Ra (作為鐳(II))接近1:1的比率，儲存227
Th以便衰變大致為19天之一個半衰期。 將藉由來自Agilent Technologies之矽膠浸漬之iTLC-SG層析紙用於即時薄層層析(iTLC)分析(Santa Clara，CA)。 將以下材料用於十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)；來自Novex (Carlsbad，CA)之LDS (4×)樣本緩衝液及NuPage10%參-雙凝膠。來自NuPage (Carlsbad，CA)之MES (20×)緩衝液。來自Expedeon (Cambrideshire，UK)之即時藍，及來自BioRad (Hercules，CA)之精密度加蛋白質雙色標準。 實例1- 製備經緩衝調配物 製備儲備檸檬酸鹽緩衝液(0.10 M pH 4.0、0.05 M pH 5.0及0.07 M pH 4.8)及儲備乙酸鹽緩衝液(0.10 M pH 4.0、0.10 M pH 6.0及0.10 M pH 5.0)且用金屬游離水稀釋(必要時)至用於DOE之範圍的相應緩衝液濃度。隨後將pABA (2.0 mg/ml)+EDTA (2.0 mM)及氯化鈉添加至含有此等賦形劑之相應經緩衝調配物。 藉由來自Mettler Toledo (Oslo，Norway)的經校準sevenMulti pH計(pHmeter)在環境溫度下徹底控制儲備液及最終調配物之pH。 來自Mettler Toledo (Oslo，Norway)的經校準sevenMulti pH計用於在環境溫度下量測儲備液及最終調配物之pH。 實例2 用PSA陽離子交換樹脂製備微自旋管柱 在金屬游離水中製備100.0 mg/ml PSA樹脂之懸浮液。為確保懸浮液之均質性，使用渦流混合器且將15.0 mg、30.0 mg及22.5 mg樹脂之所需體積添加至微自旋管柱。 為調節封裝樹脂，在管柱於艾本德(Eppendorf)舒適型恆溫混合器(Hamburg，Germany)上以10000 rcf自旋1分鐘之前將300 µl之相應經緩衝調配物添加至管柱(對於DOE樣品n=1、2或3且對於中心點n=2)，在進一步使用之前得到乾燥的樹脂床。 用300 µl之相應經緩衝調配物調節管柱。藉由在恆溫混合器上以10000 rcf自旋1分鐘移除過量體積，得到乾燥管柱(對於測試樣本及中心點n=2)。 實例3-錯合及純化 添加至每一樣本之放射能之量大約為250 kBq227
Th (作為TTC)及250 kBq223
Ra。在使用之前，使經冷凍曲妥珠單抗螯合劑共軛物膠態懸浮液平衡至環境溫度。將50 µl共軛物添加至含500 kBq227
Th及500 kBq223
Ra之0.05 M氫氯酸(1 µl至5 µl取決於放射性濃度)之艾本德試管且與50 µl相應經緩衝調配物混合。接著在艾本德舒適型恆溫混合器上將樣本搖晃30分鐘(22℃，750 rpm，10 s週期)以便用經衰變227
Th標記共軛物且形成TTC。隨後添加250 µl經緩衝調配物且在將170 µl之此樣本添加至每一微自旋管柱(對於測試樣品n=1、2或3且對於中心點n=2)之前與經標記共軛物(TTC)混合。對於具有一個或三個相似點之樣本，視需要調整放射能及體積以維持與關於本文所描述之兩個相似點之條件相同的條件。在恆溫混合器上以10000 rcf使管柱自旋1分鐘以溶離管柱與收集於艾本德試管中之經純化材料。 實例4-放射性分析 在計算管柱與溶離液之間的放射性核種之分佈之前，量測在實例3之分離方法之後的陽離子交換管柱上及的溶離液中之223
Ra及227
Th之量。使用來自Ortec (Oak Ridge，TN)的來自高純度鍺(HPGe)-檢測器GEM(15)的HPGe光譜。此檢測器識別且量化具有範圍介於大約30 keV至1400 keV的γ能量的放射性核種。將藉由HPGe檢測器分析之所有樣本放入相同位置且計數1 min。量測管柱及自旋之後之溶離液中之227
Th及223
Ra之量，且藉助於HPGe檢測器光譜計算管柱與溶離液之間的放射性核種之分佈。此方法可用於在製備放射性藥物之前分析溶離液中之放射性同位素濃度以確保標準活性且驗證放射性化學(放射性同位素)純度。 實例5-穩定性研究：TTC之放射性化學純度 放射性藥物之放射性化學純度(RCP)為在此情況下以結合形式存在(亦即，作為TTC)之227
Th與游離227
Th之間的關係。由於僅在高純度鍺(HPGe)-檢測器GEM(15)上量測放射性核種227
Th及223
Ra，不能排除為游離227
Th之TTC數據。針對在管柱上及溶離液中分離TTC及223
Ra分析之樣本中之一些因此亦在量測放射性核種之分離之後(在同一天內)在環境溫度下藉由相同檢測器針對RCP (凝膠過濾，iTLC，SDS-PAGE)經分析。 5.1 在NAP5管柱上凝膠過濾 為分析TTC之放射性化學純度，使用NAP5管柱(具有粒徑排阻之凝膠過濾)。遵循來自製造商之標準程序且將200 µl之樣本體積添加至管柱。記錄HPGe-檢測器光譜以便分析NAP5管柱上之TTC之量(n=2)。參見圖4a) 5.2 即時薄層層析 切割iTLC-SG層析紙且藉由在110℃至120℃之培育箱中加熱20 min至30 min來乾燥以便將其激活。用具有0.90% (w/w)氯化鈉(移動相)之大約0.5 cm之0.10M檸檬酸鹽緩衝液pH 5.5填充燒杯。在紙帶之原線處施用1 µl至8 µl樣本(在微自旋管柱上純化之TTC) (n=2)。將條帶豎直地置放於燒杯中，謹慎地避免對表面之任何損害。當溶劑達到溶劑前部線時，自燒杯移除條帶且乾燥。藉由對半切割條帶來將條帶劃分成上部部分及下部部分，接著將條帶之每一部分置放於計數試管中。單獨地量測每一半部中之活性持續5分鐘且藉助於具有HPGe-檢測器的自動HPGe，Ortec γ光譜儀(Oak Ridge，TN)計算前部線及施用點處之227
Th百分比。針對來自在用於分析之時段期間累積之前部線處之衰變227
Th的223
Ra之存在校正結果。參見圖4b) 5.3 凝膠電泳(SDS-PAGE) 用SDS-PAGE分析表1 (下方)中之經檸檬酸鹽緩衝之樣本(n=2)。 遵循來自NuPAGE®Bis-Tris Mini Gels之製造商的標準程序。藉由混合950 ml Milli Q水及50 ml MES緩衝液來製備MES緩衝液。藉由稀釋以實現具有LDS樣本緩衝液、Milli Q水及MES緩衝液的1.0 mg/ml (在0.03 M檸檬酸鹽緩衝液pH 5.5及0.90% w/w氯化鈉中)之共軛濃度來製備樣本。接著混合樣本且將其儲存於冰上直至使用。將5 µg共軛物裝載在每一孔中(n=2)。藉由功率Pac轉接器、4 mm及功率Pac基礎(BioRad，Hercules，CA)在XCell SureLock微細胞(Invitrogen，Carlsbad，CA)上在200V之恆定電壓下人工地執行凝膠電泳。用即時藍染色凝膠且在環境溫度下培育60分鐘。藉由用水洗滌凝膠來停止染色反應。接著將凝膠移動至透明薄膜且拍攝圖像。參見圖5 表1
實例6-分離優化。 實驗之設計(DOE)經設計以研究且優化關於在矽膠/PSA微自旋管柱上自227
Th分離223
Ra的條件。對於每一緩衝液(檸檬酸鹽及乙酸鹽)，研究以下變量：表 2
使用實例1至實例5中所指示之分離及分析方法研究DoE變量中之每一者。結果展示於表3中，其說明各種參數對在PSA樹脂上攝取放射性同位素的影響。 表3 1
邊界顯著，2
用pABA/EDTA執行，較高pH及較低樹脂質量導致經預測223
Ra之增加的不確定性 高效分離條件之一些實例經發現為： 表4
其中經預測TTC%為在樹脂上對TTC之經預測攝取且經預測223
Ra%為在樹脂上對223
Ra之經預測攝取。較高分離效率應組合較低TTC攝取及較高223
Ra攝取。
現將進一步藉由參考以下非限制性實例及附圖說明本發明，其中： 圖1 展示227
Th隨時間推移之衰變及28天內之223
Ra及子體同位素之對應向內生長。 圖2 展示227
Th經由223
Ra至穩定207
Pb之放射性衰變鏈。 圖3 展示用於在微自旋管柱上純化錯合227
Th之樣本的實驗步驟之示意圖，其中227
Th部分地衰變成223
Ra。 圖4 展示pH (x軸)對經檸檬酸鹽緩衝調配物中之227
Th錯合物(y軸)之放射性化學純度的影響。曲線a)含有NAP5純度數據。曲線b)為iTLC純度數據。在每一曲線上展示不具有pABA+EDTA (三角形數據序列)及存在pABA+EDTA (正方形數據序列)之數據序列。 圖5 SDS-PAGE層析圖；具有具TTC (經結合227
Th)及前部線(游離227
Th)的施用點之樣本1至樣本4。
Claims (28)
- 一種用於自包含錯合227 Th及223 Ra (經錯合或在溶液中)之混合物純化錯合227 Th的方法，該方法包含： i) 製備包含錯合227 Th離子與223 Ra離子之混合物於第一水性緩衝液中的第一溶液； ii) 將該第一溶液裝載至分離材料上； iii) 自該分離材料溶離錯合227 Th，由此產生包含錯合227 Th的第二溶液； iv) 視情況使用第一水性洗滌介質沖洗該分離材料。
- 如請求項1之方法，其進一步包含在步驟i)之前遵循步驟X) X) 使227 Th離子與至少一種錯合劑在溶液中接觸，由此形成錯合227 Th之至少一種水性溶液。
- 如請求項2之方法，其中該錯合劑為共軛至靶向部分的螯合部分。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其進一步包含以下視情況選用之步驟中之至少一者： v) 分析該第二溶液之該227 Th含量； vi) 自該第二溶液蒸發該液體； vii) 自該第二溶液中所含之該錯合227 Th之至少一部分形成至少一種放射性藥物調配物； viii) 無菌過濾該放射性藥物。
- 如任一前述請求項之方法，其中該第一水性緩衝溶液的pH在3與6.5之間。
- 如任一前述請求項之方法，其中該第一水性緩衝溶液包含選自檸檬酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液及其混合物的至少一種有機酸緩衝液。
- 如任一前述請求項之方法，其中該第一水性緩衝溶液進一步包含至少一種自由基清除劑及/或至少一種螯合劑。
- 如任一前述請求項之方法，其中該分離材料為基於二氧化矽之陽離子交換樹脂。
- 如任一前述請求項之方法，其中該陽離子交換樹脂包含至少一個磺酸部分。
- 如任一前述請求項之方法，其中該溶離係藉由「乾燥」方式進行，較佳地在重力、離心力下或在來自上方的氣體壓力及/或來自下方的真空下進行。
- 如請求項10之方法，其中溶離係藉由在為重力之至少5000倍之「相對離心力」(RCF)下之離心力進行。
- 如請求項10或請求項11之方法，其中溶離係藉由離心力持續10秒至10分鐘之時間段。
- 如任一前述請求項之方法，其不包含任何額外的洗滌步驟。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其包含用水性洗滌介質洗滌該分離材料。
- 如任一前述請求項之方法，其另外包含藉由γ檢測或γ光譜分析諸如藉由使用鍺半導體檢測器來分析該第二溶液之該227 Th含量。
- 如任一前述請求項之方法，其另外包含自包含227 Th之該第二溶液中所含之該227 Th之至少一部分形成至少一種放射性藥物。
- 如請求項16之方法，其中該部分係在0.1 MBq227 Th與20 MBq227 Th之間。
- 如請求項2至17中任一項之方法，其中該錯合227 Th係由該等227 Th離子及至少一種八齒錯合劑形成。
- 如請求項18之方法，其中將該八齒錯合劑共軛至選自抗體、抗體構築體、抗體片段或抗體片段之構築體的靶向部分。
- 如請求項18之方法，其中將該八齒錯合劑共軛至對選自「分化簇」(CD)細胞表面標記物的至少一種靶向物具有特異性的靶向部分。
- 如請求項2至20中任一項之方法，其中步驟X)之該接觸包含用包含連接至靶向部分之錯合劑的靶向共軛物培育該等227 Th離子，其中該培育在低於50℃之溫度下進行。
- 如請求項21之方法，其中將該培育進行少於2小時之時間。
- 如請求項22之方法，其中該培育在該第一水性緩衝液中進行。
- 一種錯合227 Th之溶液，其包含每1MBq227 Th少於50KBq223 Ra。
- 如請求項24之錯合227 Th之溶液，其藉由如請求項1至23中任一項之方法形成或可藉由如請求項1至23中任一項之方法形成。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項24至25中任一項之錯合227 Th之溶液及視情況至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑。
- 一種套組，其包含227 Th及223 Ra之混合物、錯合劑、第一水性緩衝溶液及強陽離子交換樹脂。
- 如請求項27之套組，其另外包含以下視情況選用之物件中之至少一者： 至少一個無菌過濾器； 至少一個耐熱性容器； 至少一個加熱器件； 至少一種醫藥賦形劑或稀釋劑。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1600158.8A GB201600158D0 (en) | 2016-01-05 | 2016-01-05 | Purification method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201726178A true TW201726178A (zh) | 2017-08-01 |
Family
ID=55406719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106100136A TW201726178A (zh) | 2016-01-05 | 2017-01-04 | 純化方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190002363A1 (zh) |
| EP (1) | EP3400083A1 (zh) |
| JP (1) | JP2019509328A (zh) |
| CN (1) | CN108601991A (zh) |
| AR (1) | AR107298A1 (zh) |
| CA (1) | CA3010215A1 (zh) |
| GB (1) | GB201600158D0 (zh) |
| TW (1) | TW201726178A (zh) |
| UY (1) | UY37065A (zh) |
| WO (1) | WO2017118596A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114807636B (zh) * | 2021-12-31 | 2023-10-20 | 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 | 一种无载体177Lu和161Tb的GMP生产方法 |
| WO2023159230A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | Bayer Healthcare Llc | System, method and device for delivery of a therapeutic or diagnostic agent |
| JP2025507614A (ja) | 2022-02-21 | 2025-03-21 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 治療薬または診断薬の送達のためのシステム、方法、およびデバイス |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5035840A (en) * | 1990-10-01 | 1991-07-30 | Chemical Waste Management, Inc. | Process for cleaning trace metals from EDTA |
| NO313180B1 (no) * | 2000-07-04 | 2002-08-26 | Anticancer Therapeutic Inv Sa | Bensökende alfapartikkel emitterende radiofarmasöytika |
| GB0308731D0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Anticancer Therapeutic Inv Sa | Method of radiotherapy |
| GB201105298D0 (en) * | 2011-03-29 | 2011-05-11 | Algeta Asa | Pharmaceutical preparation |
| GB201208309D0 (en) * | 2012-05-11 | 2012-06-27 | Algeta As | Complexes |
| GB201310028D0 (en) * | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Algeta Asa | Pharmaceutical preparation |
| US9951399B2 (en) * | 2014-04-09 | 2018-04-24 | Los Alamos National Security, Llc | Separation of protactinum, actinium, and other radionuclides from proton irradiated thorium target |
-
2016
- 2016-01-05 GB GBGB1600158.8A patent/GB201600158D0/en not_active Ceased
- 2016-12-30 CA CA3010215A patent/CA3010215A1/en active Pending
- 2016-12-30 EP EP16822482.2A patent/EP3400083A1/en not_active Withdrawn
- 2016-12-30 WO PCT/EP2016/082902 patent/WO2017118596A1/en not_active Ceased
- 2016-12-30 CN CN201680077648.6A patent/CN108601991A/zh active Pending
- 2016-12-30 US US16/067,404 patent/US20190002363A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-30 JP JP2018553312A patent/JP2019509328A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-04 TW TW106100136A patent/TW201726178A/zh unknown
- 2017-01-05 UY UY0001037065A patent/UY37065A/es not_active Application Discontinuation
- 2017-01-05 AR ARP170100022A patent/AR107298A1/es unknown
-
2020
- 2020-06-16 US US16/903,181 patent/US20210130253A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3010215A1 (en) | 2017-07-13 |
| US20210130253A1 (en) | 2021-05-06 |
| AR107298A1 (es) | 2018-04-18 |
| GB201600158D0 (en) | 2016-02-17 |
| EP3400083A1 (en) | 2018-11-14 |
| CN108601991A (zh) | 2018-09-28 |
| UY37065A (es) | 2017-07-31 |
| JP2019509328A (ja) | 2019-04-04 |
| US20190002363A1 (en) | 2019-01-03 |
| WO2017118596A1 (en) | 2017-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2012235881B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US20220023449A1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| JP7017511B2 (ja) | 同位体精製方法 | |
| US20210130253A1 (en) | Purification method | |
| TW201726179A (zh) | 純化方法 | |
| CN108472556B (zh) | 同位素制备方法 | |
| HK1261592A1 (zh) | 提纯方法 | |
| NZ714737B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| HK1224918B (zh) | 药物制剂 | |
| HK1224918A1 (zh) | 药物制剂 |