TW201728325A

TW201728325A - 治療隱孢子蟲病之化合物及組合物

Info

Publication number: TW201728325A
Application number: TW106102039A
Authority: TW
Inventors: 蒂埃里第蒂雅妮蒂亞加納; 曼竹納沙伍吉尼
Original assignee: 諾華公司
Priority date: 2016-01-21
Filing date: 2017-01-20
Publication date: 2017-08-16
Also published as: EP3405468A1; CL2018001881A1; US20190030009A1; JP2019507122A; AU2017208948A1; BR112018014957A2; WO2017125898A1; MX2018008941A; CA3012107A1; CN108495853A; KR20180102587A; RU2018130069A; PH12018501489A1; EA201891672A1

Abstract

本發明係關於一種藉由投與治療劑來治療、預防、抑制、改善或根除隱孢子蟲病之病變及/或症狀之方法，該治療劑可拮抗或調節磷脂醯肌醇-4-OH激酶(phosphatidylinositol-4-OH kinase；PI4K)之活性，該PI4K為隱孢子蟲屬(cryptosporidium)原蟲之脂質激酶。在一個實施例中，該治療劑為式I之吡唑并[1,5-a]吡啶化合物：□，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中該等變數如本文中所定義。

Description

治療隱孢子蟲病之化合物及組合物

本發明係關於一種用於治療、預防、抑制、改善或根除隱孢子蟲病之病變及/或症狀之方法。治療劑為拮抗或調節磷脂醯肌醇-4-OH激酶(PI4K)之活性之小分子抑制劑，該PI4K為隱孢子蟲屬原蟲之脂質激酶。

每年全球有約650萬五歲以下的兒童死亡。腹瀉疾病為兒童死亡之第二主要原因，且在低收入國家中其導致約760,000人死亡(2013年)。幾乎80%之因腹瀉所致之兒童死亡出現在南亞及撒哈拉沙漠以南的非洲。腹瀉係由廣範圍之病原體所引起，該等病原體包括病毒(輪狀病毒、諾羅病毒)、細菌(志賀氏菌屬、ETEC、弧菌屬、曲狀桿菌屬等)及原生寄生蟲(梨形鞭毛蟲屬、內阿米巴屬、隱孢子蟲屬等)。輪狀病毒屬是造成約450,000人死亡之腹瀉疾病之主要原因，但已有安全且有效的疫苗。近來正逐漸認識到由引起腹瀉之原生寄生蟲隱孢子蟲(Cryptosporidium spp )造成的兒童死亡(Striepen, 2013)。頂覆門寄生蟲會引起一系列重要的人類疾病，如分別由系統發生學上相關之寄生蟲瘧原蟲(Plasmodium spp )、隱孢子蟲及剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii )引起之瘧疾、隱孢子蟲病及弓蟲病。隱孢子蟲病影響全世界的人們；其為顯示為水瀉之腸道疾病。在人類中，該疾病主要由兩種物種人隱孢子蟲(Cryptosporidium hominis )及小球隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum )引起。在健康成年人中，隱孢子蟲病通常為自限性感染，症狀持續1-2週。相反，免疫功能不全之個體極易受隱孢子蟲病之攻擊，且患有慢性並持久之危及生命之腹瀉。調查5歲以下兒童之腹瀉之因果性的一項新近流行病研究將隱孢子蟲病鑑別為第二最常見之病原體，其導致嚴重腹瀉且亦與12-23個月齡之幼兒之死亡相關(Kotloff等人, 2012)。已知隱孢子蟲屬每年造成幾乎100,000名兒童死亡。隱孢子蟲屬感染亦與長期生長放緩及認知不足相關(Kotloff等人, 2012，Striepen, 2013，Checkley等人, 2015)。隱孢子蟲病仍為一個瞭解不足之全球健康問題，且無疫苗可用且僅有一種FDA認可之藥物硝唑尼特(Nitazoxanide，Alinia) (2003)。標準護理在有需求之患者群體(亦即，6-18月齡之營養不良之兒童及免疫功能不全之患者)中並非為最佳的且未經證實的(Checkley等人, 2015)。因此，存在未滿足的發現對隱孢子蟲病高度有效之藥物的醫療需要。一項理解隱孢子蟲屬之分子生物學之主要進展來自小球隱孢子蟲(Abrahamsen等人, 2004)及人隱孢子蟲(Xu等人, 2004)之基因組定序。此等兩種密切相關之物種之基因組類似(96-97%一致性)，其中約4000個基因分散在8條染色體上。隱孢子蟲之基因組實質上小於其它頂覆門原生寄生蟲，如具有更少內含子及更短非編碼區之惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum ) (Gardner等人, 2002)。儘管隱孢子蟲屬展現與其它頂覆門寄生蟲(如瘧原蟲屬)相比之基因分異度，但許多可藥化分子標靶及路徑在頂覆門原蟲之間為保守的(Abrahamsen等人, 2004，Xu等人, 2004)。WO2014/078802 A1描述吡唑并[1,5-a]吡啶化合物，其有效抑制瘧原蟲屬寄生蟲之增殖；此等成果正用於對抗隱孢子蟲病。

本發明係關於一種用於預防、治療、抑制、改善或根除隱孢子蟲病之病變及/或症狀之方法，其係藉由向有需要患者投與有效量之式I化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中 n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )_1-3 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-CHR₃ N(R₂ )CHR₃ -、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-C(O)N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠環(環B)之連接點；各R₂ 選自由以下各者組成之群：氫、C_1-6 烷基、鹵基C_1-6 烷基、R-C_0-4 伸烷基及R-C_0-4 伸烷基-C(O)-，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、胺基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中R之C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基、C_5-7 雜環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、苯基、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之苯基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：C_1-4 烷基、胺基、鹵基及C_1-4 烷胺基； R₇ 選自由氫、C_1-4 烷基及鹵基C_1-4 烷基組成之群； R₈ 選自由以下各者組成之群：氫；鹵基C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 選自由羥基及C_1-6 烷基組成之群，該C_1-6 烷基未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C_3-6 環烷基及C_4-6 雜環烷基組成之群的取代基取代；各R₁₇ 選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_3-6 環烷基、-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。在第二態樣中，本發明係關於藉由調節隱孢子蟲屬寄生蟲之磷脂醯肌醇-4-OH激酶之活性來預防、治療、抑制、改善或根除隱孢子蟲病之病變及/或症狀的方法。除非另外規定，否則術語「化合物」係指式(I)或其子式之吡唑并[1,5-a]吡啶化合物、該化合物之鹽、該化合物之水合物或溶劑合物以及所有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及同位素標記化合物(包括氘取代)。式I(或其子式)化合物進一步包含該化合物之多晶型物。

定義出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義且只要合適，以單數形式使用之術語亦將包括複數且反之亦然。如本文所用，「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文所定義。如本文所用，C_X 烷氧基及C_X-Y 烷氧基描述烷氧基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子數。C_1-10 烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及癸氧基。烷氧基之烷基部分可視情況經取代，且取代基包括針對以下烷基所描述之彼等取代基。如本文所用，「烷基」係指具有至多10個碳原子之完全飽和分支鏈或非分支鏈烴鏈。如本文所用，C_X 烷基及C_X-Y 烷基描述其中X及Y指示烷基鏈中之碳原數之烷基。舉例而言，C_1-10 烷基係指如以上所定義之含有一至十個碳原子之烷基。C_1-10 烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似者。烷基與如芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基之另一基團一起表示，其中烷基部分應具有如對於烷基所描述之相同意義且結合至另一基團。舉例而言，(C_6-10 )芳基(C_1-3 )烷基包括苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基及其類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基可未經取代或經一或多個取代基取代，達至此類取代在化學上有意義之程度。典型的取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、烷氧基、氰基、胺基、醯基、芳基、芳烷基及環烷基或此等基團中之一者之雜形式，且其中之每一者可由適合於特定基團之取代基取代。如本文所用，「烯基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用，C_X 烯基及C_X-Y 烯基描述其中X及Y指示烯基鏈中之碳原子數之烯基。C_2-7 烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似者。烯基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所描述之烷基描述之彼等取代基。如本文所用，「伸烷基」係指本文所定義之二價烷基。C_1-10 伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。伸烷基可視情況經取代，且取代基包括針對本文所描述之烷基描述之彼等取代基。如本文所用，「胺基」係指基團-NH₂ 。當將胺基描述為「經取代」或「視情況經取代」時，該術語包括NR'R''，其中R'及R''各自獨立地為H，或為烷基、芳基、環烷基、芳烷基、環烷基烷基或此等基團中之一者之雜形式，且烷基、芳基、芳烷基或環烷基烷基或此等基團中之一者之雜形式中之每一者視情況經本文中描述為適用於對應基團之取代基取代。如本文所用，「烷胺基」係指基團-NR_a R_b ，其中R_a 及R_b 中之至少一者或兩者為如本文所描述之烷基。C_1-4 烷胺基包括-NHC_1-4 烷基及-N(C_1-4 烷基)₂ ；例如，-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、-NH(CH₂ CH₃ )、-N(CH₂ CH₃ )₂ 及其類似者。如本文所用，「芳基」係指6-14員單環或多環芳環總成，其中所有環原子為碳原子。通常，芳基為6員單環、10-12員雙環或14員稠合三環芳環系統。如本文所用，C_X 芳基及C_X-Y 芳基描述其中X及Y指示環系統中之碳原子數之芳基。C_6-14 芳基包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、薁基及蒽基。芳基可未經取代或經1至5個(諸如一個或兩個或三個)獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、C_1-4 烷氧基、硫基C_1-4 烷基、C_1-4 烯氧基、C_1-4 炔氧基、鹵素、C_1-4 烷羰基、羧基、C_1-4 烷氧羰基、胺基、C_1-4 烷胺基、二C_1-4 烷胺基、C_1-4 烷胺基羰基、二C_1-4 烷胺基羰基、C_1-4 烷羰基胺基、C_1-4 烷羰基(C_1-4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4 烷胺基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中在前述取代基中之每一者可進一步由一或多個獨立地選自鹵素、烷基、羥基或C_1-4 烷氧基之取代基取代。當「芳基」係與如「芳烷基」、「芳氧基烷基」、「芳氧基羰基」、「芳氧基-羰基烷基」之另一基團一起表示時，芳基部分應具有與「芳基」之上述定義中所描述的相同意義。如本文所用，「芳氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義。如此處所用，「雙環」或「雙環基」係指兩個環之環總成，其中該兩個環稠合在一起，藉由單鍵連接或藉由兩個橋接原子連接。環可為碳環基、雜環基或其混合物。如本文所用，「環烷基」意謂基團，其包含3至20個碳原子之非芳族、飽和或部分不飽和、單環、雙環、三環、稠合、橋接或螺多環烴環系統。C_X 環烷基及C_X-Y 環烷基通常在X及Y指示環總成中之碳原子數的情況下使用。舉例而言，C_3-6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,5-環己二烯基。例示性單環環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似者。例示性雙環環烷基包括莰基、降冰片烷基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環環烷基包括例如金剛烷基。環烷基可未經取代或經一個或兩個或三個或更多個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 硫烷基、C_1-4 烯氧基、C_1-4 炔氧基、鹵素、C_1-4 烷羰基、羧基、C_1-4 烷氧羰基、胺基、C_1-4 烷胺基、二C_1-4 烷胺基、C_1-4 烷胺基羰基、二C_1-4 烷胺基羰基、C_1-4 烷羰基胺基、C_1-4 烷羰基(C_1-4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4 烷胺基磺醯基，其中在前述烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步由一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C_1-4 烷氧基之殘基取代。如本文所用，「氰基」係指基團-CN。「EC₅₀ 」係指抑制劑或調節劑產生50%功效之莫耳濃度。如本文所用，「稠環」係指多環總成，其中包含環總成之環以一定方式連接以使得兩個環所共用之環原子直接彼此結合。稠環總成可為飽和、部分飽和、芳族、碳環族、雜環族及其類似者。共用稠環之非排他性實例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉及其類似者。如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。如本文所用，「鹵烷基」或「鹵基取代烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個本文所定義之鹵原子取代。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或多於兩個相同鹵原子或不同鹵基之組合。C_X 鹵烷基及C_X-Y 鹵烷基通常在X及Y指示烷基鏈中之碳原子數的情況下使用。C_1-4 鹵烷基之非限制實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。C_1-4 全鹵烷基係指所有氫原子均經鹵原子置換之C_1-4 烷基。如本文所用，「雜芳基」係指5至14員環總成(例如，5至7員單環、8至10員雙環或13至14員三環環系統)，其具有1至8個選自N、O及S之雜原子作為環原子且剩餘環原子為碳原子。此類雜芳基環之氮原子可視情況經四級化，且此類雜芳基環之硫原子可視情況經氧化。如本文所用，C_X 雜芳基及C_X-Y 雜芳基描述X及Y指示雜芳基環中之環原子數之雜芳基。典型的C_5-7 雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基及其類似者。雙環或三環C_8-14 雜芳基包括(但不限於)衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉、喋啶基、吲哚嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、異喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、萘啶基、喹嗪、吲哚基、吲哚、異吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]噠嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、三唑并[1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、啡噻嗪、啡噁嗪、1,2-二氫吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲哚嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚及2(1H)-吡啶酮之彼等雜芳基。雜芳基可未經取代或經一或多個獨立地選自以下各者之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、C_1-4 烷氧基、硫基C_1-4 烷基、C_1-4 烯氧基、C_1-4 炔氧基、鹵素、C_1-4 烷羰基、羧基、C_1-4 烷氧羰基、胺基、C_1-4 烷胺基、二C_1-4 烷胺基、C_1-4 烷胺基羰基、二C_1-4 烷胺基羰基、C_1-4 烷羰基胺基、C_1-4 烷羰基(C_1-4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4 烷胺基磺醯基，其中在前述烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C_1-4 烷氧基之殘基取代。當雜芳基係與如「雜芳氧基」、「雜芳氧基烷基」、「雜芳氧基羰基」之另一基團一起表示時，雜芳基部分應具有與「雜芳基」之上述定義中所描述的相同意義。如本文所用，「雜芳氧基」係指-O-雜芳基，其中雜芳基如本申請案中所定義。如本文所用，「雜原子」係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。如本文所用，「雜環烷基」係指4至20員、非芳族、飽和或部分不飽和、單環或多環環系統，其包含1至8個雜原子作為環原子且剩餘環原子為碳原子。雜原子係選自N、O及S，較佳選自O及N。雜環烷基之氮原子可視情況經四級化且雜環烷基之硫原子可視情況經氧化。雜環烷基可包括稠合或橋接環以及螺環。C_X 雜環烷基及C_X-Y 雜環烷基通常在X及Y指示環中之環原子數的情況下使用。通常，雜環烷基為含有1至3個雜原子之4至8員單環、含有1至5個雜原子之7至12員雙環環系統或含有1至7個雜原子之10至15員三環環系統。C_4-6 雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻𠮿、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶基、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻𠮿、氧硫𠮿、硫嗎啉及其類似者。雜環烷基可未經取代或經1至5個(諸如一個或兩個或三個)各自獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烯基、C_1-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 硫烷基、C_1-4 烯氧基、C_1-4 炔氧基、鹵素、C_1-4 烷羰基、羧基、C_1-4 烷氧羰基、胺基、C_1-4 烷胺基、二C_1-4 烷胺基、C_1-4 烷胺基羰基、二C_1-4 烷胺基羰基、C_1-4 烷羰基胺基、C_1-4 烷羰基(C_1-4 烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C_1-4 烷胺基磺醯基，其中在前述烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步由一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C_1-4 烷氧基之殘基取代。當雜環烷基形成如「雜環烷基-烷基」、「雜環烷氧基」、「雜環烷基-芳基」之其他基團之一部分時，雜芳基部分應具有與「雜芳基」之上述定義中所描述的相同意義。如本文所用，「稠合至苯基之雜環烷基」係指一個環為如以上所定義之雜環烷基且另一環為苯基之雙環稠合環系統。稠合至苯基之雜環烷基包括(但不限於)苯并[b][1,4]噁嗪基、側氧基-苯并[b][1,4]噁嗪基、四氫喹喏啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、苯并[d]咪唑基及其類似者。如本文所用，「羥基」係指基團-OH。如本文所用，「羥基烷基」或「羥基取代烷基」係指如本文所定義之烷基，烷基之一或多個可用氫經羥基置換。舉例而言，羥基C_1-4 烷基包括(但不限於)-CH₂ CH₂ OH、-CH(OH)CH₂ CH₂ OH、-CH(OH)CH₂ CH(OH)CH₃ 。如本文所用，「硝基」係指基團-NO₂ 。如本文所用，「側氧基」係指二價基團=O。「受保護衍生物」意謂抑制劑之衍生物，其中一或多個反應性位點由保護基團阻斷。受保護衍生物適用於製備抑制劑或其本身作為抑制劑可具活性。受保護基團之實例包括(但不限於)乙醯基、四氫哌喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、ρ-甲氧基苯甲基、甲硫基甲基醚、特戊醯基、矽烷基醚、苯甲氧羰基、苯甲基、第三丁氧基羰基、ρ-甲氧苯基、9-茀基甲氧羰基、縮醛、縮酮、縮羰基酯、二噻𠮿、甲基酯、苯甲基酯、第三丁基酯及矽烷基酯。適合的保護基之全面清單可見於T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons, Inc. 1999。如本文所用，「未經取代或經取代」或「視情況經取代」指示在指定基團(group)或基團(radical)之可用價上結合的取代基。如本文所用，「未經取代」指示指定基團或基團將不具有其他非氫取代基。如本文所用，「經取代」或「視情況經取代」指示指定基團或基團之可用氫原子中之至少一者已(或可)經非氫取代基置換。如本文所用，「在末端經取代」涉及在母分子之末端位置處置換氫之取代基。舉例而言，在末端經胺基取代之C_1-4 烷基意謂-C_1-4 伸烷基-胺基，其包括-(CH₂ )-NH₂ 、-(CH₂ )₂ -NH₂ 、-(CH₂ )₃ -NH₂ 、-(CH₂ )CH₂ (CH₂ -NH₂ )、-(CH₂ )₄ -NH₂ 、-C(CH₂ )(CH₂ CH₂ -NH₂ )、-C(CH₃ )₂ (CH₂ -NH₂ )及其類似者。除非另外說明，否則取代基之實例可包括(但不限於)鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、C_1-6 烷氧基、C_6-10 烷氧基、雜C_5-10 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、C_1-6 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵烷基、羥基C_1-6 烷基、羰基C_1-6 烷基、硫羰基C_1-10 烷基、磺醯基C_1-6 烷基、亞磺醯基C_1-6 烷基、C_1-10 氮雜烷基、亞胺基C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基C_1-6 烷基、C_4-15 雜環烷基C_1-6 烷基、C_6-10 芳基C_1-6 烷基、C_5-10 雜芳基C_1-6 烷基、C_10-12 雙環芳基C_1-6 烷基、C_9-12 雜雙環芳基C_1-6 烷基、C_3-12 環烷基、C_4-12 雜環烷基、C_9-12 雙環烷基、C_3-12 雜雙環烷基、C_4-12 芳基、雜C_1-10 芳基、C_9-12 雙環芳基及C_4-12 雜雙環芳基。「」及「」為表示X連接至分子之其他部分之連接點的符號。本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。藉由定則，任何此類定義之尾隨元素為與母基團連接之彼元素。舉例而言，複合基團烷氧基烷基應表示經由烷基與母分子連接之烷氧基。關於本文所提供之所有定義應注意，應在可包括彼等所規定者以外之其他取代基的意義上將該等定義解釋為可擴展的。因此，C₁ 烷基指示存在一個碳原子但不指示碳原子上之取代基為何者。因此，C₁ 烷基包含甲基(亦即，-CH₃ )以及-CR_a R_b R_c ，其中R_a 、R_b 及R_c 可各自獨立地為氫或任何其他取代基，其中連接至碳之原子不為氫原子。因此，-CF₃ 、-CH₂ OH及-CH₂ CN例如均為C₁ 烷基。較佳實施例之描述本發明係關於用於預防、抑制、改善或根除由隱孢子蟲屬之原蟲、尤其人隱孢子蟲及小球隱孢子蟲引起的隱孢子蟲病之病變及/或症狀之方法。諸位發明人已發現所選擇之吡唑并[1,5-a]吡啶-其有效抑制瘧原蟲屬寄生蟲之增殖(參見WO2014/078802)-展示針對隱孢子蟲屬之物種之出人意料的抑制作用。所選擇化合物有效地使隱孢子蟲屬感染之細胞病變效應降至最低，有效地降低感染率。諸位發明人進一步證實化合物靶向隱孢子蟲屬之脂質激酶，磷脂醯肌醇-4-OH激酶(PI(4)K)。在第一實施例中，本發明方法中所用之化合物具有式I：，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中 n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )_1-3 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-CHR₃ N(R₂ )CHR₃ -、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-C(O)N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠環(環B)之連接點；各R₂ 選自由以下各者組成之群：氫、C_1-6 烷基、鹵基C_1-6 烷基、R-C_0-4 伸烷基及R-C_0-4 伸烷基-C(O)-，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、胺基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中R之C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基、C_5-7 雜環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、苯基、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之苯基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：C_1-4 烷基、胺基、鹵基及C_1-4 烷胺基； R₇ 選自由氫、C_1-4 烷基及鹵基C_1-4 烷基組成之群； R₈ 選自由以下各者組成之群：氫；鹵基C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 選自由羥基及C_1-6 烷基組成之群，該C_1-6 烷基未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C_3-6 環烷基及C_4-6 雜環烷基組成之群的取代基取代；各R₁₇ 選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_3-6 環烷基、-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。在第二實施例中，本發明方法中所用之化合物參看式I，其中 n為0、1、2或3； p為1或2； L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )_1-2 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至環B之連接點；各R₂ 為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之C_5-6 雜芳基未經取代或經C_1-4 烷胺基取代； R₇ 為氫或C_1-4 烷基； R₈ 選自氫；羥基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 為羥基或未經取代或經1-2個獨立地選自胺基及C_3-6 環烷基之取代基取代的C_1-6 烷基；且各R₁₇ 獨立地選自氰基；鹵基；C_1-4 烷基；鹵基-C_1-4 烷基；側氧基；C_3-6 環烷基；-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。在第三實施例中，本發明方法中所用之化合物參看式I，其中 n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； L選自*-(CHR₃ )_1-3 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-CHR₃ N(R₂ )CHR₃ -、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-C(O)N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-及*-N(R₂ )S(O)₂ -，其中 *表示L連接至式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠環之連接點；各R₂ 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C_1-6 烷基、鹵基C_1-6 烷基、R-C_0-4 伸烷基及R-C_0-4 伸烷基-C(O)-，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、胺基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中R之C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基；且各R₃ 獨立地選自由氫及C_1-4 烷基組成之群；環A選自由C_6-10 芳基及C_5-10 雜芳基組成之群；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基、C_5-7 雜環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、苯基及C_5-6 雜芳基；其中 R₁ 之苯基及C_5-6 雜芳基各自未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：C_1-4 烷基、胺基、鹵基及C_1-4 烷胺基； R₇ 及R₈ 各自獨立地選自氫、C_1-4 烷基及鹵基C_1-4 烷基； R₁₁ 為C_1-6 烷基，其未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：胺基、C_3-6 環烷基及C_4-6 雜環烷基； R₁₇ 選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_3-6 環烷基及-SO₂ -C_1-4 烷基。在用於本發明方法中之化合物之第一、第二及第三實施例的一個實施例中，參看式I，L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )-、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )C(O)-及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至環B之連接點； R₂ 為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為C_1-4 烷基。在一種變體中，L選自由以下各者組成之群：*-CHR₃ -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-及*-N(R₂ )S(O)₂ -，其中各R₂ 獨立地為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷胺基、二C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中R之C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基。在另一變體中，L為*-C(O)N(R₂ )-或*-N(R₂ )C(O)-，其中R₂ 為氫、C_1-4 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中之每一者未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基。在再一變體中，L為*-(CHR₃ )-或*-C(O)N(R₂ )-，其中*表示L連接至環B之連接點；R₂ 為C_1-6 烷基或C_3-6 環烷基；且R₃ 為C_1-4 烷基。在再一變體中，L為*-C(O)N(R₂ )-，其中*表示L連接至環B之連接點且R₂ 為C_1-6 烷基或C_3-6 環烷基。在又一變體中，L為*-(CHR₃ )-，其中*表示L連接至環B之連接點且R₃ 為C_1-4 烷基。在又一變體中，L為*-C(O)-或*-CH(CH₃ )-。在用於本發明方法中之化合物之另一實施例中，參看第一、第二及第三實施例以及以上變體及式I，環A選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并吡啶基及吲唑基。在一種變體中，環A選自由以下各者組成之群：，其中之每一者未經取代或經(R₁ )_n 取代。在用於本發明方法中之化合物之另一實施例中，參看第一、第二及第三實施例以及以上實施例及變體及式I，環C選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、環己基及二氫苯并噁嗪基。在一種變體中，環C選自由以下各者組成之群：，其中之每一者未經取代或經(R₁₇ )_p 取代。在本發明方法之再一實施例中，參看以上實施例及變體中之任一者，各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 及-NHC(O)R₁₁ ，其中 R₇ 及R₈ 獨立地為氫或C_1-4 烷基； R₁₁ 為C_1-6 烷基，其未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基及C_3-6 環烷基組成之群的取代基取代。在一種變體中，各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、甲基、三氟甲基、-NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)NH(CH₃ )、-C(O)NHCH₂ CH₃ 、-C(O)N(CH₃ )₂ 、-NHC(O)CH₃ 、-NHC(O)CH₂ NH₂ 、-NHC(O)(CH₂ )₂ OH、-NHC(O)CH(NH₂ )(CH₃ )、-NHC(O)CH(NH₂ )CH(CH₃ )₂ 、-NHC(O)CH(CH₃ )₂ 。在另一變體中，各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：甲基、-NH₂ 、-C(O)NH₂ 、-C(O)NH(CH₃ )及NHC(O)CH(NH₂ )(CH₃ )。在另一變體中，R₁ 為三氟甲基。在另一變體中，R₁ 為-NH₂ 。在再一變體中，R₁ 為-C(O)NH₂ 。在又一變體中，R₁ 為-C(O)NHCH₃ 。在又一變體中，R₁ 為-C(O)N(CH₃ )₂ 。在再又一變體中，R₁ 為NH₂ 。在本發明方法之又一實施例中，參看以上實施例及變體中之任一者，各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_1-4 烷氧基及-C(O)H。在一種變體中，各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、側氧基及-C(O)H。在另一變體中，各R₁₇ 獨立地為鹵基、側氧基或-C(O)H。在另一變體中，各R₁₇ 獨立地選自甲基、甲氧基、氰基及鹵基。在再一變體中，R₁₇ 為氰基。在又一變體中，R₁₇ 為鹵基。在再一變體中，R₁₇ 為三氟甲基。在本發明方法之一特定實施例中，化合物具有式Ia：，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中 n為0或1； p為1或2； L為*-CHR₃ -或*-C(O)NR₂ -；其中 *表示L連接至環B之連接點； R₂ 為C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基；且 R₃ 為C_1-4 烷基；環A為苯基或C_5-10 雜芳基；環C為苯基、C_5-10 雜芳基或包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地為C_1-4 烷基、-NHC(O)R₁₁ 或-C(O)NR₇ R₈ ，其中 R₇ 及R₈ 獨立地為氫或C_1-4 烷基； R₁₁ 為經-NH₂ 取代之C_1-4 烷基；且各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、C_1-4 烷基、鹵基C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。在另一實施例中，參看式Ia， L為*-CHCH₃ -、*-C(O)N(CH₃ )-、*-C(O)NCH(CH₃ )₂ -、*-C(O)N(環丙基)-或*-C(O)N(環丁基)-；環A選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、吡咯并吡啶基及吲唑基，環C為苯基、吡啶基或二氫苯并噁嗪基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：甲基、-C(O)NH₂ 、-C(O)NHCH₃ 或-NHC(O)CH(NH₂ )CH₃ ；且各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及側氧基。在本發明方法之一種變體中，參看以上特定實施例，L為*-CHCH₃ -。在另一變體中，L為*-C(O)N(CH₃ )-。在又一變體中，L為*-C(O)NCH(CH₃ )₂ -。在再又一變體中，L為*-C(O)N(環丙基)-。在再又一變體中，L為*-C(O)N(環丁基)-。在本發明方法之另一變體中，環A為，其中之每一者未經取代或經R₁ 取代。在另一變體中，環A為未經取代或經R₁ 取代之。在再又一變體中，環A為未經取代或經R₁ 取代之。在再又一變體中，環A為未經取代或經R₁ 取代之。在本發明方法之一個實施例中，參看式Ia以及第一及第二特定實施例，環C選自由以下各者組成之群：，其中之每一者未經取代或經(R₁₇ )_p 取代。在一種變體中，環C為經R₁₇ 取代之。在另一變體中，環C為經(R₁₇ )_1-2 取代之。在另一變體中，環C為經(R₁₇ )_1-2 取代之。在本發明方法之再一實施例中，參看以上特定實施例或以上變體中之任一者，R₁ 為甲基。在一種變體中，R₁ 為-C(O)NH₂ 。在另一變體中，R₁ 為-C(O)NHCH₃ 。在再一變體中，R₁ 為-NHC(O)CH(NH₂ )CH₃ 。在本發明化合物之再一變體中，參看以上特定實施例或以上變體中之任一者，各R₁₇ 獨立地為鹵基、氰基、甲氧基或側氧基。在另一變體中，R₁₇ 為氰基。在再一變體中，R₁₇ 為三氟甲基。在又一變體中，R₁₇ 為甲基。在另一變體中，R₁₇ 為鹵基。適用於本發明方法之特定化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體係選自下表I：表 I. 化合物之清單 在另一特定實施例中，適用於本發明方法之化合物包括(但不限於)以下：N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；(S)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺；N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；及N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。應指出，適用於本發明方法之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。應進一步指出，適用於本發明方法之化合物可為立體異構體之混合物，或化合物可包含單立體異構體。在另一態樣中，本發明方法係針對醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包括與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合之如以上實施例及變體中任一項之化合物作為活性成分。在另一實施例中，該醫藥組合物為適於經口投與之固體調配物。在另一實施例中，該組合物為適於經口投與之液體調配物。在又一實施例中，該組合物為錠劑。在再一實施例中，該組合物為適於非經腸投與之液體調配物。在又一實施例中，醫藥組合物適於藉由選自由以下各者組成之群之途徑投與：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、經直腸、經口含化、鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼內，經由局部遞送(舉例而言，藉由導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內及鞘內。在另一態樣中，本申請案係針對一種如以上實施例及變體中任一項之化合物或醫藥組合物，其用於治療性應用。在另一態樣中，本申請案係針對一種如以上實施例及變體中任一項之化合物或醫藥組合物，其用作藥劑。所列舉實施例本文描述本發明之各種所列舉的實施例。應認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。在第一實施例中，本發明提供一種用於治療、改善或根除由隱孢子蟲屬之原蟲引起之隱孢子蟲病之病變及/或症狀的方法，其包含向有需要患者投與治療有效量之根據式I之化合物，, 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中 n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )_1-3 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-CHR₃ N(R₂ )CHR₃ -、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-C(O)N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠環(環B)的連接點；各R₂ 選自由以下各者組成之群：氫、C_1-6 烷基、鹵基C_1-6 烷基、R-C_0-4 伸烷基及R-C_0-4 伸烷基-C(O)-，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、胺基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中R之C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基、C_5-7 雜環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、苯基、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之苯基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：C_1-4 烷基、胺基、鹵基及C_1-4 烷胺基； R₇ 選自由氫、C_1-4 烷基及鹵基C_1-4 烷基組成之群； R₈ 選自由以下各者組成之群：氫；鹵基C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 選自由羥基及C_1-6 烷基組成之群，該C_1-6 烷基未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C_3-6 環烷基及C_4-6 雜環烷基組成之群的取代基取代；各R₁₇ 選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_3-6 環烷基、-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。實施例 2. 如實施例1之方法，其中 n為0、1、2或3； p為1或2； L選自由以下各者組成之群： *-(CHR₃ )_1-2 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至環B之連接點；各R₂ 為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之C_5-6 雜芳基未經取代或經C_1-4 烷胺基取代； R₇ 為氫或C_1-4 烷基； R₈ 選自氫；羥基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 為羥基或未經取代或經1-2個獨立地選自胺基及C_3-6 環烷基之取代基取代的C_1-6 烷基；且各R₁₇ 獨立地選自氰基；鹵基；C_1-4 烷基；鹵基-C_1-4 烷基；側氧基；C_3-6 環烷基；-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。實施例 3. 如實施例1或2之方法，其中該化合物能夠抑制或調節該等隱孢子蟲屬原蟲之磷脂醯肌醇-4-OH激酶(PI4K)之活性。實施例 4. 如實施例1至4中任一項之方法，其中該等隱孢子蟲屬原蟲為人隱孢子蟲或小球隱孢子蟲。實施例 5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )-、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )C(O)-及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至環B之連接點； R₂ 為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為C_1-4 烷基。實施例 6. 如實施例1至5中任一項之方法，其中環A選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并吡啶基及吲唑基。實施例 7. 如實施例1至6中任一項之方法，其中環C選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、環己基及二氫苯并噁嗪基。實施例 8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 及-NHC(O)R₁₁ ，其中 R₇ 及R₈ 獨立地為氫或C_1-4 烷基； R₁₁ 為C_1-6 烷基，其未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基及C_3-6 環烷基組成之群的取代基取代。實施例 9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_1-4 烷氧基及-C(O)H。實施例 10. 如實施例1之方法，其中該化合物具有式Ia：或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中 n為0或1； p為1或2； L為*-CHR₃ -或*-C(O)NR₂ -；其中 *表示L連接至環B之連接點； R₂ 為C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基；且 R₃ 為C_1-4 烷基；環A為苯基或C_5-10 雜芳基；環C為苯基、C_5-10 雜芳基或包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地為C_1-4 烷基、-NHC(O)R₁₁ 或-C(O)NR₇ R₈ ，其中 R₇ 及R₈ 獨立地為氫或C_1-4 烷基； R₁₁ 為經-NH₂ 取代之C_1-4 烷基；且各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、C_1-4 烷基、鹵基C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。實施例 11. 如實施例10之方法，其中 L為*-CHCH₃ -、*-C(O)N(CH₃ )-、*-C(O)NCH(CH₃ )₂ -、*-C(O)N(環丙基)-或*-C(O)N(環丁基)-；環A選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、吡咯并吡啶基及吲唑基，環C為苯基、吡啶基或二氫苯并噁嗪基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：甲基、-C(O)NH₂ 、-C(O)NHCH₃ 或-NHC(O)CH(NH₂ )CH₃ ；且各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及側氧基。實施例 12. 如實施例1之方法，其中該化合物係選自由表I中所列化合物之群。實施例 13. 一種用於治療、抑制、改善或根除由隱孢子蟲屬原蟲引起之隱孢子蟲病之病變及/或症狀的方法，其包含向有需要患者投與治療有效量之能夠調節或抑制該等原蟲之磷脂醯肌醇-4-OH激酶(PI4K)之活性的藥劑。實施例 14. 如實施例13之方法，其中該等隱孢子蟲屬原蟲為人隱孢子蟲或小球隱孢子蟲。實施例 15. 如實施例13或14之方法，其中該藥劑為如實施例1至12中任一項之化合物。如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指對於本發明之指定化合物而言可存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性的特性之分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指明外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R 或S 指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，該等立體異構形式可定義為(R )-或(S )-。視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能的異構體或其混合物中之一者之形式存在，例如以純光學異構體的形式，或以異構體混合物的形式，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子數目而定)。本發明意欲包括所有此類可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R )異構體及(S )異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式組態或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或其他方面為所需要的鹽。在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在的經取代胺之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg 或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。此類反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。通常，在可實行時，需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合的鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」， Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中。本文給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文給定之式所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子所置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ F、³¹ P、³² P、³⁵ S、³⁶ Cl、¹²⁵ I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如³ H及¹⁴ C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如² H及¹³ C)之彼等化合物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用¹⁴ C)；反應動力學研究(使用例如² H或³ H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，¹⁸ F或經標記之化合物對於PET或SPECT研究而言可為尤其需要的。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前所使用之未經標記之試劑來製備。此外，用較重的同位素，尤其為氘(亦即，² H或D)取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數改良。應理解，在此情形下，氘被視為式(I)化合物之取代基。此類較重同位素，尤其為氘之濃度可藉由同位素增濃因素來定義。如本文所用，術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中的取代基指示為氘，則此類化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D₂ O、d₆ -丙酮、d₆ -DMSO。本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供者及/或受者之基團的式(I)化合物可能能夠用適合的共晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由式(I)化合物製備。此類程序包括在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或與之接觸及分離由此形成之共晶體。適合的共晶體形成劑包括描述於WO 2004/078163中之彼等者。因此本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或醫藥組合物中。術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應之量，該反應例如酶或蛋白活性之降低或抑制，或症狀改善、病狀減輕、疾病進展減緩或延緩，或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時，本發明化合物有效地(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由瘧原蟲(Plasdmodium)介導或(ii)與瘧原蟲活性相關或(iii)藉由瘧原蟲之活性(正常或異常)表徵的病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制瘧原蟲之活性；或(3)降低或抑制瘧原蟲之生長之量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物物質或介質投與時，對至少部分降低或抑制瘧原蟲之活性；或至少部分降低或抑制瘧原蟲之生長有效之本發明化合物之量。如本文所用，術語「個體」係指動物。通常，該動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類。在又其他實施例中，個體為人類。如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指降低或抑止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活動或過程之基線活性。如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個生理參數，包括患者可能無法辯別之生理參數。在又一實施例中，「治療」係指在身體上(例如，穩定可辯別症狀)、生理上(例如，穩定生理參數)或在該兩者上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則此類個體「需要」此類治療。如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合的順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明，且不對以其他方式主張的本發明之範疇造成限制。本發明之一或多種化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似者)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在，例如(R )組態、(S )組態或(R ,S )組態。在某些實施例中，各不對稱原子在(R )組態或(S )組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基(若可能)以順-(Z )或反-(E )形式存在。因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一者的形式，例如呈實質上純幾何(順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。任何所得的異構體之混合物可基於組分之物理化學差異經分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。任何所得的終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法經解析為光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由將由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O' -對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)。此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。本發明化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物可固有地或經設計以形成多晶型物。一般而言，適用於本發明方法之化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知的任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而定大大不同。一般而言，指示以每公斤體重約0.03 mg至2.5 mg之日劑量全身性地獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如人類)中之指示日劑量係在約0.5 mg至約100 mg之範圍內，例如以多至一天四次之分次給藥或以延遲形式方便地投與。用於經口投與之適合的包含約1 mg至50 mg活性成分。本發明化合物可以醫藥組合物之形式藉由任何習知途徑投與，特定言之，經腸，例如經口，例如以錠劑或膠囊之形式；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液之形式；局部地，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏之形式或以經鼻或栓劑之形式投與。包含與至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑締合之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物的醫藥組合物可以習知方式藉由混合、成粒或塗佈方法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成份連同a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要亦包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑可由脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。用於經皮施用之適合的調配物包括具有載劑之有效量的本發明化合物。載劑可包括藥理學上可接受之可被吸收之溶劑以幫助穿過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之在延長時間段內以經控制及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之速率控制障壁，及將裝置緊固至皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。用於局部施用至例如皮膚及眼睛之適合的調配物較佳為此項技術中熟知的水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。此類調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。在本發明化合物與其他治療劑一起投與之情況下，經共投與化合物之劑量將理所當然視所使用之共同藥物之類型、所使用之特定藥物、所治療之病狀等而定。本發明亦提供一種醫藥組合，例如套組，其包含a)第一藥劑，其為呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的如本文所揭示的本發明化合物，及b)至少一種輔劑。該套組可包含其投與說明書。如本文所用，術語「共投與」或「組合投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選擇之治療劑，且意欲包括不必以相同投與途徑或在相同時間投與該等藥劑之治療方案。如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合兩者。術語「固定組合」意謂活性成分(例如式I化合物及輔劑)同時均以單一實體或劑量形式向患者投與。術語「非固定組合」意謂例如式I化合物及輔劑之活性成份均以獨立實體之形式同時、並行或無特定時間限制地依次投予患者，其中此類投與向患者體內提供治療有效量之該2種化合物。後者亦適用於混合液療法，例如投與3種或更多種活性成份。生物學分析 可以藉由以下分析來評估用於本發明方法之化合物抑制宿主細胞之寄生蟲血症之活性。應理解，該等分析在不以任何方式限制本發明之範疇的情況下說明本發明。培養並維持宿主細胞及隱孢子蟲屬寄生蟲 在含濕氣培育箱中在37℃及5% CO₂ 下，在T-175燒瓶(Corning，431080)中，在完全生長培養基(補充有10%加熱不活化之馬血清(Gibco，26050)、1× MEM非必需胺基酸(Gibco，11140)、10 mM HEPES (Gibco，15630)、100單位/毫升青黴素及100單位/毫升鏈黴素之RPMI-1640培養基(Gibco，11875))中，維持人類回盲腸結直腸腺癌細胞(Human ileocecal colorectal adenocarcinoma cell) (HCT-8 [HRT-18] ATCC，CCL-34)。使用10 mL 無Ca²⁺ 及Mg²⁺ 之1×磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (Gibco，20012)用於洗滌且使用3-5 mL/T-175燒瓶之TrypLE表現酶(Gibco，12604)用於解離黏附細胞，來每週兩次地使培養物繼代。使用非連續蔗糖及氯化銫離心梯度自經感染小牛糞便純化購自亞利桑那州(Arizona)大學(愛荷華州分離)斯特林(Sterling)實驗室之小球隱孢子蟲卵囊，且將其儲存於含有0.01% Tween 20、100單位/毫升青黴素及100單位/毫升慶大黴素之PBS溶液中。人隱孢子蟲卵囊購自塔夫茨大學康明斯獸醫學院(Tufts University Cummings School of Veterinary Medicine) (Dr. Saul Tzipori贈送)。自經感染之限菌豬崽糞便純化人隱孢子蟲卵囊且將其儲存於含有0.01% Tween-20、100單位/毫升青黴素及100單位/毫升慶大黴素之PBS溶液中。自排菌日期起小於三個月齡之小球隱孢子蟲及人隱孢子蟲之卵囊用於感染實驗。 脫囊及感染 ：根據經確立方法(Gut & Nelson, 1999, Upton等人, 1995, Bessoff等人, 2013)且作一些修改，開發脫囊及感染方案。簡言之，在Eppendorf熱混合器上在1000 rpm、37℃下，在攪拌下將卵囊在1 mL含10 mM鹽酸之1×漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution，HBSS) (Gibco，14025)中預致敏10分鐘，隨後藉由在25℃下以13,000 rpm離心3分鐘，用1 mL室溫非酸性1× HBSS洗滌兩次。在由萊博維茨氏(Leibovitz's) L-15培養基(Gibco，11415)及補充有2 mm牛磺膽酸鈉(Sigma，86339-1)、10%加熱不活化之馬血清及200 µM L-抗壞血酸(Sigma，95210)之UltraCULTURE培養基(Lonza，12-725F)的預溫熱且預充氣之1:1調配物組成之寄生蟲感染培養基中，在25℃下將預致敏卵囊以1 × 10⁶ 個卵囊/微升之濃度下進一步脫囊10分鐘。用經脫囊隱孢子蟲屬以指定感染倍率(MOI)感染HCT-8單層細胞。在無牛磺膽酸鈉之寄生蟲感染培養基中進行後續分析之所有稀釋。使用C-晶片拋棄式血球計(NanoEnTek，DHC-N01)以顯微鏡方式計數預脫囊之卵囊。 化合物及分析培養盤製備 ：將化合物粉末溶解於純DMSO (Fisher, D4121)中至10 mM，且在稀釋於源培養盤中之前儲存於4℃下。使用Microlab STAR液體處理器(Hamilton)進行稀釋，一式兩份地獲得含有自10 mM開始之十個點或八個點三倍稀釋液的化合物源培養盤。在點樣於分析培養盤中之前將源培養盤儲存於4℃下。投與之前，將所有化合物源培養盤平衡至室溫。對來自源培養盤之指定體積之化合物進行點樣以使用Echo聲學液體處理器(LABCYTE，550)分析培養盤，使得最終DMSO濃度小於0.5%。各分析培養盤具有指定數目之經DMSO處理之陰性對照孔及100 nM經充分研究之有效活性化合物作為陽性對照。作為品質控制，使用所有陽性及陰性對照孔來計算各培養盤之Z'值及信雜比(S:N)。藉由基於細胞病變效應 (CPE) 之 分析測定 IC₅₀ ：隱孢子蟲為感染腸道上皮細胞之專性胞內寄生蟲，且寄生蟲外溢時殺死宿主細胞。在患者中，已展示隱孢子蟲屬感染誘導嚴重的由絨毛狀腸上皮細胞之損失引起之絨毛萎縮。上皮細胞之損失因快速之寄生蟲侵犯/倍增/外溢所致且亦因促炎性免疫反應所致(Adams等人, 1994, Griffiths等人, 1994)。使用CellTiter-Glo試劑，吾等已觀測到在HCT-8細胞中隱孢子蟲感染對宿主細胞之存活力喪失之一致細胞病變效應(CPE)。在T-175燒瓶中用經脫囊卵囊以一定感染倍率(宿主比寄生蟲) (對於小球隱孢子蟲為1:2且對於人隱孢子蟲為1:4)直接感染匯合之HCT-8細胞。使用NucleoCounter (Chemometec，NC-100)在對照燒瓶中確定宿主細胞之數目。在37℃下將經感染單層培育3小時，隨後用10 mL 1× PBS溫和洗滌一次，之後用3-5 mL TrypLE解離。將經感染之細胞集結粒再懸浮於90%完全生長培養基及10%無牛磺膽酸鈉之寄生蟲感染培養基中。使用MultiDrop液體處理器(ThermoScientific，5840300)，將2.5 × 10⁴ 批經感染之HCT-8細胞接種在全部孔體積為30 µL之384孔培養盤(Greiner，789091)之各孔中。在37℃下在化合物投與之前將所有培養盤培育24小時。使用Echo聲學液體處理器(LABCYTE，550)，自源培養盤以60奈升/孔以各個濃度對化合物進行點樣，且使處理進行48小時。化合物處理後，在生物安全櫃中在一小時裏將分析培養盤平衡至室溫，以將溫度梯度影響降至最低。裂解細胞，且藉由使用Multidrop添加20微升/孔之Cell-Titer Glo 2.0 (Promega，G9243)來量測宿主細胞存活力。藉由Clarity光度計(BioTek)以0.1秒/孔之速率量測發光讀數。導出原始資料文件，且將結果表述為刺激百分比，其中100%刺激等於活性對照孔之平均值，且0%刺激等於經DMSO處理之陰性對照孔之平均值。使用Novartis軟體分析細胞存活力曲線。量測使人隱孢子蟲及小球隱孢子蟲兩者之細胞病變效應降至最低之所選擇化合物之有效性。結果報導在表II中，小球隱孢子蟲在第一行[(Cp CPE EC₅₀ (µM)]中且人隱孢子蟲在第四行[(Ch CPE EC₅₀ (µM)]中。有效性在無效應至奈莫耳濃度範圍內。藉由高內涵成像 (HCI) 分析測定 IC₅₀ ： 感染及化合物處理 ：根據經確立的隱孢子蟲標記及活體外感染模型(Bessoff等人, 2013, Gut & Nelson, 1999)且作一些修改，開發成像分析。簡言之，使用Multidrop Combi液體處理器(ThermoScientific，5840300)及標準管施配匣(standard tube dispensing cassette) (ThermoScientific，24072670)，在完全生長培養基中以20微升/孔將2 × 10⁴ 個HCT-8細胞/孔接種於384孔、平坦、黑色、底部透明之OPERA分析培養盤(Greiner，789071-G)中，且在37℃下培育24小時。使用Multidrop在寄生蟲感染培養基中用10微升/孔1 × 10⁴ 個經脫囊小球隱孢子蟲卵囊(宿主比寄生蟲之MOI為1:0.5)或10微升/孔4 × 10⁴ 個經脫囊人隱孢子蟲卵囊(MOI 1:2)來感染HCT-8細胞，且在37℃下培育。感染後24小時，使用如以上所描述之Echo聲學液體處理器(LABCYTE，550)將60 nL化合物點樣於各孔中，且在37℃下將培養盤培育48小時。 固定及標記 ：化合物處理後，用PBS洗滌細胞兩次，在25℃下用40 µL含4%多聚甲醛(Electron Microscopy Sciences，15710)之PBS固定20分鐘，且用PBS隨後用PBS-FT (含有於PBS中之1%胎牛血清及0.05% Tween-20之PBS)洗滌。為確保單層未受損害，考慮到15 µL殘餘孔體積，進行所有抽吸步驟。在25℃下用PBS-FT將所固定細胞透性化並封閉30分鐘。對於染色，在PBS-FT中使4 μg/mL抗生蛋白鏈菌素結合之Alexa Fluor 568 (Life Technologies，S11226)與2 μg/mL經生物素標記之毛野豌豆(Vicia villosa )凝集素(Vector Laboratories，B-1235)混合，且在25℃下培育1小時。經由預平衡之針筒過濾器(Sartorius Stedim，16534-K)過濾所結合標記物。為標記胞內寄生蟲之生命期，在25℃下將透性化細胞與20 µL Alexa568 VVL一起培育1小時。用PBS-FT隨後用PBS洗液洗滌經標記細胞。最後用在PBS中稀釋之5 µM Draq-5 (Abcam，ab108410)複染HCT-8宿主細胞核且在偵測之前將其儲存。偵測：一旦經標記，使用Opera QEHS (PerkinElmer™)使培養盤成像。使用Nikon UPlan Apo鏡頭在10×下進行成像。在各孔中收集覆蓋大於80%孔表面之九個影像。將樣品曝露至561 nm及635 nm激光線以分別激發Alexa Fluor® 598結合之凝集素及DRAQ5™。將雷射功率選擇在2250 µW下，將曝露時間設定在800毫秒下且將聚焦高度設定在5 µm下。隨後在使所發射光穿過四重帶主二色性(405/488/561/635)及偵測二色性(510)、繼之以發射濾光器600/40及690/50後，在冷卻之CCD相機上收集螢光信號，以分別藉由經標記之寄生蟲及核收集所發射光。分析：使用在Acapella® (PerkinElmer™)中書寫之定製分析指令碼來分析影像。簡言之，偵測核且隨後擴張所獲得掩模以涵蓋細胞質。此後此等目標稱作細胞體。針對各細胞體，量測之針對寄生蟲通道所收集之影像之平均信號。隨後藉由應用強度截止值將細胞分類為經感染細胞vs.未經感染細胞，且計算各孔之細胞數及經感染細胞之百分比。使用陽性及陰性對照使用'R' (Team，2015)將用於將細胞分類為經感染細胞vs.未經感染細胞之截止值自動最佳化。簡言之，將截止值設定為使Z'因子最大化之強度臨限值(Zhang等人, 1999)。將結果表述為抑制百分比，其中100%抑制等於活性對照孔之平均值且0%抑制等於經DMSO處理之陰性對照孔之平均值。使用描述於以下文獻(Fomenko等人, 2006，Kelly & Rice, 1990，Normolle, 1993，Sebaugh, 2011) (Kahm等人, 2010)中之方法，用Novartis自產軟體(Helios軟體應用程式，諾華生物醫學研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research)，未公開)分析資料。在解決任何潛在篩選模式或偽影之人工管理後，使用對照孔對各孔資料點進行標準化，使得將無效應設定為0%且完全抑制設定為-100%。隨後將資料曲線擬合於Helios軟體中以計算使得僅50%細胞經感染之活性濃度。在表II第二行[Cp HCI IC₅₀ (µM)]報導所選擇化合物對小球隱孢子蟲之分析結果。所選擇化合物在預防宿主細胞之感染方面展現子微莫耳濃度活性。細胞毒性之確定 如先前所描述(Manjunatha等人, 2015)確定針對HepG2 (ATCC# HB-8065)-人類肝癌細胞系-之細胞毒性。簡言之，將細胞以10⁵ 個細胞/孔之密度接種，在37℃下培育24小時且曝露至兩倍連續稀釋之化合物5天。使用細胞增殖套組II (Invitrogen)監測細胞存活力。在表II之第五行[HepG2 CC₅₀ (µM)]報導所選擇化合物之細胞毒性值。結果展示該等化合物通常為安全的。PI(4)K 酶分析 小球隱孢子蟲磷脂醯肌醇 4- 激酶之桿狀病毒表現及純化 ：針對桿狀病毒表現，對小球隱孢子蟲PI(4)K (cgd8_4500，1114個胺基酸)之全長編碼序列進行密碼子優化，合成且使用BamHI及HindIII限制位點在具有胺基端聚組胺酸標籤之框內選殖於pFastBac-HTb (Invitrogen 10584-027)中。藉由大腸桿菌(E. coli ) DH10Bac (Invitrogen 10361-012)中之位點特異性轉位產生重組型pFastBacHTb-CpPI(4)K穿梭載體純系。藉由直接DNA定序確認穿梭載體序列以確認整個整個基因中之突變缺失。根據製造商之方案(Bac-to-Bac系統# 10359，Invitrogen)進行重組病毒之穿梭載體分離、轉染及選擇之後續步驟。用重組型桿狀病毒以1/200 (v/v)轉染培養在SF-900 III無血清培養基中之SF9細胞，且在27℃下培育72 小時。離心後收集集結粒且再懸浮於細胞裂解緩衝液(pH 7.5之20 mM Tris-HCl、300 mM NaCl、1 mM DTT、20 mM咪唑、0.01% Triton X-100及無EDTA之1×完全蛋白酶抑制劑混合液(Roche Diagnostics 04693116001))。藉由音波處理裂解細胞懸浮液，且將澄清上清液加載於1 ml用緩衝液A (pH 7.5之20 mM Tris-HCl、300 mM NaCl、1 mM DTT、20 mM咪唑及無EDTA之1×完全蛋白酶抑制劑混合液)預平衡之HisTrap親和管柱(GE Healthcare)上。用緩衝液B (含有45 mM咪唑之緩衝液A)洗滌管柱，且用緩衝液C (具有90 mM咪唑之緩衝液A）溶離相關結合蛋白質。將含有CpPI(4)K之溶離份彙集，使用Amicon Ultra-15濃縮且藉由凝膠過濾管柱(Hi-Load 26/60 Superdex 200，GE Healthcare)來純化，該管柱用pH 7.5之20 mM Tris、300 mM NaCl、1 mM DTT及無EDTA之1×蛋白酶抑制劑混合液來平衡。藉由使用蛋白質莫耳濃度消光係數(ε _280 nm = 133,810 M^- ¹ cm^- ¹ )確定經純化蛋白質(Mw 132.39 kda)之濃度。將等分試樣快速冷凍於液氮中且立即儲存於‑80 ℃下。 PI(4)K 酶分析 ：如先前所描述(McNamara等人，2013)且作一些修改，進行CpPI(4)K酶分析。簡言之，將溶解於3%正辛基葡糖苷(Roche Diagnostics 10634425001)中之L-α-磷脂醯肌醇(Avanti Polar Lipid 840046)用作PI(4)K活性分析之脂質受質。使用Transcreener ADP₂ FP偵測套組(BellBrook 3010)在黑色實心384孔培養盤(Corning 3575)中分析CpPI(4)K。最終分析體積為10 μl，且在pH 7.5之10 mM Tris、1 mM DTT，3 μM ATP，5 mM Mn2+，0.05% Triton X-100及10 μM磷脂醯肌醇/辛基葡糖苷中含有3 nM各別CpPI(4)K構築體。在室溫下使酶反應進行50分鐘，且藉由添加10 μl含有1×終止緩衝液(pH7.5之50 mM HEPES、400 mM NaCl、20 mM EDTA及0.02% Brij-35)、2 nM AMP Alexa Fluor 633示蹤劑及20 μg ml^- ¹ ADP抗體之偵測混合物來終止。在Infinite M1000盤讀取器(Tecan)上在λex = 635 nm且λem = 680 nm (20 nm頻寬)下進行螢光偏振量測。使用Graphpad Prism軟體計算IC₅₀ 值。在表II第三行[Cp _PI4K_enz IC50 (µM)]中提供所選擇化合物對小球隱孢子蟲PI(4)K活性之抑制濃度(IC₅₀ )。此等化合物展現子微莫耳濃度抑制值且因此為小球隱孢子蟲PI(4)K酶之有效抑制劑。表 II. 生物分析之結果 *與WO 2014/078802中相同之實例編號本發明化合物之製備 用於製備表1中所列之化合物之方法詳細描述於WO 2014/078802 A1之第66頁至第258頁。在該公開案中亦包括該等化合物之物理特性。

無

Claims

一種根據式I之化合物，，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體的用途，該用途用於製造供治療、改善或根除由隱孢子蟲屬(Cryptosporidium )之原蟲引起的隱孢子蟲病之病變及/或症狀用之藥物，其中 n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )_1-3 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-CHR₃ N(R₂ )CHR₃ -、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-C(O)N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至式I中所描繪之吡唑并[1,5-a]吡啶稠環(環B)的連接點；各R₂ 選自由以下各者組成之群：氫、C_1-6 烷基、鹵基C_1-6 烷基、R-C_0-4 伸烷基及R-C_0-4 伸烷基-C(O)-，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、胺基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，其中R之該C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵基、胺基、羥基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、側氧基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基、C_5-7 雜環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、苯基、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之該苯基或C_5-6 雜芳基未經取代或經1-2個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：C_1-4 烷基、胺基、鹵基及C_1-4 烷胺基； R₇ 選自由氫、C_1-4 烷基及鹵基C_1-4 烷基組成之群； R₈ 選自由以下各者組成之群：氫；鹵基C_1-4 烷基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 選自由羥基及C_1-6 烷基組成之群，該C_1-6 烷基未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基、C_3-6 環烷基及C_4-6 雜環烷基組成之群的取代基取代；各R₁₇ 選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_3-6 環烷基、-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。
如請求項1之用途，其中 n為0、1、2或3； p為1或2； L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )_1-2 -、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-CHR₃ O-、*-CHR₃ S-、*-CHR₃ S(O)-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )CHR₃ -、*-N(R₂ )C(O)-、*-N(R₂ )C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )S(O)₂ -及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至環B之連接點；各R₂ 為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：羥基、C_1-4 烷氧基、C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基，且 R₃ 為氫或C_1-4 烷基；環A為C_6-10 芳基或C_5-10 雜芳基；環C選自由以下各者組成之群：C_6-10 芳基、C_5-10 雜芳基、C_5-7 環烷基及包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 、-NHC(O)R₁₁ 、C_5-6 雜芳基、-C(O)R₁₁ 、-NHS(O)₂ R₁₁ 、-S(O)₂ R₁₁ 及-S(O)₂ NHR₈ ，其中 R₁ 之該C_5-6 雜芳基未經取代或經C_1-4 烷胺基取代； R₇ 為氫或C_1-4 烷基； R₈ 選自氫；羥基；C_3-6 環烷基；C_4-6 雜環烷基；未經取代或經羥基、胺基或C_1-4 烷胺基取代之C_1-4 烷基；且 R₁₁ 為羥基或未經取代或經1-2個獨立地選自胺基及C_3-6 環烷基之取代基取代的C_1-6 烷基；且各R₁₇ 獨立地選自氰基；鹵基；C_1-4 烷基；鹵基-C_1-4 烷基；側氧基；C_3-6 環烷基；-S(O)₂ C_1-4 烷基；未經取代或經羥基或胺基取代之C_1-4 烷氧基；及-C(O)R₁₂ ，其中R₁₂ 為氫、羥基或胺基。
如請求項1或2之用途，其中該化合物能夠抑制或調節該等隱孢子蟲屬原蟲之磷脂醯肌醇-4-OH激酶(phosphatidylinositol-4-OH kinase；PI4K)之活性。
如請求項1或2之用途，其中該等隱孢子蟲屬原蟲為人隱孢子蟲(Cryptosporidium hominis )或小球隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum )。
如請求項1或2之用途，其中L選自由以下各者組成之群：*-(CHR₃ )-、*-CHR₃ N(R₂ )-、*-C(O)-、*-C(O)N(R₂ )-、*-N(R₂ )C(O)-及*-S(O)₂ N(R₂ )-，其中 *表示L連接至環B之連接點； R₂ 為氫、C_1-6 烷基或R-C_0-4 伸烷基，其中R選自由以下各者組成之群：C_1-4 烷胺基、C_3-6 環烷基、C_4-6 雜環烷基及C_5-6 雜芳基；且 R₃ 為C_1-4 烷基。
如請求項1或2之用途，其中環A選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并吡啶基及吲唑基。
如請求項1或2之用途，其中環C選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、環己基及二氫苯并噁嗪基。
如請求項1或2之用途，其中各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、胺基、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基、鹵基-C_1-4 烷基、-C(O)NR₇ R₈ 及-NHC(O)R₁₁ ，其中 R₇ 及R₈ 獨立地為氫或C_1-4 烷基； R₁₁ 為C_1-6 烷基，其未經取代或經1-2個獨立地選自由胺基及C_3-6 環烷基組成之群的取代基取代。
如請求項1或2之用途，其中各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、鹵基、C_1-4 烷基、鹵基-C_1-4 烷基、側氧基、C_1-4 烷氧基及-C(O)H。
如請求項1之用途，其中該化合物具有式Ia：或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中 n為0或1； p為1或2； L為*-CHR₃ -或*-C(O)NR₂ -；其中 *表示L連接至環B之連接點； R₂ 為C_1-4 烷基或C_3-6 環烷基；且 R₃ 為C_1-4 烷基；環A為苯基或C_5-10 雜芳基；環C為苯基、C_5-10 雜芳基或包含稠合至苯基之C_5-6 雜環烷基之稠合雙環基；各R₁ 獨立地為C_1-4 烷基、-NHC(O)R₁₁ 或-C(O)NR₇ R₈ ，其中 R₇ 及R₈ 獨立地為氫或C_1-4 烷基； R₁₁ 為經-NH₂ 取代之C_1-4 烷基；且各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：鹵基、氰基、C_1-4 烷基、鹵基C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基。
如請求項10之用途，其中 L為*-CHCH₃ -、*-C(O)N(CH₃ )-、*-C(O)NCH(CH₃ )₂ -、*-C(O)N(環丙基)-或*-C(O)N(環丁基)-；環A選自由以下各者組成之群：苯基、吡啶基、吡咯并吡啶基及吲唑基；環C為苯基、吡啶基或二氫苯并噁嗪基；各R₁ 獨立地選自由以下各者組成之群：甲基、-C(O)NH₂ 、-C(O)NHCH₃ 或-NHC(O)CH(NH₂ )CH₃ ；且各R₁₇ 獨立地選自由以下各者組成之群：氰基、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及側氧基。
如請求項1之用途，其中該化合物選自由以下各者組成之群： N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-氟-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺； N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-氯-N-甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯胺； N,5-二甲基-N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-胺； 5-((4-氟苯氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶； N-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-(甲磺醯基)苯基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-甲基-N-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 5-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶； 5-(4-氟苯乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶； N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-乙醯胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 5-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶； 5-(((4-氟苯基)亞磺醯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶； 3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； (S)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； 4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； 4-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺； 4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯磺醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-甲基-N-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氟苯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺； N-(4-氟苯甲基)-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺； N-甲基-6-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺； N-甲基-5-(三氟甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺； 4-氰基-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-(2-胺基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； (R)-3-(4-(2-胺基丙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； (S)-3-(4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； (S)-3-(4-(2-胺基-2-環己基乙醯胺基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-氟苯基)-1-甲基-1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)脲； 6-(1,1-二氟乙基)-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺； 6-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)菸鹼醯胺； 4-環丙基-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； 5-氟-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺； N-甲基-4-(甲磺醯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-氯-N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； N-(3-(4-胺甲醯基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 4-氟-N-甲基-N-(3-(4-(5-(甲胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲醯胺； N-甲基-N-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(5-(1-(7-氟-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-(5-(1-(甲基(5-甲基吡啶-2-基)胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺； 3-(4-乙醯胺基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺；甲基(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基甲酸第三丁酯； 4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(5-(7-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺； 4-(5-(7-氟-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺基-3,5-二甲基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基環己基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(2-胺基嘧啶-5-基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯-2-甲醯基苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 5-(5-(1-(4-氰基苯基)-2-甲基肼羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基吡啶甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 5-氰基-N-甲基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺； N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(5-胺基-6-氯吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-(5-((5-氰基吡啶-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酸； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-羥基乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-((2-胺基乙基)胺甲醯基)苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-氯-5-(甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(2-胺基吡啶-4-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-(2-羥基乙基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-(2-胺基乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-(哌啶-4-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基-3-(4-((2-(甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(環丙基甲基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(第三丁基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(異丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5 a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環戊基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(乙基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 6-(N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺基)菸鹼酸； N-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(氧雜環丁-3-基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(4-胺甲醯基苯基)-N-環丙基-N-(3,4-二氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-[N-甲基胺磺醯基]苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-環丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 3-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-N-(4-氰基苯基)-N-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氯苯基)-N-環丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(4-氰基苯基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 5-氰基-N-環丙基-N-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-環丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(6-[甲基胺甲醯基]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-異丙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丁基-3-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-乙基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-乙基-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丁基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-環丁基-3-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； N-(5-氰基-6-(2-羥基乙氧基)吡啶-2-基)-N-乙基-3-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺； 4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺； 4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺；及 4-(5-(N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-環丙基胺磺醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺。
一種能夠調節或抑制隱孢子蟲屬原蟲之磷脂醯肌醇-4-OH激酶(PI4K)之活性的藥劑之用途，其係用於製造供治療、抑制、改善或根除由該等原蟲引起之隱孢子蟲病的病變及/或症狀用之藥物。
如請求項13之用途，其中該等隱孢子蟲屬原蟲為人隱孢子蟲或小球隱孢子蟲。
如請求項13或14之用途，其中該藥劑為如請求項1至12中任一項中所描述之化合物。