TW201728329A - 一種含有吡啶并嘧啶類衍生物或其可藥用鹽的醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種含有吡啶并嘧啶類衍生物或其可藥用鹽的醫藥組成物。具體而言，該組成物包含6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥理學上可接受的鹽，以及崩解劑，該崩解劑為不含金屬元素的崩解劑，該組成物溶出迅速。本發明的醫藥組成物製備工藝簡單，更適合工藝化大生產。
Description
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥理學上可接受鹽的組合物。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高，頗具侵襲性，但病程進展緩慢，中國人口協會2010年2月1日在北京發佈了《中國乳腺疾病調查報告》，報告顯示，我國城市地區乳腺癌的死亡率增長了38.91%，乳腺癌已經成為對婦女健康威脅最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌藥物至少有156種，其中68%為標靶治療藥物，大量研究發現腫瘤與細胞週期反常相關，腫瘤細胞中有絲分裂信號蛋白的大量突變和抗有絲分裂信號蛋白缺陷導致增殖紊亂；同時大部分腫瘤都存在基因組不穩定性(GIN)和染色體組不穩定性(CIN)，這三種基本的細胞週期缺陷都直接或間接由CDKs的失控引起。週期素依賴性蛋白激酶
(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制劑日益成為熱門靶標。
目前開發的一代二代CDK抑制劑很多，最受關注的二代藥物包括Pfizer公司和Onyx公司共同開發的CDK4/6抑制劑PD-0332991，其藉由抑制CDK4/6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb複合物留滯在胞漿中，阻斷細胞週期的啟動。臨床試驗結果(NCT00721409)顯示，來曲唑單藥治療的患者的無進展存活期(Progression-free survival,PFS)為7.5月，而來曲唑和PD-0332991藥物聯用治療的患者其無進展存活期則延長至26.1月，這一顯著優勢獲得了廣泛關注。
WO2014183520公開了與PD-0332991結構相似的一系列滿足式(I)通式的CDK4/6抑制劑，具有顯著的CDK4/6的抑制活性和高度選擇性，並預期這些化合物可能用於一系列腫瘤，並且可以與一系列現有的抗腫瘤劑聯合使用，其中包括如下所示的式A化合物，其化學名為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
申請人在先提交的PCT/CN2016/070636記載了上述化合物的羥乙基磺酸鹽及其I晶型。
然而上述文獻均沒有公開如何獲得溶出迅速且完全
的醫藥組成物，同時，上述化合物穩定性不佳，因此需要深入研究發現溶出良好的組合物，並解決穩定性問題。
本發明的目的在於提供一種溶出迅速，且完全的醫藥組成物，並且該醫藥組成物製備工藝簡單，更適合工藝化大生產。另一方面，本發明還提供了一種穩定性良好的醫藥組成物。
本發明提供的醫藥組成物含有作為活性成分的(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥理學上可接受的鹽以及崩解劑，該崩解劑為不含金屬元素的崩解劑。其中該金屬元素為鹼金屬或鹼土金屬，例如鈉、鉀、鈣、鎂。在本發明較佳的實施方案中，組成物中含有的崩解劑為低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中的一種或多種。其含量沒有特別限制，以重量計，可以為約1-30%，較佳8%-15%。
本發明中提供的醫藥組成物中，該活性成分的藥理學上可接受的鹽可以較佳選自活性成分的羥乙基磺酸鹽。基於組成物的總重量，該活性成分的含量範圍可以是基於組成物總重量劑計5%-50%；較佳為10%-35%，更佳為25%-35%。
本發明中提供的醫藥組成物中，還含有填充劑，該填充劑含有甘露醇。在本發明較佳的實施方案中，該填充劑除甘露醇外，還可以含有微晶纖維素、預膠化澱粉、磷酸氫鈣中的一種或幾種，較佳微晶纖維素。在較佳的實施方
案中，該填充劑為甘露醇和微晶纖維素的混合物。
本發明的組合物中，填充劑的含量沒有特別限制，可以為該醫藥組成物的總重的20-90%，較佳為30%-70%，更佳為40%-65%，最佳為45%-60%。其中甘露醇和微晶纖維素的重量比例為2：1至10：1，較佳為2.5：1至5：1，最佳2.5：1至3：1。在本發明的一個實施例中，所用甘露醇和微晶纖維素的比例為3：1，可以顯著提高樣品的穩定性以及溶出速度和程度。
本發明中提供的醫藥組成物中，還可含有粘合劑，例如粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素及羥丙基纖維素中的一種或幾種，基於組合物的總重量，該粘合劑含量為約0.5-10%，較佳為0.5%-5%。
本發明中提供的醫藥組成物中，本發明提供的醫藥組成物還可包含一種或多種潤滑劑，有助於灌裝膠囊或壓片。基於組成物的總重量，潤滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯等。潤滑劑的含量為約為0.5%-5%。
在本發明特別較佳的實施方案中，提供了一種醫藥組成物，含有以重量計的如下成分：1)10%-35%的(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥理學上可接受的鹽；2)20%-70%的甘露醇；3)5%-30%微晶纖維素；
4)8%-15%的崩解劑，選自低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中的一種或兩種；5)0.5%-5%的粘合劑，選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；6)視需要地0.5%-5%的潤滑劑，選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
本發明的醫藥組成物可以採用本領域常見的方法製備，例如高剪切濕法製粒、乾法製粒、一步製粒等方法製備醫藥組成物顆粒，然後壓製成片劑。
本發明的組合物溶出十分迅速且完全，根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，以純化水作為溶出介質，較佳為1000ml的純化水，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速對本發明組合物進行溶出試驗，40分鐘或45分鐘溶出度大於等於80%，較佳為在45分鐘或60分鐘溶出度大於等於95%。
另一方面，本發明提供的醫藥組成物由於採用了含有甘露醇的填充劑，提高了其穩定性，本發明的組合物置於溫度40℃、相對濕度75%的環境下，放置1個月，然後採用HPLC法測定，有關物質含量不超過1%。
第1圖顯示實施例1-5的片劑在純化水中的溶出曲線。
第2圖顯示實施例6-9的片劑在純化水中的溶出曲線。
第3圖顯示實施例1以及10-12的片劑在純化水中的溶出曲線。
第4圖顯示實施例10以及13-14的片劑在純化水中的溶出曲線。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實施例1-5
將6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素或交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、按表1中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以聚維酮K30配製成的5%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例1：溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1~5中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例2和3中，化合物A溶出緩慢且不完全；實施例4中，化合物A完全溶出。實施例5中，化合物A完全溶出，溶出速度較實施例1中片劑慢。溶出資料如下表2所示，溶出曲線見第1圖。
實施例6-9
將6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、按表3中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙甲纖維素E5配製成的3%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例2：溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例6~9的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例6~9中，化合物A溶出完全。溶出資料見表4，溶出曲線見第2圖。
實施例10~12
將6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、乳糖或甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、按表5中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以聚維酮K30配製成的5%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例2：溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1和10~12的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例1和10中，化合物A溶出完全；實施例11和12中，微晶纖維素的比例逐漸增加，與實施例1中的片劑相比較，化合物A的溶出速度逐漸變慢且溶出不完全。溶出資料如下表6所示，溶出曲線見第3圖。
實施例13~14
將6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素，按表7中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，
分別以聚維酮K30配製成的5%的水溶液和羥丙甲纖維素E5配製成的3%的水溶液、以預膠化澱粉配製成的13%的水溶液作為為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例4：溶出實驗
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例10、13、14的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的純化水作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例10中，化合物A完全溶出；實施例14中，化合物A溶出不完全；實施例13中，化合物A完全溶出。溶出資料如下表8所示，溶出曲線見第4圖。
實驗例5：穩定性研究
將實施例1、10置於溫度40℃、相對濕度75%的環境下，放置1個月、2個月、3個月，然後分別採用HPLC法測定有關物質的變化。
有關物質檢測結果表明，實施例1中片劑的起始有關
物質總量大於實施例10中片劑的有關物質總量；實施例1中片劑放置1個月後，有關物質增加；實施10中片劑放置1個月、2個月、3個月後，有關物質沒有明顯變化(見表9)。
實施例15：6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽的合成
步驟1：6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯的製備
氬氣保護下，將(10g，29.06mmol)2-胺基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(按WO2014183520公開方法製備)、碳酸銫(14.22g，
43.75mmol)、Pd2(dba)3(2.12g，2.31mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(2.69g，4.69mmol)和125.00g二噁烷投入三口反應瓶中，攪拌均勻後加熱至回流，緩慢滴加原料4-(6-氯吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(10.34g，35.00mmol，購自鹽城市瑞康醫藥化工有限公司)和二氧六環(65.62g，0.74mol)的混合液(滴加時間約5h)。滴畢繼續回流攪拌反應1~1.5h，TLC監控原料2-胺基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮反應完全(展開劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1，原料Rf=0.6，產物Rf=0.7)，終止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷17.19g×3洗滌。將濾液於65℃減壓濃縮乾。殘留物加入137.50g二氯甲烷溶解，加入56.25g純化水，分液，水相再用68.75g二氯甲烷萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾餅用23.44g二氯甲烷洗，濾液於45℃減壓濃縮至油狀液體。加入150g丙酮溶解，室溫攪拌約2h，冰水浴攪拌約3h。過濾，濾餅用冷丙酮25g×4洗滌，室溫減壓乾燥8~10h，得固體約14.84g，收率：80~92%，HPLC檢測純度不低於90%。ESI/MS：[M+H]=601.43。
步驟2：4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯的製備
將6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(14.84g，24.69mmol)和75g乙酸投入三口反應瓶中，通氬氣保護。加入10% Pd/C(5g)，氫氣置換三次，攪拌下於50~60℃常壓加氫反應30~32h。HPLC法監測中間態剩餘量(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯脫掉正丁基保護但雙鍵未被還原的中間體)<0.3%，終止反應。反應液冷卻至室溫，體系氬氣置換後過濾，濾餅用37.50g二氯甲烷洗滌。將濾液於65℃減壓濃縮至乾。殘留物氬氣保護用50g無水乙醇回流打漿0.5h，攪拌下自然冷卻至室溫，冰浴攪拌約4h。過濾，濾餅用冷無水乙醇12.50g×2洗滌。所得濕品加入二氯甲烷31.25g攪拌，過濾不溶物，濾液攪拌下緩慢加入異丙醇118.75g，冰浴攪拌約3h，過濾後減壓乾燥8~10h得固體約8.75g，產率：60~72%，HPLC檢測純度不低於98%。ESI/MS：[M+H]=547.26。
步驟3：6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽的製備
將4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫
吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.75g，15.94mmol)和56.25g無水甲醇投入三口反應瓶中，攪拌均勻。將80%羥乙基磺酸(8.81g，55.94mmol)和水0.94g溶於13.75g無水甲醇中，滴加到上述溶液中，溶液變澄清。滴畢加熱回流攪拌反應3~3.5h，TLC檢測原料反應完全(石油醚：乙酸乙酯=1：1，原料Rf=0.3，產物Rf=0)，終止反應，趁熱過濾。濾液攪拌下滴加三乙胺(4.00g，39.38mmol)，滴畢繼續攪拌約1h，冰浴攪拌約3h。過濾，濾餅用冷無水甲醇7.19g×2洗滌，40℃減壓乾燥6~8h得固體約7.97g，收率：82~93%，HPLC檢測純度不低於98%。TOF-MS：[M+H]=447.2503(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮結合一個氫離子的離子峰)。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。
Claims (24)
- 一種醫藥組成物，含有作為活性成分的(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥理學上可接受的鹽以及崩解劑，該崩解劑為不含金屬元素的崩解劑。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該金屬元素為鹼金屬或鹼土金屬。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑為低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中的一種或多種。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑以重量計，含量為約1至30%。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑以重量計，含量為約8%至15%。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，還含有填充劑，該填充劑含有甘露醇。
- 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該填充劑還含有選自微晶纖維素、預膠化澱粉、磷酸氫鈣中的一種或幾種。
- 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中該填充劑還含有微晶纖維素。
- 如申請專利範圍第6至8項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該填充劑的含量為該醫藥組成物總重的20至90%。
- 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該填充劑的含量為該醫藥組成物總重的30%至70%。
- 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該填充劑的含量為該醫藥組成物總重的40%至65%。
- 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該填充劑的含量為該醫藥組成物總重的45%至60%。
- 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物，其中甘露醇和微晶纖維素的重量比例為2：1至10：1。
- 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中甘露醇和微晶纖維素的重量比例為2.5：1至5：1。
- 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中甘露醇和微晶纖維素的重量比例為2.5：1至3：1。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，還含有粘合劑，該粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素及羥丙基纖維素中的一種或幾種。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，還含有潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
- 如申請專利範圍第1至17項中任意一項所述的醫藥組成物，其中該活性成分的藥理學上可接受的鹽為羥乙基磺酸鹽。
- 一種醫藥組成物，含有以重量計的如下成分：1)10%至35%的(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶 -7(8H)-酮或其藥理學上可接受的鹽；2)20%至70%的甘露醇；3)5%至30%微晶纖維素；4)8%至15%的崩解劑，選自低取代羥丙基纖維素或交聯聚維酮中的一種或兩種；5)0.5%至5%的粘合劑，選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素中的一種或幾種；6)視需要地0.5%至5%的潤滑劑，選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
- 一種申請專利範圍第1至19項中任意一項所述的醫藥組成物的製備方法，該方法選自濕法製粒、乾法製粒工藝和粉末直接壓片中的一種。
- 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中該方法選自濕法製粒。
- 一種申請專利範圍第1至19項中任意一項所述的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物的用途，其中該癌症為乳腺癌。
- 如申請專利範圍第22項所述的醫藥組成物的用途，其中該癌症為雌激素受體陽性的乳腺癌。
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