TW201729807A - 用於治療癲癇的方法 - Google Patents

Abstract

本文提供治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病的方法，包含向患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者投與1,2,4-噁二唑苯甲酸。特別地，本文提供治療、預防、改善或控制CDKL5及/或SCN1A(德拉韋症候群(Dravet syndrome))無意義突變介導之癲癇疾病的方法。

Description

用於治療癲癇的方法

本文提供治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病的方法，其包含向患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者(例如，在CDKL5或SCN1A基因中具有無意義突變之患者)投與1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物(例如，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)。特定言之，本文提供治療、預防、改善或控制與CDKL5或SCN1A基因中之遺傳性或體細胞無意義突變相關的無意義突變介導之癲癇疾病的方法，其中該無意義突變引起過早終止密碼子之表現，該等方法包含向患有無意義突變之患者投與1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物(例如，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)。

耐藥性癲癇為負面影響患者之生活品質的嚴重病症。患有耐藥性癲癇之彼等患者具有癲癇意外猝死(SUDEP)的較高風險。與包括常見全身型強直性痙攣性癲癇發作、抗癲癇藥物(AED)多藥治療及普遍夜間癲癇發作之SUDEP相關的風險因素亦為存在於患有耐藥性癲癇之彼等中的因素(Pack AM.，SUDEP，What Are the Risk Factors？Do Seizures or Antiepileptic Drugs Contribute to an Increased Risk？，Epilepsy Currents，第12卷，第4期，2012年(7月/8月)，第131頁至132頁)。患有 耐藥性癲癇之彼等患者中SUDEP之風險可每十年超出5%(Devinsky O.N Engl J Med.2011；365(19)：1801-11)。儘管進行AED之多組合試驗，但患有耐藥性癲癇之大部分患者沒有食品及藥物控制局(FDA)審批通過之治療選項。與CDKL5及SCN1A相關之癲癇為通常與耐藥性癲癇相關之罕見癲癇。

CDKL5為產生主要在大腦、胸腺及睾丸中表現之週期素依賴性激酶類5(CDKL5)蛋白質的基因。該基因由24個外顯子組成；外顯子2至11寫碼催化區而外顯子12至18寫碼羧基端。在小鼠中，表現圖譜表明CDKL5蛋白質與神經元成熟相關(Rusconi等人，J Biol Chem.，2008；283(44)：30101-11)。CDKL5使細胞核中之MECP2基因之蛋白質產物磷酸化且有可能解釋雷特症候群(Rett syndrome)與CDKL5相關之癲癇之間的相似性(Mari F.、Azimonti S.、Bertani I.、Bolognese F.、Colombo E.、Caselli R.、Scala E.、Longo I.、Grosso S.、Pescucci C.、Ariani F.、Hayek G.、Balestri P.、Bergo A.、Badaracco G.、Zappella M.、Broccoli V.、Renieri A.、Kilstrup-Nielsen C.、Landsberger N.，CDKL5 Belongs to the Same Molecular Pathway of MeCP2 and it is Responsible for the Early-Onset Seizure Variant of Rett Syndrome，Human Molecular Genetics，2005年，第14卷，第14期，1935-1946)。MECP2調節與突觸功能及維持相關之基因。缺失此功能促進表現型且為造成與雷特症候群之相似性。CDKL5亦使DNA甲基轉移酶1(DNMT1)及兩性蛋白磷酸化，且與Rac1相互作用以影響肌動蛋白重構及神經元形態形成。

CDKL5相關之癲癇為女性中最常出現之X-性聯遺傳性癲癇腦病。男 性比女性患病更嚴重(Melani等人，Dev Med Child Neurol.2011；53(4)：354-60)。活產發病率為約45,000分之1。患有CDKL5相關之X-性聯遺傳性癲癇腦病的患者在出生後之最初幾個月中較早呈現技能發育不良之徵象(例如，吮吸不佳、目光接觸不佳)。隨後，手動技能障礙、缺乏言語獲得及嚴重且整體發育延緩變得顯而易見(Fehr等人，Eur J Hum Genet.2013；21(3)：266-73；Melani等人，Dev Med Child Neurol.2011；53(4)：354-60)。目光接觸及社交互動通常減少。許多患者永不能夠獨立地行走。CDKL5相關之癲癇不與皮質萎縮或退化相關。CDKL5缺乏症造成癲癇性腦病，其中癲癇狀異常造成漸進性功能障礙。癲癇在四月齡內通常表現為嬰兒痙攣(Mei等人，Epilepsia.2010年4月；51(4)：647-54)。癲癇發作開始之平均年齡為6週，其中大於90%在出生後之3個月中經歷癲癇發作。隨後，由振動強直階段繼之以痙攣性階段組成之強直性痙攣性癲癇發作發生且通常持續2至4分鐘(Melani等人，Dev Med Child Neurol.2011；53(4)：354-60)。在3歲齡之後，癲癇發作在許多兒童中減輕而其他繼續患有伴隨有強直性痙攣及肌痙攣癲癇發作的耐藥性癲癇(Mei等人，Epilepsia.2010年4月；51(4)：647-54)。腦電圖結果通常包括具有發作期間全身性、病灶性或多灶性放電之背景的減慢。可在較年輕的兒童中發現叢發抑止圖案(Melani等人，Dev Med Child Neurol.2011；53(4)：354-60)。

SCN1A(Navl.1)為在大腦中幾乎完全表現之鈉通道α1亞基基因。SCN1A中之突變可導致在良性發熱性癲癇發作至嚴重癲癇性腦病及德拉韋症候群(Dravet syndrome)的範圍內之各種癲癇(severe myoclonic epilepsy of infancy；Mulley等人，Hum Mutat.2005；25(6)：535-42； Catterall等人，J Physiol.20101；588(Pt 11)：1849-59)。癲癇潛在的主要機制呈現為γ-胺基丁酸(GABA)中間神經元抑制功能之障礙(Catterall等人，J Physiol.20101；588(Pt 11)：1849-59；Yu FH.、Mantegazza M.、Westenbroek RE.、Robbins CA.、Kalume F.、Burton KA.、Spain WJ.、McKnight GS.、Scheuer T.、Catterall WA.，Reduced Sodium Current in GABAergic Interneurons in a Mouse Model of Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy，Nature Neuroscience，2006年9月，第9卷，第9期，1142-1149)。

德拉韋症候群於1978年由Charlotte Dravet最初描述為嬰兒期之嚴重肌痙攣性癲癇(SMEI)(Dravet C.Dev Med Child Neurol.2011；53(增刊2)：1-6)。其導致發熱性及不發熱性全身性及單側痙攣性或強直痙攣性癲癇發作；其亦可導致失神、失神性肌痙攣及複合部分癲癇發作。癲癇發作通常開始於其他方面正常之嬰兒的出生後第一年。初始癲癇發作通常為發熱性持續癲癇(Dravet C.、Bureau M.、Oguni H.、Fukuyama Y.、Cokar O.，Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy：Dravet Syndrome,Adv.Neurol.(2005),95,71-102)。後來，肌痙攣性、非典型失神及部分癲癇發作通常加重。癲癇通常為耐藥性但癲癇之嚴重性傾向於大約青春期時減弱。在出生後第二年發育延緩且超過95%之患者出現心智殘疾(Chieffo D.、Battaglia D.、Lettori D.、Del Re M.、Brogna C.、Dravet C.、Mercuri E.、Guzzetta F.、Chieffo,D.、Chieffo,D.，Neuropsychological Development in Children with Dravet Syndrome，Epilepsy Research，(2011)，95，86-93)。在大約25%之患者中診斷出自閉症譜系障礙(Genton等人，Epilepsia.2011；52(增刊2)：44-9)。大部分患 者在兒童後期患有小腦功能不全，表現為共濟失調步態障礙、發音困難及意向震顫(Genton等人，Epilepsia.2011；52(增刊2)：44-9)。死亡率較高。大約15%之患者在青年期死亡且20%在成人早期死亡(Genton等人，Epilepsia.2011；52(增刊2)：44-9)。SUDEP及持續性癲癇為最常見死亡原因。

無意義突變為DNA中之單一點變異，在其經轉錄時，使得寫碼胺基酸之信使核糖核酸(mRNA)三元組(例如，CAG)轉換為解譯為終止密碼子(亦即，過早終止密碼子)之三元組(例如，UAG)。在mRNA內存在過早終止密碼子導致產生經截斷非功能性蛋白質及隨之而來的疾病。無意義突變為大部分遺傳性疾病之大約13%至40%的單獨案例的基礎，包括CDKL5缺乏症及SCN1A缺乏症(尤其，德拉韋症候群)等(Frame Katheryn，Elibri DO.The International CDKL5 Disorder Database Newsletter 1(2013年7月))。

本文提供治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病及/或與過早終止密碼子相關之癲癇疾病的方法，該等方法包含向患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者投與1,2,4-噁二唑苯甲酸(例如，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)。特定言之，本文提供治療、預防、改善或控制與無意義突變或過早終止密碼子(例如，引起CDKL5及/或SCN1A缺乏症(尤其，德拉韋症候群)；或例如，SCN2A、GABRG2、DEPDC5及/或NAPB缺乏症)相關之癲癇疾病的方法，該等方法包含向患有與無意義突變或過早終止密碼子(例如，引起CDKL5及/或SCN1A缺乏症(尤其，德拉韋症候群)；或例如，SCN2A、GABRG2、DEPDC5及/或 NAPB缺乏症)相關之癲癇疾病的患者投與1,2,4-噁二唑苯甲酸(例如，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)。

圖1為展示用於監測SCN1A無意義密碼子W192X之連讀活性的報導基因構築體的示意圖。在報導基因構築體中使用之SCN1A核苷酸序列經展示有藉由灰色陰影指示之TAG無意義突變(W192X)的(SEQ ID NO：1)。

圖2為展示用於監測CDKL5無意義密碼子R59X之連讀活性的報導基因構築體的示意圖。在報導基因構築體中使用之CDKL5核苷酸序列經展示有藉由灰色陰影指示之TAG無意義突變(R59X)的(SEQ ID NO：2)。

圖3為展示用於監測CDKL5無意義密碼子R550X之連讀活性的報導基因構築體之示意圖。在報導基因構築體中使用之CDKL5核苷酸序列經展示有藉由灰色陰影指示之TGA無意義突變(R550X)的(SEQ ID NO：3)。

圖4為展示與含有圖1中所展示之SCN1A報導基因構築體的細胞中之DMSO相比，1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物(尤其，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)之連讀活性的增加倍數的圖式。

圖5為展示與含有圖2(R59X)及圖3(R550X)中所展示之CDKL5報導基因構築體的細胞中之DMSO相比，1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物(尤其，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)之連讀活性的增加倍數的圖式。

圖6為本文實例6.2中所描述之臨床方案之研究設計的示意圖。

本申請案主張2015年10月30日申請之美國臨時申請案第62/248,891 號之權益，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。

1.1.定義

如本文所使用，術語「過早轉譯終止」具有與由一般熟習此項技術者通常瞭解相同之意謂。在某些實施例中，術語「過早轉譯終止」大體上係指將對應於胺基酸之密碼子改變為終止密碼子之突變的結果。在特定實施例中，術語「過早轉譯終止」係指由於將對應於胺基酸之經轉錄mRNA密碼子改變為過早終止密碼子之DNA中的無意義突變，在產生功能蛋白之轉譯期間停止之事件。

如本文所使用，術語「過早終止密碼子(premature termination codon)」及「過早終止密碼子(premature stop codon)」具有與由一般熟習此項技術者通常瞭解相同之意謂。在某些實施例中，術語「過早終止密碼子(premature termination codon)」及「過早終止密碼子(premature stop codon)」指代對應於胺基酸相之密碼子應在其中之終止密碼子的事件。

如本文所使用，術語「無意義突變」具有與一般熟習此項技術者通常瞭解相同之意謂。在某些實施例中，術語「無意義突變」係指將對應於胺基酸相之mRNA中的密碼子改變為終止密碼子的DNA中的突變。在某些實施例中，無意義突變為DNA中發生之突變且接著經轉錄為mRNA中的過早終止密碼子。

如本文所使用，術語「無意義抑止」具有與一般熟習此項技術者通常瞭解相同之意謂。在某些實施例中，術語「無意義抑止」係指過早轉譯終止之抑制或抑止，從而引起產生功能性蛋白。

如本文所使用，術語「調節過早轉譯終止」係指在無意義抑止劑存 在的情況下藉由過早終止密碼子之連讀所產生之功能性蛋白量的增長。在某些實施例中，為治療、預防、改善或控制無意義突變介導之疾病，期望提高藉由具有過早終止密碼子之mRNA所編碼之蛋白質產量，亦即，使由疾病基因之表現產生的過早終止密碼子之能夠連讀，因此經由使用無意義抑止劑可出現mRNA之轉譯。

如本文所使用，術語「活性劑」、「藥物」及「原料藥」係指選自3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(具有通用名稱「阿塔魯倫(ataluren)」)之1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物或本文所提供之其醫藥學上可接受之鹽且在本文總體上被稱作「化合物1」。

如本文所使用，術語「劑量」意謂一次投與之活性劑之量。

如本文所使用，術語「單位劑型」包括固體劑型，諸如錠劑、囊劑、膠囊、口含錠、分散體、散劑、顆粒或凝膠及其類似物；或液體劑型，諸如溶液、懸浮液、乳液或酏劑及其類似物；及可復原以提供此類液體劑型之固體形式，諸如散劑或顆粒，其中此類單位劑型適用於經口或非經腸向患者投與。

如本文所使用，術語「給藥方案」及「投藥」意謂在給定時段內按患者體重投與之活性劑的量。

如本文所使用，術語「個體」及「患者」可互換使用以指具有感覺及自主運動能力且其存在需要氧氣及有機食物之動物或任何活有機體。非限制性實例包括人類、靈長類、馬類、豬類、牛類、兔類、鼠屬、鼠類、犬類及貓類物種之成員。在一些實施例中，個體為哺乳動物或溫血脊椎動物。在某些實施例中，個體為非人類動物。在特定實施例中，個體為人類且進一步為人類患者。在某些實施例中，個體為胎兒、胚胎、嬰兒、兒 童、青年或成人。在一個實施例中，已經由遺傳性預篩檢判定個體具有無意義突變。在另一實施例中，已經由遺傳性預篩檢判定個體具有特定過早終止密碼子(亦即，UAA、UGA或UAG)。在另一實施例中，已自遺傳性預篩檢判定過早終止密碼子在個體中之內容(亦即，UAAA、UAAC、UAAU、UAAG、UGAA、UGAC、UGAU、UGAG、UAGA、UAGC、UAGU或UAGG)。

如本文所使用，在產生功能性連讀蛋白質之上下文中，術語「有效量」係指對個體具有預防及/或治療功效之該等功能性連讀蛋白質之量。在特定實施例中，功能性通讀蛋白質之有效量為具有以下功效中之一者、兩者或多於兩者的蛋白質之量：(1)預防無意義突變介導之癲癇疾病之發作、發展及/或進展，(2)預防與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多個症狀的發作、發展及/或進展，(3)減少無意義突變介導之癲癇疾病之持續時間及/或嚴重性，(4)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之症狀數目，(5)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多個症狀之持續時間，(6)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多個症狀之嚴重性及(7)提高個體之生活品質。

無意義突變介導之癲癇疾病之症狀包括痙攣性癲癇發作、跌落癲癇發作、全身性單側(一側)痙攣性癲癇發作或全身性強直痙攣性(大發作)癲癇發作，表徵為無意識、痙攣及肌肉僵硬；失神癲癇發作，表徵為較短的意識缺失；全身性肌痙攣癲癇發作，表徵為通常在身體兩側上的偶發性抽動；全身性痙攣性癲癇發作，表徵為包括身體兩側同時反覆的、節律性抽動；全身強直性癲癇發作，表徵為肌肉之硬挺；全身失張性癲癇發作，表徵為尤其在手臂及腿部中之突然且一般肌肉張力的缺失，其通常引起跌 倒；單純運動肌部分癲癇發作，表徵為意識、抽動、肌肉僵硬、痙攣、頭部轉動；單純感覺部分癲癇發作，表徵為影響視覺、聽覺、嗅覺味覺或觸覺之意識及不尋常的感覺；單純心理部分癲癇發作，表徵為意識及記憶或情感干擾；複合部分癲癇發作(病灶性認知障礙癲癇發作)，表徵為意識及自動障礙，諸如咂嘴(lip smacking)、咀嚼、煩躁、行走及其他反覆的、非自主但協調之動作；具有繼發全身性之部分癲癇發作，表徵為隨後發展為意識缺失之意識保護及抽搐；癲癇意外猝死(SUDEP)；及夜間癲癇發作。

如本文所使用，術語「有效量」在投與本文所述化合物之情形中係指對個體具有預防及/或治療功效之化合物之量。在特定實施例中，本文所描述之有效量之化合物具有以下功效之一者、兩者或多於兩者：(1)預防無意義突變介導之癲癇疾病之發作、發展及/或進展，(2)預防與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多個症狀之發作、發展及/或進展，(3)減少無意義突變介導之癲癇疾病之持續時間及/或嚴重性，(4)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之症狀的數目，(5)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多個症狀之持續時間，(6)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多個症狀之嚴重性及/或(7)提高個體之生活品質。本文所描述之化合物之有效量的實例提供於下文章節5.4中。在特定實施例中，本文所描述之有效量之化合物在用於治療、預防、改善或控制本文以下章節6中所提供之症狀或無意義突變介導之癲癇疾病時具有該等前述功效中之一者、兩者或多於兩者。

如本文所使用，術語「功能性」在功能性連讀蛋白質之上下文中係指以治療、預防或改善由於缺乏該蛋白質而引起之疾病的充足量所產生之 蛋白質。此外，該術語係指具有足夠的野生型蛋白質之功能性活性的蛋白質以對由於編碼蛋白質之核酸序列(例如，基因)中的突變(例如，無意義突變)而不以其他方式產生不足量之野生型蛋白質的細胞或個體具有有益功效。在一特定實施例中，該等功能性連讀蛋白質實質上執行該等全長野生型蛋白質之功能，亦即，治療、預防、改善或控制疾病。在另一特定實施例中，該(該等)功能性通讀蛋白質執行該(該等)全長野生型蛋白質之功能中之一者、兩者、三者或多於三者。在某些實施例中，產生之該等功能性通讀蛋白質為一或多個功能性非野生型蛋白質。在某些實施例中，產生之功能性連讀蛋白質為功能性野生型蛋白質。在一些實施例中，產生之功能性非野生型蛋白質為全長的。在一些實施例中，產生之功能性野生型蛋白質為全長的。在其他實施例中，該等功能性非野生型蛋白質不為全長的。在其他實施例中，產生之該等功能性野生型蛋白質不為全長的。

如本文所使用，術語「實質上執行全長野生型蛋白質之功能」在一或多個功能性連讀蛋白質之上下文中意謂功能性連讀蛋白質執行全長野生型蛋白質之至少一個、兩個、三個或更多個功能。

如本文所使用，術語「無意義突變介導之癲癇疾病」係指一種癲癇疾病或症狀或由一或多個基因中之一或多個無意義突變直接或間接地產生之一種類型癲癇，其中該等無意義突變預防在經感染之細胞中產生野生型蛋白質。舉例而言，CDKL5基因中之無意義突變預防產生野生型CDKL5蛋白質且導致CDKL5無意義突變介導之癲癇疾病。又舉例而言，SCN1A基因中之無意義突變預防產生野生型SCN1A蛋白質且導致SCN1A無意義突變介導之癲癇疾病(尤其，德拉韋症候群)。無意義突變介導之癲癇疾病之實例包括(但不限於)德拉韋症候群、嬰兒期之嚴重肌痙攣性癲癇 (SMEI)、CDKL5、SCN1A、伴熱性癲癇發作增強版之全身性癲癇(GEFS+)、顳葉癲癇、難治性兒童癲癇、良性家族性新生嬰兒癲癇發作(BFNIS)、良性家族性新生兒癲癇發作(BFNIS)、幼年肌痙攣癲癇症(JME)、兒童失神癲癇(CAE)、常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)、隱原性全身性癲癇(CGE)、隱原性病灶性癲癇(CFE)、肌痙攣不定向癲癇(MAE)、嬰兒期之嚴重特發性全身性癲癇(SIGEI)、嬰兒痙攣(IS)，及早發性癲癇性腦病(EOEE)。

如本文所使用，「組合」在投與療法之上下文中係指使用超過一種療法。使用術語「組合」不限制向患有疾病之個體投與療法之次序。在某些實施例中，向患有疾病之個體投與一或多種療法包括(但不限於)可在向曾患有、患有或易患疾病之個體投與第二治療之前(例如，1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如，1分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與之第一療法。按順序且在時間間隔內向個體投與該等療法以使得本文所描述之一或多個單位劑型可與另一療法一起操作以獲得比在單獨投與該等療法之情況下增大之功效。

如本文所使用，術語「控制(manage/managing/management)」係指患者由投與包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽之本文所提供之醫藥組合物而獲得的有益功效，其不導致治療、預防或改善無意義突變介導之疾病。

如本文所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指由向患有此類疾病之患者投與本文所提供之醫藥組合物(包含投與化合物1或其鹽)而預防(例如，避免)患者體內無意義突變介導之疾病或其症狀之發作、復發、擴散或惡化(且因此治療或至少改善此類疾病)。因為與無意義突變相關之疾病具有遺傳基礎或體細胞基礎，所以需要篩檢存在無意義突變之患者。當經由篩檢確定患者具有無意義突變時，可向患者投與本文所提供之包含有效量之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽的有效量之醫藥組合物以預防疾病或其症狀之發作、復發、擴散或惡化。

如本文所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」係指根除或改善疾病或與疾病相關之症狀。在某些實施例中，此類術語係指由於向患有此疾病之患者投與包含本文所提供之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽之本文所提供之醫藥組合物而最小化該疾病在患者體內之擴散或惡化。在確定患者患有與遺傳性或體細胞無意義突變相關之疾病時，可向患者投與包含有效量之本文所提供之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽的有效量之醫藥組合物以根除、改善或最小化該疾病或其症狀之擴散或惡化。

如本文所使用，術語「約」或「大致」意謂如由一般熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分取決於如何量測或測定該值。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。

如本文所使用，術語「野生型」在蛋白質之內容背景中係指自然界 中存在(通常但不必，該蛋白質為其缺失係造成該疾病之原因的主導性蛋白質)且指定為標準或參考蛋白質之蛋白質。

1.2.化合物

用於製備本文所提供之醫藥組合物及鹽之化合物為3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(一般亦稱為阿塔魯倫)，其具有式(I)之結構：

式(I)化合物可根據描述於美國專利第6,992,096號、美國專利第7,678,922號及美國專利第8,367,841號中之方法製備，其中之每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。替代地，式(I)化合物亦可根據熟習此項技術者基於本文之教示顯而易知之其他方法製備。所有此類替代方法意欲包括於本文所描述之方法的範圍內。本文所提供之式(I)化合物及鹽統稱為「化合物1」。

在一個實施例中，用於本文所提供之醫藥組合物、製程及方法中之式(I)化合物為游離酸。在一個實施例中，游離酸為固體。在又一實施例中，固體游離酸為美國專利第7,863,456號中所描述之結晶形式，該專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在又一實施例中，固體游離酸為結晶形式A。在又一實施例中，固體游離酸為結晶形式B。式(I)化合物之此等固體形式亦可根據美國專利第7,863,456號中所描述之方法製備，該專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。或者，式(I)化合物之固體形式亦可根據熟習此項技術者基於本文之教示顯而易知之其他方法製 備。

在另一實施例中，式(I)化合物之游離酸為醫藥學上可接受之溶劑合物。在一個實施例中，游離酸為水合物。在另一實施例中，式(I)化合物為醫藥學上可接受之無水形式。

在另一實施例中，用於本文所提供之醫藥組合物、製程及方法之化合物1為式(I)化合物之醫藥學上可接受之游離酸。在另一實施例中，用於本文所提供之醫藥組合物、製程及方法之化合物1為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，用於本文提供之醫藥組合物、製程及方法中之化合物1為式(I)化合物之醫藥學上可接受之無水游離酸或鹽。

1.3.鹽形式

在某些實施例中，本文所提供之方法包含使用式(I)之鹽形式，包括選自L-精胺酸、L-組胺酸、L-離胺酸、N-甲基葡糖胺、甲醇鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉或緩血酸胺之鹽(2015年3月5日申請之PCT申請案第PCT/US2015/018889號，作為國際專利申請案第WO 2015/134711號發佈，其以全文引用之方式併入本文中)。更特別地，本文所提供之方法包含使用選自L-離胺酸、鈉及緩血酸胺之式(I)之鹽形式。

1-4.醫藥組合物

包含有效量之化合物1之醫藥組合物及單一單位劑型可用於本文所提供之方法中。個別劑型可適用於經口、經皮、經黏膜(包括(但不限於)舌下、經頰、經直腸、經鼻或經陰道)或非經腸(包括(但不限於)皮下、肌內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、滑膜內、膀胱內或靜脈內)或經眼投與。較佳醫藥組合物及單一單位劑型適合於經口投與。

在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1重量%至約99重量%、約5重量%至約90重量%、約5重量%至約50重量%、約10重量%至約40重量%、約20重量%至約30重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.1重量%至約2.5重量%、約0.1重量%至約1重量%或約0.25重量%至約0.5重量%之化合物1。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.1重量%、約0.25重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%或約90重量%之化合物1。在某些實施例中，醫藥組合物包含約0.25重量%、約0.5重量%或約1重量%之化合物1。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約1mg至約5,000mg、約10mg至約2,000mg、約50mg至約1,000mg、約100mg至約1,000mg或約100mg至約500mg之化合物1。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約125mg、約200mg、約325mg、約400mg或約500mg之化合物1。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含約120mg至約130mg、約195mg至約205mg、約320mg至約330mg、約395mg至約405mg或約495mg至約505mg之化合物1。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中之化合物1為如本文所提供之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸之游離酸或3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸之鹽。

本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文所使用，單位劑型係指適用於使用此項技術中已知之封裝向人類及動物個體投與之物理離散單位。各單位劑量含有預定量之一或多種活性成分，其與 所需醫藥載劑或賦形劑結合足以產生所需之治療功效。單位劑型之實例包括(但不限於)個別封裝之封包、藥囊或瓶或滴管。單位劑型可以其部分或倍數投與。多重劑型為複數個封裝於待以分離或組合單位劑型投與之單一容器中的相同單位劑型。多重劑型之實例包括顆粒劑或散劑之封包或藥囊，錠劑或膠囊之小瓶或瓶，或以流體盎司、品脫或加侖為單位之液體溶液之瓶，用於藉助於滴管非經腸、經口或經眼投與。

本文所提供之醫藥組合物可以某一時段內之分次劑量投與。應理解治療之精確劑量及持續時間可隨所治療患者之年齡、體重及病狀變化，且可使用已知試驗方案憑經驗，或自活體內或活體外試驗或診斷資料藉由外插法，或藉由觀測某些臨床因素來確定。應進一步理解，對於任何特定個體，可根據個體需要及投與或監督醫藥組合物之投與之人員的專業判斷隨時間調整特定劑量方案。

1.4.1.局部調配物

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配為呈共溶劑形式之局部調配物，諸如(但不限於)二甲亞碸、丙二醇及其類似物。

1.4.2.經口調配物

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配用於經口投與。在某些實施例中，用於經口投與之本文所提供之醫藥組合物以用於經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所使用，經口投與亦包括頰內、經舌及舌下投與。合適之口服劑型包括(但不限於)錠劑、舌下或頰內薄膜(亦即，「快速熔融」)、咀嚼錠劑、泡騰錠劑、分散性錠劑、微錠劑膠囊、丸劑、條劑、糖衣錠、口含錠、片劑、口服薄膜、扁囊劑、顆粒、藥用口嚼錠、塊狀散劑或粒劑、發泡或非發泡散劑或粒劑、口服噴霧、溶 液、懸浮液、粉片、撒劑、酏劑，及糖漿劑。除活性成份以外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、界面活性劑、潤滑劑、滑動劑、pH調節劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮及分散劑、防腐劑、溶劑、溶劑化劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳源。

黏合劑或造粒劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮之後保持完整。合適之黏合劑或造粒劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如，STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，褐藻酸、褐藻酸鹽、愛爾蘭苔蘚(Irish moss)之提取物、潘瓦爾膠(panwar gum)、印度膠(ghatti gum)、伊沙普爾殼之膠(mucilage of isabgol husks)、羧基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(膠狀物)、維格姆(Veegum)、松木多醣(larch arabogalactan)、粉末狀黃蓍(powdered tragacanth)及瓜爾豆膠；纖維素，諸如乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL^®-PH-101、AVICEL^®-PH-103、AVICEL^® RC-581、AVICEL^®-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。合適之填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。

合適之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。當 以足夠量存在時，某些稀釋劑，諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇，可賦予一些壓縮錠劑藉由咀嚼而在口中崩解之特性。此類壓縮錠劑可用作咀嚼錠。

合適之崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；原木產物；天然海綿；陽離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜爾豆膠及VEEGUM^® HV；柑桔渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如乙醇酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝澱粉；黏土；海藻酸(algin)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。

合適之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；丙三醇；山梨醇；甘露醇；二醇，諸如甘油二十二酸酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆；二氧化矽或二氧化矽凝膠劑，諸如AEROSIL^® 200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)及CAB-O-SIL^®(Cabot Co.，Boston，MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。

合適之滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、CAB-O-SIL^®(Cabot Co.,Boston,MA)，及不含石棉之滑石。合適之著色劑包括(但不限於)任何經批准、經鑑定、可溶於水之FD&C染料，及懸浮於氧化鋁水合物上之不溶於水之FD&C染料，及其色澱及混合物。色澱為由水溶性染料吸附至 重金屬之含水氧化物而形成之組合，產生染料之不可溶形式。合適之調味劑包括(但不限於)自植物(諸如果實)提取之天然調味劑，及產生合意的口感之化合物(諸如胡椒薄荷及柳酸甲酯)之合成摻合物。適合之甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN^® 20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN^® 80)及油酸三乙醇胺。適合之懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。合適之防腐劑包括(但不限於)丙三醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉及醇。合適之潤濕劑包括(但不限於)單硬脂酸丙二醇酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸二甘醇及聚氧化乙烯月桂基醚。合適之溶劑包括(但不限於)丙三醇、山梨醇、乙醇及糖漿。乳液中所使用之適合之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。合適之有機酸包括(但不限於)檸檬酸、反丁烯二酸、抗壞血酸及酒石酸。合適之二氧化碳來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應理解，即使在相同調配物內，許多載劑及賦形劑可起到複數種功能。

本文所提供之醫藥組合物作為用於經口投與之錠劑可以壓縮錠劑、錠劑研磨物、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、發泡錠、微錠劑、珠粒、經包覆珠粒、多重壓縮錠劑或腸溶包衣錠劑、糖包衣或薄膜包衣錠劑的形式提供。腸溶衣包覆錠劑為壓縮錠劑，其包覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質，由此保護活性成分不受胃之酸性環境影響。腸溶包衣包括 (但不限於)脂肪酸、脂肪、柳酸苯基酯、蠟、蟲膠(shellac)、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖包衣錠劑為由糖衣包覆之壓縮錠劑，其可有利地遮蓋令人不快的口味或氣味且保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑為壓縮錠劑，其由水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣提供與糖包衣相同的一般特徵。多重壓縮錠劑為藉由超過一個壓縮循環製備之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓縮包衣或無水包衣錠劑。

錠劑劑型可由單獨的呈粉末、結晶或顆粒形式之活性成分或其與一或多種本文中所描述之載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)之組合製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣製備。硬明膠膠囊，亦稱為乾式填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一部分在另一部分上滑動，由此完全包裹活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟的球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼可含有防腐劑以預防微生物生長。合適之防腐劑為如本文所描述之彼等防腐劑，包括對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯，及山梨酸。本文中提供之液體、半固體及固體劑型可囊封在膠囊中。合適之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或甘油三酯中之溶液及懸浮液。如熟習此項技術者已知，亦可包覆膠囊以修飾或維持活性成分之溶解。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿劑。乳液為兩相系統，其中一 種液體以小球體形式遍及另一種液體分散，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、溶劑化劑或乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水溶液醇性溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，例如乙醛二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水可混溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、加糖及水醇性溶液。糖漿劑為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，例如，聚乙二醇中之溶液可用足量的醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，經量測以便於投與。

其他適用液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文所提供之該等活性成分及以下物質的彼等劑型：二烷基化單烷二醇或聚烷二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之大致平均分子量。此等調配物可進一步包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、維生素E、乙二胺四乙酸(EDTA)、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸鹽。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物亦可以脂質體、膠束、微粒或奈米系統形式提供。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可提供為待復原成液體劑型之非發泡或發泡錠劑或顆粒劑及散劑。用於非發泡顆粒或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡顆 粒或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。

在某些實施例中，醫藥組合物調配為固體口服劑型。在某些實施例中，醫藥組合物調配為液體口服劑型。在某些實施例中，單位劑型提供為混合於醫藥學上可接受之液體或半固體溶劑化劑中之後的懸浮液，該溶劑化劑包括(但不限於)水、牛奶、碳酸化飲料、汁液、果汁、果汁潘趣(fruit punch)、蘋果糊、優格(yogurt)、布丁、霜淇淋、嬰兒食品、嬰兒配方乳品或基於大豆或穀物之產品。

在某些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。在另一實施例中，一或多種賦形劑係選自由以下組成之群：聚葡萄糖、甘露醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、羥乙基纖維素、交聯聚維酮、人工調味劑及硬脂酸鎂。在某些實施例中，人工調味劑為人工香草香料。

本文另外提供醫藥組合物，其包含約25重量%之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；約1重量%之膠態二氧化矽；及一或多種其他醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之賦形劑：聚葡萄糖、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇3350)、甘露醇、羥乙基纖維素、人工香草調味劑、交聯聚維酮、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂 (例如，植物來源之硬脂酸鎂)。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之賦形劑：懸浮劑、亦可提供口味遮蓋之結合劑、界面活性劑、崩解劑及其他可存在之賦形劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。在另一實施例中，3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽以諸如約25重量%之量存在。在另一實施例中，一或多種賦形劑係選自由以下組成之群：聚葡萄糖、甘露醇、泊洛沙姆、聚乙二醇、羥乙基纖維素、交聯聚維酮、人工香草香料及硬脂酸鎂。在另一實施例中，一或多種賦形劑(及其在總調配物重量中之比例)係選自由以下組成之群：懸浮劑，諸如約26重量%之Litesse^® Ultra[精製聚葡萄糖]；結合劑，諸如約26重量%之甘露醇；界面活性劑，諸如約10.0重量%之聚乙二醇3350及約4重量%之Lutrol^®微F127[泊洛沙姆407散劑]；崩解劑，諸如約5重量%之交聯聚維酮；及其他賦形劑，各小於約2重量%，諸如矽石粉、羥乙基纖維素、約1重量%之硬脂酸鎂[非牛類動物]及約1重量%之膠態二氧化矽。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約25重量%之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約26重量%之聚葡萄糖、約26重量%之甘露醇、約3重量%之泊洛沙姆、約10重量%之聚乙二醇、約2重量%之羥乙基纖維素、約5重量%之交聯聚維酮、約1重量%之人工香草香料、約1重量%之膠態二氧化矽及約1重量%之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調 配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約120mg至約1005mg範圍內之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約133mg至約1030mg範圍內之聚葡萄糖、約137mg至約901mg範圍內之甘露醇、約19mg至約147mg範圍內之泊洛沙姆、約52mg至約402mg範圍內之聚乙二醇、約7mg至約59mg範圍內之羥乙基纖維素、約26mg至約201mg範圍內之交聯聚維酮、約3mg至約29mg範圍內之人工香草香料、約5mg至約39mg範圍內之膠態二氧化矽及約5mg至約39mg範圍內之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約130mg之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約133mg之聚葡萄糖、約137mg之甘露醇、約19mg之泊洛沙姆、約52mg之聚乙二醇、約7mg之羥乙基纖維素、約26mg之交聯聚維酮、約3mg之人工香草香料、約5mg之膠態二氧化矽及約5mg之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約205mg之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約210mg之聚葡 萄糖、約216mg之甘露醇、約30mg之泊洛沙姆、約82mg之聚乙二醇、約12mg之羥乙基纖維素、約41mg之交聯聚維酮、約6mg之人工香草香料、約8mg之膠態二氧化矽及約8mg之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約330mg之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約338mg之聚葡萄糖、約348mg之甘露醇、約48mg之泊洛沙姆、約132mg之聚乙二醇、約19mg之羥乙基纖維素、約66mg之交聯聚維酮、約9mg之人工香草香料、約13mg之膠態二氧化矽及約13mg之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約405mg之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約415mg之聚葡萄糖、約427mg之甘露醇、約59mg之泊洛沙姆、約162mg之聚乙二醇、約24mg之羥乙基纖維素、約81mg之交聯聚維酮、約12mg之人工香草香料、約16mg之膠態二氧化矽及約16mg之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約505mg之3-[5-(2-氟-苯基)- [1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約518mg之聚葡萄糖、約453mg之甘露醇、約74mg之泊洛沙姆、約202mg之聚乙二醇、約30mg之羥乙基纖維素、約101mg之交聯聚維酮、約15mg之人工香草香料、約20mg之膠態二氧化矽及約20mg之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

本文進一步提供醫藥組合物，其包含約1005mg之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、約1030mg之聚葡萄糖、約901mg之甘露醇、約147mg之泊洛沙姆、約402mg之聚乙二醇、約59mg之羥乙基纖維素、約201mg之交聯聚維酮、約29mg之人工香草香料、約39mg之膠態二氧化矽及約39mg之硬脂酸鎂。在一個實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在一個實施例中，醫藥組合物調配為顆粒劑。

在某些實施例中，單位劑型包含約35mg至約5,600mg之化合物1、約35mg至約2800mg之化合物1、約35mg至約1,400mg之化合物1、約125mg至約1,000mg之化合物1、約250mg至約1,000mg之化合物1、約325mg至約1,000mg之化合物1或約500mg至約1,000mg之化合物1。

在某些實施例中，單位劑型包含約35mg、約50mg、約70mg、約100mg、約125mg、約140mg、約175mg、約200mg、約250mg、約280mg、約325mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約560mg、約700mg、約750mg、約1,000mg、約1,400mg、約2800mg 或約5600mg之化合物1。

在一特定實施例中，單位劑型包含約125mg、約250mg或約1,000mg之化合物1。

在一更特定實施例中，單位劑型包含125mg、250mg或1,000mg之化合物1。

在某些實施例中，醫藥組合物調配為散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為微米化散劑。在一個實施例中，醫藥組合物調配為奈米粒子。在另一實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為顆粒劑。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物封裝於封包或藥囊中。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物封裝於熱密封層合鋁封包或藥囊中。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物封裝於防止兒童開啟之封包或藥囊中。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物封裝於封包或藥囊中，該封包或藥囊包含聚對苯二甲酸伸乙酯、聚乙烯、鋁箔、黏著劑及密封膜之層。在某些實施例中，醫藥組合物可提供於包括(但不限於)高密度聚乙烯(HDPE)瓶子之瓶子。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於復原之顆粒劑。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為用於復原為口服懸浮液之顆粒劑。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物藉由與醫藥學上可接受之液體或半固體溶劑化劑混合為懸浮液來復原後投與，該溶劑化劑包括(但不限於)水、牛奶、碳酸化飲料、汁液、果汁、果汁潘趣、蘋果糊、優格、布丁、霜淇淋、嬰兒食品或嬰兒配方乳品或基於大豆或穀物之產品。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物藉由與水混合為懸浮液 來復原後投與。在一個實施例中，化合物1之125mg單位劑量調配物之復原藉由向含有化合物1之瓶中直接添加至少約5mL水來進行，以在懸浮液總體積中獲得至少約25mg/mL之標稱濃度。在另一實施例中，化合物1之250mg單位劑量調配物之復原藉由向含有化合物1之瓶中直接添加至少約10mL水來進行，以在懸浮液總體積中獲得至少約25mg/mL之標稱濃度。在另一實施例中，化合物1之500mg單位劑量調配物之復原藉由向含有化合物1之瓶中直接添加至少約20mL水來進行，以在懸浮液總體積中獲得至少約25mg/mL之標稱濃度。在另一實施例中，化合物1之1000mg單位劑量調配物之復原藉由向含有化合物1之瓶中直接添加至少約40mL水來進行，以在懸浮液總體積中獲得至少約25mg/mL之標稱濃度。

在其他實施例中，含有本文所提供之醫藥組合物之單位劑型僅在劑量製備時打開。各單位劑型之全部內容物與液體或半固體溶劑化劑混合為懸浮液，其中液體為至少30mL(1盎司)或半固體為至少3湯匙。所製備劑量應在投與之前很好地混合。液體或半固體溶劑化劑之量可基於患者偏好增加。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含呈游離酸或醫藥學上可接受之鹽形式的化合物1，其中醫藥學上可接受之鹽為鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽、L-離胺酸鹽、L-精胺酸鹽、N-甲基葡糖胺鹽或L-組胺酸鹽。

1.4.3.非經腸調配物及投與

本文提供之包含化合物1之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入來非經腸投與以用於局部或全身投藥。如本文所用，非經腸投與包括(但不限於)靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌 內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。

本文所提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以任何適合於非經腸投與之劑型(包括但不限於溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統)及適合於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式調配。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法來製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同前文獻)。

意欲非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。

合適之水性媒劑包括(但不限於)水、食鹽水、生理食鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。合適之非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之非揮發性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。合適之水可混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。

合適之抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl and propyl p-hydroxybenzoates)、硫柳汞、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)(例如氯化本索寧(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl- and propyl-parabens)以及山梨酸。合適之等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。合適之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。合適之抗氧化劑為如本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。合適之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。合適之懸浮劑及分散劑為如本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。合適之乳化劑為本文中所述者，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。合適之鉗合劑或螯合劑包括(但不限於)EDTA。合適之pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。合適之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL^®，CyDex，Lenexa，KS)。

當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投與時，該等多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中已知及實踐，所有非經腸調配物必須為無菌的。

在一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物以即用型無菌溶液提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以使用之前用媒劑復原之無菌乾式可溶產品提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在又一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液提供。在又一實施例中，醫藥組合物係以在使用之前用媒劑復原之無菌乾式不可溶產品提供。在再一實施例中，醫藥組合物係以即用型無菌乳液提供。

本文中所提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以立即或緩釋劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程式化釋放形式。

本文中所提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體形式調配，以用於以植入儲存物形式投與。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物分散於由外部聚合膜包圍之固體內部基質中，該外部聚合膜在體內不可溶，但允許醫藥組合物中之活性成份以滲透或離子方式擴散。

合適之內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(plasticized nylon)、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯。

合適之外部聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

1.4.4.粒徑

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解度提高之化合物1之微米化形式。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解 度及/或溶解率提高之化合物1之奈米粒子形式。

在特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解度提高之化合物1之微米化形式，其中>90%化合物1粒子之直徑(D₉₀值)在約1微米至10微米之間。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解度提高之化合物1之微米化形式，其D₉₀值為約10微米、約9微米、約8微米、約7微米、約6微米、約5微米、約4微米、約3微米、約2微米或約1微米。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解度及/或溶解率提高之化合物1之微米化形式，其D₉₀值在約1微米至5微米之間。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解度及/或溶解率提高之化合物1之微米化形式，其D₉₀值為約5微米、約4微米、約3微米、約2微米或約1微米。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含溶解度提高之化合物1之奈米粒子形式。在特定實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物1之奈米粒子形式，其中>90%之化合物1粒子之D₉₀值為約0.1微米、約0.09微米、約0.08微米、約0.07微米、約0.06微米、約0.05微米、約0.04微米、約0.03微米、約0.02微米或約0.01微米。

本文提供體積加權平均直徑D[4,3]為約2μm至約12μm之微米化形式之化合物1。本文亦提供表面加權平均直徑D[3,2]為約1μm至約3μm之微米化形式之化合物1。本文進一步提供具有在約5μm至約26μm範圍內之D₉₀粒度、具有在約1μm至約6μm範圍內之D₅₀粒度、具有在約0.1μm至約1.5μm範圍內之D₁₀粒度之化合物1之形成。

1.4.5.套組

本文所提供之醫藥組合物可提供為使用熟習此項技術者熟知之封裝材料之製品。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶、封包、 藥囊、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、滴管及任何適用於所選調配物及預期投與及治療模式之封裝材料。

本文提供在醫學從業者使用時可簡化向個體投與適量活性成份的套組。在某些實施例中，本文所提供之套組包括容器及本文所提供之醫藥調配物之劑型及其使用說明書。在某些實施例中，套組包括之說明書對投與化合物1之給藥量及/或給藥方案提供指導。

在某些實施例中，套組在本文所描述之一或多種其他治療劑之容器中包括包含本文所提供之醫藥調配物之劑型的容器。在某些實施例中，醫藥調配物經提供為用於口服懸浮液之白色至灰白色散劑。在某些實施例中，醫藥調配物包含基質及/或懸浮劑、界面活性劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥調配物經提供為用於口服懸浮液之顆粒劑。在某些實施例中，用於口服懸浮液之醫藥調配物以含有125mg、250mg或1000mg活性藥物之劑量強度封裝於鋁箔、防止兒童開啟之藥囊(封包)中。在某些實施例中，套組包含封包或藥囊，該等封包或藥囊包含用於口服懸浮液之一或多種劑型強度的醫藥調配物(125mg、250mg或1000mg或匹配安慰劑)。

本文所提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器、滴液袋、貼片、滴管及吸入器。

本文所提供之套組可進一步包括可用於投與活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成份以須復原用於非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成份可溶解以形成適用於非經腸投與之粒子自由無菌溶液或可復原為用於經口投與之懸浮液。 醫藥學上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

1.5.使用方法

本發明提供治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病之方法，該等方法包含向患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者投與1,2,4-噁二唑苯甲酸。特定言之，本文提供用於治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病之方法，該等方法包含向患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者投與有效量之1,2,4-噁二唑苯甲酸。本文另外提供治療、預防、改善或控制與無意義突變或過早終止密碼子相關之癲癇疾病的方法，該等方法包含向患有與無意義突變或過早終止密碼子相關之癲癇疾病的患者投與有效量之1,2,4-噁二唑苯甲酸。

本文亦提供藉由調節過早轉譯終止來治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病的方法，該等方法包含向患有能夠藉由調節過早轉譯終止來改善之無意義突變介導之癲癇疾病類型的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。

在某些實施例中，向個體投與有效量之1,2,4-噁二唑苯甲酸在患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者體內引起以下功效中之一者、兩者或多於兩者：(1)預防無意義突變介導之癲癇疾病之發作、發展及/或進展；(2)預 防與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多種症狀的發作、發展及/或進展；(3)減少無意義突變介導之癲癇疾病之持續時間及/或嚴重性；(4)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之症狀之數目；(5)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多種症狀的持續時間；(6)減少與無意義突變介導之癲癇疾病相關之一或多種症狀的嚴重性；且(7)提高該個體之生活品質。

在某些實施例中，如本文中章節6所描述(見下文)，向個體投與有效量之1,2,4-噁二唑苯甲酸在患有無意義突變介導之癲癇疾病的患者體內引起以下功效中之一者、兩者或多於兩者：(1)減少癲癇發作自基線之頻率，例如痙攣性癲癇發作、跌落癲癇發作、運動癲癇發作、強直性痙攣性癲癇發作、半痙攣性癲癇發作、跌落發作、強直性癲癇發作、病灶性運動癲癇發作及肌痙攣癲癇發作；(2)減少較小癲癇發作類型之頻率，例如肌痙攣癲癇發作及凝視(失神或複合部分)癲癇發作；(3)提高認知、運動、行為功能及/或生活品質；(4)減少持續性癲癇(被定義為痙攣持續超過10分鐘)發作之數目；(5)減少使用急救藥物次數；且(6)減少急診室就診/住院治療次數。

待根據本文所描述之方法治療的無意義突變介導之癲癇疾病包括(但不限於)德拉韋症候群(亦被稱作嬰兒期之嚴重肌痙攣性癲癇(SMEI))、CDKL5、發熱性癲癇發作(FS)、伴有發熱性癲癇發作增強版之全身性癲癇(GEFS+)、家族顳葉癲癇、難治性兒童癲癇、良性家族新生嬰兒癲癇發作(BFNIS)、良性家族新生癲癇發作(BFNIS)、青年期肌痙攣癲癇(JME)、兒童失神癲癇(CAE)、常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)、隱原性全身性癲癇(CGE)、隱原性病灶性癲癇(CFE)、家族 性病灶性癲癇、多灶性家族性病灶性癲癇(FFEVF)、家族性中間顳葉癲癇(FMTLE)、常染色體顯性側顳葉癲癇(ADLTE)、肌痙攣不定向癲癇(MAE)、嬰兒期之嚴重特發性全身性癲癇(SIGEI)、嬰兒痙攣(IS)，及早發性癲癇性腦病(EOEE)。在某些實施例中，待根據本文所描述之方法治療之患者患有耐藥性癲癇。

無意義突變介導之癲癇疾病之症狀包括痙攣性癲癇發作、跌落癲癇發作、全身性單側(一側)痙攣性癲癇發作或全身性強直痙攣性(大發作)癲癇發作，表徵為無意識、痙攣及肌肉僵硬；失神癲癇發作，表徵為較短意識缺失；全身性肌痙攣癲癇發作，表徵為通常在身體兩側上之偶發性肌肉抽搐；全身性痙攣性癲癇發作，表徵為包括身體兩側同時反覆的、節律性抽搐；全身性強直性癲癇發作，表徵為肌肉之硬挺；全身失張性癲癇發作，表徵為尤其在手臂及腿部中之突然且一般肌肉張力的缺失，，其通常引起跌倒；單純運動肌部分癲癇發作，表徵為意識、抽搐、肌肉僵硬、痙攣、頭部轉動；單純感覺部分癲癇發作，表徵為影響視覺、聽覺、嗅覺味覺或觸覺之意識及不尋常的感覺；單純心理部分癲癇發作，表徵為意識及記憶或情感干擾；複合部分癲癇發作(病灶性認知障礙癲癇發作)，表徵為意識及自動障礙，諸如咂嘴、咀嚼、煩躁、行走及其他反覆的、非自主但協調之動作；具有繼發全身性之部分癲癇發作，表徵為意識保護隨後發展為意識缺失及抽搐；癲癇意外猝死(SUDEP)；及夜間癲癇發作。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病由一或多個基因之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生，該等基因包括(但不限於)SCN1A、CDKL5、SCN2A、GABRG2、DEPDC5及NAPB。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病係由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變產生。在某些實施例中，SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變為W192X、R222X、R568X、R701X、R854X、K1017X、W1261X、R1213X、W1408X、W952X、W1284XS219fsX275、K1100fsX1107、L1670fsX1107及/或S1846fsX1856。在某些實施例中，由SCN1A之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生且根據本發明之方法治療的無意義突變介導之癲癇疾病為德拉韋症候群，亦被稱作嬰兒期之嚴重肌痙攣性癲癇(SMEI)。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的W192X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的R222X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的R568X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的R701X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的R854X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的L1017X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的W1261X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的R1213X 無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的W1408X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的W952X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的W1284X無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的S219fsX275無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的K1100fsX1107無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的L1670fsX1107無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因中的S1846fsX1856無意義突變產生之德拉韋症候群的患者。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變為R59X、R550X、Q834X、R79X、Q118X、R134X、L142X、Q347X、R559X及/或R970X。在某些實施例中，由CDKL5之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生且根據本發明之方法治療的無意義突變介導之癲癇疾病為CDKL5。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R59X無意義突變產生之CDKL5為 根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R550X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的Q834X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R79X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的Q118X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R134X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的L142X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的Q347X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R559X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R970X無意義突變產生之CDKL5為根據本發明之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R59X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的 R550X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的Q834X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R79X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的Q118X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R134X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的L142X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的Q347X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R559X無意義突變產生之CDKL5的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因中的R970X無意義突變產生之CDKL5的患者。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病係由SCN2A基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變產生。在某些實施例中，SCN2A基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變為R102X。在某些實施例中，由SCN2A之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生且根據本發明之方法治療之無意義突變介導之癲癇疾病為難治性兒童癲癇。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由SCN2A基因之一個或兩個對偶基因中的R102X無意義突變產生之難治性兒 童癲癇的患者。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變為R136X、W429X、Q40X、Q390X、Q1X、Q351X、W390X及/或Y444Mfs51X。在某些實施例中，由GABRG2之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生且根據本發明之方法治療的無意義突變介導之癲癇疾病為伴有發熱性癲癇發作增強版之全身性癲癇(GEFS+)、德拉韋症候群或發熱性癲癇發作(FS)。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的R136X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的W429X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的Q40X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的Q390X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的Q1X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的Q351X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的W390X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患 者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因中的Y444Mfs51X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病係由DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變產生。在某些實施例中，DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變為R555X及/或Y306X。在某些實施例中，由DEPDC5之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生且根據本發明之方法治療之無意義突變介導之癲癇疾病為家族性病灶性癲癇、多灶性家族性病灶性癲癇(FFEVF)、家族性中間顳葉癲癇(FMTLE)或常染色體顯性側顳葉癲癇(ADLTE)。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因中的R555X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因中的Y306X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。

在一些實施例中，根據本文所描述之方法所治療的無意義突變介導之癲癇疾病係由NAPB基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變產生。在某些實施例中，在NAPB基因之一個或兩個對偶基因中的一或多個無意義突變為S160X。在某些實施例中，由NAPB之一個或兩個對偶基因中的無意義突變產生且根據本發明之方法治療之無意義突變介導之癲癇疾病為早發性癲癇性腦病(EOEE)。在一些實施例中，根據本發明之方法治療患有由NAPB基因之一個或兩個對偶基因中的S160X無意義突變產生之無意義突變介導之癲癇疾病的患者。

本文進一步提供用於藉由調節過早轉譯終止來治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病之症狀的方法，該等方法包含向具有能夠藉由調節過早轉譯終止來改善之無意義突變介導之癲癇疾病之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制CDKL5相關之癲癇的方法，該等方法包含向患有CDKL5相關之癲癇的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制CDKL5相關之癲癇之症狀的方法，該等方法包含向具有CDKL5相關之癲癇之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之R59X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之R550X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之Q834X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之R79X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之Q118X無意義突變產生。在某些 實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之R134X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之L142X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之Q347X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之R559X無意義突變產生。在某些實施例中，CDKL5相關之癲癇係由CDKL5基因之一個或兩個對偶基因上之R970X無意義突變產生。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制SCN1A相關之癲癇的方法，該等方法包含向患有SCN1A相關之癲癇的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制SCN1A相關之癲癇之症狀的方法，該等方法包含向具有SCN1A相關之癲癇之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，SCN1A相關之癲癇係由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制諸如德拉韋症候群之SCN1A相關之癲癇的方法。本文亦提供用於治療、預防、改善或控制德拉韋症候群之方法，該等方法包含向患有德拉韋症候群之患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦 形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制德拉韋症候群之症狀的方法，該等方法包含向具有德拉韋症候群之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，德拉韋症候群係由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。在某些實施例中，德拉韋症候群係由SCN1A基因之一個或兩個對偶基因上之W192X無意義突變產生。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制SCN2A相關之癲癇的方法，該等方法包含向患有SCN2A相關之癲癇的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制SCN2A相關之癲癇之症狀的方法，該等方法包含向具有SCN2A相關之癲癇之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，SCN2A相關之癲癇係由SCN2A基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。在某些實施例中，SCN2A相關之癲癇係由SCN2A基因之一個或兩個對偶基因上之R102X無意義突變產生。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制GABRG2相關之癲癇的方法，該等方法包含向患有GABRG2相關之癲癇的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制GABRG2相關之癲癇之症 狀的方法，該等方法包含向具有GABRG2相關之癲癇之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之R136X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之W429X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之Q40X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之Q390X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之Q1X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之Q351X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之W390X無意義突變產生。在某些實施例中，GABRG2相關之癲癇係由GABRG2基因之一個或兩個對偶基因上之Y444Mfs51X無意義突變產生。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制DEPDC5相關之癲癇的方法，該等方法包含向患有DEPDC5相關之癲癇的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制DEPDC5相關之癲癇之症狀的方法，該等方法包含向具有DEPDC5相關之癲癇之症狀的患者投與有效量 之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，DEPDC5相關之癲癇係由DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。在某些實施例中，DEPDC5相關之癲癇係由DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因上之R555X無意義突變產生。在某些實施例中，DEPDC5相關之癲癇係由DEPDC5基因之一個或兩個對偶基因上之Y306X無意義突變產生。

本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制NAPB相關之癲癇的方法，該等方法包含向患有NAPB相關之癲癇的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。本文進一步提供用於治療、預防、改善或控制NAPB相關之癲癇之症狀的方法，該等方法包含向具有NAPB相關之癲癇之症狀的患者投與有效量之如本文所提供之醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。在某些實施例中，NAPB相關之癲癇係由NAPB基因之一個或兩個對偶基因上之某些突變產生。在某些實施例中，NAPB相關之癲癇係由NAPB基因之一個或兩個對偶基因上之S160X無意義突變產生。

本文亦提供針對無意義突變之存在篩檢患有無意義突變介導之癲癇疾病或具有一或多種無意義突變介導之癲癇疾病之症狀之個體的方法，且在鑑別出無意義突變時，可向患者投與本文所提供之有效量之醫藥組合物以預防疾病或其症狀之發作、復發、擴散或惡化，該醫藥組合物包含有效量之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽的。針對無意義 突變之存在篩檢個體的方法包括自患者獲得之樣本的全外顯子組測序。在某些實施例中，已經由篩檢確定個體具有無意義突變。在某些實施例中，已經由篩檢確定患者所具有之過早終止密碼子(亦即UAA、UGA或UAG)。

在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者如本文在章節6處描述(見下文)。

在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者為兩歲。在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者大於兩歲。在某些實施例中，根據本文所描述之方法治療之患者小於十二歲。在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者為十二歲。在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者為兩歲至十二歲。

在某些實施例中，已診斷出根據本文所提供之方法治療之患者在SCN1A缺乏症(特定言之，德拉韋症候群)之一或多個對偶基因中具有無意義突變。在某些實施例中，已診斷出根據本文所提供之方法治療之患者在CDKL5缺乏症之一或多個對偶基因中具有無意義突變。在某些實施例中，已診斷出根據本文所提供之方法治療之患者在SCN2A缺乏症之一或多個對偶基因中具有無意義突變。在某些實施例中，已診斷出根據本文所提供之方法治療之患者在GABRG2缺乏症之一或多個對偶基因中具有無意義突變。在某些實施例中，已診斷出根據本文所提供之方法治療之患者在DEPDC5缺乏症之一或多個對偶基因中具有無意義突變。在某些實施例中，已診斷出根據本文所提供之方法治療之患者在NAPB缺乏症之一或多個對偶基因中具有無意義突變。

在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者患有耐藥性癲 癇。在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者用一或多種抗癲癇藥物治療難治癒。在某些實施例中，根據本文所提供之方法治療之患者用以下抗癲癇藥物中之一或多者治療難治癒：丙戊酸、雙丙戊酸鈉、苯妥英(Phenytoin)、普里米酮(Primidone)、苯巴比妥(Phenobarbital)、卡馬西平(Carbamazepine)、地西泮(Diazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、乙琥胺(Ethosuximide)、艾司利卡西平(Eslicarbazepine)、非吧嗎特(Felbamate)、派拉帕尼(Perampanel)、硫加賓(Tiagabine)、托吡酯(Topiramate)、左乙拉西坦(Levetiracetam)及/或拉莫三嗪(Lamotrigine)。

在某些實施例中，本文所提供之方法包含根據配方1X、1X、2X在24小時時段內以三次給藥之方式投與如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物，其中X為活性劑之特定劑量(例如，2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg)。在一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以約1mg/kg至約3mg/kg(例如，約2mg/kg)、約3mg/kg至約7mg/kg(例如，約5mg/kg)、約6mg/kg至約10mg/kg(例如，約8mg/kg)、約7mg/kg至約13mg/kg(例如，約10mg/kg)、約13mg/kg至約17mg/kg(例如，約15mg/kg)或約18mg/kg至約22mg/kg(例如，約20mg/kg)的如本文所提供之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之劑量持續複數個24小時時段每24小時時段連續投與三次，持續複數個24小時時段(包括(但不限於)數天、數週、月或數年)。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-2-(氟基-苯基)- [1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以約5mg/kg至約9mg/kg(例如，約7mg/kg)、約5mg/kg至約9mg/kg(例如，約7mg/kg)及12mg/kg至約16mg/kg(例如，約14mg/kg)的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數週、數月或數年。在一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以約8mg/kg至約12mg/kg(例如，約10mg/kg)、約8mg/kg至約12mg/kg(例如，約10mg/kg)及約18mg/kg至約22mg/kg(例如，約20mg/kg)的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以約18mg/kg至約22mg/kg(例如，約20mg/kg)、約18mg/kg至約22mg/kg(例如，約20mg/kg)及約38mg/kg至約42mg/kg(例如，約40mg/kg)的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三次。

在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以2mg/kg、2mg/kg及4mg/kg的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三 次。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨2mg/kg、中午2mg/kg及夜晚4mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在又一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨2mg/kg、中午2mg/kg及夜晚4mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續12週。

在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以5mg/kg、5mg/kg及10mg/kg的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三次。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨5mg/kg、中午5mg/kg及夜晚10mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在又一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨5mg/kg、中午5mg/kg及夜晚10mg/kg之劑量每24小時連續投與三次，持續12週。

在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4] 噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以8mg/kg、8mg/kg及16mg/kg的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三次。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨8mg/kg、中午8mg/kg及夜晚16mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在又一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨8mg/kg、中午8mg/kg及夜晚16mg/kg之劑量每24小時連續投與三次，持續12週。

在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以10mg/kg、10mg/kg及20mg/kg的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三次。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨10mg/kg、中午10mg/kg及夜晚20mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在又一特定實施例 中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨10mg/kg、中午10mg/kg及夜晚20mg/kg之劑量每24小時連續投與三次，持續12週。

在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以15mg/kg、15mg/kg及30mg/kg的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三次。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨15mg/kg、中午15mg/kg及夜晚30mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在又一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨15mg/kg、中午15mg/kg及夜晚30mg/kg之劑量每24小時連續投與三次，持續12週。

在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以20mg/kg、20mg/kg及40mg/kg的活性劑之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在投與活性劑之各24小時時段中，較佳以大約6小時、6小時及12小時間隔(例如在早餐之後的 約7：00 AM、在午餐之後的約1：00 PM及在晚餐之後的約7：00 PM)投與三次。在另一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨20mg/kg、中午20mg/kg及夜晚40mg/kg之劑量每24小時時段連續投與三次，持續數天、數週、數月或數年。在又一特定實施例中，如本文所提供之包含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的醫藥組合物以早晨20mg/kg、中午20mg/kg及夜晚40mg/kg之劑量每24小時連續投與三次，持續12週。

在特定實施例中，根據本文章節6中所提供之治療方案向患者投與本文所提供之醫藥組合物(見下文)。

化合物1治療功效遵循鐘形劑量-反應曲線，其中在特定範圍內達成且維持某一穩態血漿濃度產生最大活性。因此，咸信個別患者可能需要特定給藥量(亦即1X、1X、2X，其中X為特定劑量，諸如2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg)以獲得化合物1之治療上有效之血漿濃度。

在某些實施例中，本文所提供之方法包含維持患者體內大於約0.1mg/mL、約0.5mg/mL、約2mg/mL、約5mg/mL、約10mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約100mg/mL、約150mg/mL、約200mg/mL、約250mg/mL或約500mg/mL之化合物1之血漿濃度至少約2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、6小時、8小時、12小時或24小時或更長。可(例如)藉由高效液相層析(HPLC)量測血漿中之化合物1之含量。

在另一實施例中，本文所提供之方法包含維持患者體內約0.1mg/mL至約500mg/m、L約2mg/mL至約40mg/mL、約2mg/mL至約20mg/m、L約2mg/mL至約10mg/mL或約10mg/mL至約20mg/mL之化合物1之血漿濃度至少約2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、56小時、8小時、12小時或24小時或更長。

在一些實施例中，化合物1與至少一種其他治療劑組合投與。在一些實施例中，其他治療劑在投與化合物1之前、在投與化合物1之後、與投與化合物1同時投與或與其組合投與。在一些實施例中，其他治療劑為拉羅尼酶(laronidase)(更特定言之α-L-艾杜糖醛酸酶(α-L-iduronidase))及/或一或多種抗組胺。

在某些實施例中，化合物1與一或多種治療劑組合使用以治療無意義突變介導之癲癇疾病。在一特定實施例中，與本文所提供之化合物1或醫藥組合物組合用以治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病之一或多種治療劑為一或多種抗痙攣藥物。在一特定實施例中，與本文所提供之化合物1或醫藥組合物組合用以治療、預防、改善或控制無意義突變介導之癲癇疾病之一或多種治療劑為丙戊酸、雙丙戊酸鈉、苯妥英、普里米酮、苯巴比妥、卡馬西平、地西泮、氯硝西泮、乙琥胺、艾司利卡西平、非吧嗎特、派拉帕尼、硫加賓、托吡酯、左乙拉西坦及/或拉莫三嗪。

應理解，向有需要之患者投與的醫藥組合物或活性劑之量基於或可基於相關患者之實際體重或相關患者群之平均體重(例如男性或女性，包括成人及兒童)計算。

2.實例 2.1.阿塔魯倫促進SCN1A及CDKL5 mRNA序列中之濃度依賴型連讀過早終止密碼子

在過早終止密碼子存在於SCN1A及CDKL5 mRNA序列中時，產生螢光素酶報導基因構築體以評估化合物之連讀活性。圖1為用於監測SCN1A無意義突變W192X(UAG過早終止)之連讀活性之報導基因構築體的示意圖。圖2為用於監測CDKL5無意義突變R59X(UGA過早終止)之連讀活性之報導基因構築體的示意圖。圖3為用於監測CDKL5無意義突變R550X(UGA過早終止)之連讀活性之報導基因構築體的示意圖。在該等構築體中之每一者中，藉由胺基端處之3XHA抗原決定基標記及C端處之FLAG抗原決定基標記側接螢光素酶報導基因。將來自TPI基因之內含子插入螢光素酶基因中。將來自含有疾病相關之無意義突變的SCN1A(參見圖1)及CDKL5(參見圖2及圖3)之序列框內引入報導基因序列以使得在過早終止密碼子處連讀而引起產生功能性螢光素酶蛋白質。

藉由構築體SCN1A-Trp192x(圖1)、構築體CDKL5-R59X(圖2)或構築體CDKL5-R550X(圖3)轉染293H細胞。藉由溶劑(DMSO)或3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸(阿塔魯倫)(遞減濃度，起始為3uM)處理該等細胞24小時。阿塔魯倫促進該等構築體之每一者中之過早終止密碼子處的連讀之能力經量測及報告為相對光單位(y軸)。結果展示於圖4(SCN1A)及圖5(CDKL5)中。該等結果證實阿塔魯倫促進來自SCN1A及CDKL5 mRNA之序列中所插入之過早終止密碼子的濃度依賴型連讀。

2.2.用於針對具有無意義突變CDKL5或德拉韋症候群之患者中的耐藥性癲癇之阿塔魯倫之階段2隨機、雙盲安慰劑對照交叉安全性及耐受性研究的方案

此實例描述用於人類調研研究之臨床研究方案。根據該方案、美國(US)政府研究法規及優良臨床實驗規範(GCP)之適用國際標準及制度研究政策及程序實施此研究。參見下表1以獲得臨床方案之大綱。參見下表2以獲得縮寫清單。

2.2.1.阿塔魯倫

供此研究中使用之阿塔魯倫(3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸)呈封裝於防止兒童開啟之鋁箔包裝或藥囊中之懸浮液的白色至灰白色散劑/顆粒劑的形式。各封包或藥囊含有為全部調配物重量之25%的125mg、250mg或1000mg原料藥。

2.2.1.1.安慰劑

用於安慰劑對照之臨床研究的安慰劑經提供為懸浮液之白色至灰白色散劑/顆粒劑。將安慰劑散劑/顆粒劑提供於匹配活性藥品之填充重量的包裝或藥囊中，該活性藥品含有125mg、250mg或1000mg原料藥。除了藉由添加填充劑(微晶纖維素)及增大量之甘露醇來代替阿塔魯倫外，安慰劑類似於有效產品，其一起包含約50%散劑/顆粒劑。

2.2.2.研究設計

互換設計通常在統計學上有效且因此需要較少個體。另外，因為各互換患者充當他或她的自身對照所以降低了混雜共變量之影響。12週治療時段提供充足的時間以分析患者之癲癇發作活動及QOL的變化同時仍允許適當的監測患者。因為此患者群之治療選擇方案最少，所以認為此互換研究中之丟棄率為最低。

該研究為包括以下各者之階段2介入研究：篩檢(第4週至第0週/第1天)、治療期1(第0週/第1天至第12週)、清除期(第12週至第16週)、與治療期2互換(第16週至第28週)及隨訪(第28週至第32週)。

該研究設計展示於圖6中。事件之時間表提供於表3中。

2.2.2.1.藥物投與計劃

患者在各治療期期間接受12週阿塔魯倫或安慰劑。治療期1接著4週之清除期。基於阿塔魯倫PK及藥力學資料，將4週清除期視為消除任何阿塔魯倫藥物功效之合適時間長度。在清除期之後，患者互換以在治療期2期間接受相反治療。

●在治療期1期間接受阿塔魯倫之患者在治療期2期間接受安慰劑。

●在治療期1期間接受安慰劑之患者在治療期2期間接受阿塔魯倫。

每天3次(TID)投與研究藥物。投與劑量為：早晨10mg/kg、中午 10mg/kg及夜晚20mg/kg。

在基線基於患者之體重給藥。在每一次臨床問診時評定體重。若患者之體重自基線之改變10%，則可重新計算實際劑量。

在臨床中投與第一劑量研究藥物且記錄投與日期及時間。在各治療期結束時，在臨床問診之前的夜晚(亦即，在第6次問診/第12週之前的夜間[治療期1之結束]及第18次問診/第28週之前的夜間[治療期2之結束])給予最後一劑研究藥物。

2.2.2.2.研究風險及效益 2.2.2.2.1.研究藥物之風險

在整個研究中密切地監測所有患者之不良事件。

阿塔魯倫為CYP2C9及CYP2C8之弱抑制劑。尚未實施阿塔魯倫與CYP2C8及CYP2C9受質之間的臨床藥物相互作用研究。阿塔魯倫具有提高主要由CYP2C8或CYP2C9代謝之藥物的血漿濃度的潛能，包括具有狹窄治療指數之藥物，彼等為CYP2C8或CYP2C9之受質。其他相伴AEDs及由此等酶系統代謝之其他藥物濃度之功效未知，但其可提高彼等導致潛在毒性的濃度。因此，在基線及在各治療期內之第一次阿塔魯倫給藥之後的4週(亦即，第4次問診/第4週及第14次問診/第20週)量測AED血漿濃度。可按需要基於毒性之徵象及症狀及/或藥物濃度之改變來調整AEDs。

2.2.3.研究目標

此研究之主要目標為：

●表徵阿塔魯倫在患有由無意義突變產生之CDKL5相關癲癇或SCN1A相關癲癇(諸如德拉韋症候群)的患者體內之安全概況。

此研究之次要目標為：

●在對患有由無意義突變產生之CDKL5相關癲癇或SCN1A相關癲癇(諸如德拉韋症候群)的患者進行阿塔魯倫治療之後，評估自基線痙攣性癲癇發作及/或跌落癲癇發作頻率的變化

●在對患有由無意義突變產生之CDKL5相關癲癇或SCN1A相關癲癇(諸如德拉韋症候群)的患者進行阿塔魯倫治療之後，測定較小癲癇發作類型(失神、肌痙攣、複合部分/病灶性認知障礙)之改變。

此研究之探索性目標為：

●在對患有由無意義突變產生之CDKL5相關癲癇或SCN1A相關癲癇(諸如德拉韋症候群)的患者進行阿塔魯倫治療之後，評估在認知、運動及行為功能以及生活品質(QOL)中自基線之改變。

2.2.4.終點 2.2.4.1.主要終點

此研究之主要研究終點為：

●由與任何不良事件或嚴重不良事件(SAE)之研究藥物的類型、頻率、嚴重性、時序及關係表徵之阿塔魯倫的整個安全概況；身體檢查中之改變、實驗室試驗結果及由於不良事件或SAE之藥物中斷。

2.2.4.2.次要終點

研究之次要終點如下：

●癲癇發作頻率自基線之改變。待計數之運動癲癇發作為強直性痙攣性癲癇發作、半痙攣性癲癇發作、跌落發作、強直性癲癇發作及病灶性運動癲癇發作。

●亦已評估在肌痙攣癲癇發作上之效應(亦即，持續或消失)。

●在基線期間及在基線問診之後的各4週收集資料以確定以下中之改 變：

○持續性癲癇事件(被定義為痙攣持續>10分鐘)之數目

○使用急救藥物之數目

○急診室就診/住院治療之數目

2.2.4.3.探索性終點

探索性終點包括：

●較小癲癇發作類型中之改變：

○肌痙攣癲癇發作之數目

○凝視(失神或複合部分)癲癇發作之數目

此外，使用以下儀器評定癲癇之嚴重性、認知及運動量表、QOL及安全性及耐受性：

1.使用兒童行為評估系統：第三版(Sabaz等人，Epilepsy Behav.2003年，4(6)：680-91)評定人格及行為之臨床及自適應性量測

2.如藉由學前語言量表第四版(PSL-4)(Zimmerman等人，2002年)所量測之語言技能

3.如藉由文蘭自適應行為量表(Vineland Adaptive Behavior Scales)第二版(VABS-II)(Sparrow等人，2005年)所量測之行為功能之自適應位準

4.如藉由兒童期癲癇之生活品質(QOLCE)(Sabaz等人，Epilepsy Behav.2003年，4(6)：680-91)評定生活品質

2.2.4.4.包含停藥

針對此研究所選擇之患者必須符合以下標準：

1.在第0週(簽署知情同意書之時間)年齡2歲且12歲，男性或女 性

2.藉由醫療記錄、遺傳性試驗及以下臨床特徵證明在SCN1A缺乏症(詳言之，德拉韋症候群)或CDKL5缺乏症之1個對偶基因中診斷無意義突變之資料

a.儘管以治療性劑量適當試驗2種或更多種AED，但未能控制癲癇發作

3.在篩檢問診之前以穩定劑量之1至3種基線AED持續最少4週

a.在登記之前，迷走神經神經刺激劑(VNS)、生酮飲食及經改良之阿氏飲食不計入此限制但須維持3個月不變

4.在篩檢問診之前，VNS必須以穩定配置持續最少3個月

5.在篩檢問診之前，若處於生酮飲食及經改良之阿氏飲食，則必須以穩定比例持續最少3個月

6.必須在執行任何研究程序之前得到自患者或患者之法定代表人獲得之書面同意

7.在隨機分組之前歷經4週日記篩檢最少6次具有持續時間>3秒之痙攣性或跌落癲癇發作

2.2.4.5.排除標準

若符合以下排除標準中之任一者，則不能將患者包括於該研究中：

1.患者小於2歲或大於12歲

2.與除SCN1A缺乏症(詳言之，德拉韋症候群)或CDKL5缺乏症外的遺傳性病症相關之癲癇

3.患者患有不為無意義突變之SCN1A(德拉韋)或CDKL5遺傳性突變

4.在登記(基本問診)之前，已在過去12個月內開始菲爾胺酯製劑(Felbatol)投與

5.在登記(基線問診)之前，當前正參與或在過去30天已參與臨床試驗之患者

6.在研究員之觀點中，可不利地影響患者之安全的先前或持續醫學病狀(例如，伴隨疾病、精神病症)、病史、實體結果或實驗室異常使得將不可能完成研究藥物投與或隨訪之療程或可削弱對研究結果之評定。

2.2.4.6.患者招募及篩檢

招募八個無意義突變SCN1A(德拉韋症候群)患者及8個無意義突變CDKL5患者用於主要研究員(PI)或副研究員之臨床實踐之研究。在例行問診期間，若將意欲參與該研究，詢問符合該研究之標準的患者/父母/法定監護人，其是否將參與研究。將年齡為2歲與12歲之間的任何種族之男性或女性患者納入評定。在例行問診期間，研究員告知各前瞻性患者/父母/法定監護人研究之性質，闡釋潛在風險及研究相關程序。若患者/父母/法定監護人同意，在開始任何研究程序之前將知情同意文檔給與其以閱讀並簽署。僅在該研究中所列出之PI、副研究員及其他研究人員可使用患者資訊。一旦研究患者/父母/法定監護人已簽署知情同意，則可開始篩檢程序。

2.2.4.7.隨機分組

在患者已完成必需篩檢評定且已由研究員確認符合條件之後，可將患者隨機分組進入研究。

登記十六個患者(8個具有CDKL5無意義突變且8個具有SCN1A無意義突變)。在各病症群組內，在治療期1期間以1：1比率將患者隨機分至2個 可能治療分配中之1者：

●安慰劑

●阿塔魯倫(每天10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)

2.2.4.8.盲法

藉由使用在形態、口味、氣味、包裝、標記及投與時間表方面與活性藥物匹配之安慰劑來隱藏該等治療之標識。若在臨時DMC審查時且在研究之總結時由DMC要求，則僅在研究完成之前在患者緊急情況下出現揭盲。除緊急揭盲之外，將不告知個別患者、父母/照護者及現場人員隨機治療任務，直至揭露整個阿塔魯倫臨床研發方案之此資料的蘊涵已藉由研究員判定。

2.2.5.患者之早期停藥 2.2.5.1.何時且如何對患者停藥

若患者或患者之法定監護人或研究員感覺其不處於患者之最佳繼續狀態，則可在任何時間對患者停止研究藥物。以下為研究停藥之可能原因清單：

1.父母/監護人同意停藥。

2.患者不適應研究程序。

3.方案違規要求停止研究用藥。

4.嚴重不良事件，包括顯著毒性(諸如嚴重認知或行為毒性)、肝及腎功能減弱或血細胞生成減弱。

5.不歸因於其他已知刺激性因素之癲癇發作惡化。

6.與伴隨AED療法相互作用產生不可接受之毒性。避免藥物療法調整(若可能)且由研究員酌情處理可需要個體退出研究。

若患者必須停止研究藥物，則基於反應類型及/或停藥原因確定停止研究藥物之方法。舉例而言，若患者經歷快速進展型皮疹，則其將導致突然中止研究藥物，但若患者經歷過度疲勞則可將研究藥物逐漸減少。在患者及/或患者之父母/法定監護人與醫師之間進行中止方法之論述。

2.2.5.2.對於患者停藥之資料收集及隨訪

對於所有退出研究之患者，在最後一次劑量之研究藥物之後存在一次最終的4週問診。若在4次電話呼叫患者/父母/法定監護人之後無法聯絡患者/父母/法定監護人，則將經鑑定之書信傳送至患者/父母/法定監護人。

2.2.6.研究藥物 2.2.6.1.阿塔魯倫

阿塔魯倫經提供為用於口服懸浮液之白色至灰白色散劑/顆粒劑。在當前良好作業規範(cGMP)條件下製造原料藥及藥物產品。調配物包括基質及懸浮劑、界面活性劑及輔助製造程序之各種賦形劑。將用於口服懸浮液之散劑/顆粒劑封裝於鋁箔、防止兒童開啟之藥囊(封包)中且以含有125mg、250mg或1000mg活性藥物物質之劑量濃度供應。所有賦形劑已經試驗為醫藥或食品級且普遍認為為安全的。

2.2.6.2.安慰劑

提供白色至灰白色散劑/顆粒劑安慰劑調配物用於口服懸浮液。已在cGMP條件下製造安慰劑調配物。乾粉/顆粒劑及藥物之液體懸浮液在形態、氣味及口味上匹配有效調配物。安慰劑調配物含有類似於有效產品中使用之彼等的賦形劑。將安慰劑封裝於匹配125mg、250mg及1000mg劑量濃度之活性藥物藥囊中之每一者的相同鋁箔防止兒童開啟之藥囊(包 裝)中。

2.2.6.3.藥物套組

提供藥物套組，其中之每一者含有該等劑量濃度中之一者的65個小包或藥囊(125mg、250mg或1000mg或匹配安慰劑)。

2.2.6.4.治療方案

患者在各治療期期間接受12週盲化阿塔魯倫或安慰劑。各患者以基於其按公斤計之體重的劑量開始。應以10mg/kg、10mg/kg及20mg/kg(分別對應早晨、中午及夜晚)之TID方式投與研究藥物。根據125mg、250mg及1000mg箔封包或藥囊投與給藥。

在基線內基於患者之體重給藥。在每一次臨床問診時評定體重。若患者之體重自基線之改變>10%，則可重新計算實際劑量。

在臨床中投與研究藥物之第一次劑量且記錄投與日期及時間。在各治療期結束時，在臨床問診之前的夜晚(亦即，在第6次問診/第12週之前的夜間[治療期1之結束]及第18次問診/第28週之前的夜間[治療期2之結束])進行研究藥物之最後一次給藥。

應在用餐之前或之後約30分鐘內實施每一次給藥。用於給藥之時間間隔在早晨與中午給藥之間應為約6小時(±1小時)、在中午與夜晚給藥之間為約6小時(±1小時)且在夜晚給藥與第二天早晨給藥之間為約12小時(±1小時)。

2.2.6.5.用於延緩給藥之說明

研究藥物(盲化阿塔魯倫或安慰劑)投與上延緩給藥應遵循以下指導原則：

●若給藥研究藥物經延遲1小時，則應與後續給藥方案不變地實施 計劃給藥；

●若研究藥物給藥經延遲>1小時但4小時，則應實施計劃給藥；然而，用於該天之所有將來劑量將以大致相對應的量往後移；

●若研究藥物給藥經延遲>4小時，則不實施該劑量給藥。研究藥物投與可繼續但不應實施錯過之劑量且不應改變後續研究藥物給藥之計劃時序。

2.2.6.6.研究藥物製備及儲存

應將研究藥物藥囊儲存於室溫下，遠離兒童接觸之地方直至復原之時刻且應僅在劑量製備時打開。各藥囊之全部內含物應與至少30mL(1盎司)液體(水、牛乳、果汁潘趣)或3湯匙半固體食物(優格或蘋果糊)混合。該等之全部內含物應與至少30mL(1盎司)液體(例如水、牛乳)或3湯匙半固體食物(優格、布丁(pudding)或蘋果糊)混合。所製備劑量應在投與之前很好地混合。液體或半固體食物之量可基於患者偏好增加。

最好在製備之後立即投與各製備之劑量。若保持冷藏(2℃至8℃)或在室溫下(15℃至30℃)保持3小時內，若在製備之24小時內不能消耗則應丟棄所製備之劑量。臨床工作人員以自用於各劑量之各套組獲得的特定數目之藥囊指導各患者或父母/照護者且提供關於藥物製劑之具體口服說明。此外，在施配藥物供應器時，向患者或父母/照護者提供具體的書面藥物混合及給藥說明。

2.2.6.7.將患者分配至治療組之方法

在患者不接受除現有背景AED療法外活性藥物療法的情況下，此干預研究含有安慰劑部分。根據盲化隨機化計劃表完成阿塔魯倫及安慰劑治療數目之分配。

隨機分組為減小偏差之公認的方法且考慮到在記錄治療功效時之最高標準的事件。使用置換區塊隨機化技術。此方法使得治療組相對於預定義之分層因素以及各組中患者之數目為均衡的。藉由有經驗之臨床研究組織(CRO)經由交互話音反應系統/交互組織反應系統(IVRS/IWRS)系統建立且執行，以最大化隨機化之整合性及安全性且確保適當的獲取研究性部位並方便使用。方法應足以阻止現場人員基於已知區塊大小做出關於治療分配之推斷。為了避免與非均衡隨機化相關之統計功率的缺失，規劃阿塔魯倫：安慰劑為1：1隨機化。

為最小化研究藥物致盲之潛在危害且減少無意中給藥錯誤或有意嘗試混合科內之活性藥物及安慰劑的可能性，(若出現該狀況)，則隨機分組系統相繼將登記之家族成員(例如，同胞)按登記之第一家族成員分配至相同治療組。對於此方法存在通過優先權[Ballard 2006]。

當患者在研究中經隨機分組且準備開始研究藥物時，PI或合格之指定人員分配適當量之盲化研究藥物且將其分配至患者及/或患者之父母/法定監護人。在保留預約之前論述且充分瞭解正確劑型投與之詳盡說明書。

2.2.6.8.患者順應性監測

研究組經由臨床評估及隨訪電子郵件或電話通話來評估且跟蹤順應研究藥物療法之患者。在每一個月臨床評估時可見該等患者，持續研究藥物療程之至多接下來的10個月，且在第一次給藥研究藥物之後的前兩週期間問診。根據PI自研究停藥與研究藥物療法顯著不順應之任何患者(<80%或>120%)。

2.2.6.9.先前及伴隨療法

在研究期間，包括藉由研究藥物投與之治療期期間，在基本問診之 前患者繼續其當前由1種至3種藥物穩定給藥至少4週而組成的AED療法。在基線問診時及在研究期間收集伴隨AED濃度以評定潛在的相互作用。若患者患有VNS，則在基線問診之前必須以穩定比例的配置持續最少4週。此外，若患者處於生酮飲食，則在基本問診之前必須已呈現穩定比例至少3個月。在研究器件准許所有伴隨AED；若在登記(基本)之前已以穩定劑量給藥12個月，則允許投與菲爾胺酯製劑。避免藥物調整(若可能)且在研究員酌情處理的情況下可要求個體退出研究。

2.2.6.10.儲存

將含有研究藥物之藥囊儲存於僅研究人員可進入之鎖閉房間中的受控室溫(約15℃至30℃)下。自代表性樣本可獲得之穩定性資料支援儲存於室溫下之藥物產品可使用48個月。可按需要監測該等臨床研究樣本或代表性樣本之穩定性以支援臨床研究。

2.2.6.11.研究藥物之分配

阿塔魯倫之給藥係基於患者體重之mg/kg且經調整以允許結合至多3種可用藥囊劑量濃度(125mg、250mg及/或1000mg)之給藥。藉由構成媒介構成且投與藥囊之全部內含物。研究藥物之供應係基於患者體重計算的且由PI或合格之指定人員提供。在分配之後在研究記錄中記下分佈至各研究患者之研究藥物藥囊的量。執行常規研究藥物調和以記錄指定之藥物及藥物剩餘。此調和記錄在藥物調和型式中且由研究組署名且署日期。

2.2.6.12.用藥過量之注意事項

對於經歷用藥過量(阿塔魯倫劑量>4倍此方案之所需總日劑量的投與[亦即，>160毫克/公斤/天])之任何患者，應建立任何症狀性副效應之觀測結果且應密切(按需要符合方案或更頻繁地)跟蹤生命徵象及生物化學參數 及血液參數。應開始適當之支持性控制以減輕不良效應。不明確建議亦不禁忌擱置獲得足夠的人類對藥物之體驗、胃灌洗之使用或誘發嘔吐。

2.2.7.事件時間表

將待記錄之資料類型及時序彙總於表3中。

2.2.7.1.篩檢、治療及隨訪階段

在臨床研究機構中執行研究之篩檢評估。研究參與者在各計劃之現場問診的早晨到診所報道且保留在診所中直至在已完成所有研究相關程序之後由研究員釋放且已指示患者關於藥物儲存、復原及投與。

在知情同意時開始至隨訪階段結束評定不良事件。

在最後一次給藥之後，患者必須返回至診所以持續4週的隨訪評定。

2.2.7.1.1.第1次問診(篩檢，在基線第2次問診之前的4週)

在例行問診期間，在基線第2次問診之前的4週進行篩檢問診(第1次問診)。如下進行篩檢程序：

●獲得書面知情同意。

●判定患者是否符合初級合格標準：

○收集人口統計資訊

○收集當前及相關病史

○鑑定所使用之伴隨藥物治療

○鑑別且確認穩定使用AED藥物

若患者符合初級合格標準，則執行以下評定：

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在坐立位置中執行

●身體檢查

●身高及體重

●抽取血液用於臨床實驗室評估：

○血液尿素氮(BUN)、全血球計數(CBC)、全面代謝嵌板(CMP)、肝功能試驗(LFT)

○可採用之血清HCG(僅收集樣本用於女性患者之生育潛能)

○血清病毒篩檢

●尿分析

●指示患者或患者之父母/法定監護人保存接下來4週之癲癇發作日記，包括以下資訊：

○癲癇發作類型、持續時間、強度

○存在或不存在發紺

○使用急救藥物

2.2.7.1.2.第2次問診(基線，第0週)

在4週篩檢階段之後，審查篩檢問診時所提供之日記卡且確認所有入選/排除標準。符合條件之患者完成如下之基線問診(第2次問診/第0週)：

●身體檢查

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●完成以下QOL評定：

○兒童行為評估系統

○學前語言量表

○文蘭自適應性行為量表

○QOLCE

●抽取血液用於臨床實驗室評估

○CBC、CMP、LFT、BUN、肌酐、血清HCG

○用於AED水準評定之血漿PK

●尿分析

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

○TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

○應在完成所有其他評定及在此問診時要求之程序 之後 臨床投與第 一次劑量之研究藥物

2.2.7.1.3.第3次問診(第2週)

患者返回至位點進行第3次問診。如下進行第3次問診之程序：

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

2.2.7.1.4.第4次問診(第4週)

患者返回至位點進行第4次問診。如下進行第4次問診之程序：

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●用於AED水準評定之抽血血漿PK

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

2.2.7.1.5.第6次問診(第8週)

患者返回至位點進行第6次問診。如下進行第6次問診之程序：

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

●TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

●提醒患者/父母/法定監護人在下一次臨床問診(第8次問診)之前，患者應在問診之前的夜晚服用其最後一次劑量之量之研究藥物。

2.2.7.1.6.第8次問診(第12週[開始4週清除期])

患者返回至位點進行第8次問診。如下進行第8次問診：

●身體檢查

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●完成以下QOL評定：

兒童行為評估系統

學前語言量表

文蘭自適應性行為量表

QOLCE

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●在此問診時不分配研究藥物。

2.2.7.1.7.治療期2-第10次問診(第16週[互換問診])

患者返回至位點進行第10次問診。患者互換且開始接受與在治療期1期間其接受之物質相對的盲化研究藥物(亦即，先前接受盲化阿塔魯倫之患者現接受安慰劑且先前接受安慰劑之患者現接受阿塔魯倫)。如下進行第10次問診：

●身體檢查

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●抽取血液用於臨床實驗室評估

CBC、CMP、LFT、BUN、肌酐、血清HCG

●尿分析

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

應在完成所有其他評定及在此問診時要求之程序之後臨床投與第一次劑量之研究藥物

2.2.7.1.8.第12次問診(第18週)

患者返回至位點進行第12次問診。如下進行第12次問診：

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

2.2.7.1.9.第14次問診(第20週)

患者返回至位點進行第14次問診。如下進行第14次問診：

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●用於AED水準評定之抽血血漿PK

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

2.2.7.1.10.第16次問診(第24週)

患者返回至位點進行第16次問診。如下進行第16次問診：

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●分配新的癲癇發作日記且審查完成之指示

●分配盲化研究藥物且審查投藥指示

TID給藥10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(早晨、中午、夜晚)

●提醒患者/父母/法定監護人在下一次臨床問診(第18次問診)之前，患者應在問診之前的夜晚服用其最後一次劑量之量之研究藥物。

2.2.7.1.11.第18次問診(第28週-研究結束問診[或較早終止問診])

患者返回至位點進行第18次問診。將此問診視為研究結束(EOS)問診且應針對所有患者完成。患者應在臨床問診之前的夜晚服用其最後一次劑量之之研究藥物。

此外，較早中斷研究之任何患者應完成此研究。如下進行第18次問診：

●身體檢查

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●收集癲癇發作日記及審查條目

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期間發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●完成以下QOL評定：

兒童行為評估系統

學前語言量表

文蘭自適應性行為量表

QOLCE

●抽取血液用於臨床實驗室評估

CBC、CMP、LFT、BUN、肌酐、血清HCG

●尿分析

●在此問診時不分配研究藥物。

2.2.7.1.12.第20次問診(第32週[隨訪問診])

患者返回至位點進行第20次問診。此問診應發生在最後一次劑量之研究藥物及EOS問診之後的4週。如下進行第20次問診：

●身體檢查

●身高及體重

●生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)：在患者已處於坐立位置3分鐘至5分鐘之後執行

●記錄因為持續問診發生之任何不良事件及在此問診期問發生之任何事件

●記錄伴隨藥物治療中之任何改變

●完成以下QOL評定：

兒童行為評估系統

學前語言量表

文蘭自適應性行為量表

QOLCE

●抽取血液用於臨床實驗室評估

CBC、CMP、LFT、BUN、肌酐、血清HCG

●尿分析

2.2.7.1.13.電話/電子郵件：第5、7、9、11、13、15、17及19次問診

詢問患者關於其研究藥物劑量以檢查順應性及其如何耐受該研究藥物。評定不良事件且解決患者可具有之任何問題。

在第7次問診及第17次問診之接觸期間，應提醒患者/父母/法定監護人最後一次劑量之研究藥物應在下一次臨床問診之前的夜晚服用且在臨床問診之早晨(亦即，第8次問診或第18次問診)不應服用研究藥物。

2.2.7.1.14.血清病毒篩檢

在篩檢時實施之試驗包括B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體及人類免疫不全病毒(HIV)。參考研究手冊用於收集、處理及運送資訊。

2.2.7.1.15.身體檢查

在第2次問診(基線)、第8次問診、第10次問診、第18週(EOS或較早終止)及隨訪篩檢時實施身體檢查(包括一般外觀、頭部、眼睛、耳朵、鼻、口、喉、心臟、甲狀腺、胸及肺、腹、四肢、神經肌肉系統、皮膚及淋巴結)。

在研究期間亦可按臨床上所指示在任何時刻進行身體檢查。

2.2.7.1.16.生命徵象

在各臨床問診時監測生命徵象(包括收縮性及舒張性血壓、放射狀脈搏率及體溫)。

2.2.7.1.17.身高及體重

在各臨床問診時量測身高(以cm計)。在各臨床問診時量測體重(以kg計)。

2.2.7.1.18.不良事件

在各安排之臨床問診時，開始篩檢時評定且記錄不良事件。若患者在安排當天未臨床問診，則要求由合格之位點人員電話呼叫患者以評定不良事件。此外，鼓勵個體/照護者報告在問診之間的時間間隔中之任何時刻的不良事件問題。

需要額外試驗及其他評估以確定異常結果之意義或病因或以監測在臨床上指示時獲得之不良事件的病程。在最後一次劑量之之研究藥物投與之後，不良事件跟隨患者持續至少28天，或直至任何藥物相關之不良事件及/或進行中之SAE已消退或變得穩定為止(以較遲者為準)。

2.2.7.1.19.伴隨性藥物治療

在各安排之臨床問診時收集且記錄伴隨性藥物治療資訊。記錄在研究之療程期間所使用之任何伴隨性藥物(處方或非處方)及供使用之原因。將關於時序、類型及量之資訊記錄於CRF中。

2.2.8.統計 2.2.8.1.樣品尺寸測定

此研究不用於統計試驗，此係因為主要目標為表徵在患有由無意義突變產生之CDKL5或SCN1A(德拉韋症候群)癲癇疾病的患者中之阿塔魯倫之安全概況。此研究包括十六(16)個患者(8個具有CDKL5無意義突變且8個具有SCN1A無意義突變[德拉韋症候群])。

2.2.8.2.隨機分組

登記十六個患者(8個具有CDKL5無意義突變且8個具有SCN1A無意義突變[德拉韋症候群])。在各病症群組內，在治療期1期間以1：1比率將患者隨機分至2個可能治療分配中之1者：

●安慰劑

●阿塔魯倫(每天10mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)

在完成治療期1及4週清除期之後，患者互換且開始接受與在治療期1期間其接受之物質相對的盲化研究藥物(亦即，先前接受盲化阿塔魯倫之患者現接受安慰劑且先前接受安慰劑之患者現接受阿塔魯倫)。

2.2.8.3.用於分析之群體

治療意願(ITT)群體-ITT群體含有所有隨機分組之患者。

2.2.8.4.功效終點定義 2.2.8.4.1.癲癇發作

基於以下之ILAE標準評定癲癇發作活動

●運動癲癇發作包括強直性痙攣性癲癇發作、半痙攣性癲癇發作、跌落發作、強直性癲癇發作及病灶性運動癲癇發作。

●凝視癲癇發作為失神癲癇發作或複合部分癲癇發作。

●肌痙攣癲癇發作為持續或消失癲癇發作。

●持續性癲癇之發作：痙攣性狀態持續長於10分鐘。

將癲癇發作/ER問診/住院治療之基線總數定義為在4週篩檢階段(第-4週至第0週(第1天))中癲癇發作/ER問診/住院治療之總數。

2.2.8.4.2.人格及行為之臨床及自適應性量測

使用兒童期中行為評定系統(第3版)製得人格及行為之臨床及自適應性量測的評定。此為藉由PI或臨床研究護士/協調員實施對行為及情感強度及弱點之量測的篩檢系統。

2.2.8.4.2.1.語言技能

藉由學前語言量表，第四版(PSL-4)量測語言技能(Zimmerman等人，2002年)評定用以評估幼兒之基礎通信及語言技能且由PI或臨床研究護士/協調員實施。

2.2.8.4.2.2.行為功能之自適應性水準

藉由Vineland自適應行為量表第二版本(VABS-II)量測行為功能之自適應水準(Sparrow等人，2005年)評定用以評估兒童適應為功能需求且符 合環境需求之實際、日常技能的能力。由PI或臨床研究護士/協調員實施評定。

2.2.8.4.2.3.生活品質

藉由QOLCE評定生活品質(Sabaz等人，Epilepsy Behav.2003年，4(6)：680-91)。此調查表用以評估與癲癇生活之此等兒童的QOL且分配至父母以完成。

2.2.8.5.統計分析

若該等事件之數目至少為5，則使用正態近似計算比例之信賴區間(CI)(若存在)。否則，提供使用準確方法之CI。除非另外規定，否則不存在CI用於安全性彙總。在各病症群組內分析彙總統計。使用統計分析系統(SAS^®)(第9.0版或更高版本)執行所有分析。

2.2.8.5.1.研究實施

列出並彙總所有方案偏差。

2.2.8.5.2.研究群體

將關於患者分配、人口資料、基線特徵及病史之頻率分佈或彙總統計製成表。

2.2.8.5.2.1.患者分配

將患者之分配(包括篩檢之患者數目、隨機分組之患者數目、接受至少一種劑量之研究藥物的隨機患者數目及過早地停止服用研究藥物之患者數目)製成表。

2.2.8.5.2.2.人口資料及基線特徵

藉由用於分類變量之連續變量及頻率分佈的方法及標準差以描述方式彙總患者之人口統計及基線特徵。基於所有隨機分組之患者(亦即，ITT 群體)進行彙總。

2.2.8.5.2.3.醫學病史及先前藥物治療

彙總醫學病史及先前藥物治療資訊。

2.2.8.6.暴露程度

將對阿塔魯倫治療暴露之程度定義為最後一次劑量日期減第一次劑量日期+1天。根據持續時間範圍(以天計)呈現頻率：28(4週)、29至56(4週至8週)、57至84(8週至12週)及>84(>12週)。亦顯示各類別以及平均持續時間中之患者數目。

2.2.8.6.1.停止研究療法

ITT群體用以彙總停止研究藥物以及過早終止研究藥物之原因。使用點估計及95% CI彙總停止研究藥物之患者比例。

2.2.8.6.2.治療順應性

藉由對未使用之報告研究藥物之分析來評定研究藥物順應性。此資訊用以描述及彙總病症群組及治療組之順應性。根據實際服用藥物相對於在研究期間應服用之量的百分比來評定順應性。

2.2.8.7.安全性分析

所有安全性表現係基於ITT群體及僅基於包括於所關注之分析階段中的資料。所有不良事件之清單亦基於在安排之分析時間點時的所有可用資料。SAE及AE彙總代表以下階段：

●直至第8次問診結束(第12週)

●直至第18次問診結束(第28週，EOS問診)

●第13週開始至第28週結束之間

在所關注之分析階段結束之後，亦提供彙總AE及SAE之發生率的額 外頻率表。藉由治療組彙總所有AE及SAE。亦以描述之方式彙總經標記之實驗室異常。對於AE或實驗室標記異常不進行統計試驗。

2.2.8.7.1.不良事件

將彙總資訊(患者治療之數目及百分數)製成表用於：

●TEAE，包括臨床及實驗室不良事件

●治療相關之不良事件

●TEAE強度

●治療相關之不良事件強度

●嚴重不良事件

●導致停止之不良事件

彙總由治療組呈現且由系統器官類別及較佳術語分類。所顯示之不良事件的頻率為表示經歷不良事件之患者數目除以總患者數的粗比率。

2.2.8.7.2.不良事件實驗室參數

以描述方式彙總臨床實驗室試驗自基線之改變(在隨機分組之前的最後量測)及使用預定義異常標準標記之實驗室異常(實驗室不良事件)。在藉由患者分析中，基於所觀測之最差強度級別僅將具有相同異常超過一次之患者計數一次。

2.2.8.7.3.其他參數

以描述方式彙總身高、體重、生命徵象及身體檢查資料。彙總第12週及第28週之伴隨性藥物治療。

2.2.8.8.功效分析

在各病症群組(德拉韋或CDKL5)內且由治療組彙總所有功效終點。

在每4週時段期間，將自第1天(第0週至第4週、第4週至第8週等，被 定義為在「第4×X週」時，X=1、2、...，6)起用於以下量測之全部數值的彙總統計以及自基線之改變針對以下製成表：

●運動癲癇發作

●凝視癲癇發作

●肌痙攣癲癇發作

●使用急救藥物

●ER問診/住院治療

為評定在各治療期(治療期1[自基線至第12週]及治療期2[自第10次問診至EOS問診])中運動癲癇發作之總數的改變，可使用具有在基線時之運動癲癇發作總數、體重及年齡作為共變量，及治療組作為因子之ANCOVA建模。考慮高水準之非均衡、混合功效建模之形式。對於來自基線之運動癲癇發作總數上之改變，亦可按需要探索用於分析重複量測值資料之統計方法。

將在各量測時間點處之彙總統計以及自基線之改變針對以下製成表：

●兒童行為評估系統

●學前語言量表

●文蘭自適應性行為量表

●QOLCE

2.2.9.安全性及不良事件 2.2.9.1.定義 2.2.9.1.1.涉及患者或其他風險之非預期問題

符合所有以下標準之任何事故、體驗或後果：

●出人意料之性質、強度或頻率(亦即，未在研究相關之文檔中描述，諸如經機構審查委員會(IRB)批准之方案或同意型式、IB等)

●相關或可能相關之參與研究(亦即，可能相關意謂存在可由研究所包括之程序所引起的事故、體驗或後果之合理可能性)

●提出研究將患者或其他置放在較大傷害風險中(包括身體、心理、經濟或社會傷害)。

2.2.9.1.2.不良事件

不良事件為在研究之療程期間產生或強度惡化之任何症狀、標誌、病痛或體驗。應將間發的病痛或損傷視為不良事件。若異常表現如下則將診斷程序中異常結果視為不良事件：

●導致研究停止

●與嚴重不良事件相關

●與臨床標誌或症狀相關

●引起額外治療或其他診斷試驗

●被研究員視為具有臨床意義

針對此方案，應報告為不良事件之不良醫療事件包括以下：

●由於研究藥物被懷疑或不被懷疑之所有不良事件。

●過度劑量(研究藥物劑量>4倍此方案之所需最高總日劑量的投與[>160毫克/公斤/天])之研究藥物。

●來自藥物誤用、濫用、停止服用、過敏性或毒性之所有反應。

●藥物錯誤或超出方案中所描述之程度地使用研究藥物所產生之所有反應。

●表面不相關之病痛，包括惡化先前存在之病痛。

●損傷或事故。應注意若已知醫學病狀已引起損傷或事故(眩暈繼發性跌倒)，則醫學病狀(眩暈)及事故(跌倒)應報告為2種分離不良事件。應將事故之後果(跌倒繼發性髖斷裂)記錄在源文檔中。

●需要臨床干預或其他研究(超出排序重複[確認]試驗)之生理試驗或身體檢查結果中的異常

●在第1次問診之適當CRF上必須標記預先存在之病症(例如，過敏性鼻炎)，但不應報告為不良事件，除非病症惡化或在不良事件報告階段發作頻率增大。診斷性及治療性非侵入性及侵入性程序(諸如手術)不應報告為不良事件。然而，若其符合不良事件之定義，則應報告執行程序之醫學病狀。舉例而言，在不良事件報導階段開始之急性闌尾炎應報告為不良事件且所引起之闌尾切除術應記錄在源文檔中。若在進入研究之前規劃手術程序且由於惡化基線病症不能執行手術，則此不應報告為不良事件。應注意，如以下SAE段落中所描述，在研究階段作為不良事件之後果而發生之任何住院病人住院應報告為SAE。

藉由研究員使用醫學及科學判斷將各不良事件歸類為嚴重或不嚴重。

2.2.9.1.3.嚴重不良事件

將不良事件歸類為嚴重或不嚴重。嚴重不良事件為以下之任何AE：

●致死性

●危及生命

●需要或延長住院時間

●導致持續性或顯著殘疾/無能

●先天性異常或生育缺陷

●重要醫學事件

重要醫學事件為可不即刻威脅生命但具有清晰的重要臨床意義的彼等事件。重要醫學事件可使患者陷入危險且可需要干預以預防上文提及之其他嚴重結果中的一者。舉例而言，通常將研究藥物或其他藥物用藥過量或濫用、確實不導致住院病患住院之癲癇發作或在應急部門集中治療支氣管痙攣視為嚴重的。

認為研究藥物之過度用藥為研究藥物劑量>4倍此方案所需之總日劑量(>160毫克/公斤/天)的投與。應將不符合嚴重標準中之任一者的所有不良事件視為不嚴重的不良事件。應注意將最後一次劑量之日期的4週內發生之任何SAE報告給研究員。

應瞭解，儘管已出於說明之目的在本文中描述本發明之特定實施例，但本文所述之本發明不限於根據本文中揭示之特定實施例之範疇。此等實施例預期作為本發明之若干態樣之說明。任何等效實施例意欲處於本發明之範疇內。實際上，除本文所顯示及描述之彼等修改以外的本發明之各種修改將自前述描述而對於熟習此項技術者變得顯而易見，該修改亦意欲在本發明之範疇內。

<110> 美商PTC治療公司

<120> 用於治療癲癇之方法

<130> 10589-239

<140> TBA

<141>

<150> US 62/248,891

<151> 2015-10-30

<160> 3

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 49

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 具有TAG無意義突變(Trp192X無意義密碼子)之SCN1A序列

<400> 1

<210> 2

<211> 82

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 具有TAG無意義突變(T59X無意義密碼子)之CDKL5序列

<400> 2

<210> 3

<211> 88

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 具有TAG無意義突變(R550X無意義密碼子)之CDKL5序列

<400> 3

Claims (3)

1. 一種用於治療、預防、改善或控制與無意義突變相關的無意義突變介導之癲癇疾病的方法，其包含向患有該無意義突變介導之癲癇疾病的患者投與有效量之3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 如請求項1之方法，其中該無意義突變介導之癲癇疾病與CDKL5或SCN1A(德拉韋症候群(Dravet syndrome))無意義突變相關。
3. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該鹽係選自由鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺(tromethamine)鹽、L-離胺酸鹽、L-精胺酸鹽、N-甲基葡糖胺鹽及L-組胺酸鹽組成之群。