TW201733992A

TW201733992A - 製備經取代５，６－二氫－６－苯基苯并［ｆ］異喹啉－２－胺之方法

Info

Publication number: TW201733992A
Application number: TW105141874A
Authority: TW
Inventors: Craig Bates; David P Reed; Jian-Min Mao
Original assignee: Arqule Inc
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2017-10-01
Also published as: CN114874149A; BR112018012325A2; US20200102276A1; NZ742785A; KR20180085814A; AU2021202610B2; WO2017106639A1; US10093632B2; HK1255014A1; US20180065937A1; CA3006077A1; IL259557A; JP2018537495A; US10766868B2; US9834519B2; AU2016369520B2; MX385672B; TWI748972B; AU2016369520A1; SG11201804601TA

Abstract

本申請案係關於製備化合物A：□或其鹽，及化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的方法：□

Description

製備經取代5,6-二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺之方法

[相關申請案之交叉參照]

本申請案主張U.S.S.N.62/268,758，此案申請日為2015年12月17日，之優先權與權利，以引用方式將其全部內容併入本文。

本發明關於製備經取代5,6-二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺之方法。

癌症是美國第二大死亡主因，僅次於心臟病。儘管在癌症診斷和治療上的近期發展，如果早期發現癌症，那麼手術和放射性治療是可以治癒的，然而用於轉移性疾病之目前藥物治療大多數是姑息性的且很少提供長期治癒。即使有進入市場之新化學療法，仍然繼續需要在單一療法或與現有藥劑組合中有效的新藥物作為第一線療法，並且作為在抗藥性腫瘤治療中的第二線和第三線療法。

癌細胞被定義為異質性的。例如，在單一組織或細胞類型中，多重突變「機制」可能導致癌症發展。因此，異質性頻繁地出現在取自起源於不同個體之相同組織和相同類型的腫瘤之癌細胞間。與某些癌症相關的頻繁觀察到之突變「機制」可能在一個組織類型和另一個組織類型間有所不同(例如，導致結腸癌之頻繁觀察到的突變「機制」可能不同於導致白血病之頻繁觀察到的「機制」)。因此通常很難預測特定癌症是否會對特定化學治療劑有反應。

調控正常細胞之生長和分化的細胞訊息傳遞途徑之組分在失調時能導致細胞增生性病症和癌症的發展。細胞訊息蛋白質突變可能導致這樣的蛋白質在細胞週期過程中以不當水平或在不當時間表現或或活化，這可能進而導致不受控制之細胞生長或細胞-細胞附接性質的變化。例如，由受體與配體兩者之突變、基因重排、基因放大和過度表現引起的受體酪胺酸激酶失調涉及癌症之發展和進展。

FGFR2是纖維母細胞生長因子受體家族之成員，在該成員與整個演變間胺基酸序列高度保守。FGFR家族成員在其配體親和力和組織分佈上彼此不同。一個全長代表性蛋白質包括由三個免疫球蛋白樣功能區組成的胞外區域、一個疏水性跨膜片段和細胞質酪胺酸激酶區。該蛋白質之胞外部分與纖維母細胞生長因子相互作用，設置下游信號，最終影響有絲分裂和分化。

FGFR2基因活性(表現)變異和某些癌症有關。變異之基因表現可能加強幾個癌症相關事件，例如細胞增生、細胞運動、及為正在生長的腫瘤提供養分之新血管發展。FGFR2基因在某些類型胃癌中是異常活性(過度表現)的，而此放大和標準臨床方法之預後與反應較差有關。FGFR2異常表現也在前列腺癌患者中發現。在美國多於60%的女性乳癌患者也至少帶有此基因的一種突變。

因此，需要用於調控FGFR2與治療增生性病症(包括癌)之新化合物，及用於製備這些新化合物的方法(例如收率更高與/或純度改善與/或更大量生產)。本申請案滿足這些需要。

發明之概要

本申請案係關於一種製造化合物A：或其鹽之方法，該方法包含一或多個選自下列的步驟：步驟1：將化合物1：與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA)反應，以形成化合物2：步驟2：將化合物2：與化合物3：反應，以形成化合物4：步驟3：將化合物4：與甲磺醯氯(MsCl)反應，以形成化合物5：步驟4：將化合物5：與甲氧基乙胺反應，以形成化合物A：

本申請案也關於一種製造化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的方法：該方法包含：將化合物A：與HCl反應以形成多晶型物；及將該多晶型物隨意地再結晶化。

本申請案也提供一種藥學組成物，其包含藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物，和藥學上可接受之載體或賦形劑。

本申請案也提供一種治療細胞增生性病症之方法，其包含對有其需要的個體投予治療有效量之組成物，該組成物包含藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物。

本申請案也提供藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物，其用於製造供治療有其需要之個體中細胞增生性病症的醫藥。

本申請案也提供藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物之用途，其係用於治療有其需要之個體中細胞增生性病症。

除非另有規定，本文中使用之所有技術與科學術語具有如本領域普通技術人員一般理解的相同意義。在本說明書中，單數形態也包括複數，除非另有明確指定。儘管類似於或等效於本文中所述之方法和材料之方法和材料可以用於本發明的實踐或測試，但適合之方法和材料描述於下文。本文提到的所有公開物、專利申請案、專利、與其他參考文獻都以引用的方式併入本文。本文所引用之參考文獻不被承認是本申請案的先前技術。在抵觸情況下，將以本說明書(包括定義)為準。此外，所述材料、方法和實施例僅是說明性的並無意進行限制。

本揭示內容的其他特徵與優勢將從下述詳細說明與申請專利範圍中變成顯而易知。

圖1明示藉由本申請案的方法所製得之化合物A二鹽酸鹽的多晶型物之X射線粉末繞射圖案。

發明之詳細說明 本申請案之方法

本申請案提供化合物A： (R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-胺或其鹽之合成方法，該方法包含一或多個選自下列的步驟：步驟1：將化合物1：與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA)反應，以形成化合物2：步驟2：將化合物2：與化合物3：反應，以形成化合物4：步驟3：將化合物4：與甲磺醯氯(MsCl)反應，以形成化合物5：步驟4：將化合物5：與甲氧基乙胺反應，以形成化合物A：

在一個實施方式中，本申請案之方法包含步驟1：將化合物1：與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA)反應，以形成化合物2：

在一個實施方式中，步驟1包含將DMF-DMA加到化合物1。在一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA在質子性溶劑(例如醇)存在下反應。在一個實施方式中，質子性溶劑是選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、與三級丁醇的醇。在另一個實施方式中，醇是異丙醇。在一個實施方式中，步驟1包含將DMF-DMA連同質子性溶劑(例如醇，例如異丙醇)加到化合物1。

在一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA在低於100℃溫度下反應。在一個實施方式中，將化合物1與DMF-DMA在介於約60℃與約90℃間、介於約70℃與約90℃間、或介於約80℃與約85℃間溫度下反應。

在一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA反應少於40小時。在一個實施方式中，將化合物1與DMF-DMA反應少於36小時、少於30小時、少於24 小時、或少於20小時。在一個實施方式中，將化合物1與DMF-DMA反應約20小時、約19小時、約18小時、約17小時、約16小時、或約15小時。在一個實施方式中，將化合物1與DMF-DMA反應約19小時。

在一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA在低於100℃溫度下反應少於40小時。在另一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA在介於約60℃與約90℃間溫度下反應少於36小時、少於30小時、少於24小時、或少於20小時。在另一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA在介於約80℃與約85℃間溫度下反應少於20小時。在另一個實施方式中，步驟1包含將化合物1與DMF-DMA在質子性溶劑(例如醇，例如異丙醇)存在下反應。在另一個實施方式中，步驟1包含將DMF-DMA連同質子性溶劑(例如醇，例如異丙醇)加到化合物1。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含冷卻化合物1與DMF-DMA間的反應(例如，到介於約50℃與約55℃間溫度)。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含將烴溶劑加到反應。在一個實施方式中，烴溶劑是C₆-C₁₂烷。在另一個實施方式中，烴溶劑是C₇-C₁₂烷(例如C₇烷、C₈烷、C₉烷、C₁₀烷、C₁₁烷、或C₁₂烷)。在另一個實施方式中，烴溶劑是正庚烷。在一個實施方式中，在冷卻反應後加入烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)。在一個實施方式中，在介於約50℃與約55℃間溫度下加入烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含冷卻化合物1與DMF-DMA間的反應(例如，到介於約50℃與約55℃間溫度)，然後加入烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)。

在一個實施方式中，烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)的加入產生漿料。在一個實施方式中，步驟1可進一步包含在加入烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)後，攪拌漿料(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含在攪拌漿料後，將烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)加到該漿料(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含冷卻漿料。在一個實施方式中，冷卻包含：冷卻漿料到介於約20℃與約25℃間溫度，然後冷卻漿料到介於約0℃與約5℃間溫度。在一個實施方式中，在冷卻漿料到介於約20℃與約25℃間溫度後，將該漿料在介於約20℃與約25℃間溫度下維持介於約15分鐘與約4小時間(例如，介於15分鐘與4小時間、介於15分鐘與3小時間、介於15分鐘與2小時間、介於15分鐘與1.5小時間、介於15分鐘與1小時間、介於30分鐘與4小時間、介於30分鐘與3小時間、介於30分鐘與2小時間、介於30分鐘與1.5小時間、或介於30分鐘與1小時間、或約1小時)。在一個實施方式中，在冷卻漿料到介於約0℃與約5℃間溫度後，將該漿料在介於約0℃與約5℃間溫度下維持介於約15分鐘與約4小時間(例如，介於15分鐘與4小時間、介於15分鐘與3小時間、介於15分鐘與2小時間、介於15分鐘與1.5小時間、介於15分鐘與1小時間、介於30分鐘與4小時間、介於30分鐘與3小時間、介於30分鐘與2小時間、介於30分鐘與1.5小時間、或介於30分鐘與1小時間、或約1小時)。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含過濾漿料以產生固體化合物2。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含清洗化合物2(例如，以烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷))及乾燥化合物2。

在一個實施方式中，步驟1包含：1a.將DMF-DMA隨意地連同質子性溶劑(例如醇，例如異丙醇)加到化合物1；及1b.將化合物1與DMF-DMA在低於100℃溫度下(例如，介於約80℃與約85℃間)，隨意地在質子性溶劑(例如醇，例如異丙醇)存在下反應少於40小時(例如，少於36小時、少於30小時、少於24小時、或少於20小時)。

在一個實施方式中，步驟1可進一步包含：1c.冷卻化合物1與DMF-DMA間的反應(例如，到介於約50℃與約55℃間溫度)；及1d.將烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)加到該反應(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)以產生漿料。

在一個實施方式中，步驟1除步驟1a、1b、1c、與1d外，可進一步包含一或多個選自下列的步驟：1e.攪拌來自1d之漿料(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)；1f.將烴溶劑(例如C₆-C₁₂烷，例如正庚烷)加到來自1d或1e的漿料(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)；1g.冷卻來自1d、1e、或1f之漿料(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)，隨意地接著攪拌該漿料(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)；1h.進一步冷卻來自1g的漿料(例如，到介於約0℃與約5℃間溫度)，隨意地接著攪拌該漿料(例如，在介於約0℃與約5℃間溫度下)；及1i.過濾來自1d、1e、1f、1g、或1h之漿料，以產生固體化合物2。

在一個實施方式中，步驟1中的化合物2之收率是至少80%、至少85%、或至少87%。

在一個實施方式中，本申請案之方法包含步驟2：將化合物2：與化合物3：反應，以形成化合物4：

在一個實施方式中，步驟2包含將化合物2加到化合物3。在一個實施方式中，步驟1包含將2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)與鹼(例如乙醇鈉於乙醇中的混合物)加到化合物3，然後加入化合物2。在一個實施方式中，在加入化合物2前，將化合物3、2-MeTHF與鹼混合物在介於約20℃與約25℃間溫度下攪拌介於約15分鐘與約4小時間(例如，介於30分鐘與4小時間、介於30分鐘與3小時間、介於30分鐘與2.5小時間、介於1小時與4小時間、介於1小時與3小時間、介於1小時與2.5小時間、介於1.5小時與4小時間、介於1.5小時與3小時間、或介於1.5小時與2.5小時間、或約2小時)。

在一個實施方式中，步驟2包含將化合物2與化合物 3在介於約75℃與約80℃間溫度下反應介於約24小時與約48小時間(例如，約24小時、約30小時、約36小時、約42小時、或約48小時)。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含冷卻化合物2與化合物3間的反應混合物(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)。在一個實施方式中，隨意地在該冷卻後以NaCl溶液(例如3% NaCl)清洗該反應混合物。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含蒸餾化合物2與化合物3間的反應所產生之有機相。在一個實施方式中，步驟2可進一步包含在蒸餾後將2-MeTHF加到該有機相及進一步蒸餾(例如，達到不超過0.5%的含水率)以產生經乾燥的2-MeTHF溶液。在一個實施方式中，步驟2可進一步包含將2-MeTHF加到該經乾燥的2-MeTHF溶液並過濾。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含將水加到經乾燥的2-MeTHF溶液，及隨意地加熱該溶液(例如，到介於約60℃與約65℃間溫度)。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含在化合物2與化合物3間的反應後加入HCl。在一個實施方式中，HCl在被加入前是HCl之2-MeTHF溶液。在一個實施方式中，HCl是在介於約60℃與約65℃間溫度下加入。在一個實施方式中，HCl被漸漸地加入(例如，在約30分鐘內)。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含在加入HCl 後加入種子化合物4以產生漿料。在一個實施方式中，該漿料被攪拌(例如，約1小時)。在一個實施方式中，將HCl加到該漿料。在一個實施方式中，HCl在被加到該漿料前是HCl之2-MeTHF溶液。在一個實施方式中，HCl被漸漸地加入(例如，在約1.5小時內)。在一個實施方式中，在加入HCl後進一步攪拌該漿料(例如，在介於約60℃與約65℃間溫度下約1小時)。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含冷卻該漿料(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)。在一個實施方式中，該漿料被漸漸地冷卻(例如，在約2小時內)。在一個實施方式中，該漿料被攪拌。在一個實施方式中，在介於約20℃與約25℃間溫度下攪拌該漿料(例如，介於約12小時與約24小時間，例如約16小時)。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含過濾該漿料，以產生固體化合物4。

在一個實施方式中，步驟2可進一步包含清洗化合物4(例如，以2-MeTHF)及乾燥化合物4。

在一個實施方式中，步驟2包含：2a.將化合物2加到化合物3，隨意地先把2-MeTHF與鹼(例如乙醇鈉於乙醇中的混合物)加到化合物3；2b.將化合物2與化合物3在介於約75℃與約80℃間溫度下反應介於約24小時與約48小時間；2c.在化合物2與化合物3間之反應後加入HCl(例如，在介於約60℃與約65℃間溫度下)；及 2d.隨意地加入種子化合物4以產生漿料。

在一個實施方式中，步驟2在2b後且在2c前可進一步包含一或多個選自下列的步驟：2ab1.冷卻化合物2與化合物3間的反應(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)，及隨意地在該冷卻後以NaCl溶液清洗該反應；2ab2.蒸餾化合物2與化合物3間的反應所產生之有機相；2ab3.將2-MeTHF加到該有機相及進一步蒸餾(例如，達到不超過0.5%的含水率)以產生經乾燥的2-MeTHF溶液；及2ab4.將水加到該經乾燥的2-MeTHF溶液，及隨意地加熱該溶液(例如，到介於約60℃與約65℃間溫度)。

在一個實施方式中，步驟2在2d後可進一步包含一或多個選自下列的步驟：2e.攪拌來自2d之漿料；2f.將HCl(例如HCl之2-MeTHF溶液)加到來自2d或2e的漿料；2g.冷卻來自2d、2e、或2f之漿料(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)；2h.攪拌來自2g的漿料(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)；及2i.過濾來自2d、2e、2f、2g、或2h之漿料，以產生固體化合物4。

在一個實施方式中，步驟2中的化合物3之收率是至少70%、至少75%、或至少80%。

在一個實施方式中，本申請案之方法包含步驟3：將化合物4：與甲磺醯氯(MsCl)反應，以形成化合物5：

在一個實施方式中，步驟3包含以鹼(例如NaOH)處理化合物4，隨意地先在2-MeTHF中形成化合物4漿料。在一個實施方式中，步驟3包含將鹼(例如NaOH)加到化合物4(例如化合物4於2-MeTHF中的漿料)並攪拌所形成之混合物(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)。

在一個實施方式中，步驟3可進一步包含在攪拌後移除水相且保留有機相。在一個實施方式中，步驟3可進一步包含清洗該有機相(例如，以NaCl溶液)。

在一個實施方式中，步驟3可進一步包含濃縮有機相。在一個實施方式中，步驟3可進一步包含將2-MeTHF加到該有機相且進一步蒸餾(例如，達到不超過0.1%的含水率)。

在一個實施方式中，步驟3包含在以鹼處理化合物4後，將三乙胺加到混合物，及隨意地冷卻該混合物(例如，到介於約0℃與約5℃間溫度)。

在一個實施方式中，步驟3包含在加入三乙胺後，將MsCl漸漸地加到混合物(例如，在約1小時內)。在一個實施方式中，在加入MsCl期間，維持混合物溫度不超過約20℃。在一個實施方式中，在加入MsCl後，加熱混合物(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)。在一個實施方式中，在加入MsCl後，攪拌混合物(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)。在一個實施方式中，在加入MsCl後，攪拌混合物(例如，約2小時)。

在一個實施方式中，步驟3可進一步包含在化合物4與MsCl間的反應後，一次、二次、或更多次地將額外的三乙胺與MsCl加到該混合物。在一個實施方式中，在每次加入額外的三乙胺與MsCl後，攪拌該混合物(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)介於約1小時與約4小時間(例如，約1.5小時)。

在一個實施方式中，步驟3可進一步包含在化合物4與MsCl間的反應後，將水加到反應混合物，及隨意地攪拌該混合物(例如，約2.5小時)，並安置混合物以形成二相性混合物。在一個實施方式中，收集水相並以2-MeTHF萃取。在一個實施方式中，在萃取後，收集有機相，及隨意地清洗(例如，以NaCl溶液)及濃縮。在一個實施方式中，將額外的2-MeTHF加到有機相，及進一步蒸餾該有機相(例如，減少含水率(例如，到不超過0.1%))。

在一個實施方式中，步驟3包含：3a.將鹼(例如NaOH)加到化合物4，隨意地先在2-MeTHF中形成化合物4漿料；3b.加入三乙胺，及隨意地冷卻該混合物(例如，到介於約0℃與約5℃間溫度)；和3c.加入MsCl，及隨意地加熱該混合物(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)。

在一個實施方式中，步驟3在3a後且在3b前可進一步包含一或多個選自下列的步驟：3ab1.在將鹼(例如NaOH)加到化合物4後，攪拌所形成之混合物(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)；3ab2.在攪拌後，移除水相且保留有機相；及3ab3.濃縮有機相，及將2-MeTHF加到該有機相且蒸餾該有機相。

在一個實施方式中，步驟3在3c後可進一步包含一或多個選自下列的步驟：3d.一次、二次、或更多次地將額外的三乙胺與 MsCl加到混合物，及在每次加入額外的三乙胺與MsCl後，隨意地攪拌該混合物(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)介於約1小時與約4小時間(例如，約1.5小時)；3e.在化合物4與MsCl間之反應後，將水加到該反應混合物，隨意地攪拌該混合物(例如，約2.5小時)，並收集水相；及3f.以2-MeTHF萃取該水相，並收集該有機相。

在一個實施方式中，本申請案之方法包含步驟4：將化合物5：與甲氧基乙胺反應，以形成化合物A：

在一個實施方式中，步驟4包含將甲氧基乙胺加到化合物5並加熱混合物(例如，到低於90℃的溫度(例如，介於約40℃與約70℃間，介於約50℃與約60℃間，或介於約50℃與約55℃間))。在一個實施方式中，攪拌該混合物(例如，介於約10小時與約18小時間，介於約12小時與約15小時間，或約13小時)。

在一個實施方式中，步驟4可進一步包含在化合物5與甲氧基乙胺間的反應後，將溶劑(例如乙酸異丙酯、2-MeTHF、或二氯甲烷)與水加到反應混合物(例如，在低於90℃之溫度下(例如，介於約40℃與約70℃間，介於約50℃與約60℃間，或介於約50℃與約55℃間))。在一個實施方式中，溶劑是乙酸異丙酯。在一個實施方式中，在加入乙酸異丙酯與水後，將混合物攪拌並安置以形成二相性混合物。在一個實施方式中，收集水相並以溶劑(例如乙酸異丙酯、2-MeTHF、或二氯甲烷)萃取。在一個實施方式中，溶劑是乙酸異丙酯。在一個實施方式中，在萃取後，收集有機相，隨意地清洗(例如，以水)，和蒸餾以形成漿料。在一個實施方式中，將容許透過蒸餾移除乙酸異丙酯之溶劑加到漿料。在一個實施方式中，溶劑是沸點高於乙酸異丙酯的非極性烴溶劑。在一個實施方式中，非極性烴溶劑是C₇-C₁₂烷(例如C₇烷、C₈烷、C₉烷、C₁₀烷、C₁₁烷、或C₁₂烷)。在一個實施方式中，非極性烴溶劑是正庚烷。在一個實施方式中，在加入溶劑(例如C₇-C₁₂烷，例如正庚烷)後，攪拌漿料(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度下)。在一個實施方式中，攪拌漿料約16小時。

在一個實施方式中，步驟4可進一步包含過濾漿料以產生固體化合物A。

在一個實施方式中，步驟4可進一步包含清洗化合物A(例如，以非極性烴溶劑，例如C₇-C₁₂烷(例如C₇烷、C₈烷、C₉烷、C₁₀烷、C₁₁烷、或C₁₂烷))及乾燥化合物A(例如，在介於約40℃與約45℃間溫度下)。

在一個實施方式中，步驟4中的化合物A之收率是至少75%、至少80%、或至少85%。

本申請案也提供製造化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的方法：該方法包含步驟5a：將化合物A：與HCl反應。

在一個實施方式中，化合物A係藉由本文中所述之方法製得。

在一個實施方式中，步驟5a包含將HCl加到化合物A溶液，隨意地先將化合物A溶於丙酮(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)。在一個實施方式中，在介於約50℃與約55℃間溫度下將HCl加到化合物A溶液。在一個實施方式中，將HCl漸漸地加到化合物A溶液(例如，在約60分鐘內)。在一個實施方式中，將化合物A與HCl在介於約50℃與約55℃間溫度下反應。

在一個實施方式中，步驟5a可進一步包含在化合物A與HCl間的反應後，加入丙酮(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)。在一個實施方式中，該丙酮被漸漸地加入(例如，在約1.75小時內)。

在一個實施方式中，步驟5a可進一步包含在化合物A與HCl間的反應後，加入化合物A二鹽酸鹽之種子多晶型物，以形成漿料。

在一個實施方式中，步驟5a可進一步包含將丙酮加到漿料(例如，在介於約50℃與約55℃間溫度下)。在一個實施方式中，該丙酮被漸漸地加入(例如，在約4.25小時內)。

在一個實施方式中，步驟5a可進一步包含冷卻漿料(例如，到介於約20℃與約25℃間溫度)。在一個實施方式中，該漿料被漸漸地冷卻(例如，在約2.5小時內)。

在一個實施方式中，步驟5a可進一步包含攪拌漿料(例如，在介於約20℃與約25℃間溫度)。在一個實施方式中，該漿料被攪拌約4.5小時。

在一個實施方式中，步驟5a進一步包含過濾與乾燥漿料以產生化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。

在一個實施方式中，製造化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的方法在步驟5a，步驟5b後可進一步包含：將化合物A二鹽酸鹽之多晶型物再結晶化。

在一個實施方式中，步驟5b包含將化合物A二鹽酸鹽之多晶型物與丙酮和水混合，及加熱該混合物。在一個實施方式中，將該混合物加熱到介於約40℃與約55℃間溫度(例如，介於約45℃與約52℃間，或約50℃)。

在一個實施方式中，步驟5b可進一步包含將丙酮加到混合物，隨意地先過濾與加熱該混合物。在一個實施方式中，將該混合物加熱(例如，到高於50℃(例如約55℃))。在一個實施方式中，在加入丙酮後，將該混合物冷卻(例如，到低於55℃(例如約50℃))。

在一個實施方式中，步驟5b可進一步包含加入化合物A二鹽酸鹽之種子多晶型物以產生漿料。

在一個實施方式中，步驟5b可進一步包含攪拌漿料(例如，在約50℃下)。在一個實施方式中，攪拌該漿料約30分鐘。在一個實施方式中，在攪拌該漿料後冷卻(例如，到約20℃)。

在一個實施方式中，步驟5b可進一步包含加熱漿料(例如，從約20℃到約40℃)，及加入丙酮(例如，在約40℃下)。在一個實施方式中，在加入丙酮後冷卻該漿料(例如，從約40℃到約20℃)。在一個實施方式中，在冷卻後攪拌該漿料(例如，在約20℃下)。在一個實施方式中，攪拌該漿料介於約12小時與約24小時間 (例如，約12小時、約16小時、約20小時、或約24小時)。

在一個實施方式中，步驟5b可進一步包含清洗漿料(例如，以丙酮)及過濾該漿料以產生化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。

在一個實施方式中，化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的特徵在於使用Cu Kα照射之包含在約14.9、23.1、與23.8 °2θ的峰之X射線粉末繞射圖案。在一個實施方式中，化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的特徵在於使用Cu Kα照射之包含在約10.6、14.9、23.1、23.8、與24.8 °2θ的峰之X射線粉末繞射圖案。在一個實施方式中，化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的特徵在於使用Cu Kα照射之包含在約10.6、13.9、14.9、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、28.1、與28.7 °2θ的峰之X射線粉末繞射圖案。在一個實施方式中，化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的特徵在於使用Cu Kα照射之包含在約10.6、11.6、13.9、14.9、19.0、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、25.3、28.1、28.2、與28.7 °2θ的峰之X射線粉末繞射圖案。在一個實施方式中，化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的特徵在於實質上類似於圖1中所明示的X射線粉末繞射圖案。

在一個實施方式中，本申請案之方法顯示於下述反應計畫I中：

在一個實施方式中，本申請案之方法產生至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%收率的化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。在一個實施方式中，本申請案之方法產生至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%收率的化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。

在一個實施方式中，本申請案之方法產生實質上純化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。如本文所用的術語「純度」乃指以本領域中一般使用之分析方法(例如HPLC)為基礎的化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的量。純度係以化合物之「有機」純度為基礎，並不包括水、溶劑等的任何量之測量值。在一個實施方式中，利用比較在HPLC中的峰下面積之方式將化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的純度和參考標準(例如化合物A之已知樣品)的純度相比較。在一個實施方式中，根據本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物具有大於約96%的純度。在一個實施方式中，根據本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物具有大於約98%的純度。例如，根據本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的純度是96.0%、96.1%、96.2%、96.3%、96.4%、96.5%、96.6%、96.7%、96.8%、96.9%、97.0%、97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。例如，根據本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的純度是98.0%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99.0%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。例如，根據本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的純度是98.0%、98.5%、99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或99.9%。

在一個實施方式中，本申請案的方法大規模(例如商業規模)產生高純化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。術語「商業規模」乃指單一批次至少約100 g的產量。在一個實施方式中，本申請案之方法產生至少100g、至少200g、至少500g、至少1kg、至少2kg、或至少5kg的大量高純化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽之多晶型物。

特徵分析方法及檢定 ¹ H質子核磁共振法( ¹ H NMR)

¹H-NMR試驗是在Bruker AV400(頻率：400MHz)上進行。試驗是在合適溶劑中進行及每一樣品被製備成約10mM濃度。

離子層析法

稱取10mg樣品，在5mL水(或水：甲醇{4%})中稀釋，然後使用下述試驗條件分析氯化物含量：

儀器：Dionex Chromatography System

管柱：Dionex IonPac AS14A-5μm,3 x 150mm

保護管柱：Dionex IonPac AG14A-5μm,3 x 30mm

移動相：15mM氫氧化鉀

流率：0.6mL/分鐘

操作時間：25分鐘

探測器抑值：50mA，水再生劑(視需要)

管柱溫度：30℃

注射體積：25μL

高效能液相層析法-紫外線探測法(HPLC-UV)

純度係利用首先將樣品在乙腈：水(50%)中稀釋成100mg/mL的方式測得；溶解度係利用將100μL飽和溶液在900μL乙腈：水(50%)中稀釋的方式測得。然後使用下述試驗條件分析樣品：

設定1：

儀器：Agilent 1100

管柱：Phenomenex Luna C18 5μ 150x4.6mm LC/031

管柱溫度：25℃

自動取樣器溫度：20℃

UV波長：255nm

注射體積：5μL

流率：1mL/分鐘

移動相A：0.1%TFA

移動相B：0.085%TFA於乙腈中

梯度洗提程序：

設定2：

儀器：Agilent 1100

管柱：Phenomenex Luna C18 5μ 150x4.6mm LC/031

管柱溫度：25℃

自動取樣器溫度：環境溫度

UV波長：280nm

注射體積：5μL

流率：1mL/分鐘

移動相A：95：5：0.1% v/v/v H₂O：甲醇：TFA

移動相B：95：5：0.1% v/v/v甲醇：H₂O：TFA

梯度洗提程序：

生物檢定

本申請案提供用於評估本申請案之化合物的生物活性之方法。在一種方法中，可利用以酶活性為基礎的檢定法。在一種特異酶活性檢定法中，該酶活性是來自激酶(例如FGFR)。如本文所用，「激酶」乃指催化γ-磷酸根從ATP轉移到在蛋白質與肽中的Ser/Thr或Tyr之側鏈上的羥基並密切地參與各種重要細胞功能(例如訊息傳遞、分化、與增生)之控制的酶。較佳地，被檢定之激酶是酪胺酸激酶(例如FGFR)。

由本申請案之化合物所引起的酶活性變化可以所揭示之檢定法測得。酶活性變化可透過某些受質之磷酸化程度的變化鑑定特性。如本文所用，「磷酸化」乃指將磷酸根加到受質(包括蛋白質與有機分子)，並在調控蛋白質的生物活性扮演重要角色。較佳地，所檢出與測得之磷酸化包含將磷酸根加封酪胺酸殘基。該受質可為肽或蛋白質。

在某些檢定法中，使用免疫試劑(例如抗體與抗原)。螢光法可被用於在某些檢定法中的酶活性之測量。用於評估所揭示的化合物之生物活性的特定方法描述於實施例中。

本領域技術人員可參照本文中所詳述的已知技術或等效技術之詳細說明的一般參考案文。這些案文包括Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3^rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18^th edition(1990)。在製造或使用本揭示內容的態樣時當然也能參照這些案文。

藥學組成物

本揭示內容也提供藥學組成物，其包含藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物，且合併至少一種藥學上可接受之賦形劑或載體。

「藥學組成物」是調合物，其含有適合於對個體投予的形式之本申請案的化合物。在一個實施方式中，藥學組成物是散裝或單位劑型。單位劑型是各式各樣劑型中的任一種，包括，例如，膠囊、靜脈注射袋、錠劑、氣霧劑產生器或藥水瓶。在組成物單位劑量中活性成分(例如，化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物的調合物)之量為有效量並根據所涉及的特定療法而變更。本領域技術人員應理解，有時必須依據患者年齡和病況而對劑量進行常規變更。劑量也應取決於給藥途徑。設想到各式各樣途徑，包括口服、肺部給藥、直腸給藥、非腸道給藥、經皮給藥、皮下給藥、靜脈內給藥、肌內給藥、腹膜內給藥、吸入給藥、經頰給藥、舌下給藥、胸膜內給藥、腦脊髓膜內給藥、鼻內給藥等。用於本揭示內容的化合物之局部或經皮給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼布和吸入劑。在一個實施方式中，活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受之載體、和任何防腐劑、緩衝劑、或所需的推噴劑劑混合。

如本文所用，詞組「藥學上可接受的」乃指化合物、材料、組成物、載體、和/或劑型，其在可靠的醫學判斷範圍內適用於接觸人類和動物之組織，而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症，和合理收益/風險比相稱。

「藥學上可接受之賦形劑」是指賦形劑，其可用於製備通常是安全、無毒的和既非生物學有害的，也非其它方面有害之藥學組成物，並且包括適合於獸醫以及人類製藥用途的賦形劑。本說明書與申請專利範圍中所用的「藥學上可接受之賦形劑」包括一種和多於一種的這樣的賦形劑。

本揭示內容之藥學組成物被配製成和其意圖給藥途徑相容。給藥途徑實例包括非腸道，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)、和透黏膜給藥。用於非腸道、皮內或皮下應用的溶液或懸浮液可以包括下述組分：無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽溶液、定性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑例如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸；緩衝劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用於調整滲性的藥劑例如氯化鈉或葡萄糖。pH可以酸或鹼(例如鹽酸或氫氧化鈉)來調整。非腸道製劑可以包封在由玻璃或塑膠製成的安瓿、一次性注射器或多重劑量瓶中。

本申請案的化合物或藥學組成物可以當前用於化學治療之眾所周知的方法中的許多種來對個體投予。例如，對治療癌症而言，可將本申請案之化合物直接注入腫瘤，注入血流或體腔，或口服或以貼布透皮施用。選定劑量應當足以構成有效治療而不致於高到引起不可接受之副作用。在治療期間和在治療後的合理期間內較佳地應當密切監測患者的疾病病況之狀態(例如癌、初癌等)與健康。

如本文所用，術語「治療有效量」乃指治療、改善、或預防所識別之疾病或病況，或顯出可檢測的治療或抑制效果之藥品的量。該效果可透過本領域熟悉之任何檢定方法所檢測。用於個體的精確有效量將取決於個體之體重、體型與健康；病況的性質與程度；和用於給藥所選擇之治療劑或治療劑的組合。用於給定情況之治療有效量可透過屬於臨床醫師的技能與判斷範圍內之常規試驗確定。在一個較佳態樣中，要治療的疾病或病況為癌症。在另一個態樣中，要治療之疾病或病況為細胞增生性病症。

對任何化合物而言，治療有效量最初可以例如腫瘤細胞之細胞培養試驗，或以動物模型，通常是大鼠、小鼠、兔、犬或豬進行估計。動物模型也可用於確定合適的濃度範圍和給藥途徑。然後這樣的資訊可用於確定用於投予人之有用劑量和途徑。治療/預防效力和毒性可透過標準製藥步驟以細胞培養或實驗動物確定，例如ED₅₀(在群體的50%治療有效之劑量)和LD₅₀(對群體的50%致死之劑量)。在毒性和治療效應間的劑量比為治療指數，並且其可表示為比率LD₅₀/ED₅₀。顯出大的治療指數之藥學組成物為優選。劑量可根據所使用的劑型、患者之敏感性和給藥途徑而在此範圍內變動。

劑量與給藥被調整以提供足夠水平的活性劑或維持所欲之效果。可考慮的因素包括疾病狀態之嚴重程度，個體的一般健康狀況、個體之年齡、體重和性別、飲食、給藥時間和次數、藥物組合、反應敏感性、和對療法的耐受性/反應。長效藥學組成物可每3至4日、每週、或者每二週一次給藥，取決於特定調合物的半衰期和清除率。

含有本申請案之活性化合物的藥學組成物可以本領域中通常已知的方式，例如利用慣行混合、溶解、製粒、製糖衣錠、磨細、乳化、包封、包埋或冷凍乾燥方法製得。藥學組成物可以慣行方式，使用一或多種藥學上可接受之載體配製，該藥學上可接受的載體包含便於將活性化合物加工成可藥用之製劑的賦形劑與/或助劑。當然，合適之製劑取決於所選擇的給藥途徑。

適合於注射用途之藥學組成物包括無菌水溶液劑(當水溶性時)或分散劑以及用於臨時製備無菌注射用溶液劑或分散劑的無菌粉末。對靜脈內投予而言，合適載體包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩衝液(PBS)。在所有情況下，組成物必須是無菌的，並且應當在存在可易於注射性之程度上為流動的。其在製造和儲存條件下必須是穩定的，並且必須防腐以免受到微生物例如細菌和真菌之污染作用。載體可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇等)及其合適的混合物之溶劑或分散介質。例如透過使用包衣例如卵磷脂，透過在分散體的情況下保持要求之粒徑和透過使用界面活性劑，可保持適當的流動性。透過各種抗菌劑與抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等，可實現防止微生物之作用。在許多情況下，優選的是在組成物中包括等滲劑，例如糖、多元醇、例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉。透過在組成物中包含延遲吸收之藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠可造成注射用組成物的延長吸收。

透過在含有上文所列舉之成分中的一種或組合之合適溶劑中以要求的量加入活性化合物，如果需要，隨後進行過濾滅菌，可製備無菌注射用溶液劑。通常，透過將活性化合物加入無菌媒劑中製備分散劑，該無菌媒劑含有基本分散介質和來自上文所列舉所要求之其它成分。在用於製備無菌注射用溶液劑之無菌粉劑的情況下，製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥，獲得活性成分加上來自其先前經無菌過濾的溶液之任何另外要求的成分之粉劑。

口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用之藥學上可接受的載體。它們可封裝於明膠膠囊中或者壓製成錠劑。為了口服治療給藥之目的，活性化合物可結合賦形劑，並以錠劑、片劑或膠囊劑的形式使用。口服組成物也可使用液體載體製備以用作漱口水，其中在液體載體中的化合物被口腔施用和漱口，並且吐出或吞下。藥學上可相容之黏合劑和/或佐劑可包括在內成為組合物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊劑、片劑等可含有下述成分中的任何一種或者類似性質之化合物：黏合劑例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如澱粉或乳糖；崩解劑例如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑例如膠態二氧化矽；甜味劑例如蔗糖或糖精；或者調味劑例如薄荷、水楊酸甲酯或橘子口味劑。

對吸入式給藥而言，化合物以氣溶膠噴霧劑的形式自下列輸送：加壓容器或分配器，該加壓容器或分配器含有合適的推噴劑，例如氣體如二氧化碳，或氣霧器。

全身給藥也可透過透黏膜或經皮手段。對透黏膜或經皮給藥而言，適合於要滲透之屏障的滲透劑被用於調合物中。這樣之滲透劑為本領域中通常已知的，並且對於透黏膜給藥包括例如清潔劑、膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。透黏膜給藥可透過使用鼻噴霧劑或栓劑實現。對經皮給藥而言，活性化合物被配製成如本領域中通常已知的軟膏、油膏、凝膠劑或霜劑。

活性化合物可用藥學上可接受之載體製得，該載體將保護化合物免於自體內快速消除，例如控制釋放調合物，包括植入劑和微囊化輸送系統。可使用生物可降解性的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備這樣的調合物之方法對本領域技術人員將是顯而易見的。材料也可由Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.購得。脂質體懸浮劑(包括含有針對病毒抗原之單克隆抗體的靶向受感染細胞之脂質體)也可用作藥學上可接受的載體。這些載體可根據例如如在美國專利第4,522,811號中描述的本領域技術人員已知的方法製得。

尤其有利的做法是以易於投予和劑量均勻之劑量單位形式配製口服或非腸道組成物。如本文使用的劑量單位形式乃指適合用於要治療之個體作為單一式劑量的物理分散單位；每單位含有與要求的藥用載體組合之經計算產生要求的治療效果之預定量的活性化合物。用於本揭示內容之劑量單位形式的規格係根據並直接取決於活性化合物之獨特特性和要實現的具體治療效果。

在治療性應用中，根據本揭示內容使用的藥學組成物之劑量依據藥劑、接受患者的年齡、體重和臨床狀況、以及給予療法之臨床醫生或從業者的經驗和判斷等影響劑量選擇之其它因素而變動。通常，該劑量應足夠導致減緩腫瘤生長，及較佳地導致腫瘤生長消退，並且還較佳地導致該癌症完全消退。劑量可為在從約0.01mg/kg/日到約5000mg/kg/日範圍內。藥劑之有效量是提供如由臨床醫師或其它具備資格的觀察者所注意到之客觀地可識別的改善之量。例如，患者中腫瘤消退可以參照腫瘤的直徑來測量。腫瘤直徑減小表示消退。在治療已經停止後，腫瘤復發失敗也表示消退。如本文所用，術語「劑量有效方式」乃指用於在個體或細胞中產生所欲之生物效應的活性化合物之量。

藥學組成物可連同給藥指示說明書納入容器、包裝、或給藥器中。

本申請案之化合物可藉由口服、鼻內給藥、經皮給藥、肺部給藥、吸入給藥、經頰給藥、舌下給藥、腹膜內給藥、皮下給藥、肌內給藥、靜脈內給藥、直腸給藥、胸膜內給藥、腦脊髓膜內給藥及非腸道給藥。在一個實施方式中，該化合物被口服。本領域技術人員將認識到某些給藥途徑的優勢。

利用該化合物之給藥方案係根據多種因素來選擇，這些因素包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；要治療症狀之嚴重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用之特定化合物。一般技術熟練的醫師或獸醫可容易地確定和指定用於預防、對抗或抑制該病況進展所需之藥物的有效量。

用於配製與投予本揭示內容之所揭示化合物的技術可在Remington：the Science and Practice of Pharmacy,19^th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)中找到。在一個實施方式中，將本文所述之化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑合併用於藥物製劑。合適之藥學上可接受的載體包括惰性固體填料或稀釋劑和無菌水溶液或有機溶液。該化合物將以足夠提供在本文中所述之範圍內的所欲之劑量的量存在於這樣的藥學組成物中。

除非另外指出，否則本文所用的所有百分率與比率都以重量為基準計。本揭示內容之其他特徵與優勢將從不同實施例顯而易知。所提供的實施例說明可用於實踐本揭示內容之不同組分與方法。該實施例不限制要求保護的本揭示內容。根據本揭示內容，熟練之技術人員可鑑定和利用可用於實踐本揭示內容的其他組分與方法。

治療方法

本申請案提供用於治療有其需要之個體中細胞增生性病症的方法，其係藉由對該個體投予治療有效量之藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物。本申請案也提供防禦有其需要之個體中細胞增生性病症的方法，其係藉由對該個體投予治療有效量之藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物。該細胞增生性病症可為癌或癌前狀況。本申請案進一步提供藉由本申請案的方法所製得之化合物A或其鹽或化合物A二鹽酸鹽的多晶型物之用途，其係用於製備可用於治療或預防細胞增生性病症的醫藥。

如本文所用，「有其需要之個體」是患有細胞增生性病症的個體，或具有相對於大多數人而言發展細胞增生性病症風險增加的個體。有其需要之個體能患有癌前狀況。較佳地，有其需要之個體患有癌。「個體」包括哺乳動物。該哺乳動物可為任何哺乳動物，例如人、靈長類動物、禽鳥、小鼠、大鼠、家禽、犬、貓、乳牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，該哺乳動物是人。

如本文所用，術語「細胞增生性病症」乃指病況，其中細胞之不受調控生長或異常生長或二者能導致不良病況或疾病(可能是或者可能不是癌性的)發展。示範性細胞增生性病症包含各式各樣病況，其中細胞分裂不受控制。示範性細胞增生性病症包括，但不限於，腫瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀況、原位腫瘤、包膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、實性瘤、免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、和快速分裂細胞。如本文所用之術語「快速分裂細胞」定義為以超過或大於在同一組織內的相鄰或並列之細胞中所預期的或觀察到的速率分裂之任何細胞。

細胞增生性病症包括初癌或癌前狀況。細胞增殖性病症包括癌。較佳地，本文所提供之方法用於治療或減輕癌的症狀。

術語「癌」包括實性瘤以及血液腫瘤與/或惡性腫瘤。「初癌細胞」或「癌前細胞」是出現細胞增生性病症的細胞，該細胞增生性病症為初癌或癌前狀況。「癌細胞」或「癌性細胞」是出現細胞增生性病症的細胞，該細胞增生性病症為癌。

示範性非癌性病況或病症包括，但不限於，類風濕關節炎；炎症；自身免疫性疾病；淋巴增生性病況；末端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風，其他關節炎病況；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；毒性休克症候群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺臟疾病；慢性肺炎；發炎性腸病；克隆氏病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維化；肝臟纖維化；急性和慢性腎病；腸躁症候群；發熱；再狹窄；腦型瘧疾；中風和缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏症；亨廷頓氏舞蹈病；帕金森氏症；急性和慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻瘋；利什曼病；萊姆症；萊特氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性、黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂或脫出症候群；骨硬化病；血栓症；再狹窄；矽肺病；肺肉瘤病；骨蝕疾病，例如骨質疏鬆症；移植物抗宿主反應；多發性硬化；狼瘡；纖維肌痛；AIDS和其他病毒性疾病，例如帶狀皰疹、單純皰疹I或II型、流感病毒與細胞巨化病毒；和糖尿病。

示範性癌包括，但不限於，腎上腺皮質癌、AIDS相關的癌症、AIDS相關的淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌(bladder cancer)、膀胱癌(uringary bladder cancer)、骨和關節癌、骨肉瘤和惡性纖維性組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚葉腫瘤、視覺路徑和下視丘神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、胃腸道癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、塞扎萊症候群(Seziary Syndrome)、子宮內膜癌、食道癌、性腺外生殖細胞腫瘤(extracranial germ cell tumor)、性腺外生殖細胞腫瘤(extragonadal germ cell tumor)、肝外膽管癌、眼癌、眼球內黑色素瘤、視網膜胚細胞瘤、膽囊癌、胃的(胃)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠性滋養細胞神經膠質瘤(gestational trophoblastic tumor glioma)、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞瘤(內分泌胰腺)、卡波西肉瘤、腎癌(kidney cancer)、腎癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛樣細胞性白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、Merkel氏細胞癌(merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌(metastatic squamous neck cancer)、口腔癌、舌癌、多發性內分泌腫瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢臨界惡性腫瘤、胰腺癌、胰島細胞胰腺癌、鼻副竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤和幕上原始神經外胚葉腫瘤、腦下垂體瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂癌及輸尿管癌、移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤汶氏肉瘤家族、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、Merkel氏細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(胃的)癌、幕上原始神經外胚葉腫瘤、睾丸癌、喉癌(throat cancer)、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管及其他泌尿器官的移行細胞癌、妊娠性滋養細胞瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰門癌、和Wilms氏瘤(Wilm's Tumor)。

如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treat)」描述以對抗疾病、病況、或病症為目的之患者的管理與照護，及包括投予本揭示內容之化合物以緩和疾病、病況或病症的症狀或併發症，或消除該疾病、病況或病症。

如本文所用，術語「預防(preventing)」或「預防(prevent)」描述減少或消除該疾病、病況或病症之症狀或併發症的發作。

如本文所用，術語「緩和」旨在描述一種方法，藉由該方法使病症之徵象或症狀的嚴重程度減少。重要的是可在不消除徵象或症狀之情況下使該徵象或症狀緩和。在一個較佳實施方式中，投予本申請案之藥學組成物導致徵象或症狀消除，然而，消除是不需要的。有效劑量被預期使徵象或症狀之嚴重程度減少。例如，若在多個位置的至少一個位置範圍內使癌之嚴重程度減少，則病症(例如癌，其能在多個位置發生)之徵象或症狀被緩和。

如本文所用，術語「症狀」被定義為疾病、病、傷害、或身體內有問題之徵兆。症狀被體驗該症狀的個體感覺到或注意到，但可能不容易被其他人注意到。

如本文所用，術語「徵象」也被定義為身體內有問題之徵兆。可是徵象被定義為可被醫師、護理師、或其他健康照顧專業人士看出的事物。

[實施例] 實施例1. 化合物2之製備

起始原料：(R)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(化合物1)

試劑：N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA)

溶劑：異丙醇(iPrOH)正庚烷

將化合物1(8.0kg,33.3mol,1.0eq)繼而異丙醇(iPrOH,19.2kg,24.5L,3vol)與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA,15.8kg,133.2mol,4.0eq)加入50加侖反應器。將批料於回流下加熱(80至85℃)19小時。將反應冷卻到50至55℃及加入正庚烷(54.9kg, 80.2L,10vol)，同時維持50至55℃的溫度。一旦正庚烷加完，就將所形成之漿料轉移到100加侖反應器並在50至55℃下攪拌。將額外的正庚烷(54.9kg,80.2L,10vol)加到該100加侖反應器，同時維持50至55℃之內部溫度。然後將混合物冷卻到20至25℃並保持1小時，然後進一步冷卻到0至5℃。在保持1小時後，過濾漿料並以冷(0至5℃)正庚烷(218kg,31.8L,8vol)清洗濕濾餅。將固體在20至25℃下真空乾燥19小時，收獲如黃色固體之化合物2(8.5kg,87%收率，98.4% AUC)。

實施例2. 化合物4之製備

起始原料：(R)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(化合物2)1-(3-(2-羥乙基)苯基)胍甲磺酸鹽(化合物3)

試劑：36%鹽酸(HCl)氯化鈉(NaCl)21%乙醇鈉於乙醇中(NaOEt/EtOH)

溶劑：2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)

將化合物3(8.4kg,30.6mol,1.06eq)繼而2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF,93.8kg,109.8L,13vol)與21%乙醇鈉於乙醇中(9.8kg,11.3L,1.06eq)加入100加侖反應器。在20至25℃下攪拌混合物2小時，然後加入化合物2(8.5kg,28.8mol,1.0eq)，然後將反應於回流下加熱(75至80℃)36小時直到達到反應完成的目標規格為止。將反應混合物冷卻到20至25℃並以3% NaCl(3x42L,3x5vol)清洗。將有機層真空蒸餾成85L(10vol)並以2-MeTHF(36.2kg,42.4L,5vol)趨淨5次以達到0.5%(0.52%)的所欲含水率。將經乾燥之2-MeTHF溶液(85L,10vol)以額外的2-MeTHF(72.7kg,85.1L,10vol)稀釋並研磨過濾。加入水(0.8kg)以製備1% v/v的水之2-MeTHF溶液並將混合物加熱到60至65℃。在0.5小時內漸漸地加入0.5M的HCl之2-MeTHF溶液(20.8L,10.4mol,0.36eq)，同時維持60至65℃的溫度。在所形成之溶液中加入化合物4種子(85g,1wt%)並攪拌1小時，然後在1.4小時內漸漸地加入額外的0.5M的HCl之2-MeTHF溶液(41.5L,21.2mol,0.74eq)。在60至65℃下攪拌1小時後，把漿料在2小時內漸漸地冷卻到20至25℃，然後在20至25℃下攪拌額外的16小時。過濾該漿料並以2-MeTHF(29.0kg,34L,4vol)清洗濕濾餅2次。將固體在45℃下真空乾燥17.5小時，以收獲如黃色固體之化合物4(10.4kg,81%,99.4% AUC)。

實施例3. 化合物5與化合物A之製備

起始原料：化合物4甲磺醯氯(MsCl)[CAS 124-63-0] 2-甲氧基乙胺[CAS 109-85-3]

試劑：氯化鈉(NaCl)50%氫氧化鈉(NaOH)三乙胺(Et₃N)

溶劑：正庚烷乙酸異丙酯(iPrOAc)2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)

將化合物4(10.4kg,23.2mol,1.0eq)與2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF,132.6kg,155.2L,15vol)加入100加侖反應器。將1.0M NaOH溶液(48.5L,48.5mol,2.1eq)一次全部加到漿料及讓所形成之二相性混合物在20至25℃下攪拌1.0小時。讓二相沉降，移除下層水層及以2.5% NaCl(52L,5vol)清洗有機層。將該有機層濃縮成104L(10vol)並以2-MeTHF(44.0kg,51.5L,5vol)趨淨5次以達到0.1%(0.08%)之所欲含水率。在研磨過濾後將該2-MeTHF溶液加入清潔的100加侖反應器，加入三乙胺(Et₃N,3.5kg,4.9L,34.8mol,1.5eq)及將混合物冷卻到0至5℃。在1小時內漸漸地加入甲磺醯氯(MsCl,4.0kg,2.7L,34.8mol,1.5eq)，同時維持20℃之內部溫度。一旦MsCl加完，就將反應溫度調整成20至25℃並攪拌混合物2小時。HPLC分析指示3.7%化合物4之存在。加入額外的Et₃N(0.4kg,mL,0.55L,4.0mol,0.2eq)與MsCl(0.4kg,0.27L,3.5mol,0.15eq)並在20至25℃下攪拌混合物1.5小時。此時，HPLC探測到 0.57%化合物4。加入額外的Et₃N(0.1kg,mL,0.14L,1.0mol,0.05eq)與MsCl(0.1kg,0.07L,1.0mol,0.05eq)並在20至25℃下攪拌混合物1.5小時。加入水(93.5kg,9vol)並攪拌二相性混合物2.5小時。讓二相沉降1小時，然後將水層轉移到清潔的200加侖反應器。以2-MeTHF(44.6kg,52.5L,5vol)反萃取該水層並將上層轉移到該100加侖反應器以混合有機層，然後以5% NaCl(51.6kg,5vol)清洗。將所形成之2-MeTHF溶液濃縮成~104L(10vol)，然後以2-MeTHF(44.0kg,51.5L,5vol)趨淨5次以達到0.1%(0.02%)之所欲含水率。在研磨過濾後將該2-MeTHF溶液加入清潔的100加侖反應器，將含有化合物5之溶液濃縮成52L(5vol)。加入2-甲氧基乙胺(35.8kg,41.4L,4vol)，將所形成之反應混合物加熱到50至55℃。讓反應混合物在該溫度下攪拌13小時及HPLC分析指示完全轉化。一旦轉化被視為完成，就將乙酸異丙酯(iPrOAc,117.8kg,135L,13vol)與水(104kg,10vol)加入反應器，同時維持50至55℃之溫度。在攪拌1.5小時後，將水層轉移到清潔的200加侖反應器並以iPrOAc(61.8kg,70.9L,7vol)萃取。將上層轉移到該100加侖反應器以混合有機層，然後在50至55℃下再平衡。以水(4x20.8kg,4x2vol)清洗經混合之有機層，然後真空蒸餾成63L(6vol)。以正庚烷(3x85.0kg,3x124L,3x12vol)趨淨所形成之漿料到~6vol以達到8.5wt%的殘餘iPrOAc(1.1 wt%)。以正庚烷(42.7kg,62.4L,6vol)稀釋該漿料及在20至25℃下攪拌16.0小時，然後過濾。以庚烷(2x28.4kg,2x41.5L,2x4vol)清洗濾餅，然後在40至45℃下乾燥30小時。獲得如米色固體之化合物A(9.4kg,86%收率，96.6% AUC(由HPLC測得))。

實施例4. ARQ 087．2 HCl結晶型D之製備

起始原料：化合物A

試劑：36%鹽酸(HCl)

溶劑：丙酮水(H₂O)

將化合物A(9.3kg,19.8mol,1.0eq)與丙酮(59.1kg,74.7L,8vol)加入100加侖反應器並將溫度設定為50至55℃。一旦透明溶液實現，就在1小時內漸漸地加入1.9M HCl溶液(21.8L,41.4mol,2.1eq)，同時維持50至55℃之溫度。當加完HCl時，將混合物研磨過濾加入清潔的200加侖反應器並維持50至55℃之溫度。將丙酮(29.5kg,37.3L,4vol)在1.75小時內漸漸地加入該200加侖反應器，然後加入化合物A二鹽酸鹽之多晶型物(90.9g,1wt%)。在4.25小時內漸漸地加入額外的丙酮(206kg,260.4L,28vol)，同時維持50至55℃之溫度。把漿料在2.5小時內漸漸地冷卻到20至25℃並攪拌額外的4.5小時，然後過濾。以丙酮(2x29.9kg,2x37.8L,2x4vol)清洗濕濾餅並在40至45℃下真空乾燥60.0 小時。獲得如黃色固體的化合物A二鹽酸鹽之多晶型物(9.3kg,87%,99.2% AUC(由HPLC測得)，批次：4263.D.13.1)。

實施例5. ARQ 087．2 HCl(結晶型D)之再結晶化：

將化合物A二鹽酸鹽之多晶型物(1.18kg)繼而丙酮(6.9kg,8.7L,7.3vol)與水(2.2kg,1.8vol)加入50-L反應器。將混合物加熱到50℃以進行研磨過濾。將濾液轉移回到該50-L反應器，並將溫度調整成55℃。然後以適合於維持55℃的內部溫度之速率加入丙酮(2.8kg,3.6L,3vol)。一旦加完丙酮，就將內部溫度減少成50℃，及將化合物A二鹽酸鹽的多晶型物(0.018kg,1wt%)加到溶液。將所形成之漿料在50℃下攪拌30分鐘，然後在1小時內漸漸地冷卻到20℃。然後將內部溫度增加成40℃，及在1.5小時內漸漸地加入丙酮(22.9kg,29.0L,24.5vol)，同時維持40℃的內部溫度。把漿料在2小時內漸漸地冷卻到20℃，然後在20℃下攪拌16小時。過濾所形成之漿料，以丙酮(2x3.8kg,2x4.8L,2x4.0vol)清洗固體。然後將濕濾餅在20℃下真空乾燥19小時。收獲如黃色固體的化合物A二鹽酸鹽之多晶型物(1.11kg,94%收率，99.7% AUC)。

等效物

本領域技術人員將認識到，或能夠使用不超過常規實驗來確定本文所述的本發明之具體實施方式的許多等效物。這樣的等效物旨在由所附申請專利範圍所涵蓋。

Claims

一種製造化合物A：或其鹽之方法，該方法包含一或多個選自下列的步驟：步驟1：將化合物1：與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA)反應，以形成化合物2：步驟2：將化合物2：與化合物3：反應，以形成化合物4：步驟3：將化合物4：與甲磺醯氯(MsCl)反應，以形成化合物5：步驟4：將化合物5：與甲氧基乙胺反應，以形成化合物A：
如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟1包含：1a.將DMF-DMA隨意地連同質子性溶劑加到化合物1；及1b.將化合物1與DMF-DMA在低於100℃溫度下，隨意地在質子性溶劑存在下反應。
如申請專利範圍第2項之方法，其進一步包含：1c.冷卻化合物1與DMF-DMA間的反應；及1d.將烴溶劑加到該反應以產生漿料。
如申請專利範圍第3項之方法，其進一步包含一或多個選自下列的步驟：1e.攪拌來自1d之漿料；1f.將烴溶劑加到來自1d或1e的漿料；1g.冷卻來自1d、1e、或1f之漿料，隨意地接著攪拌該漿料；1h.進一步冷卻來自1g的漿料，隨意地接著攪拌該漿料；及1i.過濾來自1d、1e、1f、1g、或1h之漿料，以產生固體化合物2。
如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟2包含：2a.將化合物2加到化合物3，隨意地先把2-MeTHF與鹼加到化合物3；2b.將化合物2與化合物3在介於約75℃與約80℃間溫度下反應；2c.在該在化合物2與化合物3間之反應後加入HCl；及2d.隨意地加入種子化合物4以產生漿料。
如申請專利範圍第5項之方法，其在2b後且在2c前進一步包含一或多個選自下列的步驟：2ab1.冷卻在化合物2與化合物3間的反應，及隨意地在該冷卻後以NaCl溶液清洗該反應；2ab2.蒸餾該在化合物2與化合物3間的反應所產生之有機相；2ab3.將2-MeTHF加到該有機相及蒸餾該有機相以產生經乾燥的2-MeTHF溶液；及2ab4.將水加到該經乾燥的2-MeTHF溶液，及隨意地加熱該溶液。
如申請專利範圍第5項之方法，其在2d後進一步包含一或多個選自下列的步驟：2e.攪拌來自2d之漿料；2f.將HCl加到來自2d或2e的漿料；2g.冷卻來自2d、2e、或2f之漿料；2h.攪拌來自2g的漿料；及2i.過濾來自2d、2e、2f、2g、或2h之漿料，以產生固體化合物4。
如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟3包含：3a.將鹼加到化合物4，隨意地先在2-MeTHF中形成化合物4漿料；3b.加入三乙胺，及隨意地冷卻該混合物；和3c.加入MsCl，及隨意地加熱該混合物。
如申請專利範圍第8項之方法，其在3a後且在3b前進一步包含一或多個選自下列的步驟：3ab1.在將該鹼加到化合物4後，攪拌所形成之混合物；3ab2.在該攪拌後，移除水相且保留有機相；及3ab3.濃縮該有機相，及加入2-MeTHF且蒸餾該有機相。
如申請專利範圍第8項之方法，其在3c後進一步包含一或多個選自下列的步驟：3d.一次、二次、或更多次地把額外的三乙胺與 MsCl加到該混合物，及在每次加入額外的三乙胺與MsCl後，隨意地攪拌該混合物；3e.在化合物4與MsCl間之反應後，將水加到該反應混合物，隨意地攪拌該混合物，並收集該水相；及3f.以2-MeTHF萃取該水相，並收集該有機相。
如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟4包含將甲氧基乙胺加到化合物5並加熱該混合物。
如申請專利範圍第11項之方法，其中將該混合物加熱到低於90℃的溫度。
如申請專利範圍第11項之方法，其進一步包含一或多個選自下列的步驟：將溶劑與水加到該反應混合物；收集水相；以溶劑萃取該水相；收集有機相；及蒸餾該有機相以形成漿料。
如申請專利範圍第13項之方法，其進一步包含一或多個選自下列的步驟：將非極性烴溶劑加到該漿料；攪拌該漿料；及過濾該漿料。
一種製造化合物A二鹽酸鹽之多晶型物的方法：該方法包含步驟5a：將化合物A：與HCl反應，其中步驟5a包含將HCl加到化合物A溶液，隨意地先將化合物A溶於丙酮。
如申請專利範圍第15項之方法，其進一步包含加入化合物A二鹽酸鹽之種子多晶型物以形成漿料。
如申請專利範圍第15項之方法，其在步驟5a、步驟5b後進一步包含：將化合物A二鹽酸鹽之多晶型物再結晶化。
如申請專利範圍第16項之方法，其中步驟5b包含：將化合物A二鹽酸鹽之多晶型物與丙酮和水混合，及隨意地加熱該混合物；將丙酮加到該混合物，及隨意地冷卻該混合物；加入化合物A二鹽酸鹽之種子多晶型物。
一種藥學組成物，其包含根據如申請專利範圍第 1項之方法所製得之化合物A或其鹽。
一種藥學組成物，其包含根據如申請專利範圍第15項之方法所製得之化合物A二鹽酸鹽的多晶型物。