TW201736335A - 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法 - Google Patents

轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201736335A
TW201736335A TW106109031A TW106109031A TW201736335A TW 201736335 A TW201736335 A TW 201736335A TW 106109031 A TW106109031 A TW 106109031A TW 106109031 A TW106109031 A TW 106109031A TW 201736335 A TW201736335 A TW 201736335A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
derivative
group
fluoro
trimethyl
amine
Prior art date
Application number
TW106109031A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI744297B (zh
Inventor
那瑞雅娜 史瓦米
邱卡林甘 迪瓦拉珍
瑞文得拉 維特哈爾 達塔爾
Original Assignee
富曼西公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富曼西公司 filed Critical 富曼西公司
Publication of TW201736335A publication Critical patent/TW201736335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI744297B publication Critical patent/TWI744297B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof the nitrogen atom being directly attached to an aromatic ring system, e.g. anilides
    • A01N37/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof the nitrogen atom being directly attached to an aromatic ring system, e.g. anilides containing at least one oxygen or sulfur atom being directly attached to the same aromatic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種相關於4-胺基茚滿衍生物轉換不需要之S鏡相異構物形式為其有用之外消旋體的新穎方法。

Description

轉換S－鏡相異構物為其外消旋形式之方法
本發明係關於化合物7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(「化合物II」)，其係適用於製備殺真菌化合物3-二氟甲基-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚滿基)-1-甲基-4-吡唑甲醯胺(「化合物I」)之中間產物。更特定言之，本發明係關於化合物II之S鏡相異構物及其製備。化合物I及II之式如下：
化合物I係最近發現之殺真菌分子。Venturini，Isabella等人之專利申請案WO2012084812首先描述了作為農業用途之殺真菌劑之化合物I及其合成。在結構上，化合物I係醯胺化合物且因此可容易地藉由用於製備彼等醯胺化合物之常規製程獲得。舉例而言，化合物I可藉由使化合物II與提供所得化合物I之相對應茚滿部分之相對應吡唑羧酸或吡唑羧酸鹵化物縮合來獲得。合成路線如下示出：化合物I係在茚滿環之3'-碳上具有手性中心之手性分子，其使化合物I具有兩種鏡相異構物形式，即R及S鏡相異構物。進一步研究發現R鏡相異構物係促成殺真菌活性之活性組分，而S鏡相異構物不顯示或顯示較小殺真菌活性。 由此，期望以高產率合成R鏡相異構物之活性組分而不形成不需要之無活性之S鏡相異構物。一個目前使用之用以達成此目標之方法係使用化合物II之R鏡相異構物代替其外消旋形式作為起始物質與相應茚滿衍生物反應，以專門產生所需R鏡相異構物。在此方法之情況下，化合物II之R鏡相異構物係有用的而S鏡相異構物係無用的且遭廢棄。 仍然強烈地需要無活性之S鏡相異構物可再循環且活性R鏡相異構物可以高產率合成。
該需要藉由本發明充分得到滿足。由此，在本發明之一個態樣中，其提供一種用於以(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺為起始物質製備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之新穎方法，換言之，一種用於轉換(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺為其外消旋形式，即(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之方法。 本所主張之方法主要包含以下步驟： (a)醯化(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺以獲得茚滿醯胺衍生物； (b)氧化該茚滿醯胺衍生物以獲得3-羥基茚滿醯胺衍生物； (c)使該羥基茚滿醯胺衍生物脫水以獲得茚醯胺衍生物； (d)去醯化該茚醯胺衍生物以獲得茚胺衍生物；及 (e)氫化該茚胺衍生物以獲得所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。 在本發明之另一態樣中，其提供一種與前述方法充分相同之方法，例外為脫水步驟(c)在去醯化步驟(d)之前或之後進行，或此等兩個步驟同時進行。
本發明提供一種用於以(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(「式II」)為起始物質製備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(「式I」)之新穎方法。式I及II以及整個合成路線如下示出：其中，R如下定義。 由此，在一個態樣中，本發明提供一種用於製備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之方法，其包含以下步驟： (a)醯化(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺以獲得茚滿醯胺衍生物； (b)氧化該茚滿醯胺衍生物以獲得羥基茚滿醯胺衍生物； (c)使該羥基茚滿醯胺衍生物脫水以獲得茚醯胺衍生物； (d)去醯化該茚醯胺衍生物以獲得茚胺衍生物；及 (e)氫化該茚胺衍生物以獲得所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。 在另一態樣中，本發明提供一種用於製備具有下式I之(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之方法，其包含以下步驟：(a)利用式RC(O)X之醯化劑醯化具有下式(II)之(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺以得到相應之式(III)之茚滿醯胺衍生物；(b)氧化該茚滿醯胺衍生物以得到相應之式(IV)之羥基茚滿醯胺衍生物；(c)使該羥基茚滿醯胺衍生物脫水以得到相應之式(V)之茚醯胺衍生物；(d)去醯化該茚醯胺衍生物以得到相應之式(VI)之茚胺衍生物；及(e)氫化該茚胺衍生物以獲得所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺，其中， -R係選自C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基，此等基團視情況經C1 -C6 烷基及/或鹵原子中之一或多者取代； -X係選自以下之離去基：(i)羥基；(ii)鹵原子；(iii) C1 -C6 烷基磺醯氧基；(iv) C6 -C10 芳基磺醯氧基；(v) Ra COO基，其中Ra 係C1 -C6 烷基，基團(iii)-(v)視情況經一或多個鹵原子取代。 C1 -C6 烷基之實例係甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。 C6 -C10 芳基之實例係苯基、萘基。 鹵原子之實例係氟、氯、溴、碘。 本發明之方法按如上所指示之次序進行。 在本方法之一個實施例中，可改變脫水步驟(c)與去醯化步驟(d)之間的反應次序。在另一實施例中，步驟(c)在步驟(d)之前或之後進行。在另一實施例中，步驟(c)及步驟(d)同時進行。 在一個實施例中，在本發明之步驟(a)中，出於說明之目的醯化劑RC(O)X係選自醯基鹵及酐，較佳低碳烷酸之醯基鹵及酐，更佳選自乙醯氯、乙酸酐或其混合物。然而，熟習此項技術者應瞭解在步驟(a)中可互換使用許多替代之醯化劑。在另一實施例中，步驟(a)在高溫、較佳約80℃至約120℃範圍內、更佳約80℃至約100℃範圍內下進行。在另一實施例中，步驟(a)包含向新蒸餾之乙酸酐添加式(II)化合物。 在一個實施例中，在本發明之步驟中(b)中，氧化包含在氧化劑存在下使式(III)之茚滿醯胺衍生物反應以產生相應之式(IV)之羥基茚滿醯胺衍生物。在另一實施例中，氧化劑出於說明之目的係選自由以下組成之群：KMnO4 、MnO2 、SeO2 、CrO3 或其混合物，較佳係KMnO4 。熟習此項技術者應瞭解在本發明之步驟(b)中可互換使用許多替代之氧化劑。在另一實施例中，步驟(b)之反應在室溫攪拌下，較佳在MgSO4 存在下進行。在一個實施例中，在本發明之步驟(c)中，脫水包含在強酸存在下使式(IV)之該羥基茚滿醯胺衍生物反應以產生式(V)之茚醯胺衍生物。在另一實施例中，反應在有機溶劑中進行，該有機溶劑較佳選自己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。在步驟(c)之另一個實施例中，強酸係選自由以下組成之群：HCl、HBr、H2 SO4 或其混合物，濃HCl及濃H2 SO4 更佳。在另一實施例中，反應在室溫下，較佳在約20℃至約40℃範圍內，更佳約25℃下進行。在另一實施例中，反應在高溫攪拌下進行。在另一實施例中，步驟(c)之反應在無溶劑下進行。在一個實施例中，在本方法之步驟中(d)中，去醯化包含在高溫下使該茚醯胺衍生物與強酸接觸以得到茚胺衍生物之加成鹽；及隨後用鹼溶液處理該茚胺以產生式(VI)之茚胺。在另一實施例中，強酸之說明性實例係選自由以下組成之群：HCl、HBr、H2 SO4 或其混合物，濃HCl及濃H2 SO4 更佳。在另一實施例中，反應在約90℃至約120℃範圍內，較佳在約100℃至約120℃範圍內之高溫下進行。在另一實施例中，鹼係選自NaOH、NaHCO3 、KOH及其混合物。在一個實施例中，在本發明之步驟(e)中，氫化包含在氫化催化劑存在下使該茚胺衍生物與氣態氫反應以獲得所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。在另一實施例中，反應在有機溶劑中進行，該有機溶劑較佳係極性溶劑，更佳選自己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。氫化催化劑之說明性實例包括(X)族金屬催化劑，諸如鎳、鈀及鉑，較佳係Pd-C催化劑。在另一實施例中，步驟(e)之反應在無溶劑下進行。在本發明之另一態樣中，其提供根據本所主張之方法製備之(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之外消旋體。 在本發明之另一態樣中，其提供式V化合物，其中R基如以上在本申請案中所定義。在一個實施例中，本發明提供化合物N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4基)乙醯胺。在本發明之另一態樣中，其係關於式V化合物用於製備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之用途。在一個實施例中，其係關於N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4基)乙醯胺用於製備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之用途。 在本發明之另一態樣中，其係關於式IV化合物，其中R基如以上在本申請案中所定義。在一個實施例中，式IV化合物係(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4基)乙醯胺。 在本發明之又另一態樣中，其提供式VI化合物，7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺。 如上文所描述本所主張之發明之優點對於熟習此項技術者係顯而易見的。利用本發明之方法，不需要之(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺可轉換回其外消旋體形式且進一步再循環以產生所需活性形式之R鏡相異構物。因此，本方法更加環境友好且更加經濟，此之前從未經報導或設想。 出於例示性目的提供以下實例，且不應視為以任何方式限制本所主張之發明之範疇。實例 實例1 步驟(a)-醯化：製備式 (III) 之 (S)-N-(7- 氟 -1,1,3- 三甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 乙醯胺 向新蒸餾之乙酸酐(4 mL)中添加(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(6 g，31 mmol)且在90℃下攪拌30分鐘。完成後，使反應混合物冷卻至室溫且用水(20 ml)淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮至留下粗固體(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙醯胺(7.1 g)，其藉由GC分析呈97.5%。 步驟(b)-氧化：製備式 (IV) 之 (S)-N-(7- 氟 -1,1,3- 三甲基 -3- 羥基 -1H- 茚滿 -4- 基 ) 乙醯胺 製備15% MgSO4 溶液(4.6 g，38 mmol)。在室溫下，向此溶液中添加溶解於丙酮(90 mL)中之獲自步驟(a)之(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙醯胺(6 g，25.5 mmol)。向此溶液中逐份添加呈固體形式KMnO4 (9.26 g，58.6 mmol)且在室溫下攪拌5小時。完成後，藉由1 N NaOH溶液淬滅反應混合物至鹼性pH。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮至留下粗固體(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙醯胺(5.1 g)，其藉由GC分析呈83.5%A。 步驟(c)-脫水：製備式 (V) 之 N-(7- 氟 -1,1,3- 三甲基 -1H- 茚 -4 基 ) 乙醯胺 將甲醇(30 mL)添加至自步驟(b)獲得之(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙醯胺(5 g，19.8 mmol)中。在室溫下向此溶液中添加濃HCl (10 mL)且攪拌90分鐘。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取(50 mL)。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮至留下粗固體N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4基)乙醯胺(4 g)，其藉由GC分析呈90.8%A。 步驟d-去乙醯化：製備式 (VI) 之 7- 氟 -1,1,3- 三甲基 -1H- 茚 -4- 胺 在室溫下將25 g 50% H2 SO4 添加至自步驟(c)獲得之N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4基)乙醯胺(4 g，17.2 mmol)中。在115℃下攪拌反應混合物5小時。隨後藉由添加水稀釋反應混合物至25%。將所得固體過濾，用水且隨後用己烷洗滌。將得到固體添加至水(20 mL)中，利用10% NaOH溶液(15 mL)鹼化且在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯(20 mL)萃取反應混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮至留下粗固體7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺(2.2 g)，其藉由GC分析呈95.5%A。 步驟e-氫化：製備式 (I) 之 (R,S)-7- 氟 -1,1,3- 三甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 胺 將甲醇(20 ml)添加至自步驟(d)獲得之7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺(1 g，7.6 mmol)中。在室溫下向此溶液中添加10% Pd-C (50 mg，0.05 mmol)。在室溫攪拌下，使乾燥氫氣鼓泡通過氣體起泡器，持續2小時。將反應混合物過濾且真空濃縮至留下粗固體(0.9 g)，其藉由GC分析呈83%A。藉由在50℃下溶解於己烷(7 mL)中使其經由結晶進一步純化且使其在室溫下靜置5小時。將所得固體過濾且真空乾燥，且所得固體(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺(225 mg)藉由GC分析呈95%A。藉由對掌性HPLC：47:53 (R:S)且藉由比旋光度[α]D25 -1.45，C=0.15%(在甲醇中)測定外消旋混合物。
無

Claims (23)

  1. 一種用於製備具有下式(I)之(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺之方法，其以具有下式(II)之(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺為起始物質，包含以下步驟： (a)醯化該(S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺以獲得茚滿醯胺衍生物； (b)氧化該茚滿醯胺衍生物以獲得3-羥基茚滿醯胺衍生物； (c)使該3-羥基茚滿醯胺衍生物脫水以獲得茚醯胺衍生物； (d)去醯化該茚醯胺衍生物以獲得茚胺衍生物；及 (e)氫化該茚胺衍生物以獲得所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。
  2. 如請求項1之方法，其包含：(a)利用式RC(O)X之醯化劑醯化式(II)化合物以得到相應之式(III)之茚滿醯胺衍生物；(b)氧化該茚滿醯胺衍生物以得到相應之式(IV)之3-羥基茚滿醯胺衍生物；(c)使該3-羥基茚滿醯胺衍生物脫水以得到相應之式(V)之茚醯胺衍生物；(d)去醯化該茚醯胺衍生物以得到相應之式(VI)之茚胺衍生物；及(e)氫化該茚胺衍生物以獲得該所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺，其中， R係選自C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基，此等基團視情況經C1 -C6 烷基及/或鹵原子中之一或多者取代； X係選自以下之離去基：(i)羥基；(ii)鹵原子；(iii) C1 -C6 烷基磺醯氧基；(iv) C6 -C10 芳基磺醯氧基；(v) Ra COO基，其中Ra 係C1 -C6 烷基，該等基團(iii)-(v)視情況經一或多個鹵原子取代。
  3. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(c)在步驟(d)之前或之後進行，或此等兩個步驟同時進行。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中該醯化劑RC(O)X係選自醯基鹵及酐，較佳選自乙醯氯、乙酸酐或其混合物。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該步驟(a)在高溫、較佳約80℃至約120℃範圍內、更佳約80℃至約100℃下進行。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中氧化步驟(b)包含在氧化劑存在下使該茚滿醯胺衍生物反應以產生3-羥基茚滿醯胺衍生物，該氧化劑較佳選自KMnO4 、MnO2 、SeO2 、CrO3 或其混合物。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中脫水步驟(c)包含在強酸存在下使溶解於有機溶劑中之該3-羥基茚滿醯胺衍生物反應以產生茚醯胺，該有機溶劑較佳係極性溶劑，且更佳選自己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物，該強酸較佳選自HCl、HBr、H2 SO4 或其混合物。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該脫水步驟(c)在室溫、較佳約25℃至約40℃範圍內下進行。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中去醯化步驟(d)包含：在高溫下使該茚醯胺與強酸接觸以得到茚胺之加成鹽；及隨後用鹼溶液處理該加成鹽以產生該所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(d)中之該高溫係在約90℃至約120℃範圍內，更佳約100℃至約120℃。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(d)中之該強酸係選自HCl、HBr、H2 SO4 及其混合物。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(d)中之該鹼係選自NaOH、NaHCO3 、KOH及其混合物。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中該氫化步驟(e)包含：在氫化催化劑存在下使溶解於有機溶劑中之該茚胺與氣態氫接觸以獲得該所需(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(e)中之該有機溶劑係極性溶劑，且較佳選自己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(e)中之該氫化催化劑係(X)族金屬催化劑，較佳選自鎳、鈀及鉑及其混合物，更佳係Pd-C催化劑。
  16. 一種(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺，其根據前述請求項中任一項製備。
  17. 一種式V化合物，其中，R係選自C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基，此等基團視情況經C1 -C6 烷基及/或鹵原子中之一或多者取代。
  18. 如請求項17之化合物，其係N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4基)乙醯胺。
  19. 一種式V化合物之用途，其係用於製備(R,S)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-胺。
  20. 如請求項19之用途，其中該化合物係N-(7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4基)乙醯胺。
  21. 一種式IV化合物，其中，R係選自C1 -C6 烷基或C6 -C10 芳基，此等基團視情況經C1 -C6 烷基及/或鹵原子中之一或多者取代。
  22. 如請求項21之化合物，其係(S)-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羥基-1H-茚滿-4-基)乙醯胺。
  23. 一種化合物7-氟-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-胺。
TW106109031A 2016-03-17 2017-03-17 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法 TWI744297B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662309573P 2016-03-17 2016-03-17
US62/309,573 2016-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201736335A true TW201736335A (zh) 2017-10-16
TWI744297B TWI744297B (zh) 2021-11-01

Family

ID=59851410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106109031A TWI744297B (zh) 2016-03-17 2017-03-17 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法

Country Status (18)

Country Link
US (3) US10570086B2 (zh)
EP (2) EP3560911B1 (zh)
JP (1) JP7021100B2 (zh)
KR (1) KR102362549B1 (zh)
CN (1) CN108777958B (zh)
AR (3) AR108752A1 (zh)
AU (1) AU2017232377C1 (zh)
BR (1) BR112018068688B1 (zh)
CA (1) CA3017751A1 (zh)
EA (2) EA039557B1 (zh)
HU (2) HUE055651T2 (zh)
IL (1) IL261744B (zh)
MX (1) MX394813B (zh)
PL (2) PL3560911T3 (zh)
TW (1) TWI744297B (zh)
UA (1) UA126377C2 (zh)
WO (1) WO2017160933A1 (zh)
ZA (1) ZA201806301B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201900017330A1 (it) * 2019-09-26 2021-03-26 Isagro Spa Processo per la preparazione di (r)-4-amminoindani e corrispondenti ammidi.
CN114560775B (zh) * 2022-03-17 2023-08-22 绵阳师范学院 (r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的制备方法
CN116550007B (zh) * 2023-04-24 2026-03-06 江苏汉邦科技股份有限公司 一种利用超临界流体色谱系统分离制备4-氨基茚满的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636165A (en) 1969-08-18 1972-01-18 Int Flavors & Fragrances Inc Indanol derivatives and processes for producing same
US3936293A (en) * 1972-02-11 1976-02-03 Ciba-Geigy Corporation Method of selective weed control with certain chloroacetamides
KR920003893B1 (ko) 1984-10-29 1992-05-18 스미또모가가꾸고오교 가부시끼가이샤 피라졸 카르복스아미드 유도체의 제조방법
US4833273A (en) 1986-02-03 1989-05-23 Warner-Lambert Company Process for the resolution of 1-aminoindanes
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
US5093347A (en) 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
CA2076948C (en) * 1991-08-28 2002-04-16 Frank Watjen Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5521317A (en) * 1993-10-22 1996-05-28 American Cyanamid Co. Processes for the preparation of pesticides and intermediates
US5476964A (en) 1994-11-21 1995-12-19 Uop Continuous racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
JPH10147552A (ja) * 1996-11-18 1998-06-02 Mitsui Chem Inc アシロキシ−α−メチルスチレン及びヒドロキシ−α−メチルスチレンの製造方法
GB0101996D0 (en) 2001-01-25 2001-03-14 Syngenta Participations Ag Organtic compounds
SI2368882T1 (sl) * 2007-09-17 2015-02-27 Abbvie Bahamas Ltd. Antiinfekcijski pirimidini in njihove uporabe
ITMI20090488A1 (it) * 2009-03-27 2010-09-28 Isagro Ricerca Srl Composti benzammidici ad elevata attivita' fungicida e relativo uso
IT1403275B1 (it) 2010-12-20 2013-10-17 Isagro Ricerca Srl Indanilanilidi ad elevata attività fungicida e loro composizioni fitosanitarie
MX347982B (es) * 2011-03-14 2017-05-22 Vertex Pharma Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos.
ITMI20121045A1 (it) * 2012-06-15 2013-12-16 Isagro Ricerca Srl Composizioni sinergiche per la protezione di colture agrarie e relativo uso
BR112015003520B1 (pt) 2012-08-31 2020-10-13 Sumitomo Chemical Company, Limited método para a produção de (r)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano
BR112015014191B1 (pt) * 2012-12-19 2019-08-27 Bayer Cropscience Ag indanil carboxamidas difluorometilnicotínicas

Also Published As

Publication number Publication date
CA3017751A1 (en) 2017-09-21
US11319277B2 (en) 2022-05-03
PL3429352T3 (pl) 2022-08-22
EP3560911B1 (en) 2021-05-05
EA036086B1 (ru) 2020-09-24
KR20180124088A (ko) 2018-11-20
TWI744297B (zh) 2021-11-01
US20200157039A1 (en) 2020-05-21
EP3429352A4 (en) 2019-10-23
HUE055142T2 (hu) 2021-11-29
ZA201806301B (en) 2019-12-18
AU2017232377C1 (en) 2022-05-19
MX2018011231A (es) 2019-01-14
UA126377C2 (uk) 2022-09-28
US20200055809A1 (en) 2020-02-20
BR112018068688B1 (pt) 2023-02-14
US20190092716A1 (en) 2019-03-28
IL261744A (en) 2018-10-31
EP3560911A1 (en) 2019-10-30
EP3429352A1 (en) 2019-01-23
EA202091442A3 (ru) 2020-11-30
JP7021100B2 (ja) 2022-02-16
EP3429352B1 (en) 2021-05-05
CN108777958A (zh) 2018-11-09
JP2019508469A (ja) 2019-03-28
EA202091442A2 (ru) 2020-09-30
US10570086B2 (en) 2020-02-25
MX394813B (es) 2025-03-24
AU2017232377B2 (en) 2021-11-11
IL261744B (en) 2022-07-01
EA201892076A1 (ru) 2019-03-29
CN108777958B (zh) 2021-03-12
KR102362549B1 (ko) 2022-02-11
HUE055651T2 (hu) 2021-12-28
AR125038A2 (es) 2023-05-31
WO2017160933A1 (en) 2017-09-21
AR108752A1 (es) 2018-09-26
EA039557B1 (ru) 2022-02-10
AR125039A2 (es) 2023-05-31
BR112018068688A2 (pt) 2019-01-15
PL3560911T3 (pl) 2021-11-22
US11208374B2 (en) 2021-12-28
AU2017232377A1 (en) 2018-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT100673B (pt) Processo para a preparacao de intermediarios de sertralina e compostos assim obtidos
JP2014514292A (ja) アミン中間体化合物を使用してドロネダロンを製造するための還元アミノ化方法
JP2818958B2 (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
BG64986B1 (bg) Метод за получаването на 5-цианфталид
JPWO2015118793A1 (ja) （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法
US7692015B2 (en) Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
JP2005513069A (ja) エスシタロプラムの製造方法
US11319277B2 (en) Process for converting S-enantiomer to its racemic form
JP5301431B2 (ja) キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
KR20020005648A (ko) 삼환성 아미노알콜 유도체의 아지드를 경유하는 제조법
US6258956B1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
JP4104871B2 (ja) 光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール類の精製方法
JP2007517797A (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
JPH08176108A (ja) （−）−ｎ−メチル−ｎ−［４−（４−フェニル−４−アセチルアミノピペリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法
CN113185376A (zh) 一种(z)-3-甲硫基-2-溴丙烯酸酯化合物的合成方法
CN106715402A (zh) 用于生产光学活性的戊酸衍生物的方法
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
JP2001019676A (ja) 環状アミノ化合物の製造法