TW201736366A - 吲嗪類衍生物、組合物及使用方法 - Google Patents

吲嗪類衍生物、組合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一種URAT1抑制劑，及其藥物組合物和使用方法。

Description

吲嗪類衍生物、組合物及使用方法
本申請要求美國臨時申請62/272,067的優先權，其全部內容通過引用整體併入本申請。
本發明涉及一類新型吲嗪類衍生物及其藥學可接受的鹽，作為尿酸鹽陰離子轉運體1(URAT1)抑制劑，可用於降低尿酸水準，以及治療高尿酸血症和痛風等疾病。
尿酸是內源性和膳食嘌呤代謝的最終代謝產物。尿酸主要經腎排泄。約三分之二的尿酸通過尿液排泄，餘下經糞便排泄。尿酸在血液中作為抗氧化劑存在，但尿酸升高(高尿酸血症症狀)可能引起痛風。尿酸生成過多、排泄不足或兩者並存的情況都會導致高尿酸血症。
痛風是一種疼痛的、令人虛弱的進行性疾病，是由血尿酸水準異常升高導致。痛風通常伴隨尿酸水準升高，尿酸在關節、肌腱和周圍組織中結晶和沉澱。這引起關節周圍組織和腎臟中致疼痛的針狀尿酸結晶沉澱，從而導致炎症、變形結節形成、嚴重疼痛間歇發作和腎臟疾病。此外，近來研究表明，尿酸水準升高在其他重要疾病如慢性腎病、心血管疾病、糖尿病和高血壓中也發揮重要作用。
降低血尿酸水準的藥物可用於治療痛風。這些藥物包括：生成尿酸的酶抑制劑，例如黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌呤醇、非布司他或硫嘌呤醇)；或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑(例如ulodesine)；代謝尿酸的藥物，如尿酸氧化酶，也稱尿酸酶(例如pegloticase)；增加尿液中尿酸排泄的藥物(促尿酸排泄藥)。促尿酸排泄藥包括抑制腎臟中將尿酸重吸收入血的轉運體的藥物，例如苯碘達隆、依溴二酮、丙磺舒和苯磺唑酮，和URAT1抑制劑(例如lesinuard)。
尿酸鹽陰離子轉運體1(URAT1)是有機陰離子轉運體，主要存在於腎臟中，也稱為溶質攜帶物家族22成員12，由SLC22A12 基因編碼。人類基因分析證實SLC22A12 基因多態性與血尿酸水準直接相關。運用爪蟾卵表達系統證實了URAT1介導的尿酸吸收。尿酸轉運體，如URAT1的抑制劑，可以阻斷腎小管近端尿酸重吸收，增加尿酸的腎排泄，從而預防和治療痛風。
雖然URAT1的抑制劑在文獻中已有報導，如WO 2009070740、WO 2011159839和WO 2009145456等專利，但許多都表現出活性低、半衰期短或毒性等不足。因此，迫切需要在活性、穩定性、選擇性、毒性、藥代動力學或藥效學性質中至少一個方面具有優勢的新的URAT1抑制劑，作為治療高尿酸血症和痛風等疾病的供選擇藥物。基於此，本發明提出了一類新型URAT1抑制劑。
本發明涉及一類新型吲嗪衍生物及其藥學可接受的鹽和藥物組合物，以及作為藥物的應用。
在一個方面，本發明提供式(I)所示的化合物：(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： A-B為吲嗪體系，選自：； L選自NRX 、O和S； 每個R1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA1 RB1 、-ORA1 、-S(O)r RA1 、-S(O)2 ORA1 、-OS(O)2 RA1 、-P(O)RA1 RB1 、-P(O)(ORA1 )(ORB1 )、-C(O)RA1 、-C(O)ORA1 、-OC(O)RA1 、-C(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(O)RB1 、-OC(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(O)ORB1 、-NRA1 C(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(S)NRA1 RB1 、-S(O)r NRA1 RB1 、-NRA1 S(O)r RB1 、-NRA1 S(O)2 NRA1 RB1 、-S(O)(=NRE1 )RB1 、-N=S(O)RA1 RB1 、-NRA1 S(O)(=NRE1 )RB1 、-S(O)(=NRE1 )NRA1 RB1 、-NRA1 S(O)(=NRE1 )NRA1 RB1 、-C(=NRE1 )RA1 、-C(=N-ORB1 )RA1 、-C(=NRE1 )NRA1 RB1 、-NRA1 C(=NRE1 )RB1 和-NRA1 C(=NRE1 )NRA1 RB1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R2 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA2 RB2 、-ORA2 、-S(O)r RA2 、-S(O)2 ORA2 、-OS(O)2 RA2 、-P(O)RA2 RB2 、-P(O)(ORA2 )(ORB2 )、-C(O)RA2 、-C(O)ORA2 、-OC(O)RA2 、-C(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(O)RB2 、-OC(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(O)ORB2 、-NRA2 C(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(S)NRA2 RB2 、-S(O)r NRA2 RB2 、-NRA2 S(O)r RB2 、-NRA2 S(O)2 NRA2 RB2 、-S(O)(=NRE2 )RB2 、-N=S(O)RA2 RB2 、-NRA2 S(O)(=NRE2 )RB2 、-S(O)(=NRE2 )NRA2 RB2 、-NRA2 S(O)(=NRE2 )NRA2 RB2 、-C(=NRE2 )RA2 、-C(=N-ORB2 )RA2 、-C(=NRE2 )NRA2 RB2 、-NRA2 C(=NRE2 )RB2 和-NRA2 C(=NRE2 )NRA2 RB2 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R3 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA3 RB3 、-ORA3 、-S(O)r RA3 、-S(O)2 ORA3 、-OS(O)2 RA3 、-P(O)RA3 RB3 、-P(O)(ORA3 )(ORB3 )、-C(O)RA3 、-C(O)ORA3 、-OC(O)RA3 、-C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)RB3 、-OC(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)ORB3 、-NRA3 C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(S)NRA3 RB3 、-S(O)r NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)r RB3 、-NRA3 S(O)2 NRA3 RB3 、-S(O)(=NRE3 )RB3 、-N=S(O)RA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )RB3 、-S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-C(=NRE3 )RA3 、-C(=N-ORB3 )RA3 、-C(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 C(=NRE3 )RB3 和 -NRA3 C(=NRE3 )NRA3 RB3 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R4 和R5 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或R4 和R5 連同與它們相連的碳原子一起形成含0、1或2個雜原子的3-7元環，其中雜原子獨立選自氧、硫、氮和磷，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代； 每個RA1 、RA2 、RA3 、RB1 、RB2 和RB3 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或每個“RA1 和RB1 ”、“RA2 和RB2 ”或“RA3 和RB3 ”一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫和氮的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代； 每個RE1 、RE2 和RE3 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、-S(O)r Ra1 、-S(O)r NRa1 Rb1 、-C(O)Ra1 、-C(O)ORa1 和-C(O)NRa1 Rb1 ； 每個RX 分別獨立選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和每個Rb1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或者Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1、2或3個RY 基團取代； 每個Rc1 和每個Rd1 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或者Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環，該環是未被取代的或被1、2或3個RY 基團取代； 每個Re1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、-S(O)r Ra2 、-S(O)r NRa2 Rb2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； RY 獨立選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 , 其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Ra2 和每個Rb2 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基、二(C1-10 烷基)胺基、雜環基、雜環基C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Rc2 和每個Rd2 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基、二(C1-10 烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環，該環是未被取代的或被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫、CN、NO2 、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-10 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC3-10 環烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-C(O)NH(C3-10 環烷基)、-C(O)N(C3-10 環烷基)2 、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)2 C3-10 環烷基、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH(C1-4 烷基)、-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 、-S(O)2 NH(C3-10 環烷基)和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； M為氫、C1-4 烷基或藥學上可接受的陽離子； m獨立選自0、1、2和3； n獨立選自0、1、2和3； o獨立選自1、2和3； p獨立選自0、1、2和3； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
另一方面，本發明提供藥物組合物，其包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明提供通過調節URAT1，使有需要的個體的一個或多個組織或器官中尿酸水準降低的方法，該方法包括對有需要的系統或個體給予治療有效量的式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
本發明還提供了治療、改善或預防對抑制URAT1回應的病症的方法，包括給予有需要的系統或個體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物，並且任選地與第二治療劑聯合使用，治療上述病症。在某些實施例中，需要降低尿酸的個體疾病特徵為一個或多個組織或器官中尿酸水準異常升高。在某些實施例中，疾病的特徵為尿酸生成過多、尿酸排泄減少，腫瘤溶解、血液病症或其組合。在某些實施例中，這種疾病是痛風。
或者，本發明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由URAT1介導的病症的藥物中的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與第二治療劑聯合使用治療URAT1介導的病症。
或者，本發明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療由URAT1介導的病症。
具體來說，其中所述病症包括，但不僅限於，高尿酸血症、痛風、反復發作的痛風、白堊性痛風、關節炎、痛風性關節炎、炎性關節炎、關節炎症、關節處尿酸鹽結晶沉積、腎臟疾病、腎結石、Lesch-Nyhan綜合症、Kelley-Seegmiller綜合症、尿石病、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進症、銀屑病、結節病和次黃嘌呤鳥糞嘌呤核糖磷化轉移酵素缺乏或其組合。
更具體地說，所述病症是痛風。
或者，本發明所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，還可用於治療與一種或多種其他疾病共存的高尿酸血症，例如腎衰竭、II型糖尿病、心血管疾病(例如，高血壓、心肌梗死、心力衰竭、冠心病、腦血管疾病、動脈粥樣硬化、心絞痛、動脈瘤、高血脂和中風)、肥胖症、代謝綜合征、骨髓增生性疾病、淋巴組織增殖性疾病、與某些藥物相關的疾病，例如利尿劑(例如噻嗪類藥物)、免疫抑制劑(例如環孢黴素療法)、化療藥物(順鉑)或阿司匹林。
此外，本發明提供了治療以組織或器官尿酸水準異常為特徵的病症的方法，該方法包括給予有需要的系統或個體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物，並且任選地與第二治療劑聯合使用，治療上述病症。
或者，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以組織或器官尿酸水準異常為特徵的病症的藥物中的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與第二治療劑聯合使用治療以組織或器官尿酸水準異常為特徵的病症。
具體來說，其中所述病症包括，但不僅限於，高尿酸血症、痛風、反復發作的痛風、白堊性痛風、關節炎、痛風性關節炎、炎性關節炎、關節炎症、關節處尿酸鹽結晶沉積、腎臟疾病、腎結石、Lesch-Nyhan綜合症、Kelley-Seegmiller綜合症、尿石病、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進症、銀屑病、結節病和次黃嘌呤鳥糞嘌呤核糖磷化轉移酵素缺乏或其組合。
更具體地說，所述病症是痛風。
在使用本發明所述化合物的上述方法中，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽可給予包含細胞或組織的系統，或包括哺乳動物個體，如人或動物個體在內的個體。
本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
術語
除非另有定義，本專利使用的所有技術和科學術語與該領域專業人員通常理解的含義相同。除非另有說明，本專利參考的所有專利、專利申請、公開披露的資料等全文納入參考文獻。如本專利中同一術語有多個定義，以本節中的定義為准。
需要理解的是，前文的一般描述和後文的詳細描述僅僅是示範性的和解釋性的，對任何權利要求都無限制性。在本專利申請中，使用的單數包含複數，除非另有說明。需要注意的是，說明書和所附權利要求書中，單數形式指代如“一”、“一個”、“這個”，包含複數指代，除非文中另有說明。還需注意的是，“或”代表“和/或”，除非另有說明。此外，“包含”、“包括”等類似術語不是限制性的。
化學術語標準定義可參照參考書籍，包括Carey 和 Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第4版." A (2000) 和 B (2001)卷，Plenum Press，紐約。除非另有說明，本專利使用的質譜、核磁共振、高效液相層析、紅外和紫外光譜和藥理學常規技術是現有技術。除非有特別定義，本專利中的分析化學、有機合成化學、藥物和製藥化學中所涉及的命名、實驗方法和技術均是已知的。標準技術可用於化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和給藥，以及治療患者。反應和純化技術可參考製造商說明書，或參考已知常用技術，或參照本專利中描述方法實施。上述的技術和操作可運用已知常規的和本說明書中所引用文獻的方法實施。在說明書中，基團和取代基可由該領域專業人員選擇，以形成穩定結構和化合物。
當用化學式指代取代基時，化學式中的取代基從左至右書寫與從右至左書寫相同。例如，CH2 O與OCH2 相同。
這裡所用的“任選地取代”包括未被取代或被取代。“取代”是指氫原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其價態限制的。在定義部分，“Ci-j ”是指包括起點和終點的範圍，其中i和j都是整數，表示碳原子的數目。例如，C1-4 、C1-10 、C3-10 等。
“烷基”是指具有特定碳原子數的分支和直鏈飽和脂肪族烴基團。除另有注明外，“烷基”是指C1 -C6 烷基。例如，“C1 -C6 烷基”中的“C1 -C6 ”指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直線或分枝排列的基團。例如，“C1 -C8 烷基”包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“環烷基”是指單環或橋烴環體系。單環環烷基包含3-10個碳原子，無雜原子，無雙鍵。單環系統的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。單環環烷基包含一個或兩個亞烷基橋，每個亞烷基橋包含1、2或3個碳原子，它們連接環系上兩個不相鄰的碳原子。橋烴環體系的代表性例子包含，但不僅限於，雙環[3.1.1]庚烷，雙環[2.2.1]庚烷，雙環[2.2.2]辛烷，雙環[3.2.2]壬烷，雙環[3.3.1]壬烷，雙環[4.2.1]壬烷，三環[3.3.1.03'7]壬烷，和三環[3.3.1.13'7]癸烷（金剛烷）。單環和橋烴環可通過環系中任意合適的原子與母環相連。
“烯基”是指含有2-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直線、分支或環狀烴基。在一些實施例中，存在1個碳碳雙鍵，多達4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此，“C2 － 6 烯基”是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基中的直線、分枝或環狀部分可能含有雙鍵，且若標明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直線、分枝或環狀烴基。在一些實施例中，可存在3個碳碳三鍵。因此，“C2 -6 炔基”指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直線、分枝或環狀部分可能含有三鍵，若標明取代炔基表示其可能被取代。
“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氧原子以單鍵相連的烷基。烷氧基與另一分子通過氧原子相連。烷氧基可以表示為-O-烷基。“C1-10 烷氧基”是指含有1-10個碳原子的烷氧基，可為直鏈或分支結構。烷氧基包括，但不僅限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、己氧基等。
“環烷氧基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氧原子以單鍵相連的環烷基。環烷氧基與另一分子通過氧原子相連。環烷氧基可以表示為-O-環烷基。“C3-10 環烷氧基”是指含有3-10個碳原子的環烷氧基。環烷氧基包括，但不僅限於，環丙氧基、環丁氧基、環己氧基等。
“烷硫基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與硫原子以單鍵相連的烷基。烷硫基與另一分子通過硫原子相連。烷硫基可以表示為-S-烷基。“C1-10 烷硫基”是指含有1-10個碳原子的烷硫基，可為直鏈或分支結構。烷硫基包括，但不僅限於，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、己硫基等。
“環烷硫基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與硫原子以單鍵相連的環烷基。環烷硫基與另一分子通過硫原子相連。環烷硫基可以表示為-S-環烷基。“C3-10 環烷硫基”是指含有3-10個碳原子的環烷硫基。環烷硫基包括，但不僅限於，環丙硫基、環丁硫基、環己硫基等。
“烷胺基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的烷基。烷胺基與另一分子通過氮原子相連。烷胺基可以表示為-NH(烷基)。“C1-10 烷胺基”是指含有1-10個碳原子的烷胺基，可為直鏈或分支結構。烷胺基包括，但不僅限於，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、己胺基等。
“環烷胺基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的環烷基。環烷胺基與另一分子通過氮原子相連。環烷胺基可以表示為-NH(環烷基)。“C3-10 環烷胺基”是指含有3-10個碳原子的環烷胺基。環烷胺基包括，但不僅限於，環丙胺基、環丁胺基、環己胺基等。
“二(烷基)胺基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的兩個烷基。二(烷基)胺基與另一分子通過氮原子相連。二(烷基)胺基可以表示為-N(烷基)2 。“二(C1-10 烷基)胺基”是指兩個烷基部分分別含有1-10個碳原子的二(C1-10 烷基)胺基，可為直鏈或分支結構。
“芳基”包括：5元和6元芳香碳環，例如苯基；至少有一個芳香碳環的雙環，例如萘基、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉和至少有一個芳香碳環的三環，例如芴。若芳基取代基為二環或三環且其中至少有一環為非芳香環，那麼應認為是通過芳環聯接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳環，這些芳香碳環與含有一個或多個選自N，O和S的雜原子的5-7元雜環稠合，條件是聯接位點是芳香碳環。由取代的苯類衍生物形成的且在環原子上存在自由價電子的二價自由基，被命名為取代的亞苯基自由基。衍生自一價多環烴自由基的其名字以“-基”結尾的二價自由基，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，其名稱為在單價自由基名字加上“-亞(-idene)”，例如，有兩個連接位點的萘基就被稱為亞萘基。然而芳基的定義不包含雜芳基，也不與之重疊，單獨定義如下。因此，如果一個或多個芳香碳環與雜環的芳環稠合，所形成的環系應被認為是此處定義的雜芳基，而不是芳基。
“雜芳基”是指5元到8元的芳香單環，該環含有選自N、O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子； 8元到12元雙環，該環含有選自N、O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現在芳環中；和 11元到14元三環。該環含有選自N、O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現在芳環中。
當雜芳基中S和O的總數大於1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大於2。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大於1。
雜芳基的例子包括但不限於(連接位點的編號優先，指定為1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基,1-吡唑基、2,3-吡唑基，2,4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、二氫吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
進一步地，雜芳基包括但不限於吡咯基，異噻唑基，三□基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，苯並三氮唑基，喹喔啉基和異喹啉基。根據下面對雜環基的定義，“雜芳基”包括含氮雜芳基的N氧化衍生物。
一價雜芳基自由基的命名以“-基”結尾，其衍生的二價自由基的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，該二價自由基的命名系在一價自由基的名稱加上“-亞(-idene)”，例如：有兩個連接位點的吡啶基被稱為吡啶亞基。雜芳基的定義不包含如上定義的芳基，也不與之重疊。
若雜芳基的取代基為二環或三環，並且其中至少一環為非芳香性的或不含雜原子，那麼通常認為分別是通過芳香環或含雜原子的環聯接的。
“雜環”(和由此衍變的如“雜環的”或“雜環基”)泛指單一的環狀脂肪烴，通常有3至12個環原子，至少含2個碳原子，此外還含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子，亦指含有至少一個上述雜原子的組合。或者，上述定義中的雜環可以是多環系統(例如，雙環)，其中兩個或多個環可以以並環或橋環或螺環形式存在，其中至少一個環中包含一個或多個獨立選自氧、硫和氮的雜原子。“雜環”亦指與5元和6元芳香碳環稠合的含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5元到7元雜環，條件是連接位點在雜環上。雜環可以是飽和的或含有一到多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環可以被氧代(oxo)取代。雜環上的碳原子或雜原子均可是聯接位點，前提是形成一個穩定的結構。當雜環上有取代基時，該取代基可以和雜環上的任何雜原子或碳原子連接，前提是形成一個穩定的化學結構。此處所述的雜環與雜芳基定義不重疊。
適宜的雜環包括，例如(連接位點優先排序為1)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷酮基，1-哌啶基，2-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基和2,5-哌□基。也包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子位置編號優先為1)。含取代基的雜環也包括被一個或多個氧代取代的環系，如哌啶基-N-氧化物，嗎啉基-N氧化物，1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。雙環雜環包括，但不限於， 和。
此處所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些實施中，芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當使用“芳基-C1-4 烷基”時，其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數。
此處所用的“雜環基-烷基”是指雜環基取代的烷基。當使用“雜環基-C1-4 烷基”時，其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是雜環基部分的碳原子數。
此處所用的“環烷基-烷基”是指環烷基取代的烷基。當使用“C3-10 環烷基-烷基”時，其中“C3-10 ”是指環烷基部分而不是烷基部分的碳原子數。其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是環烷基部分的碳原子數。
此處所用的“雜芳基-烷基”是指雜芳基取代的烷基。當使用“雜芳基-C1-4 烷基”時，其中“C1-4 ”是指環烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數。
為避免歧義，例如：當提到烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基和/或雜芳基取代時，其意是指每個這些基團單獨地取代，或是指這些基團混合取代。亦即：如果R1 是芳基-Cl-4 烷基，芳基部分可為未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨自選自RX 的取代基取代，烷基部分也可為未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨自選自RX 的取代基。
“藥學上可接受的鹽”，是指與藥學上可接受的無毒的鹼或酸，包括無機或有機鹼和無機或有機酸製成的鹽。無機鹼的鹽可以選自，例如：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進一步，藥學上可接受的無機鹼的鹽可選自銨，鈣，鎂，鉀，鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體結構，也有可能存在水合物的形式。藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽可選自，例如：伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴明胺、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌□、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可哥鹼、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
當本專利所指化合物是鹼時，需要與至少一種藥學上可接受的無毒酸製備其鹽，這些酸可選自無機和有機酸。例如，選自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸，乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。在一些實施例中，可選擇這些酸，例如：檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
化合物或藥學上可接受的鹽的“給與”或“給藥”是指為需要治療的個體提供化合物或藥學可接受的鹽。
“有效量”是指化合物或藥學上可接受的鹽能夠引起組織、系統、動物或人類出現可被研究人員、獸醫、臨床醫生或其他臨床人員觀察到的生物學或醫學反應的劑量。
“組合物”，包括：包含特定量的特定成分的產品，以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產品。藥物組合物，包含：包含有效成分和作為載體的惰性成分的產品，以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接，通過組合、複合或聚集而製成的產品，或通過一個或更多的成分分解產生的產品，或通過一個或更多的成分發生其他類型反應或相互作用產生的產品。
“藥學可接受”是指與製劑中的其它組分相容，並且對服用者無不可接受的毒害。
“個體”是指患有疾病、病症之類的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括，但不僅限於，哺乳類的任何成員：人類，非人類的靈長類動物如黑猩猩，和其他猿類和猴子；農場動物如牛、馬、綿陽、山羊、豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物包括齧齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類動物包括，但不僅限於，鳥類、魚類等。本發明的一個實施例中，哺乳動物為人類。
“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延生至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而服用組合物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時服用，儘管尚未診斷出此疾病。
“保護基”(Pg)是指一類用於與化合物上其它官能團反應而阻隔或保護特定官能團的取代基。例如，“胺基保護基”是指聯接在胺基上阻隔或保護化合物上胺基官能團的取代基。適合的胺基保護基團包括乙醯基、三氟基、第三丁酯基(BOC)、第三丁酯基(CBZ)和氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)。同樣，“羥基保護基”是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護羥基功能。適當的保護基包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基”是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護羧基的功能。常用羧基保護基包括-CH2 CH2 SO2 Ph、氰乙基、2-(三甲矽基)乙基、2-(三甲矽基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯胺)乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。對於保護基的一般描述和使用說明，見參考文獻：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
“NH保護基”包含，但不僅限於，三氯乙氧基甲醯基、三溴乙氧基甲醯基、苄氧羰基、對硝基苄甲醯基、鄰溴苄氧羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、叔戊氧羰基、第三丁氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲醯、琥珀醯、丙氨醯、亮氨醯、1-金剛烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫醇、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N -二甲基胺基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-l-萘基亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧亞環己基、二苯基磷醯基、5-甲基-2-氧基-2H -l,3-二氧基-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基和三苯基矽烷基。
“C(O)OH”保護基包含，但不僅限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、二(對甲氧苯基)甲基、乙醯甲基、苯甲醯甲基、對硝基苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、對甲磺醯苯甲醯甲基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、苯二甲醯亞胺甲基、琥珀醯亞胺甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
“OH或SH”保護基包含，但不僅限於，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷)乙氧基羰基、2-(苯磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲酸基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
本發明化合物中可能存在幾何異構體。本發明化合物可能存在E或Z構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog優先規則，較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的異側，而“Z”代表較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的同側。本發明化合物也可能以“E”和“Z”異構體的混合物形式存在。環烷基或雜環基周圍的取代基可以定為順式或反式構型。此外，本發明包括由金剛烷環系周圍取代基排列不同形成的不同異構體及其混合物。金剛烷環系中的一個單環周圍的兩個取代基被定為Z或E相對構型。例如，見C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760。
本發明化合物可能含有R或S構型的不對稱取代的碳原子，“R”和“S”的定義見IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10。含有不對稱取代碳原子的化合物，若R和S構型的量相同，則為外消旋體。若其中一種構型比另一構型的量更多，則手性碳原子的構型以量多的構型表示，優選對映體過量約85-90%，更優選約95-99%，進一步99%以上。因此，本發明包含外消旋混合物、相對和絕對立體異構體、和相對和絕對立體異構體的混合物。
同位素富集或標記化合物
本發明化合物可以同位素標記或富集的形式存在，包含一個或多個與自然界最普遍原子品質和質量數不同的原子。同位素可以為放射性或非放射性同位素。原子如氫、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不僅限於，2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、32 P、35 S、18 F、36 Cl和125 I。含有這些原子的其他同位素和/或其他原子也在本發明範圍內。
在另一實施例中，同位素標記化合物含有氘(2 H)、氚(3 H)或14 C同位素。本發明的同位素標記化合物可使用該領域專業人員熟知的方法獲得。這些同位素標記化合物可通過參照本發明實施例和反應圖示，將非標記試劑替換為同位素標記試劑而得到。在某些例子中，可用同位素標記實際處理化合物，將原子替換為同位素原子，例如，將氫替換為氘可通過氘代酸如D2 SO4 /D2 O的作用交換。除此之外，相關合成步驟和中間體可參見，例如Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公開號WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利號7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美國專利申請公開號20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471，具體方法見參考文獻。
本發明同位素標記化合物可作為URAT1抑制劑藥效結合試驗的標準。含同位素的化合物可用於藥學研究，評價非同位素標記母體化合物的作用機制和代謝途徑，研究化合物的體內代謝歸轉[Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]。這類代謝研究對於設計安全有效的治療藥物十分重要，可判斷是患者服用的體內活性化合物或是母體化合物的代謝產物具有毒性或致癌性[Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999)]。
此外，含非反射性活性同位素的藥物，例如氘代藥物，稱為“重藥(heavy drugs)”，可用於治療與URAT1活性相關的疾病和病症。化合物中某種同位素比例超過其自然豐度被稱為富集。富集的量例如，從約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至100 mol %。在哺乳動物中，將15%一般原子替換為重同位素是有效的，並可持續數日至數周，包括齧齒類和犬，且不良反應較少(zajka D M 和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357)。將人體內高達15-23%的體液替換為氘代並未引起毒性[Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)]。
藥物適當的同位素標記可以改變其物理化學性質，例如pKa和液體溶解性。如果同位素取代影響了配體-受體相互作用區域，那麼這些作用和改變可能影響藥物分子的藥效反應。而穩定同位素標記分子的某些物理性質與未標記分子不同，但化學和生物學性質相同，僅有一個重要區別：由於重同位素的品質增加，任何包含重同位素和另一原子的化學鍵比輕同位素更強。相應的，代謝或酶轉化位點存在同位素會減緩該反應，從而改變其藥代動力學特徵或藥效。
1.式(I)所示的化合物：(I) 或其藥學上可接受的鹽， 其中： A-B為吲嗪體系，選自：L選自NRX 、O和S； 每個R1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA1 RB1 、-ORA1 、-S(O)r RA1 、-S(O)2 ORA1 、-OS(O)2 RA1 、-P(O)RA1 RB1 、-P(O)(ORA1 )(ORB1 )、-C(O)RA1 、-C(O)ORA1 、-OC(O)RA1 、-C(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(O)RB1 、-OC(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(O)ORB1 、-NRA1 C(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(S)NRA1 RB1 、-S(O)r NRA1 RB1 、-NRA1 S(O)r RB1 、-NRA1 S(O)2 NRA1 RB1 、-S(O)(=NRE1 )RB1 、-N=S(O)RA1 RB1 、-NRA1 S(O)(=NRE1 )RB1 、-S(O)(=NRE1 )NRA1 RB1 、-NRA1 S(O)(=NRE1 )NRA1 RB1 、-C(=NRE1 )RA1 、-C(=N-ORB1 )RA1 、-C(=NRE1 )NRA1 RB1 、-NRA1 C(=NRE1 )RB1 和-NRA1 C(=NRE1 )NRA1 RB1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R2 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA2 RB2 、-ORA2 、-S(O)r RA2 、-S(O)2 ORA2 、-OS(O)2 RA2 、-P(O)RA2 RB2 、-P(O)(ORA2 )(ORB2 )、-C(O)RA2 、-C(O)ORA2 、-OC(O)RA2 、-C(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(O)RB2 、-OC(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(O)ORB2 、-NRA2 C(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(S)NRA2 RB2 、-S(O)r NRA2 RB2 、-NRA2 S(O)r RB2 、-NRA2 S(O)2 NRA2 RB2 、-S(O)(=NRE2 )RB2 、-N=S(O)RA2 RB2 、-NRA2 S(O)(=NRE2 )RB2 、-S(O)(=NRE2 )NRA2 RB2 、-NRA2 S(O)(=NRE2 )NRA2 RB2 、-C(=NRE2 )RA2 、-C(=N-ORB2 )RA2 、-C(=NRE2 )NRA2 RB2 、-NRA2 C(=NRE2 )RB2 和-NRA2 C(=NRE2 )NRA2 RB2 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R3 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA3 RB3 、-ORA3 、-S(O)r RA3 、-S(O)2 ORA3 、-OS(O)2 RA3 、-P(O)RA3 RB3 、-P(O)(ORA3 )(ORB3 )、-C(O)RA3 、-C(O)ORA3 、-OC(O)RA3 、-C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)RB3 、-OC(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)ORB3 、-NRA3 C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(S)NRA3 RB3 、-S(O)r NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)r RB3 、-NRA3 S(O)2 NRA3 RB3 、-S(O)(=NRE3 )RB3 、-N=S(O)RA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )RB3 、-S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-C(=NRE3 )RA3 、-C(=N-ORB3 )RA3 、-C(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 C(=NRE3 )RB3 和 -NRA3 C(=NRE3 )NRA3 RB3 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R4 和R5 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或R4 和R5 連同與它們相連的碳原子一起形成含0、1或2個雜原子的3-7元環，其中雜原子獨立選自氧、硫和氮，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代； 每個RA1 、RA2 、RA3 、RB1 、RB2 和RB3 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或每個“RA1 和RB1 ”、“RA2 和RB2 ”或“RA3 和RB3 ”一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代； 每個RE1 、RE2 和RE3 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、-S(O)r Ra1 、-S(O)r NRa1 Rb1 、-C(O)Ra1 、-C(O)ORa1 和-C(O)NRa1 Rb1 ； 每個RX 分別獨立選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和每個Rb1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或者Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1、2或3個RY 基團取代； 每個Rc1 和每個Rd1 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或者Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環，該環是未被取代的或被1、2或3個RY 基團取代； 每個Re1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、-S(O)r Ra2 、-S(O)r NRa2 Rb2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； RY 獨立選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Ra2 和每個Rb2 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基、二(C1-10 烷基)胺基、雜環基、雜環基C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Rc2 和每個Rd2 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基、二(C1-10 烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環，該環是未被取代的或被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫、CN、NO2 、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-10 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC3-10 環烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-C(O)NH(C3-10 環烷基)、-C(O)N(C3-10 環烷基)2 、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)2 C3-10 環烷基、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH(C1-4 烷基)、-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 、-S(O)2 NH(C3-10 環烷基)和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； M是氫、C1-4 烷基或藥學上可接受的陽離子； m獨立選自0、1、2和3； n獨立選自0、1、2和3； o獨立選自1、2和3； p獨立選自0、1、2和3； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
2. 1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A-B為。
3. 1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A-B為。
4. 1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L選自O和S。
5. 4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L是S。
6. 1-5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 和R5 獨自選自C1-10 烷基，其是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代，或者R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成包含0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代。
7. 6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代。
8. 7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成環丁基，其是未被取代的或被1、2或3個鹵素、C1-10 烷基、OH或C1-10 烷氧基取代。
9. 8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成環丁基，其是未被取代的或被1、2或3個F、甲基、OH或OCH3 取代。
10. 6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 和R5 是甲基，其是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代。
11. 10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 和R5 是甲基，其是未被取代的或被1、2或3個OH、OCH3 或F取代。
12. 1-11中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 是CN，並且m是1。
13. 1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R2 獨立選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和-(CRC1 RD1 )t S(O)r RA1 ，並且n是1或2。
14. 13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R2 獨立選自氫、氟、氯、溴、甲基、CF3 、CN和SO2 CH3 。
15. 1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3 是氫。
16. 1-15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中M選自氫、C1-4 烷基和藥學上可接受的陽離子。優選地，藥學上可接受的陽離子是Na+ 、Li+ 、K+ 、Ca2+ 、Mg2+ 、NH4+ 、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺或三乙胺。
17. 16的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中M是氫。
18. 化合物，選自 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(3-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(2-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(5-氰基-2-氟吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(8-氰基-2-(甲磺醯基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羥基環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羥基-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸、 或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的試劑盒；以及包括以下一項或多項資訊的說明書：成分應用於何種疾病、成分的儲存資訊、劑量資訊以及如何使用成分的說明。在一個特殊變體中，試劑盒包含多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的製品；以及包裝材料。在一種變化中，包裝材料包括容器。在一個特殊變化中，所述容器包括標籤，其標明一項或多項以下內容：化合物應用於何種疾病、儲存資訊、劑量資訊和/或如何使用化合物的說明。在另一種變體中，製品包括多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發明提供了一種治療方法，包含向個體給予本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種通過使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽與URAT1接觸從而抑制URAT1的方法。
在另一方面，本發明提供了一種抑制URAT1的方法，包括使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽，出現在個體體內，以抑制體內URAT1活性。
在另一方面，本發明提供了一種抑制URAT1的方法，包括對個體給藥第一化合物，此化合物在體內轉化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內URAT1活性，且第二化合物為本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，其中URAT1活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀，該方法包括使對該疾病狀態治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽，出現在個體體內。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，URAT1活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀，該方法包含對個體給藥第一化合物，此化合物在體內轉化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內PI3K活性。值得注意的是，本發明所述化合物可以是轉化前或轉化後的化合物。
上述每個方法的變化中，疾病狀態選自：高尿酸血症、痛風、反復發作的痛風、白堊性痛風、關節炎、痛風性關節炎、炎性關節炎、關節炎症、關節處尿酸鹽結晶沉積、腎臟疾病、腎結石、Lesch-Nyhan綜合症、Kelley-Seegmiller綜合症、尿石病、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進症、銀屑病、結節病和次黃嘌呤鳥糞嘌呤核糖磷化轉移酵素缺乏或其組合。
在另一方面，本發明提供了一種治療以組織或器官尿酸水準異常為特徵的病症的方法，URAT1活化促進了該疾病的病理和/或症狀，包括但不僅限於，例如痛風、高尿酸血症。
在另一方面，本發明涉及本文公開的化合物作為藥物的用途。在另一方面，本發明涉及本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於抑制URAT1的藥物中的用途。
在另一方面，本發明涉及本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療以組織或器官尿酸水準異常為特徵的病症的藥物中的用途，其中URAT1活化促進其疾病狀態的病理和/或症狀。
給藥和藥物組合物
一般地，本發明所述化合物將以治療有效量經由任何本領域已知的普通及可接受的方式，單獨或與一個或多個治療劑合用給藥。治療有效量可以廣泛變化，取決於受試者的疾病嚴重性、年齡和相對健康狀況，所用化合物的藥效以及其他本領域已知的一般技能。例如，對於腫瘤性疾病和免疫系統疾病的治療，所需劑量將根據給藥模式，待治療的具體病症和所需效果而異。
一般地，每日劑量為0.001至100 mg/kg體重時可達到滿意的結果，具體來說，從約0.03至2.5 mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量，如人類，可從約0.5 mg至約2000 mg，或更具體來說，從0.5 mg至1000 mg，以方便的形式給藥，例如，以分劑量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50 mg活性成分。
本發明所述化合物可以以藥物組合物形式給藥，通過任何常規途徑給藥；例如經腸，例如口服，例如以片劑或膠囊形式，腸胃外，例如以可注射溶液或混懸液形式；或局部給藥，例如以洗劑，凝膠劑，軟膏劑或乳膏劑，或者以鼻或栓劑形式。
含有本發明所述的以游離鹼或藥學可接受鹽型的化合物與至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，可以常規方式通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍乾燥流程來製造。例如，藥物組合物包含一個本發明所述化合物與至少一個藥學可接受載體或稀釋劑組合，可以以常規方式通過與藥學可接受載體或稀釋劑混合製成。用於口服的單位劑量形式包含，例如，從約0.1 mg至約1000 mg活性物質。
在一個實施例中，藥物組合物為活性成分的溶液，包含混懸劑或分散物，如等張水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍幹組合物的情況下，分散體或懸浮液可在使用前進行補充。藥物組合物可以被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。合適的防腐劑包括但不僅限於抗氧化劑如抗壞血酸，殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增粘劑，包括但不僅限於羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠或增溶劑，例如吐溫80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)。
懸浮液在油中可能包含作為油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用於注射目的。實施例包括含有作為酸組分的具有8至22個碳原子，或在一些實施方案中，從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液體脂肪酸酯。合適的液體脂肪酸酯包括但不限於月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亞油酸，如果需要，可以含有抗氧化劑，例如維生素E、3-胡蘿蔔素或3,5-二-第三丁基-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子，並且可以是單價或多價的，例如單-、二-或三價的醇。合適的醇組分包括但不限於甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構體，乙二醇和甘油。
其它合適的脂肪酸酯包括但不限於油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，LABRAFIL® M2375，(聚氧乙烯甘油)，LABRAFIL® M1944 CS(通過醇解杏仁油的不飽和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)，的LABRASOLTM (通過醇解TCM製備的飽和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可從法國GaKefosse公司獲得)，和/或MIGLYOL® 812(德國Hüls AG公司的鏈長為C8 至C12 的飽和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用於口服給藥的藥物組合物可以通過，例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體混合，如果需要，經顆粒化得的混合物，並通過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒，以形式片劑或片芯。
合適的載體包括但不限於填充劑，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素製劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和粘合劑，例如澱粉，例如玉米，小麥，大米或馬鈴薯澱粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述澱粉，羧甲基澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以為片劑芯提供合適的，可選腸溶的包衣，通過使用特別是，濃縮的糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者溶於合適有機溶劑或溶劑混合物的塗層溶液，或者，對於腸溶衣，合適的纖維素製品，如乙醯纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液的製備。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如用於標識目的或指示不同劑量的活性成分。
用於口服給藥的藥物組合物還可以包括硬膠囊，包括明膠或含有明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式，例如與填充劑如玉米澱粉，粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮於合適的液體賦形劑如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中穩定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
適用於直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，其包含活性成分和栓劑基質的組合。合適的栓劑基質是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。
適於胃腸外給藥的藥物組合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性鹽或包含增加粘度的物質的含水注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，穩定劑。將活性成分，任選地與賦形劑，也可以是在一個冷凍乾燥的形式，並且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑製成的溶液。使用的解決方案，例如，用於胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射製劑的製備通常在無菌條件下，填充進，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本發明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a)是本發明所公開的化合物，可以為游離形式或藥學可接受的鹽形式，和b)至少一種共同藥物。該藥盒可以包含其使用說明書。
聯合療法
本專利所述化合物或藥學可接受的鹽可單獨服用，或與其他治療劑聯合服用。
例如，服用輔佐藥物可本發明中的化合物的治療效果(例如，單獨服用輔佐藥物的治療性獲益極小，但與另一種藥物合用時，可增強個體的治療性獲益)，或者，例如，本發明的化合物與另一個同樣具有療效的治療劑合用可增強個體的治療獲益。例如，治療痛風時，服用本發明的化合物時，合併服用另一種治療痛風的藥物，有可能會增強臨床獲益。或者，例如，如果服用本發明化合物的不良反應是噁心，那麼可合用抗噁心的藥物。或者，還可以聯合的療法包括，但不僅限於物理療法、心理療法、放射療法、疾病區域的壓迫療法、休息、膳食改善等。無論何種疾病、不適或症狀，兩種療法使個體的治療受益應具有加成效應或協同效應。
在本專利化合物與其他治療劑合用情況下，本專利化合物的藥物組合物給藥途徑可與其他藥物相同，或由於物理和化學性質不同，給藥途徑可以不相同。例如，本專利化合物口服給藥可產生並維持良好血藥水平，而另一種治療劑可能需要靜脈給藥。因此本專利化合物與另一合用藥物可同時、先後或分別給藥。
例如，本發明的化合物或藥學可接受的鹽可與治療上述多種疾病的藥物組合物聯合使用。一個或多個聯用藥物可選自：黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如表嘌呤醇、非布司他或硫嘌呤醇)；黃嘌呤氧化還原酶抑制劑(例如托匹司他)；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑(例如ulodesine)；尿酸酶(例如pegloticase或rasburicase)；促尿酸排泄藥物，例如抑制一個或多個尿酸重吸收酶的藥物，例如尿酸轉運體抑制劑，例如另一種URAT1抑制劑 (例如苯溴馬隆、URC-102或RDEA3170)，葡萄糖載體(GLUT)抑制劑，例如GLUT-9抑制劑，有機陰離子轉運體(OAT)抑制劑，例如OAT-4抑制劑，溶質攜帶物家族2(促葡萄糖轉運體)成員9(SLC2A9)抑制劑、同時抑制一個或多個以上轉運體的藥物，例如碘苯達隆、依溴二酮、丙磺舒、苯磺唑酮、arhalofenate、曲尼司特、lesinuard或KUX-1151；具有降低血尿酸作用的藥物，例如氨氯地平、阿伐他汀、非諾貝特或吲哚美辛；抗炎藥物例如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)(例如塞來昔布)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、糖皮質激素、秋水仙鹼、類固醇、白細胞介素1抑制劑(例如rilonacept)或調節炎症信號傳導的藥物(例如IRAK4抑制劑)；或止痛藥物，如對乙醯胺基酚、通道調節劑(例如Nav1.7、TRPV1或TRPM2)。
在某些實施例中，聯合用藥的藥物還包括雄性激素、cox-2抑制劑、PPAR激動劑、萘普生、司維拉姆、西布曲明、曲格列酮、吡格列酮、其他降尿酸藥物、氯沙坦鉀、纖維酸、水楊酸鹽、維生素C或以上藥物的組合。
實施例
式(I)化合物或其藥學可接受的鹽合成方法有多種，在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽也可能通過其它合成路線的合成得到。
式(I)的某化合物中，原子與其它原子之間的連接可能導致存在特殊的立體異構體(如手性中心)。合成式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽可能產生不同異構體(對映異構體，非對映異構體)的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構型，所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構體。
式(I)的化合物也可以製成藥學可接收的酸加成鹽，例如，通過將本發明化合物的游離鹼形式與藥學可接受的無機或有機酸反應。或者將一個式(I)的化合物的游離酸形式與藥學可接受的無機或有機鹼反應，將其製成藥學可接受的鹼加成鹽。適宜於製備式(I)化合物的藥學可接受鹽的無機和有機的酸和鹼已在本申請書的定義部分做了說明。此外，式(I)化合物鹽形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進行製備。
式(I)化合物的游離酸或游離鹼可以通過其相應的鹼加成鹽或者酸加成鹽製備得到。式(I)化合物的酸加成鹽形式可轉化成相應的游離鹼，例如通過用合適的鹼(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理。式(I)化合物的鹼加成鹽形式可轉化為相應的游離酸，例如通過用合適的酸(如鹽酸等)處理。
一個式(I)的化合物或其一個藥學可接受的鹽的N-氧化物可通過本領域已知的方法製得。例如，N-氧化物可以通過將式I化合物的非氧化形式在接近0℃的條件下與氧化劑（如三氟過氧乙酸、過氧馬來酸(permaleic acid)、過氧苯甲酸、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等）在惰性有機溶劑(如二氯甲烷等鹵化烴)中反應得到。備擇地，式(I)化合物的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧化物製備得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通過將其N-氧化物中加入還原劑(如硫、二氧化硫、三苯基磷、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化物等)在0~80℃的條件下在相應的惰性有機溶劑(如乙腈、乙醇和水合二氧六環等)中反應製得。
式(I)化合物的保護衍生物可以通過本領域人員熟知的方法製備得到。關於保護基團的加入和去除的詳細技術描述參見：T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999。
這些反應中所使用的標誌和常識，圖表與實例均與現行的科學文獻相一致，例如，美國化學協會雜誌或生物化學雜誌。除非另有說明，標準的單字母或三字母的縮寫通常指L型氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應商購買得到，使用時並未進一步純化。例如，在實例及整個說明書中會用到以下縮寫：g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩爾)、mM(毫摩爾)、i.v.(靜脈注射)、Hz(赫茲)、MHz(兆赫)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、RT(環境溫度)、min(分鐘)、h(小時)、mp(熔點)、TLC(薄層層析法)、Tr(保留時間)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(異丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氫呋喃)、DMSO(二甲基亞碸)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1,2-二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑)、IBCF(異丁基氯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羥基琥珀醯亞胺)、HOBT(1-羥基苯並三氮唑)、Et2 O(乙醚)、EDCI(1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽)、BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(氯甲酸-9-芴基甲酯)、DCC(二環己基碳二亞胺)、CBZ(氯甲酸苄酯)、Ac(乙醯基)、atm(大氣壓)、TMSE(2-(三甲矽基)乙基)、TMS(三甲矽基)、TIPS(三異丙基矽烷)、TBS(第三丁基二甲矽基)、DMAP(二甲基胺基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(第三丁基)、HPLC(高效液相層析法)、BOP(二(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯)、TBAF(四丁基氟化物)、mCPBA(間氯過氧苯甲酸)。
醚或Et2 O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度均是指℃溫度(攝氏度)，所有的反應都是在室溫下的惰性氛圍中反應。
1 H NMR譜採用Bruker Avance 400核磁共振光譜儀記錄。化學位移為以ppm表示。耦合常數均以赫茲為單位(Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，並定為s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(泛峰)。
低分辨質譜(MS)和化合物純度數據來自Waters ZQ液質聯用層析的單極杆系統，該系統配備有電噴霧離子檢測器(ESI)，紫外偵測器(220和254nm)及蒸發光散射檢測器(ELSD)。薄層層析法使用的是0.25 mm旭泊化成矽膠板(60F- 254)，5%的磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液並在紫外燈下觀察。快速柱層析使用的是矽膠(200-300目，青島海洋化工廠分廠)。
合成路線
式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和實施例。其他合成方法可由本領域技術人員根據本發明披露的資訊容易地提出。
在如下所述諸反應中可能有必要對活潑基團進行保護，以免這些活性基團參與其它不期望的反應：這些基團如羥基、胺基、亞胺基、含巰基或羧基，最終產物中含有這些基團。常用的保護基團可參考T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991。
本發明的所有化合物的合成路線由以下路線和實施例加以說明。所用起始原料源於市售商品或可根據已有製程方法或者此處示例的方法製備。
以下合成方案所列的中間體或根據文獻得到，或根據已有的類似的合成方法合成。
本發明的式I化合物的一條合成路線如合成方案1所示。式I化合物可由合成方案中所示中間體II至VI合成，這些中間體可根據文獻或本領域技術人員所熟知的方法合成得到。式V所示雙環雜芳基中間體與式VI所示吡啶中間體，通過過渡金屬催化的偶聯反應，如Suzuki反應或者根據文獻報導的其他偶聯條件，製備式IV中間體。依據文獻報導的方法，式IV中間體可轉換成式III中間體。式III中間體與式II中間體通過親核取代反應連接得到式I化合物。合成方案 1
作為式I化合物製備方法的示例，式Ia化合物的一條合成路線如合成方案2所示。以商購或者文獻報導的2-羥基吡啶Ia-A為起始物，通過N -烷基化或者文獻報導的多步反應，製備得到吡啶酮Ia-B。吡啶酮Ia-B在質子型溶劑中，如EtOH，加入鹼，如NaOEt，製得雙環雜芳環化合物Ia-C。通過標準的鹵代反應，將Ia-C的羥基轉化為離去基團如Cl或者Br，製得式Ia-D中間體。鹵代物Ia-D與硼酸A在如合成方案2所示的典型Suzuki偶聯條件下，偶聯製得三環中間體Ia-E。將中間體Ia-E的甲氧基轉化成巰基，再將得到的巰基用溴代酸B烷基化，製得式Ia化合物。每個化合物中的Ra獨立選自R2 ，前提是其為穩定化合物。 合成方案 2
作為式I化合物製備方法進一步的示例，式Ib化合物的一條合成路線如合成方案3所示。在極性溶劑中，如DMF，在鹼作用下，如NaH，將2-乙醯基吡咯Ib-A與2-溴乙腈烷基化製備中間體Ib-B。在Lewis酸催化下，酮Ib-B與式C所示的原甲酸酯或原甲酸酯合成等價物，製備得到式Ib-C的環合前體。在極性溶劑中，如THF，在鹼作用下，如LiHMDS，Ib-C發生分子內關環得到式Ib-D的雙環雜芳基化合物。將Ib-D的羥基轉化為OTf基團得到式Ib-E化合物。中間體Ib-E與硼酸B發生Suzuki偶聯反應得到式Ib-F化合物。將中間體Ib-F中的氯轉化成巰基，然後巰基與溴代酯B烷基化，酯水解成酸製得式Ib化合物。Rb、Rc獨立選自R1 ，前提是其為穩定化合物。 合成方案 3
在某些情況下，為了促進反應或避免不必要的反應產物產生，上述合成方案可根據情況調整順序。為了使本發明被更充分地理解，提供了以下實施例。這些實施例只是示例，不應將其理解成是對本發明的限制。
中間體製備
中間體 A
2- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 腈 (A )
2-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-腈 (A ) 按文獻Synthesis ,1991 ,894所述方法製備。MS-ESI (m/z): 135 [M + 1]+ 。
中間體 B
(4-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硼酸 (B )
3- 溴 -4-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 (B-1 )
向3-溴-4-氯吡啶 (5.00 g, 26.00 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (60 mL) 中加入 (2,4-二甲氧基苯基) 甲醇 (4.80 g, 28.60 mmol)，然後分四次加入氫化鈉 (1.20 g, 30.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌20分鐘後，攪拌加熱至80°C反應1小時，冷卻至室溫，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。萃取物經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠層析層析純化，20-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶 (B-1 )。
(4-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硼酸 (B )
-20°C下，向3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶 (B-1 ) (1.62 g, 5.00 mmol) 的四氫呋喃溶液 (20 mL) 中加入i -PrMgCl (2.0 M四氫呋喃溶液, 3.75 mL, 7.50 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時後冷卻至-20°C再次加入 (i-PrO)3 B (3.57 g, 19.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌反應3小時，用飽和氯化銨水溶液 (15 mL) 稀釋，四氫呋喃萃取。萃取物經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經甲醇-乙酸乙酯 (1:2) (40 mL) 處理後，過濾濃縮得到(4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸 (B )。MS-ESI (m/z): 140 [M + 1-DMB]+ 。
中間體 C
1- 溴環丁烷 -1- 羧酸 (C )
1-溴環丁烷羧酸(C ) 按專利WO2012/73138 所述方法製備。
中間體 D
1- 溴環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (D )
室溫下，向1-溴環丁烷羧酸(C) (17.40 g, 97.75 mmol) 的甲醇溶液 (120 mL) 中滴加濃H2 SO4 (2 mL)。將混合物加熱至65°C反應2小時後冷卻至室溫。用水 (250 ml) 稀釋，聚乙烯/乙酸乙酯萃取 (1:1) (2 × 150 mL)，合併有機層，用水及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得1-溴環丁烷-1-羧酸甲酯(D )粗品，直接用於下一步反應。
實施例 1
1-((3-(8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (1 )
1- 烯丙基 -2- 甲基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 腈 (1b )
室溫下，向2-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-腈 (A )(4.02 g, 30.0 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (90 mL) 中加入氫化鈉 (60%, 1.44 g, 36.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌20分鐘後，滴加烯丙基溴(3.99 g, 33.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時後，用水 (300 ml) 稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物，經矽膠柱層析層析純化，20-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-腈 (1b )。MS-ESI (m/z): 175 [M + 1]+ 。
2- 甲基 -6- 氧代 -1-(2- 氧乙基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 腈 (1c )
室溫下，向1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-腈 (1b )(1.74 g, 10.0 mmol) 的二噁烷水溶液 （3:1）(100 mL) 中加入2,6-二甲基吡啶 (2.14 g, 20.0 mmol)、OsO4 (4%,水中, 1.23 mL, 0.20 mmol) 和 NaIO4 (8.56 g, 40.0 mmol)。混合物在室溫下攪拌23小時。混合物經矽膠和Na2 SO4 過濾除去固體後用乙酸乙酯洗滌，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-90%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2-甲基-6-氧代-1-(2-氧乙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (1c )。MS-ESI (m/z): 177 [M + 1]+ 。
5- 羥基吲嗪 -8- 腈 (1d )
室溫下，向2-甲基-6-氧代-1-(2-氧乙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (1c )(620 mg, 3.52 mmol) 的無水乙醇溶液 (10 mL) 中加入乙醇鈉的乙醇溶液 (1.0 M, 5.0 mL)。混合物在室溫下攪拌1小時後，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為5~6。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-50%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脫，得到5-羥基吲嗪-8-腈 (1d )。MS-ESI (m/z): 159 [M + 1]+ 。
5- 氯吲嗪 -8- 腈 (1e )
室溫下，向5-羥基吲嗪-8-腈 (1d )(230 mg, 1.46 mmol) 的三氯氧磷溶液 (5 mL) 中加入N,N -二甲基苯胺 (352 mg, 2.91 mmol) 和水 (79 mg, 4.4 mmol)。將混合物加熱至100°C反應2小時。混合物冷卻至室溫後緩慢加入至冰水中 (30 mL)。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-8%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-氯吲嗪-8-腈 (1e )。MS-ESI (m/z): 177/179~ 3:1 [M + 1]+ 。
5-(4-((3,4- 二甲氧基苄基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -8- 腈 (1f )
室溫下，向5-氯吲嗪-8-腈 (1e )(215 mg, 1.23 mmol) 的二噁烷-水 (20:1, 5 mL) 中加入 (4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸 (中間體B ) (711 mg, 2.46 mmol), Pd(PPh3 )4 (142 mg, 0.123 mmol), 和K2 CO3 (424 mg, 3.07 mmol)。氮氣保護下，將混合物加熱至100°C反應22小時。混合物冷卻至室溫後用水 (30 mL) 稀釋。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，20-70%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-(4-((3,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1f )。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+ 。
5-(4- 羥基吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -8- 腈 (1g )
室溫下，向5-(4-((3,4-二甲氧基苄基氧基)吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1f )(150 mg, 0.39 mmol) 的二氯甲烷溶液 (5 mL) 中加入三氟乙酸(2 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時後，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-8%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到5-(4-羥基吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1g )。MS-ESI (m/z): 236 [M + 1]+ 。
5-(4- 氯吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -8- 腈 (1h )
室溫下，向5-(4-羥基吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1g )(80 mg, 0.34 mmol) 的三氯氧磷溶液中 (2 mL) 加入N,N -二甲基苯胺 (82 mg, 0.68 mmol) 和水 (18 mg, 1.0 mmol)。將混合物加熱至100ºC反應2小時。混合物冷卻至室溫後緩慢加入至冰水中 (30 mL)。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，20-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1h )。MS-ESI (m/z): 254/256~ 3:1 [M + 1]+ 。
1-((3-(8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (1 )
向5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1h )(11.0 mg, 0.043 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (0.2 mL) 中加入Na2 S.2.9H2 O (11.3 mg, 0.086 mmol)。將混合物加熱至90ºC反應30分鐘。冷卻至室溫後加入中間體C (33 mg, 0.21 mmol)。將混合物加熱至60ºC反應30分鐘。冷卻至室溫後用水 (3 mL) 稀釋，用1 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (1 )。MS-ESI (m/z): 350 [M + 1]+ 。
實施例 2
2-((3-(8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (2 )
2-((3-(8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸乙酯 (2a )
向5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (1h )(12.2 mg, 0.048 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (0.2 mL) 中加入Na2 S.2.9H2 O (16.4 mg, 0.126 mmol)。將混合物加熱至100°C反應25分鐘。冷卻至室溫後加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(51 mg, 0.26 mmol)。將混合物加熱至60ºC反應30分鐘。冷卻至室溫後用水 (3 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，35%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (2a )。MS-ESI (m/z): 366 [M + 1]+ 。
2-((3-(8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (2 )
向2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(2a )(6.5 mg, 0.018 mmol) 的甲醇溶液 (0.3 mL) 中加入2.5 N的氫氧化鈉水溶液 (0.3 mL)。室溫下攪拌混合物反應1小時。用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸 (2 )。MS-ESI (m/z): 338 [M + 1]+ 。
實施例 3
2-((3-(3- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (3 )
2-((3-(3- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸乙酯 (3a ) 和乙基 2-((3-(1- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸乙酯 (4a )
向2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (2a )(5.2 mg, 0.014 mmol) 的乙腈-甲醇溶液 (5:1，0.3 mL) 中加入氯代丁二醯亞胺 (3.8 mg, 0.028 mmol)。室溫下攪拌混合物反應4小時。用5% NaHSO3 溶液 (5 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，20-40%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (3a )和2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (4a )。3a , MS-ESI (m/z): 400.4/402.4, 3:1, [M + 1]+ 。4a , MS-ESI (m/z): 400/402, 3:1, [M + 1]+ 。
2-((3-(3- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (3 )
向2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (3a )(3.5 mg, 0.0088 mmol) 的甲醇溶液 (0.2 mL) 中加入2.5 N的氫氧化鈉水溶液 (0.1 mL)。室溫下攪拌混合物反應1小時。用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸 (3 )。MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M + 1]+ 。
實施例 4
2-((3-(1- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (4 )
向2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (4a )(1.5 mg, 0.0038 mmol) 的甲醇溶液 (0.1 mL) 中加入2.5 N的氫氧化鈉水溶液 (0.1 mL)。室溫下攪拌混合物反應1小時。用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸 (4 )。MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M + 1]+ 。
實施例 5
1-((3-(8- 氰基 -2- 甲基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (5 )
2- 甲基 -6- 氧代 -1-(2- 氧代丙基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 腈 (5a )
室溫下，向2-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-腈 (A )(1.100 g, 8.21 mmol) 和碘化鉀 (1.36 g, 8.21 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (25 mL) 中加入氫化鈉 (60%, 394 mg, 9.85 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，逐滴加入1-氯丙-2-酮 (1.52 g, 16.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，用水 (150 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，20-50%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脫，得到2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代丙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (5a )。MS-ESI (m/z): 191 [M + 1]+ 。
5- 羥基 -2- 甲基吲嗪 -8- 腈 (5b )
室溫下，向2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代丙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (5a )(325 mg, 1.71 mmol) 的無水乙醇溶液 (3.5 mL) 中加入乙醇鈉的無水乙醇溶液 (1.0 M, 3.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用3 N的稀鹽酸酸化至pH為4~5。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，50-70%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到黃色固體5b (192 mg, 65%)。MS-ESI (m/z): 173 [M + 1]+ 。
5- 氯 -2- 甲基吲嗪 -8- 腈 (5c )
室溫下，向5-羥基-2-甲基吲嗪-8-腈 (5b )(192 mg, 1.12 mmol) 的三氯氧磷溶液 (3.5 mL) 中加入N,N -二甲基苯胺 (270 mg, 2.23 mmol) 和水 (18 mg, 1.0 mmol)。將混合物加熱至100ºC反應3小時。混合物冷卻至室溫後緩慢加入至冰水中 (30 mL)。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-8%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-氯-2-甲基吲嗪-8-腈 (5c )。MS-ESI (m/z): 191/193~ 3:1 [M + 1]+ 。
5-(4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2- 甲基吲嗪 -8- 腈 (5d )
室溫下，向5-氯-2-甲基吲嗪-8-腈 (5c )(111 mg, 0.583 mmol) 的二噁烷溶液(1.5 mL) 中加入 (4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸 (120 mg, 0.699 mmol)、Pd2 (dba)3 (21.4 mg, 0.0233 mmol)、PCy3 (13.0 mg, 0.0466 mmol) 和 K3 PO4 (1.27 M, 0.78 mL, 0.99 mmol)。在氮氣保護下，將混合物加熱至100ºC反應6小時。混合物冷卻至室溫後用水 (10 mL) 稀釋。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，2-5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5d )。MS-ESI (m/z): 264 [M + 1]+ 。
5-(4- 羥基吡啶 -3- 基 )-2- 甲基吲嗪 -8- 腈 (5e )
向5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5d )(130 mg, 0.494 mmol) 的N-甲基吡咯烷酮溶液 (1.5 mL) 中加入硫化鈉 (193 mg, 2.47 mmol)。將混合物加熱至140ºC攪拌4小時。混合物冷卻至室溫後用水稀釋，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為4~5，乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，2-10%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到5-(4-羥基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5e )。MS-ESI (m/z): 250 [M + 1]+ 。
5-(4- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 甲基吲嗪 -8- 腈 (5f )
室溫下，向5-(4-羥基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5e )(92 mg, 0.37 mmol) 的三氯氧磷溶液 (2 mL) 中加入N,N -二甲基苯胺 (89 mg, 0.74 mmol) 和水 (30 mg, 1.7 mmol)。將混合物加熱至100ºC反應1.5小時。混合物冷卻至室溫後，將混合物慢慢地加入至碳酸氫鈉冰水 (30 mL) 中。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，40%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5f )。MS-ESI (m/z): 268/270~ 3:1 [M + 1]+ 。
1-((3-(8- 氰基 -2- 甲基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (5 )
向5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5f )(16.3 mg, 0.061 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (0.2 mL) 中加入Na2 S.2.9H2 O (15.8 mg, 0.122 mmol)。將混合物加熱至95°C反應30分鐘，冷卻至室溫後加入1-溴環丁烷羧酸 (中間體C ) (40 mg, 0.22 mmol)。將混合物加熱至70°C反應2小時，冷卻至室溫後用水 (3 mL) 稀釋，用1 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4，乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (5 )。MS-ESI (m/z): 364 [M + 1]+ 。
實施例 6
2-((3-(8- 氰基 -2- 甲基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (6 )
2-((3-(8- 氰基 -2- 甲基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸乙酯 (6a )
向5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈 (5f )(14.6 mg, 0.055 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (0.2 mL) 中加入Na2 S.2.9H2 O (17.7 mg, 0.136 mmol)。將混合物加熱至100°C反應30分鐘，冷卻至室溫後加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯 (53 mg, 0.27 mmol)。將混合物加熱至60°C反應30分鐘，冷卻至室溫後用水 (3 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (6a )。MS-ESI (m/z): 380 [M + 1]+ 。
2-((3-(8- 氰基 -2- 甲基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )-2- 甲基丙酸 (6 )
向2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯 (6a )(16.5 mg, 0.044 mmol) 的甲醇溶液 (0.6 mL) 中加入2.5 N的氫氧化鈉水溶液 (0.3 mL)。混合物室溫下攪拌1小時，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸 (6 )。MS-ESI (m/z): 352 [M + 1]+ 。
實施例 7
1-((3-(8- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (7 )
2-(5- 氰基 -6- 甲基 -2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸 (7a )
向2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (1c )(910 mg, 5.17 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (25 mL) 中加入臭氧 (3.08 g, 5.00 mmol)。混合物室溫下攪拌1小時，再次加入臭氧1.70 g (2.76 mmol)。混合物室溫下攪拌1小時，用水 (125 mL) 稀釋，乙酸乙酯和二氯甲烷-甲醇(20:1)萃取，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，10-30%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸 (7a )。MS-ESI (m/z): 193 [M + 1]+ 。
2- 甲基 -6- 氧代 -1-(3,3,3- 三氟 -2- 氧代丙基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 腈 (7b )
向2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸 (7a )(870 mg, 4.53 mmol) 的甲苯溶液 (20 mL) 中加入吡啶 (2.2 mL) 和三氟乙酸酐 (2.1 mL)。混合物室溫下攪拌1小時後，將混合物加熱至90°C反應4小時後，冷卻至室溫後用鹵水 (150 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經0.5 N的稀鹽酸酸和鹵水洗滌，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-80%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2-甲基-6-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (7b )。
5- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -8- 腈 (7c )
室溫下，向2-甲基-6-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-1,6-二氫吡啶-3-腈 (7b )(925 mg, 3.79 mmol) 的無水乙醇溶液 (20 mL) 中加入乙醇鈉的乙醇溶液 (1.0 M, 5.7 mL)。將混合物加熱至80°C反應2小時，冷卻至室溫後用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，50%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脫，得到5-羥基-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7c )。MS-ESI (m/z): 225 [M - 1]- 。
5- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -8- 腈 (7d )
室溫下，向5-羥基-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7c ) (375 mg, 1.66 mmol) 的三氯氧磷溶液 (5 mL) 中加入N,N -二甲基苯胺 (401 mg, 3.32 mmol) 和水 (86 mg, 4.78 mmol)。將混合物加熱至100ºC反應4小時。混合物冷卻至室溫後，將混合物慢慢地加入至碳酸氫鈉冰水 (100 mL) 中。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-氯-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7d )，該化合物未顯示MS信號。
5-(4- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -8- 腈 (7e )
室溫下，向5-氯-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7d )(154 mg, 0.630 mmol) 的二噁烷溶液 (2.5 mL) 中加入 (4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸 (129 mg, 0.756 mmol), Pd2 (dba)3 (23.0 mg, 0.025 mmol), PCy3 (14.0 mg, 0.0504 mmol) 和 K3 PO4 (1.27 M, 0. 84mL, 1.07 mmol)。在氮氣保護下，將混合物加熱至100ºC反應3小時。混合物冷卻至室溫後用水 (10 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，50-70%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7e )。MS-ESI (m/z): 318 [M + 1]+ 。
5-(4- 羥基吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -8- 腈 (7f )
向5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7e )(148 mg, 0.467 mmol) 的N-甲基吡咯烷酮溶液 (2.5 mL) 中加入硫化鈉 (146 mg, 1.87 mmol)。將混合物加熱至145ºC攪拌4小時。混合物冷卻至室溫後用水稀釋，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為5~6，二氯甲烷-甲醇 (10:1) 萃取，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-10%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到5-(4-羥基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7f ). MS-ESI (m/z): 304 [M + 1]+ .
5-(4- 氯吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -8- 腈 (7g )
室溫下，向5-(4-羥基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7f ) (130 mg, 0.429 mmol) 的三氯氧磷溶液 (1.5 mL) 中加入N,N -二甲基甲胺 (104 mg, 0.86 mmol) 和水 (23.5 mg, 1.31 mmol)。將混合物加熱至100ºC反應2小時。混合物冷卻至室溫後，將混合物慢慢地加入至碳酸氫鈉冰水 (10 mL) 中。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-吲嗪-8-腈 (7g )。MS-ESI (m/z): 322/324 ~ 3:1, [M + 1]+ 。
1-((3-(8- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )- 環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (7h )
向5-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈 (7g )(77.8 mg, 0.244 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (1 mL) 中加入硫化鈉 (38.1 mg, 0.488 mmol)。將混合物加熱至90°C反應30分鐘，冷卻至室溫後加入1-溴環丁烷-1-羧酸甲酯 (中間體D ) (141 mg, 0.732 mmol)。將混合物加熱至60°C反應2小時，冷卻至室溫後用水 (3 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(7h )。MS-ESI (m/z): 432 [M + 1]+ 。
1-((3-(8- 氰基 -2-( 三氟甲基 ) 吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 )- 環丁烷 -1- 羧酸 (7 )
向1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯 (7h )(32.6 mg, 0.0756 mmol) 的甲醇溶液 (1 mL) 中加入2.5 N的氫氧化鈉水溶液 (1 mL)。混合物室溫下攪拌1小時，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-環丁烷-1-羧酸 (7 )。MS-ESI (m/z): 418 [M + 1]+ 。
實施例 8
1-((3-(5- 氰基吲嗪 -8- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (8 )
2-(2- 乙醯基 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙腈 (8a )
0°C下，向1-(1H -吡咯-2-基)乙-1-酮 (5.45 g, 50.0 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (50 mL) 中加入氫化鈉 (60%, 2.20 g, 55.0 mmol)。將混合物在0°C攪拌10分鐘後，加入2-溴乙腈 (12.00 g, 100.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15小時，用水 (400 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取，濃縮殘餘物從乙酸乙酯-己烷中結晶得到純的2-(2-乙醯基-1H-吡咯-1-基)乙腈 (8a )。母液經矽膠柱層析層析純化，10-30%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2-(2-乙醯基-1H -吡咯-1-基)乙腈 (8a )。MS-ESI (m/z): 149 [M + 1]+ 。
(E)-2-(2-(3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯 )-1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙腈 (8b )
向2-(2-乙醯基-1H-吡咯-1-基)乙腈 (8a )(3.77 g, 25.5 mmol) 的甲苯溶液 (25 mL) 中加入二甲基甲醯胺-二甲基乙醯胺 (4.55g, 38.2 mmol)，然後加入BF3 .OEt2 (0.3 mL)。將混合物加熱至110°C反應25小時。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-60%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到(E )-2-(2-(3-(二甲基胺基)丙烯醯)-1H -吡咯-1-基)乙腈 (8b )。MS-ESI (m/z): 204 [M + 1]+ 。
8- 羥基吲嗪 -5- 腈 (8c )
0°C下，向 (E )-2-(2-(3-(二甲基胺基)丙烯醯)-1H -吡咯-1-基)-乙腈 (8b ) (2.73 g, 13.5 mmol) 的四氫呋喃溶液 (90 mL) 中加入LiHMDS的四氫呋喃溶液 (1.0 M, 24.2 mL)。混合物室溫下攪拌2小時後，用水稀釋，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為4~5，乙酸乙酯萃取，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，20-30%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到8-羥基吲嗪-5-腈 (8c )。MS-ESI (m/z): 157 [M - 1]- 。
55- 氰基吲嗪 -8- 基 三氟甲磺酸酯 (8d )
0°C下，向8-羥基吲嗪-5-腈 (8c ) (307 mg, 1.94 mmol) 的二氯甲烷溶液 (10 mL) 中加入Tf2 O (658 mg, 2.33 mmol)，然後加入TEA (235 mg, 2.33 mmol)。混合物室溫下攪拌2小時後，用水稀釋，二氯甲烷萃取。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，3-5%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到5-氰基吲嗪-8-基 三氟甲磺酸酯 (8d )。MS-ESI (m/z): 291 [M + 1]+ 。
8-(4- 氯吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -5- 腈 (8e )
室溫下，向5-氰基吲嗪-8-基 三氟甲磺酸酯 (8d )(309 mg, 1.07 mmol) 的二噁烷溶液 (5 mL) 中加入4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)吡啶 (323 mg, 1.17 mmol), Pd2 (dba)3 (48.8 mg, 0.053 mmol), PCy3 (29.8 mg, 0.107 mmol) 和 K3 PO4 (1.27 M, 1.26 mL, 1.60 mmol)。在氮氣保護下，將混合物加熱至100 ºC反應4小時。混合物冷卻至室溫後用水 (20 mL) 稀釋。乙酸乙酯萃取，萃取物經鹵水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-20%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到8-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-5-腈 (8e )。MS-ESI (m/z): 254/256 ~ 3:1, [M + 1]+ 。
8-(4-((4- 甲氧基苄基 ) 硫代 ) 吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -5- 腈 (8f )
0°C下，向8-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-5-腈 (8e ) (66.3 mg, 0.262 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (1.5 mL) 中加入 (4-甲氧基苯基)甲硫醇 (60.4 mg, 0.392 mmol)，然後加入氫化鈉 (60%, 18.9 mg, 0.472 mmol)。混合物室溫下攪拌1小時後，用水稀釋 (10 mL)，乙酸乙酯萃取。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到8-(4-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-3-基)吲嗪-5-腈 (8f )。MS-ESI (m/z): 372, [M + 1]+ 。
8-(4- 巰基吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -5- 腈 (8g )
將8-(4-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-3-基)吲嗪-5-腈 (8f )(31.3 mg, 0.084 mmol) 和MeSO3 H (1 mL) 的混合物加熱至80°C反應1.5小時。冷卻至室溫後，用碳酸氫鈉稀釋並鹼化至pH為6。乙酸乙酯萃取。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到8-(4-巰基吡啶-3-基)吲嗪-5-腈 (8g )。MS-ESI (m/z): 252 [M + 1]+ 。
1-((3-(5- 氰基吲嗪 -8- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (8h )
0°C下，向8-(4-巰基吡啶-3-基)吲嗪-5-腈 (8g ) (24.1 mg, 0.096 mmol) 的二甲基甲醯胺溶液 (1 mL) 中加入1-溴環丁烷-1-羧酸甲酯 (49.2 mg, 0.255 mmol)，然後加入氫化鈉 (60%, 6.0 mg, 0.15 mmol)。將混合物加熱至60°C反應1小時，用水稀釋 (5 mL)，乙酸乙酯萃取。濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯 (8h )。MS-ESI (m/z): 364, [M + 1]+ 。
1-((3-(5- 氰基吲嗪 -8- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (8 )
向1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯 (8h )(21.7 mg, 0.0598 mmol) 的甲醇溶液 (1 mL) 中加入2.5 N的氫氧化鈉水溶液 (1 mL)。混合物室溫下攪拌1小時後，用3 N的稀鹽酸酸化至pH為3~4，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-10%的甲醇二氯甲烷溶液洗脫，得到1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (8 )。MS-ESI (m/z): 350 [M + 1]+ 。
表1中實施例9-12基本上按照與實施例8相同的方法，使用的起始物料是商購或者根據文獻方法製得。
表 1
實施例 13
1-((3-(2- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (13 )
2-(5- 溴 -6- 甲基 -2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸乙酯 (13a )
向5-溴-6-甲基吡啶-2(1H )-酮 (18.80 g, 100 mmol) 的無水四氫呋喃懸浮液中，在0°C下，加入氫化鈉 (60%, 4.80 g, 120 mmol)。0°C下攪拌10分鐘後，滴加2-溴乙酸乙酯(20.04 g, 120 mmol)。然後混合物50°C攪拌6小時，冷卻至室溫，用水 (400 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取 (2 × 200 mL)。萃取液經鹽水 (400 mL) 洗，硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗品。粗品用乙酸乙酯-正己烷重結晶得到白色針狀的2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸乙酯 (13a )。結晶母液經矽膠柱層析層析純化，5-30% 乙酸乙酯/正己烷溶液洗脫，得到另一部產品2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸乙酯 (13a )。 MS-ESI (m/z): 274/276 [1:1, M + 1]+ 。
2-(5- 氰基 -6- 甲基 -2- 氧代吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸乙酯 (13b )
向2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸乙酯 (13a , 15.44 g, 56.4 mmol) 的無水N -甲基吡咯烷酮(280 mL)懸浮液中加入氰化亞銅 (15.15 g, 169 mmol)。充氮氣保護後，將混合物加熱回流3小時。高真空下濃縮除去大部分N -甲基吡咯烷酮。殘餘物冷卻至室溫，用乙酸乙酯 (400 mL) 和水 (200 mL) 稀釋。墊矽藻土抽濾除去固體，乙酸乙酯洗滌。濾液分液分出有機層，水層用乙酸乙酯 (100 mL) 萃取。合成的有機層溶液經鹽水 (200 mL) 洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產品。粗品用乙酸乙酯-正己烷重結晶得到2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸乙酯(13b )。 MS-ESI (m/z): 221 [M + 1]+ 。
2,5- 二氯吲嗪 -8- 腈 (13c )
室溫下，向2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H )-基)乙酸乙酯(13b , 1.656 g, 7.53 mmol) 的乙醇 (25 mL) 溶液中加入乙醇鈉的乙醇溶液 (1.0 M, 11.3 mL)。混合物回流下加熱攪拌1小時，冷卻反應液至室溫，用3 N鹽酸酸化至 pH = 5~6。蒸乾溶劑得到固體，向固體中加入N ,N -二甲基苯胺 (911 mg, 7.53 mmol)、水 (200 mg, 11.3 mmol) 和三氯氧磷 (20 mL)。混合物在100°C下加熱2小時，冷卻至室溫，緩慢地加入至冰水 (30 mL) 中。混合物用乙酸乙酯萃取 (2 ×)。萃取液用鹽水洗，硫酸鈉乾燥。蒸乾溶劑，濃縮殘餘物經矽膠柱層析層析純化，5-8% 的乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到2,5-二氯吲嗪-8-腈 (13c )。MS-ESI (m/z): 211/213 [3:2, M + 1]+ 。
2- 氯 -5-(4- 氯吡啶 -3- 基 ) 吲嗪 -8- 腈 (13d )
向2,5-二氯吲嗪-8-腈(13c , 500 mg, 2.37 mmol)、4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷環-2-基)吡啶鹽酸鹽 (700 mg,2.54 mmol)、Pd2 (dba)3 (152 mg,0.166 mmol)和三環己基膦 (93 mg,0.33 mmol) 的混合物物中加入磷酸鉀 (1.27 M) 的水 (3.73 mL) /二氧六環 (15 mL) 溶液。在氮氣保護下，95°C加熱混合物13小時。冷卻至室溫，用水 (50 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取 (2 ×)，萃取液經鹽水洗，硫酸鈉乾燥。蒸乾溶劑，殘餘物經柱層析純化，5-30% 的乙酸乙酯/正己烷溶液洗脫，得到2-氯-5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (13d )。MS-ESI (m/z): 288/290 [3:2, M + 1]+ 。
1-((3-(2- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (13e )
向2-氯-5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈 (13d ) (174 mg, 0.604 mmol) 的N ,N -二甲基甲醯胺 (2.8 mL) 溶液中加入硫化鈉 (61.3 mg, 0.785 mmol)。混合物90°C加熱1小時，然後冷卻至室溫，加入1-溴環丁烷-1-羧酸甲酯 (中間體D ) (233 mg, 1.21 mmol)。混合物65°C下加熱2 h，冷卻至室溫，用水 (30 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取 (3 ×)。萃取液用鹽水洗，硫酸鈉乾燥。蒸乾溶劑，殘餘物經柱層析純化，30% 的乙酸乙酯/正己烷溶液洗脫，得到1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(13e )。MS-ESI (m/z): 398/400 [3:1, M + 1]+ 。
1-((3-(2- 氯 -8- 氰基吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (13 )
向1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸酯 (13e , 40.6 mg) 的甲醇 (1 mL) 溶液中加入1 N 氫氧化鈉 (0.3 mL)。混合物室溫下攪拌2小時，然後用水 (5 mL) 稀釋，二氯甲烷 (2 mL) 萃取。水溶液用1 N鹽酸酸化至pH = 2~3，二氯甲烷 DCM (2 × 5 mL) 萃取。萃取液用硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑得到1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (13 )。MS-ESI (m/z): 384/386 [3:1, M + 1]+ 。
表2中實施例14-19基本上按照與實施例13相同的方法，使用的起始物料是商購或者根據文獻方法製得。
表 2
實施列 20
1-((3-(8- 氰基 -3- 氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (20)
1-((3-(8- 氰基 -3- 氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (20b ) ， 1-((3-(8- 氰基 -1- 氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (21a ) 和 1-((3-(8- 氰基 -1,3- 二氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸甲酯 (22a )
在0°C下，向1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯 (20a , 44.3 mg, 0.122 mmol) 的乙腈 (1.3 mL) 溶液中加入Select-F (51.8 mg, 0.146 mmol)。混合物0°C 下攪拌1小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液 (15 mL) 稀釋，乙酸乙酯萃取 (2 × 10 mL)。萃取液用鹽水 (10 mL) 洗，硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物經矽膠柱層析層析純化，30-60%的乙酸乙酯/正己烷溶液洗脫，得到1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(20b , MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+ )，1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(21a , MS-ESI (m/z): 382 [M + 1]+ ) 和1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(22a , MS-ESI (m/z): 400 [M + 1]+ )。
1-((3-(8- 氰基 -3- 氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (20 )
向1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(20b , 12.6 mg) 的甲醇 (0.3 mL) 溶液中加入2.5 N 氫氧化鈉 (0.1 mL)。混合物室溫下攪拌2小時，加水 (3 mL) 稀釋，二氯甲烷 (2 mL) 洗。水溶液用1 N 鹽酸酸化至 pH =2~3，二氯甲烷萃取 (2 × 3 mL)。萃取液經硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑得到1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (20 )。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+ 。
實施例 21
1-((3-(8- 氰基 -1- 氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (21 )
向1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(21a , 7.7 mg) 的甲醇 (0.3 mL) 溶液中加入2.5 N 氫氧化鈉 (0.1 mL)。混合物室溫下攪拌2小時，加水 (3 mL) 稀釋，二氯甲烷 (2 mL) 洗。水溶液用1 N 鹽酸酸化至 pH =2~3，二氯甲烷萃取 (2 × 3 mL)。萃取液經硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑得到1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (21 )。MS-ESI (m/z): 368 [M + 1]+ 。
實施列 22
1-((3-(8- 氰基 -1,3- 二氟吲嗪 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 硫代 ) 環丁烷 -1- 羧酸 (22 )
向1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸甲酯(22a , 4.0 mg) 的甲醇 (0.3 mL) 溶液中加入2.5 N 氫氧化鈉 (0.1 mL)。混合物室溫下攪拌2小時，加水 (3 mL) 稀釋，二氯甲烷 (2 mL) 洗。水溶液用1 N 鹽酸酸化至 pH =2~3，二氯甲烷萃取 (2 × 3 mL)。萃取液經硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑得到1-((3-(8-氰基-1,3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸 (22 )。MS-ESI (m/z): 386 [M + 1]+ 。
表3中實施例23-35基本上按照與實施例1-7相同的方法，使用的適當的2-溴酯製備，必要情況下進行官能團的轉化。
表 3
URAT1 體外抑制活性
式(I)所示的化合物作為URAT1抑制劑的抑制活性測定如下。
細胞系由WuXi AppTec製備：HEK293-URAT-4：轉染pcDNA3.1-URAT (Human SLC22A12 cDNA Clone, Abgent-DC07943)的HEK293穩定細胞系。HEK293-PCDNA-5：轉染pcDNA3.1空載體的HEK293的陰性對照細胞。
URAT1 體外抑制活性 - 方法 A
將細胞按2.0×105 個/孔接種於24孔板，37°C，5%CO2 孵育過夜。培養大約24小時後，棄去培養基，每孔加入0.4mL的Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)孵育10分鐘。棄去HBSS，每孔加入0.18 mL新的HBSS溶液。化合物用DMSO按5倍系列稀釋後，分別再用HBSS稀釋25倍。將10 μL化合物HBSS稀釋液加入孔板的相應孔中，其DMSO的終濃度為0.2%，於37°C，5% CO2 孵育15分鐘。隨後每孔加入10 μL含有14 C放射性標記尿酸的HBSS，14 C放射性標記的尿酸的終濃度為50 μM，孵育10分鐘後棄去培養基並用0.5 mL預冷的HBSS迅速洗滌兩次，加入0.1 M的氫氧化鈉溶液 (0.4 mL) 裂解細胞至少20分鐘。將細胞裂解液收集到閃爍瓶中，加入4 mL閃爍液，用液體閃爍計數器檢測樣品的放射性活度。用公式，計算抑制率，並用GraphPad Prism 5.0分析數據。(CN 101679251) CPD：含有測試化合物的空的信號； HC(高對照)：HEK293-URAT-4細胞的信號； LC(低對照)：HEK293- PCDNA-5的平均信號。
根據本文中所述的生物學方法A對上述製備的化合物選擇性進行試驗。其結果如表4所示。
表4
URAT1 體外抑制活性 - 方法 B
HEK293-URAT1細胞系由日本富士生物醫藥研究所提供。HEK293(MOCK細胞系)陰性對照細胞由pcDNA3.1空載體轉染製備。HEK293-URAT1細胞系和MOCK細胞系均培養在含10%胎牛血清、青黴素和鏈黴素的DMEM完全培養基中。
工作液的準備：用DMSO將每種化合物分別稀釋成6、20、60、200和600 μmol/L不同濃度作為200X工作液，隨後用HBSS(無Cl- )緩衝液將200X工作液稀釋得到2X化合物工作液。用HBSS(無Cl- )緩衝液稀釋放射性標記底物14 C尿酸溶液得到2X工作液，其與等體積的2X化合物工作液混合得到放射性標記底物和化合物的混合工作液。
將HER293-URAT1和MOCK細胞以1.5 × 106 個/孔的濃度接種到24孔板，於37°C，5% CO2 培養箱中孵育過夜。培養約2-3天后，棄去培養基，用HBSS(無Cl- )洗滌並加入HBSS(無Cl- )於37°C孵育10 min。棄去HBSS，加入500 μL的放射性標記底物和化合物的混合工作液，14 C尿酸在檢測中的終濃度為5.0 μmol/L。將24孔板置於37°C，5% CO2 培養箱中孵育2 min，隨後通過加入預冷HBSS(無Cl- )緩衝液洗滌三次來終止反應。加入400 µL 0.1 mmol/L的氫氧化鈉裂解細胞，用閃爍瓶收集細胞裂解液並加入3 mL閃爍液(Aquasol-2, PerkinElmer)。完全混合後，通過Tri-Carb 2910TR液體閃爍計數器檢測其放射性活度。每個化合物、陽性對照和陰性對照均做複孔(n=2)。用公式抑制 = [100 × (U-U0 )/(Uc -U0 )]% 計算抑制率，並用GraphPad Prism 5.0分析數據 U0 ：MOCK細胞的平均信號； Uc ：放射性標記底物的平均信號。 使用GraphPad Prism 5.0軟體分析URAT1所測化合物的半數抑制率。
根據本文中所述的生物學方法B對上述製備的化合物選擇性進行試驗，其結果如表5所示。
表 5
對氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血症大鼠的影響
Heal體重為250 ± 20 g的健康雄性SD大鼠用於動物實驗。除10只作為正常對照組的大鼠口服給予蒸餾水外，其餘大鼠口服給予酵母提取物(20 g/kg, qd × 5 天)。第五天給藥後1 h，除正常對照組大鼠腹腔注射等體積的0.5% CMC-Na(注射容積為2 mL/kg)外，其餘大鼠腹腔注射250 mg/kg的氧嗪酸鉀。1小時後，大鼠用異氟烷麻醉，並用尿酸試紙測定血清尿酸含量。模型組和試驗組分別口服給藥容積為10 mL/kg·bw 的0.5% CMC-Na和化合物。採用磷鎢酸沉澱法分別測定給藥後0.5，1，2，3以及4 h的大鼠眼內眥血清尿酸含量。大體上可以觀察化合物對大鼠血清尿酸水準的影響，並計算出每組的藥時曲線下面積(AUC)以及通過如下方程式計算出尿酸升高面積抑制率。AUC0 ：模型對照組的AUC； AUC1 ：治療組的AUC； AUC2 ：正常對照組的AUC。
按照上面所述的方法，選擇化合物進行實驗，結果如表6所示。結果表明本發明的化合物能降低氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血症大鼠的血清尿酸水準。
表6 化合物對氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血症大鼠的血清尿酸水準的影響 (μmol/L) 與模型對照組相比：* P＜0.05，** P＜0.01 與正常對照組相比：## P＜0.01
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。

Claims (22)

  1. 一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：(I) 其中： A-B為6-5元稠和吲嗪環體系，選自：； L選自NRX 、O和S； 每個R1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA1 RB1 、-ORA1 、-S(O)r RA1 、-S(O)2 ORA1 、-OS(O)2 RA1 、-P(O)RA1 RB1 、-P(O)(ORA1 )(ORB1 )、-C(O)RA1 、-C(O)ORA1 、-OC(O)RA1 、-C(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(O)RB1 、-OC(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(O)ORB1 、-NRA1 C(O)NRA1 RB1 、-NRA1 C(S)NRA1 RB1 、-S(O)r NRA1 RB1 、-NRA1 S(O)r RB1 、-NRA1 S(O)2 NRA1 RB1 、-S(O)(=NRE1 )RB1 、-N=S(O)RA1 RB1 、-NRA1 S(O)(=NRE1 )RB1 、-S(O)(=NRE1 )NRA1 RB1 、-NRA1 S(O)(=NRE1 )NRA1 RB1 、-C(=NRE1 )RA1 、-C(=N-ORB1 )RA1 、-C(=NRE1 )NRA1 RB1 、-NRA1 C(=NRE1 )RB1 和-NRA1 C(=NRE1 )NRA1 RB1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R2 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA2 RB2 、-ORA2 、-S(O)r RA2 、-S(O)2 ORA2 、-OS(O)2 RA2 、-P(O)RA2 RB2 、-P(O)(ORA2 )(ORB2 )、-C(O)RA2 、-C(O)ORA2 、-OC(O)RA2 、-C(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(O)RB2 、-OC(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(O)ORB2 、-NRA2 C(O)NRA2 RB2 、-NRA2 C(S)NRA2 RB2 、-S(O)r NRA2 RB2 、-NRA2 S(O)r RB2 、-NRA2 S(O)2 NRA2 RB2 、-S(O)(=NRE2 )RB2 、-N=S(O)RA2 RB2 、-NRA2 S(O)(=NRE2 )RB2 、-S(O)(=NRE2 )NRA2 RB2 、-NRA2 S(O)(=NRE2 )NRA2 RB2 、-C(=NRE2 )RA2 、-C(=N-ORB2 )RA2 、-C(=NRE2 )NRA2 RB2 、-NRA2 C(=NRE2 )RB2 和-NRA2 C(=NRE2 )NRA2 RB2 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R3 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、-CN、-NO2 、-NRA3 RB3 、-ORA3 、-S(O)r RA3 、-S(O)2 ORA3 、-OS(O)2 RA3 、-P(O)RA3 RB3 、-P(O)(ORA3 )(ORB3 )、-C(O)RA3 、-C(O)ORA3 、-OC(O)RA3 、-C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)RB3 、-OC(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(O)ORB3 、-NRA3 C(O)NRA3 RB3 、-NRA3 C(S)NRA3 RB3 、-S(O)r NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)r RB3 、-NRA3 S(O)2 NRA3 RB3 、-S(O)(=NRE3 )RB3 、-N=S(O)RA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )RB3 、-S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 S(O)(=NRE3 )NRA3 RB3 、-C(=NRE3 )RA3 、-C(=N-ORB3 )RA3 、-C(=NRE3 )NRA3 RB3 、-NRA3 C(=NRE3 )RB3 和-NRA3 C(=NRE3 )NRA3 RB3 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R4 和R5 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或R4 和R5 連同與它們相連的碳原子一起形成含0、1或2個雜原子的3-7元環，其中雜原子獨立選自氧、硫和氮，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代； 每個RA1 、RA2 、RA3 、RB1 、RB2 和RB3 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或每個“RA1 和RB1 ”、“RA2 和RB2 ”或“RA3 和RB3 ”一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代； 每個RE1 、RE2 和RE3 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、-S(O)r Ra1 、-S(O)r NRa1 Rb1 、-C(O)Ra1 、-C(O)ORa1 和-C(O)NRa1 Rb1 ； 每個RX 分別獨立選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 ，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和每個Rb1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或者Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1、2或3個RY 基團取代； 每個Rc1 和每個Rd1 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或者Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環，該環是未被取代的或被1、2或3個RY 基團取代； 每個Re1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、-S(O)r Ra2 、-S(O)r NRa2 Rb2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； RY 獨立選自C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、-CN、-NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 , 其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自OH、CN、胺基、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Ra2 和每個Rb2 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基、二(C1-10 烷基)胺基、雜環基、雜環基C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子構成含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫、氮和磷的雜原子的4-12元雜環，該環是未被取代的或被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Rc2 和每個Rd2 分別獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基、二(C1-10 烷基)胺基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、環烷硫基、烷胺基、環烷胺基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子構成含有0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環，該環是未被取代的或被1或2個獨立選自鹵素、CN、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、OH、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、C1-10 烷硫基、C3-10 環烷硫基、胺基、C1-10 烷胺基、C3-10 環烷胺基和二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫、CN、NO2 、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷氧基、-C(O)C1-4 烷基、-C(O)C3-10 環烷基、-C(O)OC1-4 烷基、-C(O)OC3-10 環烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-4 烷基)、-C(O)N(C1-4 烷基)2 、-C(O)NH(C3-10 環烷基)、-C(O)N(C3-10 環烷基)2 、-S(O)2 C1-4 烷基、-S(O)2 C3-10 環烷基、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH(C1-4 烷基)、-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 、-S(O)2 NH(C3-10 環烷基)和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； M為氫、C1-4 烷基或藥學上可接受的陽離子； m獨立選自0、1、2和3； n獨立選自0、1、2和3； o獨立選自1、2和3； p獨立選自0、1、2和3； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A-B為。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A-B為。
  4. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L選自O和S。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L是S。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 和R5 獨自選自C1-10 烷基，其是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代，或者R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成包含0、1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環，該環是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代。
  7. 如請求項6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代。
  8. 如請求項7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成環丁基，其是未被取代的或被1、2或3個鹵素、C1-10 烷基、OH或C1-10 烷氧基取代。
  9. 如請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 和R5 一起連同與它們相連的碳原子構成環丁基，其是未被取代的或被1、2或3個F、甲基、OH或OCH3 取代。
  10. 如請求項6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 和R5 是甲基，其是未被取代的或被1、2或3個RX 基團取代。
  11. 如請求項10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 和R5 是甲基，其是未被取代的或被1、2或3個OH、OCH3 或F取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 是CN。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和-(CRC1 RD1 )t S(O)r RA1 。
  14. 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2 選自氫、氟、氯、溴、甲基、CF3 、CN和SO2 CH3 。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 是氫。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，M選自氫、C1-4 烷基和藥學上可接受的陽離子，優選地，藥學上可接受的陽離子是Na+ 、Li+ 、K+ 、Ca2+ 、Mg2+ 、NH4+ 、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺或三乙胺。
  17. 如請求項16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，M是氫。
  18. 一種化合物，選自： 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(3-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(2-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(5-氰基-2-氟吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、 1-((3-(8-氰基-2-(甲磺醯基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羥基環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟環丁烷-1-羧酸、 1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟環丁烷-1-羧酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羥基-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟-2-甲基丙酸、 2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸、 或其藥學上可接受的鹽。
  19. 一種藥物組合物，包含請求項1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體。
  20. 如請求項1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或其至少一種藥物組合物在製備用於調控尿酸陰離子轉運體1的藥物中的用途。
  21. 如請求項1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或其至少一種藥物組合物，任選地與第二治療劑組合，在製備用於治療、改善或預防對抑制尿酸陰離子轉運體1回應的疾病的藥物中的用途。
  22. 如請求項1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或其至少一種藥物組合物，在製備用於治療高尿酸血症或痛風的藥物中的用途。
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