TW201736373A - 作為免疫調節劑的三並環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及通式I化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物，該通式I化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物具有吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性，能治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病，如傳染性疾病或癌症。□

Description

作為免疫調節劑的三並環化合物
本發明屬於醫藥領域，具體涉及作為免疫調節劑的三並環化合物或其藥學上可接受的鹽。
色氨酸(Trp)為蛋白質、煙酸和神經傳導物質5-羥色胺生物合成所必需的一種氨基酸，吲哚胺2,3-雙加氧酶(也稱作INDO或IDO)催化將L-色氨酸降解為N-甲醯犬尿氨酸的第一限速步驟。在人體細胞中，IFN-y刺激誘導IDO的啟動，導致色氨酸耗盡，從而阻止剛地弓形蟲和沙眼衣原體等色氨酸依賴細胞病原體的增長。IDO的活性還對許多腫瘤細胞具有抗增殖作用，在異體腫瘤的排斥反應過程中，已發現體內IDO誘導，表明這種酶在腫瘤排斥過程中可能發揮的作用。
IDO的小分子抑制劑可被開發以治療或預防IDO-相關疾病。例如，PCT公開WO 99/29310報導了改變T細胞介導的免疫的方法，包括使用IDO抑制劑改變色氨酸和色氨酸代謝物的局部胞外濃度，該IDO抑制劑諸如1-甲基-DL-色氨酸、對-(3-苯並呋喃基)-DL-丙氨酸、對-[3-苯並(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn,1999)。在WO 03/087347中還報導了製備用於提高或降低T細胞耐受性的抗原呈遞細胞的方法(Munn,2003)。具有吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性的化合物還在WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO 2009/132238、WO2011/056652和WO 2012/142237中報導。特別是，WO 2012/142237的化合物包含一系列具有強力IDO抑制活性的三環(trycyclic)咪唑並異吲哚，其中包括NLG-919，結構式如下所示：
本發明提供通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，D41選自NH、N(OH)、O、S、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)CH2-、-NHC(=O)CH(CH3)-、-NHC(=O)-、S(=O)和S(=O)2；R41選自任選被1、2或3個R取代的C5-6環烷基、5~12員雜環烷基、6~12員芳基、5~12員雜芳基、N(R42R43)和R44-L-R45；R42、R43分別獨立地選自任選被1、2或3個R取代的C1-3烷基、C3-6環烷基和5~6員芳基C1-3烷基；R44選自任選被1、2或3個R取代的5~6員環烷基、5~6員雜環烷基、5~6員芳基和5~9員雜芳基；R45選自任選被1、2或3個R取代的C1-6烷基、5~6員環烷基、5~6員雜環烷基、5~6員芳基和5~9員雜芳基；L選自單鍵、O、S、C(=O)和C(=O)O；R選自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、氧代基、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，D41選自N(OH)、S、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)CH2-、-NHC(=O)CH(CH3)-、-NHC(=O)-、S(=O)和S(=O)2。 在本發明式I化合物的一個實施方案中，R41選自任選被1、2或3個R取代的C5-6環烷基、5~6員雜環烷基、5~12員芳基、5~12員雜芳基、N(R42R43)和R44-L-R45。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R41選自任選被1、 2或3個R取代的環戊基、環己基、、、、、 、、、、任意位置失去一個氫原子的、、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R41選自任選被1、 2或3個R取代的、、、、、、、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R41選自任選被1、 2或3個R取代的、、、、、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R41選自、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R41選自、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R42、R43分別獨立地選自任選被1、2或3個R取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基CH2、苯基CH2CH2、苯基CH2CH2CH2和苯基CH(CH3)CH2。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R42、R43分別獨立 地選自任選被1、2或3個R取代的甲基、、、和。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R42、R43分別獨立 地選自甲基、、、和。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，N(R42R43)選自
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R44選自任選被1、 2或3個R取代的任意位置失去2個氫原子的、、、、、 、和苯。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R44選自任選被1、2或3個R取代的亞苯基和亞呱啶基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R44選自、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R44選自、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自任選被1、2或3個R取代的5~6員環烷基、5~6員雜環烷基、苯基和5~9員雜芳基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自任選被1、2或3個R取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環己基、任意位置失去1個氫原子的呱嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自任選被1、2或3個R取代的環己基、呱嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自任選被1、2或3個R取代的叔丁基、環己基、任意位置失去1個氫原子的苯基、嘧啶基、吡唑基和[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自任選被1、 2或3個R取代的叔丁基、、、、和。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自任選被1、 2或3個R取代的、、、和。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自、
本發明式I化合物的一個實施方案中，R45選自、
在本發明式I化合物的一個實施方案中，L選自單鍵、O、S和C(=O)。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，L選自單鍵、O、C(=O)和C(=O)O。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R44-L-R45選自
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R選自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和。
在本發明式I化合物的一個實施方案中，R選自F、Cl、CN、氧代基、Me、CF3和。
本發明的一個方案在於提供了結構如下的化合物或其藥學上可接受的鹽：
本發明的另一個方案在於提供了結構如下的化合物或其藥學上可接受的鹽：
另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
另一方面，本發明提供了治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的方法，該方法包括給予有需要的個體通式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
另一方面，本發明提供了通式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物在製備用於治療由2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明提供了用於治療由2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
在本發明的一些實施方案中，該免疫抑制疾病與傳染性疾病或癌症相關。
在本發明的一些實施方案中，該傳染性疾病選自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、脊髓灰質炎病毒、帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒(EBV)或柯薩奇病毒。該癌症選自結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
定義和說明
在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個公開的實施方案提供全面的理解。然而，相關領域的技術人員會認識到，不採用一個或多個這些具體的細節，而採用其他方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。
除非本發明中另外要求，在整個說明書和其後的請求項中，詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限於”。
在整個本說明書中提到的“一個實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”意指在至少一個實施方案中包括與該實施方案的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語“在一個實施方案中”或“在實施方案中”或“在另 一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
應當理解，在本發明說明書和附加的請求項中用到的單數形式的冠詞“一”(對應於英文“a”、“an”和“the”)包括複數的對象，除非文中另外明確地規定。因此，例如提到的包括“催化劑”的反應包括一種催化劑，或兩種或多種催化劑。還應當理解，術語“或”通常以其包括“和/或”的含義而使用，除非文中另外明確地規定。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生該事件或情況和不發生該事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、單取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm-n指該部分中具有m-n個碳原子。例如，“C3-10環烷基”指該環烷基具有3-10個碳原子。“C0-6亞烷基”指該亞烷基具有0-6個碳原子，當亞烷基具有0個碳原子時，該基團為鍵。容易理解，當含有雜原子時，m-n代表碳原子和雜原子數量的總和。
本文中的數位範圍是指給定範圍中的各個整數。例如“C1-10”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳原子。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)(也稱為氧代基)時，意味著兩個氫原子被取代，酮取代不會發生在芳香基上。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則該基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR)0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況 下才是被允許的。例如，結構單元或表示其可在環己 基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，作為通式I的化合物的藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。金屬鹽的非限制性實例包括但不限於鹼金屬的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬的鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己基胺等形成的鹽。與無機酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸等形成的鹽。與鹼性氨基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性氨基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
本發明的通式I的化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的通式I的化合物可以以多晶型物或非晶形式存在。
本發明的通式I的化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本發明中的消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本發明的通式I的化合物含有烯雙鍵或其他幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E和Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的通式I的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物也均包括在本發明的範圍之內。
可以通過掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某一化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域技術人員已知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體分離，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，該色譜法採用掌性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的通式I的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的通式I的化合物所 有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
除非另有規定，術語“鹵代”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基；例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
術語“羥基”指-OH。
術語“氰基”指-CN。
術語“氨基”是指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，氨基的具體例子包括但不限於-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)C2H5等。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。該特定烷基包括其所有同分異構體形式，例如丙基包括-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2，例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。術語“C1-8烷基”指具有1-8個碳原子的烷基。術語“C1-6烷基”指具有1-6個碳原子的烷基。術語“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的烷基。術語“C1-3烷基”指具有1-3個碳原子的烷基。該“烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”、“C1-4烷基”或“C1-3烷基”可以是非取代的或是被一個或多個選自羥基、鹵素或氨基的取代基取代。
術語“環烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成的單環的飽和的脂肪烴基團，如C3-20環烷基，優選為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。該環烷基可以是非取代的或是被取代的，該取代基包括但不限於烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、雜芳基、氨基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基和羥基等。
“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或 -S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的員數，例如，“5~7員環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，“5~7員環”包括例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5~7員雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的 碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原 子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附著於分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語“雜脂環”是指具有3-12個環原子的單環或稠合環，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環原子，其中1或2個環原子是選自N、O、S(O)n(其中n為0、1或2)的雜原子，其餘環原子為C。這樣的環可以是飽和的或不飽和的(例如具有一個或多個雙鍵)，但是不具有 完全共軛的π-電子體系。3員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、， 4員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、，5員飽和雜脂環的實 例包括但不限於、、、、、、、、， 6員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、、、、 、、，7員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、 、、、、、，5員不飽和雜脂環的實例包 括但不限於、、、、、、，6員不飽和雜脂環 的實例包括但不限於、、、、、、、、
術語“雜環烷基”是指“雜脂環”分子去掉1個氫原子後餘下的基團，雜環烷基可以是非取代的或者其中的氫原子任選地被取代基取代，該取代基包括但不限於烷基、烷氧基、=O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、鹵素或羥基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文該可接受的取代基。
除非另有規定，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意 在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞：DBU代表1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；TBSCl代表叔丁基二甲基氯矽烷；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；Pd(OAc)2代表醋酸鈀；PPh3代表三苯基膦；SFC代表掌性超臨界色譜柱；EtOAc代表乙酸乙酯；t-Bu-代表叔丁基；m-CPBA代表間氯過氧苯甲酸；DCM代表二氯甲烷；CDI代表羰基二咪唑；Boc-代表叔丁基羰基；HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；DIEA代表N,N-二異丙基乙胺；TLC代表薄層色譜板。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明中實施例化合物有多個掌性中心時，不同的立體異構體可採用掌性超臨界色譜柱進行分離，不同的保留時間對應不同質性的異構體。
為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的範圍並非限定於此。
實施例1-3：N-((5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-N-環己基羥胺
實施例1A：2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
氮氣保護下，混合物2-(2-碘苯基)乙酸(22.50g，85.86mmol)和濃硫酸(4.46g，45.51mmol)的甲醇溶液MeOH(300mL)在80℃下攪拌20小時。減壓移除溶劑，殘留物再溶於乙酸乙酯(600mL)，用飽和碳酸氫鈉(400mL×3)和食鹽水(1L)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸發得到標題化合物粗品(黃色液體，22.50g，94.92%產率)，可直接用於下一步驟而無需進一步純化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ=7.94-7.74(m,1H),7.36-7.27(m,2H),6.97(dt,J=2.0,7.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.73(s,3H)。
實施例1B：2-溴-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
在2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(22.50g，81.50mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中加入DBU(13.65g，89.65mmol)。此混合物在0℃下攪拌30分鐘，冷卻到-78℃，向其中加入四溴化碳(29.73g，89.65mmol)，在-78℃下再攪拌1.5小時。加飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，水層用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物粗品(黑棕色液體，40g)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ=7.85(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.77(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.39(dt,J=1.0,7.7Hz,1H),7.02(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),5.79(s,1H),3.81(s,3H)。
實施例1C：2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯
氮氣保護下，2-溴-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(40g，81.13mmol)和咪唑(27.62g，405.67mmol)的四氫呋喃(350mL)溶液在66℃下攪拌17小時。減壓移除溶劑，殘留物再溶於乙酸乙酯(600mL)，用飽和碳酸氫 鈉(500mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(21.70g，78.18%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ=7.92(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.31(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.26(s,1H),3.82(s,3H).
實施例1D：2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙醇
0℃下，向2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙酸甲酯(21.7g，63.43mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入硼氫化鈉(14.4g，380.58mmol)，反應在20℃下攪拌1小時。加入水(100mL)淬滅，減壓蒸發，殘餘物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)溶解。有機相用食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(16.5g，82.81%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)：δ=7.88(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.12(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.05-6.94(m,3H),5.58(dd,J=4.4,7.4Hz,1H),4.61(br.s.,1H),4.26-4.15(m,2H)。
實施例1E：1-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2-碘苯基)乙基)-1H-咪唑
0℃下，在2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙醇(16.50g，52.53mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入DMAP(1.28g，10.51mmol)、TBSCl(7.88g，52.53mmol)和三乙胺(21.26g，210.11mmol)。反應物在20℃下攪拌20小時。向反應液中加入飽和氯化銨(200mL)，用 二氯甲烷(150mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色液體，19.60g，87.10%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=7.93(dd,J=1.3,8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.38(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.22(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.14(t,J=1.3Hz,1H),7.07(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),6.99(t,J=1.1Hz,1H),5.63(dd,J=4.0,7.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-4.20(m,1H),0.85-0.81(m,9H),0.04-0.00(m,3H),-0.02--0.06(m,3H)。
實施例1F：5-(((叔丁基二甲基矽基)氧)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚
氮氣下，在1-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-1-(2-碘苯基)乙基)-1H-咪唑(13g，30.35mmol)、N-環己基-N-甲基環己胺(9.48g，48.56mmol)和PPh3(3.18g，12.14mmol)的DMF(150mL)溶液中加入Pd(OAc)2(1.36g，6.07mmol)。氮氣環境下，混合物在95℃攪拌5小時。冷卻到室溫，混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(200mL)洗滌。有機相用水(300mL×3)，食鹽水(400mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(5.20g，28.51%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=7.0Hz,1H),7.40(t,J=7.5Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.13(s,1H),5.36(dd,J=4.3,7.0Hz,1H),4.27(dd,J=4.3,10.5Hz,1H),3.76(dd,J=7.3,10.5Hz,1H),0.88-0.79(m,9H),0.05(s,3H),0.01(s,3H).
實施例1G：(5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇
5-(((叔丁基二甲基矽基)氧)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚(5.2g，17.31mmol)的三氟乙酸(50mL)溶液在70℃下攪拌3小時。減壓除去溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷(400mL)，用飽和碳酸氫鈉(300mL×3)洗滌。有機層用食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(2.70g，83.77%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=7.92(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.14(s,1H),5.32(dd,J=4.1,7.9Hz,1H),4.19(dd,J=4.1,11.4Hz,1H),3.60(dd,J=7.9,11.4Hz,1H)。
實施例1H：5-(氯甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚
(5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲醇(1.4g，7.52mmol)的二氯亞碸(28.69g，241.19mmol，17.50mL)溶液在80℃下攪拌3小時。減壓移除溶劑，殘餘物無需提純直接用於下一步反應，得到標題化合物(1.8g，90.03%產率)。
標題化合物的製備(實施例1-3)：N-((5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-N-環己基羥胺
0℃氮氣保護下，向5-(氯甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚(500mg，2.44mmol)的四氫呋喃溶液中加入N-環己基羥胺(337.22mg，2.93mmol)和碳酸鉀(674.46mg，4.88mmol)。混合物在70℃下攪拌16小時。加入飽和氯化銨(20mL)淬滅，用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發， 殘餘物通過製備型HPLC純化得到消旋體實施例1(220mg，31.82%產率)。LCMS(ESI)(m/z)：284(M+1).1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.11(s,1H),5.39(dd,J=3.8,9.8Hz,1H),3.20(dd,J=4.0,12.5Hz,1H),2.65(d,J=15.1Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),1.84(d,J=11.5Hz,1H),1.74(br.s.,2H),1.64(br.s.,1H),1.53(d,J=8.5Hz,1H),1.34-1.08(m,5H).
消旋體實施例1(160mg，564.63mmol)經過掌性分離(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流動相：A：二氧化碳B：甲醇(0.05%二乙胺))得到異構體1實施例2(20.00mg，12.50%產率)(保留時間：4.221分鐘)和異構體2實施例3(40mg，25.00%產率)(保留時間：6.466min)。
實施例2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.62-7.50(m,2H),7.37(t,J=7.4Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.10(s,1H),5.38(dd,J=3.5,9.5Hz,1H),3.19(dd,J=3.8,12.5Hz,1H),2.61(t,J=11.0Hz,1H),2.47-2.39(m,1H),1.83(d,J=12.0Hz,1H),1.73(d,J=9.8Hz,2H),1.63(d,J=5.8Hz,1H),1.51(d,J=8.8Hz,1H),1.35-1.06(m,5H).
實施例3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.21(br.s.,1H),7.94(br.s.,1H),7.65-7.47(m,2H),7.37(t,J=6.9Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),7.11(br.s.,1H),5.39(d,J=6.3Hz,1H),3.19(d,J=10.5Hz,1H),2.60(t,J=10.0Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),1.83(d,J=10.0Hz,1H),1.72(br.s.,2H),1.62(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.33-1.07(m,5H).
實施例4-5：5-((環己基硫基)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]-異吲哚
環己基硫醇(1.1g，9.46mmol)的DMF(15mL)溶液中加入t-BuOK(2.21g，19.70mmol)。20℃下攪拌0.5小時後，降溫到0℃，加入實施例1H(1.9g，7.88mmol，鹽酸鹽)的DMF(15mL)溶液。逐漸升溫到20℃，反應結束後，加入飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅反應，EtOAc(80mL)稀釋後，EtOAc(80mL×3)萃取。有機相用食鹽水(150mL)洗滌，Na2SO4乾燥，過濾濃縮後，柱層析得到消旋體化合物(800mg，2.63mmol，33.36%產率)。此消旋體經過掌性分離(SFC："Column：AY(250mm*30mm,10um)(250mm*30mm,5um)Mobile phase：Base-ETOH in CO2 from 55% to 55% Flow rate：80ML/MIN Injections：110")得到黃色油狀物異構體1實施例4(370.00mg)和黃色油狀物異構體2實施例5(390.00mg)。
實施例4：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=9.28(s,1H),7.85(d,J=7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=7.0Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),5.88(t,J=5.4Hz,1H),3.56(dd,J=4.5,14.3Hz,1H),3.22(dd,J=6.7,14.4Hz,1H),2.55(br.s.,1H),1.96(br.s.,1H),1.84(d,J=8.3Hz,1H),1.72(d,J=10.0Hz,2H),1.60(br.s.,1H),1.32-1.19(m,5H).SFC(RT=4.635min).LCMS(ESI)m/z：285(M+1).
實施例5：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=9.28(s,1H),7.85(d,J=7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=7.0Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),5.88(t,J=5.4Hz,1H),3.56(dd,J=4.5,14.6Hz,1H),3.22(dd,J=6.8,14.3Hz,1H),2.56(br.s.,1H),1.96(br.s.,1H),1.84(d,J=7.8Hz,1H),1.72(d,J=10.0Hz,2H),1.60(br.s.,1H),1.32-1.19(m,5H).SFC(RT=6.391min).LCMS(ESI)m/z：285(M+1).
實施例6：5-((環己基碸基)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]-異吲哚
實施例8：5-((環己基亞碸基)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]-異吲哚
0℃下，實施例4(0.6g，2.11mmol)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(545.75mg，2.53mmol)。1小時內反應升溫到20℃。加入飽和Na2SO3溶液(40mL)淬滅反應，DCM(30mL)稀釋後，DCM(30mL×3)萃取。有機相用食鹽水(80mL)洗滌，Na2SO4乾燥，過濾濃縮後，柱層析得到實施例6(300mg，44.93%產率)和實施例8(180mg，33.36%產率)。
實施例6：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.14(s,1H),7.62(dd,J=7.7,14.7Hz,2H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.17(s,1H),5.86(d,J=9.0Hz,1H),3.95(dd,J=2.5,14.6Hz,1H),3.57(dd,J=9.3,14.6Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),2.22(t,J=15.6Hz,2H),1.98-1.90(m,2H),1.75(d,J=12.3Hz,1H),1.62-1.50(m,2H),1.43-1.26(m,3H).LCMS(ESI)m/z：317(M+1).
實施例8：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.01(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.19(s,1H),5.80-5.72(m,1H),3.65(dd,J=3.0,13.8Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.12(d,J=12.5Hz,1H),1.96-1.82(m,3H),1.71(d,J=12.3Hz,1H),1.55-1.28(m,5H).LCMS(ESI)m/z：301(M+1).
實施例7：5-((環己基碸基)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]-異吲哚
實施例9-10：5-((環己基亞碸基)甲基)-5H-咪唑並[5,1-a]-異吲哚
0℃下，實施例5(0.6g，2.11mmol)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(545.75mg，2.53mmol)。1小時內反應升溫到20℃。加入飽和Na2SO3溶液(40mL)淬滅反應，DCM(30mL)稀釋後，DCM(30mL×3)萃取。有機相用食鹽水(80mL)洗滌，Na2SO4乾燥，過濾濃縮後，純化後得到消旋體亞碸基化合物(300mg)和實施例7(190mg，28%產率)。
實施例7：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=8.18(s,1H),7.62(dd,J=7.7,16.2Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.19(s,1H),5.87(d,J=7.5Hz,1H),3.95(dd,J=2.5,14.6Hz,1H),3.58(dd,J=9.0,14.6Hz,1H),3.16(tt,J=3.4,12.0Hz,1H),2.21(t,J=16.1Hz,2H),1.97-1.90(m,2H),1.74(d,J=12.5Hz,1H),1.62-1.51(m,2H),1.41-1.25(m,3H).LCMS(ESI)m/z：317(M+1).
消旋體亞碸基化合物(300mg，1mmol)經過掌性分離("Column：AY(250mm*30mm,10um)Mobile phase：Base-ETOH in CO2 from 55% to 55% Flow rate：80ML/MIN Injections：110")得到異構體1實施例9(220mg，0.7mmol，73.33%產率)和異構體2實施例10(40mg，0.13mmol，13.33%產率)。
實施例9：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=8.01(s, 1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.19(s,1H),5.76(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),3.64(dd,J=3.0,13.8Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),2.83(tt,J=3.7,11.3Hz,1H),2.12(d,J=12.8Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.74-1.68(m,1H),1.55-1.27(m,5H).LCMS(ESI)m/z：301(M+1).SFC(RT=3.931min).
實施例10：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)：δ=8.08(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.18(s,1H),5.81(t,J=5.6Hz,1H),3.62-3.55(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.07(d,J=12.5Hz,1H),1.95-1.83(m,3H),1.71(d,J=12.3Hz,1H),1.52-1.29(m,5H).LCMS(ESI)m/z：301(M+1).SFC(RT=6.436min).
實施例11：1,1-二環己基-3-(5H-咪唑並[1,5-b]異吲哚-5-基甲基)脲
實施例11A：1-(2-疊氮基-1-(2-碘苯基)乙基)-1H-咪唑
0℃下，2-咪唑-1-基-2-(2-碘苯基)乙醇(1.00g，3.18mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(386.14mg，3.82mmol)和對甲苯磺醯氯(636.58mg，3.34mmol)，混合物在15℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中，有機相分離，用水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到[2-咪唑-1-基-2-(2-碘苯基)乙基]4-甲苯磺酸酯粗品(黃色液體，1.49g)。在[2-咪唑-1-基-2-(2-碘苯基)乙基]4-甲苯磺酸酯(1.49g，3.18mmol)的DMF(15.00mL)溶液中加入NaN3(227.40mg，3.50mmol)，混合物在60℃下攪拌16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉(50mL)溶液淬滅，水(50mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀，700mg，64.91%產率)。 LCMS(ESI)m/z：340(M+1).
實施例11B：2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙胺
實施例11A(700mg，2.06mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(1mL)的溶液中加入三苯基磷(1.08g，4.12mmol)，混合物在50℃下攪拌16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉(50mL)溶液淬滅，水(50mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機層用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀，550mg，85.26%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.05-6.97(m,2H),5.46(t,J=6.9Hz,1H),3.40(d,J=7.0Hz,2H).
實施例11C：叔丁基(2-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-碘苯基)乙基)氨基甲酸酯
實施例11B(7.5g，23.95mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(4.85g，47.90mmol，6.64mL)和Boc酸酐(5.75g，26.35mmol)，混合物在11℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)中，有機相分離，用水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀，7g，70.73%產率)。LCMS(ESI)m/z：414(M+1).
實施例11D：叔丁基((5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸酯
混合物實施例11C(7g，16.94mmol)、醋酸鈀(760.59mg，3.39mmol)、三苯基膦(1.78g，6.78mmol)和N-環己基-N-甲基-環己胺(5.29g，27.10mmol，5.75mL)的DMF(70mL)溶液用氮氣置換3次，然後95℃下攪拌48小時。反應液分散在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中，有機相分離，用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(棕色油狀，3.60g，68.97%產率)。LCMS(ESI)m/z：286(M+1).
實施例11E：(5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲胺
在實施例11D(3.6g，12.62mmol)的甲醇(2.00mL)溶液中加入4N鹽酸/甲醇(3.15mL)溶液，混合物在12℃下攪拌16小時。反應液減壓移除溶劑得到粗品標題化合物(2.4g)，不經提純直接用於下一步。
標題化合物的製備(實施例11)：1,1-二環己基-3-(5H-咪唑並[1,5-b]異吲哚-5-基甲基)脲
實施例11E(30mg，135.32μmol)和CDI(24.14mg，148.85μmol)的乙腈(1mL)和DMF(1mL)溶液在10℃下攪拌2小時。反應完成後，加入DIEA(34.98mg，270.64μmol)和二環己基胺(135.32μmol)，繼續在10℃下攪拌14小時。反應液通過製備HPLC純化得到標題化合物。產率56.97%。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.98(s,1H),7.85 (dd,J=3.4,5.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.59(dd,J=3.3,5.5Hz,2H),5.81(br.s.,1H),4.31(dd,J=3.3,14.8Hz,1H),3.71(dd,J=4.5,14.8Hz,1H),3.02(t,J=11.5Hz,2H),1.78-1.55(m,10H),1.44-1.19(m,8H),1.14-1.03(m,2H).
實施例12-22的製備可參考實施例11的製備方法，使用不同的胺得到：
實施例23：N-((5H-咪唑並[5,1-a]異吲哚-5-基)甲基)-2-環己基乙醯胺
實施例11E(50mg，225.54μmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-環己基乙酸(225.54μmol)、HATU(85.76mg，225.54μmol)和DIEA(58.30mg，451.08μmol)，反應液在12℃下攪拌30分鐘。反應液通過製備型HPLC純化得到標題化合物。產率59.83%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.32(s,1H),7.92-7.80(m,3H),7.67(d,J=7.0Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),5.80(br.s.,1H),4.12-4.08(m,1H),3.95(ddd,J=4.5,6.5,14.6Hz,1H),1.80-1.69(m,2H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.33-1.11(m,4H),1.02(br.s.,2H),0.67-0.50(m,2H).
實施例24-46按照實施例23的製備方法，使用不同的胺得到：
實驗例1：hIDO1體外酶活性測試
實驗目的：
通過NFK greenTM螢光分子檢測IDO1酶代謝產物NFK生成的變化，以化合物的IC50值為指標，來評價化合物對重組人源IDO1酶的抑制作用。
實驗材料：
IDO1酶活力檢測試劑盒，NTRC # NTRC-hIDO-10K；384孔酶反應板，PerkinElmer # 6007279；384孔化合物板，Greiner # 781280；封板膜，PerkinElmer # 6050185；Envision多功能讀板儀，PerkinElmer；Bravo自動液體處理平臺，Agilent。
實驗步驟和方法：
化合物加樣：
用DMSO將化合物稀釋成1mM，3倍稀釋，10個梯度，雙 複孔。通過Bravo自動液體處理平臺轉移48μL 50mM磷酸鹽緩衝液pH6.5加到化合物板中。然後再加入2μL稀釋好的化合物DMSO溶液，混勻後轉移10μL到酶反應板中。
IDO1酶活性檢測實驗：
於反應緩衝液(50mM磷酸鹽緩衝液pH6.5，0.1% Tween-20，2%甘油，20mM抗壞血酸，20μg/ml過氧化氫酶和20μM亞甲藍)中稀釋IDO1酶至20nM，轉移20μL到酶反應板中，23℃孵育30分鐘。加入10μL 400μM L型色氨酸底物開始反應，23℃孵育90分鐘。加入10μL NFK greenTM螢光染料，用封板膜封好，放置於37℃孵育4小時後，在Envision多功能讀板儀上讀數(Ex 400nm/Em 510nm)。
分析資料：
將加入IDO1酶但未加化合物的參照孔定為0%抑制率，未加IDO1酶的參照孔定為100%抑制率，用XLFit5分析資料，計算化合物的IC50值。
實驗例2：hIDO1細胞學活性測試
實驗目的：
通過LC-MS方法檢測Hela細胞犬尿氨酸的變化，以化合物的IC50值為指標，來評價化合物對IDO1酶的抑制作用。
實驗材料：
細胞系：Hela細胞；培養基：RPMI 1640 phenol red free，Invitrogen #11835030 10%胎牛血清，Gibco #10099141 1X青鏈黴素，Gibco #15140-122；沉澱劑：4μM L-犬尿氨酸-d4溶於100%乙腈，CacheSyn #CSTK008002；胰酶，Invitrogen #25200-072； DPBS，Hyclone #SH30028.01B；重組人源γ型干擾素，Invitrogen #PHC4033；5%(w/v)三氯乙酸，Alfa Aesar # A11156；96孔細胞板，Corning #3357；96孔化合物板，Greiner # 781280；96孔V底板，Axygen #WIPP02280；CO2培養箱，Thermo#371；離心機，Eppendorf #5810R；Vi-cell細胞計數儀，Beckman Coulter；Labcyte FLIPR，Molecular Device。
實驗步驟和方法：
Hela細胞接種：
37℃水浴預熱培養基、胰酶、DPBS。吸掉細胞培養的培養基，用10mL DPBS清洗；加入預熱過的胰酶到培養瓶中，旋轉培養瓶使胰酶均勻覆蓋培養瓶，放到37℃、5% CO2培養箱中消化1-2分鐘；每個T150用10-15mL培養基垂懸細胞，800rpm離心5分鐘，用10mL培養基重懸細胞，吸取1mL細胞重懸液，用Vi-cell計數；用培養基稀釋Hela細胞到5×105/mL，取80μL加入到96細胞板中，5% CO2培養箱37℃培養5-6小時。
化合物加樣：
用DMSO將化合物稀釋成1mM，3倍稀釋，9個梯度，雙複孔。取5μL稀釋好的化合物DMSO溶液加到含有95μL培養基的化合物板中。混勻後轉移10μL到細胞板中。
細胞學活性測試：
加入10μL重組人源γ型干擾素至終濃度100ng/ml，誘導IDO1的表達。放置於5% CO2培養箱37℃培養20小時。加入4μL 5%(w/v) 三氯乙酸，混勻後於50℃孵育30分鐘。2400rpm離心10分鐘，取40μL上清到96孔V底板中，加入沉澱劑。混勻後4000rpm離心10分鐘。轉移100μL上清到新的96孔V底板中。LC-MS檢測犬尿氨酸的含量。
分析資料：
將加入γ型干擾素但未加化合物的參照孔定為0%抑制率，未加Hela細胞的參照孔定為100%抑制率，用XLFit 5分析資料，計算化合物的IC50值。
實驗結果見表1：

Claims (29)

  1. 式I的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，D41選自NH、N(OH)、O、S、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)CH2-、-NHC(=O)CH(CH3)-、-NHC(=O)-、S(=O)和S(=O)2；R41選自任選被1、2或3個R取代的C5-6環烷基、5~12員雜環烷基、6~12員芳基、5~12員雜芳基、N(R42R43)和R44-L-R45；R42、R43分別獨立地選自任選被1、2或3個R取代的C1-3烷基、C3-6環烷基和5~6員芳基C1-3烷基；R44選自任選被1、2或3個R取代的5~6員環烷基、5~6員雜環烷基、5~6員芳基和5~9員雜芳基；R45選自任選被1、2或3個R取代的C1-6烷基、5~6員環烷基、5~6員雜環烷基、5~6員芳基和5~9員雜芳基；L選自單鍵、O、S、C(=O)和C(=O)O；R選自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、氧代基、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和。
  2. 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，R41選自任選被1、2或3個R取代的C5-6環烷基、5~6員雜環烷基、5~12員芳基、5~12員雜芳基、N(R42R43)和R44-L-R45。
  3. 如請求項1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽，R45選自任選被1、2或3個R取代的5~6員環烷基、5~6員雜環烷基、5~6員芳基和5~9員雜芳基。
  4. 如請求項1-3任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，L選自單鍵、O、S和C(=O)。
  5. 如請求項1-4任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R選自OH、NH2、F、Cl、Br、I、CN、COOH、Me、Et、CH2F、CHF2、CF3、NHCH3、N(CH3)2和。
  6. 如請求項1-5任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，D41選自N(OH)、S、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)CH2-、-NHC(=O)CH(CH3)-、-NHC(=O)-、S(=O)和S(=O)2。
  7. 如請求項1-6任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R41選自 任選被1、2或3個R取代的環戊基、環己基、、、、 、、、、、任意位置失去一個氫原子的、 優選，R41選自任選被1、2或3個R取代的、、、、 進一步優選，R41選自、、、、、、
  8. 如請求項1-7任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R41選自 任選被1、2或3個R取代的、、、、 優選地，R41選自、、、、、
  9. 如請求項1-8任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R42、R43分別獨立地選自任選被1、2或3個R取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基CH2、苯基CH2CH2、苯基CH2CH2CH2和苯基CH(CH3)CH2。
  10. 如請求項1-9任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R42、R43 分別獨立性選自任選被1、2或3個R取代的Me、、、和 優選地，R42、R43分別獨立地選自Me、、、和。
  11. 如請求項1-10任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽， N(R42R43)選自、、、、
  12. 如請求項1-11任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R44選 自任選被1、2或3個R取代的任意位置失去2個氫原子的、、、、 、和苯； 優選，R44選自任選被1、2或3個R取代的亞苯基和亞呱啶基； 進一步優選，R44選自、、和。
  13. 如請求項1-12任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R44選自任選被1、2或3個R取代的亞苯基和亞呱啶基； 優選地，R44選自、和。
  14. 如請求項1-13任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R45選自任選被1、2或3個R取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環己基、任意位置失去1個氫原子的呱嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基；優選，R45選自任選被1、2或3個R取代的叔丁基、環己基、任意位置失去1 個氫原子的苯基、嘧啶基、吡唑基和[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基； 進一步優選，R45選自任選被1、2或3個R取代的叔丁基、、、 更進一步優選，R45選自、、、、、
  15. 如請求項1-14任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，R45選自任選被1、2或3個R取代的環己基、呱嗪基、苯基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基和[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 優選地，R45選自任選被1、2或3個R取代的、、、 更優選地，R45選目、、、、、
  16. 如請求項1-15任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，L選自單鍵、O、C(=O)和C(=O)O。
  17. 如請求項1-16任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽， R44-L-R45選自、、、、
  18. 如請求項1-17任一項的化合物，R選自F、Cl、CN、氧代基、Me、CF3和。
  19. 如請求項1-18任一項的化合物，其選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽：
  20. 如請求項1-18任一項的化合物，其選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽：
  21. 藥物組合物，其包含請求項1-20中任一項的化合物或其藥學上 可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  22. 治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的方法，該方法包括給予有需要的個體請求項1-20中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項21的藥物組合物。
  23. 如請求項22的方法，其中該免疫抑制疾病與傳染性疾病或癌症相關。
  24. 如請求項22或23的方法，其中該傳染性疾病選自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、脊髓灰質炎病毒、帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒(EBV)或柯薩奇病毒。
  25. 如請求項22或23的方法，其中該癌症選自結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
  26. 如請求項1-20中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項21的藥物組合物在製備用於治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的藥物中的用途。
  27. 如請求項26的用途，其中該免疫抑制疾病與傳染性疾病或癌症相關。
  28. 如請求項26或27的用途，其中該傳染性疾病選自下列病毒感染：流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、脊髓灰質炎病毒、帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒(EBV)或柯薩奇病毒。
  29. 如請求項26或27的用途，其中該癌症選自結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
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